JP2012097122A - 複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター - Google Patents

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Abstract

【課題】複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター、この化合物を含む薬学的組成物、心血管系の疾患、認知性疾患および神経変性疾患の処置におけるそれらの使用法を提供すること。
【解決手段】式（Ｉ）の化合物またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物が開示される。また、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法、そして詳細には、心血管系疾患、認知性障害および神経変性疾患を処置する方法、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメピン（ｐｌａｓｍｅｐｉｎ）、カテプシンＤおよび原虫の酵素の阻害の方法も開示される。また、コリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリンアンタゴニストと組み合わせて式（Ｉ）の化合物を用いる、認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法も開示される。
Figure 2012097122

【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、複素環式アスパルチルプロテアーゼインヒビター、この化合物を含む薬学的組成物、心血管系の疾患、認知性疾患および神経変性疾患の処置におけるそれらの使用、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメプシン（ｐｌａｓｍｅｐｓｉｎ）、カテプシンＤおよび原虫の酵素のインヒビターとしてのそれらの使用に関する。
（背景）
Ａ１（ペプシン様）ファミリーの８つのヒトアスパルチルプロテアーゼが今までに公知である：病的状態におけるペプシンＡおよびＣ、レニン、ＢＡＣＥ、ＢＡＣＥ２、ナプシンＡ、カテプシンＤ。
血圧および液体電解質の調節におけるレニン−アンジオテンシン系（ＲＡＳ）の役割は、十分確立されている（非特許文献１）。強力な血管収縮薬でかつ副腎のアルドステロンの放出の刺激因子であるオクタペプチドアンジオテンシンＩＩは、前駆体デカペプチドアンジオテンシンＩからプロセシングされたが、これは順にレニン酵素によってアンジオテンシノーゲンから処理された。アンジオテンシンＩＩはまた、血管平滑筋細胞増殖、炎症、反応性酸素種生成および血栓症において役割を果たし、アテローム発生および血管の損傷に影響することが見出された。臨床上は、アンジオテンシンＩの変換の拮抗作用を通じたアンジオテンシンＩＩの生成の妨害の利益は、周知であって、多数のＡＣＥ阻害薬が市販されている。アンジオテンシノーゲンからアンジオテンシンＩへの早期の変換の遮断、すなわちレニン酵素の阻害は、同様であるが同一ではない効果を有することが予想される。レニンはアスパルチルプロテアーゼであり、その唯一の天然の基質はアンジオテンシノーゲンであるので、アンジオテンシンＩＩによって調節される高血圧および関連の症状をその阻害を通じて管理するのについて有害事象の頻度は低いと考えられる。
別のプロテアーゼ、カテプシンＤはリソソーム生合成およびタンパク質標的化に関与しており、またペプチドフラグメントの抗原プロセシングおよび抗原提示にも関与し得る。これは、アルツハイマー、疾患、結合組織疾患（膠原病）、筋ジストロフィーおよび乳癌を含む多くの疾患に関与している。
アルツハイマー病（ＡＤ）は、最終的に死に至る進行性の神経変性疾患である。疾患の進行は、記憶、推論、見当識および判断に関する認知機能の漸進的低下を伴う。錯乱、抑うつおよび攻撃性を含む行動変化も疾患の進行として現れる。認知および行動の機能不全は、海馬および大脳皮質における神経機能の変化およびニューロンの喪失から生じると考えられる。現在利用可能なＡＤ処置は、対症療法であり、それらは認知性障害および行動の障害を改善するが、疾患の進行を防ぐことはない。従って、疾患の進行を停止させるＡＤ処置の医学的必要性は満たされていない。
ＡＤの病理学的な特質は、細胞外のβアミロイド（Ａβ）プラークの沈着および異常にリン酸化したタンパク質タウから構成される細胞内の神経原線維変化である。ＡＤを有する個体は、記憶および認識に重要であることが公知の脳の領域において特徴的なＡβ沈着を示す。Ａβは、認知および行動の減退に関連する、神経細胞損失および機能不全の基本的な原因因子であると考えられる。アミロイド斑は主に、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）のプロセシングに由来する４０〜４２のアミノ酸残基から構成されるＡβペプチドからなる。ＡＰＰは、複数の別個のプロテアーゼ活性によってプロセシングされる。Ａβペプチドは、β分泌酵素による、ＡβのＮ末端に相当する位置での、そしてγ分泌酵素活性によるＣ末端でのＡＰＰの切断に由来する。ＡＰＰはまた、α分泌酵素活性によって切断されて、可溶性のＡＰＰとして公知の、分泌された非アミロイド形成フラグメントを生じる。
ＢＡＣＥ−１として公知のアスパルチルプロテアーゼは、ＡβペプチドのＮ末端に相当する位置でのＡＰＰの切断を担うβ分泌酵素活性として同定されている。
蓄積された生化学的および遺伝子的証拠によって、ＡＤの疫学におけるＡβの中心的な役割が支持される。例えば、Ａβは、インビトロにおいて、そしてげっ歯類の脳に注射された場合、神経細胞に対して毒性であることが示されている。さらに早発性のＡＤの遺伝型には、ＡＰＰまたはプレセニリンの十分規定された変異が存在することが公知である。これらの変異は、Ａβの産生を増強し、そしてＡＤの原因であると考えられる。
Ａβペプチドは、β分泌酵素活性の結果として形成されるので、ＢＡＣＥ−１の阻害は、Ａβペプチドの形成を阻害するはずである。従ってＢＡＣＥ−１の阻害はＡＤならびにＡβ斑沈着によって生じる他の認知性疾患および神経変性疾患の処置に対する治療的アプローチである。
ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）は、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）の原因因子である。ＨＩＶアスパルチルプロテアーゼのインヒビターであるインディナビル、リトナビルおよびサキナビルのような化合物がウイルス負荷の軽減を生じることが臨床的に実証されている。従って、本明細書に記載される化合物は、ＡＩＤＳの処置に有用であると期待される。伝統的に、研究者らの主な標的は、レニンに関連するアスパルチルプロテアーゼである、ＨＩＶ−１プロテアーゼであった。
さらに、ヒトＴ細胞白血病ウイルスＩ型（ＨＴＬＶ−Ｉ）は、成人Ｔ細胞白血病および他の慢性病に臨床的に関連しているヒトのレトロウイルスである。他のレトロウイルスと同様、ＨＴＬＶ−Ｉは、成熟ビリオンを生じるウイルス前駆体タンパク質をプロセシングするアスパルチルプロテアーゼを要する。これによってプロテアーゼは、インヒビター設計の魅力的な標的となる。非特許文献２。非特許文献３。
プラスメプシン（ｐｌａｓｍｅｐｓｉｎ）は、マラリア原虫の必須のアスパルチルプロテアーゼ酵素である。アスパルチルプロテアーゼプラスメピンの阻害のための化合物、特にＩ、ＩＩ、ＩＶおよびＨＡＰは、マラリアの処置のために開発中である。Ｆｒｅｉｒｅら、ＷＯ２００２０７４７１９。非特許文献４。さらに、アスパルチルプロテアーゼプラスメプシンを標的するために用いられる化合物（例えば、Ｉ、ＩＩ、ＩＶおよびＨＡＰ）は、マラリア原虫を殺傷し、これによってそれに罹患している患者を処置するために用いられている。また特定の化合物も、カテプシンＤに対する阻害活性を示した。
Ｏｐａｒｉｌ，Ｓら、Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ、１９７４；２９１：３８１〜４０１／４４６〜５７ Ｍｏｏｒｅら、Ｐｕｂｒｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ＨＴＬＶ−Ｉ Ｐｒｏｔｅａｓｅ ａｎｄ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＨＴＬＶ−Ｉ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ５５ｔｈ Ｓｏｕｔｈｅａｓｔ Ｒｅａｇｉｏｎａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ，Ａｔｌａｎｔａ，ＧＡ，ＵＳ Ｎｏｖｅｍｂｅｒ １６〜１９，２００３，１０７３ ＣＯＤＥＮ；６９ＥＵＣＨ Ｃｏｎｆｅｒｅｎｃｅ，ＡＮ ２００４：１３７６４１ ＣＡＰＬＵＳ Ｎａ Ｂｙｏｕｎｇ−Ｋｕｋら、Ａｓｐａｒｔｉｃ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ｏｆ Ｐｌａｓｍｏｄｉｕｍ ｖｉｖａｘ ａｒｅ ｈｉｇｈｌｙ ｃｏｎｓｅｒｖｅｄ ｉｎ ｗｏｒｌｄ ｉｓｏｌａｔｅｓ Ｋｏｒｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｒａｓｉｏｔｏｌｏｇｙ（２００４ Ｊｕｎｅ），４２（２）６１〜６．Ｊｏｕｒｎａｌ ｃｏｄｅ：９４３５８００
（発明の要旨）
本発明は、構造式Ｉ
Figure 2012097122
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物に関しており、
ここでＷは結合、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−、−Ｎ（Ｒ５）−または−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ５））−であり；
Ｘは−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ５）−、または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−であり；ただし、Ｘが−Ｏ−であるとき、Ｕが−Ｏ−でも、−Ｓ（Ｏ）−でも、−Ｓ（Ｏ）２−でも、−Ｃ（＝Ｏ）−でも、または−Ｃ（＝ＮＲ５）−でもなく；
Ｕは結合、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）−，−Ｃ（＝ＮＲ５）−，−（Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７））ｂまたは−Ｎ（Ｒ５）−であり；ここでｂが１または２であり；ただしＷが−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−、またはＮ（Ｒ５）−であるとき、Ｕが−Ｓ（Ｏ）−でも、−Ｓ（Ｏ）２−でも、−Ｏ−でも、または−Ｎ（Ｒ５）−でもなく；ただしＸが−Ｎ（Ｒ５）−であり、かつＷが−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５）−であるとき、Ｕは結合ではなく；
Ｒ１、Ｒ２およびＲ５は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−ＯＲ１５、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ８）２からなる群より選択され、ただしＲ１およびＲ５が、両方とも−ＮＯ２、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ８）２および−Ｎ（Ｒ８）２から選択されることはなく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群より選択され、ただしＵが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ５）であるとき、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がハロでも、−ＳＨでも、−ＯＲ９でも、−ＳＲ１９でも、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）でも、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）でも、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）でも、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８でも、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０でも、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）でも、または−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９でもなく；ただしＷが−Ｏ−またはＮ（Ｒ５）−であるとき、Ｒ３およびＲ４が、ハロでも、−ＳＨでも、−ＯＲ９でも、−ＳＲ１９でも、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）でも、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）でも、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）でも、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８でも、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０でも、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）でもまたは−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）ＯＲ９でもなく；そしてＸが−Ｎ（Ｒ５）−であるとき、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＵが結合であり、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はハロでも、−ＣＮでも、−ＳＨでも、−ＯＲ９でも、−ＳＲ１９でも、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）でも、または−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）でもないか；あるいはＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７はそれらが結合される炭素と一緒になって、Ｒ１４によって必要に応じて置換される３〜７員のシクロアルキル基、またはＲ１４によって必要に応じて置換される３〜７員のシクロアルキルエーテルを形成するか、
あるいはＲ３およびＲ４、またはＲ６およびＲ７はそれらが結合されている炭素と一緒になって、
Figure 2012097122
のような多環式基を組み合わさって形成し、
ここで、Ｍは−ＣＨ２−、Ｓ、−Ｎ（Ｒ１９）−またはＯであり、ＡおよびＢは独立してアリールまたはヘテロアリールであり、そしてｑは０、１または２であり、ただしこれは、ｑが２である場合、１つのＭが炭素原子でなければならず、そしてｑが２である場合、Ｍが必要に応じて二重結合であるという条件であり；かつ、ただしＲ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７がこの多環式基
Figure 2012097122
を形成するならば、隣接するＲ３およびＲ４またはＲ６およびＲ７基が、この多環式基を形成するように組み合わされ得ないという条件であり；
Ｒ８が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ１５、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群より選択され；
Ｒ９が独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ１０が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）からなる群より選択され；
Ｒ１１、Ｒ１２およびＲ１３は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ１４は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）および−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６；からなる群より独立して選択される１〜５置換基であり；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、Ｒ１８−ヘテロアリールおよびＲ１８−ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７は、
Figure 2012097122
であり、ここでＲ２３は、０〜５の置換基に達し、ｍは０〜６であり、そしてｎは１〜５である；
Ｒ１８は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＯ２、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ−アルキルオキシアルキル、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１９、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１９、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２０、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２０、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１９、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ３、−ＯＨ、−ＯＲ２０、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２０、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２０、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２０、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群より独立して選択される１〜５の置換基であるか；
あるいは隣接する炭素上の２つのＲ１８部分が、
Figure 2012097122
を形成するように一緒に連結され得；
Ｒ１９が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ２０が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３およびＲ１４における各々のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が独立して、置換されないか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｒ１５；−ＣＨ２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５；＝ＮＯＲ１５、−Ｎ３、−ＮＯ２、および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群より独立して選択される１〜５個のＲ２１基によって置換され；そしてＲ２１における各々のアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基が独立して、置換されないか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ１５、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ１５、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＳＲ１５、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ１５）（ＯＲ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−アルキル−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、−Ｎ３、＝ＮＯＲ１５、−ＮＯ２、−Ｓ（Ｏ）Ｒ１５および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１５からなる群より独立して選択される１〜５のＲ２２基によって置換され；
あるいは隣接する炭素上の２つのＲ２１または２つのＲ２２部分が、一緒に連結されて
Figure 2012097122
を形成し得、
そしてＲ２１またはＲ２２が、−Ｃ（＝ＮＯＲ１５）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６、および−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６からなる群より選択され、Ｒ１５およびＲ１６が一緒になって、Ｃ２〜Ｃ４鎖であってもよく、ここで必要に応じて、１、２または３つの環炭素が、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−によって置換され得、そしてＲ１５およびＲ１６は、それらが結合される原子と一緒になって、必要に応じてＲ２３によって置換される５〜７員環を形成し；
Ｒ２３は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群より独立して選択される１〜５の基であり；そしてここでＲ２３における各々のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は独立して、置換されないか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、−ＯＲ２４、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２４、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２４、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−ＳＲ２４、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｃ（＝ＮＯＲ２４）Ｒ２５、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ２４）（ＯＲ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−アルキル−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｒ２５、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ２５）（Ｒ２６）、−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ２４）Ｃ（Ｏ）ＯＲ２５、−Ｓ（Ｏ）Ｒ２４および−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２４からなる群より独立して選択される１〜５個のＲ２７基によって置換され；
Ｒ２４、Ｒ２５およびＲ２６は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、Ｒ２７−アルキル、Ｒ２７−シクロアルキル、Ｒ２７−シクロアルキルアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキル、Ｒ２７−ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２７−アリール、Ｒ２７−アリールアルキル、Ｒ２７−ヘテロアリールおよびＲ２７−ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ２７は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−ＮＯ２、ハロ、−ＣＦ３、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２８、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２８、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ２９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ２９、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ２８、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）２、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ２９、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ２、−ＮＨＲ２９、−Ｎ（アルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）２、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ２９、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ２９、−ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群より独立して選択される１〜５の置換基であり；
Ｒ２８は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；そして
Ｒ２９は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
ただしこれは、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−でありかつＵが結合である場合、Ｒ１が必要に応じて置換されたフェニルではなく、そしてＵが−Ｃ（Ｏ）−でありかつＷが結合である場合、Ｒ５が必要に応じて置換されたフェニルでないという条件であり；
ただしこれは、Ｒ１もＲ５も、（−ＣＯＯＲ１５または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６））および（−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、または−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）ＯＲ１６）で二置換した−Ｃ（Ｏ）−アルキル−アゼチジノンでも、またはアルキルでもないという条件であり；
ただしこれは、Ｒ１がメチルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ２がＨであり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−でありＵが結合である場合、（Ｒ３、Ｒ４）が（Ｈ，Ｈ）でも、（フェニル、フェニル）でも、（Ｈ、フェニル）でも、（ベンジル、Ｈ）でも、（ベンジル、フェニル）でも、（ｉ−ブチル、Ｈ）でも、（ｉ−ブチル、フェニル）でも、（ＯＨ−フェニル、フェニル）でも、（ハロ−フェニル、フェニル）でも、または（ＣＨ３Ｏ−フェニル、ＮＯ２−フェニル）でもなく；そしてＷが結合であり、Ｕが−Ｃ（Ｏ）−である場合、（Ｒ３、Ｒ４）が（Ｈ、Ｈ）でも、（フェニル、フェニル）でも、（Ｈ、フェニル）でも、（ベンジル、Ｈ）でも、（ベンジル、フェニル）でも、（ｉ−ブチル、Ｈ）でも、（ｉ−ブチル、フェニル）でも、（ＯＨ−フェニル、フェニル）でも、（ハロ−フェニル、フェニル）でも、または（ＣＨ３Ｏ−フェニル、ＮＯ２−フェニル）でもないという条件であり；
ただしこれは、Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｒ１およびＲ５が各々Ｈであり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＵが結合である場合、（Ｒ３、Ｒ４）が（必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたベンジル）でも、（必要に応じて置換されたフェニル、ヘテロアリールアルキル）でも、または（ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル）；でもないという条件下であり；
ただしこれは、Ｕが結合であり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ３およびＲ４が、それが結合される炭素と環を形成する場合、Ｒ１が２−ＣＦ３−３−ＣＮ−フェニルでないという条件下であり；
ただしこれは、Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、Ｕが−Ｏ−であり、かつＷが結合であるかまたは−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である場合、（Ｒ３、Ｒ４）が（Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール）でも、または（Ｈ，アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール）でもないという条件下であり；そして
ただしこれはＸが−Ｎ（Ｒ５）−である場合、Ｒ１およびＲ５が−アルキルアリール−アリール−ＳＯ２−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）ではなく、Ｒ１５がＨであってかつＲ１６がヘテロアリールであるという条件であり；
ただしこれは、Ｒ１がＲ２１−アリールまたはＲ２１−アリールアルキルであり、ここでＲ２１が−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ）２アルキル、−Ｓ（Ｏ）２ＣＨＦ２、−Ｓ（Ｏ）２ＣＦ２ＣＦ３、−ＯＣＦ２ＣＨＦ２、−ＯＣＨＦ２、−ＯＣＨ２ＣＦ３、−ＳＦ５または−Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１５Ｒ１６であって；
ここでＲ１５およびＲ１６が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、Ｒ１８−アルキル、Ｒ１８−シクロアルキル、Ｒ１８−ヘテロシクロアルキル、Ｒ１８−アリールおよびＲ１８−ヘテロアリールからなる群より選択され；Ｕが結合または−ＣＨ２であり；そしてＸが−Ｎ（Ｒ５）−であるならば；Ｒ５がＨであるという条件下であり；
ただし、これはＵが結合である場合、
Ｒ３およびＲ４がアルキル
Figure 2012097122
であって、ここでＲ２１がハロ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシであるか、またはＲ３およびＲ４が、それらが結合される炭素と一緒になって、３〜７員のシクロアルキル基を形成し、
そしてＲ１が
Figure 2012097122
であって、ここでａが０〜６であり、かつＲ２２がアルキル、アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ２またはハロアルキルであるならば、
Ｒ２１ａがＨでも、−Ｃ（Ｏ）２Ｒ１５でも、アルキルでもまたはアルキル−Ｒ２２でもなく、ここでＲ１５は、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルで置換されたアルキルであって、
ここでＲ２２は、
フェニル、
アルキルで置換されたフェニル、
および
Figure 2012097122
からなる群より選択され、ここでＲ２２は、Ｈ、メトキシ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、ハロおよびアルキル
Figure 2012097122
からなる群より選択されるという条件下である。
別の局面では、本発明は、式Ｉの少なくとも１つの化合物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む薬学的組成物に関する。
別の局面では、本発明は、アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、その処置の必要な患者に対して式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を包含する方法を包含する。
さらに詳細には、本発明は、高血圧のような心血管系の疾患、腎不全またはレニン阻害によって調節される疾患を処置する方法；ヒト免疫不全ウイルスを処置する方法；アルツハイマー病のような認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法；マラリアの処置のためにプラスメピンＩおよびＩＩを阻害する方法；アルツハイマー病、乳癌および卵巣癌の処置のためにカテプシンＤを阻害する方法；ならびに原生動物の酵素を阻害する方法、例えば、熱帯熱マラリア原虫の阻害、真菌感染の処置のため、を包含する。この処置の方法は、このような処置の必要な患者に対して式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を包含する。詳細には、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法であって、このような処置の必要な患者に対して式Ｉの少なくとも１つの化合物を投与する工程を包含する方法を包含する。
別の局面では、本発明は、アルツハイマー病を処置する方法であって、このような処置の必要な患者に対して式Ｉの少なくとも１つの化合物とコリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリンアンタゴニストの組み合わせを投与する工程を包含する方法を包含する。
最後の局面では、本発明は、単一の包装中の別の容器中に、組み合わせて使用するための薬学的組成物を備えるキットに関しており、ここで１つの容器は、薬学的に受容可能なキャリア中に式Ｉの化合物を含み、そして第二の容器は、薬学的に受容可能なキャリア中にコリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリンアンタゴニストを含み、その合わせた量は、認知性疾患または神経変性疾患、例えばアルツハイマー病を処置するのに有効な量である。
本願発明は、例えば以下の項目を含む。
（項目１）
構造式
Figure 2012097122
を有する化合物、またはその立体異性体、互変異性体、または薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和化合物であって、
Ｗが結合、−Ｃ（＝Ｓ）−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ ６ ）（Ｒ ７ ）−、−Ｎ（Ｒ ５ ）−または−Ｃ（＝Ｎ（Ｒ ５ ））−であり；
Ｘが−Ｏ−、−Ｎ（Ｒ ５ ）−、または−Ｃ（Ｒ ６ ）（Ｒ ７ ）−であり；ただし、Ｘが−Ｏ−であるとき、Ｕが−Ｏ−でも、−Ｓ（Ｏ）−でも、−Ｓ（Ｏ） ２ −でも、−Ｃ（＝Ｏ）−でも、または−Ｃ（＝ＮＲ ５ ）−でもなく；
Ｕは結合、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ １５ ）−，−Ｃ（＝ＮＲ ５ ）−，−（Ｃ（Ｒ ６ ）（Ｒ ７ ）） ｂ または−Ｎ（Ｒ ５ ）−であり；ここでｂが１または２であり；ただしＷが−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、−Ｏ−、またはＮ（Ｒ ５ ）−であるとき、Ｕは−Ｓ（Ｏ）−でも、−Ｓ（Ｏ） ２ −でも、−Ｏ−でも、または−Ｎ（Ｒ ５ ）−でもなく；ただしＸが−Ｎ（Ｒ ５ ）−であり、かつＷが−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ） ２ −、−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ ５ ）−であるとき、Ｕは結合ではなく；
Ｒ １ 、Ｒ ２ およびＲ ５ は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、−ＯＲ １５ 、−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １１ ）（Ｒ １２ ）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １１ ）（Ｒ １２ ）、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １１ ）（Ｒ １２ ）、−ＮＯ ２ 、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ ８ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ８ ） ２ からなる群より選択され、ただしＲ １ およびＲ ５ は、両方とも−ＮＯ ２ 、−Ｎ＝Ｃ（Ｒ ８ ） ２ および−Ｎ（Ｒ ８ ） ２ から選択されることはなく；
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ６ およびＲ ７ は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｓｉ（Ｒ ９ ）（Ｒ １０ ）（Ｒ １９ ）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ ９ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １１ ）（Ｒ １２ ）、−ＳＲ １９ 、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １１ ）（Ｒ １２ ）、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １１ ）（Ｒ １２ ）、−Ｎ（Ｒ １１ ）（Ｒ １２ ）、−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ 、−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １２ ）（Ｒ １３ ）、−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ ８ からなる群より選択され、ただしＵが−Ｏ−または−Ｎ（Ｒ ５ ）であるとき、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ６ およびＲ ７ はハロでも、−ＳＨでも、−ＯＲ ９ でも、−ＳＲ １９ でも、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １１ ）（Ｒ １２ ）でも、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １１ ）（Ｒ １２ ）でも、−Ｎ（Ｒ １１ ）（Ｒ １２ ）でも、−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ でも、−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ でも、−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １２ ）（Ｒ １３ ）でも、または−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ でもなく；ただしＷが−Ｏ−またはＮ（Ｒ ５ ）−であるとき、Ｒ ３ およびＲ ４ が、ハロでも、−ＳＨでも、−ＯＲ ９ でも、−ＳＲ １９ でも、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １１ ）（Ｒ １２ ）でも、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １１ ）（Ｒ １２ ）でも、−Ｎ（Ｒ １１ ）（Ｒ １２ ）でも、−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ でも、−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ でも、−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １２ ）（Ｒ １３ ）でもまたは−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ でもなく；そしてＸが−Ｎ（Ｒ ５ ）−である場合、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＵが結合であり、Ｒ ３ 、Ｒ ４、 Ｒ ６ およびＲ ７ はハロでも、−ＣＮでも、−ＳＨでも、−ＯＲ ９ でも、−ＳＲ １９ でも、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １１ ）（Ｒ １２ ）でも、または−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １１ ）（Ｒ １２ ）でもないか；あるいはＲ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ６ およびＲ ７ はそれらが結合している炭素と一緒になって、Ｒ １４ によって必要に応じて置換される３〜７員のシクロアルキル基、またはＲ １４ によって必要に応じて置換される３〜７員のシクロアルキルエーテルを形成するか、
あるいはＲ ３ およびＲ ４ 、またはＲ ６ およびＲ ７ はそれらが結合している炭素と一緒になって、
Figure 2012097122
のような多環式基を組み合わさって形成し、
ここで、Ｍは−ＣＨ ２ −、Ｓ、−Ｎ（Ｒ １９ ）−またはＯであり、ＡおよびＢは独立してアリールまたはヘテロアリールであり、そしてｑは０、１または２であり、ただし、ｑが２であるとき、１つのＭが炭素原子でなければならず、そしてｑが２であるとき、Ｍは必要に応じて二重結合であり；ただしＲ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ６ およびＲ ７ が該多環式基
Figure 2012097122
を形成するとき、隣接するＲ ３ およびＲ ４ またはＲ ６ およびＲ ７ 基は、該多環式基を形成するように組み合わされ得ず；
Ｒ ８ が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−ＯＲ １５ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １６ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ）Ｒ １６ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １６ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）および−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １６ からなる群より選択され；
Ｒ ９ が独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアリールアルキルからなる群より選択され Ｒ １０ が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルおよび−Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）からなる群より選択され；
Ｒ １１ 、Ｒ １２ およびＲ １３ は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １０ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）および−ＣＮからなる群より選択され；
Ｒ １４ は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ １５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １５ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、−ＳＲ １５ 、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、−Ｃ（＝ＮＯＲ １５ ）Ｒ １６ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ １５ ）（ＯＲ １６ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １６ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ）Ｒ １６ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １６ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）および−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １６ ；からなる群より独立して選択される１〜５置換基であり；
Ｒ １５ 、Ｒ １６ およびＲ １７ は独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、アリールヘテロシクロアルキル、Ｒ １８ −アルキル、Ｒ １８ −シクロアルキル、Ｒ １８ −シクロアルキルアルキル、Ｒ １８ −ヘテロシクロアルキル、Ｒ １８ −ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ １８ −アリール、Ｒ １８ −アリールアルキル、Ｒ １８ −ヘテロアリールおよびＲ １８ −ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか；あるいは
Ｒ １５ 、Ｒ １６ およびＲ １７ は
Figure 2012097122
であり、ここでＲ ２３ は、合計０〜５の置換基になり、ｍは０〜６であり、そしてｎは１〜５であり；
Ｒ １８ は、アルキル、アルケニル、アリール、アリールアルキル、アリールアルケニル、アリールアルキニル、−ＮＯ ２ 、ハロ、ヘテロアリール、ＨＯ−アルキルオキシアルキル、−ＣＦ ３ 、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １９ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １９ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ２０ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ ２ −Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル） ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ １９ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２０ 、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨＲ １９ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（アルキル） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＣＦ ３ 、−ＯＨ、−ＯＲ ２０ 、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ ２ 、−ＮＨＲ ２０ 、−Ｎ（アルキル） ２ 、−Ｎ（アリールアルキル） ２ 、−Ｎ（アリールアルキル）−（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ２０ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ） ２ Ｒ ２０ 、−ＮＨＳ（Ｏ） ２ ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ） ２ Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群より独立して選択される１〜５の置換基であるか；
あるいは隣接する炭素上の２つのＲ １８ 部分が、
Figure 2012097122
を形成するように一緒に連結され得；
Ｒ １９ が、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；
Ｒ ２０ が、アルキル、シクロアルキル、アリール、ハロ置換アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
そしてＲ １ 、Ｒ ２ 、Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ５ 、Ｒ ６ 、Ｒ ７ 、Ｒ ８ 、Ｒ ９ 、Ｒ １０ 、Ｒ １１ 、Ｒ １２ 、Ｒ １３ およびＲ １４ における各々のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、独立して、非置換であるか、またはアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ １５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １５ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、−ＳＲ １５ 、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、−ＣＨ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、−Ｃ（＝ＮＯＲ １５ ）Ｒ １６ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ １５ ）（ＯＲ １６ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、−アルキル−Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １６ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １６ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、−ＣＨ ２ −Ｒ １５ ；−ＣＨ ２ Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ）Ｒ １６ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １６ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １６ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １６ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １６ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ １５ ；＝ＮＯＲ １５ 、−Ｎ ３ 、−ＮＯ ２ 、および−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １５ からなる群より独立して選択される１〜５個のＲ ２１ 基によって置換され；Ｒ ２１ における各々の該アルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は、独立して、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ ３ 、−ＣＮ、−ＯＲ １５ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １５ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １５ 、アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ １５ 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、−ＳＲ １５ 、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、−Ｃ（＝ＮＯＲ １５ ）Ｒ １６ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ １５ ）（ＯＲ １６ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、−アルキル−Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １６ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １６ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ）Ｒ １６ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １６ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １６ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １６ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １６ 、−Ｎ ３ 、＝ＮＯＲ １５ 、−ＮＯ ２ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ １５ および−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １５ からなる群より独立して選択される１〜５のＲ ２２ 基によって置換され；
あるいは隣接する炭素上の２つのＲ ２１ または２つのＲ ２２ 部分が、一緒に連結されて
Figure 2012097122
を形成し得、
そしてＲ ２１ またはＲ ２２ が、−Ｃ（＝ＮＯＲ １５ ）Ｒ １６ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １６ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １６ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ）Ｒ １６ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １６ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １６ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １６ 、および−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １６ からなる群より選択され、Ｒ １５ およびＲ １６ が一緒になって、Ｃ ２ 〜Ｃ ４ 鎖であり得、ここで必要に応じて、１、２または３つの環炭素が、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｎ（Ｈ）−によって置換され得、そしてＲ １５ およびＲ １６ は、それらが結合される原子と一緒になって、必要に応じてＲ ２３ によって置換される５〜７員環を形成し；
Ｒ ２３ は、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＮ、−ＯＲ ２４ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２４ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２４ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２４ ）（Ｒ ２５ ）、−ＳＲ ２４ 、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２４ ）（Ｒ ２５ ）、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ２４ ）（Ｒ ２５ ）、−Ｃ（＝ＮＯＲ ２４ ）Ｒ ２５ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ２４ ）（ＯＲ ２５ ）、−Ｎ（Ｒ ２４ ）（Ｒ ２５ ）、−アルキル−Ｎ（Ｒ ２４ ）（Ｒ ２５ ）、−Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ２５ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ２５ 、−Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｓ（Ｏ）Ｒ ２５ 、−Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２５ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２５ 、−Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ２５ ）（Ｒ ２６ ）、−Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２５ ）（Ｒ ２６ ）、−Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２５ ）（Ｒ ２６ ）、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２５ ）（Ｒ ２６ ）、−Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２５ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２５ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ２４ および−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２４ からなる群より独立して選択される１〜５の基であり；ここでＲ ２３ における各々のアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アルケニルおよびアルキニル基は独立して、非置換であるか、またはアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、−ＣＦ ３ 、−ＣＮ、−ＯＲ ２４ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２４ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２４ 、−アルキル−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２４ 、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２４ ）（Ｒ ２５ ）、−ＳＲ ２４ 、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２４ ）（Ｒ ２５ ）、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ２４ ）（Ｒ ２５ ）、−Ｃ（＝ＮＯＲ ２４ ）Ｒ ２５ 、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ２４ ）（ＯＲ ２５ ）、−Ｎ（Ｒ ２４ ）（Ｒ ２５ ）、−アルキル−Ｎ（Ｒ ２４ ）（Ｒ ２５ ）、−Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ２５ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ２５ 、−Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｓ（Ｏ）Ｒ ２５ 、−Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２５ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２５ 、−Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ ２５ ）（Ｒ ２６ ）、−Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２５ ）（Ｒ ２６ ）、−Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２５ ）（Ｒ ２６ ）、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ ２５ ）（Ｒ ２６ ）、−Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２５ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ ２４ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２５ 、−Ｓ（Ｏ）Ｒ ２４ および−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２４ からなる群より独立して選択される１〜５個のＲ ２７ 基によって置換され；
Ｒ ２４ 、Ｒ ２５ およびＲ ２６ は独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールシクロアルキル、Ｒ ２７ −アルキル、Ｒ ２７ −シクロアルキル、Ｒ ２７ −シクロアルキルアルキル、Ｒ ２７ −ヘテロシクロアルキル、Ｒ ２７ −ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ ２７ −アリール、Ｒ ２７ −アリールアルキル、Ｒ ２７ −ヘテロアリールおよびＲ ２７ −ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され；
Ｒ ２７ は、アルキル、アリール、アリールアルキル、−ＮＯ ２ 、ハロ、−ＣＦ ３ 、−ＣＮ、アルキル−ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ２８ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ２８ 、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲ ２９ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル） ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アリール）、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（ヘテロアリール）、−ＳＲ ２８ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ ２９ 、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｓ（Ｏ）ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨＲ ２８ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ（アリール）、−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ（ヘテロシクロアルキル）、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（アルキル） ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（アルキル）（アリール）、−ＯＨ、−ＯＲ ２９ 、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｏ−シクロアルキルアルキル、−Ｏ−ヘテロシクロアルキルアルキル、−ＮＨ ２ 、−ＮＨＲ ２９ 、−Ｎ（アルキル） ２ 、−Ｎ（アリールアルキル） ２ 、−Ｎ（アリールアルキル）（ヘテロアリールアルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ ２９ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ ２ 、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）ＮＨ（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ） ２ Ｒ ２９ 、−ＮＨＳ（Ｏ） ２ ＮＨ（アルキル）、−ＮＨＳ（Ｏ） ２ Ｎ（アルキル）（アルキル）、−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ） ２ ＮＨ（アルキル）および−Ｎ（アルキル）Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（アルキル）（アルキル）からなる群より独立して選択される１〜５の置換基であり；
Ｒ ２８ は、アルキル、シクロアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルであり；そして
Ｒ ２９ は、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロアリールアルキルであり；
ただし、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−でありＵが結合であるとき、Ｒ １ は必要に応じて置換されたフェニルではなく、そしてＵが−Ｃ（Ｏ）−でありかつＷが結合である場合、Ｒ ５ は必要に応じて置換されたフェニルではなく；
ただし、Ｒ １ もＲ ５ も、（−ＣＯＯＲ １５ または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ））および（−Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １６ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ）Ｒ １６ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １６ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、または−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）ＯＲ １６ ）で二置換した−Ｃ（Ｏ）−アルキル−アゼチジノンでも、またはアルキルでもなく；
ただし、Ｒ １ がメチルであり、Ｘが−Ｎ（Ｒ ５ ）−であり、Ｒ ２ がＨであり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−でありＵが結合であるとき、（Ｒ ３ 、Ｒ ４ ）は、（Ｈ、Ｈ）でも、（フェニル、フェニル）でも、（Ｈ、フェニル）でも、（ベンジル、Ｈ）でも、（ベンジル、フェニル）でも、（ｉ−ブチル、Ｈ）でも、（ｉ−ブチル、フェニル）でも、（ＯＨ−フェニル、フェニル）でも、（ハロ−フェニル、フェニル）でも、または（ＣＨ ３ Ｏ−フェニル、ＮＯ ２ −フェニル）でもなく；そしてＷが結合であり、Ｕが−Ｃ（Ｏ）−である場合、（Ｒ ３ 、Ｒ ４ ）が（Ｈ、Ｈ）でも、（フェニル、フェニル）でも、（Ｈ、フェニル）でも、（ベンジル、Ｈ）でも、（ベンジル、フェニル）でも、（ｉ−ブチル、Ｈ）でも、（ｉ−ブチル、フェニル）でも、（ＯＨ−フェニル、フェニル）でも、（ハロ−フェニル、フェニル）でも、または（ＣＨ ３ Ｏ−フェニル、ＮＯ ２ −フェニル）でもなく；
ただし、Ｘが−Ｎ（Ｒ ５ ）−、Ｒ １ およびＲ ５ が各々Ｈであり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＵが結合であるとき、（Ｒ ３ 、Ｒ ４ ）が（必要に応じて置換されたフェニル、必要に応じて置換されたベンジル）でも、（必要に応じて置換されたフェニル、ヘテロアリールアルキル）でも、または（ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル）；でもなく；
ただし、Ｕが結合であり、Ｗが−Ｃ（Ｏ）−であり、かつＲ ３ およびＲ ４ が、それが結合する炭素と一緒に環を形成するとき、Ｒ １ が２−ＣＦ ３ −３−ＣＮ−フェニルではなく；
ただしこれは、Ｘが−Ｎ（Ｒ ５ ）−であり、Ｕが−Ｏ−であり、かつＷが結合であるかまたは−Ｃ（Ｒ ６ ）（Ｒ ７ ）−であるとき、（Ｒ ３ 、Ｒ ４ ）が（Ｈ、−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール）でも、または（Ｈ，アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−アルキル−ヘテロアリール）でもなく；
ただしＸが−Ｎ（Ｒ ５ ）−であるとき、Ｒ １ およびＲ ５ が−アルキルアリール−アリール−ＳＯ ２ −Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）ではなく、Ｒ １５ がＨであってかつＲ １６ がヘテロアリールであり；
ただし、Ｒ １ はＲ ２１ −アリールまたはＲ ２１ −アリールアルキルであり、ここでＲ ２１ は、−ＯＣＦ ３ 、−Ｓ（Ｏ）ＣＦ ３ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＦ ３ 、−Ｓ（Ｏ）アルキル、−Ｓ（Ｏ） ２ アルキル、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＨＦ ２ 、−Ｓ（Ｏ） ２ ＣＦ ２ ＣＦ ３ 、−ＯＣＦ ２ ＣＨＦ ２ 、−ＯＣＨＦ ２ 、−ＯＣＨ ２ ＣＦ ３ 、−ＳＦ ５ または−Ｓ（Ｏ） ２ ＮＲ １５ Ｒ １６ であり；
ここでＲ １５ およびＲ １６ が独立して、Ｈ、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリールおよびヘテロアリール、Ｒ １８ −アルキル、Ｒ １８ −シクロアルキル、Ｒ １８ −ヘテロシクロアルキル、Ｒ １８ −アリールおよびＲ １８ −ヘテロアリールからなる群より選択され；Ｕが結合または−ＣＨ ２ であり；そしてＸが−Ｎ（Ｒ ５ ）−であるとき；Ｒ ５ がＨであり；
ただし、Ｕが結合であるとき、
Ｒ ３ およびＲ ４ がアルキル
Figure 2012097122
であり、ここでＲ ２１ がハロ、−ＣＮ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキルもしくはハロアルコキシであるか、またはＲ ３ およびＲ ４ が、それらが結合される炭素と一緒になって、３〜７員のシクロアルキル基を形成し、
そしてＲ １ が
Figure 2012097122
であり、ここでａが０〜６であり、かつＲ ２２ がアルキル、アルコキシ、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＯ ２ またはハロアルキルであるとき、
Ｒ ２１ａ がＨでも、−Ｃ（Ｏ） ２ Ｒ １５ でも、アルキルでもまたはアルキル−Ｒ ２２ でもなく、ここでＲ １５ は、アルキル、シクロアルキルおよびフェニルで置換されたアルキルであり、
ここでＲ ２２ は、
フェニル、
アルキルで置換されたフェニル、
および
Figure 2012097122
からなる群より選択され、ここでＲ ２２ は、Ｈ、メトキシ、ニトロ、オキソ、−ＯＨ、ハロおよびアルキル、
Figure 2012097122
からなる群より選択される、化合物。
（項目２）
構造式：
Figure 2012097122
を有する、項目１に記載の化合物。
（項目３）
構造式ＩＡ〜ＩＦにおいて、Ｕが結合であるかまたは−Ｃ（Ｒ ６ ）（Ｒ ７ ）−である、項目２に記載の化合物。
（項目４）
構造式ＩＢにおいてＵが結合である、項目２に記載の化合物。
（項目５）
構造式ＩＢにおいてＵが−Ｃ（Ｒ ６ ）（Ｒ ７ ）−である、項目２に記載の化合物。
（項目６）
Ｒ ２ がＨである、項目１に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ６ およびＲ ７ が独立して、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＨ ２ −Ｏ−Ｓｉ（Ｒ ９ ）（Ｒ １０ ）（Ｒ １９ ）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ ９ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ ９ 、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １１ ）（Ｒ １２ ）、−ＳＲ １９ 、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １１ ）（Ｒ １２ ）、−Ｓ（Ｏ） ２ Ｎ（Ｒ １１ ）（Ｒ １２ ）、−Ｎ（Ｒ １１ ）（Ｒ １２ ）、−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ ８ 、−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｓ（Ｏ）Ｒ １０ 、−Ｎ（Ｒ １１ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １２ ）（Ｒ １３ ）、−Ｎ（Ｒ １１ ）（Ｏ）ＯＲ ９ および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ ８ からなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ６ およびＲ ７ がアリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択される、項目１に記載の化合物。
（項目９）
項目１に記載の化合物であって、
Ｕが結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘが−Ｎ（Ｒ ５ ）−であり；
Ｒ １ はＨ、アルキル、Ｒ ２１ −アルキル、アリールアルキル、Ｒ ２１ −アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ ２１ −シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＲ ２１ −ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ ２ はＨであり；
Ｒ ３ はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ ２１ −アルキル、Ｒ ２１ −シクロアルキルアルキル、Ｒ ２１ −シクロアルキル、Ｒ ２１ −アリールまたはＲ ２１ −アリールアルキルであり；
Ｒ ４ はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ ２１ −アルキル、Ｒ ２１ −シクロアルキルアルキル、Ｒ ２１ −シクロアルキル、Ｒ ２１ −アリール、またはＲ ２１ −アリールアルキルであり；
Ｒ ５ はＨ、アルキル、Ｒ ２１ −アルキル、アリールアルキル、Ｒ ２１ −アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ ２１ −シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＲ ２１ −ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ ６ はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ ２１ −アルキル、Ｒ ２１ −シクロアルキルアルキル、Ｒ ２１ −シクロアルキル、Ｒ ２１ −アリールまたはＲ ２１ −アリールアルキルであり；
Ｒ ７ はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ ２１ −アルキル、Ｒ ２１ −シクロアルキルアルキル、Ｒ ２１ −シクロアルキル、Ｒ ２１ −アリールまたはＲ ２１ −アリールアルキルであり；
Ｒ １５ 、Ｒ １６ およびＲ １７ がＨ、Ｒ １８ −アルキル、アルキルまたは
Figure 2012097122
であり；
Ｒ ２１ がアルキル、アリール、ハロ、−ＯＲ １５ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １５ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）または−ＣＨ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）であり；
ｎが１であり；
ｍが１であり；
Ｒ １８ は−ＯＲ ２０ であり
Ｒ ２０ はアリールであり；
そして
Ｒ ２３ はアルキルである、化合物。
（項目１０）
Ｒ ３ 、Ｒ ４ 、Ｒ ６ およびＲ ７ が
Figure 2012097122
であり、かつ
Ｒ １ 、およびＲ ５ がＨ、ＣＨ ３ 、
Figure 2012097122
である、項目９に記載の化合物。
（項目１１）
以下：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
からなる群より選択される、化合物。
（項目１２）
項目１に記載の化合物であって、
Ｕが結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗが結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘが−Ｎ（Ｒ ５ ）−であり；
Ｒ １ がＨ、アルキル、Ｒ ２１ −アルキル、アリールアルキル、Ｒ ２１ −アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ ２１ −シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＲ ２１ −ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ ２ はＨであり；
Ｒ ３ はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ ２１ −アルキル、Ｒ ２１ −シクロアルキルアルキル、Ｒ ２１ −シクロアルキル、Ｒ ２１ −アリール、Ｒ ２１ −アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ ２１ −ヘテロアリールアルキル、Ｒ ２１ −ヘテロアリール、Ｒ ２１ −ヘテロシクロアルキルまたはＲ ２１ −ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ ４ はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ ２１ −アルキル、Ｒ ２１ −シクロアルキルアルキル、Ｒ ２１ −シクロアルキル、Ｒ ２１ −アリール、Ｒ ２１ −アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ ２１ −ヘテロアリールアルキル、Ｒ ２１ −ヘテロアリール、Ｒ ２１ −ヘテロシクロアルキルまたはＲ ２１ −ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ ５ はＨ、アルキル、Ｒ ２１ −アルキル、アリールアルキル、Ｒ ２１ −アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ ２１ −シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＲ ２１ ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ ６ はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ ２１ −アルキル、Ｒ ２１ −シクロアルキルアルキル、Ｒ ２１ −シクロアルキル、Ｒ ２１ −アリール、Ｒ ２１ −アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ ２１ −ヘテロアリールアルキル、Ｒ ２１ −ヘテロアリール、Ｒ ２１ −ヘテロシクロアルキルまたはＲ ２１ −ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ ７ は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ ２１ −アルキル、Ｒ ２１ −シクロアルキルアルキル、Ｒ ２１ −シクロアルキル、Ｒ ２１ −アリール、Ｒ ２１ −アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ ２１ −ヘテロアリールアルキル、Ｒ ２１ −ヘテロアリール、Ｒ ２１ −ヘテロシクロアルキルまたはＲ ２１ −ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ １５ 、Ｒ １６ およびＲ １７ がＨ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ １８ −アルキル、アルキル、アリール、Ｒ １８ −アリール、Ｒ １８ −アリールアルキル、アリールアルキル、
Figure 2012097122
であり；
ｎが１または２であり；
ｍが０または１であり；
Ｒ １８ は−ＯＲ ２０ またはハロであり；
Ｒ ２０ はアリールまたはハロ置換アリールであり；
Ｒ ２１ は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ ２２ −アルキル、Ｒ ２２ −アリール、Ｒ ２２ −ヘテロアリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）、−ＯＲ １５ 、−ＮＯ ２ 、−Ｃ（Ｏ）Ｒ １５ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｒ １６ 、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｓ（Ｏ） ２ Ｒ １６ 、−ＣＨ ２ −Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、−Ｎ（Ｒ １５ ）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ １６ ）（Ｒ １７ ）、または−ＣＨ（Ｒ １５ ）（Ｒ １６ ）であり；
Ｒ ２２ は−ＯＲ １５ またはハロであり
そして
Ｒ ２３ はＨまたはアルキルである、化合物。
（項目１３）
以下：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
からなる群より選択される、化合物。
（項目１４）
項目１に記載の化合物の有効量および薬学的に有効なキャリアを含む、薬学的組成物。
（項目１５）
アスパルチルプロテアーゼを阻害する方法であって、項目１に記載の化合物の有効量を、このような処置の必要な患者に投与する工程を包含する、方法。
（項目１６）
心血管系疾患、認知性障害および神経変性疾患を処置する方法、ならびにヒト免疫不全ウイルス、プラスメピン、カテプシンＤおよび原虫の酵素の阻害の方法であって、このような処置の必要な患者に対して、項目１に記載の化合物の有効量を投与する工程を包含する、方法。
（項目１７）
認知性疾患または神経変性疾患が処置される、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
アルツハイマー病が処置される、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
項目１に記載の化合物の有効量と、有効量のコリンエステラーゼインヒビターまたはムスカリンアンタゴニストとを、薬学的に有効なキャリア中に含む、薬学的組成物。
（項目２０）
認知性疾患または神経変性疾患を処置する方法であって、このような処置の必要な患者に対して、有効量のコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせて、有効量の項目１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（詳細な説明）
Ｘ、ＷおよびＵが上記のとおりである式Ｉの化合物としては、以下の独立して好ましい構造が挙げられる：
Figure 2012097122
式ＩＡ〜ＩＦの化合物では、Ｕは好ましくは結合または−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−である。式ＩＧおよびＩＨの化合物では、Ｕは好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−である。
Ｒ１の定義は、Ｒ５の定義と同じであるので、Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−である場合、Ｗが結合でありかつＵが結合、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−または−Ｎ（Ｒ５）−である式Ｉの化合物は、Ｕが結合でありかつＷが結合、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）−または−Ｎ（Ｒ５）−である式Ｉの化合物と等価であることが理解される。
本発明のさらに好ましい化合物は、Ｕが結合である式ＩＢの化合物か、またはＵが−Ｃ（Ｒ６）（Ｒ７）である式ＩＢの化合物である。
式Ｉの好ましい化合物の別の群は、Ｒ２がＨであるものである。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は好ましくは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハロ、−ＣＨ２−Ｏ−Ｓｉ（Ｒ９）（Ｒ１０）（Ｒ１９）、−ＳＨ、−ＣＮ、−ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ９、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−ＳＲ１９、−Ｓ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｓ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｒ８、−Ｎ（Ｒ１１）Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１２）（Ｒ１３）、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｏ）ＯＲ９および−Ｃ（＝ＮＯＨ）Ｒ８からなる群より選択される。
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は好ましくは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アルキルおよびシクロアルキルアルキルからなる群より選択される。
好ましい化合物の群では
Ｕは結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘは−Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｒ１はＨ、アルキル、Ｒ２１−アルキル、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−アリールアルキルであり；
Ｒ４はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、またはＲ２１−アリールアルキルであり；
Ｒ５はＨ、アルキル、Ｒ２１−アルキル、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＲ２１ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ６はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−アリールアルキルであり；
Ｒ７はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリールまたはＲ２１−アリールアルキルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はＨ、Ｒ１８−アルキル、アルキルまたは
Figure 2012097122
であり；
Ｒ２１はアルキル、アリール、ハロ、−ＯＲ１５、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）または−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）であり；
ｎは１であり；
ｍは１であり；
Ｒ１８は−ＯＲ２０であり
Ｒ２０はアリールであり；
そして
Ｒ２３はアルキルである。
好ましい化合物の群では、
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６およびＲ７は、
Figure 2012097122
であり；そして
Ｒ１、およびＲ５はＨ、ＣＨ３、
Figure 2012097122
である。
好ましい化合物のさらなる群では、
Ｕは結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｗは結合または−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｘは−Ｎ（Ｒ５）−であり；
Ｒ１はＨ、アルキル、Ｒ２１−アルキル、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり、
Ｒ２はＨであり；
Ｒ３はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキルまたはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ４はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキルまたはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ５はＨ、アルキル、Ｒ２１−アルキル、アリールアルキル、Ｒ２１−アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキルまたはＲ２１ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ６はアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキルまたはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ７は、アルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、Ｒ２１−アルキル、Ｒ２１−シクロアルキルアルキル、Ｒ２１−シクロアルキル、Ｒ２１−アリール、Ｒ２１−アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリールアルキル、Ｒ２１−ヘテロアリール、Ｒ２１−ヘテロシクロアルキルまたはＲ２１−ヘテロシクロアルキルアルキルであり；
Ｒ１５、Ｒ１６およびＲ１７はＨ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、Ｒ１８−アルキル、アルキル、アリール、Ｒ１８−アリール、Ｒ１８−アリールアルキル、アリールアルキル
Figure 2012097122
であり；
ｎは１または２であり；
ｍは０または１であり；
Ｒ１８は−ＯＲ２０またはハロであり；
Ｒ２０はアリールまたはハロ置換アリールであり；
Ｒ２１は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ２２−アルキル、Ｒ２２−アリール、Ｒ２２−ヘテロアリール、ハロ、ヘテロシクロアルキル、−Ｎ（Ｒ１５）（Ｒ１６）、−ＯＲ１５、−ＮＯ２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１５、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６、−Ｎ（Ｒ１５）Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６、−ＣＨ２−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）、または−ＣＨ（Ｒ１５）（Ｒ１６）であり；
Ｒ２２は−ＯＲ１５またはハロであり
そして
Ｒ２３はＨまたはアルキルである。
上記で、そして本明細書全体を通じて用いられるとおり、以下の用語は、他に示さない限り、以下の意味を有することが理解されるべきである：
「患者（ｐａｔｉｅｎｔ）」とは、ヒトおよび動物の両方を包含する。
「哺乳動物（ｍａｍｍａｌ）」とは、ヒトおよび他の哺乳動物を意味する。
「アルキル（ａｌｋｙｌ）」とは、直鎖であっても分枝していてもよく、鎖のなかに約１〜約２０個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキル基は、鎖の中に約１〜約１２個の炭素原子を含む。さらに好ましいアルキル基は、鎖の中に約１〜約６個の炭素原子を含む。分枝したとは、１つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルが、直線のアルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキル（ｌｏｗｅｒ ａｌｋｙｌ）」とは、直鎖であっても分枝していてもよいが、鎖のなかに約１〜約６個の炭素原子を有する基を意味する。適切なアルキル基の非限定的な例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ノニルおよびデシルが挙げられる。Ｒ３２置換されたアルキル基としては、フルオロメチル、トリフルオロメチルおよびシクロプロピルメチルが挙げられる。
「アルケニル（ａｌｋｅｎｙｌ）」とは、少なくとも１つの炭素間二重結合を含み、直鎖であっても分枝していてもよく、鎖のなかに約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素を意味する。好ましいアルケニル基は、鎖の中に約２〜約１２個の炭素原子を；そして好ましくは鎖の中に約２〜約６個の炭素原子を有する。分枝したとは、１つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルが、直線のアルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルケニル（ｌｏｗｅｒ ａｌｋｅｎｙｌ）」とは、直鎖であっても分枝していてもよいが、鎖のなかの約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、３−メチルブテ−２−エニル、ｎ−ペンテニル、オクテニルおよびデセニルが挙げられる。
「アルキニル（ａｌｋｙｎｙｌ）」とは、少なくとも１つの炭素間三重結合を含み、直鎖であっても分枝していてもよく、そして鎖のなかに約２〜約１５個の炭素原子を含む脂肪族炭化水素基を意味する。好ましいアルキニル基は、鎖の中に約２〜約１２個の炭素原子を；そして好ましくは鎖の中に約２〜約４個の炭素原子を有する。分枝したとは、１つ以上の低級アルキル基、例えば、メチル、エチルまたはプロピルが、直線のアルキル鎖に結合されることを意味する。「低級アルキニル（ｌｏｗｅｒ ａｌｋｙｎｙｌ）」とは、直鎖であっても分枝していてもよいが、鎖における約２〜約６個の炭素原子を意味する。適切なアルケニル基の非限定的な例としては、エチニル、プロピニル、２−ブチニル、３−メチルブチニル、ｎ−ペンチニルおよびデシニルが挙げられる。
「アリール（ａｒｙｌ）」とは、約６〜約１４個の炭素原子、好ましくは約６〜約１０個の炭素原子を含む、芳香族単環系または多環系を意味する。アリール基は、同じであっても異なってもよいが、１つ以上の置換基（例えば、Ｒ１８、Ｒ２１、Ｒ２２など）で必要に応じて置換されてもよく、そして本明細書に規定されているように、または隣接する炭素上の２つの置換基が一緒に連結されて、
Figure 2012097122
を形成してもよい。適切なアリール基の非限定的な例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」とは、約５〜約１４の環の原子、好ましくは約５〜約１０の環の原子を含む芳香族の単環系または多環系の環系を意味し、ここでこの環原子のうち１〜４つは、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素またはイオウの単独または組み合わせである。好ましいヘテロアリールは、約５〜約６の環の原子を含む。「ヘテロアリール（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌ）」は、同じであっても異なってもよいが、１つ以上のＲ２１置換基によって必要に応じて置換されてもよく、そして本明細書に規定されているとおりである。ヘテロアリールのルート名の前の接頭語であるアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子がそれぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロアリールの窒素原子は、必要に応じて対応するＮ酸化物へ酸化され得る。適切なヘテロアリールの非限定的な例としては、ピリジル、ピラジニル、フラニル、チエニル、ピリミジニル、イソキザゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、フラザニル、ピロリル、ピラゾリル、トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジニル、イミダゾ［２，１−ｂ］チアゾリル、ベンゾフラザニル、インドリル、アザインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、キノリニル、イミダゾリル、チエノピリジル、キナゾリニル、チエノピイリミジル、ピロロピリジル、イミダゾピリジル、イソキノリニル、ベンゾアザインドリル、１，２，４−トリアジニル、ベンゾチアゾリルなどが挙げられる。
「シクロアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」とは、約３〜約１０の炭素原子、好ましくは約５〜約１０の炭素原子を含む非芳香族の単環系または多環系を意味する。好ましくは、シクロアルキル環は、約５〜約７個の環の原子を含む。シクロアルキルは、同じであっても異なってもよいが、１つ以上のＲ２１置換基によって必要に応じて置換されてもよく、そして上記で規定されているとおりである。適切な単環系のシクロアルキルの非限定的な例としては、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルキルの非限定的な例としては、１−デカリン、ノルボルニル、アダマンチルなどが挙げられる。さらに、シクロアルキルの非限定的な例としては、以下：
Figure 2012097122
が挙げられる。
「シクロアルキルエーテル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌｅｔｈｅｒ）」とは、１つの酸素原子および２〜７個の炭素原子を含む３〜７員の非芳香族環を意味する。環の炭素原子は置換されてもよく、ただしこれは、この環の酸素に隣接する置換基が、酸素、窒素またはイオウ原子を通じてこの環に接続されたハロも置換基も含まないという条件下である。
「シクロアルケニル（ｃｙｃｌｏａｌｋｅｎｙｌ）」とは、約３〜約１０個の炭素原子、好ましくは約５〜約１０の炭素原子を含み、少なくとも１つの炭素間二重結合を含む非芳香族の単環系または多環系を意味する。シクロアルケニル環は、同じであっても異なってもよいが、１つ以上のＲ２１置換基によって必要に応じて置換されてもよく、そして上記で規定されているとおりである。好ましいシクロアルケニル環は、約５〜約７個の環の原子を含む。適切な単環式シクロアルケニルの非限定的な例としては、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニルなどが挙げられる。適切な多環式シクロアルケニルの非限定的な例はノルボルニルエニルである。
「ヘテロシクレニル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｙｌ）」とは、約３〜約１０個の環原子、好ましくは約５〜約１０個の環原子を含む、非芳香族単環系または多環系であって、この環系の原子の１つ以上が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素またはイオウ原子、単独または組み合わせであって、少なくとも１つの炭素間二重結合または炭素−窒素二重結合を含む環系を意味する。この環系に存在する隣接する酸素および／またはイオウの原子はない。好ましいヘテロシクレニル環は、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクレニルのルート名の前の接頭語であるアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子がそれぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは、必要に応じて１つ以上の環系の置換基によって置換されてもよく、ここで「環系の置換基（ｒｉｎｇ ｓｙｓｔｅｍ ｓｕｂｓｔｉｔｕｅｎｔ）」とは、上記で規定したとおりである。ヘテロシクレニルの窒素またはイオウ原子は必要に応じて、相当するＮ酸化物、Ｓ酸化物または、Ｓ，Ｓ−二酸化物に酸化され得る。適切な単環のアザヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、１，２，３，４−テトラヒドロピリジン、１，２−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロピリジル、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン、１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン、２−ピロリニル、３−ピロリニル、２−イミダゾリニル、２−ピラゾリニルなどが挙げられる。適切なオキサヘテロシクレニル基の非限定的な例としては、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン、ジヒドロフラニル、フルオロジヒドロフラニルなどが挙げられる。適切な多環式オキサヘテロシクレニル基の非限定的な例は、７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプテニルである。適切な単環式チアヘテロシクレニル環の非限定的な例としては、ジヒドロチオフェニル、ジヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「ハロ（ｈａｌｏ）」とは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の基を意味する。好ましいのはフッ素、塩素または臭素の基であって、さらに好ましいのはフッ素および塩素の基である。
「ハロアルキル（ｈａｌｏａｌｋｙｌ）」とは、上記で規定されるアルキルであって、このアルキル上の１つ以上の水素原子が上記で規定されるハロ基によって置換されるアルキルを意味する。
「ヘテロシクリル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｙｌ）」（またはヘテロシクロアルキル）とは、約３〜約１０個の環の原子、好ましくは約５〜約１０個の環の原子を含む非芳香族の飽和単環式または多環式の環系であって、この環系における原子の１〜３、好ましくは１または２が、炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素またはイオウの、単独または組み合わせである環系を意味する。この環系には隣接する酸素および／またはイオウの原子は存在しない。好ましいヘテロシクリルは、約５〜約６個の環原子を含む。ヘテロシクリルのルート名の前の接頭語であるアザ、オキサまたはチアは、少なくとも窒素、酸素またはイオウ原子がそれぞれ、環原子として存在することを意味する。ヘテロシクレニルは必要に応じて、同じであっても異なってもよい、本明細書において規定したとおりの１つ以上のＲ２１置換基によって置換されてもよい。ヘテロシクレニルの窒素またはイオウ原子は必要に応じて、相当するＮ酸化物、Ｓ酸化物または、Ｓ，Ｓ−二酸化物に酸化され得る。適切な単環のヘテロシクリル環の非限定的な例としては、ピペリジル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、１，３−ジオキソラニル、１，４−ジオキサニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどが挙げられる。
「アリールアルキル（ａｒｙｌａｌｋｙｌ）」とは、アリールおよびアルキルが以前に記載されたとおりであるアリール−アルキル基を意味する。好ましいアラルキルは、低級アルキル基を含む。適切なアラルキル基の非限定的な例としては、ベンジル、２−フェネチルおよびナフタレニルメチルが挙げられる。親の部分に対する結合はアルキルを介する。
「アリールシクロアルキル（ａｒｙｌｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」とは、本明細書に規定されたとおり、融合されたアリールおよびシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、かつシクロアルキルが約５〜約６個の環原子からなるものである。このアリールシクロアルキルは必要に応じて、１−５個のＲ２１置換基によって置換され得る。適切なアリールシクロアルキルの非限定的な例としては、インダニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなどが挙げられる。親の部分に対する結合は非芳香族炭素原子を介する。
「アリールヘテロシクロアルキル（ａｒｙｌｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌ）」とは、本明細書に規定されたとおり、融合されたアリールおよびヘテロシクロアルキルに由来する基を意味する。好ましいアリールシクロアルキルは、アリールがフェニルであり、かつヘテロシクロアルキルが約５〜約６個の環原子からなるものである。このアリールヘテロシクロアルキルは必要に応じて、１−５個のＲ２１置換基によって置換され得る。適切なアリールヘテロシクロアルキルの非限定的な例としては、
Figure 2012097122
が挙げられる。
親の部分に対する結合は非芳香族炭素原子を介する。
同様に、「ヘテロアリールアルキル（ｈｅｔｅｒｏａｒｙｌａｌｋｙｌ）」、「シクロアルキルアルキル（ｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｌｋｙｌ）」および「ヘテロシクロアルキルアルキル（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｏａｌｋｙｌａｌｋｙｌ）」とは、ヘテロアリール−、シクロアルキル−、またはヘテロシクロアルキル−アルキル−基であって、ヘテロアリール、シクロアルキル−、ヘテロシクロアルキル、およびアルキルが、前に記載されたとおりである基を意味する。好ましい基は、低級アルキル基を含む。親の部分に対する結合はアルキルを介する。
「アシル（ａｃｙｌ）」とは、Ｈ−Ｃ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ−Ｏ−、アルケニル−Ｃ（Ｏ）−、アルキニル−Ｃ（Ｏ）−またはシクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−基であって、この種々の基は前に記載されたとおりである基を意味する。親の部分に対する結合はカルボニルを通じる。好ましいアシルは、低級アルキルを含む。適切なアシル基の非限定的な例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、２−メチルプロパノイル、ブタノイルおよびシクロヘキサノイルが挙げられる。
「アルコキシ（ａｌｋｏｘｙ）」とは、アルキル−Ｏ−基であって、このアルキル基は前に記載されたとおりである基を意味する。適切なアルコキシ基の非限定的な例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシおよびヘプトキシが挙げられる。親の部分に対する結合はエーテルの酸素を介する。
「アルキオキシアルキル（ａｌｋｙｏｘｙａｌｋｙｌ）」とは、本明細書に規定されるようなアルコキシおよびアルキルに由来する基を意味する。親の部分に対する結合はアルキルを介する。
「アリールアルケニル（ａｒｙｌａｌｋｅｎｙｌ）」とは、本明細書に規定されるようなアリールおよびアルケニルに由来する基を意味する。好ましいアリールアルケニルは、アリールがフェニルであり、アルケニルが約３〜約６個の原子からなるものである。アリールアルケニルは、１つ以上のＲ２７置換基によって必要に応じて置換されてもよい。親の部分に対する結合は非芳香族炭素原子を介する。
「アリールアルキニル（ａｒｙｌａｌｋｙｎｙｌ）」とは、本明細書に規定されるようなアリールおよびアルキニルに由来する基を意味する。好ましいアリールアルキニルは、アリールがフェニルであり、アルキニルが約３〜約６個の原子からなるものである。アリールアルキニルは、１つ以上のＲ２７置換基によって必要に応じて置換されてもよい。親の部分に対する結合は非芳香族炭素原子を介する。
アルキル、アリール、ヘテロシクロアルキルなどに対する接頭語「エン（ｅｎｅ）」は、二価の部分を示し、例えば−ＣＨ２ＣＨ２−は、エチレンであり、そして
Figure 2012097122
はパラ−フェニレンである。
「必要に応じて置換される（ｏｐｔｉｏｎａｌｌｙ ｓｕｂｓｔｉｔｕｔｅｄ）」という用語は、利用可能な位置（単数または複数）における特定の基、ラジカルまたは部分での必要に応じた置換を意味する。
シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル部分での置換としては、環部分上の置換および／またはこの基のアルキル部分上の置換が挙げられる。
ある基に２回以上変数が現れる場合、例えば、−Ｎ（Ｒ８）２におけるＲ８か、または式Ｉの構造に２回以上変数が現れる場合、例えばＲ１５がＲ１およびＲ３の両方に出現し得る場合、この変数は、同じであっても異なってもよい。
ある化合物中の部分（例えば、置換基、基または環）の数に関して、他に規定しない限り、「１つ以上の（ｏｎｅ ｏｒ ｍｏｒｅ）」および「少なくとも１つの（ａｔ ｌｅａｓｔ ｏｎｅ）」という句は、化学的に許容されるだけ多くの部分が存在し得ることを意味し、そしてこのような部分の最大数の決定は、当業者の知識の十分に範囲内である。「式Ｉの少なくとも１つの化合物」の使用を含む組成物および方法に関して、式Ｉの１〜３つの化合物は、同時に、好ましくは１回投与され得る。
本明細書において用いる場合、「組成物（ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ）」という用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定の成分の特定の量での組み合わせから直接または間接的に生じる任意の生成物を包含するものとする。
波線
Figure 2012097122
は、結合として一般に、例えば、（Ｒ）−および（Ｓ）−立体化学を含む、可能性のある異性体の混合物またはそのいずれかを示す。例えば、
Figure 2012097122
は、
Figure 2012097122
の両方を含むことを意味する。
例えば、
Figure 2012097122
のような環系へ引かれた線は、この示された線（結合）が、任意の置換可能な環の炭素原子に結合され得ることを示す。
当該分野で周知のとおり、特定の原子から引かれた結合であって、この結合の末端部分に示される部分がない結合は、他に示さない限り、この原子に対してそれを通じて結合するメチル基結合を示す。例えば：
Figure 2012097122
は、
Figure 2012097122
に相当する。
本明細書におけるテキスト、スキーム、実施例、構造式および任意の表における不十分な原子価を有する任意のヘテロ原子は、この原子価を満足させるために水素原子（単数または複数）を有することが見込まれるということも留意されるべきである。
当業者は、式Ｉの特定の化合物が互変異性であり、そして全てのこのような互変異性型が本発明の一部として本明細書に意図されるということを認識する。例えば、Ｘが−Ｎ（Ｒ５）−であり、そしてＲ１およびＲ５が各々Ｈである化合物は、任意の以下の構造：
Figure 2012097122
によって示され得る。
Ｒ２１およびＲ２２が、例えば、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり、かつＲ１５およびＲ１６が、環を形成する場合、この形成された部分は、例えば、
Figure 2012097122
である。
本発明の化合物のプロドラッグおよび溶媒和化合物はまた、本明細書において意図される。「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」という用語は、本明細書において使用される場合、ある被験体への投与の際、代謝過程または化学的過程によって化学的な変換を受けて式Ｉの化合物またはその塩および／または溶媒和化合物を生じる薬物前駆体である化合物を意味する。プロドラッグの考察は、両方ともが本明細書においてそれに対する参照によって援用される、Ａ．Ｃ．Ｓ．Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓの第１４巻、Ｔ．ＨｉｇｕｃｈｉおよびＶ．Ｓｔｅｌｌａ，Ｐｒｏ−ｄｒｕｇ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ（１９８７）に、そしてＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，（１９８７）Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ編、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓに示される。
「溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）」とは、本発明の化合物の１つ以上の溶媒分子との物理的会合を意味する。この物理的会合は、イオン結合および水素結合を含む共有結合の程度を変化させる工程を包含する。場合によっては、溶媒和化合物は、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれる場合に単離され得る。「溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）」は、溶液相および単離可能な溶媒の両方を包含する。適切な溶媒の非限定的な例としては、エタノラート、メタノラートなどが挙げられる。「水和物（ｈｙｄｒａｔｅ）」とは、溶媒分子がＨ２Ｏである溶媒和化合物である。
「有効量（ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」または「治療上有効な量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）」とは、アスパルチルプロテアーゼを阻害する、および／またはＢＡＣＥ−１を阻害するのにおいて、従って適切な患者において所望の治療効果を生じるのにおいて有効な本発明の化合物または組成物の量を記載することを意味する。
式Ｉの化合物は、これも本発明の範囲内である塩を形成する。本明細書の式Ｉの化合物についての言及は、他に示さない限り、その塩についての言及を包含すると理解される。本明細書にいて使用される場合、「塩（ｓａｌｔ（ｓ））」という用語は、無機の酸および／または有機の酸で形成された酸性の塩、ならびに無機の酸および／または有機の酸で形成された塩基性の塩を意味する。さらに、式Ｉの化合物が塩基性部分、例えば、限定はしないが、ピリジンまたはイミダゾール、そして酸性の部分、例えば、限定はしないが、カルボン酸の両方を含む場合、双性イオン（「内塩（ｉｎｎｅｒ ｓａｌｔｓ）」）が形成され得、そして本明細書において用いられる「塩（ｓａｌｔ（ｓ））」という用語内に包含される。薬学的に受容可能な（すなわち、非毒性、生理学的に受容可能な）塩が好ましいが、他の塩も有用である。式Ｉの化合物の塩は、例えば、式Ｉの化合物とある量の酸または塩基とを、例えば、等量で、この塩が沈殿する媒体のような媒体中で、または水性媒体中で、反応させること、続いて凍結乾燥されることによって形成され得る。塩基性（または酸性）の薬学的化合物からの薬学的に有用な塩の形成に適切であると一般に考えられる酸（および塩基）は、例えば、Ｂｅｒｇｅら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６（１）１〜１９；Ｐ．Ｇｏｕｌｄ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ（１９８６）３３ ２０１〜２１７；Ａｎｄｅｒｓｏｎら、Ｔｈｅ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９６）、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ；Ｔｈｅ Ｏｒａｎｇｅ Ｂｏｏｋ（Ｆｏｏｄ＆Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ，Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．Ｃ．そのウェブサイト上）；そしてＰ．Ｈｅｉｎｒｉｃｈ Ｓｔａｈｌ，Ｃａｍｉｌｌｅ Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（編），Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（２００２）Ｉｎｔ’ｌ．Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｕｒｅ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ｐｐ３３０〜３３１に考察される。これらの考察は、それに対する参照によって本明細書に援用される。
例示的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホナート、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、カンホラート、カンファースルホナート、シクロペンタンプロピオナート、ジグルコナート、ドデシル硫酸塩、エタンスルホネート、フマル酸塩、グルコヘプタノエート、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、硫酸メチル、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、パモエート、ペクチナート（ｐｅｃｔｉｎａｔｅ）、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩（例えば、本明細書に言及されるもの）、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩（トシレートとしても公知）、ウンデカン酸塩などが挙げられる。
例示的な塩基性の塩としては、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム、チリウム、およびカリウムの塩、アルカリ土類金属の塩、例えば、カルシウムおよびマグネシウムの塩、アルミニウム塩、亜鉛の塩、有機塩基（例えば、有機アミン）との塩、例えば、ベンザチン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ヒドラバミン（Ｎ，Ｎ−ビス（デヒドロアビエチル）エチレンジアミンと形成された）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミド、ｔ−ブチルアミン、ピペラジン、フェニルシクロヘキシルアミン、コリン、トロメタミン、およびアルギニン、リジンなどのようなアミノ酸との塩が挙げられる。塩基性窒素含有基は、低級アルキルハライド（例えば、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、硫酸ジアルキル（例えば、ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミルの硫酸塩）、長鎖ハライド（例えば、デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリルの塩化物、臭化物およびヨウ化物）、アラルキルハライド（例えば、ベンジルおよびフェネチル臭化物）などのような因子で四級化され得る。
全てのこのような酸の塩および塩基の塩が本発明の範囲内の薬学的に受容可能な塩であるものとし、そして全ての酸および塩基の塩が本発明の目的のための相当する化合物の遊離の形態に等しいとみなされる。
本発明の化合物の全ての立体異性体（例えば、幾何異性体、光学異性体など）（この化合物の塩、溶媒和化合物およびプロドラッグのもの、ならびにこのプロドラッグの塩および溶媒和化合物を含む）、例えば種々の置換基上の不斉炭素に起因して存在し得るものであって、これにはエンンチオマー型（不斉炭素の非存在下でさえ存在し得る）、回転異性体型、アトロプ異性体およびジアステレオマー型を包含する立体異性体が、本発明の範囲内と意図される。本発明の化合物の個々の立体異性体は、例えば、他の異性体を実質的に含まなくてもよく、または例えば、ラセミ化合物として、もしくは全ての他の立体異性体、もしくは他の選択された立体異性体と混合されてもよい。本発明の不斉中心は、ＩＵＰＡＣ １９７４ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓによって規定されるとおりＳまたはＲの構成を有してもよい。「塩（ｓａｌｔ）」、「溶媒和化合物（ｓｏｌｖａｔｅ）」、「プロドラッグ（ｐｒｏｄｒｕｇ）」などの用語の使用は、本発明の化合物のエナンチオマー、立体異性体、回転異性体、互変異性体、ラセミ化合物またはプロドラッグの塩、溶媒和化合物およびプロドラッグに等しく適用されるものとする。
式Ｉの化合物、ならびに式Ｉの化合物の塩、溶媒和化合物およびプロドラッグの多様な形態は、本発明に包含されるものとする。
式Ｉの化合物は、当該分野で公知の手順を用いて行なうことができる。式Ｉの出発物質および化合物を調製するための準備方法は、特定の手順に従う一般的な反応スキーム（方法Ａ、方法Ｂなど）として以下に示されるが、当業者は他の手順も適切であり得ることを認識する。このスキームおよび以下の実施例においては、以下の略号を用いる：
メチル：Ｍｅ；エチル：Ｅｔ；プロピル：Ｐｒ；ブチル：Ｂｕ；ベンジル：Ｂｎ；三級ブチルオキシカルボニル：ＢｏｃまたはＢＯＣ
高圧液体クロマトグラフィー：ＨＰＬＣ
液体クロマトグラフィー質量分析法：ＬＣＭＳ
室温：ＲＴまたはｒｔ
日数：ｄ；時間：ｈ；分：ｍｉｎ
保持時間：Ｒｔ
マイクロ波：μＷ
飽和した：ｓａｔ．；無水の：ａｎｈｙｄ．
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール：ＨＯＢｔ
１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩：ＥＤＣｌ
酢酸エチル：ＥｔＯＡｃ
ベンジルオキシカルボニル：ＣＢＺ
［１−（クロロメチル）−４−フルオロ−１，４−ジアゾニアビシクロ［２．２．２］オクタンビス（テトラフルオロホウ酸塩）］：Ｓｅｌｅｃｔｆｌｕｏｒ
１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］ウンデス−７−エン：ＤＢＵ
テトラヒドロフラン：ＴＨＦ；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド：ＤＭＦ；メタノール：ＭｅＯＨ；ジエチルエーテル：Ｅｔ２Ｏ；酢酸：ＡｃＯＨ；アセトニトリル：ＭｅＣＮ；トリフルオロ酢酸：ＴＦＡ；ジクロロメタン：ＤＣＭ；ジメトキシエタン：ＭＤＥ；ジフェニルホスフィノフェロセン（ｄｐｐｆ）；
ｎ−ブチルリチウム：ｎ−ＢｕＬｉ；リチウムジイソプロピルアミド：ＬＤＡ
１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール：ＨＯＡｔ
４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン：ＤＭＡＰ；ジイソプロピルエチルアミン：ＤＩＥＡ；Ｎ−メチルモルホリン：ＮＭＭ
微小孔性トルエンスルホン酸樹脂（ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂）
トリス−（２−アミノエチル）アミノメチルポリスチレン（ＰＳ−トリスアミン）
メチルイソシアナートポリスチレン（ＰＳ−ＮＣＯ）
飽和した（ｓａｔ．）；無水の（ａｎｈｙｄ）；室温（ｒｔ）；時間（ｈ）；分（Ｍｉｎ）、保持時間（Ｒｔ）；分子量（ＭＷ）；ミリリットル（ｍＬ）；グラム（ｇ），ミリグラム（ｍｇ）；当量（ｅｑ）；日（ｄ）；マイクロ波（μＷ）；マイクロリットル（μＬ）；
全てのＮＭＲデータは、他に示さない限り４００ＭＨｚ ＮＭＲ分光計で収集した。Ｃ−１８カラムおよび５％〜９５％ ＭｅＣＮ含有水を移動相として用いるＬＣ−エレクトロスプレー質量分析法を用いて、分子量および保持時間を決定した。この表は、化合物とともに保持時間／観察されたＭＷおよび／またはＮＭＲデータを含む。
方法Ａ〜ＡＡに示される反応スキームにおける内部整合性のために、各々の方法の生成物は、構造Ａ４、Ｂ４、Ｃ３などとして示され、ここで特定の変数はその方法について規定されるとおりであるが、例えば、Ａ４がＣ３と同じ構造を有することが明白である。すなわち、異なる方法を用いて同様の化合物を調製してもよい。
本発明の化合物は、当業者に公知であって、かつ以下の反応スキームに、そして以下に記載の調製物および実施例において示されるようなプロセスによって生成され得る。表Ｉは、化合物とともに質量分析および／またはＮＭＲのデータから観察されたｍ／ｅ値を含む。これらの化合物は、適切な試薬を用いて最後の列に挙げられる合成方法と同様の合成方法を用いて得ることができる。
（方法Ａ）
Figure 2012097122
（方法Ａ，工程１：）
３０ｍｌの無水ＣＨ２Ｃｌ２に含まれるＡ１（Ｒ３＝ＣＨ３かつＲ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）の溶液（１０ｍｍｏｌ、１当量）に、チオカルボニルジピルドン（１．２当量）を添加した。一晩撹拌した後、この溶液をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ、Ｈ２Ｏ（２×）で洗浄して、ＮａＣｌ水溶液（２×）で飽和した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製してＡ２（Ｒ３＝ＣＨ３かつＲ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）を得た。
（方法Ａ，工程２：）
ＴＨＦ（０．１５ｍＬ）に含まれる３，５−ジフルオロベンジルアミン（０．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）の溶液に、無水ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に含まれるＡ２（Ｒ３＝ＣＨ３かつＲ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（０．１ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を添加した。この反応混合物を一晩還流した。この反応溶液をＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（２〜３当量）に添加して、ＣＨ３ＣＮで希釈した。この懸濁物を一晩撹拌した。この混合物を濾過して、その濾液を濃縮してＡ３（Ｒ１＝３，５−ジフルオロベンジル、Ｒ３＝ＣＨ３かつＲ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）を得た。
（方法Ａ、工程３：）
ＣＨ３ＯＨ（１ｍＬ）に含まれるＡ３（Ｒ１＝３，５−ジフルオロベンジル、Ｒ３＝ＣＨ３、かつＲ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（１０ｍｇ）の溶液に、ＮＨ４ＯＨ（０．４４ｍＬ）およびｔ−ブチル過酸化水素（０．１ｍＬ）を添加して、その反応混合物を２日間撹拌した。この溶液を濃縮して、得られた残滓をＣＨ３ＯＨ（１．２ｍＬ）に溶解して、スルホン酸樹脂で処理した。この懸濁物を一晩撹拌して、その樹脂をＣＨ３ＯＨ（４×１０分）で洗浄して、その後、それをＣＨ３ＯＨに含有される２Ｎ ＮＨ３を用いて１時間処理した。この懸濁物を濾過して、その濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出する分取ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳによって精製してＡ４（Ｒ１＝３，５−ジフルオロベンジル、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３、かつＲ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）を得た。
Figure 2012097122
以下の化合物を、同様の方法を用いて合成した：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法Ｂ）
Figure 2012097122
改変された文献の手順を用いた（Ｕｇｉ，Ｉ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．１９６２，７４ ９〜２２）。
（方法Ｂ，工程１：）
無水ＣＨ３ＯＨ（１５ｍＬ）に含まれるＢ１（ＨＣｌ塩、Ｒ１＝３−クロロフェネチル）（１．１ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、チオシアン酸カリウム（０．５６ｇ，５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を６０℃に１時間加熱した。この懸濁液を濾過して、その濾液をＢ５（Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ｉＢｕ）（０．７２ｍＬ、５．７３ｍｍｏｌ）およびベンジルイソシアニド（０．７７ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）に添加した。この混合物を一晩撹拌して、その後にこの溶液を濃縮して、その残滓を、酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して０．２８ｇのＢ２（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、そしてＲ１＝３−クロロフェネチル）を得た。
（方法Ｂ，工程２：）
ＣＨ３ＣＨ２ＯＨに含まれる４０％の濃ＨＣｌの溶液を、Ｂ２（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＲ１＝３−クロロフェネチル）に加えて、その溶液をマイクロ波中で１６０℃で３０分間加熱した。この溶液を濃縮して、ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸を含む）勾配で溶出する逆相分取ＨＰＬＣによって精製してＢ３（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＲ１＝３−クロロフェネチル）を得た。
（方法Ｂ，工程３：）
化合物Ｂ４（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２およびＲ１＝３−クロロフェネチル）を、方法Ａ、工程３と同様の手順に従って、Ｂ３（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、およびＲ１＝３−クロロフェネチル）から調製した。
Figure 2012097122
以下の化合物を、同様の方法を用いて合成した：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法Ｃ）
Figure 2012097122
（方法Ｃ、工程１：）
Ｃ１（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣ４（Ｒ１＝３−クロロフェニル）（３８μＬ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液を一晩、還流させた。トリサミン樹脂（２当量）およびポリスチレンイソシアナート樹脂（２当量）を添加して、この混合物を撹拌した。３時間後、この懸濁物を濾過して、その樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（３×）およびＣＨ３ＯＨ（３×）で洗浄した。この濾液を濃縮して、Ｃ２（Ｒ１＝３−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）（６０ｍｇ、６８％）を得た。
（方法Ｃ、工程２：）
化合物Ｃ３（Ｒ１＝３−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を、方法Ａ，工程３と同様の手順に従って、Ｃ２（Ｒ１＝３−Ｃｌ−Ｃ６Ｈ４、Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）から調製した。
Figure 2012097122
以下の化合物を、同様の方法を用いて調製した：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法Ｄ）
Figure 2012097122
（方法Ｄ、工程１：）
Ｄ１（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（２０ｇ）、シアン化カリウム（青酸カリウム）（４０ｇ）および炭酸アンモニウム（１５ｇ）を含有するエタノール（１００ｍＬおよびＨ２Ｏ（２００ｍＬ）の混合物を、密閉したフラスコ中で１３０℃で一晩加熱して、濾過とその後の水での洗浄によって、２５ｇのＤ２（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を得た。
（方法Ｄ，工程２：）
２Ｎ ＫＯＨ（３当量）の溶液をＤ２（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（１当量）に添加して、マイクロ波を１８５℃で３時間、照射し、続いてｐＨ２〜３が得られるまで、この溶液に濃ＨＣｌを添加した。この固体を濾過して、水で洗浄し、Ｄ３（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を得た。
（方法Ｄ，工程３：）
トリメチルシリルジアゾメタンを含有するヘキサンの溶液（２Ｎ）（２当量）を、Ｄ３（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（１当量）を含有する無水ＣＨ３ＯＨ（３０ｍＬ）の溶液に滴下して加えた。１時間後、さらに２当量のトリメチルシリルジアゾメタンを含有するヘキサン（２Ｎ）を添加して、その反応物を２０分間撹拌して、その後にこれを濃縮した。この残滓を０．２Ｎ ＨＣｌ溶液（２５ｍＬ）に溶解して、エーテル（３×）で洗浄した。Ｎａ２Ｃｏ３の飽和溶液を、溶液のｐＨが塩基性になるまで水相に添加した。この溶液を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４乾燥して、Ｄ４（Ｒ３＝Ｒ４＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を得た。
同様の方法を用いて以下のアミノエステルを調製した。
Figure 2012097122
。
（方法Ｅ）
Figure 2012097122
（方法Ｅ、工程１：）
塩化チオニル（０．４７、６．３８ｍｍｏｌ）をＥ１（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（２ｇ、６．３８ｍｍｏｌ）およびベンズアルデヒドジメチルアセタール（０．９６ｍＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を含有する無水ＴＨＦの溶液に、０℃でＮ２下で、滴下して添加した。５分後、ＺｎＣｌ２（０．８７ｇ，６．３８ｍｍｏｌ）を添加して、その反応混合物を０℃で撹拌した。３時間後、追加量のＺｎＣｌ２（０．１８ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）および塩化チオニル（０．１ｍＬ １．２８ｍｍｏｌ）を添加して、０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を、氷／Ｈ２Ｏの撹拌した懸濁液に注いだ。この混合物を、氷が溶けるまで時おり撹拌した。水溶液をエーテル（３×）で抽出した。あわせた有機抽出物をＨ２Ｏ（３×）、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１×）およびＨ２Ｏ（２×）で洗浄した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｅ２（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を得た。
（方法Ｅ、工程２：）
ヘキサンに含まれるリチウムヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ、１．６５ｍＬ、１．６４ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｅ２（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）（６００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）およびＨＭＰＡ（０．８５ｍＬ）を含有する冷却したＴＨＦの溶液（６．５ｍＬ）に、−７８℃でＮ２下において、滴下して添加した。１５分後、ヨウ化イソブチル（０．５２ｍＬ、４．４８ｍｍｏｌ）を滴加して、その反応混合物を−７８℃で３時間、撹拌した。この反応物を−６５℃に温めて、２時間撹拌して、室温に一晩温めた。この反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３（水）／エーテル／氷の混合物に注いだ。この水相をエーテル（３×）を用いて抽出した。この有機抽出物を合わせて、ブライン（２×）で洗浄した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、化合物Ｅ３（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）を得た。
（方法Ｅ、工程３：）
リチウムメトキシド（ＣＨ３ＯＨ中に１Ｎ）の溶液（０．３６ｍＬ、０．３６ｍｍｏｌ）を化合物Ｅ３（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）に添加した。この反応混合物を室温で５０分間振盪させた。さらに０．５５当量のリチウムメトキシドを添加した。２．５時間後、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（０．７５ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍＬ）をこの反応混合物に添加して、１５分間振盪した。この懸濁液を濾過した。得られた白色固体を、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１×）および酢酸エチル（１×）で洗浄した。この濾液の水相を分離して酢酸エチル（２×）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、ＮａＨＳＯ３の飽和水溶液（８×）で洗浄した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮して、Ｅ４（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（１０９ｍｇ、８７％）を得た。
（方法Ｅ、工程４：）
Ｅ４（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（１０９ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ３ＯＨ（４ｍＬ）の溶液に、１Ｎ ＨＣｌ（０．２８ｍＬ，０．２８ｍｍｏｌ）および炭素上の２０％水酸化パラジウム（２２ｍｇ）を添加した。この反応混合物を４０ｐｓｉ．で水素化した。２．５時間後、この反応物を濾過して、触媒をＣＨ３ＯＨ（３×）で洗浄した。この濾液を濃縮して、Ｅ５（Ｒ３＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（７８ｍｇ、９６％）を得た。
同様の方法を用いて以下のアミノエステルを調製した。
Figure 2012097122
。
（方法Ｆ）
Figure 2012097122
２０ｇのＤ５（Ｒ３＝ベンジル、ｎ＝１）と１．５当量のＨＣｌの５００ｍＬメタノール溶液を１ｇのＲｈ／Ｃ（５重量％）および２ｇのＰｔ／Ｃ（５重量％）を用いて６０ｐｓｉで２日間水素化した。この固体を濾過して、過剰なメタノールで洗浄した。合わせた溶液をエバポレートして２０ｇのＦ１（Ｒ３＝シクロヘキシルメチル、ｎ＝１）をＨＣｌ塩として得た。
以下のアミノエステルは、同様の方法を用いて調製した例であった。
Figure 2012097122
。
（方法Ｇ）
Figure 2012097122
（方法Ｇ、工程１：）
Ｇ１（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）（方法Ｃ、工程１と同様の手順に従って生成した、４００ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を含有するエタノール（５ｍＬ）の溶液に、水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）含有Ｈ２Ｏ（０．５ｍＬ）を添加した。２．５時間後、水酸化リチウム一水和物（１００ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ）の別の一部を添加した。５．５時間後、この反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈して、エーテル（２×）で抽出した。そのｐＨが１〜２なるまでこの水相に３０％ ＨＣｌの溶液を添加した。この溶液をＮａＣｌで飽和して、酢酸エチル（３×）で抽出した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮しＧ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）（３５７ｍｇ、９３％）を得た。
（方法Ｇ、工程２：）
ベンジルアミン（１．２当量）の溶液をＧ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）（１当量）、ＨＯＢＴ（１．５当量）およびポリスチレンＥＤＣ樹脂（９４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ／ｇ、３当量）を含有する１：１ ＴＨＦ：ＣＨ３ＣＮ（１ｍＬ）に添加した。この反応混合物を室温で一晩振盪した。トリサミン樹脂（８５ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ／ｇ、６当量）およびイソシアネート樹脂（１００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ／ｇ、３当量）を添加した。６時間後、この懸濁物を濾過して、その濾液を濃縮して、Ｇ３（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ１５＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５およびＲ１６＝Ｈ）を得た。
（方法Ｇ、工程３：）
方法Ａ、工程３と同様の手順に従って、化合物Ｇ４（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ１５＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５そしてＲ１５＝Ｈ）を、Ｇ３（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ１５＝ＣＨ２Ｃ６Ｈ５そしてＲ１６＝Ｈ）から調製した。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法Ｈ）
Figure 2012097122
（方法Ｈ、工程１：）
Ｈ１（Ｒ３＝ＣＨ３）（５ｇ、３９ｍｍｏｌ）を含有する１：１混合物の０．５Ｍ ＮａＨＣｏ３：ＣＨ３ＣＨ２ＯＨの溶液に、Ｒ１−ＮＣＳ（Ｒ１＝３−クロロベンジル）（１１．５ｍＬ、７８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を５０℃で一晩加熱した。この反応物を冷却して、水で希釈した。この水相を酢酸エチル（５×）で抽出した。この有機抽出物を合わせて、水（２×）で洗浄し、そしてＮａ２ＳＯ４で乾燥した。この溶液を濾過して、溶媒を除いて、小容積の溶液を得た。ヘキサンを添加して、得られた懸濁液を濾過して、６．８ｇの固体Ｈ２（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）（６１％）を得た。
（方法Ｈ、工程２：）
化合物Ｈ３（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４））を、方法Ａ、工程３と同様の手順に従ってＨ２（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）から合成した。
（方法Ｈ、工程３：）
粗Ｈ３（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４））（１４ｍｍｏｌ）を含有する１：３混合物のＣＨ３ＯＨ：ＴＨＦの溶液に、０．５Ｍ ＮａＨＣＯ３を含有するＨ２Ｏ（２８ｍＬ、１４ｍｍｏｌ）およびｄｉ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（３．６９ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で２．５時間撹拌し、次いで−１０℃で一晩保管した。この反応物をブラインで希釈して、酢酸エチルで抽出した（４×）。この有機抽出物を合わせて、ブライン（１×）で洗浄した。有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮した。粗生成物を、酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１．５ｇのＨ４（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）を得た。
（方法Ｈ、工程４：）
トリフリック（ｔｒｉｆｌｉｃ）無水物（１２８μＬ，０．７６ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）の溶液を、Ｈ４（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）および２，６−ルチジン（１７６μＬ、２．１８ｍｍｏｌ）の溶液に−３０℃で滴下して加えた。この反応混合物を１．５時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を−２０℃で添加して、氷浴を除いた。この反応物を、０℃に達するまで撹拌した。この有機相を分離し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して、濃縮し、３１０ｍｇのＨ５（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）そしてＲ３＝ＣＨ３）を得た。
（方法Ｈ、工程５：）
粗Ｈ５（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）そしてＲ３＝ＣＨ３）（０．１１ｍｍｏｌ）および７Ｎ アンモニアをメタノール中に含有する溶液（Ｒ２１−Ｈ＝ＮＨ２−Ｈ）（１０当量）を室温で一晩撹拌した。この反応溶液を濃縮した。粗生成物を、０．１％のギ酸を有するＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出する逆相分取ＨＰＬＣを用いて精製して、Ｈ６（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ２１＝ＮＨ２）を得た。
（方法Ｈ、工程６：）
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に含有される５０％トリフルオロ酢酸の溶液を、Ｈ６（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ２１＝ＮＨ２）に添加した。４０分後、この溶媒をエバポレートして、その残滓をＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ勾配で溶出する分取ＨＰＬＣ／ＬＣＭＳによって精製してＨ７（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ２１＝ＮＨ２）を得た。
Figure 2012097122
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法Ｉ）
Figure 2012097122
（方法Ｉ、工程１：）
ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂（５当量）をＩ１のギ酸塩（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ１６＝Ｈ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２の溶液に添加して、その懸濁液を撹拌した。１５分後、この混合物を濾過して、その樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄した。その濾液を濃縮して、遊離の塩基Ｉ１（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ１６＝Ｈ）を得た。
Ｒ１５ＣＯＯＨ（Ｒ１５＝フェネチル）（１．３当量）の溶液を、ＥＤＣ樹脂（４１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ／ｇ、３当量）、ＨＯＢＴ（１．５当量）およびＩ１の遊離の塩基（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３そしてＲ１６＝Ｈ）（０．０２１ｍｍｏｌ）を含有する１：１のＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦの混合物に添加した。この懸濁物を一晩撹拌した。イソシアン酸ポリスチレン樹脂（４５ｍｇ、３当量）、ポリストレントリスアミン樹脂（４０ｍｇ、６当量）およびＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦの１：１混合物（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を６時間撹拌した。この懸濁物を濾過して、その濾液を濃縮してＩ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ１６＝ＨそしてＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を得た。
（方法Ｉ，工程２：）
Ｉ３（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ１６＝ＨそしてＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）を、方法Ｈ工程６と同様の方法を用いて、Ｉ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ１６＝ＨそしてＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２Ｃ６Ｈ５）から調製した。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法Ｊ）
Figure 2012097122
（方法Ｊ、工程１：）
ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂（５当量）を、Ｊ１（ＴＦＡ塩、Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、およびＲ３＝ＣＨ３）を含有するＣＨ２Ｃｌ２の溶液に添加して、その懸濁液を撹拌した。１５分後、この混合物を濾過して、その樹脂をＣＨ２Ｃｌ２（４×）で洗浄した。その濾液を濃縮して、遊離の塩基を得た。Ｒ１５ＮＣＯ（Ｒ１５＝ブチル）（２当量）を含有するＣＨ２Ｃｌ２の溶液を、Ｊ１の遊離の塩基（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、およびＲ３＝ＣＨ３）（０．０２１ｍｍｏｌ）を含有する１：１のＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦに添加した。この懸濁物を一晩撹拌した。イソシアン酸ポリスチレン樹脂（４５ｍｇ、３当量）、ポリストレントリスアミン樹脂（４０ｍｇ、６当量）およびＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦの１：１混合物（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を６時間撹拌した。この懸濁物を濾過して、その濾液を濃縮してＪ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、そしてＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を得た。
（方法Ｊ，工程２：）
化合物Ｊ３（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、そしてＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を、方法Ｈ、工程２に記載の手順に従って、Ｊ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、そしてＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）から調製した。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法Ｋ）
Figure 2012097122
（方法Ｋ、工程１：）
プロピルＲ１５ＳＯ２Ｃｌ（Ｒ１５＝プロピル）（１．５当量）の溶液を、ポリスチレンジイソプロピルエチルアミン樹脂（１８ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ／ｇ、３当量）および方法Ｈを用いて調製したＫ１の遊離塩基（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）およびＲ３＝ＣＨ３）（０．０２１ｍｍｏｌ）を含有する１：１のＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦの懸濁物に添加した。この懸濁物を一晩撹拌した。イソシアン酸ポリスチレン樹脂（４５ｍｇ、３当量）、ポリスチレントリスアミン樹脂（４０ｍｇ、６当量）およびＣＨ３ＣＮ：ＴＨＦの１：１混合物（０．５ｍＬ）を添加した。この混合物を６時間撹拌した。この懸濁物を濾過して、その濾液を濃縮してＫ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、そしてＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を得た。
（方法Ｋ，工程２：）
化合物Ｋ３（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、そしてＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を、方法Ｈ、工程６に記載の手順に従って、Ｋ２（Ｒ１＝ＣＨ２（３−ＣｌＣ６Ｈ４）、Ｒ３＝ＣＨ３、そしてＲ１５＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）から調製した。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法Ｌ）
Figure 2012097122
（このスキームでは、−Ｚ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｒ１６−は、Ｒ２１によって置換されたＲ１と、またはアルキル−Ｒ２２によって置換されたＲ１と等価であり、ここでＲ２１およびＲ２２は、−Ｎ（Ｒ１５）Ｃ（Ｏ）Ｒ１６であり、そしてＲ１５は、Ｈであり、Ｚは必要に応じて置換されたアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。）
（方法Ｌ、工程１：）
ＣＨ２Ｃｌ２中に、Ｌ１（Ｒ３＝ＣＨ３およびＲ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）（１当量）およびＺ＝−パラ−メチレン−ベンジル）（１．０５当量）を含有する溶液を室温で撹拌した。この反応溶液を濃縮して、フラッシュクロマトグラフィーによって精製した。この物質をＣＨ２Ｃｌ２中に含まれる５０％トリフルオロ酢酸で３０分間処理した。この溶液を濃縮した。その残滓を１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）に溶解して、エーテル（２×）で洗浄した。Ｎａ２ＣＯ３を含有するＨ２Ｏの飽和溶液を、この溶液が塩基性になるまで水相に添加した。この溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。このＣＨ２Ｃｌ２抽出物を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮し、Ｌ２（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）を得た。
（方法Ｌ、工程２：）
方法Ｉ、工程１に記載された手順に従って、Ｌ２（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）から、化合物Ｌ３（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ１６＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を調製した。
（方法Ｌ、工程３：）
方法Ａ、工程３に記載された手順に従って、（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ１６＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）から、化合物Ｌ４（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ１＝ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）を調製した。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法Ｍ）
Figure 2012097122
（このスキームでは、−Ｚ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１５−は、Ｒ２１によって置換されたＲ１と、またはアルキル−Ｒ２２によって置換されたＲ１と等価であり、ここでＲ２１およびＲ２２は、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１５であり、そしてＲ１６は、Ｈであり、Ｚは必要に応じて置換されたアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。）
（方法Ｍ、工程１：）
方法Ｊ、工程１に記載された手順に従って、Ｍ１（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）から、化合物Ｍ２（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ１５＝３，４−ジフルオロフェニル）を調製した。
（方法Ｍ、工程２：）
方法Ａ、工程３に記載された手順に従って、Ｍ２（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ１５＝３，４−ジフルオロフェニル）から化合物Ｍ３（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ１５＝３，４−ジフルオロフェニル）を調製した。
Figure 2012097122
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法Ｎ）
Figure 2012097122
（このスキームでは、−Ｚ−ＮＨ−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１６−は、Ｒ２１によって置換されたＲ１と、またはアルキル−Ｒ２２によって置換されたＲ１と等価であり、ここでＲ２１およびＲ２２は、−Ｎ（Ｒ１６）−Ｃ（Ｏ）−ＮＨＲ１５であり、そしてＲ１６は、Ｈであり、Ｚは必要に応じて置換されたアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。）
（方法Ｎ、工程１：）
方法Ｋ、工程１に記載された手順に従って、Ｎ１（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）から、化合物Ｎ２（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ１６＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）を調製した。
（方法Ｎ、工程２：）
方法Ａ、工程３に記載された手順に従って、Ｎ２（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ１６＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）から化合物Ｎ３（Ｒ３＝ＣＨ３、Ｒ４＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ１６＝ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）を調製した。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法Ｏ）
Figure 2012097122
（方法Ｏ、工程１：）
インドール−６−メタノール（４００ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）、塩化ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（８１６ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（７４０ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を含有するＣＨ２Ｃｌ２の溶液を室温で一晩撹拌して、その後、その溶媒をエバポレートして、その残滓を酢酸エチレン／ヘキサンを用いてクロマトグラフにかけて、生成物Ｏ２を得た。
（方法Ｏ、工程２：）
ＴＨＦ（１０ｍＬ）に含有されるＯ２（２００ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）の溶液に−７８℃で、ブチルリチウム（１．２当量）を添加した。この溶液を−７８℃で５分間撹拌し、次いで室温に温めた。この反応混合物を−７８℃に冷却して、塩化ｐ−トルエンスルホニルを添加した。この溶液を室温に温めて、一晩撹拌した。この反応物を飽和Ｋ２ＣＯ３水溶液でクエンチして、酢酸エチルおよびＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３６０ｍｇのＯ３を得た。
（方法Ｏ、工程３：）
ブチルリチウム（１．２当量）溶液を、ＴＨＦ（２０ｍＬ）に含有されるＯ３（３４０ｍｇ、０．８２９ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この反応混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次いでこの溶液を通じて二酸化イオウを１５分間バブリングさせた。ヘキサン（１００ｍＬ）をこの反応混合物に添加した。この反応混合物をエバポレートして、Ｏ４を得て、これをさらなる精製なしに次の工程で用いた。
（方法Ｏ、工程４：）
０℃に冷却されたＣＨ２Ｃｌ２に含有されるＯ４（０．８２９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−クロロスクシニミド（２２０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を添加した。２時間の撹拌後、セライトプラグを通じてこの溶液を濾過した。この濾液を濃縮してＯ５を得た。
（方法Ｏ、工程５：）
無水ピリジン（３ｍＬ）に含まれるＯ５の溶液にブチルアミン（１００μＬ）を添加した。この反応物を室温で４日間撹拌した。この反応混合物を１Ｎ ＨＣｌとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配させた。この有機相を分離して１Ｎ ＨＣｌ（３×）で洗浄した。この有機溶液をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して、濃縮した。この粗生成物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いてフラッシュクロマトグラフィーによって精製してＯ６を得た。
（方法Ｏ、工程６：）
ＴＨＦに含有されるＯ６（７０ｍｇ）の溶液にＴＢＡＦを添加した。この反応物を室温で撹拌した後、反応混合物を、酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフにかけて５０ｍｇのＯ７（９５％）を得た。
（方法Ｏ、工程７：）
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に含有されるＯ７（５０ｍｇ）の溶液に、塩化チオニル（１ｍＬ）を添加して、この反応物を５分間撹拌し、次いでエバポレートしてＯ８を得た。
（方法Ｏ、工程８：）
ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）に含まれるＯ８の溶液にアジ化ナトリウム（５０ｍｇ）を添加した。この溶液を室温で一晩撹拌して、溶媒をエバポレートした。その残滓を、酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフにかけて、精製後にＯ９を得た。
（方法Ｏ、工程９：）
ＣＨ３ＯＨに含まれるＯ９（７０ｍｇ）の懸濁物に１当量のＨＣｌ（水）および炭素上のパラジウムを添加した。この反応混合物を１ａｔｍで２０分間水素化して、９０ｍｇの粗生成物Ｏ１０を得た。
（方法Ｏ、工程１０：）
Ｈ２Ｏに含まれる水酸化リチウム（３０ｍｇ）の溶液を、ＣＨ３ＯＨ（３ｍＬ）に含まれるＯ１０（４０ｍｇ）の溶液に添加した。この反応物を室温で２時間撹拌して、ＬｉＯＨ（４０ｍｇ）のさらなる一部を添加して、溶液をさらに２時間撹拌した。この溶媒をエバポレートして、その残滓を、酢酸エチル／ヘキサンを用いるクロマトグラフにかけて、Ｏ１１を得た。
（方法Ｐ）
Figure 2012097122
（方法Ｐ、工程１：）
１００ｇのＰ１（Ｒ２３＝ｎ−Ｐｒ）の３００ｍＬのＴＨＦ溶液を、２Ｌの無水ＴＨＦに含まれる３８ｇのＬＡＨの懸濁物に０℃で添加した。この反応混合物を室温で１時間撹拌して、その後に３０ｍｌのＨ２Ｏ、９０ｍｌの１５％ＮａＯＨを０℃で添加した。この混合物を室温で１時間、撹拌して、その後にＮａ２ＳＯ４（無水）を添加して、その混合物を濾過して、その溶液をエバポレートして得られた生成物を減圧下で一晩乾燥させた。この生成物を６００ｍｌのＤＣＭに溶解して、その溶液を、−７８℃で４０分にわたって、塩化オキシアリル（３７．３ｍｌ）およびＤＭＳＯ（６０．８ｍｌ）を含有する１．４ＬのＤＣＭの溶液に添加して、その後にジイソプロピルエチルアミン（２９９ｍｌ）を−７８℃で添加した。この反応物を−１０℃にさせた。この反応物を、−１０℃で１Ｌ Ｈ２Ｏを用いてクエンチして、その混合物をＤＣＭで抽出した。溶媒の除去後、Ｐ２（Ｒ２３＝Ｐｒ、１０６ｇ）を得た。この粗生成物を精製なしに次の工程に用いた。
（方法Ｐ、工程２：）
Ｐ２（Ｒ２３＝Ｐｒ，１０６ｇ）の１．５Ｌ ＤＣＭ溶液に、ｐ−Ｂｏｃ−アミノメチルベンジルアミン（１．１当量）およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド（１．１当量）を添加して、反応物を室温で一晩撹拌した。この反応物をＨ２Ｏでクエンチして、その内容物をＤＣＭで抽出した。溶媒の除去後、その残滓を、３％ＭｅＯＨ含有ＤＣＭで溶出されるシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフにかけて、４２．５ｇのＰ３（Ｒ２３＝Ｐｒ）を得た。
（方法Ｐ、工程３：）
Ｐ３（Ｒ２３＝Ｐｒ，１１０ｍｇ）の１０ｍｌ ＭｅＯＨ溶液を、１ａｔｍの水素でＰｄ／Ｃ（５％、１１ｍｇ）を用いて水素化して、溶媒および触媒の除去後に生成物Ｐ４（Ｒ２３＝Ｐｒ）を得た。
（方法Ｐ，工程４：）
０℃のＰ４（Ｒ２３＝Ｐｒ）の１０ｍｌ ＤＣＭ溶液に、トリホスゲン（１．２当量）およびトリエチルアミン（２．４当量）を添加して、その溶液を０℃で２時間撹拌し、その後、その反応物をＤＣＭ／Ｈ２Ｏで抽出した。溶媒の除去後、その残滓を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出されるシリカゲルカラムを用いてクロマトグラフにかけて、白色固体を得て、これを２Ｎ ＨＣｌ含有ジオキサンで２時間処理した。溶媒の除去後、化合物Ｐ５（Ｒ２３＝Ｐｒ）を白色固体として得た（８０ｍｇ）。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した。
Figure 2012097122
。
（方法Ｑ）
Figure 2012097122
（方法Ｑ、工程１）
室温で、ジクロロメタン（３０ｍＬ）中で、Ｑ１（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）（１．００ｇ）およびＱ８（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１）（１．２４ｇ）を４２時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、コハク油を得て、これを酢酸エチル／ヘキサンで溶出されるシリカゲル（２００ｍＬ）のカラムで精製して、無色の油状物であるＱ２（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）を得た（１．５９ｇ）。
（方法Ｑ、工程２）
方法Ａ，工程３と同様の方法を用いて、Ｑ２（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）から、化合物Ｑ３（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）を調製した。
（方法Ｑ，工程３）
無水ジクロロメタン（２５ｍＬ）に含まれる化合物Ｑ３（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）（１．３７ｇ）を、ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（０．６８ｇ、１．１当量）およびジイソプロピルエチルアミン（０．６６ｍＬ、１．１当量）で処理した。この得られた溶液を室温で２０時間撹拌して、その後に、これをジクロロメタンで希釈して、１Ｎ 塩酸で洗浄した。乾燥ジクロロメタン溶液を減圧下で濃縮して、無色のフィルム（１．３２ｇ）を得て、これをシリカゲル（１２５ｍＬ）のカラム上で精製し、ヘキサン：酢酸エチルで溶出して、化合物Ｑ４（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉ−Ｂｕ）を白色泡状物（０．７４ｇ）として得た。
（方法Ｑ、工程４）
無水ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に含まれる化合物Ｑ４（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）を、１ａｔｍで２時間１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４００ｇ）で水素化した。この反応混合物を濾過して、その濾液を減圧下で濃縮してＱ５（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）を無色油状物（０．３５ｇ）として得た。
（方法Ｑ、工程５）
アセトニトリル（０．８ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（０．２５ｍＬ）に溶解された化合物Ｑ５（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）（０．０１２ｇ）およびＨｏＢｔ（０．００５ｇ）を、マイクロタイタープレートウェル中でＥＤＣ樹脂（０．０８０ｇ、３当量、１．５３ｍｍｏｌ／ｇ）で処理して、続いて１Ｍジクロロエタン溶液（４０μＬ、１．２５当量）を添加した。このウェルをキャップして、１８時間振盪し、その混合物を濾過して、樹脂をアセトニトリル（０．５ｍＬ）で洗浄した。合わせた溶液をトリスアミン樹脂（０，０５０ｇ、６当量、４．２３ｍｍｏｌ／ｇ）およびイソシアネート樹脂（０．０６７ｇ、３当量、１．５３ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて１８時間処理して、その後、この溶液を濾過して、溶媒を減圧下で除去し、Ｑ６（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ、Ｒ１５＝Ｍｅ）を得た。
（方法Ｑ、工程６）
Ｑ６（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ、Ｒ１６＝Ｍｅ）のジクロロメタン溶液（１．０ｍＬ）を、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）と混合して、その溶液を２時間振盪し、その後、それを濃縮した。ジエチルエーテル（０．５ｍＬ）を添加して、次いで減圧下で濃縮して、残滓を得て、これを分取ＬＣＭＳユニットで精製して、Ｑ７（＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ、Ｒ１５＝Ｍｅ）を得た。
Figure 2012097122
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
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Figure 2012097122
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Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
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Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法Ｒ）
Figure 2012097122
（方法Ｒ、工程１）
アセトニトリル（０．８５ｍＬ）およびジクロロエタン（０．１５ｍＬ）に含有されるＲ１（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）（０．０１０ｇ）の溶液をマイクロタイタープレートのウェルに入れて、続いてジクロロエタンに含まれる０．５Ｍイソシアン酸フェニルの０．１２ｍｌの溶液を添加した。このウェルを密閉して、そのプレートを２０時間振盪し、その後にその混合物を濾過して、固体をアセトニトリル（０．５ｍｌ）で洗浄した。その合わせた溶液をトリスアミン樹脂（０，０５０ｇ、６当量、４．２３ｍｍｏｌ／ｇ）およびイソシアン酸樹脂（０．０６７ｇ、３当量、１．５３ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて処理して、その混合物を１８時間振盪した。その混合物を濾過して、その溶液をエバポレートしてＲ２（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ、そしてＲ１５＝Ｐｈ）を得た。
（方法Ｒ、工程２）
Ｒ２（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ、そしてＲ１５＝Ｐｈ）のＲ３（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ、そしてＲ１５＝Ｐｈ）の変換のために、方法Ｑ，工程６と同様の手順を用いた。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法Ｓ）
Figure 2012097122
（方法Ｓ、工程１）
アセトニトリル（０．８５ｍＬ）およびジクロロエタン（０．１５ｍＬ）に含有されるＳ１（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）（０．０１０ｇ）の溶液をマイクロタイタープレートに入れて、続いてＤＩＰＥＡ−ＭＰ樹脂（０．０３０ｇ、４当量）および塩化フェニルスルホニルを含有するジオキサン（１Ｍ、４５μＬ、０．０４５ｍｍｏｌ）を添加した。このウェルをキャップして、１８時間振盪し、その後、これを濾過して、残滓をアセトニトリル（０．５ｍｌ）で洗浄した。その合わせた溶液をトリスアミン樹脂（０，０４０ｇ、６当量、４．２３ｍｍｏｌ／ｇ）およびイソシアン酸樹脂（０．０６０ｇ、３当量、１．５３ｍｍｏｌ／ｇ）を用いて処理して、１８時間振盪し、その後この混合物を濾過して、溶媒を除去してＳ２（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ、そしてＲ１５＝Ｐｈ）を得た。
（方法Ｓ、工程２）
Ｓ２からＳ３（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ、そしてＲ１５＝Ｐｈ）への変換のために、方法Ｑ，工程６と同様の手順を用いた。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法Ｔ）
Figure 2012097122
（方法Ｔ、工程１）
ＤＣＭ（０．０１０ｇ）に含有されるＴ１（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ）の１ｍｌ溶液およびＲ１５Ｃ（Ｏ）Ｒ１６（５当量、Ｒ１５＝Ｈ、Ｒ１６＝Ｐｈ）を含有するマイクロタイタープレートウェルに、シアノ水素化ホウ素ナトリウム含有ジクロロエタン（１４．３ｍｇ／ｍＬ、２当量）を添加した。このウェルをキャップして、２０時間振盪し、その後、ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（１００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ／ｇ）をこのウェルに添加し、続いて２時間後にさらにＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂（５０ｍｇ）を添加した。この混合物をさらに１時間振盪させた後、この混合物を濾過して、その樹脂をジクロロエタン（１ｍＬ）（３×）で、次いでＭｅＯＨ（１ｍＬ）（２×）で洗浄した。その樹脂を７Ｎアンモニア含有ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を用いて３０分間（２×）処理して、続いて濾過および溶媒のエバポレーションによってＴ２（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕそしてＲ１５＝ＰｈそしてＲ１６＝Ｈ）を得た。
（方法Ｔ、工程２）
Ｔ２（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ、そしてＲ１５＝ＰｈおよびＲ１６＝Ｈ）からＴ３（ｎ＝１、ｐ＝２、ｍ＝１、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕそしてＲ１５＝ＰｈそしてＲ１６＝Ｈ）への変換のために、方法Ｑ，工程６と同様の手順を用いた。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法Ｕ）
Figure 2012097122
マイクロ波中で、バイアルにＵ１（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｉ−Ｂｕ、Ｒ４＝Ｍｅ）（０．０２５ｇ）を含有するトルエン（４ｍＬ）、炭酸カリウム（０．０３５ｇ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．０２０ｇ）を充填した。水（０．０２ｍＬ）およびＲ２１Ｂ（ＯＨ）２（Ｒ２１＝ｍ−メトキシフェニル）（３当量）を入れた。このバイアルを、１５０℃でマイクロ波中に１０分間置いた。この反応混合物をジクロロメタンで希釈して、２．５Ｎ ＮａＯＨで抽出した。乾燥した（ＭｇＳＯ４）ジクロロメタン溶液を減圧下で濃縮して、褐色の残滓を得て、これをＲＰ分取ＬＣＭＳシステムによって精製して、生成物Ｕ２（Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝ｉＢｕ：Ｒ４＝Ｍｅ；Ｒ２１＝ｍ−メトキシフェニル）を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法Ｖ）
Figure 2012097122
（方法Ｖ、工程１：）
化合物Ｖ１（Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）（１４．７６ｍｍｏｌｅ）、ＥＤＣｌ（１４．７６ｍｍｏｌｅ）、ＨＯＡｔ（１４．７６ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＥＡ（１４．７６ｍｍｏｌｅ）を３６ｍｌ ＤＣＭと混合した。この混合物を室温で１５分間撹拌し、その後、３−クロロベンジルアミンを添加した。反応溶液を室温で一晩撹拌した後、これを、炭酸ナトリウム（３×）、水、１Ｎ ＨＣｌ（４×）および重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒をエバポレートして、その残滓をフラッシュクロマトグラフィー上で精製して、アミド生成物Ｖ２（Ｒ１＝３−クロロベンジル；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を得た。
（方法Ｖ、工程２）
化合物Ｖ２（Ｒ１＝３−クロロベンジル；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）（８．３３ｍｍｏｌｅ）を、３５ｍｌの無水ＤＣＭに溶解して０〜５℃に冷却した。チオホスゲン（９．１６ｍｍｏｌｅ）を含有する１０ｍｌ ＤＣＭをＮ２下で滴下して加え、その後ＤＩＥＡ（１１．９６ｍｍｏｌｅ）を添加した。その溶液を氷浴中で０．５時間撹拌して、その後にその反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム（３×）、ブラインで洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。この溶媒をエバポレートして、その残滓を酢酸エチル／ヘキサンを用いるフラッシュカラムで精製して、チオヒダントインＶ３（Ｒ１＝３−クロロベンジル；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を得た。
（方法Ｖ、工程３：）
チオヒダントインＶ３（Ｒ１＝３−クロロベンジル；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を、ＭｅＯＨに含有されるｔ−ブチルヒドロペルオキシドおよび水酸化アンモニウムを用いて室温で４８時間処理して、化合物Ｖ４（Ｒ１＝３−クロロベンジル；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｒ４＝Ｍｅ）を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
Figure 2012097122
。
（方法Ｗ）
Figure 2012097122
方法Ａを用いて得られた化合物Ｗ１（ｎ＝１、Ｒ２＝ｍ−Ｃｌ−Ｂｎ、Ｒ３＝Ｍｅ）を、ＭｅＯＨに含まれる２当量のＬｉＯＨを用いてＷ２（ｎ＝１、Ｒ２＝ｍ−Ｃｌ−Ｂｎ、Ｒ３＝Ｍｅ）に加水分解した。
以下の化合物を同様の方式で合成した：
Figure 2012097122
。
（方法Ｘ）
Figure 2012097122
（このスキームでは、−Ｚ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−は、Ｒ２１によって置換されたＲ１と、またはアルキル−Ｒ２２によって置換されたＲ１と等価であり、ここでＲ２１およびＲ２２は、−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり、そしてＲ１５はＨであり、そしてここでＺは必要に応じて置換されたアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。）
（方法Ｘ、工程１：）
方法Ｌを用いて得られたアミンＸ１（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉ−Ｂｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）（１０ｍｇ）を含有するＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３（容積で１：１）の混合物に、トリホスゲン（０．３３当量）を室温で添加した。この溶液を４０分間徹底的に撹拌して、その後、有機層を分離して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。この有機溶液をエバポレートして、化合物Ｘ２（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉ−Ｂｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）を得た。
（方法Ｘ、工程２：）
方法Ｍ，工程１と同様の方法を用いて、Ｘ２（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉ−Ｂｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）から、化合物Ｘ３（Ｒ１５＝Ｈ；Ｒ１６＝シクロプロピルメチル；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉ−Ｂｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）を調製した。
（方法Ｘ、工程３：）
方法Ａ、工程３と同様の方法を用いて、Ｘ３（Ｒ１６＝Ｈ；Ｒ１７＝シクロプロピルメチル；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）から、化合物Ｘ４（Ｒ１６＝Ｈ；Ｒ１７＝シクロプロピルメチル；Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）を調製した。
Figure 2012097122
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法Ｙ）
Figure 2012097122
（このスキームでは、
Figure 2012097122
は、Ｒ２１によって置換されたＲ１と、またはアルキル−Ｒ２２によって置換されたＲ１と等価であり、ここでＲ２１およびＲ２２は、−Ｎ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり、そしてＲ１５およびＲ１６は上記の規定のような環を形成し、ここでＺは必要に応じてアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。）
（方法Ｙ、工程１：）
方法Ｌから得られた化合物Ｙ１の反応混合物（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉ−Ｂｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）（０．１６３９ｍｍｏｌｅ）、Ｙ２（Ｒ２３＝Ｈ；Ｒ２３＝Ｐｒ）（０．１９６７ｍｍｏｌｅ）、ＰＳ−ＥＤＣ樹脂（０．４９１７ｍｍｏｌｅ）およびＨＯＢＴ（０．２４５９ｍｍｏｌｅ）を含有するＴＨＦ、ＭｅＣＮおよびＤＭＦ（１：１：０．３）の３．５ｍｌの混合物の反応混合物を室温で一晩振盪して、その後、６当量のＰＳ−トリスアミン樹脂３当量のＰＳ−イソシアン酸樹脂を添加した。６時間後、反応混合物を濾過して、その樹脂をＴＨＦ、ＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。この合わせた濾液をエバポレートして、その粗生成物を４０％ＴＦＡ含有ＤＣＭを用いて４０分間、処理して、その後にその溶媒をエバポレートして、残滓をＲＰ ＨＰＬＣシステムで精製して、生成物Ｙ３（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉ−Ｂｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ２３＝Ｈ；Ｒ２３＝Ｐｒ）を得た。
（方法Ｙ、工程２：）
Ｙ３（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉ−Ｂｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ２３＝Ｈ；Ｒ２３＝Ｐｒ）（０．０３０ｍｍｏｌｅ）、カルボニルジイミダゾール（０．０３２ｍｍｏｌｅ）およびＤＩＥＡ（０．０９ｍｍｏｌｅ）を含有する０．５ｍｌ ＤＣＭの反応溶液を室温で一晩振盪した。次いで、この粗生成物を逆相カラムで精製して、チオヒダントイン生成物を得て、これをＹ４（Ｒ２＝Ｈ；Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−、Ｒ２３＝Ｈ；Ｒ２３＝Ｐｒ）に変換した。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
Figure 2012097122
。
（方法Ｚ）
Figure 2012097122
（このスキームでは、−Ｚ−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）−は、Ｒ２１によって置換されたＲ１と、またはアルキル−Ｒ２２によって置換されたＲ１と等価であり、ここでＲ２１およびＲ２２は、−Ｎ（Ｒ１５）−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ１６）（Ｒ１７）であり、そしてＲ１５はＨであり、そしてここでＺは必要に応じて置換されたアルキレン−アリーレン、アルキレン−アリーレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロアリーレン、アルキレン−ヘテロアリーレン−アルキレン、アルキレン−シクロアルキレン、アルキレン−シクロアルキレン−アルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン、アルキレン−ヘテロシクロアルキレン−アルキレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、シクロアルキレンまたはヘテロシクロアルキレンである。）
（方法Ｚ、工程１：）
ＤＣＭに含有されるＰｈｏｘｉｍｅ（商標）樹脂（１．２３ｍｍｏｌ／ｇ）の溶液に、方法Ｌから得られたアミンＺ１（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）（２当量）を添加した。この混合物を一晩浸透して、その後に樹脂を濾過して、ＤＣＭ、ＭｅＯＨ、ＴＨＦ（３サイクル）で、次いでＤＣＭ（２×）で洗浄し、減圧下で乾燥して、樹脂Ｚ２（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）を得た。
（方法Ｚ、工程２：）
トルエン中のＤＣＭ中で膨潤した樹脂Ｚ２（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−）に、Ｎ−メチルベンジルアミン（４当量）を添加した。この混合物を８０〜９０℃で一晩加熱して、その後にＭＰ−ＴＳＯＨ樹脂（１．３ｍｍｏｌ／ｇ、１２当量）を添加した。この混合物を１．５時間振盪して、その溶液を濾過して、樹脂をＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄した。この合わせた有機溶液を減圧下で濃縮して、Ｚ３（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−；Ｒ１６＝Ｍｅ；Ｒ１７＝Ｂｎ）を得た。
（方法Ｚ、工程３：）
方法Ａ、工程３と同様の方法を用いて、Ｚ３（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−；Ｒ１６＝Ｍｅ；Ｒ１７＝Ｂｎ）から、化合物Ｚ４（Ｒ３＝Ｍｅ；Ｒ４＝ｉＢｕ；Ｚ＝パラ−（ＣＨ２）Ｃ６Ｈ４（ＣＨ２）−；Ｒ１６＝Ｍｅ；Ｒ１７＝Ｂｎ）を生成した。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法ＡＡ）
Figure 2012097122
８，１１−ジクロロ−６，１１−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２−ｂ］ピリジン（ＡＡ２）（１８ｍｇ）を、方法Ｑから得たＡＡ１およびジイソプロピルエチルアミン（１４μＬ）含有アセトニトリル（２．５ｍＬ）と反応させた。この得られた混合物を６５℃で１８時間加熱した。この反応混合物を分離用シリカゲルプレートにプレートして、ヘキサン：酢酸エチル３：１で溶出して、所望の生成物を得て、これを４０％ＴＦＡで処理した。溶媒のエバポレーションに続く精製によって化合物ＡＡ３を得た。
Figure 2012097122
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した。
（方法ＡＢ）
Figure 2012097122
（方法ＡＢ、工程１：）
室温で無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）に含まれる（Ｒ）−（＋）−２−メチル−２−プロパンスルホンアミド（１．０ｇ、８．３ｍｍｏｌ、１当量）およびＡＢ１（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（３ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ、１．１当量）の溶液に、Ｔｉ（ＯＥｔ）４（７ｍＬ、１７ｍｍｏｌ、２当量）を添加した。この混合物を７０℃で２４時間加熱した。室温への冷却後、この混合物を、激しく撹拌しながら３０ｍＬのブラインに注いだ。得られた懸濁物をセライトのパッドを通してろ過し、その固体をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。その濾液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）して、減圧下で濃縮した。その残滓を、ヘキサン／Ｅｔ２Ｏ（５：１）を用いて溶出することによるシリカ上でクロマトグラフにかけて、１．９ｇ（８５％）の（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（１−フェニルペンチリデン）プロパン−２−スルフィナミドを得た。
Figure 2012097122
。
酢酸メチル（０．６ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ、２当量）を含有するＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液に、ＬＤＡ（ヘプタン／ＴＨＦ中に２Ｍ、３．４ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ、２当量）を−７８℃でシリンジを介して滴下して加えた。−７８℃で３０分間の撹拌後、ＣｌＴｉ（Ｏｉ−Ｐｒ）３（１．８ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ、２．２当量）を含有するＴＨＦ（５ｍＬ）の溶液を滴下して加えた。さらに３０分の撹拌後、ＴＨＦ（２ｍＬ）に含まれる（Ｒ）−２−メチル−Ｎ−（１−フェニルペンチリデン）プロパン−２−スルフィナミド（０．９ｇ、３．４ｍｍｏｌ、１当量）の溶液を、シリンジを介して滴下して加えた。この混合物を−７８℃で３時間撹拌して、ＴＬＣによって出発材料が残らなかったことが示された。ＮＨ４Ｃｌ（１０当量）の飽和水溶液を添加して、その懸濁液を室温に温めた。この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈して、１０分間撹拌した。次いで、この混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）とＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）との間で分配させた。この有機層を分離して、その水層をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。このあわせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して１．１ｇの褐色の油状物を得た。溶出剤として５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって、０．８ｇ（７６％）のメチル３−（（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−イルスルフィナミド）−３−フェニルヘプタノエートを黄色油状物として得た。
Figure 2012097122
。
１２ｍＬのＭｅＯＨに含有されるメチル３−（（Ｒ）−２−メチルプロパン−２−イルスルフィナミド）−３−フェニルヘプタノエート（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、１６ｍＬの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンを添加した。３０分の撹拌後、揮発性物質を減圧下で除去した。この残滓をＭｅＯＨ（６ｍＬ）中で再溶解して、５分間撹拌し、再度エバポレートして０．３０ｇ（９７％）のＡＢ２（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）を黄色固体として得た。
Figure 2012097122
。
（方法ＡＢ、工程２：）
０℃でＮａＨＣＯ３水溶液の存在下でチオホスゲン含有ＣＨ２Ｃｌ２での化合物ＡＢ２（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｎ−ブチル）の処理によって、イソチオシアン酸塩ＡＢ３（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｎ−ブチル）を生成し、これを方法Ａ工程２および方法Ａ工程３と同様の方法を用いて最終生成物に変換して、生成物ＡＢ５（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｎ−ブチル、Ｒ１＝Ｍｅ）を得た。
Figure 2012097122
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した。
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法ＡＣ）
Figure 2012097122
この合成は、Ｈｕｌｌ、Ｒら、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９６３，６０２８〜６０３３による手順から適合された。従って、ＡＣ１（Ｒ４＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ）（１．４ｍＬ）に含まれるＡＣ２（Ｒ１＝ベンジル）（０．７２ｇ、５．９ｍｍｏｌ）の溶液に、シアナミドの５０％水溶液（０．３１ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を０．５時間、撹拌しながら加熱還流（約４０℃）し、次いで２５℃に冷却して、さらに１６時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去して、その残滓をエーテルとＨ２Ｏとの間で分配させた。この有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過して、揮発性物質を減圧下で除去した。その残滓を、溶出液として５〜１０％ＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いてカラムクロマトグラフィーによって、続いて逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、０．１５ｇ（８．０％）のＡＣ３（Ｒ１＝ベンジル、Ｒ４＝Ｍｅ、およびＲ３＝Ｍｅ）を白色固体として得た。
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法ＡＤ）
Figure 2012097122
（方法ＡＤ、工程１：）
方法ＡＢ、工程２と同様の方法を用いてＡＤ１からＡＤ２（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｔブチル）を調製した。
（方法ＡＤ，工程２；）
この合成は、Ｈｕｓｓｅｉｎ，Ａ．Ｑ．ら、Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．１９７９，１１２，１９４８〜１９５５による手順から適合された。従って、ＣＣｌ４（２５ｍＬ）に含まれるＡＤ２（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｔｅｒｔ−ブチル）（０．５６ｇ、２．７ｍｍｏｌ）および沸騰石の混合物に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．４９ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２００ワットの光源を用いて１時間照射した。この反応物を冷却し、固体を濾過して除き、揮発性物質を減圧下で除去した。５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いて溶出することによるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、０．５７ｇ（７３％）の１−（１−ブロモ−１−イソチオシアナート−２，２−ジメチルプロピル）ベンゼンをベージュ色の粉末として得た。
Figure 2012097122
ＴＨＦ（３ｍＬ）中に含有される１−（１−ブロモ−１−イソチオシアナト−２，２−ジメチルプロピル）ベンゼン（０．１３ｇ，０．４７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルヒドロキシルアミンの塩酸塩（０．０４７ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．３２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を２５℃で１６時間撹拌して、濾過して、減圧下で揮発性物質を除いた。この残滓を、溶出液としてＣＨ３ＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２を用いるカラムクロマトグラフィーによって精製して、０．０５０ｇ（４２％）のＡＤ３（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｔｅｒｔ−ブチル）をガラス状の固体として得た。
Figure 2012097122
（方法ＡＤ、工程２：）
０℃で、ＣＨ３ＯＨ（５ｍＬ）中に含有されるＡＤ３（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｔｅｒｔ−ブチル）（０．０６５ｇ、０．２６ｍｍｏｌの溶液にアンモニア水溶液（２ｍＬ）、続いてｔ−ブチルヒドロペルオキシド（２ｍＬ）の７０％水溶液を添加した。この反応物を２５℃に温めさせて、１６時間撹拌させた。揮発性物質を除去して、その残滓を逆相ＨＰＬＣによって精製して２．０ｍｇ（２．２％）のＡＤ４（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｔｅｒｔ−ブチル）を無色の油状物として得た。
Figure 2012097122
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した。
Figure 2012097122
。
（方法ＡＥ）
Figure 2012097122
（方法ＡＥ、工程１：）
ＴＢＤＭＳ−Ｃｌ（５．３ｇ、３５．１９ｍｍｏｌｅ）およびイミダゾール（２．４ｇ、３５．１９ｍｍｏｌｅ）を、２２０ｍｌＤＣＭ中にＨ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（８．２ｇ、３１．９９ｍｍｏｌｅ）を含有する懸濁物に添加した。この反応混合物を室温で一晩撹拌した。この反応混合物を濾過して、その濾液を１２００ｍｌ
ＥｔＯＡｃで希釈した。この有機層を飽和ＮａＨＣｏ３ ３×およびブライン３×で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、１２ｇのＡＥ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）を得て、これを、さらなる精製なしに次の工程に用いた。
（方法ＡＥ、工程２：）
ＡＥ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル；１２グラムの粗生成物）を、方法Ａ工程３と同様の条件を用いて、イミノヒダントインに変換して、これを引き続き、７５％ ＴＦＡ含有ＤＣＭを用いて室温で２４時間処理した。溶媒を減圧下でエバポレートして、１３．６ｇの生成物を得て、これをＢｏｃ無水物で処理して、カラム精製後に５．８ｇのＡＥ３（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）を得た。
（方法ＡＥ、工程３：）
方法Ｈの工程４に従って、ＡＥ３（５．８ｇ）からＡＥ４（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（８．２ｇ）を得た。
（方法ＡＥ、工程４：）
無水ＴＨＦ（９８ｍＬ）に含まれるＡＥ４（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（３．９５ｇ、８．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（７ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温でＮ２（ガス）下で撹拌した。５．５時間後、この反応物を濃縮して、その粗生成物を、０〜７５％の勾配の酢酸エチル含有ヘキサンで溶出するフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ＡＥ５（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（２．４８ｇ、９２％）を得た。
（方法ＡＥ、工程４：）
無水塩化メチレン（０．５ｍＬ）に含有されるＲ１５ＯＨ（Ｒ１５＝シクロブチル）（１０μｌ）およびＨＢＦ４（１当量）の溶液に、ＡＥ５（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（２０ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）含有塩化メチレン（０．５ｍＬ）の溶液を添加した。この反応物を室温で一晩撹拌した。トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）をこの反応混合物に添加して、その溶液を室温で１時間撹拌した。この反応物を濃縮して、その粗生成物を、０．１％ギ酸を含有する、Ｈ２Ｏに含まれる５〜９５％のＣＨ３ＣＮの７分の勾配で溶出する逆相分取ＨＰＬＣ／ＭＳによって精製して、ＡＥ５（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル、Ｒ１５＝シクロブチル）を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法ＡＦ）
Figure 2012097122
０．５ｍｌの無水ＴＨＦに含有されるｔＢｕＯＫ（９．５ｍｇ、０．０８４８ｍｍｏｌｅ）の溶液に、ＡｒＯＨ（Ａｒ＝ｍ−クロロフェニル）（１３μｌ、０．１２７３ｍｍｏｌｅ）含有０．５ｍｌ無水ＴＨＦを添加し、続いてＡＥ４（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（２０ｍｇ、０．０４２４ｍｍｏｌｅ）含有０．５ｍｌ無水ＴＨＦを添加した。この反応混合物を室温で２日間撹拌して、その後、これを１ｍｌ ＭｅＣＮで希釈して、１００ｍｇ ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂および１００ｍｇのアンバーリスト（Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ）Ａ２６樹脂で処理した。この樹脂を濾過によって除去して、その濾液をエバポレートしてダウンさせて、生成物を得て、これを５０％ ＴＦＡで１時間処理した。減圧下でのＴＦＡのエバポレーション後、残滓を２ｍｌ ＭｅＣＮ中に溶解して、１００ｍｇ
ＭＰ−ＴｓＯＨ樹脂を用いて処理した。この樹脂をＴＨＦ、ＭｅＣＮおよびＭｅＯＨで徹底的に洗浄し、次いで２Ｍ ＮＨ３含有ＭｅＯＨを用いて処理し、ＡＦ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル、そしてＲ１５＝３−クロロフェニル）を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法ＡＧ）
Figure 2012097122
（方法ＡＧ、工程１：）
Ｒ２１−Ｈ（Ｒ２１＝ＰｈＳ−）（３３μｌ、０．３１８ｍｍｏｌｅ）をＮａＨ（１０．２ｍｇ、６０％を鉱油中に）含有０．５ｍｌ無水ＴＨＦで処理した。ＡＥ４（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（２０ｍｇ、０．０４２４ｍｍｏｌ）含有０．５ｍｌ無水ＴＨＦを添加した。この反応混合物を、室温で一晩撹拌して、その後、これをエーテルと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液との間で分配させた。この水相をエーテルで２回抽出した。この合わせた有機相をブラインで２回洗浄し、無水ＮａＨＳＯ４で乾燥させた。この粗生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてフラッシュカラム上で精製して、９ｍｇのＡＧ１（Ｒ２１＝ＰｈＳ−、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル（４９．２％の収率）を得た。
（方法ＡＧ、工程２：）
方法Ｈの工程６に従って、ＡＧ１（Ｒ２１＝ＰｈＳ−、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）を５０％ ＴＦＡで処理して、ＡＧ２（Ｒ２１＝ＰｈＳ−、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した：
Figure 2012097122
。
（方法ＡＨ）
Figure 2012097122
（方法ＡＨ、工程１：）
ベンゾフェノンイミン（３．２７ｇ、１８．０４ｍｍｏｌｅ）を、ＡＨ１（Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（４ｇ、１８．０４ｍｍｏｌｅ）を含有する６５ｍｌ ＤＣＭの懸濁物に添加した。この反応混合物をＮ２下で室温において一晩撹拌して、その後に固体を濾過して、溶媒をエバポレートした。その残滓を１００ｍｌエーテルに溶解して、水２×で洗浄して、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をフラッシュカラムで精製して、５．０８ｇ（収率８０．５７％）のＡＨ２（Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）を得た。
（方法ＡＨ、工程２：）
１２ｍｌ無水ＴＨＦに含まれるＡＨ２（Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）（１ｇ、２．８６ｍｍｏｌｅ）の溶液を、Ｎ２下で１８−クラウン−６（０．７６ｇ、２．８６ｍｍｏｌｅ）および３０％ＫＨを含有する鉱油（１．１６ｇ、８．５８ｍｍｏｌｅ）の懸濁液に添加した。この混合物を氷浴中で冷却し、次いでＲ４Ｂｒ（Ｒ４＝３−ピリジルメチル、臭化水素酸塩として）を添加した。この反応混合物を氷浴中で３０分間、室温でさらに２時間、撹拌して、その後この反応物を２ｍｌのＨＯＡｃ／ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（０．２５：０．７５：１）を用いてクエンチした。この混合物を４０ｍｌ ＥｔＯＡｃ／Ｈ２Ｏ（１：１）を用いて希釈した。この水相をＥｔＯＡｃを用いて３回抽出した。あわせた有機相をブラインを用いて３回洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥した。この粗生成物をフラッシュカラムで精製して、０．４４ｇ（収率３５．１４％）の生成物を得て、これを１Ｎ ＨＣｌ（２．２ｍｌ、２．２２ｍｍｏｌｅ）含有３ｍｌエーテルを用いて氷浴中で処理し、続いて室温で一晩撹拌した。この水相をエバポレートして、Ｃ−１８逆相カラム上で精製して、０．２２ｇ（収率６６％）のＡＨ３（Ｒ４＝３−ピリジルメチル；Ｒ３＝シクロヘキシルメチル）を得た。
（方法ＡＩ）
Figure 2012097122
メタノール（１ｍｌ）に含有される化合物ＡＩ１（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（３４ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（５ｍｇ）を添加した。この混合物をＨ２バルーン下で１時間保持した。触媒の濾過後、濾液を濃縮して粗生成物を得た。この残滓をＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、化合物ＡＩ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（２５ｍｇ、１００％）を得た。観察されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）２４６．１；正確な質量２４５．１５。
Figure 2012097122
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法ＡＪ）
Figure 2012097122
化合物ＡＪ１（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（７０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびブチルジンクブロミド（１．３２ｍｌ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２を添加した。この混合物を脱気して、密閉して、５５℃で１時間加熱した。この混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮＨ３／Ｈ２Ｏで希釈した。この有機層を分離して、乾燥して、濃縮して、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、生成物を得て、次いでこれを４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで３０分間処理して、化合物ＡＪ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（１２ｍｇ、２５％）を得た。観察されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）３０２．１；
Figure 2012097122
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した：
Figure 2012097122
。
（方法ＡＫ）
Figure 2012097122
ＡＫ１（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝ｎ−ブチル、Ｒ２１＝ｎ−Ｂｕ）（９ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（１ｍｌ）の溶液に、５％ Ｐｔ／Ｃ（５ｍｇ）、Ｒｈ／Ｃ（５ｍｇ）および濃ＨＣｌ（０．０５ｍｌ）を添加した。この混合物をＨ２（５０ｐｓｉ）下で２日間保持した。触媒の濾過後、この濾液を濃縮して、化合物ＡＫ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝ｎ−ブチル、Ｒ２１＝ｎ−Ｂｕ）を得た。観察されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）３０８．１；
Figure 2012097122
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した：
Figure 2012097122
。
（方法ＡＬ）
Figure 2012097122
（方法ＡＬ、工程１：）
化合物ＡＬ１（Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（４１８ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を含有するメタノール（８ｍｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（４０ｍｇ）および濃ＨＣｌ（０．４ｍｌ）を添加した。この混合物を、１日間、水素化（５０ｐｓｉ）した。触媒の濾過後、この濾液を濃縮した。この粗残留物を、１Ｎ ＮａＯＨによってｐＨ１１〜１２まで塩基性化した。この混合物を酢酸エチルで抽出した。この有機層を分離して、乾燥し、濃縮して化合物ＡＬ２（Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（３１６ｍｇ、１００％）を得た。
（方法ＡＬ、工程２：）
化合物ＡＬ２（Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（３００ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（６ｍｌ）の溶液に、（ＢＯＣ）２（３１６ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、室温で１．５時間撹拌した。これを水およびジクロロメタンで希釈した。この有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、化合物ＡＬ３（Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（４６４ｍｇ、１００％）を得た。
（方法ＡＭ）
Figure 2012097122
（方法ＡＭ、工程１：）
化合物ＡＭ１（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝ｎ−ブチル）を、４Ｎ ＨＣｌ含有ジオキサンで２時間処理した。この混合物を濃縮して、化合物ＡＭ２をＨＣｌ塩として得た（Ｒ１＝Ｍｅ，Ｒ３＝ｎ−ブチル）。観察されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）４７０．１；
Figure 2012097122
。
（方法ＡＭ、工程２：）
化合物ＡＭ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝ｎ−ブチル）（３２ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）を含有するジクロロメタン（１ｍｌ）の溶液に、塩化アセチル（５μｌ、０．０７２ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を、２時間撹拌した。次いで、これをＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。この有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製して、化合物Ａ３（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝ｎ−ブチル、およびＲ１５＝Ｍｅ）を得た。観察されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）５１２．３；
Figure 2012097122
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法ＡＮ）
Figure 2012097122
化合物ＡＮ２（Ｒ１＝４−Ｎ−（α−フェノキシアセチル）ピペリジニルメチル、Ｒ３＝ｎ−ブチル）（２８ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を含有するジクロロエタン（２ｍｌ）の溶液に、ブチルアルデヒド（５．３μｌ、０．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８．４μｌ、０．０６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１８ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を一晩撹拌した。次いで、これをジクロロメタンおよび水で希釈した。この有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、ＲＰ ＨＰＬＣによって精製してＡＮ２（Ｒ１＝４−Ｎ−（ａ−フェノキシアセチル）ピペリジニルメチル、Ｒ３＝ｎ−ブチル、Ｒ１５＝プロピルおよびＲ１６＝Ｈ）（５．４ｍｇ、１７％）を得た。観察されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）５２６．１；正確な質量５２５．３７。
Figure 2012097122
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した：
Figure 2012097122
。
（方法ＡＯ）
Figure 2012097122
１００ｍｌのＴＨＦ中に含有される塩化銅（２．０６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）および塩化リチウム（１．７６ｇ、４１．６ｍｍｏｌ）の混合物を、−７８℃まで冷却した。この混合物に、２．０Ｍ溶液のＡＯ１（Ｒ３＝ｎ−ブチル）（１０ｍｌ、２０ｍｍｏｌ）を徐々に添加した。この反応物を−６０℃まで温めて、ＡＯ２（Ｒ４＝ｍ−Ｂｒ−Ｐｈ）（２．９ｍｌ、２２ｍｍｏｌ）を注入した。この混合物を−６０℃で１５分間撹拌し、続いてドライアイス浴を除去することによって室温まで急速に温めた。この反応物を水および飽和ＮａＨＣＯ３を用いてクエンチした。ジエチルエーテルの添加後、多量の沈殿物が形成されて、濾過された。二相性の濾液から、有機層を分離し、乾燥し、濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ケトンＡＯ３（Ｒ４＝ｍ−ＢｒＰｈ、Ｒ３＝ｎ−Ｂｕ）（３．９３ｍｇ、８２％）を得た。観察されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）２４１．１；正確な質量２４０．０１。
Figure 2012097122
方法９に従って以下のケトンを作製した：
Figure 2012097122
。
（方法ＡＰ）
Figure 2012097122
（方法ＡＰ、工程１：）
ジクロロメタン（１０ｍｌ）に含有されるＡＰ１（Ｒ４＝３−ブロモフェニル）（５ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液に、塩酸Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン（２．５６ｇ，２６．２５ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（２．９５ｍｌ、２６．２５ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、ＥＤＣｌ（５．０４ｇ，２６．２５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応混合物を室温で一晩撹拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ（６０ｍｌ）でクエンチした。この混合物をジクロロメタンで抽出した。この有機層を１Ｎ ＨＣｌおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、ワインレブ（Ｗｅｉｎｒｅｂ）アミドＡＰ２（Ｒ４＝ｍ−ブロモフェニル）（５．９６ｇ、９８％）を得た。観察されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）２４４．１；正確な質量２４３．９９。
Figure 2012097122
この材料を次の工程に精製なしで用いた。
（方法ＡＰ、工程２：）
３０ｍｌのＴＨＦに含有される削り屑状マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｔｕｒｎｉｎｇｓ）（１．１９ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２４ｍｌ ＴＨＦに含有されるＲ３Ｂｒ（Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（５．７３ｍｌ、３６．６ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。臭化物の溶液の半分の添加後、ヨウ素の結晶をいくつか添加して反応を開始した。この混合物は、濁り始めて、熱を発生した。臭化物の溶液の残りを滴下して加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで０℃に冷却し、そしてＡＰ２（Ｒ４＝ｍ−ブロモフェニル）（５．９６ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温で３時間撹拌し、ついで残留Ｍｇ（０）がなくなるまで１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。この層を分離して、水相をエーテルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥して、濃縮した。この粗生成物をシリカクロマトグラフィー（１５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ケトンＡＰ３（Ｒ４＝ｍ−ブロモフェニル、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（８．０６ｇ、１００％）を得た。観察されたＭＷ（Ｍ＋Ｈ）２９５．２；正確な質量２９４．０６。
Figure 2012097122
。
（方法ＡＱ）
Figure 2012097122
ジエチルエーテル（１００ｍｌ）中に含有されるＡＱ１（Ｒ４＝シクロプロピル）（２．５５ｇ、３８．０ｍｍｏｌ）の−７８℃の溶液に、ＡＱ２（Ｒ３＝ｎ−ＢｕＬｉ）（３８ｍｌ、ヘキサン中に１．５Ｍ、５７ｍｍｏｌ）を添加した。４５分後、この冷却浴を取り除いた。室温で３時間後、この反応を、水の滴加によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃおよび水でさらに希釈した。この層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。この有機部分を合わせて、ブラインで洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥させて濃縮した。粗残滓をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、０％→１００％ ＣＨ２Ｃｌ２／ヘキサン）に供して、所望のケトンＡＱ４（Ｒ４＝シクロプロピル、Ｒ３＝ｎ−ブチル）（２．５７ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、５４％）を得た。
Figure 2012097122
。
（方法ＡＲ）
Figure 2012097122
（方法ＡＲ：）
化合物Ｂ２（Ｒ１＝ｍ−Ｃｌ−フェネチル、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ｉ−ブチルおよびＲ５＝ベンジル）を、方法Ａ、工程３を用いてＡＲ２（Ｒ１＝ｍ−Ｃｌ−フェネチル、Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ｉ−ブチルおよびＲ５＝ベンジル）に変換した。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法ＡＳ）
Figure 2012097122
（方法ＡＳ、工程１：）
トルエン（１０ｍｌ）に含まれるＡＳ１（Ｒ３＝Ｐｈ）（３．９４ｇ）の混合物に、塩化チエニル（１．６１ｍｌ）を添加して、その得られた混合物を６時間加熱還流した（ＨＣｌの発生が止まるまで）。この反応混合物を室温で一晩保持して、減圧下で濃縮した。トルエン（１０ｍｌ）を添加して、その混合物を再度減圧下で濃縮した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２に溶解して、固体の重炭酸ナトリウムを添加し、濾過して、次いでＣＨ２Ｃｌ２溶液を減圧下で濃縮してＡＳ２（Ｒ３＝Ｐｈ）を得た。
（方法ＡＳ、工程２：）
無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）に含まれるＡＳ２（Ｒ３＝Ｐｈ）（０．６４５ｇ）およびＡＳ５（Ｒ４＝４−クロロフェニル）（０．４６４ｇ）、およびヨウ化１，３−ジメチルイミダゾリウム（０．２２５ｇ）に、６０％水素化ナトリウム含有オイル（０．１３２ｇ）を添加した。得られた混合物を室温で１８時間撹拌した。この反応混合物を濃縮して、Ｈ２ＯとＥｔ２Ｏとの間で分配させた。乾燥したＥｔ２Ｏ溶液を減圧下で濃縮して、黄色残滓を得て、これを分取シリカゲルプレートに入れて、ＣＨ２Ｃｌ２で溶出して、ＡＳ３（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｐ−ＣｌＰｈ）を得た。（Ｍｉｙａｓｈｉｔａ，Ａ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ｈ．，Ｈｉｇａｓｋｉｎｏ，Ｔ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．１９９２，４０（１０）、２６２７〜２６３１）。
（方法ＡＳ、工程３：）
塩酸（１Ｎ、１．５ｍｌ）をＡＳ３（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｐ−ＣｌＰｈ）含有ＴＨＦ（１０ｍｌ）に添加して、得られた溶液を室温で２０時間撹拌した。この反応混合物を減圧下で濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配させた。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で濃縮して、残滓を得て、これを分取シリカゲルプレートに入れて、ＣＨ２Ｃｌ２：ヘキサン １：１で溶出してＡＳ４を得た（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｐ−ＣｌＰｈ）。
（方法ＡＳ、工程４：）
ＡＳ４（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｐ−ＣｌＰｈ）（０．１２ｇ）およびメチルグアニジン、ＨＣｌ（ＡＳ６、Ｒ１＝Ｍｅ）（０．０５５ｇ）を、無水ＥｔＯＨ（５ｍｌ）中でトリエチルアミン（０．２ｍｌ）と混合し、次いで２０時間加熱還流させた。得られた混合物を濃縮し、次いでＣＨ２Ｃｌ２とＨ２Ｏとの間で分配させた。乾燥ＣＨ２Ｃｌ２を減圧下で濃縮して、残滓を得て、これを分取シリカゲルプレートに入れて、ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９：１で溶出してＡＳ５を得た（Ｒ３＝Ｐｈ、Ｒ４＝ｐ−ＣｌＰｈおよびＲ１＝Ｍｅ）。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法ＡＴ）
Figure 2012097122
（方法ＡＴ、工程１：）
方法Ｈ、工程１、２および３と同様の方法を用いて調製したＡＴ１（ｎ＝４、Ｒ３＝Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（０．１４６ｇ）を含有するＭｅＯＨ（３ｍｌ）および１Ｎ ＮａＯＨ（０．７２７ｍｌ）を室温で一晩撹拌した。この混合物を濃縮し、次いで水（ｐＨ約３、濃ＨＣｌを用いて調節）とＥｔＯＡｃとの間で分配した。この乾燥したＥｔＯＡｃ層を減圧下で濃縮してＡＴ２（ｎ＝４、Ｒ３＝Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）を得た。
（方法ＡＴ、工程２：）
ＭｅＣＮ（１ｍｌ）に含有される化合物ＡＴ２（ｎ＝４、Ｒ３＝Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（０．０１２ｇ）を、ＥＤＣ樹脂（０．１２ｇ、１．４４ｍｍｏｌ／ｇ）、ＨＯＢＴ（０．００４ｇ）含有ＴＨＦ（１ｍｌ）、およびｎ−ブチルアミン（Ｒ１５＝Ｈ、Ｒ１６＝ｎ−ブチル）（０．００７ｍｌ）で処理した。この反応を室温で一晩行って、その後にアルゴノート（Ａｒｇｏｎａｕｔ）ＰＳ−ＮＣＯ樹脂（０．１５０ｇ）、ＰＳ−ポリアミン樹脂（０．１２０ｇ）およびＴＨＦ（２ｍｌ）を添加して、その混合物を４時間振盪した。その反応混合物を濾過して、樹脂をＴＨＦ（２ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機相を減圧下で濃縮して、その後に残滓を１Ｎ ＨＣｌ ＭｅＯＨ（１ｍｌ）で４時間、処理し、続いて溶媒のエバポレーションによって、ＡＴ３（ｎ＝４、Ｒ３＝Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ、Ｒ１５＝ＨおよびＲ１６＝ｎ−ブチル）を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法ＡＵ）
Figure 2012097122
公開された手順が適合された（Ｖａｒｇａ，Ｉ；Ｎａｇｙ，Ｔ．；Ｋｏｖｅｓｄｉ，Ｉ．；Ｂｅｎｅｔ−Ｂｕｃｈｈｏｌｚ，Ｊ．；Ｄｏｒｍａｂ，Ｇ．；Ｕｒｇｅ，Ｌ．Ｄａｒｖａｓ，Ｆ．Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，２００３，（５９）６５５〜６６２）。
Ｆｕｒｎｉｓｓ，Ｂ．Ｓ．；Ｈａｎｎａｆｏｒｄ，Ａ．Ｊ．；Ｓｍｉｔｈ，Ｐ．Ｗ．Ｇ．；Ｔａｔｃｈｅｌｌ，Ａ．Ｒ．，（Ｖｏｇｅｌ’ｓ Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５版、Ｌｏｎｇｍａｎ：ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，１９８９；第１０３４〜１０３５頁）によって記載された手順に従って調製したＡＵ１（Ｒ１５＝Ｈ、Ｒ１６＝Ｈ）（０．３００ｇ）、ＡＵ２（ＨＣｌ塩、Ｒ１＝Ｍｅ）（０．２３７ｇ）、５０％ＫＯＨ（０．３０５ｍｌ）、３０％ Ｈ２Ｏ２（０．１１５ｍｌ）およびＥｔＯＨ（４．６ｍｌ）を密閉した試験管中で２時間加熱した。反応混合物を濃縮して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。乾燥した有機溶液を減圧下で濃縮して、残滓を得て、これをＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ ９：１で溶出する分取シリカゲルプレート上において、ＡＵ３（Ｒ１５＝Ｈ、Ｒ１６＝Ｈ、Ｒ１＝Ｍｅ）を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した：
Figure 2012097122
。
（方法ＡＶ）
Figure 2012097122
（方法ＡＶ、工程１：）
マイクロ波チューブ中で、ＡＶ１（Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝Ｂｕ−ｉ）（０．００１２ｇ）およびＡＶ２（Ｒ２２＝ＯＰｈ）（０．００５９ｍｌ）を含有するイソプロパノール（２ｍｌ）を１２５℃で５分間、マイクロ波中においた。この反応混合物を減圧下で濃縮してＡＶ３（Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ｉ−Ｂｕ、Ｒ２２＝ＯＰｈ）を得た。
（方法ＡＶ、工程２：）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍｌ）に含有されるＡＶ３（Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ｉ−Ｂｕ、Ｒ２２＝ＯＰｈ）およびＴＦＡ（１ｍｌ）を２時間、振盪して、減圧下で濃縮して分取ＬＣＭＳ上で精製してＡＶ４（Ｒ３＝Ｍｅ、Ｒ４＝ｉ−Ｂｕ、Ｒ２２＝ＯＰｈ）を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した：
Figure 2012097122
。
（方法ＡＷ）
Figure 2012097122
方法Ｕと同様の方法をこの変換に用いた。同様の方法を用いて以下の化合物を生成した。
以下の化合物は同様の方式で合成した：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法ＡＸ）
Figure 2012097122
（方法ＡＸ、工程１：）
文献の手順を適合させた。（Ｊ−Ｑ ＹｕおよびＥ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ，Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｌｅｔｔｅｒｓ，２００２，４，２７２７−２７３０）。
氷浴中のＡＸ１（ｎ＝１、Ｒ４＝フェネチル）（５２グラム）の４００ｍｌ ＤＣＭ溶液に、５ｇのＰｄ／Ｃ（５％ ｗ／ｗ）、５０ｇの炭酸カリウムおよび１００ｍｌの無水ｔ−ＢｕＯＯＨを添加した。この混合物を空気中で一晩撹拌して、その後にこれをＤＣＭで希釈して水で洗浄した。有機溶媒の除去および乾燥後の残滓を、酢酸エチル／ヘキサンを用いてクロマトグラフにかけて２５ｇのＡＸ２（ｎ＝１、Ｒ４＝フェネチル）を得た。
（方法ＡＸ、工程２：）
ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）に含まれるＡＸ２（４．５ｇ、ｎ＝１、Ｒ４＝フェネチル）の溶液を、０．４ｇの水素化ホウ素ナトリウムで処理して、この反応物を３０分間撹拌し、その後にその溶媒を除去して、残滓をクロマトグラフにかけて、ＡＸ３（ｎ＝１、Ｒ４＝フェネチル）およびＡＸ４（ｎ＝１、Ｒ４＝フェネチル）の混合物を得て、これを８％ ＩＰＡ含有ヘキサン（０．０５％ ＤＥＡ）で溶出されるＡＳキラルパック（ｃｈｉｒａｌｐａｋ）カラムを用いて分離して、２．１ｇのＡＸ３（ｎ＝１、Ｒ４＝フェネチル）を第一の画分として、そして２．２ｇのＡＸ４（ｎ＝１、Ｒ４＝フェネチル）を第二の画分として得た。
（方法ＡＸ、工程３：）
ＡＸ４（ｎ＝１、Ｒ４＝フェネチル）（２．２グラム）および１，１’−ビス（ジ−ｉ−プロピルホスフィノ）フェロセン（１，５−シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボレート（０．４ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の１００ｍｌのメタノール溶液を５５ｐｓｉで一晩水素化した。その反応物を濃縮して、褐色油状物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＡＸ６（ｎ＝１、Ｒ４＝フェネチル）（１．７ｇ）を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を生成した：
Figure 2012097122
。
（方法ＡＹ）
Figure 2012097122
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）に含有されるＡＹ１（ｎ＝１；１．５ｇ、３．４ｍｍｏｌ）、５％ Ｒｈ／Ｃ（１．５ｇ）、５％ Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の溶液を、Ｐａｒｒの装置中で５５ｐｓｉで１８時間振盪した。この容器をＮ２でフラッシュして、その反応物をセライトのパッドを通じて濾過した。濃縮後ＡＹ２を得て、これを精製なしに続けた。ＭＳ ｍ／ｅ：３１２．０（Ｍ＋Ｈ）。
ＡＹ３は同様の方法を用いて生成した。
Figure 2012097122
。
（方法ＡＺ）
Figure 2012097122
（方法ＡＺ、工程１）
ＤＣＭ中に含まれる、方法Ｃおよび方法Ｈ工程３を用いてＡＹ２から生成したＡＺ１（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−シクロヘキシルエチル）（０．４４１ｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチン ペルヨージナン（Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ Ｐｅｒｉｏｄｉｎａｎｅ）（０．８８０ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で３時間撹拌した。この反応物をＨ２Ｏでクエンチして、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相の除去後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×）。合わせた有機物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、濃縮した。残滓をシリカゲルクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製してＡＺ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−シクロヘキシルエチル）（０．４０８ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、９３％の収率）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４３４．１（Ｍ＋Ｈ）。
（方法ＡＺ 工程２：）
ＤＣＥ（１．８ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）に含有されるＡＺ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−シクロヘキシルエチル）（０．０１１ｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）およびＡＺ５（Ｒ１５＝ＨおよびＲ１６＝ｍ−ピリジルメチル）（０．００６７ｍＬ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（４滴）およびＭＰ−水素化シアノホウ素（ｃｙｃａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ）樹脂（０．０９５ｇ、２．４２ｍｍｏｌ／ｇ）を添加した。この反応物を室温で４０時間撹拌した。この反応物を７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨで処理して、溶液を濾過した。濃縮後、この残滓をシリカゲル ＨＰＬＣ（０〜４％［（５％ ７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＭｅＯＨ］／（５０％ＤＣＭ／ヘキサン）によって精製して画分１および画分２を得て、これを溶媒の除去後に、２０％ＴＦＡ含有ＤＣＭを用いて室温で３時間処理して、それぞれ、ＡＺ４（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−シクロヘキシルエチル、Ｒ１５＝ＨおよびＲ１６＝ｍ−ピリジルメチル）（０．００５ｇ、０．００９ｍｍｏｌ）およびＡＺ３（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝２−シクロヘキシルエチル、Ｒ１５＝ＨおよびＲ１６＝ｍ−ピリジルメチル）（０．０１２ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を生成した：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法ＢＡ）
Figure 2012097122
（方法ＢＡ、工程１：）
文献の手順（Ｔｅｒａｏ、Ｙ；Ｋｏｔａｋｉ，Ｈ；Ｉｍａｉ、ＮおよびＡｃｈｉｗａ Ｋ．Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ，３３（７），１９８５，２７６２〜２７６６）に従って調製したＢＡ１を、Ｃｏｌｄｈａｍ，Ｉ；Ｃｒａｐｎｅｌｌ，Ｋ．Ｍ；Ｆｅｒｎａｎｄｅｚ，Ｊ−Ｃ；Ｍｏｓｅｌｅｙ Ｊ．Ｄ．およびＲａｂｏｔ，Ｒ．（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，６７（１７），２００２，６１８５〜６１８７）によって記載される手順を用いてＢＡ２に変換した。
Figure 2012097122
（方法ＢＡ、工程２：）
Ｗｉｎｋｌｅｒ Ｊ．Ｄ．；Ａｘｔｅｎ Ｊ．；Ｈａｍｍａｃｈ Ａ．Ｈ．；Ｋｗａｋ，Ｙ−Ｓ；Ｌｅｎｇｗｅｉｌｅｒ，Ｕ．；Ｌｕｃｅｒｏ，Ｍ．Ｊ．；Ｈｏｕｋ，Ｋ．Ｎ．（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ，５４ １９９８，７０４５〜７０５６）によって記載される文献の手順を用いてＢＡ２からＢＡ３を生成した。化合物ＢＡ３についての分析データ：ＭＳ ｍ／ｅ：２６２．１，２６４．１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012097122
。
（方法ＢＢ）
Figure 2012097122
（方法ＢＢ、工程１；）
化合物ＢＢ１（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）をＢＢ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）およびＢＢ３（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）に変換して、これをＥｔＯＡｃ含有ヘキサン（０〜１５％）で溶出されるシリカゲルカラムを介して分離した。
（方法ＢＢ、工程２；）
化合物ＢＢ４（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）を、２０％ ＴＦＡ含有ＤＣＭを用いて、ＢＢ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）から生成した。
同様の方法を用いて以下の化合物を生成した：
Figure 2012097122
。
（方法ＢＣ）
Figure 2012097122
（方法ＢＣ、工程１；）
方法Ｌ工程２を用いてＢＣ１（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）から、化合物ＢＣ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｍ−ピリジル）を得た。
（方法ＢＣ、工程２；）
方法Ｌ工程３を用いてＢＣ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｍ−ピリジル）から化合物ＢＣ３（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｍ−ピリジル）を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法ＢＤ）
Figure 2012097122
（方法ＢＤ、工程１；）
方法Ｎ工程１を用いてＢＤ１（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）から化合物ＢＤ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝Ｐｈ）を得た。
（方法ＢＤ、工程２；）
方法Ｎ工程２を用いてＢＤ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝ｍ−ピリジル）から化合物ＢＤ３（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルおよびＲ１５＝Ｐｈ）を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を生成した：
Figure 2012097122
。
（方法ＢＥ）
Figure 2012097122
これらの変換のために方法Ｍと同様の方法を適合させた。同様の方法で以下の化合物を生成した。
Figure 2012097122
。
（方法ＢＦ）
Figure 2012097122
（方法ＢＦ、工程１：）
ＢＦ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、およびＲ３＝フェネチル、Ｒ１５＝ＨおよびＲ１６＝ｎ−プロピル）の合成のためには、方法Ｔ、工程１と同様の方法を用いた。
（方法ＢＦ、工程２：）
方法Ｌ工程３と同様の方法をこの変換のために適合させた。同様の方法を用いて以下の化合物を生成した。
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法ＢＧ）
Figure 2012097122
（方法ＢＧ：）
ＣＨ２Ｃｌ２に含有されるＢＧ１（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．１３６ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン、ＡｇＯＴｆおよびヨウ化ブチルを添加した。この反応物を室温で９６時間撹拌した。この反応物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッドを通して濾過して、溶液を濃縮した。この残滓をシリカクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、ＢＧ２（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ１５＝ｎ−ブチル）（０．１２４ｇ、０．２５ｍｍｏｌ、収率８０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４２６．１（Ｍ−ＯＢｕ）。
同様の方法を用いて以下の化合物を調製した：
Figure 2012097122
。
（方法ＢＨ）
Figure 2012097122
（方法ＢＨ、工程１）
化合物ＢＨ１（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、およびＲ１５＝ｎ−ブチル）（０．０６０ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および５％ Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（０．０４０ｇ）を含有するＥｔＯＡＣ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）をＨ２の雰囲気下で室温で２０時間撹拌した。この反応物をセライト（Ｃｅｌｉｔｅ）のパッドを通して濾過して、その溶液を濃縮した。粗生成物の混合物ＢＨ２（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、およびＲ１５＝ｎ−ブチル）を精製なしに次の工程に続けた。
（方法ＢＨ、工程２）
方法Ｃ工程１と同様の方法を用いて、ＢＨ２（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、そしてＲ１５＝ｎ−ブチル）の溶液を、ＢＨ４およびＢＨ３の生成物の混合物に変換した。この混合物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＢＨ４（ｎ＝１、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、そしてＲ１５＝ｎ−ブチル）（０．０３２ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ、収率５６％）およびＢＨ３（ｎ＝１、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、そしてＲ１５＝ｎ−ブチル）（０．００８ｇ、０．０２０ｍｍｏｌ、収率１４％）を得た。ＢＨ４（ｎ＝１、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、そしてＲ１５＝ｎ−ブチル）については、ＭＳ ｍ／ｅ：４０９．１ Ｍ＋Ｈ）。ＢＨ３（ｎ＝１、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、そしてＲ１５＝ｎ−ブチル）については、ＭＳ ｍ／ｅ：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）。
（方法ＢＨ、工程３）
方法Ｃ工程３と同様の方法を用いて、ＢＨ４（ｎ＝１、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、そしてＲ１５＝ｎ−ブチル）（０．０３２ｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を、ＢＨ５（ｎ＝１、Ｒ２＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、そしてＲ１５＝ｎ−ブチル）（０．０１６ｇ、０．０４３ｍｍｏｌ、収率５７％）に変換した。ＭＳ ｍ／ｅ：３９２．１（Ｍ＋Ｈ）。
同様の方法を用いて以下の化合物を生成した：
Figure 2012097122
。
（方法ＢＩ）
Figure 2012097122
ＢＩ１（０．０２０ｇ、０．０４０ｍｍｏｌ）を含有するＤＣＭ（１ｍＬ）の溶液を、凍結／ポンプ／解凍（４×）法を用いて脱気した。４サイクルのクラブトリー（Ｃｒａｂｔｒｅｅ）の終わりに、触媒を添加してこのサイクルを抜けた。解凍中、この系を水素ガスで充填して、その反応物をＨ２雰囲気下で室温で１６時間撹拌した。この反応物を濃縮して、褐色の油状物を逆相ＨＰＬＣで精製して、ＢＩ２（０．０１１ｇ、０．０２２ｍｍｏｌ、収率５５％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３６８．２（Ｍ＋Ｈ）。
（方法ＢＪ）
Figure 2012097122
（方法ＢＪ、工程１）
方法ＢＫ 工程１および２を用いて生成されたＢＪ１（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ）（１４０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、インドール（１．２当量）、カリウム ｔ−ブトキシド（１．４当量）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０２当量）および２−ジ−ｔ−ブチルホスフィノビフェニル（０．０４当量）の２ｍｌジオキサン溶液の混合物に、密閉された試験管中でマイクロ波オーブン中で１２０℃で１０分間照射して、この混合物をシリカゲルカラムを介して分離して、ＢＪ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ）（０．７３ｍｇ）を得た。
（方法ＢＪ、工程２）
方法ＢＫ 工程３および４を用いて、ＢＪ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ）をＢＪ３（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ）に変換した。ＢＪ３（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ）について実測質量：３１９．２。
Figure 2012097122
。
（方法ＢＫ）
Figure 2012097122
（方法ＢＫ、工程１：）
ヒダントインＢＫ２（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）を、方法Ｄ，工程１に従って、対応するケトンＢＫ１（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）から調製した。ＢＫ２（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）についての分析データ：（Ｍ＋Ｈ）＝３３０．１。
（方法ＢＫ、工程２：）
ＤＭＦ（１．５ｍｌ）に含有されるヒダントインＢＫ２（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（１３８ｍｇ、０．４１９ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（０．１１ｍｌ、０．８４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１００℃の油浴中で１６時間加熱し、次いで室温に冷却して、減圧下で濃縮した。この粗残滓をカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、生成物ＢＫ３（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（１４０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ、９７％）（Ｍ＋Ｈ）＝３４４．１を得た。
（方法ＢＫ、工程３：）
トルエン（１ｍｌ）に含有される一部のＢＫ３（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（７０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｌａｗｅｓｓｏｎの試薬（１０７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。この得られた混合物を６０℃の油浴中に１６時間、次いで１００℃で２４時間に置いた。室温への冷却後、この反応物を数滴の１Ｎ ＨＣｌの添加によってクエンチし、次いでＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＫＯＨで希釈した。この層を分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出した。有機部分を合わせて、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、濾過して濃縮した。この粗残滓を分取ＴＬＣ（１０００μｍシリカ、１５％ ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、２つの分離したジアステレオマーＢＫ４（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（２４ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、３３％、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３６０．２）およびＢＫ５（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（２２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ、３１％、ＭＳ：（Ｍ＋Ｈ）＝３６０．２）を得た。
（方法ＢＫ、工程４：）
ジアステレオマーＢＫ５（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）を、ＭｅＯＨ（４ｍｌ）に含有されるＮＨ４ＯＨ（２ｍｌ）およびｔ−ブチル過酸化水素（７０％水溶液、２ｍｌ）を用いて２４時間処理した。濃縮後、この粗サンプルを分取ＴＬＣ（１０００ｍｍ シリカ、ＤＣＭ中に７．５％ ７Ｎ ＮＨ３／ＭｅＯＨ含有）によって精製した。得られたサンプルをＤＣＭ（１ｍｌ）に溶解して、４Ｎ ＨＣｌ含有ジオキサンを用いて５分間処理して、最終的に濃縮して、ジアステレオマー生成物ＢＫ７（Ｒ３＝Ｎ−ベンジル−３−ピペリジル、Ｒ４＝ｎ−Ｂｕ）（１２ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、４３％）を得た。
Figure 2012097122
ＬＣＭＳ：ｔＲ（二重プロトン化）＝０．５２分、（単一プロトン化）＝２．７９分；両方のピークについて（Ｍ＋Ｈ）＝３４３．２。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した：
Figure 2012097122
。
（方法ＢＬ）
Figure 2012097122
ＢＬ１（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ１＝Ｍｅ）（１０ｍｇ）の２ｍｌのメタノール溶液にＢＬ３（ＨＣｌ塩、Ｒ１５＝Ｈ、２当量）およびＮａＯＡｃ（２当量）を添加して、その混合物を６０Ｃに１６時間加熱した。溶媒の除去後、残滓を２０％ ＴＦＡ含有ＤＣＭで３０分間処理して、その後に溶媒をエバポレートして、逆相ＨＰＬＣを用いて残滓を精製して、ＢＬ２（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ１＝ＭｅそしてＲ１５＝Ｈ）を得た。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した。
Figure 2012097122
。
（方法ＢＭ）
Figure 2012097122
（方法ＢＭ、工程１：）
ＢＭ１（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ）（０．０５０ｍｇ）のトルエン溶液（３ｍｌ）に、１．５当量のジフェニルホスホリルアジドおよび１．５当量のＤＢＵを添加して、その溶液を室温で一晩撹拌した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈して、１％ＨＯＡｃ水溶液で洗浄し、その後にその有機層を乾燥して、溶媒をエバポレートした。その残滓をＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘを用いてクロマトグラフにかけて生成物を得て、これを、トリフェニルホスフィン（２当量）含有ＴＨＦ（１％水）を用いて一晩処理して、逆相精製後にＢＭ２（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ）を得た。
（方法ＢＭ、工程２：）
ＢＭ２（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ）のＤＣＭ溶液に、１当量のベンジルオキシカルボニル−ＯＳｕを添加して、その反応物を一晩撹拌して、その後に溶媒をエバポレートして、残滓をクロマトグラフにかけて、ＢＭ３（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ）を得た。
化合物ＢＭ４（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ）およびＢＭ５（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ）をＢＭ２（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ）およびＢＭ３（ｎ＝１、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル、Ｒ２＝Ｍｅ）から、Ｂｏｃ脱保護を通じて生成した。
同様の方法を用いて以下の化合物を合成した：
Figure 2012097122
。
（方法ＢＮ）
Figure 2012097122
ＤＣＭ中に含有されるＰｄ（ＯＡｃ）２（９ｍｇ）、トリエチルアミン（１７マイクロリットル）、トリエチルシラン（１１マイクロリットル）およびＢＮ１（２０ｍｇ）の混合物を、１ａｔｍで室温で１．５時間水素化して、その後にその反応物をセライトパッドを通じて濾過し、溶媒の除去後にＢＮ２を得た。
（方法ＢＯ）
室温で３０分、ＤＣＭ中に含有される５０％ ＴＦＡを用いる、相当する出発材料のｂｏｃ−脱保護を通じて、以下の化合物を生成した。
Figure 2012097122
。
（方法ＢＰ）
Figure 2012097122
（方法ＢＰ、工程１）
ＣＨ２Ｃｌ２（０．５ｍＬ）中に含有されるＢＰ１（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．０１２ｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，６−ルチジン（０．０１０ｍＬ、０．０８６ｍｍｏｌ）、ＡｇＯＴｆ（０．０２４ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）および臭化ベンジル（０．０１０ｍＬ、０．０８４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を室温で１６時間撹拌した。その固体を濾過して、濃縮後に残滓を逆相ＨＰＬＣによって精製してＢＰ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．０１０ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
（方法ＢＰ、工程２）
３０％ ＴＦＡ／ＤＣＭを用いて、ＢＰ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）から、ＢＰ３（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４２６．１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012097122
。
（方法ＢＱ）
Figure 2012097122
（方法ＢＱ、工程１：）
ＢＱ１は、方法ＡＺに従って調製した。
ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍＬ）中に含有されるＢＱ１（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００４ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（０．００７ｍＬ、０．０４０ｍｍｏｌ）、酢酸（０．００１ｍＬ、０．０１７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（０．００３ｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）およびＥＤＣｌ（０．００３ｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。その反応物を室温で１６時間撹拌した。その反応物を濃縮して、逆相ＨＰＬＣによって精製してＢＱ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００３ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６２７．１（Ｍ＋Ｈ）。
（方法ＢＱ、工程２：）
ＢＱ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００３ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を、ＰＳ−チオフェニル樹脂（０．０３０ｇ、１．４２ｍｍｏｌ／ｇ）の存在下で２０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）を用いて３時間、処理した。その溶液を濾過して、濃縮されたＢＱ３（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００２ｇ、０．００５ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：３７７．２（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012097122
。
（方法ＢＲ）
Figure 2012097122
（方法ＢＲ、工程１：）
ピリジン（０．２ｍｌ）中に含有されるＢＲ１（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００４ｇ、０．００７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＡＰ（２〜３の結晶）および塩化メチルスルホニル（３滴）を添加した。その反応物を室温で６日間撹拌した。その反応物を水でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈した。この有機層を除いて、水相をＣＨ２Ｃｌ２（３×）で抽出した。濃縮後、この褐色の残滓を逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＢＲ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００３ｇ、０．００４ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：６６３．２（Ｍ＋Ｈ）。
（方法ＢＲ、工程２：）
方法ＢＱ、工程２と同様の手順に従って、ＢＲ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）から、ＢＲ３（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）を調製した。ＭＳ ｍ／ｅ：４１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012097122
。
（方法ＢＳ）
Figure 2012097122
（方法ＢＳ、工程１：）
ＣＨ２Ｃｌ２（０．３ｍｌ）中に含有されるＢＳ１（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００３ｇ、０．００６ｍｍｏｌ）の溶液に、イソシアン酸フェニル（２滴）を添加した。その反応物を室温で１６時間撹拌した。その反応物を濃縮して逆相ＨＰＬＣによって精製して、ＢＳ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００２ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：８２３．５（Ｍ＋Ｈ）。
（方法ＢＳ、工程２：）
化合物ＢＳ２（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）を、方法ＢＱ、工程２の同じ条件に供した。上記で調製されたこの粗混合物を、ＭｅＯＨ（０．３ｍＬ）に含まれるＬｉＯＨ（０．００６ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を用いて２時間、処理した。この反応物を濃縮して、残滓を逆相ＨＰＬＣによって精製してＢＳ３（ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（０．００１２ｇ、０．００２ｍｍｏｌ）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４５４．１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012097122
。
（方法ＢＴ）
Figure 2012097122
（方法ＢＴ：）
丸底フラスコに、化合物ＢＴ１（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ）（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、無水トルエン（２ｍｌ）、３−アミノピリジン（５５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）および２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（１７ｍｇ、０．０５８）を添加した。次いで、この溶液をＮ２によって２分間脱気して、その後にＮａＯ−ｔ−Ｂｕ（６１ｍｇ、０．６３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（２７ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ）を添加した。この反応物を８０℃で２２時間撹拌した。室温への冷却後、この反応物を冷水に注いで、 ＣＨ２Ｃｌ２によって抽出した。次いで、あわせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。濾過後、濃縮した残滓をＴＬＣ（ＣＫ３ＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２＝１：１０）および逆相ＨＰＬＣ（水中に１０％〜１００％アセトニトリル／０．１％ギ酸）によって分離して、所望の化合物ＢＴ２（Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝Ｍｅ、そしてＲ２１＝ｍ−ピリジル）をギ酸塩（２３．６ｍｇ、白色固体、２０％）を生成した。
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（方法ＢＵ）
Figure 2012097122
（方法ＢＵ、工程１）
５ｍｌのＤＣＭ中に含有されるＢＵ１（ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（９９ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）のピロリジン誘導体のトリフルオロ酢酸塩を含む丸底フラスコに、（８６μＬ、０．６１４ｍｍｏｌ）のトリエチルアミンを添加し、続いて（７６ｍｇ、０．３０７ｍｍｏｌ）Ｎ−（ベンジルオキシカルボニルオキシ）スクシンイミドを添加した。室温で１８時間撹拌する。ＤＣＭを用いて混合物を希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、次いで水で抽出する。有機部分を収集し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出する）によって精製して、ＢＵ２（ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（１３０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、収率９３％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４５８．１（Ｍ＋Ｈ）。
（方法ＢＵ、工程２）
反応バイアル中の１ｍｌのＭｅＯＨに含有されるＢＵ２（ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（１３０ｍｇ）の溶液に、７０％ ｔＢｕＯＯＨ含有水の溶液の０．５ｍｌの溶液および０．５ｍｌのＮＨ４ＯＨを添加した。バイアルを密閉して、室温で７２時間振盪する。この混合物を減圧下で濃縮した。この混合物を１ｍｌのＭｅＯＨで希釈して、３０ｍｇのＮａＨＣＯ３およびＢｏｃ２Ｏ（８７ｍｇ、０．３９８ｍｍｏｌ）の混合物を添加した。この混合溶液を室温で１８時間撹拌して、その後、これを濃縮して、残滓を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ＢＵ３（ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（９０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、収率５８％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：５４１．１、４４１．１（Ｍ＋Ｈ）。
（方法ＢＵ、工程３）
５ｍｌのＭｅＯＨに含有されるＢＵ３（ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（９０ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）の溶液を、１００ｍｇのＰｄ（ＯＨ）２−Ｃ（２０重量％）を１ａｔｍで１時間用いて水素化した。その反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過して、そのパッドをＭｅＯＨで洗浄した。減圧下での収集した有機部分の濃縮によってＢＵ４（ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（４７ｍｇ、０．１１６ｍｍｏｌ、収率７０％）を得た。ＭＳ ｍ／ｅ：４０７．１（Ｍ＋Ｈ）。
（方法ＢＵ、工程４）
１０ｍｇの粉末化された４ ４’分子ふるいを含有するバイアルに、ボロン酸３−メトキシフェニル（６０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）、次いで３ｍｌの無水ＭｅＯＨを添加した。この混合物にピリジン（１００ｍｌ、０．６５０ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびＢＵ４（ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチル）（７．８３ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を添加して、この混合物を室温で９６時間撹拌して、その後にこれを０．２５ｍｌの７Ｎアンモニア含有メタノール溶液でクエンチした。この反応混合物を水およびＤＣＭで抽出して、その有機層を乾燥して減圧下で濃縮した。その残滓を逆相ＨＰＬＣを介して精製して生成物を得て、これを４０％ＴＦＡ含有ＤＣＭの５ｍｌを用いて５時間処理した。揮発物の除去後、その残滓を、逆相ＨＰＬＣシステムを用いて精製して、ＢＵ５（ｍ＝１、ｎ＝１、Ｒ１＝Ｍｅ、Ｒ３＝シクロヘキシルエチルそしてＲ２１＝ｍ−ＭｅＯＰｈ）をギ酸塩として得た（０．７ｍｇ、０．００１５ｍｍｏｌ、収率３０．１％）。ＭＳ ｍ／ｅ：４１３．１（Ｍ＋Ｈ）。
Figure 2012097122
。
（方法ＢＶ）
Figure 2012097122
（方法ＢＶ 工程１：）
この方法は、文献の手順（Ｐａｇｅら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ １９９２，３５，７２６５〜７２７４）から適合された。
ｎＢｕＬｉ（４．４ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）のヘキサン溶液を、ＢＶ２（Ｒ４＝フェニル）（２．０ｇ、１０ｍｍｏｌ）含有ＴＨＦ（４７ｍＬ）の−７８Ｃの溶液に添加した。−７８Ｃで６０分後、ＢＶ１（Ｒ３＝３−ブロモ−４−フルオロフェニル）（２．２４ｇ、１１ｍｍｏｌ）の溶液を添加して、その反応物をゆっくり室温まで１８時間にわたって温めた。この反応混合物を、飽和した塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、ＣＨ２Ｃｌ２（２×）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥して、減圧下で濃縮した。得られた油状物を、４〜１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに供して、白色混合物ＢＸ３（Ｒ３＝３−ブロモ−４−フルオロフェニルおよびＲ４＝フェニル）（１．６９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ、４２％）を得た。
Figure 2012097122
（方法ＢＶ、工程２：）
アセトン（４０ｍＬ）に含有されるＢＶ３（Ｒ３＝３−ブロモ−４−フルオロフェニルおよびＲ４＝フェニル）（１．６９ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液を、添加漏斗を介して、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ、１１．３ｇ、６３．３ｍｍｏｌ）含有アセトン（２００ｍＬ）および水（７．５ｍＬ）の０℃溶液に緩徐に添加した。この混合物を室温までゆっくり温めて、１０％ Ｎａ２ＳＯ３水溶液を用いて６０分後にクエンチした。ＣＨ２Ｃｌ２での希釈後、層を分離して、有機層を水（２×）、ブライン（１×）で洗浄して、ＭｇＳＯ４で乾燥した。減圧下での濃縮によって、油状物を得て、これを５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーに供して、固体ＢＶ４（Ｒ３＝３−ブロモ−４−フルオロフェニルおよびＲ４＝フェニル）（６９０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、５３％）を得た。
Figure 2012097122
（方法ＢＸ、工程３：）
方法ＡＳ、工程４を用いて、ＢＶ４（Ｒ３＝３−ブロモ−４−フルオロフェニルおよびＲ４＝フェニル）から、ＢＶ５（Ｒ３＝３−ブロモ−４−フルオロフェニルおよびＲ４＝フェニルおよびＲ１＝ＭｅおよびＲ２＝Ｈ）を調製した。
Figure 2012097122
。
（ヒトカテプシンＤ ＦＲＥＴアッセイ）
このアッセイは、連続形式またはエンドポイント形式のいずれで行なってもよい。カテプシンＤは、アスパラギン酸プロテアーゼであり、これはヒトアスパラギン酸プロテアーゼＢＡＣＥ１との活性部位相同性は低いが有意な一次配列を保有する。ＢＡＣＥ１は、アルツハイマー病のアミロイド低下標的である。カテプシンＤノックアウトマウスは、複数のＧＩ、免疫およびＣＮＳの欠陥に起因して、誕生後数週間内に死ぬ。
以下に用いられる基質が記載されている（Ｙ．Ｙａｓｕｄａら、Ｊ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，１２５，１１３７（１９９９））。基質および酵素は市販されている。４μＭのＫｍは、本発明者らの実験室において、記載されるアッセイ条件下で以下の基質について決定したものであり、Ｙａｓｕｄａらと一致している。
このアッセイは、３８４ウェルのＮｕｎｃブラックプレートを用いて３０μｌの最終容積で行なう。８濃度の化合物を酵素を用いて３７Ｃで３０分間事前インキュベートし、続いて３７Ｃで４５分間、連続インキュベーションしながら基質の添加をする。蛍光の増大の速度は、１時間にわたって直線であり、これはＭｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ ＦＬＥＸステーションプレートリーダーを用いてインキュベーション期間の終わりに測定する。Ｋｉｓは、４μＭのＫｍ値および２．５μＭの基質濃度を用いてＩＣ５０から補間する。
（試薬）
酢酸Ｎａ ｐＨ５
１０％のストック（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ）由来の１％ Ｂｒｉｊ−３５
ＤＭＳＯ
精製された（＞９５％）ヒト肝臓カテプシンＤ（Ａｔｈｅｎｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ＆
Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ カタログ番号１６−１２−０３０１０４）
ペプチド基質（Ｋｍ＝４μＭ）Ｂａｃｈｅｍ カタログ番号Ｍ−２４５５
ペプスタインをコントロールインヒビター（Ｋｉ約０．５ｎＭ）として用い、これは、Ｓｉｇｎｍａから入手可能である。
Ｎｕｎｃ ３８４ウェルブラックプレート
（最終アッセイ緩衝条件）
１００ｍＭ 酢酸Ｎａ ｐＨ５
０．０２％ Ｂｒｉｊ−３５
１％ ＤＭＳＯ
３％ ＤＭＳＯを含有するアッセイ緩衝液中で、化合物を３×最終濃度まで希釈する。１０μｌの化合物を、ＤＭＳＯなしのアッセイ緩衝液中で希釈された１０μｌの２．２５ｎＭ酵素（３×）に添加して、短時間混合し、スピンして、３７Ｃで３０分間インキュベートした。３×基質（７．５μＭ）を、ＤＭＳＯなしの１×アッセイ緩衝液中で調製する。１０μｌの基質を各々のウェルに添加して混合し、短時間スピンして、反応を開始する。アッセイプレートを３７Ｃで４５分間インキュベートして、３２８ｎｍ Ｅｘおよび３９３ｎｍ Ｅｍを用いて３８４互換性蛍光プレートリーダーで読み取る。
本発明の化合物は、約０．１〜約５００ｎＭ、好ましくは約０．１〜約１００ｎＭ、さらに好ましくは約０．１〜約７５ｎＭにおよぶｈＣａｔｈＤ Ｋｉデータを示す。
以下は、７５ｎＭ未満のｈＣａｔｈＤ Ｋｉデータを示す化合物の例である。
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
以下の化合物
Figure 2012097122
は、０．４５ｎＭというｈＣａｔｈ Ｄ Ｋｉ値を有する。
（ＢＡＣＥ−１のクローニング、タンパク質発現および精製）
ヒトＢＡＣＥ１（ｓＢＡＣＥ１、アミノ酸１〜４５４に相当する）の予想される可溶性形態を、ａｄｖａｎｔａｇｅ−ＧＣ ｃＤＮＡ ＰＣＲキット（Ｃｌｏｎｔｅｃｈ、Ｐａｌｏ Ａｌｔｏ，ＣＡ）を用いるＰＣＲによって、全長ＢＡＣＥ１ ｃＤＮＡ（ｐＣＤＮＡ４／ｍｙｃＨｉｓＡ構築物中の全長ヒトＢＡＣＥ１ ｃＤＮＡ；Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ
ｏｆ Ｔｏｒｏｎｔｏ）から生成した。ｐＣＤＮＡ４−ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃ−Ｈｉｓ由来のＨｉｎｄＩＩＩ／ＰｍｅＩフラグメントを、Ｋｌｅｎｏｗを用いて平滑末端にして、ｐＦＡＳＴＢＡＣＩ（Ａ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）のＳｔｕＩ部位にサブクローニングした。ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓ組み換え体バクミド（ｂａｃｍｉｄ）を、ＤＨ１０Ｂａｃ細胞（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ）中のトランスポジションによって生成した。引き続いて、組み換えバキュロウイルスを生成するために、ｓＢＡＣＥ１ｍｙｃＨｉｓバクミド構築物を、ＣｅｌｌＦｅｃｔｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）を用いて、ｓｆ９細胞中にトランスフェクトした。Ｓｆ９細胞を、３％熱不活性化ＦＢＳ、および０．５×ペニシリン／ストレプトマイシン溶液（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を補充されたＳＦ ９００−ＩＩ培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）中で増殖させた。５ミリリットルの高力価プラーク精製ｓＢＡＣＥｍｙｃ／Ｈｉｓウイルスを用いて、１Ｌの対数増殖中のｓｆ９細胞を７２時間感染させた。インタクトな細胞を、３０００×ｇで１５分間遠心分離によってペレットにした。分泌されたｓＢＡＣＥ１を含有する上清を収集して、１００ｍＭ
ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０を用いて５０容積％に希釈した。この希釈された培地をＱ−セファロースカラムにロードした。このＱ−セファロースカラムを緩衝液Ａ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５０ｍＭ ＮａＣｌ）で洗浄した。
タンパク質を、緩衝液Ｂ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭ ＮａＣｌ）を用いてＱ−セファロースカラムから溶出した。Ｑ−セファロースカラム由来のこのタンパク質ピークをプールして、Ｎｉ−ＮＴＡアガロースカラムにロードした。次いで、このＮｉ−ＮＴＡカラムを、緩衝液Ｃ（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ８．０、５００ｍＭ ＮａＣｌ）で洗浄した。次いで結合したタンパク質を緩衝液Ｄ（緩衝液Ｃ＋２５０ｍＭイミダゾール）で溶出した。Ｂｒａｄｆｏｒｄ Ａｓｓａｙ Ｂｉｏｒａｄ，ＣＡ）によって決定されたとおりのピークタンパク質画分を、Ｃｅｎｔｒｉｃｏｎ ３０濃縮器（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を用いて濃縮した。ｓＢＡＣＥ１純度は、ＳＤＳ−ＰＡＧＥおよびクマーシーブルー染色によって評価したとおり約９０％であると見積もられた。Ｎ末端配列決定によって、精製されたｓＢＡＣＥ１の９０％より多くがプロドマイン（ｐｒｏｄｏｍａｉｎ）を含むことが示された；従って、このタンパク質は、ｓｐｒｏＢＡＣＥ１と呼ばれる。
（ペプチド加水分解アッセイ）
インヒビターである２５ｎＭ ＥｕＫ−ビオチン標識ＡＰＰｓｗ基質（ＥｕＫ−ＫＴＥＥＩＳＥＶＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫＣ−ビオチン；ＣＩＳ−Ｂｉｏ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｆｒａｎｃｅ）、５μＭ 未標識ＡＰＰｓｗペプチド（ＫＴＥＥＩＳＥＶＩＮＬＤＡＥＦＲＨＤＫ；Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）、７ｎＭ ｓｐｒｏＢＡＣＥ１、２０ｍＭ ＰＩＰＥＳ ｐＨ５．０、０．１％Ｂｒｉｊ−３５（タンパク質等級、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）、および１０％グリセロールを３０℃で３０分間、プレインキュベートした。反応を、５μｌのアリコートに含まれる基質の添加によって開始して、総容積２５μｌとした。３時間後、３０℃の反応物を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、０．５Ｍ ＫＦ、０．００１％ Ｂｒｉｊ−３５、２０μｇ／ｍｌ ＳＡ−ＸＬ６６５（ストレプトアビジンにカップリングされた交差結合アロフィコシアニンタンパク質；ＣＩＳ−Ｂｉｏ
Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ、Ｆｒａｎｃｅ）を含有する等容積の２×停止緩衝液の添加によって停止した（０．５μｇ／ウェル）。プレートを短時間振盪して、１２００×ｇで１０秒間スピンして、全ての液体をプレートの底にペレット化してその後にインキュベーションした。サンプルを励起させる３３７ｎｍのレーザー光を用いて、続いて５０μｓ遅延そして４００μｓについて６２０ｎｍおよび６６５ｎｍの両方の発光の同時の測定によって、Ｐａｃｋａｒｄ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ（登録商標）ＨＴＲＦプレートリーダー上で、ＨＴＲＦ測定を行なった。
インヒビター（Ｉ）のＩＣ５０決定は、種々の濃度のＩならびに固定された濃度の酵素および基質の存在下で、相対蛍光６２０ｎｍで割った６６５ｎｍでの相対蛍光（６６５／６２０比）の変化の割合を測定することによって決定した。このデータの非線形回帰分析は、可変勾配を可能にする、４パラメーターロジスティック方程式を選択するＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ３．０ソフトウェアを用いて行なった。Ｙ＝ボトム＋（トップ−ボトム）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＥＣ５０−Ｘ）★Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ））；Ｘは、Ｉの濃度の対数であり、Ｙは比のパーセント変化であり、そしてＹは、ボトムで開始して、Ｓ字形でトップに達する。
本発明の化合物は、約０．１〜約５００μＭ、好ましくは約０．１〜約１００μＭ、より好ましくは約０．１〜約２０μＭというＩＣ５０範囲を有する。表Ｍにおける最終化合物は、０．３５μＭのＩＣ５０値を有する。
１μＭ未満の化合物の例は下に列挙する：
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
（ヒト成熟レニン酵素アッセイ：）
ヒトレニンを、ヒト腎臓ｃＤＮＡライブラリーからクローニングして、ｐＣＤＮＳ３．１中にＶ５−６Ｈｉｓ配列を用いてＣ末端でエピトープタグ化した。ｐＣＤＮＡ３．１−レニン−Ｖ５−６Ｈｉｓは、ＨＥＫ２９３細胞中で安定に発現されて、標準的なＮｉ−アフィニティークロマトグラフィーを用いて８０％を超えるまで精製された。組み換えヒトレニン−Ｖ５−６Ｈｉｓのプロドメインを、固定されたＴＰＣＫ−トリプシンを用いる制限タンパク質分解によって除去して、成熟ヒトレニンを得た。レニン酵素活性を、市販の蛍光共鳴エネルギー移動（ＦＲＥＴ）ペプチド基質、ＲＳ−１（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）含有５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８．０、１００ｍＭ ＮａＣｌ、０．１％ Ｂｒｉｊ−３５および５％ ＤＭＳＯ緩衝液を用いて、種々の濃度の試験化合物の有無において３０℃で４０分間モニターした。成熟ヒトレニンは、約２００ｎＭで存在した。阻害活性は、ビヒクルコントロールおよび酵素を欠くサンプルに比較して、４０分のインキュベーションの終わりの、レニン誘導性蛍光のパーセントの減少として規定された。
Figure 2012097122
Figure 2012097122
。
式Ｉの化合物とコリンエステラーゼインヒビターとの組み合わせに関する本発明の局面では、アセチル−、および／またはブチリルコリンエステラーゼインヒビターが用いられ得る。コリンエステラーゼインヒビターの例は、タクリン、ドネペジル、リバスチグミン、ガランタミン、ピリドスチグミンおよびネオスチグミンであり、タクリン、ドネペジル、リバスチグミンおよびガランタマインが好ましい。
式Ｉの化合物とムスカリン性アンタゴニストとの組み合わせに関する本発明の局面では、ｍ１またはｍ２アンタゴニストが用いられ得る。ｍ１アンタゴニストの例は、当該分野で公知である。ｍ２アンタゴニストの例はまた、当該分野で公知であり；詳細には、ｍ２アンタゴニストは、全てが参照によって本明細書に援用される、米国特許第５，８８３，０９６号；同第６，０３７，３５２号；同第５，８８９，００６号；同第６，０４３，２５５号；同第５，９５２，３４９号；同第５，９３５，９５８号；同第６，０６６，６３６号；同第５，９７７，１３８号；同第６，２９４，５５４号；同第６，０４３，２５５号；および６，４５８，８１２号に；そしてＷＯ０３／０３１４１２に開示される。
本発明によって記載される化合物から薬学的組成物を調製するためには、不活性な、薬学的に受容可能なキャリアは、固体であっても液体であってもよい。固体型調製物としては、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および坐剤が挙げられる。この粉末および錠剤は、約５〜約９５パーセントの活性成分から構成され得る。適切な固体キャリア、例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖またはラクトースが、当該分野で公知である。錠剤、粉末、カシェ剤およびカプセルは、経口投与に適切な固体剤形として用いられ得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物の製造方法の例は、Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，第１８版、（１９９０）、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐｅｎｎｓｙｌｖａｎｉａに見出され得る。
液体型調製物としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。例えば、非経口注射については水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口の溶液、懸濁液およびエマルジョンについては甘味料および乳白剤の添加を言及することができる。液体型調製物は、経鼻投与のための溶液を含み得る。
吸入に適切なエアロゾル調製物は、溶液および粉末型の固体を含んでもよく、これは、薬学的に受容可能なキャリア、例えば、不活性な圧縮ガス、例えば、窒素と組み合わされてもよい。
また、経口投与または非経口投与のいずれかのために、使用の直前に、液体型の調製物に変換されることが意図される固体型調製物も含まれる。このような液体型としては、溶液、懸濁液およびエマルジョンが挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／またはエマルジョンの形態をとってもよく、そして、この目的について当該分野で従来のとおり、マトリックスまたはリザーバータイプの経皮パッチに含まれてもよい。
好ましくはこの化合物は、経口投与される。
好ましくは、この薬学的調製物は、１単位の剤形である。このような形態では、この調製物は、適切な量の活性成分、例えば所望の目的を達成するために有効な量の活性成分を含む適切にサイズ化された単位用量に小分割される。
１単位用量の調製物中の活性化合物の量は、特定の適用に応じて、約１ｍｇ〜約１００ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、さらに好ましくは約１ｍｇ〜約２５ｍｇに変化されるか、または調節され得る。
使用される正確な投与量は、患者の要件および処置される条件の重篤度に依存して変化し得る。特定の状況について適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術の範囲内である。便宜上、１日総用量は、必要に応じて１日の間に部分に分割されて投与されてもよい。
本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに処置される症状の重篤度のような因子を考慮する主治医の判断に従って調節される。経口投与のための代表的な推奨される１日投薬レジメンは、２〜４の分割用量で、約１ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは１ｍｇ／日〜５０ｍｇ／日におよんでもよい。
認知性障害を処置するために式Ｉの化合物がコリンエステラーゼインヒビターと組み合わせて用いられる場合、これらの２つの活性成分は、同時にもしくは連続して投与されてもよいし、または式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼインヒビターを薬学的に受容可能なキャリア中に含む単一の薬学的組成物が投与されてもよい。この組み合わせの成分は、任意の都合のよい経口または非経口の剤形、例えば、カプセル、錠剤、粉末、カシェ剤、懸濁液、溶液、坐剤、経鼻フプレーなどで、個々にまたは一緒に投与されてもよい。コリンエステラーゼインヒビターの投薬量は、公開された物質から決定され得、そして体重１ｋｇあたり０．００１〜１００ｍｇにおよんでもよい。
式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼインヒビターの別々の薬学的組成物が投与される場合、それらは、薬学的に受容可能なキャリアに式Ｉの化合物を含む１つの容器と、薬学的に受容可能なキャリア中にコリンエステラーゼインヒビターを含む別の容器とを単独の包装中に備えるキットで提供されてもよく、ここで式Ｉの化合物およびコリンエステラーゼインヒビターは、この組み合わせが治療上有効であるような量で存在する。キットは、例えば、その成分が種々の時間間隔で投与されなければならない場合、またはそれらの成分が異なる剤形である場合、併用投与に有利である。
本発明は、上記の特定の実施形態と組み合わせて記載されてきたが、その多くの代替、改変および変動が当業者には明白である。このような代替、改変および変動の全てが、本発明の趣旨および範囲内におさまるものとする。

Claims (1)

  1. 本願明細書に記載された発明。
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