JP2012062324A - ラタノプロストを有効成分とする澄明な点眼液 - Google Patents

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Abstract

【課題】ラタノプロスト点眼液のより優れた処方を提供する。
【解決手段】０．００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）の濃度のラタノプロストを有効成分とし、防腐剤として０．００３〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）の濃度の、式[Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｒ]Ｃｌ（式中Ｒは炭素数１２のアルキル基である）で表される塩化ベンザルコニウムを配合した、澄明な点眼液を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、緑内障治療剤として有用なラタノプロストを有効成分とする澄明性且つ安定な点眼液に関するものである。
ラタノプロストは、化学名イソプロピル−（Ｚ）−７［（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｓ）３，５−ジヒドロキシ−２−［（３Ｒ）−３−ヒドロキシ−５−フェニルペンチル］シクロペンチル］−５−ヘプタノエートで表される、プロスタグランジン系の緑内障治療薬である。ラタノプロストは選択的ＦＰ受容体アゴニストであり、房水の流出を促進させることにより眼圧を下降させる（例えば、特許文献１参照）。ラタノプロストの投与経路は点眼投与であり、０．００５％ラタノプロスト含有点眼液（商品名：キサラタン点眼液）が市販されている。
特許第２７２１４１４号公報
本発明は、ラタノプロスト点眼液のより優れた処方を提供することを目的とするものである。
点眼液の防腐剤としては、効果等の観点から塩化ベンザルコニウム（以下ＢＡＫと略記する）が最も汎用されている。しかしＢＡＫは優れた防腐力を有する反面、高い濃度で使用すると角膜障害を引き起こす可能性がある。従って、ＢＡＫを点眼液に配合する際には、なるべく濃度を低減させることが望ましい。
ここでいうＢＡＫとは、[Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｒ]Ｃｌで表される化学構造を有し、そのアルキル基（Ｒで示されている）がＣ８Ｈ１７〜Ｃ１８Ｈ３７であるものの混合物を意味する。
日・米・欧の薬局方には次のように定義されている。
日本薬局方：[Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｒ]Ｃｌで示され、ＲはＣ８Ｈ１７〜Ｃ１８Ｈ３７で、主としてＣ１２Ｈ２５及びＣ１４Ｈ２９からなる。
アメリカ薬局方：[Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｒ]Ｃｌの塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物で、ＲはＣ８Ｈ１７より長鎖の全てまたはいくつかのアルキル基の混合を表し、大部分はＣ１２Ｈ２５、Ｃ１４Ｈ２９およびＣ１６Ｈ３３で構成される。
ヨーロッパ薬局方：塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物で、アルキル基はＣ８からＣ１８の鎖長を有する。
一方、点眼液には、通常等張性を保つために添加物（等張化剤）が配合されているが、その代表的なものは塩化ナトリウム等のアルカリ金属塩や塩化マグネシウム等のアルカリ土類金属塩の無機塩類である。
さらに、点眼液においては、通常ｐＨの変動を防ぐための添加物（緩衝剤）が配合されているが、その代表的なものは、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム等の無機塩類や酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、炭酸ナトリウム等の有機塩類である。
市販のラタノプロスト点眼液には、これらの等張化剤や緩衝剤が配合されている。
そこで、本発明者らは、これらの汎用添加物を配合したラタノプロスト点眼液を調製し種々の検討をした。
その結果、驚くべきことに、ＢＡＫを０．０１５％以上の濃度にすると白濁は生じないが、０．０１％以下の濃度にすると白濁が生じることが判明した。これは、疎水性の高いラタノプロストとＢＡＫが複合体を形成し、添加物である塩類の塩析効果によってラタノプロスト−ＢＡＫ複合体が析出するためと考えられるが、ＢＡＫの濃度を０．０１％以下の濃度にしたとき初めて析出が起きることは驚くべき発見である。実際に市販されているラタノプロスト点眼液（商品名：キサラタン点眼液）ではＢＡＫが０．０２％配合されているので、白濁という問題は生じない。しかし、前述のようにＢＡＫは優れた防腐剤ではあるものの高い濃度で使用すると角膜障害を引き起こす可能性がある。従って、ＢＡＫを点眼液に配合する際には、なるべく濃度を低減させることが望ましい。
本発明者らは、まずＢＡＫの種類に注目して鋭意研究を行った結果、アルキル基の炭素数が８〜１８の混合物を用いるのではなく、炭素数１２のＢＡＫを用いると白濁を防止できることを見出した。
すなわち、本発明は、０．００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）の濃度のラタノプロストを有効成分とし、防腐剤として０．００３〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）の濃度の、式[Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｒ]Ｃｌ（式中Ｒは炭素数１２のアルキル基である）で表される塩化ベンザルコニウムを配合することにより、配合変化による白濁が防止された澄明な点眼液が得られることを見出した。
本発明における点眼液の有効成分であるラタノプロストの濃度は特に０．００５％（Ｗ／Ｖ）が好ましい。
ここでいうアルキル基の炭素数が１２の塩化ベンザルコニウム（以下ＢＡＫ−Ｃ１２と略記する）とは、[Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｒ]Ｃｌで表される化学構造を有し、そのアルキル基（式中Rで示されている）がＣ１２Ｈ２５であるものを示す。
ＢＡＫ−Ｃ１２を防腐剤として用いることにより、等張化剤の種類に関係なく、白濁を防止した澄明なラタノプロスト点眼液を得ることができる。
ＢＡＫ−Ｃ１２は市販のものを使用できる。
本発明の点眼液の調製には、必要に応じてｐＨ緩衝剤、ｐＨ調整剤、可溶化剤、増粘剤等を加えることができる。ｐＨ緩衝剤としては、リン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム等のリン酸塩；ホウ酸ナトリウム、ホウ酸カリウム等のホウ酸塩；クエン酸ナトリウム、クエン酸二ナトリウム等のクエン酸塩；酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の酢酸塩、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸塩等が挙げられる。ｐＨ調整剤としては、塩酸、クエン酸、リン酸、酢酸、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等を挙げることができる。可溶化剤としては、ポリソルベート８０、ポリエキシエチレン硬化ヒマシ油６０、マクロゴール４０００等が挙げられる。増粘剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシビニルポリマー、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
また、等張化剤として塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウム等の塩類を加えることができる。
本発明点眼液のｐＨは３〜８、特に４〜７とするのが好ましい。
本発明の点眼液は汎用されている方法によって調製することができる。
ＢＡＫ−Ｃ１２を防腐剤として用いることにより、ＢＡＫの濃度を低くしても澄明なラタノプロスト点眼液を提供することができる。
実施例１−１
結晶リン酸二水素ナトリウム０．２ｇ、塩化ナトリウム０．８ｇ、ＢＡＫ−Ｃ１２０．０１ｇを精製水約９０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを６．７に調整し、精製水の追加で全量１００ｍＬとし、基剤を得た。ラタノプロスト５ｍｇに基剤１００ｍＬを加え、約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを基剤に溶解させた。この溶液を室温に戻した後ｐＨが６．７であることを確認した。
実施例１−２
結晶リン酸二水素ナトリウム０．２ｇ、塩化ナトリウム０．８ｇ、ＢＡＫ−Ｃ１２０．００５ｇを精製水約９０ｍＬに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを６．７に調整し、精製水の追加で全量１００ｍＬとし、基剤を得た。ラタノプロスト５ｍｇに基剤１００ｍＬを加え、約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを基剤に溶解させた。この溶液を室温に戻した後ｐＨが６．７であることを確認した。
実験１ ラタノプロストの残存率の測定及び外観の観察
１）比較処方１〜４を次のようにして調製した。
１００ｍＬガラスビーカー中に精製水約９０ｍＬを入れた。この精製水に結晶リン酸二水素ナトリウム０．２ｇと塩化ナトリウム０．９ｇを溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを６．７に調整し、精製水の追加で全量を１００ｍＬとし、基剤を得た。ラタノプロスト５ｍｇに基剤１００ｍＬを加え、全体を約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを基剤に溶解させた。この溶液を室温に戻した後ｐＨが６．７であることを確認した。この溶液に注射用水を加えて全量を１００ｍＬに調整した。このラタノプロスト溶液をガラス試験管に正確に１０ｍＬとり、１％ＢＡＫ（前記化学構造式中のアルキル基Ｒの炭素数が１２、１４および１６であるものの混合物）溶液を５０、１００、１５０または２００μＬ添加し、混和した。これらの処方を表１に示す。
２）処方１〜２を次のようにして調製した。
１００ｍＬガラスビーカー中に精製水約９０ｍＬを入れた。この精製水に結晶リン酸二水素ナトリウム０．２ｇと塩化ナトリウム０．９ｇを溶解させ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを６．７に調整し、精製水の追加で全量を１００ｍＬとし、基剤を得た。ラタノプロスト５ｍｇに基剤１００ｍＬを加え、全体を約８０℃の水浴中で加温しながら撹拌し、ラタノプロストを基剤に溶解させた。この溶液を室温に戻した後ｐＨが６．７であることを確認した。この溶液に注射用水を加えて全量を１００ｍＬに調整した。このラタノプロスト溶液をガラス試験管に正確に１０ｍＬとり、１％ＢＡＫ−Ｃ１２溶液を５０および１００μＬ添加し、混和した。これらの処方を表２に示す。
３）以上のようにして調製した各調製液の外観観察を行い、それぞれ１ｍＬずつを２５ｍＬメスフラスコに正確にサンプリングした。残りの液それぞれ９ｍＬずつを０．２２μｍフィルターを用いてろ過した。
４）ろ過前後の液について高速液体クロマトグラフによりラタノプロスト濃度を測定し、残存率を算出した。
Figure 2012062324
Figure 2012062324
＜結果＞
表３に比較処方１〜４の外観観察および残存率測定の結果を示す。ラタノプロストにＢＡＫを０．０２％または０．０１５％配合した比較処方１および２では、外観は無色透明で残存率も９６．８〜９９．４％であり配合変化は起こらなかった。しかし、ＢＡＫ０．０１％または０．００５％配合した比較処方３および４は、白濁し、残存率も減少して配合変化が起こった。
表４に処方１および２の外観観察および残存率測定の結果を示す。ＢＡＫを用いた比較処方３および４では、白濁が見られ、残存率も低減しているのに対し、ＢＡＫに替えてＢＡＫ−Ｃ１２を配合した処方１および２では、白濁は見られず、残存率も９７．３〜９８．２％であり、配合変化は起こらなかった。この結果から、ＢＡＫに替えてＢＡＫ−Ｃ１２を配合するとこれがラタノプロストとの配合変化を防止し、安定且つ澄明な点眼液が得られることが分かる。
Figure 2012062324
Figure 2012062324
実験２ 保存効力試験
上記実施例１−１について保存効力試験を行った。保存効力試験は、第十三改正日本薬局方の保存効力試験法に準拠して行った。
試験結果を表５に示す。菌を接種してから４週間後の菌数は、細菌ではいずれも検出されず、真菌では検出されないかまたは接種菌数より著しく少なくなっており、防腐効果は十分に発揮されていることが分かった。
Figure 2012062324

Claims (1)

  1. ０．００１〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）の濃度のラタノプロストを有効成分とし、防腐剤として０．００３〜０．０１％（Ｗ／Ｖ）の濃度の、式[Ｃ６Ｈ５ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２Ｒ]Ｃｌ（式中Ｒは炭素数１２のアルキル基である）で表される塩化ベンザルコニウムを配合した、澄明な点眼液。
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