JP2012102018A - Amide compound - Google Patents

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Tomoaki Abe
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祐明 平野
Kazushi Watanabe
和志 渡邉
Yutaka Kondo
裕 近藤
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晃雄 神川
Norio Seki
規夫 関
Minoru Yasuda
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Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a compound useful as an effective ingredient of a therapeutic pharmaceutical composition of diseases associated with 17βHSD type 5.SOLUTION: As a result of investigation of a therapeutic agent of diseases associated with 17βHSD type 5, it is verified that an amide compound having a hydroxyalkyl group on a cyclic amino group has a strong inhibitory action on the 17βHSD type 5. The amide compound can be used as an effective ingredient of a preventive and/or therapeutic pharmaceutical composition of diseases such as prostatic hypertrophy and prostate cancer associated with the 17βHSD type 5.

Description

本発明は医薬組成物、例えば前立腺肥大症や前立腺癌治療用医薬組成物の有効成分として有用なアミド化合物に関する。   The present invention relates to an amide compound useful as an active ingredient of a pharmaceutical composition such as a pharmaceutical composition for treating prostatic hypertrophy or prostate cancer.

前立腺肥大症（Benign Prostatic Hyperplasia：BPH）は主に５０歳以上の高齢男性に出現する排尿障害を伴う疾患であり、加齢と共に発症頻度が増加する。日本におけるBPH患者数は、人口構成の急速な高齢化に伴い、近年増加の一途をたどっている。BPHは、その排尿障害により高齢男性の生活の質を著しく低下させ、また泌尿器診療において最も多く診断・治療されることから医療経済的にも重要な疾患である。
BPHに伴う排尿障害の原因として、前立腺の肥大による直接的な尿道圧迫（機械的閉塞）と、交感神経を介した前立腺平滑筋の過剰収縮による尿道内圧の上昇（機能的閉塞）の２つの要因が同時に関与することが明らかになっている。薬物療法はその両方の機序に対応可能であり、機械的閉塞には５α還元酵素阻害薬、機能的閉塞にはα１交感神経遮断薬（α１遮断薬）が主に用いられている。５α還元酵素阻害薬は、５α還元酵素によるテストステロンからより強力なアンドロゲンである５αデヒドロテストステロン（DHT）への変換抑制に基づく抗アンドロゲン作用により、前立腺を退縮させる。しかし退縮するのは前立腺上皮のみであり、薬効発現までに長期間（数週間から数ヶ月）を必要とする。一方α１遮断薬は投与後速やかに薬効が発揮され、安全性にも優れていることから、現在はα１遮断薬がBPH治療の第一選択薬となっている。しかし長期の臨床試験の結果、５α還元酵素阻害薬はα１遮断薬単独の場合に比べて侵襲的治療への移行を有意に遅延させたことなどから（The New England Journal of Medicine, 2003, 349, 2387-2398）、近年５α還元酵素阻害薬の有用性が再認識されつつある。 Benign prostatic hyperplasia (BPH) is a disease accompanied by dysuria that occurs mainly in elderly men over 50 years of age, and its incidence increases with age. The number of BPH patients in Japan has been increasing in recent years with the rapid aging of the population structure. BPH is a medically important disease because it significantly lowers the quality of life of elderly men due to its dysuria and is the most frequently diagnosed and treated in urological practice.
Two causes of dysuria associated with BPH are direct urethral compression (mechanical occlusion) due to enlarged prostate and increased urethral pressure (functional occlusion) due to excessive contraction of prostate smooth muscle via sympathetic nerves. Has been shown to be involved at the same time. Drug therapy can cope with both mechanisms, and 5α reductase inhibitors are mainly used for mechanical occlusion, and α1 sympathetic blockade (α1 blocker) is mainly used for functional occlusion. 5α reductase inhibitors regress the prostate by antiandrogenic action based on inhibition of the conversion of testosterone to 5α dehydrotestosterone (DHT), a more powerful androgen, by 5α reductase. However, it is only the prostate epithelium that regresses, and it takes a long time (several weeks to several months) to develop the drug effect. On the other hand, α1 blockers are effective as soon as they are administered, and are excellent in safety. Therefore, α1 blockers are currently the first choice for BPH treatment. However, as a result of a long-term clinical trial, the 5α reductase inhibitor significantly delayed the transition to invasive treatment compared to the case of α1 blocker alone (The New England Journal of Medicine, 2003, 349, 2387-2398), in recent years, the usefulness of 5α reductase inhibitors is being recognized again.

前立腺内のDHTは、精巣で産生されて内分泌的に前立腺へ供給されたテストステロンから５α還元酵素により生成されると考えられてきた。しかし近年、前立腺内のDHT及びその前駆体であるテストステロンの約半分は、前立腺の細胞内で副腎由来ステロイドのデヒドロエピアンドロステロン（DHEA）から合成されていることが報告されている（Frontier in Neuroendocrinology, 2001, 22, 185-212）。このような性ホルモン標的臓器の細胞内における性ホルモン産生系はintracrinologyと呼ばれている。
５α還元酵素阻害薬では、この前立腺局所におけるテストステロン合成（intracrineなテストステロン合成）を阻害することは困難である。例えば５α還元酵素阻害薬であるフィナステリド（finasteride）投与後のBPH患者において、前立腺内DHT濃度は投与前の約20％に低下したのに対して、前駆体である前立腺内テストステロン濃度は４倍に上昇したという報告がある（The Journal of Urology, 1999, 161, 332-337）。つまり５α還元酵素阻害薬は前立腺内DHT濃度抑制効果を有するが、前立腺内テストステロン濃度抑制効果はなく、逆に濃度を上昇させてしまう。テストステロンはDHTの半分程度のアンドロゲン受容体結合活性を有するため、この前立腺局所におけるテストステロン濃度上昇が、フィナステリドのBPHに対する不十分な薬効の一因とも考えられている。 DHT in the prostate has been thought to be produced by 5α reductase from testosterone produced in the testis and endocrineally supplied to the prostate. Recently, however, it has been reported that about half of DHT and its precursor testosterone in the prostate are synthesized from the adrenal steroid dehydroepiandrosterone (DHEA) in prostate cells (Frontier in Neuroendocrinology). , 2001, 22, 185-212). Such a sex hormone production system in the cells of the sex hormone target organ is called intracrinology.
With 5α reductase inhibitors, it is difficult to inhibit testosterone synthesis in this prostate region (intracrine testosterone synthesis). For example, in BPH patients after administration of the 5α reductase inhibitor finasteride, the DHT concentration in the prostate decreased to about 20% before the administration, whereas the concentration of the prostatic testosterone in the prostate increased fourfold. There have been reports of an increase (The Journal of Urology, 1999, 161, 332-337). That is, the 5α reductase inhibitor has an effect of suppressing the DHT concentration in the prostate, but does not have an effect of suppressing the testosterone concentration in the prostate, and conversely increases the concentration. Since testosterone has an androgen receptor binding activity that is about half that of DHT, this increase in testosterone concentration in the prostate region is considered to contribute to the insufficient efficacy of finasteride on BPH.

前立腺癌においても、外科的去勢術や性腺刺激ホルモン放出ホルモン作動薬による抗アンドロゲン療法が用いられている。これらの抗アンドロゲン療法によっても、前立腺内のテストステロン濃度抑制効果は不十分であることが報告されている。例えば上記の抗アンドロゲン療法を行った前立腺癌患者において、血中テストステロン濃度は治療前の約10％程度に低下したのに対して、前立腺内ＤＨＴ濃度は半分程度残存していた（The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1995, 80, 1066-1071）。これはすなわち前立腺内テストステロン濃度も十分に低下していないことを示唆している。また抗アンドロゲン療法後に再燃した前立腺癌（Hormone Refractory Prostate Cancer）においても、アンドロゲン受容体は核に局在しており、再燃前立腺癌組織のテストステロン濃度と正常前立腺のテストステロン濃度の間には有意な差が見られなかった（Clinical Cancer Research, 2004, 10, 440-448）。これらの報告は、再燃前立腺癌治療において既存の治療法では前立腺内テストステロン濃度低下作用はまったく不十分であり、前立腺内テストステロン合成機構、すなわち前立腺のintracrineなテストステロン合成の抑制が前立腺癌治療の新たな標的となりうることを強く示唆している。
上記の公知技術より、前立腺のintracrineなテストステロン合成阻害剤は、前立腺内テストステロン濃度低下作用を有し、かつ血中テストステロン濃度低下作用がないことから、（１）前立腺内のテストステロン濃度のみならずＤＨＴ濃度も低下させ、（２）精巣由来である血中テストステロン濃度の抑制による副作用を回避出来る、非常に魅力的なBPH治療薬及び／又は前立腺癌治療薬となることが期待される。 Anti-androgen therapy with surgical castration and gonadotropin-releasing hormone agonist is also used in prostate cancer. It has been reported that these antiandrogen therapies are insufficient in the testosterone concentration suppressing effect in the prostate gland. For example, in prostate cancer patients who received the above-described antiandrogen therapy, the blood testosterone concentration decreased to about 10% before the treatment, whereas the DHT concentration in the prostate remained about half (The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 1995, 80, 1066-1071). This suggests that the testosterone concentration in the prostate is not sufficiently reduced. Also in prostate cancer that relapsed after antiandrogen therapy (Hormone Refractory Prostate Cancer), the androgen receptor is localized in the nucleus, and there is a significant difference between testosterone levels in relapsed prostate cancer tissues and testosterone levels in normal prostate Was not seen (Clinical Cancer Research, 2004, 10, 440-448). These reports indicate that the existing treatments are completely inadequate in reducing prostate testosterone concentration in the treatment of relapsed prostate cancer. It strongly suggests that it can be a target.
From the above known techniques, since the intracrine testosterone synthesis inhibitor of the prostate has an action to lower the testosterone concentration in the prostate and has no action to lower the blood testosterone concentration, (1) not only the testosterone concentration in the prostate but also DHT The concentration is also lowered, and (2) it is expected to be a very attractive BPH therapeutic agent and / or prostate cancer therapeutic agent that can avoid side effects due to suppression of testosterone-derived blood testosterone concentration.

テストステロンの生合成において、１７β−ヒドロキシステロイド脱水素酵素（17β-hydroxysteroid dehydrogenase：17βHSD）は必須である。17βHSDにはいくつかのサブタイプが存在するが、ヒト前立腺では17βHSDタイプ５（17βHSD type 5）が高発現しており、前立腺癌及び再燃前立腺癌での発現上昇も報告されている（Steroids, 2004, 69, 795-801；Cancer Research, 2006, 66, 2815-2825）。一方血中のテストステロンは、そのほぼ全てが精巣で17βHSDタイプ３（17βHSD type 3）により生成されており、17βHSD type 3は前立腺を含む他の組織での発現がほとんど見られない（Nature Genetics, 1994, 7, 34-39）。したがって前立腺のintracrineなテストステロン合成は17βHSD type 5が担っていると考えられ、17βHSD type 5選択的阻害剤により前立腺のintracrineなテストステロン合成が選択的に抑制されることが期待される。また、乳腺などエストロゲン依存性組織においても17βHSD type 5の寄与は指摘されており、乳癌などエストロゲン依存性疾患においても効果が期待される（Endocrine Reviews, 2003, 24, 152-182）。また、アルド−ケトリダクターゼ（AKR）のサブタイプであるAKR1C3（17βHSD type 5の別名）が、Polycyclic Aromatic Hydrocarbon（PAH）を代謝して活性酸素種（ROS）を産生すること（The Journal of Biological Chemistry, 2002, 277 (27), 24799-24808）、酸化ストレスに関連するAKR1C3遺伝子の１塩基多型（SNP）が肺癌のリスクと相関すること（Carcinogenesis, 2004, 25 (11), 2177-2181）が報告されている。すなわち肺におけるAKR1C3の活性は、PAHからのROSの生成を介して肺癌のリスクを高めることが示唆され、17βHSD type 5の選択的阻害剤は、肺癌に対しても効果が期待される。   In the biosynthesis of testosterone, 17β-hydroxysteroid dehydrogenase (17βHSD) is essential. Although 17βHSD has several subtypes, 17βHSD type 5 (17βHSD type 5) is highly expressed in human prostate, and increased expression in prostate cancer and relapsed prostate cancer has also been reported (Steroids, 2004). 69, 795-801; Cancer Research, 2006, 66, 2815-2825). On the other hand, almost all testosterone in the blood is produced in the testis by 17βHSD type 3 (17βHSD type 3), and 17βHSD type 3 is hardly expressed in other tissues including the prostate (Nature Genetics, 1994). , 7, 34-39). Therefore, 17βHSD type 5 is thought to be responsible for prostate intracrine testosterone synthesis, and it is expected that 17βHSD type 5 selective inhibitors will selectively suppress prostate intracrine testosterone synthesis. In addition, the contribution of 17βHSD type 5 has been pointed out in estrogen-dependent tissues such as the mammary gland and is expected to be effective in estrogen-dependent diseases such as breast cancer (Endocrine Reviews, 2003, 24, 152-182). In addition, AKR1C3 (also known as 17βHSD type 5), a subtype of aldo-keto reductase (AKR), metabolizes Polycyclic Aromatic Hydrocarbon (PAH) to produce reactive oxygen species (ROS) (The Journal of Biological Chemistry , 2002, 277 (27), 24799-24808), single nucleotide polymorphism (SNP) of AKR1C3 gene associated with oxidative stress correlates with lung cancer risk (Carcinogenesis, 2004, 25 (11), 2177-2181) Has been reported. That is, it is suggested that the activity of AKR1C3 in the lung increases the risk of lung cancer through the production of ROS from PAH, and a selective inhibitor of 17βHSD type 5 is expected to be effective against lung cancer.

17βHSD type 5阻害剤としては、ステロイド誘導体（特許文献１）やFlufenamic acidやインドメタシン等のNSAIDs（Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs)(非特許文献1）、桂皮酸誘導体（非特許文献２）等が報告されている。   Examples of 17βHSD type 5 inhibitors include steroid derivatives (Patent Document 1), NSAIDs (Non-steroidal Anti-Inflammatory Drugs) such as flufenamic acid and indomethacin (Non-Patent Document 1), and cinnamic acid derivatives (Non-Patent Document 2). It has been reported.

国際公開ＷＯ９９／０４６２７９号パンフレットInternational Publication WO99 / 046279 Pamphlet

Cancer Research, 2004, 64, 1802-1810Cancer Research, 2004, 64, 1802-1810 Molecular and Cellular Endocrinology, 2006, 248, 233-235Molecular and Cellular Endocrinology, 2006, 248, 233-235

本発明の課題は、医薬組成物、例えば17βHSD type 5の関与する疾患の治療剤として有用な化合物の提供である。     An object of the present invention is to provide a compound useful as a therapeutic agent for a disease involving a pharmaceutical composition such as 17βHSD type 5.

本発明者らは、17βHSD type 5の関与する疾患の治療剤として有用な化合物について鋭意検討した結果、環状アミノ基上にヒドロキシアルキル基を有するアミド化合物が、強力な17βHSD type 5阻害活性を有すること、並びに、テストステロン減少による副作用を伴わない、前立腺肥大症及び前立腺癌等の17βHSD type 5の関与する疾患の治療剤及び／又は予防剤となりうることを知見して本発明を完成した。
即ち、本発明は、式（Ｉ）の化合物又はその塩、並びに、式（Ｉ）の化合物又はその塩、及び賦形剤を含有する医薬組成物に関する。 As a result of intensive studies on compounds useful as therapeutic agents for diseases involving 17βHSD type 5, the present inventors have found that amide compounds having a hydroxyalkyl group on the cyclic amino group have potent 17βHSD type 5 inhibitory activity. As a result, the present invention has been completed by discovering that it can be a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases associated with 17βHSD type 5 such as prostatic hypertrophy and prostate cancer without side effects due to testosterone reduction.
That is, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a salt thereof, and a compound of formula (I) or a salt thereof, and an excipient.

Figure 2012102018
（式中、
環Aは、
Figure 2012102018
 から選択され、さらに、G群から選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、
G群は、R0、O-R0、OH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、オキソ、O-R00-シクロアルキル、CO-R0、CO-シクロアルキル、NH2、NHR0、N(R0)2、R00-NH2、R00-NHR0、R00-N(R0)2、O-R00-NH2、O-R00-NHR0、O-R00-N(R0)2、或いは、それぞれ環上にP群から選択される１〜５個の基を有していてもよい、アリール、CH2CH2-アリール、CH＝CH-アリール、CH2-O-アリール、CO-アリール、CO-R00-アリール、O-R00-アリール、ヘテロアリール、CH2CH2-ヘテロアリール、CH＝CH-ヘテロアリール、CH2-O-ヘテロアリール、CO-ヘテロアリール、CO-R00-ヘテロアリール、又は、O-R00-ヘテロアリール；
P群は、R0、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、O-R0、OH、O-ハロゲノ低級アルキル、S-ハロゲノ低級アルキル、O-R00-アリール、CN、NH2、NHR0、N(R0)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、O-CH2-O及びO-(CH2)2-Oであり；
R1、R2、及びR3は、同一又は互いに異なって、H又はR0；或いは、R1とR2が一体となってC2-5アルキレンを形成してもよく；
R0は、低級アルキルであり；
R00は、低級アルキレンであり；
Xは、R00又はO-R00であり；
Yは、単結合又は-CH=CH-であり；
nは、１〜５の整数を示す。）
なお、特に記載がない限り、本明細書中のある化学式中の記号が他の化学式においても用いられる場合、同一の記号は同一の意味を示す。
Figure 2012102018
 (Where
Ring A is
Figure 2012102018
 And further substituted with 1 to 4 groups selected from Group G,
G group is R 0 , OR 0 , OH, halogen, halogeno lower alkyl, oxo, OR 00 -cycloalkyl, CO-R 0 , CO-cycloalkyl, NH 2 , NHR 0 , N (R 0 ) 2 , R 00 -NH 2 , R 00 -NHR 0 , R 00 -N (R 0 ) 2 , OR 00 -NH 2 , OR 00 -NHR 0 , OR 00 -N (R 0 ) 2 , or P on each ring may have 1 to 5 groups selected from the group, aryl, CH 2 CH 2 - aryl, CH = CH- aryl, CH 2 -O- aryl, CO- aryl, CO-R 00 - Aryl, OR 00 -aryl, heteroaryl, CH 2 CH 2 -heteroaryl, CH = CH-heteroaryl, CH 2 -O-heteroaryl, CO-heteroaryl, CO-R 00 -heteroaryl, or OR 00 -Heteroaryl;
P group is R 0 , halogen, halogeno lower alkyl, OR 0 , OH, O-halogeno lower alkyl, S-halogeno lower alkyl, OR 00 -aryl, CN, NH 2 , NHR 0 , N (R 0 ) 2 , Cycloalkyl, heterocycloalkyl, O—CH 2 —O and O— (CH 2 ) 2 —O;
R 1 , R 2 , and R 3 are the same or different from each other, and H or R 0 ; or R 1 and R 2 may be combined to form C 2-5 alkylene;
R 0 is lower alkyl;
R 00 is lower alkylene;
X is R 00 or OR 00 ;
Y is a single bond or —CH═CH—;
n represents an integer of 1 to 5. )
Unless otherwise specified, when a symbol in a chemical formula in this specification is also used in another chemical formula, the same symbol indicates the same meaning.

また、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する17βHSD type 5の関与する疾患の治療及び／又は予防用医薬組成物に関する。なお、この医薬組成物は式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する17βHSD type 5の関与する疾患の予防又は治療剤を包含する。
また、本発明は17βHSD type 5の関与する疾患を治療及び／又は予防するための医薬組成物を製造するための式（Ｉ）の化合物又はその塩の使用に関する。更に、本発明は17βHSD type 5の関与する疾患を治療及び／又は予防するため使用される式（Ｉ）の化合物又はその塩にも関する。
また、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩の有効量を対象に投与することからなる、17βHSD type 5の関与する疾患の治療及び／又は予防方法に関する。なお、「対象」とは、その予防又は治療を必要とするヒト又はその他の動物であり、ある態様としては、その予防又は治療を必要とするヒトである。 The present invention also relates to a pharmaceutical composition for treating and / or preventing a disease involving 17βHSD type 5 comprising a compound of formula (I) or a salt thereof. This pharmaceutical composition includes a prophylactic or therapeutic agent for a disease involving 17βHSD type 5 comprising a compound of formula (I) or a salt thereof.
The present invention also relates to the use of a compound of formula (I) or a salt thereof for producing a pharmaceutical composition for treating and / or preventing a disease involving 17βHSD type 5. Furthermore, the present invention also relates to a compound of formula (I) or a salt thereof used for treating and / or preventing diseases involving 17βHSD type 5.
The present invention also relates to a method for treating and / or preventing a disease involving 17βHSD type 5, which comprises administering an effective amount of a compound of formula (I) or a salt thereof to a subject. The “subject” is a human or other animal that needs the prevention or treatment, and as a certain aspect, it is a human that needs the prevention or treatment.

また、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する17βHSD type 5の阻害剤に関する。
また、本発明は式（Ｉ）の化合物若しくはその塩、及び製薬学的に許容される担体、溶剤、若しくは賦形剤を混合する工程を含む、17βHSD type 5の関与する疾患の予防若しくは治療用医薬組成物を生産する方法に関する。
また、本発明は式（Ｉ）の化合物又はその塩を含有する医薬組成物、及び、式（Ｉ）の化合物又はその塩が、17βHSD type 5の関与する疾患の治療及び／又は予防するために使用され得る又は使用されるべき旨の記載を含むコマーシャルパッケージに関する。 The present invention also relates to an inhibitor of 17βHSD type 5 containing a compound of formula (I) or a salt thereof.
The present invention also relates to the prevention or treatment of a disease associated with 17βHSD type 5, which comprises the step of mixing a compound of formula (I) or a salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier, solvent or excipient. It relates to a method of producing a pharmaceutical composition.
The present invention also provides a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I) or a salt thereof, and a compound of formula (I) or a salt thereof for treating and / or preventing diseases involving 17βHSD type 5. It relates to a commercial package that contains a statement that it can or should be used.

式（Ｉ）の化合物は、17βHSD type 5阻害活性を有し、17βHSD type 5の関与する疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として使用しうる。例えば、アンドロゲンに関連する疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として使用しうる。   The compound of the formula (I) has 17βHSD type 5 inhibitory activity and can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition for prevention and / or treatment of a disease involving 17βHSD type 5. For example, it can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition for preventing and / or treating diseases related to androgens.

以下、本発明を詳細に説明する。
本明細書において、「アルキル」及び「アルキレン」とは、特に断らない限り、直鎖又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。
「低級アルキル」とは、直鎖又は分枝状の炭素数が１から６（以後、C1-6と略す）のアルキル、例えばメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル等である。別の態様としては、C1-4アルキルであり、更に別の態様としては、C1-3アルキルであり、また更に別の態様としては、メチルである。
「低級アルキレン」とは、直鎖又は分枝状のC1-6のアルキレン、例えばメチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、プロピレン、メチルメチレン、エチルエチレン、1,2-ジメチルエチレン、1,1,2,2-テトラメチルエチレン等である。別の態様としては、C1-4アルキレンであり、さらに別の態様としては、メチレン、エチレンであり、またさらに別の態様としては、メチレンである。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
In the present specification, “alkyl” and “alkylene” mean a linear or branched hydrocarbon chain unless otherwise specified.
“Lower alkyl” means linear or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms (hereinafter abbreviated as C 1-6 ), such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like. Another embodiment is C 1-4 alkyl, yet another embodiment is C 1-3 alkyl, and yet another embodiment is methyl.
“Lower alkylene” means linear or branched C 1-6 alkylene such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, hexamethylene, propylene, methylmethylene, ethylethylene, 1,2-dimethyl. Ethylene, 1,1,2,2-tetramethylethylene and the like. In another embodiment, it is C 1-4 alkylene. In still another embodiment, methylene and ethylene are used. In still another embodiment, methylene is used.

「ハロゲン」は、F、Cl、Br、Iを意味する。
「ハロゲノ低級アルキル」とは、１個以上のハロゲンで置換された、C1-6アルキルである。別の態様としては、１〜５個のハロゲンで置換された低級アルキルであり、さらに別の態様としては、１〜５個のFで置換されたC1-3アルキルであり、またさらに別の態様としては、トリフルオロメチルである。
「シクロアルキル」とは、C3-10の飽和炭化水素環基であり、架橋を有していてもよい。例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等である。別の態様としては、C3-8シクロアルキルであり、さらに別の態様としては、C3-6シクロアルキルであり、またさらに別の態様としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
「アリール」とは、C6-14の単環〜三環式芳香族炭化水素環基であり、C5-8シクロアルケンとその二重結合部位で縮合した環基を包含する。例えば、フェニル、ナフチル、1-テトラヒドロナフチル、5-テトラヒドロナフチル、1-インダニル、4-インデニル、1-フルオレニル等である。別の態様としては、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニルであり、さらに別の態様としては、フェニルである。 “Halogen” means F, Cl, Br, I.
“Halogeno lower alkyl” is C 1-6 alkyl substituted with one or more halogens. In another embodiment, it is a lower alkyl substituted with 1 to 5 halogens, and in another embodiment, it is a C 1-3 alkyl substituted with 1 to 5 F, In an embodiment, it is trifluoromethyl.
“Cycloalkyl” is a C 3-10 saturated hydrocarbon ring group, which may have a bridge. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl and the like. Another embodiment is C 3-8 cycloalkyl, yet another embodiment is C 3-6 cycloalkyl, and still another embodiment is cyclopropyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
The “aryl” is a C 6-14 monocyclic to tricyclic aromatic hydrocarbon ring group, and includes a cyclic group condensed with a C 5-8 cycloalkene at its double bond site. For example, phenyl, naphthyl, 1-tetrahydronaphthyl, 5-tetrahydronaphthyl, 1-indanyl, 4-indenyl, 1-fluorenyl and the like. In another embodiment, phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, and indanyl are used. In another embodiment, phenyl is used.

「ヘテロ環」として以下の態様が挙げられる。
（１）単環式飽和へテロ環
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、アゼパニル、ジアゼパニル、アジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、アゾカニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チオモルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、オキサゾリジニル、モルホリニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、テトラヒドロチオピラニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキサチオラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4-ジオキサニル等； Examples of the “heterocycle” include the following embodiments.
(1) Monocyclic saturated heterocyclic ring (a) One containing 1 to 4 nitrogen atoms, for example, azepanyl, diazepanyl, aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, piperidyl, pyrazolidinyl, piperazinyl, azocanyl and the like;
(B) those containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms, such as thiomorpholinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, oxazolidinyl, morpholinyl and the like;
(C) those containing 1 to 2 sulfur atoms, such as tetrahydrothiopyranyl;
(D) those containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 2 oxygen atoms, such as oxathiolanyl;
(E) those containing 1 to 2 oxygen atoms, such as oxiranyl, oxetanyl, dioxolanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, 1,4-dioxanyl and the like;

（２）単環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜４個の窒素原子を含むもの、例えば、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、テトラヒドロピリジ二ル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ジヒドロトリアジニル、アゼピニル等；
（ｂ）１〜３個の窒素原子、ならびに１〜２個の硫黄原子および／または１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ジヒドロチアジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジニル等；
（ｃ）１〜２個の硫黄原子を含むもの、例えば、チエニル、チエピニル、ジヒドロジチオピラニル、ジヒドロジチオニル等；
（ｄ）１〜２個の硫黄原子および１〜２個の酸素原子を含むもの、具体的には、ジヒドロオキサチオピラニル等；
（ｅ）１〜２個の酸素原子を含むもの、例えば、フリル、ピラニル、オキセピニル、ジオキソリル等； (2) monocyclic unsaturated heterocyclic group (a) containing 1 to 4 nitrogen atoms, for example, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridyl, dihydropyridyl, tetrahydropyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl , Triazolyl, tetrazolyl, triazinyl, dihydrotriazinyl, azepinyl and the like;
(B) those containing 1 to 3 nitrogen atoms and 1 to 2 sulfur atoms and / or 1 to 2 oxygen atoms, such as thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, dihydrothiazinyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, Oxazinyl and the like;
(C) those containing 1 to 2 sulfur atoms, such as thienyl, thiepinyl, dihydrodithiopyranyl, dihydrodithionyl and the like;
(D) one containing 1 to 2 sulfur atoms and 1 to 2 oxygen atoms, specifically, dihydrooxathiopyranyl and the like;
(E) those containing 1 to 2 oxygen atoms, such as furyl, pyranyl, oxepinyl, dioxolyl and the like;

（３）縮合多環式飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、キヌクリジニル、7-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、3-アザビシクロ[3.2.2]ノナニル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、トリチアジアザインデニル、ジオキソロイミダゾリジニル等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、2,6-ジオキサビシクロ[3.2.2]オクト-7-イル等； (3) condensed polycyclic saturated heterocyclic group (a) containing 1 to 5 nitrogen atoms, such as quinuclidinyl, 7-azabicyclo [2.2.1] heptyl, 3-azabicyclo [3.2.2] nonanyl ;
(B) those containing 1 to 4 nitrogen atoms and 1 to 3 sulfur atoms and / or 1 to 3 oxygen atoms, such as trithiadiazaindenyl, dioxoleumidazolidinyl and the like;
(C) those containing 1 to 3 sulfur atoms and / or 1 to 3 oxygen atoms, such as 2,6-dioxabicyclo [3.2.2] oct-7-yl;

（４）縮合多環式不飽和へテロ環基
（ａ）１〜５個の窒素原子を含むもの、例えば、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロインドリル、インドリニル、インドリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロベンゾイミダゾリル、テトラヒゾロベンゾイミダゾリル、キノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾピラゾリル、テトラヒドロベンゾピラゾリル、ピロロピリジル、インダゾリル、イミダゾピリジル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル、カルバゾリル、アクリジニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロインダゾリル、ベンゾピリミジニル、ナフチリジニル、キナゾリニル、シンノリニル等；
（ｂ）１〜４個の窒素原子、ならびに１〜３個の硫黄原子および／または１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾチアゾリル、ジヒドロベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、イミダゾチアジアゾリル、フロピロリル、チエノピロリル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル等；
（ｃ）１〜３個の硫黄原子を含むもの、例えば、ベンゾチエニル、ベンゾジチオピラニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］チエニル等；
（ｄ）１〜３個の硫黄原子および１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾオキサチオピラニル、フェノキサジニル等；
（ｅ）１〜３個の酸素原子を含むもの、例えば、ベンゾジオキソリル、ベンゾフラニル、ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロマニル、クロメニル、ジベンゾ［ｂ，ｄ］フラニル、メチレンジオキシフェニル、エチレンジオキシフェニル等；
など。 (4) condensed polycyclic unsaturated heterocyclic group (a) containing 1 to 5 nitrogen atoms, for example, indolyl, isoindolyl, tetrahydroindolyl, indolinyl, indolizinyl, benzimidazolyl, dihydrobenzoimidazolyl, tetrahydolobenzoimidazolyl Quinolyl, tetrahydroquinolyl, isoquinolyl, tetrahydroisoquinolyl, benzopyrazolyl, tetrahydrobenzopyrazolyl, pyrrolopyridyl, indazolyl, imidazopyridyl, benzotriazolyl, tetrazolopyridazinyl, carbazolyl, acridinyl, quinoxalinyl, dihydroquinoxali Nyl, tetrahydroquinoxalinyl, phthalazinyl, dihydroindazolyl, benzopyrimidinyl, naphthyridinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, etc .;
(B) those containing 1 to 4 nitrogen atoms and 1 to 3 sulfur atoms and / or 1 to 3 oxygen atoms, such as benzothiazolyl, dihydrobenzothiazolyl, benzothiadiazolyl, imidazothia Zolyl, imidazothiadiazolyl, furopyrrolyl, thienopyrrolyl, benzoxazolyl, dihydrobenzoxazolyl, dihydrobenzoxazinyl, benzooxadiazolyl, benzoisothiazolyl, benzoisoxazolyl, etc .;
(C) those containing 1 to 3 sulfur atoms, such as benzothienyl, benzodithiopyranyl, dibenzo [b, d] thienyl, etc .;
(D) those containing 1 to 3 sulfur atoms and 1 to 3 oxygen atoms, for example, benzooxathiopyranyl, phenoxazinyl and the like;
(E) those containing 1 to 3 oxygen atoms, such as benzodioxolyl, benzofuranyl, dihydrobenzofuranyl, isobenzofuranyl, chromanyl, chromenyl, dibenzo [b, d] furanyl, methylenedioxyphenyl, Ethylenedioxyphenyl and the like;
Such.

「含窒素へテロ環」とは、上記の「へテロ環」のうち、（１）（ａ）、（１）（ｂ）、（２）（ａ）、（２）（ｂ）、（３）（ａ）、（３）（ｂ）、（４）（ａ）及び（４）（ｂ）等のように、少なくとも１個の窒素原子を含んでいるものをいう。
「ヘテロアリール」とは、上記の「へテロ環」の（２）及び（４）のうち、芳香族性を有するヘテロ環基であり、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、イミダゾリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チエニル、フリル等の単環式ヘテロアリール、インドリル、イソインドリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジニル等の二環式ヘテロアリール、カルバゾリル、ジベンゾ[b,d]フラニル、ジベンゾ[b,d]チエニル等の三環式ヘテロアリールであり、別の態様としては、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、フリル、インドリル、3,4-ジヒドロ-2H-1,4-ベンゾキサジニルである。
「ヘテロシクロアルキル」とは、上記の「へテロ環」の（１）及び（３）のように、環原子間の結合が単結合のみからなるヘテロ環基であり、例えば、ピロリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルであり、別の態様としてはモルホリニルである。 The “nitrogen-containing heterocycle” means that (1) (a), (1) (b), (2) (a), (2) (b), (3 ) A material containing at least one nitrogen atom, such as (a), (3) (b), (4) (a) and (4) (b).
“Heteroaryl” is a heterocyclic group having aromaticity among (2) and (4) of the above “heterocycle”, for example, pyridyl, pyrrolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, imidazolyl, Monocyclic heteroaryls such as triazolyl, triazinyl, tetrazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, oxadiazolyl, thienyl, furyl, etc. , Benzoisothiazolyl, benzothiadiazolyl, benzoxazolyl, benzoisoxazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzox Bicyclic heteroaryl such as dinyl, tricyclic heteroaryl such as carbazolyl, dibenzo [b, d] furanyl, dibenzo [b, d] thienyl, and other embodiments include pyridyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thienyl, Furyl, indolyl, 3,4-dihydro-2H-1,4-benzoxazinyl.
“Heterocycloalkyl” is a heterocyclic group in which the bond between ring atoms consists of only a single bond as in (1) and (3) of the above “heterocycle”, and examples thereof include pyrrolidinyl, piperidyl, Piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, and in another embodiment, morpholinyl.

「17βHSD type 5阻害」のある態様としては「17βHSD type 5選択的阻害」である。「17βHSD type 5選択的阻害」とは、17βHSD type 5に対する阻害活性が17βHSD type 3に対する阻害活性よりも強いことを意味し、ある態様としては、IC50値において３倍以上、好ましくは１０倍以上、更に好ましくは１００倍以上の差異があることを意味する。
本明細書において、「置換されていてもよい」とは、無置換、若しくは１〜５個の同一又は異なる置換基で置換されていることを意味する。なお、複数個の置換基がある場合、それらの置換基は同一であっても、互いに異なっていてもよい。 One embodiment of “17βHSD type 5 inhibition” is “17βHSD type 5 selective inhibition”. “Selective inhibition of 17βHSD type 5” means that the inhibitory activity against 17βHSD type 5 is stronger than the inhibitory activity against 17βHSD type 3, and in one embodiment, the IC 50 value is 3 times or more, preferably 10 times or more. More preferably, it means that there is a difference of 100 times or more.
In the present specification, “optionally substituted” means unsubstituted or substituted with 1 to 5 identical or different substituents. When there are a plurality of substituents, these substituents may be the same or different from each other.

本発明のある態様を以下に示す。
（１）環Aのある態様としては置換基を有していてもよい単環基であり、別の態様としては置換基を有していてもよい二環基である。
ここに、環Aが単環のとき、環Aのある態様としては（i）それぞれ環上にP群から選択される１〜５個の基を有していてもよい、アリール、CO-アリール、CO-R00-アリール、O-R00-アリール、ヘテロアリール、CO-ヘテロアリール、CO-R00-ヘテロアリール、及び、O-R00-ヘテロアリールから選択される基を１個有し、更に、R0、O-R0、ハロゲン、オキソ、O-R00-シクロアルキル、CO-R0及びCO-シクロアルキルから選択される１〜３個の基を有してもよい環基であり；別の態様としては（ii）それぞれ環上にP群から選択される１〜３個の基を有していてもよい、アリール、CO-アリール、CO-R00-アリール、及び、ヘテロアリールから選択される基を１個有し、更に、R0、O-R0、ハロゲン、オキソ、O-R00-シクロアルキル、CO-R0及びCO-シクロアルキルから選択される１〜３個の基を有してもよい環基であり；更に別の態様としては（iii）それぞれ環上にP群から選択される１〜３個の基を有していてもよい、アリール、及び、ヘテロアリールから選択される基を１個有し、更に、R0、O-R0、ハロゲン、O-R00-シクロアルキル、CO-R0及びCO-シクロアルキルから選択される１〜３個の基を有してもよい環基である。単環である環Aとしては、例えば、ピリジル、ピロリル、ピラゾリル、チエニル、フェニルが挙げられる。
また、環Aが二環基のとき、環Aのある態様としては（i）R0、O-R0、OH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、オキソ、O-R00-シクロアルキル、CO-R0、CO-シクロアルキル、並びに、それぞれ環上にP群から選択される１〜５個の基を有していてもよい、CH2CH2-アリール、CH＝CH-アリール、CH2-O-アリール、CO-アリール、CO-R00-アリール、O-R00-アリール、CH2CH2-ヘテロアリール、CH＝CH-ヘテロアリール、CH2-O-ヘテロアリール、CO-ヘテロアリール、CO-R00-ヘテロアリール、及び、O-R00-ヘテロアリールから選択される１〜４個の基で置換されていてもよい環基であり；別の態様としては（ii）R0、O-R0、OH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、オキソ、O-R00-シクロアルキル、CO-R0、及び、CO-シクロアルキルから選択される１〜４個の基で置換されていてもよい環基であり；更に別の態様としては（iii）R0、O-R0、ハロゲン、オキソ、O-R00-シクロアルキル、CO-R0、及び、CO-シクロアルキルから選択される１〜４個の基で置換されていてもよい環基である。二環である環Aとしては、例えば、インドリル、テトラヒドロインドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、イソキノリル、テトラヒドロベンゾピラゾリル、ピロロピリジル、フロピロリル、チエノピロリルが挙げられる。
P群のある態様としては、R0、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、O-R0、O-ハロゲノ低級アルキル、S-ハロゲノ低級アルキル、CN、N(R0)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、O-CH2-O及びO-(CH2)2-Oである。 Certain embodiments of the present invention are shown below.
(1) An embodiment of ring A is a monocyclic group which may have a substituent, and another embodiment is a bicyclic group which may have a substituent.
Here, when ring A is monocyclic, as an embodiment of ring A, (i) aryl or CO-aryl each optionally having 1 to 5 groups selected from group P on the ring , CO-R 00 -aryl, OR 00 -aryl, heteroaryl, CO-heteroaryl, CO-R 00 -heteroaryl, and one group selected from OR 00 -heteroaryl, and R A ring group which may have 1 to 3 groups selected from 0 , OR 0 , halogen, oxo, OR 00 -cycloalkyl, CO—R 0 and CO-cycloalkyl; (Ii) a group selected from aryl, CO-aryl, CO-R 00 -aryl, and heteroaryl, each optionally having 1 to 3 groups selected from group P on the ring; having one, further, R 0, oR 0, halogen, oxo, oR 00 - is selected from cycloalkyl, CO-R 0 and CO- cycloalkyl A ring group which may have 1 to 3 groups; as another embodiment, (iii) each may have 1 to 3 groups selected from group P on the ring, 1 to 3 groups selected from aryl and heteroaryl, and further selected from R 0 , OR 0 , halogen, OR 00 -cycloalkyl, CO-R 0 and CO-cycloalkyl It is a cyclic group which may have a group. Examples of the ring A that is a single ring include pyridyl, pyrrolyl, pyrazolyl, thienyl, and phenyl.
In addition, when ring A is a bicyclic group, ring A may include (i) R 0 , OR 0 , OH, halogen, halogeno lower alkyl, oxo, OR 00 -cycloalkyl, CO—R 0 , CO— Cycloalkyl, and each optionally having 1 to 5 groups selected from the group P on the ring, CH 2 CH 2 -aryl, CH═CH-aryl, CH 2 —O-aryl, CO -Aryl, CO-R 00 -aryl, OR 00 -aryl, CH 2 CH 2 -heteroaryl, CH = CH-heteroaryl, CH 2 -O-heteroaryl, CO-heteroaryl, CO-R 00 -heteroaryl And a cyclic group optionally substituted with 1 to 4 groups selected from OR 00 -heteroaryl; (ii) R 0 , OR 0 , OH, halogen, halogeno lower Substituted with 1 to 4 groups selected from alkyl, oxo, OR 00 -cycloalkyl, CO—R 0 , and CO-cycloalkyl; And (iii) 1-4 selected from R 0 , OR 0 , halogen, oxo, OR 00 -cycloalkyl, CO—R 0 , and CO-cycloalkyl. It is a cyclic group which may be substituted with groups. Examples of the bicyclic ring A include indolyl, tetrahydroindolyl, indolinyl, benzimidazolyl, isoquinolyl, tetrahydrobenzopyrazolyl, pyrrolopyridyl, furopyrrolyl, and thienopyrrolyl.
Some embodiments of the P group include R 0 , halogen, halogeno lower alkyl, OR 0 , O-halogeno lower alkyl, S-halogeno lower alkyl, CN, N (R 0 ) 2 , cycloalkyl, heterocycloalkyl, O— CH 2 —O and O— (CH 2 ) 2 —O.

（２）R1及びR2のある態様としては、同一又は互いに異なって、H又はR0であり、別の態様としては、H又はC1-3アルキルであり、更に別の態様としては、C1-3アルキルであり、更に別の態様としては、メチル又はエチルである。
（３）R3のある態様としては、H又はC1-3アルキルであり、更に別の態様としては、Hである。
（４）nのある態様としては、２〜４であり、別の態様としては３であり、更に別の態様としては１である。また、nが３〜４のとき、R1〜R3を有する基は、当該nを含む環のN原子に対し、4位に置換するのが好ましく、nが１又は２のときは3位に置換するのが好ましい。
（５）Xのある態様としては、メチレン、エチレン又はO-CH2であり、別の態様としてはメチレン又はO-CH2であり、更に別の態様としてはメチレンである。
（６）Yのある態様としては、単結合であり、別の態様としては-CH=CH-である。 (2) As an aspect of R 1 and R 2 , the same or different from each other and H or R 0 , as another aspect, H or C 1-3 alkyl, and as another aspect, C 1-3 alkyl, and in yet another embodiment, is methyl or ethyl.
(3) In some aspects of the R 3 is H or C 1-3 alkyl, in a further embodiment, a H.
(4) As a certain aspect of n, it is 2-4, is 3 as another aspect, and is 1 as another aspect. When n is 3 to 4, the group having R 1 to R 3 is preferably substituted at the 4-position with respect to the N atom of the ring containing n, and when n is 1 or 2, the 3-position is substituted. Is preferably substituted.
(5) a certain aspect of the X include methylene, ethylene or O-CH 2, In another embodiment, it is methylene or O-CH 2, methylene is yet another embodiment.
(6) One embodiment of Y is a single bond, and another embodiment is —CH═CH—.

本発明の式（Ｉ）の化合物のある態様としては、上記（１）〜（６）に記載の基の態様の1以上の組合せからなる化合物であり、具体的には、例えば以下の組合せが挙げられる。
（７）R3がHであり、Yが単結合である化合物。
（８）nが１であり、XがO-CH2である（７）に記載の化合物。
（９）nが３であり、Xがメチレンである（７）に記載の化合物。
（１０）nが３であり、Xがエチレンである（７）に記載の化合物。
（１１）環Aが置換基を有していてもよい単環基である（７）〜（１０）に記載の化合物。
（１２）環Aがそれぞれ置換基を有していてもよい、イミダゾリル、ピロリル及びピラゾリルから選択される基である（１１）に記載の化合物。
（１３）環Aが置換基を有していてもよい二環基である（７）〜（１０）に記載の化合物。
（１４）環Aがそれぞれ置換基を有していてもよい、テトラヒドロインドリル、インドリニル、ベンゾイミダゾリル、テトラヒドロベンゾピラゾリル、ピロロピリジル、フロピロリル及びチエノピロリルから選択される基である（１３）に記載の化合物。
（１５）R1及びR2がメチルである（７）〜（１４）に記載の化合物。
（１６）R1及びR2がエチルである（７）〜（１４）に記載の化合物。 As an aspect with the compound of the formula (I) of this invention, it is a compound which consists of 1 or more combinations of the aspect of the group as described in said (1)-(6), Specifically, for example, the following combinations are Can be mentioned.
(7) A compound wherein R 3 is H and Y is a single bond.
(8) The compound according to (7), wherein n is 1 and X is O—CH 2 .
(9) The compound according to (7), wherein n is 3 and X is methylene.
(10) The compound according to (7), wherein n is 3 and X is ethylene.
(11) The compound according to any one of (7) to (10), wherein ring A is a monocyclic group which may have a substituent.
(12) The compound according to (11), wherein ring A is a group selected from imidazolyl, pyrrolyl and pyrazolyl, each optionally having a substituent.
(13) The compound according to any one of (7) to (10), wherein ring A is a bicyclic group which may have a substituent.
(14) The compound according to (13), wherein each ring A is a group selected from tetrahydroindolyl, indolinyl, benzimidazolyl, tetrahydrobenzopyrazolyl, pyrrolopyridyl, furopyrrolyl and thienopyrrolyl, each optionally having a substituent.
(15) The compound according to any one of (7) to (14), wherein R 1 and R 2 are methyl.
(16) The compound according to any one of (7) to (14), wherein R 1 and R 2 are ethyl.

本発明に包含される具体的化合物の例として、以下の化合物が挙げられる。
1-[1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]-2-メチルプロパン-2-オール、
2-メチル-1-[1-(1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパン-2-オール、
1-{1-[(5-エトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-メチルプロパン-2-オール、
1-{1-[(5-メトキシ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-メチルプロパン-2-オール、
1-{1-[(2-クロロ-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-メチルプロパン-2-オール、
1-(1-{[5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
2-[1-(1H-ベンズイミダゾール-2-イルカルボニル)ピペリジン-4-イル]エタノール、
1-{1-[(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-メチルプロパン-2-オール、
(5-{[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1H-ピロール-3-イル)(フェニル)メタノン、
1-(1-{[3-(4-フルオロフェニルl)-1H-ピラゾール-5-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン-2-オール、
2-メチル-1-[1-({3-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパン-2-オール、
1-{1-[(3-ビフェニル-4-イル-1H-ピラゾール-5-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-メチルプロパン-2-オール、及び
2-メチル-1-[1-({3-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-1H-ピラゾール-5-イル}カルボニル)ピペリジン-4-イル]プロパン-2-オール。 Examples of specific compounds included in the present invention include the following compounds.
1- [1- (1H-benzimidazol-2-ylcarbonyl) piperidin-4-yl] -2-methylpropan-2-ol,
2-methyl-1- [1- (1H-pyrrolo [3,2-c] pyridin-2-ylcarbonyl) piperidin-4-yl] propan-2-ol,
1- {1-[(5-ethoxy-1H-benzimidazol-2-yl) carbonyl] piperidin-4-yl} -2-methylpropan-2-ol,
1- {1-[(5-methoxy-1H-benzimidazol-2-yl) carbonyl] piperidin-4-yl} -2-methylpropan-2-ol,
1- {1-[(2-chloro-4H-furo [3,2-b] pyrrol-5-yl) carbonyl] piperidin-4-yl} -2-methylpropan-2-ol,
1- (1-{[5- (cyclopropylmethoxy) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridin-2-yl] carbonyl} piperidin-4-yl) -2-methylpropan-2-ol,
2- [1- (1H-benzimidazol-2-ylcarbonyl) piperidin-4-yl] ethanol,
1- {1-[(5-chloro-1H-benzimidazol-2-yl) carbonyl] piperidin-4-yl} -2-methylpropan-2-ol,
(5-{[4- (2-hydroxy-2-methylpropyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -1H-pyrrol-3-yl) (phenyl) methanone,
1- (1-{[3- (4-fluorophenyll) -1H-pyrazol-5-yl] carbonyl} piperidin-4-yl) -2-methylpropan-2-ol,
2-methyl-1- [1-({3- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-5-yl} carbonyl) piperidin-4-yl] propan-2-ol,
1- {1-[(3-biphenyl-4-yl-1H-pyrazol-5-yl) carbonyl] piperidin-4-yl} -2-methylpropan-2-ol, and
2-Methyl-1- [1-({3- [3- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-pyrazol-5-yl} carbonyl) piperidin-4-yl] propan-2-ol.

式（Ｉ）の化合物のいくつかは、置換基の種類によって、互変異性体や幾何異性体が存在しうる。本明細書中、式（Ｉ）の化合物が異性体の一形態のみで記載されることがあるが、本発明は、それ以外の異性体も包含し、異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。
また、式（Ｉ）の化合物のいくつかは、不斉炭素原子や軸不斉を有する場合があり、これに基づく光学異性体が存在しうる。本発明は、式（Ｉ）の化合物の光学異性体の分離されたもの、あるいはそれらの混合物も包含する。 Some of the compounds of formula (I) may exist as tautomers and geometric isomers depending on the type of substituent. In the present specification, the compound of the formula (I) may be described in only one form of an isomer, but the present invention includes other isomers, separated isomers, or those isomers. And mixtures thereof.
Some of the compounds of formula (I) may have asymmetric carbon atoms or axial asymmetry, and optical isomers based on these may exist. The present invention also includes separated optical isomers of the compound of formula (I) or a mixture thereof.

さらに、本発明は、式（Ｉ）で示される化合物の製薬学的に許容されるプロドラッグも包含する。製薬学的に許容されるプロドラッグとは、加溶媒分解により又は生理学的条件下で、アミノ基、水酸基、カルボキシル基等に変換されうる基を有する化合物である。プロドラッグを形成する基としては、例えば、Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)や、「医薬品の開発」（廣川書店、1990年）第7巻 分子設計163-198に記載の基が挙げられる。   Furthermore, this invention also includes the pharmaceutically acceptable prodrug of the compound shown by a formula (I). A pharmaceutically acceptable prodrug is a compound having a group that can be converted to an amino group, a hydroxyl group, a carboxyl group, or the like by solvolysis or under physiological conditions. Examples of groups that form prodrugs include those described in Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) and “Development of Pharmaceuticals” (Yodogawa Shoten, 1990), Volume 7, Molecular Design 163-198. Is mentioned.

また、式（Ｉ）の化合物の塩とは、式（Ｉ）の化合物の製薬学的に許容される塩であり、置換基の種類によって、酸付加塩又は塩基との塩を形成する場合がある。具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸や、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジトルオイル酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リシン、オルニチン等の有機塩基との塩、アセチルロイシン等の各種アミノ酸又はアミノ酸誘導体との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。   The salt of the compound of the formula (I) is a pharmaceutically acceptable salt of the compound of the formula (I), and may form an acid addition salt or a salt with a base depending on the type of substituent. is there. Specifically, inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid Acid addition with organic acids such as lactic acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, dibenzoyltartaric acid, ditoluoyltartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid Salts, salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium and aluminum, salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine, lysine and ornithine, salts with various amino acids or amino acid derivatives such as acetylleucine and ammonium salts Etc.

さらに、本発明は、式（Ｉ）の化合物及びその塩の水和物や溶媒和物、及び結晶多形の物質も包含する。また、本発明は、種々の放射性又は非放射性同位体でラベルされた化合物も包含する。   Furthermore, the present invention also includes hydrates and solvates of the compound of formula (I) and salts thereof, and polymorphic substances. The present invention also includes compounds labeled with various radioactive or non-radioactive isotopes.

（製造法）
式（Ｉ）の化合物及びその塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料から中間体へ至る段階で適当な保護基（容易に当該官能基に転化可能な基）で保護しておくことが製造技術上効果的な場合がある。このような保護基としては、例えば、ウッツ(P. G. M. Wuts)及びグリーン(T. W. Greene)著、「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (第4版、2006年)」に記載の保護基等を挙げることができ、反応条件に応じて適宜選択して用いればよい。このような方法では、当該保護基を導入して反応を行ったあと、必要に応じて保護基を除去することにより、所望の化合物を製造することができる。
また、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグは、上記保護基と同様、原料から中間体へ至る段階で特定の基を導入、あるいは得られた式（Ｉ）の化合物を用いてさらに反応を行うことで製造することができる。反応は通常のエステル化、アミド化、脱水等、当業者に公知の方法を適用することにより行うことができる。
以下、式（Ｉ）の化合物の代表的な製造法を説明する。各製法は、当該説明に付した参考文献を参照して行うこともできる。なお、本発明の製造法は以下に示した例には限定されない。 (Production method)
The compound of the formula (I) and a salt thereof can be produced by applying various known synthesis methods utilizing characteristics based on the basic structure or the type of substituent. In this case, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to protect the functional group with an appropriate protective group (a group that can be easily converted into the functional group) at the stage from the raw material to the intermediate. There are cases. Examples of such protecting groups include protecting groups described in “Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)” by PGM Wuts and TW Greene. These may be appropriately selected depending on the reaction conditions. In such a method, a desired compound can be produced by introducing the protecting group and carrying out the reaction, and then removing the protecting group as necessary.
Moreover, the prodrug of the compound of the formula (I) introduces a specific group at the stage from the raw material to the intermediate, or reacts further using the obtained compound of the formula (I) in the same manner as the protecting group. Can be manufactured. The reaction can be carried out by applying a method known to those skilled in the art, such as ordinary esterification, amidation, dehydration and the like.
Hereinafter, typical production methods of the compound of the formula (I) will be described. Each manufacturing method can also be performed with reference to the reference attached to the said description. In addition, the manufacturing method of this invention is not limited to the example shown below.

（第１製法）

Figure 2012102018
本発明化合物（Ｉ）は、化合物（１）と化合物（２）との反応により得ることができる。
この反応では、化合物（１）と化合物（２）とを等量若しくは一方を過剰量用い、これらの混合物を、縮合剤の存在下、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜60℃において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、ベンゼン、トルエン若しくはキシレン等の芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン若しくはクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、N,N-ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、アセトニトリル又は水、及びこれらの混合物が挙げられる。縮合剤の例としては、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド、ジシクロヘキシルカルボジイミド、1,1'-カルボニルジイミダゾール、ジフェニルリン酸アジド、オキシ塩化リンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。添加剤（例えば1-ヒドロキシベンゾトリアゾール）を用いることが反応に好ましい場合がある。トリエチルアミン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン若しくはN-メチルモルホリン等の有機塩基、又は炭酸カリウム、炭酸ナトリウム若しくは水酸化カリウム等の無機塩基の存在下で反応を行うことが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
また、カルボン酸（１）を反応性誘導体へ変換した後にアミン（２）と反応させる方法も用いることができる。カルボン酸の反応性誘導体の例としては、オキシ塩化リン、塩化チオニル等のハロゲン化剤と反応して得られる酸ハロゲン化物、クロロギ酸イソブチル等と反応して得られる混合酸無水物、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等と縮合して得られる活性エステル等が挙げられる。これらの反応性誘導体と化合物（２）との反応は、ハロゲン化炭化水素類、芳香族炭化水素類、エーテル類等の反応に不活性な溶媒中、冷却下〜加熱下、好ましくは、-20℃〜60℃で行うことができる。 (First manufacturing method)
Figure 2012102018
 The compound (I) of the present invention can be obtained by reacting the compound (1) with the compound (2).
In this reaction, the compound (1) and the compound (2) are used in an equal amount or in an excess amount, and these mixtures are preferably used in the presence of a condensing agent in a solvent inert to the reaction from cooling to heating. Is usually stirred at -20 ° C to 60 ° C for 0.1 hour to 5 days. Examples of the solvent used here are not particularly limited, but aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, 1,2-dichloroethane or chloroform, diethyl ether, tetrahydrofuran , Ethers such as dioxane and dimethoxyethane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, ethyl acetate, acetonitrile or water, and mixtures thereof. Examples of condensing agents include, but are not limited to, 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarbodiimide, dicyclohexylcarbodiimide, 1,1′-carbonyldiimidazole, diphenyl phosphate azide, and phosphorus oxychloride. Is not to be done. It may be preferred for the reaction to use an additive (eg 1-hydroxybenzotriazole). Performing the reaction in the presence of an organic base such as triethylamine, N, N-diisopropylethylamine or N-methylmorpholine, or an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate or potassium hydroxide can facilitate the reaction. May be advantageous.
Moreover, the method of making it react with amine (2) after converting carboxylic acid (1) into a reactive derivative can also be used. Examples of reactive derivatives of carboxylic acids include acid halides obtained by reacting with halogenating agents such as phosphorus oxychloride and thionyl chloride, mixed acid anhydrides obtained by reacting with isobutyl chloroformate, 1-hydroxy Examples include active esters obtained by condensation with benzotriazole and the like. The reaction of these reactive derivatives with the compound (2) is carried out in a solvent inert to the reaction such as halogenated hydrocarbons, aromatic hydrocarbons, ethers, etc. under cooling to heating, preferably −20 It can be carried out at a temperature between 60C and 60C.

（第２製法）

Figure 2012102018
R1がOHである本発明化合物（Ｉ-a）は、対応するエステル化合物（３）より得ることができる。即ち、エステル化合物（３）を還元することによりR2及びR3がHである化合物が、エステル化合物（３）をGrignard反応に付すことによりR2及びR3が低級アルキルである化合物が製造できる。
この反応では、化合物（３）に対し還元剤又はGrignard試薬を等量若しくは過剰量用い、反応に不活性な溶媒中、冷却下から加熱下、好ましくは-20℃〜室温下において、通常0.1時間〜5日間撹拌する。ここで用いられる溶媒の例としては、特に限定はされないが、芳香族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、及びこれらの混合物が挙げられる。還元剤の例としては、水素化ホウ素リチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化リチウム トリ-tert-ブトキシアルミニウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられるが、これらに限定されるものではない。またGrignard試薬の例としては、メチルマグネシウムブロミド、エチルマグネシウムブロミドプロピルマグネシウムブロミド等が挙げられ、例えばSynthesis 1983, 12, 1030-1031に記載の方法が適用できる。 (Second manufacturing method)
Figure 2012102018
 The compound (Ia) of the present invention in which R 1 is OH can be obtained from the corresponding ester compound (3). That is, a compound in which R 2 and R 3 are H can be produced by reducing the ester compound (3), and a compound in which R 2 and R 3 are lower alkyl can be produced by subjecting the ester compound (3) to a Grignard reaction. .
In this reaction, the reducing agent or Grignard reagent is used in an equivalent amount or excess amount relative to compound (3), and in a solvent inert to the reaction, from cooling to heating, preferably from -20 ° C to room temperature, usually 0.1 hour Stir for ~ 5 days. Examples of the solvent used here are not particularly limited, but include aromatic hydrocarbons, halogenated hydrocarbons, ethers, and mixtures thereof. Examples of the reducing agent include, but are not limited to, lithium borohydride, sodium aluminum hydride, lithium aluminum hydride, lithium tri-tert-butoxyaluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, and the like. . Examples of Grignard reagents include methylmagnesium bromide, ethylmagnesium bromidepropylmagnesium bromide and the like. For example, the method described in Synthesis 1983, 12, 1030-1031 can be applied.

（その他の製法）
種々の本発明化合物（Ｉ）は、本発明化合物（Ｉ）を原料として、当業者が通常行う、アミド化、酸化、還元、加水分解、アルキル化、縮合反応、置換反応等を用いて適宜製造することができる。
例えば、R1がOR0である化合物は、R1がOHである化合物をO-アルキル化反応に付すことにより製造できる。 (Other manufacturing methods)
Various compounds of the present invention (I) can be produced as appropriate using the compounds of the present invention (I) as raw materials using amidation, oxidation, reduction, hydrolysis, alkylation, condensation reaction, substitution reaction, etc., which are usually performed by those skilled in the art. can do.
For example, a compound in which R 1 is OR 0 can be produced by subjecting a compound in which R 1 is OH to an O-alkylation reaction.

（原料合成）
原料化合物（１）は公知の反応により容易に製造できる。例えば、下記反応が適用できる。 (Raw material synthesis)
The starting compound (1) can be easily produced by a known reaction. For example, the following reaction can be applied.

Figure 2012102018
化合物（１a）のエステル体（６）は、化合物（４）をカリウム t-ブトキシド等の塩基存在下、シュウ酸ジエチル等と縮合し、得られた化合物のニトロ基を還元することにより得られる。ニトロ基の還元は、ラネーニッケルやパラジウム炭素等の触媒存在での接触還元、または鉄を用いた還元が適用できる。
Figure 2012102018
 The ester (6) of the compound (1a) can be obtained by condensing the compound (4) with diethyl oxalate or the like in the presence of a base such as potassium t-butoxide and reducing the nitro group of the obtained compound. For reduction of the nitro group, catalytic reduction in the presence of a catalyst such as Raney nickel or palladium carbon, or reduction using iron can be applied.

Figure 2012102018
化合物（１b）のエステル体（９）は、化合物（７）をエチルアジドアセテート等と縮合反応に付すことにより得られる。
Figure 2012102018
 The ester (9) of the compound (1b) can be obtained by subjecting the compound (7) to a condensation reaction with ethyl azidoacetate or the like.

Figure 2012102018
化合物（１c）は、アセトフェノン（９）にシュウ酸ジエチル等を縮合させた後、含水ヒドラジンを加熱下作用させ、生じたエステル体を加水分解することにより得られる。
Figure 2012102018
 The compound (1c) can be obtained by condensing diethyl oxalate or the like with acetophenone (9), then hydrous hydrazine under heating, and hydrolyzing the resulting ester.

Figure 2012102018
原料化合物（３）は、原料化合物（１０）及び（１）の反応により製造できる。反応条件は前記第1製法に準じて行うことができる。
Figure 2012102018
 The raw material compound (3) can be produced by the reaction of the raw material compounds (10) and (1). The reaction conditions can be performed according to the first production method.

Figure 2012102018
（式中、P1はアミノ基の保護基を示す。）
原料化合物（２a）は、化合物（１１）の還元又はGrignard反応により得られる化合物（１２）の脱保護により得ることができる。また、化合物（１１）を脱保護することにより化合物（１０）が得られる。
Figure 2012102018
 (In the formula, P 1 represents an amino-protecting group.)
The starting compound (2a) can be obtained by reducing the compound (11) or deprotecting the compound (12) obtained by Grignard reaction. Moreover, a compound (10) is obtained by deprotecting the compound (11).

式（Ｉ）の化合物は、遊離化合物、その塩、水和物、溶媒和物、あるいは結晶多形の物質として単離され、精製される。式（Ｉ）の化合物の塩は、常法の造塩反応に付すことにより製造することもできる。
単離、精製は、抽出、分別結晶化、各種分画クロマトグラフィー等、通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、適当な原料化合物を選択することにより製造でき、あるいは異性体間の物理化学的性質の差を利用して分離することができる。例えば、光学異性体は、ラセミ体の一般的な光学分割法（例えば、光学活性な塩基又は酸とのジアステレオマー塩に導く分別結晶化や、キラルカラム等を用いたクロマトグラフィー等）により得られ、また、適当な光学活性な原料化合物から製造することもできる。 The compounds of formula (I) are isolated and purified as free compounds, their salts, hydrates, solvates or polymorphic substances. The salt of the compound of the formula (I) can also be produced by subjecting it to a conventional salt formation reaction.
Isolation and purification are carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, fractional crystallization, and various fractional chromatography.
Various isomers can be produced by selecting an appropriate raw material compound, or can be separated by utilizing a difference in physicochemical properties between isomers. For example, optical isomers can be obtained by general optical resolution of racemates (for example, fractional crystallization leading to diastereomeric salts with optically active bases or acids, chromatography using chiral columns, etc.). Further, it can also be produced from a suitable optically active raw material compound.

試験例
本発明化合物のヒト17βHSD type 5の阻害活性及び17βHSD type 3阻害活性は、以下に示す試験方法により確認した。詳細な試験手順は、Maniatis,T.ら、Molecular Cloning-A Laboratory Manual Cold Spring Harbor Laboratory, NY (1982)等を参考にすることができる。また、下記１及び２に記載のヒト17βHSD type 5及びtype 3をコードする遺伝子及び17βHSD type 5及びtype 3は、Molecular Endocrinology 1997, 11 (13), 1971-1984に記載の方法によっても得ることができる。 Test Example The human 17βHSD type 5 inhibitory activity and 17βHSD type 3 inhibitory activity of the compounds of the present invention were confirmed by the test methods shown below. For detailed test procedures, Maniatis, T. et al., Molecular Cloning-A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, NY (1982) and the like can be referred to. Further, the genes encoding human 17βHSD type 5 and type 3 and 17βHSD type 5 and type 3 described in 1 and 2 below can also be obtained by the method described in Molecular Endocrinology 1997, 11 (13), 1971-1984. it can.

１．ヒト17βHSD type 5をコードする遺伝子の単離及び酵素精製
本発明の薬理試験に用いるヒト17βHSD type 5をコードする全長cDNAは、ヒト肺癌由来細胞株のA549細胞由来のcDNAをテンプレートとしてPCR法により取得した。得られたcDNAの塩基配列はジデオキシターミネーター法により解析し、公知のヒト17βHSD type 5配列（GenBank accession No.NM_003739）と合致したクローンを選択した。これらを含むプラスミドにて、大腸菌BL21を形質転換させた後に大量培養し、当該蛋白質をGSTrapFFカラム（アマシャム社製）とPreScissionProtease（アマシャム社製）を用いて精製した。精製法はGSTrapFFカラムに添付された説明書に従った。 1. Isolation and enzyme purification of the gene encoding human 17βHSD type 5 The full-length cDNA encoding human 17βHSD type 5 used in the pharmacological tests of the present invention is obtained by PCR using the cDNA derived from A549 cells of the human lung cancer-derived cell line as a template. did. The base sequence of the obtained cDNA was analyzed by the dideoxy terminator method, and a clone that matched the known human 17βHSD type 5 sequence (GenBank accession No. NM_003739) was selected. Escherichia coli BL21 was transformed with the plasmid containing these and cultured in large quantities, and the protein was purified using a GSTrapFF column (Amersham) and PreScissionProtease (Amersham). The purification method followed the instructions attached to the GSTrapFF column.

２．ヒト17βHSD type 3をコードする遺伝子の単離及び酵素精製
本発明の薬理試験に用いるヒト17βHSD type 3をコードする全長cDNAは、ヒト精巣由来のcDNAをテンプレートとしてPCR法により取得した。得られたcDNAの塩基配列はジデオキシターミネーター法により解析し、公知のヒト17βHSD type 3配列（GenBank accession No.BC034281）と合致したクローンを選択した。その後これらを含むプラスミドにてヒト胎児腎由来細胞株の293細胞を形質転換させ、２４時間後に細胞を回収した。次に回収した細胞を、５％グリセロールを含むリン酸緩衝液（100 mm-dish１枚当たり500μlの５％グリセロールを含むリン酸緩衝液（pH7.4, 200 mM））中で破砕し、遠心分離（16000rpm, 5 min, 4℃）後その上清を酵素源とした。 2. Isolation and Enzyme Purification of Gene Encoding Human 17βHSD Type 3 Full-length cDNA encoding human 17βHSD type 3 used in the pharmacological test of the present invention was obtained by PCR using cDNA derived from human testis as a template. The base sequence of the obtained cDNA was analyzed by the dideoxy terminator method, and a clone that matched a known human 17βHSD type 3 sequence (GenBank accession No. BC034281) was selected. Thereafter, 293 cells of a human fetal kidney-derived cell line were transformed with a plasmid containing them, and the cells were collected after 24 hours. Next, the collected cells are disrupted in a phosphate buffer containing 5% glycerol (500 μl of phosphate buffer containing 5% glycerol (pH 7.4, 200 mM) per 100 mm-dish) and centrifuged. After (16000 rpm, 5 min, 4 ° C.), the supernatant was used as an enzyme source.

３．ヒト17βHSD type 5及びtype 3の酵素活性の測定
酵素活性の測定は、Trevor M. PenningらBiochem. J., 2000, 351, 67-77を参考にして行った。具体的には、100 mMリン酸カリウムバッファー（pH6.0）を用いて、（１）最終濃度が10μg/mlとなる量の上記１で精製した酵素、（２）最終濃度が300 nMとなる量のアンドロステンジオン、（３）最終濃度が200μMとなるNADPH、及び（４）試験物質とを混和して室温にて２時間反応後、産生されたテストステロン量をDELFIA（登録商標）Testosterone Reagents R050-201（パーキンエルマー社製）を用いて測定した。測定法は添付の説明書に従った。酵素未添加時のテストステロン量を０％、化合物未添加時のテストステロン産生量を100％として、化合物添加時におけるテストステロン産生の減少量を相対値として求めた。次いで、IC50値をロジスティック（Logistic）回帰法により算出した。
本発明化合物に含まれる幾つかの実施例化合物のヒト17βHSD type 5の阻害活性のIC50値を表１に示す。Exは後記実施例化合物番号を示す。 3. Measurement of enzyme activity of human 17βHSD type 5 and type 3 The enzyme activity was measured with reference to Trevor M. Penning et al., Biochem. J., 2000, 351, 67-77. Specifically, using 100 mM potassium phosphate buffer (pH 6.0), (1) the enzyme purified in 1 above in an amount that the final concentration is 10 μg / ml, (2) the final concentration is 300 nM. The amount of androstenedione, (3) NADPH with a final concentration of 200 μM, and (4) the test substance were mixed and reacted at room temperature for 2 hours, and then the amount of testosterone produced was determined as DELFIA® Testosterone Reagents R050 -201 (Perkin Elmer) was used for measurement. The measurement method followed the attached instructions. The amount of testosterone produced when no enzyme was added was 0%, the amount of testosterone produced when no compound was added was 100%, and the amount of testosterone produced when the compound was added was determined as a relative value. IC 50 values were then calculated by the logistic regression method.
Table 1 shows IC 50 values of human 17βHSD type 5 inhibitory activity of some of the compounds of the present invention. Ex represents an example compound number described later.

Figure 2012102018
また、より生体に近いin vitroモデルとして、上記酵素活性はヒト17βHSD type 5等を発現させた細胞を用いて測定することもできる。
Figure 2012102018
 Further, as an in vitro model closer to a living body, the enzyme activity can be measured using cells expressing human 17βHSD type 5 or the like.

４．ヒト17βHSD type 5発現LNCaP細胞の作製
上記１で選択したクローンを含むプラスミドにてヒト前立腺癌由来細胞株のLNCaP細胞を形質転換させ、安定発現細胞株を得た 4). Production of human 17βHSD type 5 expressing LNCaP cells Human prostate cancer-derived LNCaP cells were transformed with the plasmid containing the clone selected in 1 above to obtain a stable expression cell line

５．ヒト17βHSD type 5発現LNCaP細胞を用いた細胞増殖能の測定
上記４で得られた形質転換細胞を96穴プレートに5000細胞／穴になるように播種して一晩培養した後、試験化合物とともに最終濃度5 nMとなるようにAndrostenedioneを添加して５日間培養した。培養後に細胞数をCellTiter-Glo（登録商標） Luminescent Cell Viability Assay（プロメガ社）を用いて測定した。CellTiter-Glo（登録商標） Luminescent Cell Viability Assayは、細胞内ATP量をルシフェラーゼによる発光強度でモニターすることにより細胞数を測定する試薬である。なお実験操作は添付の説明書に従った。Androstenedione未添加時の細胞数を増殖０％、Androstenedione添加、試験化合物未添加時の細胞数を増殖100％として、試験化合物添加時における細胞増殖抑制活性を相対値として求めた。次いで、IC50値をロジスティック（Logistic）回帰法により算出した。 5. Measurement of cell growth ability using human 17βHSD type 5 expressing LNCaP cells The transformed cells obtained in 4 above were seeded at a density of 5000 cells / well in a 96-well plate and cultured overnight. Androstenedione was added to a concentration of 5 nM and cultured for 5 days. After culture, the number of cells was measured using CellTiter-Glo (registered trademark) Luminescent Cell Viability Assay (Promega). CellTiter-Glo (registered trademark) Luminescent Cell Viability Assay is a reagent for measuring the number of cells by monitoring the amount of intracellular ATP by the luminescence intensity by luciferase. The experimental procedure followed the attached instructions. The cell growth inhibitory activity when the test compound was added was determined as a relative value, with the number of cells without addition of Androstenedione as 0% growth, the number of cells when Androstenedione was added and no test compound was added as 100%. IC 50 values were then calculated by the logistic regression method.

上記試験結果から明らかなように、式（Ｉ）の化合物はヒト17βHSD type 5阻害活性を有することが確認された。
従って、式（Ｉ）の化合物は、17βHSD type 5の関与する疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として使用しうる。例えば17βHSD type 5の阻害によりアンドロゲン合成やエストロゲン合成が抑制されるので、アンドロゲンやエストロゲンの関与する疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として使用しうる。 As is clear from the above test results, it was confirmed that the compound of formula (I) has human 17βHSD type 5 inhibitory activity.
Therefore, the compound of the formula (I) can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition for preventing and / or treating a disease involving 17βHSD type 5. For example, since inhibition of 17βHSD type 5 suppresses androgen synthesis and estrogen synthesis, it can be used as an active ingredient in a pharmaceutical composition for preventing and / or treating diseases involving androgens and estrogens.

17βHSD type 5の関与する疾患、即ち、アンドロゲンもしくはエストロゲンの関与する疾患のある態様としては、前立腺癌、前立腺肥大、アクネ、脂漏症、多毛症、禿頭症、脱毛症、性早熟症、副腎肥大、多嚢胞性卵巣症候群、乳癌、子宮内膜症及び平滑筋腫等が挙げられ、別の態様としては前立腺癌であり、更に別の態様としては前立腺肥大である。また、更に別の態様としては肺癌等の酸化ストレスに関連する疾患である。例えば、前立腺のintracrineなアンドロゲン合成は17βHSD type 5が担っていると考えられることから、特に前立腺においてアンドロゲンの関与する疾患である前立腺癌や前立腺肥大症の予防及び／又は治療に有用である。   17βHSD type 5 related diseases, ie, androgen or estrogen related diseases include prostate cancer, benign prostatic hyperplasia, acne, seborrhea, hirsutism, baldness, alopecia, precociousness, adrenal hypertrophy And polycystic ovary syndrome, breast cancer, endometriosis, leiomyoma and the like. Another embodiment is prostate cancer, and another embodiment is prostatic hypertrophy. Yet another embodiment is a disease related to oxidative stress such as lung cancer. For example, since it is thought that 17βHSD type 5 is responsible for the intracrine androgen synthesis of the prostate, it is useful for the prevention and / or treatment of prostate cancer and prostatic hypertrophy, which are diseases involving androgen, particularly in the prostate.

また本発明のある態様であるヒト17βHSD type 3阻害活性が弱い化合物は、精巣におけるヒト17βHSD type 3由来のテストステロン生合成への影響を与えることなく、17βHSD type 5選択的阻害作用により前立腺のintracrineなテストステロン合成を選択的に抑制することが期待できる。即ち式（Ｉ）の化合物は血中テストステロン濃度に対して影響を及ぼさないことから、血中テストステロン濃度の抑制による性機能障害などの副作用を伴わない前立腺肥大症や前立腺癌の治療及び／又は予防に使用しうる。   In addition, a compound having a weak human 17βHSD type 3 inhibitory activity which is an embodiment of the present invention does not affect testosterone biosynthesis derived from human 17βHSD type 3 in the testis, and has an inhibitory effect on the prostate due to a 17βHSD type 5 selective inhibitory action. It can be expected to selectively suppress testosterone synthesis. That is, since the compound of formula (I) does not affect blood testosterone concentration, treatment and / or prevention of prostatic hypertrophy and prostate cancer without side effects such as sexual dysfunction due to suppression of blood testosterone concentration. Can be used for

式（Ｉ）の化合物又はその塩の１種又はそれ以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている賦形剤、即ち、薬剤用賦形剤や薬剤用担体等を用いて、通常使用されている方法によって調製することができる。
投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、関節内、静脈内、筋肉内等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。 A pharmaceutical composition containing one or more compounds of the formula (I) or a salt thereof as an active ingredient is an excipient usually used in the art, that is, a pharmaceutical excipient, a pharmaceutical carrier, etc. Can be prepared by a commonly used method.
Administration is orally by tablets, pills, capsules, granules, powders, solutions, etc., or injections such as intra-articular, intravenous, intramuscular, suppositories, eye drops, ophthalmic ointments, transdermal solutions, Any form of parenteral administration such as an ointment, a transdermal patch, a transmucosal liquid, a transmucosal patch, and an inhalant may be used.

経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又はそれ以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な賦形剤と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えば滑沢剤や崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。当該液体組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。 As a solid composition for oral administration, tablets, powders, granules and the like are used. In such solid compositions, one or more active ingredients are mixed with at least one inert excipient. The composition may contain an inert additive such as a lubricant, a disintegrant, a stabilizer and a solubilizing agent according to a conventional method. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or it contains ethanol. The liquid composition may contain solubilizers, wetting agents, auxiliaries such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances and preservatives in addition to the inert diluent.

非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばエタノールのようなアルコール類がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。   Injections for parenteral administration contain sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions. Examples of the aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline. Non-aqueous solvents include alcohols such as ethanol. Such compositions may further contain isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, or solubilizing agents. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.

外用剤としては、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。   External preparations include ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, eye ointments and the like. Contains commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.

吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、pH調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。   Transmucosal agents such as inhalants and nasal agents are used in solid, liquid or semi-solid form and can be produced according to conventionally known methods. For example, known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be appropriately added. For administration, an appropriate device for inhalation or insufflation can be used. For example, using a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer, the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. be able to. The dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray using a suitable propellant, for example, a suitable gas such as chlorofluoroalkane or carbon dioxide.

通常経口投与の場合、1日の投与量は、体重当たり約0.001〜100 mg/kg、好ましくは0.1〜30 mg/kg、更に好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを1回であるいは2回〜4回に分けて投与する。静脈内投与される場合は、1日の投与量は、体重当たり約0.0001〜10 mg/kgが適当で、1日1回〜複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001〜100 mg/kgを1日1回〜複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。   In general, in the case of oral administration, the appropriate daily dose is about 0.001 to 100 mg / kg, preferably 0.1 to 30 mg / kg, more preferably 0.1 to 10 mg / kg per body weight. Or in 2 to 4 divided doses. In the case of intravenous administration, the daily dose is appropriately about 0.0001 to 10 mg / kg per body weight, and is administered once a day or divided into multiple times. In addition, as a transmucosal agent, about 0.001 to 100 mg / kg per body weight is administered once to several times a day. The dose is appropriately determined according to individual cases in consideration of symptoms, age, sex, and the like.

式（Ｉ）の化合物は、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、別個に製剤化されていても、前述の式（Ｉ）の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と式（Ｉ）の化合物とを含む医薬組成物であってもよい。   The compound of the formula (I) can be used in combination with various therapeutic agents or preventive agents for diseases for which the compound of the formula (I) is considered to be effective. The combination may be administered simultaneously, separately separately, or at desired time intervals. The pharmaceutical preparation containing various therapeutic or prophylactic agents for the diseases for which the compound of the above formula (I) is considered to be effective and the compound of the formula (I), even if the coadministration preparation is formulated separately It may be a composition.

以下、実施例に基づき、式（Ｉ）の化合物の製造法をさらに詳細に説明する。なお、本発明は、下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。また、原料化合物の製法を製造例に、公知化合物の製造を参考例にそれぞれ示す。また、式（Ｉ）の化合物の製造法は、以下に示される具体的実施例の製造法のみに限定されるものではなく、式（Ｉ）の化合物はこれらの製造法の組み合わせ、あるいは当業者に自明である方法によっても製造されうる。   Hereinafter, based on an Example, the manufacturing method of the compound of a formula (I) is demonstrated in detail. In addition, this invention is not limited to the compound as described in the following Example. The production methods of the raw material compounds are shown in Production Examples, and the production of known compounds is shown in Reference Examples. Further, the production method of the compound of the formula (I) is not limited to the production methods of the specific examples shown below, and the compound of the formula (I) may be a combination of these production methods or a person skilled in the art. It can also be produced by methods that are self-evident.

また、実施例及び製造例中において、以下の略号を用いることがある。
Ex：実施例番号、Pre：製造例番号、No：化合物番号、mp：融点、Dat：物理化学的データ（FAB+：FAB-MS(M+H)+、ESI+：ESI-MS(M+H)+、APCI+：APCI-MS(M+H)+、APCI/ESI-:APCI/ESI-MS(M-H)-、EI：EI-MS(M)+、CI+：CI-MS(M+H)+）、NMR：DMSO-d6中の1H NMRにおけるピークのδ(ppm)）、NMR2：CDCl3中の1H NMRにおけるピークのδ(ppm)、RT：HPLCでの保持時間（分））、Str：構造式、Syn：同様の方法で製造した実施例番号、DMF：N,N-ジメチルホルムアミド、THF：テトラヒドロフラン、MeCN：アセトニトリル、MeOH：メタノール、EtOH：エタノール、Me：メチル、Et：エチル、iPr：2-プロピル、cPr：シクロプロピル、nPr：1-プロピル、nBu：1-ブチル、tBu：tert-ブチル、Bn：ベンジル、Ac：アセチル。
RTを求めるために行ったHPLCの条件
カラム：Wakosil-II 5C18AR（登録商標）(粒径：5μｍ 内径：2.0 mm 長さ：30 mm)；流速：1.2 ml/min；検出波長：254 nm；カラム温度：35.0℃；注入量：５μｌ
移動相 Ａ液：5 mMトリフルオロ酢酸水溶液；Ｂ液：メタノール

Figure 2012102018
In the examples and production examples, the following abbreviations may be used.
Ex: Example number, Pre: Production number, No: Compound number, mp: Melting point, Dat: Physicochemical data (FAB +: FAB-MS (M + H) + , ESI +: ESI-MS (M + H) + , APCI +: APCI-MS (M + H) + , APCI / ESI-: APCI / ESI-MS (MH) - , EI: EI-MS (M) + , CI +: CI-MS (M + H) + ), NMR: δ (ppm) of the peak in 1H NMR in DMSO-d 6 ), NMR 2: δ (ppm) of the peak in 1H NMR in CDCl 3 , RT: retention time (minutes) in HPLC), Str : Structural formula, Syn: Example number produced by the same method, DMF: N, N-dimethylformamide, THF: tetrahydrofuran, MeCN: acetonitrile, MeOH: methanol, EtOH: ethanol, Me: methyl, Et: ethyl, iPr : 2-propyl, cPr: cyclopropyl, nPr: 1-propyl, nBu: 1-butyl, tBu: tert-butyl, Bn: benzyl, Ac: acetyl.
Condition column of HPLC performed to determine RT: Wakosil-II 5C18AR (registered trademark) (particle size: 5 μm inner diameter: 2.0 mm length: 30 mm); flow rate: 1.2 ml / min; detection wavelength: 254 nm; column Temperature: 35.0 ° C; Injection volume: 5 μl
Mobile phase A liquid: 5 mM trifluoroacetic acid aqueous solution; B liquid: methanol
Figure 2012102018

製造例１
ピペリジン-4-イル酢酸エチル 5 gのジオキサン50 ml及び水50 ml溶液に、0℃にて炭酸水素ナトリウム 3 gを加えた後、クロロギ酸ベンジル 4.6 mlを滴下し、室温にて3日間攪拌した。反応液を減圧下半量まで濃縮した後、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して、ベンジル 4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボシレート 8.9 gを無色油状物として得た。
製造例２
ベンジル 4-(2-エトキシ-2-オキソエチル)ピペリジン-1-カルボシレート 8.9 gのTHF 100 ml溶液に、0℃にて1.4 Mメチルマグネシウムブロミドのトルエン-THF溶液 46 mlを加え、室温にて3時間攪拌した。反応液に1 M塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を併せて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮して、ベンジル 4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート 8.5 gを無色油状物として得た。 Production Example 1
To a solution of 5 g of ethyl piperidin-4-yl acetate in 50 ml of dioxane and 50 ml of water was added 3 g of sodium bicarbonate at 0 ° C., and then 4.6 ml of benzyl chloroformate was added dropwise and stirred at room temperature for 3 days. . The reaction mixture was concentrated to half volume under reduced pressure, and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 8.9 g of benzyl 4- (2-ethoxy-2-oxoethyl) piperidine-1-carbosylate as a colorless oil. Got as.
Production Example 2
Benzyl 4- (2-ethoxy-2-oxoethyl) piperidine-1-carbosylate To a solution of 8.9 g of THF in 100 ml of THF was added 46 ml of a 1.4 M methylmagnesium bromide in toluene-THF at 0 ° C., and then at room temperature for 3 hours. Stir. To the reaction solution was added 1 M aqueous ammonium chloride solution, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layers were combined, washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give benzyl 4- (2-hydroxy-2-methylpropyl) piperidine. 8.5 g of -1-carboxylate was obtained as a colorless oil.

製造例３
ベンジル 4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-1-カルボキシレート 8.5 gのメタノール 120 ml溶液に、10%パラジウム炭素500 mgを加え、水素雰囲気下、室温にて1日間攪拌した。不溶物をセライトを用いて濾去し、濾液を減圧下濃縮して、2-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-2-プロパノール 5.6 gを白色固体として得た。
製造例４
6-メチル-5-ニトロピリジン-2-オール 1 g、炭酸銀（I） 2.68 g及びトルエン 10 ml の混合物に、ブロモメチルシクロプロパン 1.31 g を加え、100℃で3時間撹拌した。不溶物をセライトを用いて濾去した後、濾液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝100:0〜80:20）にて精製して、6-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル-3-ニトロピリジン 928 mg を黄色油状物として得た。 Production Example 3
To a solution of 8.5 g of benzyl 4- (2-hydroxy-2-methylpropyl) piperidine-1-carboxylate in 120 ml of methanol was added 500 mg of 10% palladium carbon, and the mixture was stirred at room temperature for 1 day in a hydrogen atmosphere. The insoluble material was removed by filtration through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain 5.6 g of 2-methyl-1- (piperidin-4-yl) -2-propanol as a white solid.
Production Example 4
To a mixture of 6 g of 6-methyl-5-nitropyridin-2-ol, 2.68 g of silver carbonate (I) and 10 ml of toluene, 1.31 g of bromomethylcyclopropane was added and stirred at 100 ° C. for 3 hours. The insoluble material was removed by filtration through celite, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the filtrate, and the mixture was separated. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 100: 0-80: 20) to give 928 mg of 6- (cyclopropylmethoxy) -2-methyl-3-nitropyridine as a yellow oil. It was.

製造例５
カリウム tert-ブトキシド 441 mg、シュウ酸ジエチル 2.37 ml及びTHF 15 mlの混合物に、加熱還流下、6-(シクロプロピルメトキシ)-2-メチル-3-ニトロピリジン 728 mg のTHF 5 ml溶液を滴下し、同条件で1時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、氷水に注ぎ、1M 塩酸 5 ml 及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝100:0〜70:30）にて精製し、3-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-ニトロピリジン-2-イル]-2-オキソプロパン酸エチル 339 mgを黄色固体として得た。
製造例６
3-[6-(シクロプロピルメトキシ)-3-ニトロピリジン-2-イル]-2-オキソプロパン酸エチル 339 mg、酢酸 0.629 ml及びEtOH 10 mlの混合物に、70℃で、鉄 614 mgを加え、加熱還流下、3時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、氷水に注ぎ、酢酸エチルを加え分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝100:0〜70:30）にて精製し、5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル 246 mgを淡黄色固体として得た。 Production Example 5
To a mixture of potassium tert-butoxide 441 mg, diethyl oxalate 2.37 ml, and THF 15 ml, a solution of 6- (cyclopropylmethoxy) -2-methyl-3-nitropyridine 728 mg in THF 5 ml was added dropwise with heating under reflux. The mixture was stirred for 1 hour under the same conditions. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into ice water, and 5 ml of 1M hydrochloric acid and ethyl acetate were added to separate the layers. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 100: 0 to 70:30) to give 3- [6- (cyclopropylmethoxy) -3-nitropyridin-2-yl] -2-oxopropane Obtained 339 mg of ethyl acid as a yellow solid.
Production Example 6
To a mixture of 339 mg ethyl 3- [6- (cyclopropylmethoxy) -3-nitropyridin-2-yl] -2-oxopropanoate, 0.629 ml acetic acid and 10 ml EtOH, add 614 mg iron at 70 ° C. The mixture was stirred for 3 hours under heating and reflux. The reaction mixture was cooled to room temperature, poured into ice water, and ethyl acetate was added to separate the layers. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 100: 0-70: 30) and ethyl 5- (cyclopropylmethoxy) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxylate 246 mg was obtained as a pale yellow solid.

製造例７
5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸エチル 246 mgのMeOH 10 mlの溶液に、1 M水酸化ナトリウム水溶液 3 mlを加え、60℃にて2時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、水を加え、酢酸エチルで洗浄した。水層に1M 塩酸 3 ml及び酢酸エチルを加え、有機層を分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮し、5-(シクロプロピルメトキシ)-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-カルボン酸226 mgを白色固体として得た。
製造例８
20%ナトリウムメトキシドエタノール溶液 42.09g及びEtOH 60mlの混合物に、0℃で5-(ヒドロキシメチル)-2-フルアルデヒド 5.2g、アジド酢酸エチル 15.97g及びEtOH 100 ml の混合物を30分間かけて滴下し、室温で1時間撹拌した。反応液を0℃に冷却後、飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、EtOHを減圧留去した。残った溶液に酢酸エチルを加えて分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝100:0〜65:35）にて精製し、黄色油状物を得た。この油状物にトルエンを加え、混合物を加熱還流下、1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝100:0〜50:50）にて精製し、2-(ヒドロキシメチル)-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エチル 2.76 gを茶色固体として得た。 Production Example 7
To a solution of 246 mg of ethyl 5- (cyclopropylmethoxy) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxylate in 10 ml of MeOH was added 3 ml of 1 M aqueous sodium hydroxide solution at 60 ° C. Stir for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, water was added, and the mixture was washed with ethyl acetate. To the aqueous layer were added 3 ml of 1M hydrochloric acid and ethyl acetate, and the organic layer was separated. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 226 mg of 5- (cyclopropylmethoxy) -1H-pyrrolo [3,2-b] pyridine-2-carboxylic acid as a white solid.
Production Example 8
To a mixture of 42.09 g of a 20% sodium methoxide ethanol solution and 60 ml of EtOH, a mixture of 5.2 g of 5- (hydroxymethyl) -2-furaldehyde, 15.97 g of ethyl azidoacetate and 100 ml of EtOH was added dropwise at 0 ° C. over 30 minutes. And stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 0 ° C., saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and EtOH was distilled off under reduced pressure. Ethyl acetate was added to the remaining solution for liquid separation. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 100: 0-65: 35) to give a yellow oil. Toluene was added to the oil, and the mixture was stirred for 1 hour under heating to reflux. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 100: 0-50: 50) to give 2- (hydroxymethyl) -4H-furo [3,2-b]. 2.76 g of ethyl pyrrole-5-carboxylate was obtained as a brown solid.

製造例９
2-(ヒドロキシメチル)-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エチル 200 mg、N,N,N',N'-テトラメチルナフタレン-1,8-ジアミン 410 mg及びジクロロメタン 4 ml の混合物に、室温にてトリメチルオキソニウム テトラフルオロボレート 283 mgを加え、30分間撹拌した。析出固体を濾去した後、濾液に10％クエン酸水溶液、水、クロロホルムを加え分液した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル＝100:0〜50:50）にて精製し、2-(メトキシメチル)-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エチル 185 mgを白色固体として得た。
製造例１０
2-(メトキシメチル)-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸エチル 185 mgのMeOH 10 ml 溶液に、4 M水酸化リチウム水溶液 1 mlを加え、60℃で終夜撹拌した。反応液を室温に冷却後、1 M塩酸 4 ml及びトルエンを加えた後、減圧下濃縮し、2-(メトキシメチル)-4H-フロ[3,2-b]ピロール-5-カルボン酸162 mg を茶色固体として得た。 Production Example 9
2- (hydroxymethyl) -4H-furo [3,2-b] pyrrole-5-carboxylate 200 mg, N, N, N ', N'-tetramethylnaphthalene-1,8-diamine 410 mg and dichloromethane To 4 ml of the mixture, 283 mg of trimethyloxonium tetrafluoroborate was added at room temperature and stirred for 30 minutes. The precipitated solid was removed by filtration, and 10% aqueous citric acid solution, water and chloroform were added to the filtrate for liquid separation. The organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (hexane: ethyl acetate = 100: 0-50: 50), and ethyl 2- (methoxymethyl) -4H-furo [3,2-b] pyrrole-5-carboxylate 185 mg was obtained as a white solid.
Production Example 10
To a solution of 185 mg of ethyl 2- (methoxymethyl) -4H-furo [3,2-b] pyrrole-5-carboxylate in 10 ml of MeOH was added 1 ml of 4 M aqueous lithium hydroxide and stirred at 60 ° C. overnight. . The reaction mixture was cooled to room temperature, 1 M hydrochloric acid (4 ml) and toluene were added, and the mixture was concentrated under reduced pressure to give 2- (methoxymethyl) -4H-furo [3,2-b] pyrrole-5-carboxylic acid 162 mg Was obtained as a brown solid.

製造例化合物の構造及び物理化学的データを後記表に示す。   The structure and physicochemical data of the production example compounds are shown in the table below.

実施例１
6-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-カルボン酸 157 mg及び2-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-2-プロパノール 138 mg のDMF 5 ml溶液に、1-エチル-3-(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 184 mg 及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 54 mg を加え、室温にて2時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルを加え分液した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム:メタノール = 1:0-96:4）にて精製し、ヘキサン/酢酸エチル(5/3, 8 ml)から粉末化して、1-{1-[(5-クロロ-1H-ベンズイミダゾール-2-イル)カルボニル]ピペリジン-4-イル}-2-メチル-2-プロパノール 181 mg をベージュ色粉末として得た。
実施例２
2-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-2-プロパノール 4.7 mg、3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボン酸 7.4 mg、トリエチルアミン 0.0042 ml、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 4.0 mg の DMF 0.5 ml 溶液に室温にてPS-カルボジイミド(PS-Carbodiimide:アルゴノートテクノロジー社) 100 mg を加え終夜撹拌した。反応液に室温にてMP-カルボナート（MP-Carbonate:アルゴノートテクノロジー社) 50 mg、及びPS-イソシアナート(PS-Isocyanate:アルゴノートテクノロジー社) 50 mg を加え2時間攪拌し、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮し 1-(1-{[3-(3,4-ジメトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-イル]カルボニル}ピペリジン-4-イル)-2-メチルプロパン-2-オール 9.7 mg を得た。 Example 1
To a solution of 157 mg of 6-chloro-1H-benzimidazole-2-carboxylic acid and 138 mg of 2-methyl-1- (piperidin-4-yl) -2-propanol in 5 ml of DMF, 1-ethyl-3- (dimethyl Aminopropyl) carbodiimide hydrochloride 184 mg and 1-hydroxybenzotriazole 54 mg were added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate were added to the reaction solution, and the mixture was separated. The organic layer was washed with a saturated aqueous sodium chloride solution, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 1: 0-96: 4), powdered from hexane / ethyl acetate (5/3, 8 ml), and 1- {1-[(5- 181 mg of chloro-1H-benzimidazol-2-yl) carbonyl] piperidin-4-yl} -2-methyl-2-propanol was obtained as a beige powder.
Example 2
2-methyl-1- (piperidin-4-yl) -2-propanol 4.7 mg, 3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-pyrazole-5-carboxylic acid 7.4 mg, triethylamine 0.0042 ml, and 1-hydroxy To a solution of 4.0 mg of benzotriazole in 0.5 ml of DMF, 100 mg of PS-carbodiimide (Argonaute Technology) was added at room temperature and stirred overnight. To the reaction mixture, add 50 mg of MP-Carbonate (MP-Carbonate: Argonaute Technology) and 50 mg of PS-isocyanate (PS-Isocyanate: Argonaute Technology) at room temperature, and stir for 2 hours. Left. The filtrate was concentrated under reduced pressure and 1- (1-{[3- (3,4-dimethoxyphenyl) -1H-pyrazol-5-yl] carbonyl} piperidin-4-yl) -2-methylpropan-2-ol 9.7 mg was obtained.

実施例３
3-アセチルベンゾニトリル 29 mg 及びシュウ酸ジエチル 44 mg の DMF 0.3 ml 溶液にカリウム tert-ブトキシド 27 mg を加え室温にて終夜撹拌した。反応液に 1 M塩酸 1 ml を加え、減圧下濃縮した。得られた残渣にヒドラジン水和物 0.015 ml及び EtOH 0.5 mlを加え、60℃にて5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却後、減圧下濃縮した。残渣に THF 0.25 ml、EtOH 0.25 ml及び1 M水酸化ナトリウム水溶液 0.5 mlを加え、混合物を60℃にて終夜撹拌した。反応液に室温にて 1 M塩酸 1 ml を加え、減圧下濃縮した。残渣をHPLC（カラム：サンファイア（SunFire；登録商標） C18 5μm 19 mmｘ100 mm、溶媒：MeOH/0.1% HCOOH-H2O=10/90 (0 min) - 10/90 (1 min) -95/5 (9 min) - 95/5 (12 min)、流速：25 ml/min）にて精製を行い油状物6.4 mg を得た。
得られた油状物 6.4 mg、2-メチル-1-(ピペリジン-4-イル)-2-プロパノール 4.7 mg、トリエチルアミン 0.0042 ml、及び1-ヒドロキシベンゾトリアゾール 3.4 ml の DMF 0.5 ml 溶液に室温にてPS-カルボジイミド(PS-Carbodiimide:アルゴノートテクノロジー社) 100 mg を加え終夜撹拌した。反応液に室温にてMP-カルボナート（MP-Carbonate:アルゴノートテクノロジー社) 50 mg、及びPS-イソシアナート(PS-Isocyanate:アルゴノートテクノロジー社) 50 mg を加え2時間攪拌し、不溶物を濾去した。濾液を減圧下濃縮して、残渣をHPLC（カラム：サンファイア（SunFire；登録商標） C18 5μm 19 mm ｘ 100 mm、溶媒：MeOH/0.1% HCOOH-H2O=10/90 (0 min) - 10/90 (1 min) -95/5 (9 min) - 95/5 (12 min)、流速：25 mL/min）にて精製を行い3-(5-{[4-(2-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)ピペリジン-1-イル]カルボニル}-1H-ピラゾール-3-イル)ベンゾニトリル 4.2 mg を得た。 Example 3
To a solution of 29 mg of 3-acetylbenzonitrile and 44 mg of diethyl oxalate in 0.3 ml of DMF, 27 mg of potassium tert-butoxide was added and stirred overnight at room temperature. To the reaction solution was added 1 ml of 1M hydrochloric acid, and the mixture was concentrated under reduced pressure. To the obtained residue, hydrazine hydrate 0.015 ml and EtOH 0.5 ml were added and stirred at 60 ° C. for 5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated under reduced pressure. To the residue were added THF 0.25 ml, EtOH 0.25 ml and 1 M aqueous sodium hydroxide solution 0.5 ml, and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight. To the reaction mixture was added 1 ml of 1M hydrochloric acid at room temperature, and the mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was HPLC (column: SunFire (registered trademark) C18 5 μm 19 mm × 100 mm, solvent: MeOH / 0.1% HCOOH-H 2 O = 10/90 (0 min)-10/90 (1 min) -95 / Purification (5 (9 min)-95/5 (12 min), flow rate: 25 ml / min) gave 6.4 mg of an oil.
The obtained oily substance 6.4 mg, 2-methyl-1- (piperidin-4-yl) -2-propanol 4.7 mg, triethylamine 0.0042 ml, and 1-hydroxybenzotriazole 3.4 ml in DMF 0.5 ml solution at room temperature -100 mg of carbodiimide (PS-Carbodiimide: Argonaut Technology) was added and stirred overnight. To the reaction mixture, add 50 mg of MP-Carbonate (MP-Carbonate: Argonaute Technology) and 50 mg of PS-isocyanate (PS-Isocyanate: Argonaute Technology) at room temperature, and stir for 2 hours. Left. The filtrate was concentrated under reduced pressure, and the residue was HPLC (column: SunFire (registered trademark) C18 5 μm 19 mm × 100 mm, solvent: MeOH / 0.1% HCOOH—H 2 O = 10/90 (0 min) − Purification at 10/90 (1 min) -95/5 (9 min)-95/5 (12 min), flow rate: 25 mL / min) 3- (5-{[4- (2-hydroxy- There were obtained 4.2 mg of 2-methylpropyl) piperidin-1-yl] carbonyl} -1H-pyrazol-3-yl) benzonitrile.

上記実施例の方法と同様にして、後記表に示す実施例化合物を製造した。実施例化合物の構造、物理化学的データ及び製造法を後記表に示す。   Example compounds shown in the table below were produced in the same manner as in the above Examples. The structures, physicochemical data and production methods of the example compounds are shown in the table below.

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また、後記表に、式（Ｉ）の化合物のその他の態様を示す。これらの化合物は、上記の製造法や実施例に記載の方法、及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に製造することができる。   Further, the following table shows other embodiments of the compound of the formula (I). These compounds can be easily produced by using the above-described production methods, the methods described in the Examples, methods obvious to those skilled in the art, or variations thereof.

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式（Ｉ）の化合物は、17βHSD type 5阻害活性を有し、17βHSD type 5の関与する疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として使用しうる。例えば、アンドロゲンに関連する疾患の予防及び／又は治療用医薬組成物の有効成分として使用しうる。   The compound of the formula (I) has 17βHSD type 5 inhibitory activity and can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition for prevention and / or treatment of a disease involving 17βHSD type 5. For example, it can be used as an active ingredient of a pharmaceutical composition for preventing and / or treating diseases related to androgens.

Claims (1)

式（Ｉ）の化合物又はその塩。
Figure 2012102018
 （式中、
環Aは、
Figure 2012102018
 から選択され、さらに、G群から選択される１〜４個の基で置換されていてもよく、
G群は、R0、O-R0、OH、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、オキソ、O-R00-シクロアルキル、CO-R0、CO-シクロアルキル、NH2、NHR0、N(R0)2、R00-NH2、R00-NHR0、R00-N(R0)2、O-R00-NH2、O-R00-NHR0、O-R00-N(R0)2、或いは、それぞれ環上にP群から選択される１〜５個の基を有していてもよい、アリール、CH2CH2-アリール、CH＝CH-アリール、CH2-O-アリール、CO-アリール、CO-R00-アリール、O-R00-アリール、ヘテロアリール、CH2CH2-ヘテロアリール、CH＝CH-ヘテロアリール、CH2-O-ヘテロアリール、CO-ヘテロアリール、CO-R00-ヘテロアリール、又は、O-R00-ヘテロアリール；
P群は、R0、ハロゲン、ハロゲノ低級アルキル、O-R0、OH、O-ハロゲノ低級アルキル、S-ハロゲノ低級アルキル、O-R00-アリール、CN、NH2、NHR0、N(R0)2、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、O-CH2-O及びO-(CH2)2-Oであり；
R1、R2、及びR3は、同一又は互いに異なって、H又はR0；或いは、R1とR2が一体となってC2-5アルキレンを形成してもよく；
R0は、低級アルキルであり；
R00は、低級アルキレンであり；
Xは、R00又はO-R00であり；
Yは、単結合又は-CH=CH-であり；
nは、０〜５の整数を示す。） A compound of formula (I) or a salt thereof.
Figure 2012102018
 (Where
Ring A is
Figure 2012102018
 And further substituted with 1 to 4 groups selected from Group G,
G group is R 0 , OR 0 , OH, halogen, halogeno lower alkyl, oxo, OR 00 -cycloalkyl, CO-R 0 , CO-cycloalkyl, NH 2 , NHR 0 , N (R 0 ) 2 , R 00 -NH 2 , R 00 -NHR 0 , R 00 -N (R 0 ) 2 , OR 00 -NH 2 , OR 00 -NHR 0 , OR 00 -N (R 0 ) 2 , or P on each ring may have 1 to 5 groups selected from the group, aryl, CH 2 CH 2 - aryl, CH = CH- aryl, CH 2 -O- aryl, CO- aryl, CO-R 00 - Aryl, OR 00 -aryl, heteroaryl, CH 2 CH 2 -heteroaryl, CH = CH-heteroaryl, CH 2 -O-heteroaryl, CO-heteroaryl, CO-R 00 -heteroaryl, or OR 00 -Heteroaryl;
P group is R 0 , halogen, halogeno lower alkyl, OR 0 , OH, O-halogeno lower alkyl, S-halogeno lower alkyl, OR 00 -aryl, CN, NH 2 , NHR 0 , N (R 0 ) 2 , Cycloalkyl, heterocycloalkyl, O—CH 2 —O and O— (CH 2 ) 2 —O;
R 1 , R 2 , and R 3 are the same or different from each other, and H or R 0 ; or R 1 and R 2 may be combined to form C 2-5 alkylene;
R 0 is lower alkyl;
R 00 is lower alkylene;
X is R 00 or OR 00 ;
Y is a single bond or —CH═CH—;
n represents an integer of 0 to 5. )
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