JP2012097094A - 多成分生物学的輸送システム - Google Patents
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Abstract
【解決手段】a)正に帯電した主鎖と;b)i)複数の結合したイメージング部分を有する第一の負に帯電した主鎖;ii)複数の結合したターゲティング剤を有する第二の負に帯電した主鎖;iii)RNA、DNA、リボザイム、修飾オリゴヌクレオチドおよび選択された導入遺伝子をエンコードするcDNAからなる群から選択される少なくとも一つの要素;iv)少なくとも一つの残存因子をエンコードするDNA;およびv)複数の結合した生物学的薬剤を有する第三の負に帯電した主鎖からなる群から選択される少なくとも2つの要素との非共有結合複合体を含む組成物であって、その結合複合体が正味正電荷を有し、b)群からの前記の2つの要素のうちの少なくとも1つがi)、iii)またはv)群から選択される、組成物。
【選択図】なし
Description
本願は2001年7月21日に出願された米国特許仮出願番号60/220244(その内容を出典明示により本発明の一部とする)の優先権を主張する。
(連邦政府後援の研究および開発の下でなされる本発明の権利の主張)
適用されない。
必要なのは、特定の部位への送達を最大にすることを目標とするかまたはイメージすることができる広範囲の治療薬または化粧剤の組成物に広く適用可能な新規方法および組成物である。驚くべきことに、本発明はかかる組成物および方法を提供する。
一の態様において、本発明は:
a)正に帯電した主鎖;および
b)i)複数の結合したイメージング部分を有する第一の負に帯電した主鎖;
ii)複数の結合したターゲティング剤を有する第二の負に帯電した主鎖;
iii)RNA、DNA、リボザイム、修飾オリゴヌクレオチドおよび選択された導入遺伝子をエンコードするcDNAから選択される少なくとも1つの要素;
iv)少なくとも一つの残存因子をエンコードするDNA;および
v)複数の結合した生物学的薬剤を有する第三の負に帯電した主鎖
から選択される少なくとも2つの要素
の非共有結合複合体を含む組成物であって、正味正電荷を有し、b)群からの2つの要素の内の少なくとも1つがi)、iii)またはv)から選択される、組成物を提供する。
生物学的薬剤は、本発明のこの態様において、治療薬または化粧剤のいずれかを含むことができる。別法として、候補薬剤は、これらの非共有結合複合体におけるインビボ効率を決定するために用いることができる。
もう一つの態様において、本発明は、対象における細胞表面に対する生物学的薬剤の送達法であって、前記のような組成物を前記対象に投与することを含む方法を提供する。
i)複数の結合したイメージング部分を有する負に帯電した主鎖;
ii)複数の結合したターゲティング剤を有する負に帯電した主鎖;
iii)RNA、DNA、リボザイム、修飾オリゴヌクレオチドおよび選択された導入遺伝子をエンコードするcDNAから選択される少なくとも1つの要素;
iv)少なくとも1つの残存遺伝子をエンコードするDNA;および
v)複数の結合した治療薬または化粧剤を有する負に帯電した主鎖
から選択される少なくとも2つの要素とを、
医薬的または化粧剤的に許容される担体と合わせて、正味正電荷を有する非共有複合体を形成する;ただし、i)〜v)群からの前記の2つの要素の内の少なくとも1つはi)、iii)またはv)群から選択される、ことを含む方法を提供する。
さらにもう一つの態様において、本発明は医薬または化粧剤送達組成物を処方するためのキットであって、正に帯電した主鎖成分および前記i)〜v)群から選択される少なくとも2つの成分を該送達組成物を調製するための説明書とともに含むキットを提供する。
一般的記載
本発明は、イメージング剤、遺伝子または他の治療薬の選択的、持続的な送達のための成分ベースのシステムを提供する。組成物の個々の特性は、臨床処方において所望の成分を指定することにより選択できる。さらに、イメージングおよび特異的ターゲティング部分は、別の負に帯電した主鎖上に提供され、これは正の主鎖と非共有イオン結合を形成する。これらの成分を負に帯電した主鎖上に配置することにより、本発明は成分を他の方法(立体的制限のために有効な組み合わせがないレベルまで、複雑さおよび費用を増大させ、効率を低下させる)において用いられるような正の主鎖上の正確な位置に結合させる必要性がなくなり。本発明は図1を参照してさらに理解される。この図において、成分は(1)結合した正に帯電した基(暗色線と結合した黒丸として示される効率基とも称する)、例えば、(Gly)n1−(Arg)n2(式中、下付き文字n1は3〜約5の整数であり、下付き文字n2は約7〜約17の奇数である)またはTATドメインを有する強固な主鎖;(2)結合したイメージング部分(淡色線に結合した白抜き三角)を有する短い負に帯電した主鎖;(3)結合したターゲティング剤および/または治療薬(淡色線に結合した白抜き丸)を有する短い負に帯電した主鎖;(4)オリゴヌクレオチド、RNA、DNAまたはcDNA(薄くクロスハッチされた棒);および(5)残存因子をエンコードするDNA(黒っぽくクロスハッチされた棒)として示される。図2は多成分組成物の様々な例を表し、図中、基は図1において記載したように図示される。例えば、図2において、第一の多成分組成物は、正に帯電した主鎖がイメージング成分、ターゲティング成分、オリゴヌクレオチドおよび残存因子と結合している。診断/徴候イメージングのために設計される第二の多成分組成物が図示される。この組成物において、正に帯電した主鎖はイメージング成分およびターゲティング成分の両方と錯体を形成する。最後に、遺伝子送達に有用な第三の多成分系を示す。この系において、正に帯電した主鎖、ターゲティング成分、関心のある遺伝子および残存因子をエンコードするDNA間で複合体が形成される。本発明は、以下にさらに詳細に記載されるが、治療および診断プログラムにおいて有用な多くのさらなる組成物を提供する。
組成物
前記事項を考慮して、本発明は、一の態様において:
a)正に帯電した主鎖;および
b)i)多数の結合したイメージング部分を有する第一の負に帯電した主鎖;
ii)多数の結合したイメージング部分を有する第二の負に帯電した主鎖;
iii)RNA、DNA、リボザイム、修飾オリゴヌクレオチドおよび選択された導入遺伝子をエンコードするcDNAから選択される少なくとも1つの要素;
iv)少なくとも1つの残存因子をエンコードするDNA;および
v)多数の結合した生物学的薬剤を有する第三の負に帯電した主鎖
から選択される少なくとも2つの要素
の非共有結合複合体を含む組成物であって、正味正電荷を有し、b)群からの2つの要素の内少なくとも1つはi)、iii)またはv)から選択される、組成物を提供する。
好ましくは、正に帯電した主鎖は、b)群からの要素の合計長さの約1〜4倍の長さを有する。別法として、正に帯電した主鎖はb)群からの要素の合計電荷の約1〜4倍の電荷比を有する。数例においては、電荷密度は均一であり、長さおよび電荷比はほぼ同じである。サイズ(長さ)比は、成分の分子研究に基づいて決定することができるか、または成分の質量から決定することができる。
正に帯電した主鎖は、典型的には原子の直鎖であり、鎖中の基は生理学的pHで正の電荷を有するか、または基は主鎖からのびる側鎖に結合した正の電荷を有するかのいずれかである。直鎖状主鎖は炭化水素主鎖であり、数例において、窒素、酸素、硫黄、珪素およびリンから選択される複素原子により中断されている。主鎖原子のほとんどは通常炭素である。さらに、主鎖は多くの場合繰り返し単位のポリマーである(例えば、アミノ酸、ポリ(エチレンオキシ)、ポリ(プロピレンアミン)など)。一の群の例において、正に帯電した主鎖は、ポリプロピレンアミンであり、ここにおいて、アミン窒素原子の数は正の電荷を有するアンモニウム基(テトラ置換)として存在する。別の例の群において、主鎖は、正に帯電した基(例えば、アンモニウム基、ピリジニウム基、ホスホニウム基、スルホニウム基、グアニジニウム基、またはアミジニウム基)を含む複数の側鎖部分を有する。この例における側鎖部分は、分離が一貫しているかまたは変わり得る主鎖に沿って間隔をおいて配置することができる。さらに、側鎖の長さは類似していてもよいし、類似していなくてもよい。例えば、ある例において、側鎖は、1〜20個の炭素原子を有し、前記の正に帯電した基の一つにおいて遠異端(主鎖から離れて)で終わる直鎖または分岐炭化水素鎖である。
別法として、主鎖は、ペプトイドなどのポリペプチドの類似体であり得る。例えば、Kessler, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 32:543(1993); Zuckermann et al. Chemtracts-Macromol. Chem. 4:80 (1992);およびSimon et al. Proc. Nat’l Acad. Sci. USA 89:9367 (1992))参照。簡単に言うと、ペプトイドは、側鎖がα−炭素原子ではなく主鎖の窒素原子に結合するポリグリシンである。前記のように側鎖の一部は典型的には正に帯電した基が末端であり、正に帯電した主鎖成分を提供する。ペプトイドの合成は、例えば、米国特許第5877278号に記載されている。本明細書において用いられる場合、ペプチド主鎖構造を有する正に帯電した主鎖は、α−炭素の位置で天然に存在する側鎖を有するアミノ酸を含まないので、「非ペプチド」であると考えられる。
特に好ましい例において、正に帯電した主鎖は,−(gly)n1−(arg)n2、HIV−TATまたはそのフラグメントを含む枝分かれ基(効率基とも称する)を有するポリペプチドであり、ここにおいて、下付き文字n1は0〜20の整数であり、より好ましくは0〜8であり、さらにより好ましくは2〜5であり、下付き文字n2は約5〜約25の奇数であり、より好ましくは約7〜約17であり、最も好ましくは約7〜約13である。HIV−TATフラグメントは式(gly)p−RGRDDRRQRRR−(gly)qまたは(gly)p−YGRKKRRQRRR−(gly)q(式中、下付き文字pおよびqはそれぞれ独立して0〜20の整数である)を有し、フラグメントはフラグメントのC−末端またはN−末端のいずれかにより主鎖に結合している例もさらに好ましい。好ましいHIV−TATフラグメントは下付き文字pおよびqがそれぞれ独立して0〜8、より好ましくは2〜5の整数であるものである。
正に帯電した主鎖成分に加えて、本発明の組成物は以下のものの内の少なくとも2成分を含む:
i)複数の結合したイメージング部分を有する負に帯電した主鎖;
ii)複数の結合したターゲティング部分を有する負に帯電した主鎖;
iii)RNA、DNA、リボザイム、修飾オリゴヌクレオチドまたは関心のある導入遺伝子をエンコードするcDNAの少なくとも一つ;
iv)少なくとも一つの残存因子をエンコードするDNA;および
v)複数の結合した治療薬を有する負に帯電した主鎖。
様々な診断またはイメージング部分が本発明において有用であり、診断またはイメージ化される状態、投与経路、薬剤の感受性よび薬剤の検出に用いられる装置などに依存するであろう有効量において存在する。
適当なイメージングおよび診断薬の例としては、例えば、放射線不透過性造影剤、常磁性造影剤、超常磁性造影剤、CT造影剤および他の造影剤が挙げられる。例えば、放射線不透過性造影剤(例えば、X線イメージング)は、無機および有機ヨウ素化合物(例えば、ジアトリゾエート)、放射線不透過性金属およびその塩(例えば、銀、金、白金など)および他の放射線不透過性化合物(例えば、カルシウム塩、硫酸バリウムなどのバリウム塩、タンタルおよび酸化タンタル)を含む。適当な常磁性造影剤(MRイメージング用)としては、ガドリニウムジエチレントリアミン五酢酸(Gd−DTPA)およびその誘導体、ならびに他のガドリニウム、マンガン、鉄、ジスプロシウム、銅、ヨーロピウム、エルビウム、クロム、ニッケルおよびコバルト錯体(1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N’,N”,N’”−四酢酸(DOTA)、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカン−N,N’,N”−三酢酸(DO3A)、1,4,7−トリアザシクロノナン−N,N’、N”−三酢酸(NOTA)、1,4,8,11−テトラアザシクロテトラデカン−N,N’,N”,N’”−四酢酸(TETA)、ヒドロキシベンジルエチレン−ジアミン二酢酸(HBED)などとの錯体を含む)が挙げられる。適当な超常磁性造影剤(MRイメージング用)としては、磁鉄鉱、超常磁性酸化鉄、単結晶性酸化鉄、特に負に帯電した主鎖に結合できるこれらの薬剤のそれぞれの複合体を形成した形態が挙げられる。さらに他の適当なイメージング剤は、ヨード化および非ヨード化およびイオン性および非イオン性CT造影剤を含むCT造影剤、ならびにスピンラベル等の造影剤または他の診断上有効な物質である。
様々なターゲティング剤が本明細書に記載された組成物において有用である。典型的には、ターゲティング剤は、前記のイメージング部分について記載したように負に帯電した主鎖に結合している。ターゲティング剤は、核酸、治療薬または組成物のもう一つ別の成分を特定の部位に直接移動させることができるようにする任意の要素である。ターゲティング剤は、細胞外ターゲティング剤であることができ、例えば、核酸移動をある種の細胞またはある所望の組織(腫瘍細胞、肝細胞、造血細胞など)に向かわせることができる。かかる薬剤は細胞内ターゲティング剤であることもでき、治療薬を特定の細胞区画(例えば、ミトコンドリア、核など)に向かわせることができる。
本発明の組成物において、核酸はデオキシリボ核酸またはリボ核酸のいずれかであり、天然または人工の起源の配列を含むことができる。より詳細には、本発明において用いられる核酸は、ゲノムDNA、cDNA、mRNA、tRNA、rRNA、ハイブリッド配列または合成または半合成配列を含むことができる。これらの核酸は、ヒト、動物、植物、細菌、ウイルスなどの起源であり得る。さらに、核酸は当業者に公知の任意の技術により、特にバンクのスクリーニング、化学合成、あるいはバンクのスクリーニングにより得られる配列の化学または酵素修飾を含む混合法により得ることができる。さらに、核酸はベクター、例えば、プラスミドベクター中に組み入れることができる。
前記のように、核酸は、ヒトまたは動物において免疫応答を生じることができる抗原性ペプチドをコードする1またはそれ以上の遺伝子を含んでもよい。この具体例において、本発明は従って、ヒトまたは動物に適用される、特に微生物、ウイルスまたは癌に対するワクチンまたは免疫療法的処置のいずれかを生じることができるようにする。これらは特にエプスタインバールウイルス、HIVウイルス、B型肝炎ウイルス(EP185573参照)、仮性狂犬病ウイルスに対して特異的であるか、あるいは腫瘍に特異的な(EP259212参照)抗原性ペプチドであってもよい。
さらに、核酸は、特に治療薬の上流に、治療生成物を標的細胞の分泌経路中に合成させるシグナル配列を含んでもよい。このシグナル配列は、治療生成物の天然のシグナル配列であってもよいが、任意の他の機能的シグナル、または合成シグナル配列であってもよい。
数例において、組成物は、少なくとも1つの残存因子をエンコードするDNAも含む。かかるDNAの例は、アデノウイルスプレターミナルプロテイン1をエンコードするDNAである(Lieber, et al. Nature Biotechnology 15(13): 1383-1387 (1997)参照)。
治療薬および化粧剤の両方を含む様々な生物学的薬剤が本発明において有用であり、治療される状態、予防法または他の方法、投与経路、薬剤の有効性および患者の体格および治療レジメに対する感受性に依存するであろう有効量において存在する。
負に帯電した主鎖に結合できる適当な治療薬は、例えば、鎮痛剤、抗喘息剤、抗生物質、抗鬱剤、抗糖尿病剤、抗真菌剤、制吐薬、抗高血圧剤、抗***不全剤、抗炎症剤、抗腫瘍薬、抗HIV薬、抗ウイルス薬、抗不安薬、避妊薬、***誘発剤、抗血栓症薬、前血栓症薬、ホルモン、ワクチン、免疫抑制剤、ビタミンなどを含む本質的に任意の種類の薬剤において見出すことができる。
適当な化粧剤としては、例えば、上皮成長因子(EGF)、ならびにヒト成長ホルモン、酸化防止剤、およびBOTOXが挙げられる。
最も好ましい例において、生物学的薬剤は、インスリン、ボツリヌス毒素(BOTOX)、VEGF、EGF、VEGFに対する抗体、およびTGF−β1から選択される。
前記成分群の内の3つ(イメージング部分、ターゲティング剤および治療薬)について、個々の化合物は負に帯電した主鎖に結合している。典型的には、結合は特定の薬剤を主鎖に対して該薬剤ならびに主鎖上に存在する官能基を介して共有結合させるためにも用いられる結合基による。さまざまな結合基が本発明のこの態様において有用である。例えば、Hermanson, Bioconjugate Techniques, Academic Press, San Diego, CA (1996); Wong, S.S. Ed., Chemistry of Protein Conjugation and Cross-Linking, CRC Press, Inc., Boca Raton, FL (1991); Senter, et al., J. Org. Chem. 55: 2975-78 (1990); およびKoneko, et al., Bioconjugate Chem. 2: 133-141 (1991)参照。
数例において、治療薬、診断薬またはターゲティング剤は結合基の結合のために利用可能な官能基を有さず、まず、例えば、ヒドロキシ、アミノ、またはチオール置換基を組み入れるために修飾できる。好ましくは、置換基を該薬剤の非妨害部分において設け、結合基を結合させるために用いることができ、該薬剤の機能に悪影響を及ぼさないであろう。
もう一つの態様において、本発明は医薬組成物の調製法であって、正に帯電した主鎖成分および:
i)複数の結合したイメージング部分を有する第一の負に帯電した主鎖;
ii)複数の結合したターゲティング剤を有する第二の負に帯電した主鎖;
iii)RNA、DNA、リボザイム、修飾オリゴヌクレオチドおよび選択された導入遺伝子をエンコードするcDNAからなる群から選択される少なくとも1つの要素;
iv)少なくとも一つの残存因子をエンコードするDNA;および
v)複数の結合した治療薬を有する第三の負に帯電した主鎖
から選択される少なくとも2つの要素を、医薬的に許容される担体と合わせて、正味正の電荷を有する非共有複合体を形成することを含む方法を提供する(ただし、i)からv)群からの2つの要素のうち少なくとも1つがi)、iii)またはv)群から選択されるとする)。
組成物は、局所、皮膚、経口、直腸、膣、非経口、鼻内、静脈内、筋肉内、皮下、眼内、経皮投与などに適した混合物を提供するために処方できる。本発明の医薬組成物は、好ましくは、注射可能な処方用、特に所望の器官中への直接注入用、または局所投与用(皮膚および/または粘膜に対して)の医薬的に許容されるビヒクルを含む。これらは特に、滅菌、等張溶液または乾燥組成物であってもよく、特に、場合によって滅菌水または生理食塩水の添加により注入可能な溶液を調製できる凍結乾燥組成物であってもよい。例えば、注射に用いられる核酸の用量および投与の回数は、様々なパラメーターに従って、特に使用される投与用式、関連する病状、発現される遺伝子、あるいは所望の治療期間に従って適合させることができる。
送達方法
本発明の組成物は、対象、細胞または標的部位に、インビボまたはエクスビボのいずれかで様々な方法を用いて送達できる。実際、組成物を最終的に処置される組織と接触させるために通常用いられる任意の経路を用いることができる。好ましくは、組成物は医薬的に許容される担体とともに投与される。かかる化合物の適当な投与方法は、当業者に利用可能で周知であり、特定の組成物を投与するために1以上の経路を用いることができるが、ある特定の経路が別の経路よりもより即時性で、より有効な反応を提供できることが多い。医薬的に許容される担体は、投与される特定の組成物により一部決定され、組成物を投与するために用いられる特定の方法によっても決定される。従って、さまざまな本発明の医薬組成物の適当な処方が存在する(例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17th ed. 1985参照)。
処方は、固体、半固体、凍結乾燥粉末、または液体投与形態、例えば、錠剤、丸薬、カプセル、散剤、溶液、懸濁液、乳液、坐剤、浣腸、クリーム、軟膏、ローション、エアゾルなどの形態をとることができる。医薬組成物が丸薬、錠剤またはカプセルの形態をとる例において、処方は、生物学的に活性な組成物とともに、任意の次のものを含むことができる:希釈剤、例えば、ラクトース、シュークロース、リン酸二カルシウムなど;崩壊剤、たとえば、デンプンまたはその誘導体;滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムなど;および結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、セルロースおよびその誘導体。組成物は、アンプルまたはバイアルなどの単または多剤密封容器中に提示することができる。患者に投与される用量は、長時間にわたって患者において有用な治療的応答をもたらすために十分でなければならない。
組成物は、単独または他の適当な成分との組み合わせにおいて、吸入により投与されるエアゾル処方にすることができる(すなわち、噴霧することができる)。エアゾル処方は、圧縮された許容されるプロペラント、例えば、ジクロロジフルオロメタン、プロパン、窒素などの中に入れることができる。吸入による送達に関して、組成物は乾燥粉末として送達することもできる(例えば、吸入療法)。
他の投与方法としては、これらに限定されないが、血管形成バルーン、カテーテル、およびゲル形成を用いた投与が挙げられる。血管形成バルーン、カテーテルおよびゲル形成送達は、当業者によく知られている。
当業者は、本発明の組成物は様々なイメージング用途について調整できることを理解するであろう。一例において、イメージングの成分ベースのシステムを用いて仮想結腸内視術を行うことができる。目下、仮想結腸内視術は本質的に結腸中に造影剤を注入し、CTで画像を可視化し、その後3−Dイメージを復元することを含む。同様の技術をMRについて用いることができる。しかしながら、便、粘膜、および空気はすべて造影剤バリヤとしての働きをし、結腸壁復元に人口的表面を与える。細胞標的造影剤の添加により、真の壁復元をするためにこれらの障壁を克服することを助け、疑似陽性および疑似陰性の両方を回避する助けとなる。成分ベースのシステムをここに適用できるいくつかの方法がある。最も簡単には、カチオン性有効主鎖を単一の造影剤(CTまたはMR)で適用できる。このようにして、細胞表面層を可視化でき、任意の不規則性または障害はイメージ復元において明らかにされる。しかしながら、成分ベースの系は、特異的な第二の薬剤を添加することもできる。この薬剤はカチオン性有効主鎖、異なるイメージング部分、およびターゲティング成分(例えば、結腸癌に特徴的な2つの抗原を標的とする)からなる。イメージング部分(単純なものから診断用まで)は、一つがCT造影剤であり、他がMR造影剤であるか、または両方がMR造影剤であって、一方がT2剤であり、他がT1剤であるように選択できる。このようにして、表面は以前通りに復元でき、腫瘍抗原に対して特異的な任意の領域を可視化でき、元の復元されたものの上に重ねることができる。さらに、治療薬を標的とされる診断システム中にも組み入れることができる。同様の方法を限局性回腸炎および潰瘍性大腸炎に適用することができる(また、療法と組み合わせることができる)。
この実施例は、正に帯電した主鎖、イメージング部分、および導入遺伝子をエンコードするcDNAが結合した負に帯電した主鎖を有する組成物の調製および評価を説明する。評価はインビトロである。
次の成分を調製する:
1.Lysの側鎖アミノ末端によりGly3Arg7のカルボキシ末端と20%の飽和度で結合したGly3Arg7を有するポリリシンからなる正に帯電した主鎖。リン酸塩緩衝塩溶液(PBS)中1.5mg/mLの濃度で主鎖部分の溶液を調製する。
2.サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターの制御下で青色蛍光蛋白を発現するcDNAを調製し、PBS中0.5mg/mL濃度で使用する。
3.デキストラン−DOTA−ガドリニウム錯体(Casaliら、Acad. Radiol.5:S214-S218 (1998)参照)をPBS中1:2の希釈度で使用する。
次の混合物(a)を三重反復試験において調製する:100μLの前記「2」を60μLの前記「3」と混合し、140μLのPBSで希釈し、45秒間撹拌する。
(b)400μLの前記「1」、(c)200μLのPBSで希釈した200μLの前記「1」および(d)300μLのPBSで希釈した100μLの前記「1」。
3個の試験管すべてを45秒間撹拌する。「a」の試験管を「b」、「c」、および「d」のそれぞれの試験管と併せて、90秒間撹拌する。これらの組み合わせた混合物のそれぞれの200μLを、HA−VSMC細胞(ATCC, Rockville, MD)を含む6−ウェル細胞培養プレート上の別個のウェル(三重複試験)中に入れる。各ウェルを、トランスフェクションの前に、無色素、無血清M−199メディアで一回予洗する。細胞/トランスフェクション剤混合物を、37℃で加湿10%CO2チャンバー中で4.5時間インキュベートし、M−199メディアで洗浄し、次に10%FBSとともにインキュベートする。直ちに初期分布のMR分光分析においてイメージ化する。24時間後、分光分析を繰り返し、その後細胞をプレートから除去し、青色蛍光蛋白についてFACS分析を用いてトランスフェクションの効率を測定する。
この実施例は、細胞毒性遺伝子を担うイメージ化された腫瘍特異性複合体である本発明の組成物の調製を説明する。
次の成分を調製する:
1.Lysの側鎖アミノ末端によりGly3Arg7のカルボキシ末端と20%の飽和度で結合したGly3Arg7を有するポリリシンからなる正に帯電した主鎖。リン酸塩緩衝塩溶液(PBS)中1.5mg/mLの濃度で主鎖部分の溶液を調製する。
2.サイトメガロウイルス(CMV)プロモーターの制御下で単純ヘルペスウイルスチミジンキナーゼを発現するcDNAを、PBS中0.5mg/mL濃度で使用する。
3.デキストラン−DOTA−ガドリニウム錯体をPBS中1:2の希釈度で使用する。
4.前記「2」の成分に対して1:2の負電荷比を得るために選択されたサイズ範囲およびPBS中濃度のデキストランに対して5%の飽和度の所望の腫瘍抗原に対して特異性の接合Fabフラグメント。
この実施例は、細胞培養におけるトランスフェクションの多成分法の使用を説明する。
この実施例において、成分ベースの方法の一回分を評価するために6−ウェルプレートを使用した。グリシンの末端のカルボキシルをリシン側鎖の遊離アミンと18%の飽和度(すなわち、それぞれ100のリシン残基の内18をGly3Arg7と接合させる)で接合させることにより、−Gly3Arg7をポリリシン150000と接合することにより、正に帯電した主鎖を調製した。結果として得られた主鎖をNUNU−01と命名した。
次の混合物を調製した:
1)CMVプロモーターにより駆動される青色蛍光蛋白を発現するプラスミドの0.5mg/mL溶液に対して4:1の電荷比のポリリシン(150000)。
2)CMVプロモーターにより駆動される青色蛍光蛋白を発現するプラスミドの0.5mg/mL溶液に対して15:1の比のNUNU−01。
3)CMVプロモーターにより駆動される青色蛍光蛋白を発現するプラスミドの0.5mg/mL溶液に対して10:1の比のNUNU−01。
4)CMVプロモーターにより駆動される青色蛍光蛋白を発現するプラスミドの0.5mg/mL溶液に対して4:1の比のNUNU−01。
5)CMVプロモーターにより駆動される青色蛍光蛋白を発現するプラスミドの0.5mg/mL溶液に対して1.25:1の比のNUNU−01。
6)CMVプロモーターにより駆動される青色蛍光蛋白を発現するプラスミドの0.5mg/mL溶液に対して5:1の比の製造業者の推奨に従ったSuperfect(Quiagen)。
1)0.163±0.106%
2)10.642±2.195%
3)8.797±3.839%
4)15.035±1.098%
5)17.574±6.807%
6)1.199±0.573%
実験#4および#5は、ポリリシン単独およびSuperfectの両方と比較して統計的に有意な(Fisher PLSDおよびTUKEY−A posthoc試験での一因子ANOVA反復測定によりP<0.05)遺伝子送達効率の向上を示す。平均毒性データは次の通りである:
塩溶液−0.057A; 1)3.460A; 2)0.251A; 3)0.291A; 4)0.243A; 5)0.297A; 6)0.337A
結果として、毒性が低く、より有効な遺伝子送達が、NUNU−01のDNAに対する比が1.25〜4.0で達成できる。
この実施例は、本発明の組成物を用いた治療薬の経皮送達を説明する。
KおよびKNRのビオチニル化:
ポリリシン(K)および効率基が結合したポリリシン(KNR)をビオチンのスルホ−NHSエステルでビオチニル化した。
材料:およそMW=112000を有する蛋白KおよびKNRをスルホ−NHS−LCビオチン、MW=556(Pierce Scientific, Rockford, IL)とともに用いた。
方法:KおよびKNRは両方とも類似した分子量を有するので、これらについた同じ方法および計算を用いた。KNRについての方法を以下に詳細に説明する。
1.リン酸塩緩衝塩溶液中1mg/mL(8.9×10−6ミリモル/mL)の濃度でストックKNR溶液を調製した。
2.使用直前に脱イオン水中10mg/mL濃度でスルホ−NHS−LC−ビオチンのストック溶液を調製した。40倍モル過剰のビオチン試薬を生じるために添加されるビオチン試薬の量を1mg/mL蛋白溶液について計算した。
計算:
・モル蛋白*40倍モル過剰=スルホ−NHS−LC−ビオチン(ミリモル)
8.9×10−6ミリモルデキストラン*40倍=3.57×10−4ミリモルのスルホ−NHS−LC−ビオチン試薬を添加
→3.57×10−4ミリモルのスルホ−NHS−LC−ビオチン*556MWのスルホ−NHS−LC−ビオチン=ビオチン=1.98mgのスルホ−NHS−LC−ビオチン試薬を添加
従って、200mLのスルホ−NHS−LC−ビオチンストック溶液(合計2.0mg)を1.0mL KNRストック溶液に添加した。
3.蛋白およびビオチン試薬を含む試験管を室温で30分間インキュベートした。
4.反応混合物をミクロ透析装置(30KDの分子量カットオフ、Pierce, Scientific, Rockford, IL)に添加し、4000×gで遠心分離して、未反応ビオチンを除去した。2.0体積のPBSで希釈し、再透析した。生成物を「KNR−B」と命名した。
インスリンもビオチンのスルホ−NHSエステルでビオチニル化した。
材料:インスリン、MW=5733.5(Sigma Chemical, St Louis, MO)およびスルホ−NHS−LCビオチン、MW=556(Pierce Scientific, Rockford, IL)。
方法:
1.リン酸塩緩衝塩溶液中10mg/ml(1.74×10−3ミリモル/mLインスリン)の濃度でストックインスリン溶液を調製した。
2.使用直前に脱イオン水中10mg/mL濃度でスルホ−NHS−LC−ビオチンのストック溶液を調製した。12モル過剰のビオチン試薬を生じるために1mg/mL蛋白溶液に添加されるビオチン試薬の量を計算した。
計算:
・添加されるビオチン試薬のミリモル数を計算した:
モル蛋白*12倍モル過剰=試薬(ミリモル)
1.74×10−3ミリモルインスリン*12倍=2.09×10−2ミリモルのスルホ−NHS−LC−ビオチン試薬を添加
→2.09×10−2ミリモル*556MWのスルホ−NHS−LCビオチン=11.64mgのスルホ−NHS−LC−ビオチン試薬を添加
従って、1.164mLのスルホ−NHS−LC−ビオチンストック溶液(合計11.64mg)を1.0mLのインスリンストック溶液に添加した。
3.インスリンおよびビオチン試薬を含む試験管を室温で30分間インキュベートした。生成物を「インスリンB」と命名した。
ビオチニル化主鎖および/またはインスリンが皮膚を透過するかどうかを調べるための経皮処置のために、8週令のメスC57BLマウスの背中の皮膚を採集した。
方法:
1.c57BL6マウスをCO2チャンバー中で安楽死させた後、解剖用はさみを用いて約6cm2のマウスの背中皮膚を採集した。
2.皮膚を6の均一な断片に分割し、それぞれを6−ウェルプレートの一つのウェル上に置いた。
3.ダルベッコの修飾イーグル培地(DMEM)を各プレートウェルに添加した。
4.採集した皮膚をピンで止めるために24ウェルプレートを調製した。小さなスポンジを各ウェル中に入れた。
5.採集した皮膚サンプルを5のさらに小さな断片に切断し、各断片をスポンジの上部においた。
6.採集した皮膚の端を4本の針で留めた。
7.DMEMを各ウェルに添加するが、採集した皮膚を培地中に浸さないように注意した。
8.処置の準備できるまでプレートを氷上でインキュベートした。
3.試験管Eについて、2mLのCetaphilローション中200μgのKNRを添加し、均一に混合した。
4.5.11μLを約995μLのPBS中に添加することにより、ビオチニル化インスリンの200倍希釈物を調製した。
PBS中に溶解した蛋白を計算した:
KNR=8.9×10−9モル/mL
K=8.9×10−9モル/ml
インスリン=1.74×10−6モル/mL
試験管中の蛋白を計算した:
KNR=8.9×10−10モル/mL
K=8.9×10−10モル/ml
6.試験管AおよびCについて、100μLの通常のインスリンを添加し、均一に混合した。
7.試験管BおよびDについて、33μLの通常のインスリンおよび70μLのPBSを添加し、均一に混合した。
1.採集した皮膚プレートを氷インキュべーションから除去した。
2.各試験管をピンで固定した皮膚サンプルの適当なカラムにかけた。
3.それぞれ15、30、60分および17時間の最後に採集した皮膚を−35℃のフリーザーに移した。採集した皮膚を一夜凍結した状態に維持した。
4.凍結した採集皮膚サンプルをとり、これを氷インキュべーション上においた。
5.凍結した採集した皮膚サンプルをさらに小さな断片に切り出した。
6.ホルムアルデヒドを入れた試験管に一断片を移した。
7.第二の断片を空の試験管に移し、これを貯蔵するためにフリーザー中に入れた。
8.液体アセトンおよびドライアイス溶液中O.C.T.化合物中第三の断片を凍結させた。凍結サンプルを凍結断片のフリーザー中に入れた。
方法:
1.50μLのNeutraAvidinを添加し、Tris−HCl緩衝液で体積を50mLまでにした。
2.1mLのNeutraAvidinおよび緩衝溶液を採集された皮膚サンプルの各試験管に添加した。
3.採集された皮膚サンプルの試験管を1時間、NeutraAvidinおよび緩衝溶液中で実験した。
4.1mLのNBT/BCIPをそれぞれ新しい空の試験管に添加し、各試験管を標識した。
5.皮膚をNeutraAvidinおよび緩衝溶液から取り出した。皮膚をPBS中4回洗浄し、適当なNBT/BCIP試験管中に入れた。
6.採集された皮膚サンプルの試験管をNBT/BCIP溶液中1時間実験した。
7.1mLの冷PBSで再度リンスした。
8.標識したサンプル中採集した皮膚サンプルを貯蔵した。
9.皮膚サンプルを二等分し、二等分された面を写真撮影した。
この実施例は結合したF(ab)2フラグメントを用いた組成物の標的送達を説明する。
一般原理:
IgG抗体を開裂してF(ab)2フラグメントを得、次に精製してFcおよび未反応IgG抗体を除去した。F(ab)2フラグメントを次にアルデヒド活性化(酸化)デキストランと縮合した。過剰のアルデヒドをトリスで急冷し、遊離ヒドロキシルをリン酸エステル化して、高度に負に帯電したデキストランリン酸塩と共有結合したF(ab)2フラグメント(包括的に「標的成分」と称する)を得た。次にこの標的成分、インスリン、および効率成分(「KNR」)を有する正に帯電した主鎖の間に自己集合性複合体が形成された。自己集合性複合体の、複合体の標的抗原を有する細胞への送達を向上させる能力を次に評価した。
平滑筋細胞を認識するF(ab)2フラグメントが、平滑筋α−アクチン(クローン1A9、DAKO, Carpinteria, CA)に対するIgG抗体の固定化ペプシン(Pierce Chemical, Rockford, IL)消化により生成した。
方法:
1.クローン1A9をpH4.5の20mMリン酸ナトリウム緩衝液に対して1mg/mLで透析した。
2.0.1M酢酸ナトリウム(pH4.5)+0.05%アジ化ナトリウム中50%グリセロールを含む50%グリセロール(v/v)水性スラリーとして固定化ペプシンを供給した。ペプシンゲル−グリセロール−水スラリーを反転させることにより混合した。
3.0.25mLの固定化ペプシンの50%スラリーをガラス試験管(0.125mLの固定化ペプシンゲル)に添加した。
5.固定化ペプシンを0.5mLの消化緩衝液中に再懸濁した。
6.フラグメントの生成:1.0mLの透析された1A9IgGを、固定化ペプシンを含む試験管に添加した。試験管を37℃、高速で振とうする水浴中で4時間インキュベートした。インキュべーションの間、ゲルを一定して混合した。
7.1.5mLの10mMTris−HCl、pH7.5を試験管に添加した。可溶化F(ab)2およびFcおよび未消化IgGを固定化ペプシンゲルから血清分離管を用いて分離した。1000×gで5分間遠心分離し、フラグメントを含む上清を除去した。
F(ab)2フラグメントの未消化IgGおよびFcフラグメントからの分離は固定化蛋白Aカラムを用いて行った。
材料:ペプシン+Tris−HClから調製された蛋白サンプル;緩衝液A(0.2M NaH2PO4(2.4gを使用)、0.15M NaCl(8.8gを使用)、脱イオンH2Oで1リットルの体積に調節し、pHを8.0にするために必要な量);緩衝液B(0.2M Na2HPO4(0.676g)、0.1Mクエン酸(22.5ml)、脱イオンH2O(46.3ml)、pHを4.5に調節)。
方法:(注:緩衝液Aを使用)
1.マイクロピペットにできるだけ均一に綿を充填した。
2.緩衝液A中樹脂の1:1懸濁液(1000μLの緩衝液Aを樹脂中に添加した。1mLの懸濁液をカラムに注いだ。カラムを沈殿するように流出させた。沈殿したら、カラムを10mLの緩衝液Aで洗浄した)。
3.蛋白サンプルをカラムにゆっくりと添加した。
4.F(ab)2フラグメントを12mLの緩衝液Aで溶出した。F(ab)2溶出液の合計体積(カラムロードを含む)は従って14.4mLであった。
5.1.5mLの緩衝液Bを用いて未反応IgGおよびFcフラグメントをカラムからストリップした。
6.分光光度計(Spectronic Genesys 5)を用いて吸光度を測定し、記録して、溶出液中の蛋白を確認した。以下に示すのは記録された分光値である:
F(ab)2溶出液を精製し、トリクロロ酢酸(TCA)蛋白沈殿を用いて濃縮した。
方法:
1.等体積の20%TCA(w/v、脱イオン水中、Sigma Chemical, St Louis,MO)をF(ab)2カラム溶出液に添加した。
2.サンプルを30分間氷上でインキュベートした。
3.サンプルをマイクロ遠心機中で4000×gで15分間4℃で遠心分離した。
4.上清を慎重に除去した。
5.300μLの冷アセトンを各管に添加し、再度4000×gで5分間4℃で遠心分離した。
6.上清を除去し、F(ab)2を乾燥させた。
7.F(ab)2蛋白ペレットを1.0mLのリン酸塩緩衝塩溶液中に懸濁させた。
材料:アルデヒド活性化デキストランカップリングキット(Pierce, Rockford, IL)。[注:アルデヒド活性化デキストランはデキストランの過ヨウ素酸塩処理によっても得ることができる]
方法:
1.アルデヒド活性化デキストランカップリングキットを室温にする。
2.0.5mLの64mg/mLのナトリウムシアノボロヒドリドのリン酸緩衝塩溶液中ストック溶液(0.5mL中32mg)を調製した。
3.1.0mLの5mg/mLのリン酸緩衝塩溶液中アルデヒド活性化デキストランストック溶液を調製した。
4.1.0mLの精製、濃縮された前記F(ab)2を1.0mLのアルデヒド活性化デキストランストック溶液に添加した。
5.0.2mLのナトリウムシアノボロヒドリドストック溶液をアルデヒド−F(ab)2混合物に添加した。撹拌により混合し、室温で暗所中一夜インキュベートした。
6.一夜インキュべーションした後、0.5mLの1.0M Tris−HCl、pH7.2を反応混合物に添加することにより残存するアルデヒド基をブロックした。溶液を室温で1時間インキュベートした。
7.生成物を「F(ab)2(aact)−d−t」(合計体積2.7mL)とした。
8.F(ab)2混合物の代わりに1.0mLの脱イオン水を用いて同じ手順を行った。生成物は「d−t」と称し、特異的抗原を標的としない対照である。
1.50mg/mLの脱イオン水中ポリリン酸(Acros Organics, Pittsburgh, PA)のストック溶液を調製した。
2.100μLのポリリン酸ストック溶液を1.0mLのF(ab)2(aact)−d−tに添加し、室温で60分間インキュベートした。
3.反応混合物をミクロ透析器(分子量カットオフ30kD、Pierce, Scientific, Rockford, IL)に添加し、4000×gで遠心分離して、未反応ポリリン酸を除去した。2.0体積のPBS(PH7.4)で洗浄し、再透析した。生成物を「F(ab)2(aact)−d−t−p」と命名し、ターゲティングをするための結合F(ab)2フラグメントを有する負に帯電したポリマーである。
4.1.0mLのd−tをF(ab)2(aact)−d−tの代わりに用いて、同じ手順を行った。生成物を「d−t−p」と命名し、特異的抗原を標的としない負に帯電したポリマー対照である。
1.オスニュージーランドシロウサギ(3.0〜3.5kg)をNIHおよび規格化ガイドラインに従って使用した(n=3動物)。全身麻酔下(ケタミン/キシラジン誘発およびハロタン維持)、右総大腿動脈を分離し、外膜の周囲を露出させた。2mm×2cmSAVVY血管形成バルーン(Cordis, Miami, FL)を動脈切開により浅大腿動脈中に導入し、総大腿動脈中へ進めた。バルーンを6気圧まで1分サイクルで2回ふくらませ、その後回収した。
2.機械的拡張の28日後、動脈を潅流固定し、採集した。採集された動脈(長さ約1.5cm)を10%中性緩衝処方中12〜16時間後固定し、パラフィン包埋前に3等分した。各断片の隣接(頭蓋)面から連続(5μm)断面を得た。
3.断片のパラフィンを除去し、脱水した(n=9/群)。非特異的結合部位をBLOTTO(Pierce Scientific, Rockford, IL)でブロックし、リン酸塩緩衝塩溶液でリンスした。
4.次の治療組成物に対応させるために処置を「1p」および「2p」と命名した:[注:「KNR−B」は前記のようにして調製した]
5.スライドをリンスし、1:100希釈度のニュートラビジン−アルカリホスファターゼ(Pierce Scientific, Rockford, IL)中一夜インキュベートした。
6.スライドをリンスし、NBT/BCIP(Pierce Scientific, Rockford, IL;アルカリホスファターゼの基質)中15分間インキュベートした。塩溶液でリンスし、写真を撮影した。
Claims (39)
- a)正に帯電した主鎖と;
b)i)複数の結合したイメージング部分を有する第一の負に帯電した主鎖;
ii)複数の結合したターゲティング剤を有する第二の負に帯電した主鎖;
iii)RNA、DNA、リボザイム、修飾オリゴヌクレオチドおよび選択された導入遺伝子をエンコードするcDNAからなる群から選択される少なくとも一つの要素;
iv)少なくとも一つの残存因子をエンコードするDNA;および
v)複数の結合した生物学的薬剤を有する第三の負に帯電した主鎖
からなる群から選択される少なくとも2つの要素と
の非共有結合複合体を含む組成物であって、その結合複合体が正味正電荷を有し、b)群からの前記の2つの要素のうちの少なくとも1つがi)、iii)またはv)群から選択される、組成物。 - 生物学的薬剤が治療薬であるところの、請求項1記載の組成物。
- 治療薬が、VEGF、ボツリヌス毒素、VEGFのブロッカーおよびインスリンからなる群から選択されるところの、請求項2記載の組成物。
- 生物学的薬剤が化粧剤であるところの、請求項1記載の組成物。
- 化粧剤が上皮増殖因子であるところの、請求項4記載の組成物。
- i)からv)の群から選択される少なくとも3つの要素を含む、請求項1記載の組成物。
- i)、ii)、iii)およびiv)の群のそれぞれからの少なくとも1つの要素を含む、請求項1記載の組成物。
- i)およびii)の群のそれぞれからの少なくとも1つの要素を含む、請求項1記載の組成物。
- ii)、iii)およびiv)の群のそれぞれの少なくとも1つの要素を含む、請求項1記載の組成物。
- 正に帯電した主鎖が、b)群からの要素の合計した長さの約1〜4倍の長さを有する、請求項1記載の組成物。
- 正に帯電した主鎖が、結合した正に帯電した枝分かれ基を有するポリマーを含む、請求項1記載の組成物。
- ポリマーがペプチドであり、正に帯電した枝分かれ基が、−(gly)n−arg−arg−arg−arg−arg−arg−arg(下付き文字nは0〜20の整数である)、HIV−TATおよびそのフラグメントからなる群から選択されるところの、請求項11記載の組成物。
- nが0〜8の整数であるところの、請求項12記載の組成物。
- nが2〜5の整数であるところの、請求項12記載の組成物。
- HIV−TATフラグメントが、式:(gly)p−RGRKKRRQRRR−(gly)q(式中、下付き文字pおよびqはそれぞれ独立して0〜20の整数である)で示され、そのHIV−TATフラグメントがC−末端またはN−末端のいずれかにより正に帯電した主鎖と結合するところの、請求項12記載の組成物。
- 下付き文字pおよびqがそれぞれ独立して0〜8の整数であるところの、請求項15記載の組成物。
- 下付き文字pおよびqがそれぞれ独立して2〜5の整数であるところの、請求項15記載の組成物。
- ポリマーがポリリシンであって、正に帯電した枝分かれ基が、リシン側鎖アミノ基と結合し、−gly−gly−gly−arg−arg−arg−arg−arg−arg−argおよびHIV−TATからなる群から選択されるところの、請求項11記載の組成物。
- 少なくとも一つの結合した効率基ならびにRNA、DNA、リボザイム、修飾されたオリゴヌクレオチドおよび選択された導入遺伝子をエンコードするcDNAからなる群から選択される少なくとも一つの核酸要素を有する正に帯電した主鎖の非共有複合体を含む組成物。
- 正に帯電した主鎖がポリリシンであるところの、請求項19記載の組成物。
- 効率基が、(Gly)n1−(Arg)n2(式中、下付き文字n1は3〜約5の整数であり、下付き文字n2は約7〜約17の奇数である)およびTATドメインからなる群から選択されるところの、請求項19記載の組成物。
- 少なくとも一つの結合した効率基を有する正に帯電した主鎖が、複数の結合したGly3Arg7基を有する150000〜300000ポリリシン主鎖であり、リシンの飽和度が約5%〜約30%であるところの、請求項19記載の組成物。
- 核酸要素が選択された導入遺伝子をエンコードするcDNAであるところの、請求項19記載の組成物。
- 核酸要素が検出可能な産物を発現するプラスミドの一部であるところの、請求項19記載の組成物。
- 検出可能な産物が蛍光蛋白であるところの、請求項24記載の組成物。
- 検出可能な産物が青色蛍光蛋白であるところの、請求項24記載の組成物。
- プラスミドがさらにCMVプロモーターを含むところの、請求項24記載の組成物。
- 対象における細胞表面に生物学的薬剤を送達する方法であって:
(a)正に帯電した主鎖と;
(b)(i)複数の結合したイメージング部分を有する第一の負に帯電した主鎖;
(ii)RNA、DNA、リボザイム、修飾オリゴヌクレオチドおよび選択された導入遺伝子をエンコードするcDNAからなる群から選択される少なくとも一つの要素;および
(iii)複数の結合した治療薬を有する第三の負に帯電した主鎖
からなる群から選択される少なくとも一つの生物学的薬剤と;
(c)複数の結合したターゲティング剤を有する第二の負に帯電した主鎖と
を含む組成物を該対象に投与することを含み、ここで該組成物が正に帯電した主鎖、生物学的薬剤および複数の結合したターゲティング剤を有する第二の負に帯電した主鎖の非共有結合複合体であり、正味正電荷を有するところの、方法。 - 生物学的薬剤がオリゴヌクレオチドまたは選択された導入遺伝子をエンコードするcDNAであり、組成物がさらに少なくとも1つの残存因子をエンコードするDNAを含むところの、請求項28記載の方法。
- 生物学的薬剤が複数の結合したイメージング部分を有する第一の負に帯電した主鎖であるところの、請求項28記載の方法。
- 生物学的薬剤が複数の結合した治療薬を有する第三の負に帯電した主鎖であるところの、請求項28記載の方法。
- 投与が静脈内投与であるところの、請求項28記載の方法。
- 投与が経皮投与であるところの、請求項28記載の方法。
- 投与が血管形成バルーンを用いて行われるところの、請求項28記載の方法。
- 投与がカテーテルを用いて行われるところの、請求項28記載の方法。
- 投与が腹膜内投与であるところの、請求項28記載の方法。
- 組成物がゲル処方であるところの、請求項28記載の方法。
- 医薬組成物の調製法であって、正に帯電した主鎖成分と、
i)複数の結合したイメージング部分を有する第一の負に帯電した主鎖;
ii)複数の結合したターゲティング剤を有する第二の負に帯電した主鎖;
iii)RNA、DNA、リボザイム、修飾オリゴヌクレオチドおよび選択された導入遺伝子をエンコードするcDNAからなる群から選択される少なくとも一つの要素;
iv)少なくとも一つの残存因子をエンコードするDNA;および
v)複数の結合した治療薬を有する第三の負に帯電した主鎖
からなる群から選択される少なくとも2つの要素とを、医薬的に許容される担体と合わせて、正味正電荷を有する非共有結合複合体を形成する;ただし、i)ないしv)群からの2つの要素のうち少なくとも1つはi)、iii)またはv)から選択されるものとする、ことを含む方法。 - 医薬送達組成物を処方するためのキットであって、
正に帯電した主鎖成分と、
i)複数の結合したイメージング部分を有する第一の負に帯電した主鎖;
ii)複数の結合したターゲティング剤を有する第二の負に帯電した主鎖;
iii)RNA、DNA、リボザイム、修飾オリゴヌクレオチドおよび選択された導入遺伝子をエンコードするcDNAからなる群から選択される少なくとも1つの要素;
iv)少なくとも1つの残存因子をエンコードするDNA;および
v)複数の結合した治療薬を有する第三の負に帯電した主鎖
からなる群から選択される少なくとも2つの要素と、
医薬送達組成物を調製するための説明書と
を含むキット。
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