JP2011529869A - Substituted aminotetralin - Google Patents

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルに関する（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、詳細な説明および特許請求の範囲に定義されている）。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造および使用方法ならびにそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。式Ｉの化合物は、ＣＲＴＨ２受容体でのアンタゴニストであり、喘息のようなその受容体に関連する疾患および異常を処置する上で有用でありうる。The present invention relates to compounds of formula (I) and pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, wherein R 1 to R 4 are defined in the detailed description and claims. The present invention further relates to methods for the preparation and use of compounds of formula I and pharmaceutical compositions containing such compounds. The compounds of formula I are antagonists at the CRTH2 receptor and may be useful in treating diseases and abnormalities associated with that receptor, such as asthma.

Description

本発明は、新規な置換（５−アミノ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸、それらの製造、それらを含有する医薬組成物およびＣＲＴＨ２アンタゴニストとしてのそれらの使用に関する。   The present invention relates to novel substituted (5-amino-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use as CRTH2 antagonists About.

プロスタグランジンＤ２（ＰＧＤ２）は、活性化された肥満細胞により産生される主要なプロスタノイドであり、アレルギー性喘息およびアトピー性皮膚炎のようなアレルギー性疾患の病因に関与している。Ｔヘルパー型細胞上に発現される化学誘因性受容体−相同分子（ＣＲＴＨ２）は、プロスタグランジンＤ２受容体の一つであり、Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）細胞、好酸球、および好塩基球のようなアレルギー性炎症に関与するエフェクター細胞上で発現する（Nagataら、FEBS Lett 459: 195-199, 1999）。Ｔｈ２細胞、好酸球、および好塩基球のＰＧＤ２刺激化学走化性を仲介することが示されている（Hiraiら、J Exp Med 193: 255-261, 2001）。また、ＣＲＴＨ２は、呼吸性バーストおよび好酸球の脱顆粒を仲介し（Gervaisら、J Allergy Clin Immunol 108: 982-988, 2001）、Ｔｈ２細胞における炎症性サイトカインの産生を誘起し（Xueら、J Immunol 175: 6531-6536）、好塩基球からのヒスタミンの放出を増大させる（Yoshmura-Uchiyamaら、Clin Exp Allergy 34: 1283-1290）。そのｍＲＮＡ安定性に特異的に影響を与える、ＣＲＴＨ２をコードする遺伝子の配列変異体は、喘息に関連していることが示されている（Huangら、Hum Mol Genet 13, 2691-2697, 2004）。ＣＲＴＨ２を発現する循環性Ｔ細胞の数の増大は、また、アトピー性皮膚炎の重篤度に相関している（Cosmiら、Eur J Immunol 30, 2972-2979, 2000）。これらの知見は、アレルギー性疾患においてＣＲＴＨ２が炎症誘発性の役割を果たすことを示唆している。したがって、ＣＲＴＨ２のアンタゴニストは、喘息、アレルギー性炎症、ＣＯＰＤ、およびアトピー性皮膚炎のような異常を処置するために有用であると考えられている。 Prostaglandin D 2 (PGD2) is the major prostanoid produced by activated mast cells and has been implicated in the pathogenesis of allergic diseases such as allergic asthma and atopic dermatitis. Chemoattractant receptor expressed on T-helper-type on the cell - orthologs (CRTH2) is one of the prostaglandin D 2 receptors, T-helper type 2 (Th2) cells, eosinophils, and good It is expressed on effector cells involved in allergic inflammation such as basophils (Nagata et al., FEBS Lett 459: 195-199, 1999). It has been shown to mediate PGD2-stimulated chemotaxis of Th2 cells, eosinophils, and basophils (Hirai et al., J Exp Med 193: 255-261, 2001). CRTH2 also mediates respiratory burst and eosinophil degranulation (Gervais et al., J Allergy Clin Immunol 108: 982-988, 2001) and induces the production of inflammatory cytokines in Th2 cells (Xue et al., J Immunol 175: 6531-6536), increases the release of histamine from basophils (Yoshmura-Uchiyama et al., Clin Exp Allergy 34: 1283-1290). Sequence variants of the gene coding for CRTH2 that specifically affect its mRNA stability have been shown to be associated with asthma (Huang et al., Hum Mol Genet 13, 2691-2697, 2004). . Increased number of circulating T cells expressing CRTH2 has also been correlated with the severity of atopic dermatitis (Cosmi et al., Eur J Immunol 30, 2972-2979, 2000). These findings suggest that CRTH2 plays a pro-inflammatory role in allergic diseases. Thus, antagonists of CRTH2 are believed to be useful for treating abnormalities such as asthma, allergic inflammation, COPD, and atopic dermatitis.

本発明は、式Ｉ：   The present invention provides compounds of formula I:

Figure 2011529869
Figure 2011529869

の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルに関する（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、詳細な説明および特許請求の範囲に定義のとおりである）。さらに、本発明は、式Ｉの化合物の製造および使用方法ならびにそのような化合物を含有する医薬組成物に関する。式Ｉの化合物は、ＣＲＴＨ２受容体でのアンタゴニストであり、喘息のようなその受容体に関連する疾患および異常を処置する上で有用でありうる。 And the pharmaceutically acceptable salts and esters thereof, wherein R 1 to R 4 are as defined in the detailed description and claims. The present invention further relates to methods for the preparation and use of compounds of formula I and pharmaceutical compositions containing such compounds. The compounds of formula I are antagonists at the CRTH2 receptor and may be useful in treating diseases and abnormalities associated with that receptor, such as asthma.

特記しない限り、本明細書および特許請求の範囲で使用される以下の特定の用語および語句は、以下のように定義される：   Unless otherwise stated, the following specific terms and phrases used in the specification and claims are defined as follows:

用語「部分」は、１個または複数個の化学結合で他の原子または分子と結合している原子または化学的に結合した原子の基を指す。例えば、式Ｉの変数Ｒ１、Ｒ２，Ｒ３およびＲ４は、共有結合で式Ｉのコア構造に結合している部分を指す。 The term “moiety” refers to an atom or group of atoms that are chemically bonded to another atom or molecule by one or more chemical bonds. For example, the variables R 1 , R 2 , R 3 and R 4 of formula I refer to the moiety that is covalently bonded to the core structure of formula I.

１個または複数個の水素原子を持つ特定の部分に関して、用語「置換」は、その部分の水素原子の少なくとも１個が他の置換基または部分で置き換えられているということを指す。例えば、用語「ハロゲンで置換されている低級アルキル」は、低級アルキル（以下に定義されている）の１個または複数個の水素原子が１個または複数個のハロゲン原子で置き換えられているということを指す（例えば、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、クロロメチルなど）。   With respect to a particular moiety having one or more hydrogen atoms, the term “substituted” refers to the fact that at least one of the hydrogen atoms in the moiety is replaced with another substituent or moiety. For example, the term “lower alkyl substituted with halogen” means that one or more hydrogen atoms of the lower alkyl (defined below) are replaced with one or more halogen atoms. (Eg, trifluoromethyl, difluoromethyl, fluoromethyl, chloromethyl, etc.).

用語「置換されてもよい」は、（１個または複数個の水素原子を持つ）部分の１個または複数個の水素原子が、必ずしも置換されている必要はないが、他の置換基で置換されることができるということを指す。   The term “optionally substituted” means that one or more hydrogen atoms of the moiety (having one or more hydrogen atoms) need not be substituted, but are substituted with other substituents. It can be done.

用語「アルキル」は、１〜２０個の炭素原子を有する、脂肪族の直鎖状または分岐状の、飽和炭化水素部分を指す。特定の態様において、アルキルは、１〜１０個の炭素原子を有する。   The term “alkyl” refers to an aliphatic linear or branched, saturated hydrocarbon moiety having from 1 to 20 carbon atoms. In certain embodiments, the alkyl has 1-10 carbon atoms.

用語「低級アルキル」は、１〜７個の炭素原子を有するアルキル部分を指す。特定の態様において、低級アルキルは、１〜４個の炭素原子を有し、他の特定の態様において、低級アルキルは、１〜３個の炭素原子を有する。低級アルキルの例として、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチルおよびtert−ブチルが挙げられる。   The term “lower alkyl” refers to an alkyl moiety having 1 to 7 carbon atoms. In certain embodiments, lower alkyl has 1 to 4 carbon atoms, and in other particular embodiments, lower alkyl has 1 to 3 carbon atoms. Examples of lower alkyl include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.

用語「低級シクロアルキル」は、一緒に結合して環構造を形成する３〜７個の炭素原子を有する飽和または部分的に不飽和の非芳香族炭化水素環部分を指す。シクロアルキルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられる。   The term “lower cycloalkyl” refers to a saturated or partially unsaturated non-aromatic hydrocarbon ring moiety having from 3 to 7 carbon atoms joined together to form a ring structure. Examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.

用語「低級アルコキシ」は、部分−Ｏ−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルコキシ部分の例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシおよびtert−ブトキシが挙げられる。   The term “lower alkoxy” refers to the moiety —O—R, wherein R is lower alkyl as defined above. Examples of lower alkoxy moieties include methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy and tert-butoxy.

用語「低級アルカノイル」は、部分−Ｃ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルカノイル部分の例はアセチルである。   The term “lower alkanoyl” refers to the moiety —C (O) —R, wherein R is lower alkyl as defined above. An example of a lower alkanoyl moiety is acetyl.

用語「低級アルキルスルファニル」は、部分−Ｓ−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルキルスルファニルの例として、メチルスルファニルおよびエチルスルファニルが挙げられる。   The term “lower alkylsulfanyl” refers to the moiety —S—R, wherein R is lower alkyl as defined above. Examples of lower alkylsulfanyl include methylsulfanyl and ethylsulfanyl.

用語「低級シクロアルキルスルファニル」は、部分−Ｓ−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義された低級シクロアルキルである）を指す。低級シクロアルキルスルファニルの例として、シクロプロピルスルファニル、シクロブチルスルファニルおよびシクロペンチルスルファニルが挙げられる。   The term “lower cycloalkylsulfanyl” refers to the moiety —S—R, wherein R is lower cycloalkyl as defined above. Examples of lower cycloalkylsulfanyl include cyclopropylsulfanyl, cyclobutylsulfanyl and cyclopentylsulfanyl.

用語「低級アルキルスルフィニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルキルスルフィニルの例として、メチルスルフィニルおよびエチルスルフィニルが挙げられる。   The term “lower alkylsulfinyl” refers to the moiety —S (O) —R, wherein R is lower alkyl as defined above. Examples of lower alkylsulfinyl include methylsulfinyl and ethylsulfinyl.

用語「低級シクロアルキルスルフィニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義された低級シクロアルキルである）を指す。低級シクロアルキルスルフィニルの例として、シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニルおよびシクロペンチルスルフィニルが挙げられる。   The term “lower cycloalkylsulfinyl” refers to the moiety —S (O) —R, wherein R is lower cycloalkyl as defined above. Examples of lower cycloalkylsulfinyl include cyclopropylsulfinyl, cyclobutylsulfinyl and cyclopentylsulfinyl.

用語「低級アルキルスルホニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義された低級アルキルである）を指す。低級アルキルスルホニルの例として、メチルスルホニルおよびエチルスルホニルが挙げられる。 The term “lower alkylsulfonyl” refers to the moiety —S (O) 2 —R, wherein R is lower alkyl as defined above. Examples of lower alkylsulfonyl include methylsulfonyl and ethylsulfonyl.

用語「低級シクロアルキルスルファニル」は、部分−Ｓ（Ｏ）２−Ｒ（式中、Ｒは、前に定義された低級シクロアルキルである）を指す。低級シクロアルキルスルホニルの例として、シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニルおよびシクロペンチルスルホニルが挙げられる。 The term “lower cycloalkylsulfanyl” refers to the moiety —S (O) 2 —R, wherein R is lower cycloalkyl as defined above. Examples of lower cycloalkylsulfonyl include cyclopropylsulfonyl, cyclobutylsulfonyl and cyclopentylsulfonyl.

用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードの部分を指す。   The term “halogen” refers to a fluoro, chloro, bromo or iodo moiety.

特記しない限り、用語「水素」または「ヒドロ」は、水素原子（−Ｈ）の部分を指し、Ｈ２を指さない。 Unless otherwise stated, the term “hydrogen” or “hydro” refers to a hydrogen atom (—H) moiety and not H 2 .

特記しない限り、用語「式の化合物」または「式の化合物（複数）」は、式で定義された化合物の属から選択される任意の化合物を指す（任意のこのような化合物の任意の薬学的に許容される塩またはエステルを含む）。   Unless otherwise indicated, the term “compound of formula” or “compounds of formula” refers to any compound selected from the genus of compounds defined by the formula (any pharmaceutical of any such compound Containing acceptable salts or esters).

用語「薬学的に許容される塩」は、生物学的にもそれ以外でも望ましくないものではない、遊離塩基または遊離酸の生物学的な有効性および特性を保持するそれらの塩を指す。塩は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などのような無機酸、好ましくは塩酸、および酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、サリチル酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、Ｎ−アセチルシステインなどのような有機酸とで生成しうる。さらに、塩は、無機塩基または有機塩基の遊離酸への付加により製造しうる。無機塩基由来の塩として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、およびマグネシウム塩などが挙げられるが、これらに限定されない。有機塩基由来の塩として、一級、二級、および三級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミンならびに塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−エチルピペリジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂などの塩が挙げられるが、これらに限定されない。   The term “pharmaceutically acceptable salts” refers to those salts that retain the biological effectiveness and properties of the free bases or acids, which are not biologically or otherwise undesirable. Salts are inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, preferably hydrochloric acid, and acetic acid, propionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, oxalic acid, maleic acid, malonic acid, salicylic acid, Can be formed with organic acids such as succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, N-acetylcysteine, etc. . In addition, salts can be prepared by the addition of inorganic or organic bases to the free acid. Salts derived from inorganic bases include, but are not limited to, sodium, potassium, lithium, ammonium, calcium, and magnesium salts. As salts derived from organic bases, primary, secondary and tertiary amines, substituted amines including naturally occurring substituted amines, cyclic amines and basic ion exchange resins such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, Examples thereof include salts such as ethanolamine, lysine, arginine, N-ethylpiperidine, piperidine, and polyamine resin, but are not limited thereto.

本発明の化合物は、薬学的に許容される塩の形態で存在することができる。本発明の化合物は、また、薬学的に許容されるエステル（すなわち、プロドラッグとして使用される式Ｉの酸のメチルおよびエチルエステル）の形態で存在することができる。本発明の化合物は、また、溶媒和、すなわち、水和されていることができる。溶媒和は、製造プロセスの過程で達成されるか、または、つまりは、初めは無水の式Ｉの化合物の吸湿特性の結果として、生起しうる（水和）。   The compounds of the present invention can exist in the form of pharmaceutically acceptable salts. The compounds of the present invention can also exist in the form of pharmaceutically acceptable esters (ie, methyl and ethyl esters of the acids of formula I used as prodrugs). The compounds of the present invention can also be solvated, ie hydrated. Solvation can be achieved in the course of the manufacturing process or can occur as a result of the hygroscopic properties of the initially anhydrous compound of formula I (hydration).

同一の分子式を有するが、それらの原子の結合の性質もしくは順序またはそれらの原子の空間における配置が異なる化合物は、「異性体」と称される。それらの原子の空間における配置が異なる異性体は、「立体異性体」と称される。ジアステレオマーは、鏡像異性体ではない、１個または複数個のキラル中心において反対の配置を持つ立体異性体である。互いに重ね合わせられない鏡像である１個または複数個の不斉中心を有する立体異性体は、「鏡像異性体」と称される。化合物が不斉中心を有する場合、例えば、炭素原子が、４個の異なる基に結合しているとき、一対の鏡像異性体が可能である。鏡像異性体は、その不斉中心（単数または複数）の絶対配置で特徴付けすることができ、Ｃａｈｎ、ＩｎｇｏｌｄおよびＰｒｅｌｏｇのＲ−およびＳ−順位則で記載されるか、または分子が偏光面を回転させる様式で特徴付けし、右旋性または左旋性（すなわち、それぞれ（＋）−または（−）−異性体）として表すことができる。キラル化合物は、個々の鏡像異性体またはそれらの混合物のいずれかとして存在することができる。鏡像異性体を等しい比率で含有する混合物は、「ラセミ混合物」と呼ばれる。   Compounds that have the same molecular formula but differ in the nature or sequence of bonding of their atoms or the arrangement of their atoms in space are termed “isomers”. Isomers that differ in the arrangement of their atoms in space are termed "stereoisomers". Diastereomers are stereoisomers that have the opposite configuration at one or more chiral centers that are not enantiomers. Stereoisomers with one or more asymmetric centers that are non-superimposable mirror images of each other are termed “enantiomers”. Where the compound has an asymmetric center, for example when a carbon atom is attached to four different groups, a pair of enantiomers is possible. Enantiomers can be characterized by the absolute configuration of their asymmetric center (s) and are described by the R- and S-rank rules of Cahn, Ingold and Prelog, or the molecule has a plane of polarization. It can be characterized in a rotating manner and expressed as dextrorotatory or levorotatory (ie (+)-or (-)-isomer, respectively). A chiral compound can exist as either individual enantiomer or as a mixture thereof. A mixture containing equal proportions of the enantiomers is called a “racemic mixture”.

化合物の用語「治療有効量」は、疾患の症状を予防、緩和もしくは改善するかまたは処置される対象の生存を延ばすのに有効な化合物の量を意味する。治療有効量の決定は、従来技術の範囲内である。本発明に係る化合物の治療有効量または用量は、広い範囲で変動することができ、当技術分野において公知の方法で決定しうる。このような用量は、投与される特定の化合物、投与経路、処置される症状、および処置される患者を含む各々の特定の場合における個々の要件に適合される。一般に、約７０ｋｇの体重の成人への経口または非経口投与の場合、約０．１ｍｇ〜約５，０００ｍｇ、１ｍｇ〜約１，０００ｍｇ、または１ｍｇ〜１００ｍｇの一日用量が適切であるが、指定される場合には、上限および下限を超えてもよい。一日用量は、単回投与または分割投与として投与することができ、非経口投与については、連続的注入として与えてもよい。   The term “therapeutically effective amount” of a compound means an amount of the compound that is effective to prevent, alleviate or ameliorate symptoms of disease or prolong the survival of the subject being treated. Determination of a therapeutically effective amount is within the prior art. The therapeutically effective amount or dose of the compounds according to the invention can vary within wide limits and can be determined by methods known in the art. Such dosage is tailored to the individual requirements in each particular case including the particular compound being administered, the route of administration, the condition being treated, and the patient being treated. In general, for oral or parenteral administration to an adult weighing about 70 kg, a daily dose of about 0.1 mg to about 5,000 mg, 1 mg to about 1,000 mg, or 1 mg to 100 mg is appropriate, although designated If done, the upper and lower limits may be exceeded. The daily dose can be administered as a single dose or in divided doses, and for parenteral administration it may be given as a continuous infusion.

用語「薬学的に許容される担体」は、溶媒、分散媒、コーティング、抗菌および抗カビ剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに薬学的投与に適合性の他の物質および化合物を含む、薬学的投与に適合性のあらゆる物質を含むことが意図される。任意の慣用の媒体または物質が活性化合物と非適合性である場合を除いて、本発明の組成物中でその使用が検討される。追加の活性化合物をも組成物に加えることができる。   The term “pharmaceutically acceptable carrier” includes pharmaceuticals, including solvents, dispersion media, coatings, antibacterial and antifungal agents, isotonic and absorption delaying agents, and other substances and compounds that are compatible with pharmaceutical administration. It is intended to include any substance that is compatible with typical administration. Except insofar as any conventional medium or material is incompatible with the active compound, its use is contemplated in the compositions of the present invention. Additional active compounds can also be added to the composition.

本明細書の組成物を調製するために有用な薬学的担体は、固体、液体または気体であることができる。そこで、組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶性コーティング製剤または他の保護された製剤（例えばイオン交換樹脂への結合または脂質−タンパク質小胞中のパッケージング）、持続放出製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアロゾル剤などの形態を採りうる。担体は、石油、動物、植物または合成起源の油、例えばピーナッツ油、大豆油、鉱油、ゴマ油などを含む様々な油より選択することができる。水、生理食塩水、水性デキストロース、およびグリコールは、特に（血液と等張の場合に）注射液用の、好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用製剤は、固体活性成分を水に溶解させて水溶液を作製すること、およびその溶液を滅菌することによって調製される、活性成分の無菌水溶液を含む。適切な薬学的賦形剤として、デンプン、セルロース、タルク、グルコース、ラクトース、タルク、ゼラチン、麦芽、コメ、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、乾燥スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどが挙げられる。この組成物は、保存料、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤などの慣用の薬学的添加剤にさらされることがある。適切な薬学的担体およびそれらの製剤は、E. W. MartinによるRemington's Pharmaceutical Sciencesに記載されている。このような組成物は、いずれにしても、レシピエントに適切に投与するための適切な剤形を調製するように、適切な担体と一緒に有効量の活性化合物を含有するものである。   Pharmaceutical carriers useful for preparing the compositions herein can be solid, liquid or gas. Thus, the composition can be a tablet, pill, capsule, suppository, powder, enteric coating formulation or other protected formulation (eg, binding to an ion exchange resin or packaging in a lipid-protein vesicle), It can take the form of sustained release formulations, solutions, suspensions, elixirs, aerosols and the like. The carrier can be selected from a variety of oils including oils of petroleum, animal, vegetable or synthetic origin, such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil and the like. Water, saline, aqueous dextrose, and glycol are preferred liquid carriers, particularly for injection solutions (when isotonic with blood). For example, formulations for intravenous administration include sterile aqueous solutions of the active ingredients prepared by dissolving the solid active ingredient in water to produce an aqueous solution and sterilizing the solution. Suitable pharmaceutical excipients include starch, cellulose, talc, glucose, lactose, talc, gelatin, malt, rice, flour, chalk, silica, magnesium stearate, sodium stearate, glycerol monostearate, sodium chloride, dried Examples include skim milk, glycerol, propylene glycol, water, and ethanol. The composition may be exposed to conventional pharmaceutical additives such as preservatives, stabilizers, wetting or emulsifying agents, salts for adjusting osmotic pressure, buffers and the like. Suitable pharmaceutical carriers and their formulation are described in Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martin. Such compositions are those which contain, in any event, an effective amount of the active compound together with a suitable carrier so as to prepare the proper dosage form for proper administration to the recipient.

本発明の方法の実施にあたり、本発明の化合物の任意の一つあるいは本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルの任意のものの組み合わせの有効量が、単独でまたは組み合わせて、当技術分野において通常の許容される任意の方法により投与される。したがって、この化合物または組成物は、経口（例えば頬側口腔）、舌下、非経口（例えば、筋肉内、静脈内、または皮下）、直腸（例えば、坐剤または洗浄剤による）、経皮（例えば、皮膚電気穿孔法）で、または吸入により（例えば、エアロゾル剤による）、そして錠剤および懸濁剤を含む固体、液体または気体投薬の形態で投与することができる。投与は、適宜、単回の単位用量剤形の連続治療で、または適宜の単回投与治療で行うことができる。治療用組成物は、パモ酸などの親油性塩と共に油性エマルションもしくは分散液の形態、または皮下もしくは筋肉内投与用の生分解性持続放出組成物の形態でもありうる。   In practicing the methods of the present invention, an effective amount of any one of the compounds of the present invention or a combination of the compounds of the present invention or any of the pharmaceutically acceptable salts or esters thereof, alone or in combination, It is administered by any method acceptable in the art. Accordingly, the compound or composition can be oral (eg, buccal oral cavity), sublingual, parenteral (eg, intramuscular, intravenous, or subcutaneous), rectal (eg, via suppository or irrigant), transdermal ( For example, it can be administered by dermal electroporation) or by inhalation (eg, by aerosol) and in the form of solid, liquid or gas dosages including tablets and suspensions. Administration can be carried out as appropriate by continuous treatment in a single unit dosage form or by appropriate single dose treatment. The therapeutic composition can also be in the form of an oily emulsion or dispersion with a lipophilic salt such as pamoic acid, or in the form of a biodegradable sustained release composition for subcutaneous or intramuscular administration.

詳細には、本発明は、式Ｉ：   In particular, the present invention provides compounds of formula I:

Figure 2011529869
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（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、メトキシ、またはフェニルであり；Ｒ２は、水素、ハロゲン、またはアルキルであるが；ただし、Ｒ１およびＲ２は、双方共には水素ではなく；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、
（１）ハロゲン；
（２）ハロゲンで置換されてもよい低級アルキル；
（３）低級アルカノイル；
（４）低級アルコキシ；
（５）低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、または低級アルキルスルホニル；
（６）低級シクロアルキルスルファニル、低級シクロアルキルスルフィニル、または低級シクロアルキルスルホニル；および
（７）フェニルまたはピリジン（ここで、該フェニルまたはピリジンは、低級アルキル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルファニル、または低級シクロアルキルスルホニルで置換されてもよい）、
よりなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジンである）
の化合物ならびにその薬学的に許容される塩およびエステルに関する。 (Where
R 1 is hydrogen, halogen, methoxy, or phenyl; R 2 is hydrogen, halogen, or alkyl; provided that R 1 and R 2 are not both hydrogen;
R 3 is hydrogen or methyl;
R 4 is
(1) halogen;
(2) lower alkyl optionally substituted with halogen;
(3) lower alkanoyl;
(4) lower alkoxy;
(5) Lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfinyl, or lower alkylsulfonyl;
(6) Lower cycloalkylsulfanyl, lower cycloalkylsulfinyl, or lower cycloalkylsulfonyl; and (7) Phenyl or pyridine (wherein the phenyl or pyridine is lower alkyl, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfonyl, lower cycloalkyl) Optionally substituted with sulfanyl, or lower cycloalkylsulfonyl),
Or phenyl or pyridine substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of
And the pharmaceutically acceptable salts and esters thereof.

特記されない限り、式Ｉの属およびその全ての下位属は、全ての可能な立体異性体（すなわち、（Ｒ）−鏡像異性体および（Ｓ）−鏡像異性体）ならびにそのラセミおよび非ラセミ混合物を包含する。本発明の一つの態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉの（Ｒ）−鏡像異性体についての以下の下位属の構造式ＩＡに表されている、（Ｒ）−鏡像異性体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである：   Unless otherwise stated, the genus of formula I and all its subgeneric groups represent all possible stereoisomers (ie (R) -enantiomers and (S) -enantiomers) and their racemic and non-racemic mixtures. Include. In one embodiment of the invention, the compound of the formula I is a (R) -enantiomer or its pharmacology represented in the following subgeneric structural formula IA for the (R) -enantiomer of the formula I Are acceptable salts or esters:

Figure 2011529869
Figure 2011529869

（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、前に定義のとおりである）。 (Wherein R 1 to R 4 are as previously defined).

他の態様において、式Ｉの化合物は、式Ｉの（Ｓ）−鏡像異性体についての以下の下位属の構造式ＩＢに表されている、（Ｓ）−鏡像異性体またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルである：   In other embodiments, the compound of formula I is a (S) -enantiomer, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, represented in Structural Formula IB of the following subgenus for the (S) -enantiomer of formula I: Is a salt or ester to be:

Figure 2011529869
Figure 2011529869

（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、前に定義のとおりである）。 (Wherein R 1 to R 4 are as previously defined).

他の態様において、本発明は、式Ｉの化合物の（Ｒ）−鏡像異性体および（Ｓ）−鏡像異性体の混合物（ラセミまたは他のもの）を含む組成物に関する。   In another aspect, the invention relates to a composition comprising the (R) -enantiomer and a mixture of (S) -enantiomers of the compound of formula I (racemic or others).

より特定の態様において、本発明は、Ｒ３が、水素である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In a more particular aspect, the invention relates to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 3 is hydrogen.

より特定の態様において、本発明は、Ｒ３が、水素である、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In a more particular aspect, the invention relates to a compound of formula IA, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 3 is hydrogen.

他の態様において、本発明は、Ｒ３が、メチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 3 is methyl.

より特定の態様において、本発明は、Ｒ３が、メチルである、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In a more particular aspect, the invention relates to a compound of formula IA, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 3 is methyl.

一つの態様において、本発明は、Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはフェニルであり、Ｒ２が、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであるが；ただし、Ｒ１およびＲ２は、双方共には水素ではない、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In one embodiment, the invention provides that R 1 is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methoxy, or phenyl, and R 2 is hydrogen, fluoro, chloro, methyl, ethyl, propyl, or isopropyl; Where R 1 and R 2 relate to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, both of which are not hydrogen.

より特定の態様において、本発明は、Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはフェニルであり、Ｒ２が、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピルもしくはイソプロピルであるが；ただし、Ｒ１およびＲ２は、双方共には水素ではない、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In a more particular embodiment, the invention relates to wherein R 1 is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methoxy, or phenyl, and R 2 is hydrogen, fluoro, chloro, methyl, ethyl, propyl, or isopropyl; Where R 1 and R 2 relate to a compound of formula IA or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, both of which are not hydrogen.

より特定の態様において、本発明は、Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはフェニルであり、Ｒ２が、水素またはフルオロであるが；ただし、Ｒ１およびＲ２は、双方共には水素ではない、式ＩＡの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In a more particular embodiment, the invention provides that R 1 is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methoxy, or phenyl, and R 2 is hydrogen or fluoro; provided that R 1 and R 2 are both It relates to a compound of formula IA or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, both not hydrogen.

一つの態様において、本発明は、Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方が、ハロゲンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In one embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein at least one of R 1 or R 2 is halogen.

他の態様において、本発明は、Ｒ１が、フルオロまたはクロロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is fluoro or chloro.

他の態様において、本発明は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がフルオロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is hydrogen and R 2 is fluoro.

他の態様において、本発明は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がクロロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is hydrogen and R 2 is chloro.

他の態様において、本発明は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がメチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is hydrogen and R 2 is methyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がエチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is hydrogen and R 2 is ethyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is hydrogen and R 2 is propyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１が水素であり、Ｒ２がイソプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is hydrogen and R 2 is isopropyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２が水素である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is fluoro and R 2 is hydrogen.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２がフルオロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is fluoro and R 2 is fluoro.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２がクロロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is fluoro and R 2 is chloro.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２がメチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is fluoro and R 2 is methyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２がエチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is fluoro and R 2 is ethyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２がプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is fluoro and R 2 is propyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がフルオロであり、Ｒ２がイソプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is fluoro and R 2 is isopropyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２が水素である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is chloro and R 2 is hydrogen.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がフルオロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is chloro and R 2 is fluoro.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がクロロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is chloro and R 2 is chloro.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がメチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is chloro and R 2 is methyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がエチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is chloro and R 2 is ethyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is chloro and R 2 is propyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がクロロであり、Ｒ２がイソプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is chloro and R 2 is isopropyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がブロモであり、Ｒ２が水素である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is bromo and R 2 is hydrogen.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がブロモであり、Ｒ２がフルオロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is bromo and R 2 is fluoro.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がブロモであり、Ｒ２がクロロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is bromo and R 2 is chloro.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がブロモであり、Ｒ２がメチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is bromo and R 2 is methyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がブロモであり、Ｒ２がエチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is bromo and R 2 is ethyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がブロモであり、Ｒ２がプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is bromo and R 2 is propyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がブロモであり、Ｒ２がイソプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is bromo and R 2 is isopropyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２が水素である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is methoxy and R 2 is hydrogen.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がフルオロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is methoxy and R 2 is fluoro.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がクロロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is methoxy and R 2 is chloro.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がメチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is methoxy and R 2 is methyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がエチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is methoxy and R 2 is ethyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is methoxy and R 2 is propyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２がイソプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is methoxy and R 2 is isopropyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２が水素である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is phenyl and R 2 is hydrogen.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がフルオロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is phenyl and R 2 is fluoro.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がクロロである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is phenyl and R 2 is chloro.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がメチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is phenyl and R 2 is methyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がエチルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is phenyl and R 2 is ethyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is phenyl and R 2 is propyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ１がフェニルであり、Ｒ２がイソプロピルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, wherein R 1 is phenyl and R 2 is isopropyl.

他の態様において、本発明は、Ｒ４が、前に定義のとおりの１個または２個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the present invention provides a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is phenyl substituted with 1 or 2 substituents as defined above. Regarding esters.

他の態様において、本発明は、Ｒ４が、前に定義のとおりの１個または２個の置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is pyridine substituted with 1 or 2 substituents as defined above Regarding esters.

より特定の態様において、本発明は、Ｒ４が、
（１）ハロゲン；および
（２）ハロゲンで置換されてもよい低級アルキル
よりなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In a more particular aspect, the invention provides that R 4 is
(1) a halogen; and (2) a compound of formula I which is phenyl substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of optionally substituted lower alkyl It relates to a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

より特定の態様において、本発明は、Ｒ４が、
（１）フルオロ；
（２）クロロ；
（３）ブロモ；
（４）低級アルキル
（５）低級アルカノイル；
（６）低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、または低級アルキルスルホニル；
（７）低級シクロアルキルスルファニル、低級シクロアルキルスルフィニル、または低級シクロアルキルスルホニル；
（８）トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチル；および
（９）１，１’−ジフルオロエチル
（１０）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されてもよいフェニル；および
（１１）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されてもよいピリジン
よりなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In a more particular aspect, the invention provides that R 4 is
(1) fluoro;
(2) Chloro;
(3) Bromo;
(4) Lower alkyl (5) Lower alkanoyl;
(6) Lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfinyl, or lower alkylsulfonyl;
(7) Lower cycloalkylsulfanyl, lower cycloalkylsulfinyl, or lower cycloalkylsulfonyl;
(8) trifluoromethyl, difluoromethyl, or fluoromethyl; and (9) 1,1′-difluoroethyl (10) phenyl optionally substituted with lower alkyl or lower alkylsulfonyl; and (11) lower alkyl or lower A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is phenyl substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of pyridines optionally substituted with alkylsulfonyl Regarding esters.

より特定の態様において、本発明は、Ｒ４が、
（１）フルオロ；
（２）クロロ；
（３）ブロモ；
（４）メチル；
（５）エチル；
（６）プロピルまたはイソプロピル；
（７）ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチル；
（８）トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチル；および
（９）１，１’−ジフルオロエチル
よりなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In a more particular aspect, the invention provides that R 4 is
(1) fluoro;
(2) Chloro;
(3) Bromo;
(4) methyl;
(5) ethyl;
(6) propyl or isopropyl;
(7) butyl, sec-butyl, or tert-butyl;
(8) trifluoromethyl, difluoromethyl, or fluoromethyl; and (9) phenyl substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of 1,1′-difluoroethyl It relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

より特定の態様において、本発明は、Ｒ４が、
（１）フルオロ；
（２）クロロ；
（３）ブロモ；および
（４）トリフルオロメチル
よりなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In a more particular aspect, the invention provides that R 4 is
(1) fluoro;
(2) Chloro;
(3) bromo; and (4) a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is phenyl substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of trifluoromethyl. Salt or ester.

一つの態様において、本発明は、Ｒ４が、
（１）ハロゲン；
（２）ハロゲンで置換されてもよい低級アルキル；および
（３）フェニルまたはピリジン（ここで、該フェニルまたはピリジンは低級アルキルで置換されてもよい）、
よりなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In one embodiment, the invention provides that R 4 is
(1) halogen;
(2) lower alkyl optionally substituted with halogen; and (3) phenyl or pyridine (wherein the phenyl or pyridine may be substituted with lower alkyl),
It relates to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, which is a pyridine substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of:

より特定の態様において、本発明は、Ｒ４が、
（１）フルオロ；
（２）クロロ；
（３）ブロモ；
（４）低級アルキル
（５）低級アルカノイル；
（６）低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、または低級アルキルスルホニル；
（７）低級シクロアルキルスルファニル、低級シクロアルキルスルフィニル、または低級シクロアルキルスルホニル；
（８）トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチル；および
（９）１，１’−ジフルオロエチル
（１０）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されてもよいフェニル；および
（１１）低級アルキルまたは低級アルキルスルホニルで置換されてもよいピリジン
よりなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In a more particular aspect, the invention provides that R 4 is
(1) fluoro;
(2) Chloro;
(3) Bromo;
(4) Lower alkyl (5) Lower alkanoyl;
(6) Lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfinyl, or lower alkylsulfonyl;
(7) Lower cycloalkylsulfanyl, lower cycloalkylsulfinyl, or lower cycloalkylsulfonyl;
(8) trifluoromethyl, difluoromethyl, or fluoromethyl; and (9) 1,1′-difluoroethyl (10) phenyl optionally substituted with lower alkyl or lower alkylsulfonyl; and (11) lower alkyl or lower A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is a pyridine substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of pyridines optionally substituted with alkylsulfonyl Regarding esters.

より特定の態様において、本発明は、Ｒ４が、
（１）フルオロ；
（２）クロロ；
（３）ブロモ；
（４）メチル；
（５）エチル；
（６）プロピルまたはイソプロピル；
（７）ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチル；
（８）トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチル；
（９）１，１’−ジフルオロエチル
（１０）低級アルキルで置換されてもよいフェニル；および
（１１）低級アルキルで置換されてもよいピリジン
よりなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In a more particular aspect, the invention provides that R 4 is
(1) fluoro;
(2) Chloro;
(3) Bromo;
(4) methyl;
(5) ethyl;
(6) propyl or isopropyl;
(7) butyl, sec-butyl, or tert-butyl;
(8) trifluoromethyl, difluoromethyl, or fluoromethyl;
(9) 1,1′-difluoroethyl (10) phenyl optionally substituted with lower alkyl; and (11) one or two independently selected from the group consisting of pyridine optionally substituted with lower alkyl Relates to a compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, which is pyridine substituted with one substituent.

より特定の態様において、本発明は、Ｒ４が、
（１）低級アルキルで置換されてもよいフェニル；および
（２）低級アルキルで置換されてもよいピリジン
よりなる群から独立して選択される１個の置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In a more particular aspect, the invention provides that R 4 is
(1) phenyl optionally substituted with lower alkyl; and (2) pyridine substituted with one substituent independently selected from the group consisting of pyridine optionally substituted with lower alkyl. Relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

より特定の態様において、本発明は、Ｒ４が、フェニルで置換されているピリジン（ここで、該フェニルは、低級アルキル部分で置換されてもよい）である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。より特定の態様において、該フェニルは、イソプロピル部分で置換されている。 In a more particular aspect, the invention provides a compound of Formula I or a pharmaceutical thereof, wherein R 4 is pyridine substituted with phenyl, wherein the phenyl may be substituted with a lower alkyl moiety. Pertains to acceptable salts or esters. In a more particular embodiment, the phenyl is substituted with an isopropyl moiety.

特定の態様において、本発明は、Ｒ４が、位置が下の式ＩＣ： In certain embodiments, the present invention provides a compound of formula IC, wherein R 4 is in the position below:

Figure 2011529869
Figure 2011529869

中に示されている２位、３位、４位、５位または６位において、１個または２個の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 A compound of formula I, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is phenyl substituted with one or two substituents at the 2-position, 3-position, 4-position, 5-position or 6-position shown in Salt or ester.

一つの態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＣに示されている）２位において一つの置換基で、４位または５位において他の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In one embodiment, the invention is wherein R 4 is phenyl substituted with one substituent at the 2-position (shown in Formula IC) with another substituent at the 4-position or 5-position, Relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

他の態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＣに示されている）２位において一つの置換基で、５位において他の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In other embodiments, the present invention provides compounds of Formula I wherein R 4 is phenyl substituted with one substituent at the 2-position (shown in Formula IC) and another substituent at the 5-position (shown in Formula IC). It relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

他の態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＣに示されている）２位または６位において一つの置換基で、４位において他の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention is R 4 is phenyl substituted with one substituent at the 2 or 6 position (shown in Formula IC) and with another substituent at the 4 position, as shown in Formula IC. Relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

他の態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＣに示されている）３位において一つの置換基で、５位において他の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In other embodiments, the present invention provides compounds of Formula I wherein R 4 is phenyl substituted with one substituent at the 3-position (shown in Formula IC) and another substituent at the 5-position (shown in Formula IC). It relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

他の態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＣに示されている）３位または５位において一つの置換基で、４位において他の置換基で置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In other embodiments, the invention is a compound wherein R 4 is phenyl substituted with one substituent at the 3 or 5 position (as shown in Formula IC) and with another substituent at the 4 position. Relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

他の態様において、本発明は、Ｒ１が、フルオロまたはクロロであり、Ｒ２が、水素またはフルオロであり；Ｒ４が、フルオロ、ブロモ、またはトリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される置換基で、（式ＩＣに示されている）３位および５位において置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In other embodiments, the invention provides that R 1 is fluoro or chloro, R 2 is hydrogen or fluoro; R 4 is independently selected from the group consisting of fluoro, bromo, or trifluoromethyl Or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, which is phenyl substituted at the 3- and 5-positions (shown in Formula IC).

他の態様において、本発明は、Ｒ１が、フルオロまたはクロロであり、Ｒ２が、水素またはフルオロであり；Ｒ４が、トリフルオロメチルで、（式ＩＣに示されている）３位および５位において置換されているフェニルである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In other embodiments, the invention provides that R 1 is fluoro or chloro, R 2 is hydrogen or fluoro; R 4 is trifluoromethyl, and is in position 3 (shown in Formula IC) and It relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof which is phenyl substituted in the 5-position.

他の特定の態様において、本発明は、Ｒ４が、位置が下の式ＩＤ： In other specific embodiments, the invention relates to the formula ID, wherein R 4 is in the position below:

Figure 2011529869
Figure 2011529869

中に示されている４位、５位、または６位において、１個または２個の置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 A compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, which is a pyridine substituted with one or two substituents at the 4-, 5- or 6-position shown in .

一つの態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＤに示されている）６位において一つの置換基で、４位において他の置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In one embodiment, the invention provides a compound of formula I, wherein R 4 is pyridine substituted with one substituent at the 6 position (shown in Formula ID) and another substituent at the 4 position. It relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

他の態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＤに示されている）４位において一つの置換基で、５位において他の置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In other embodiments, the present invention provides compounds of Formula I wherein R 4 is a pyridine substituted with one substituent at the 4-position (shown in Formula ID) and another substituent at the 5-position. It relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

他の態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＤに示されている）５位において一つの置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is pyridine substituted with one substituent at the 5-position (shown in formula ID) Relates to salts or esters.

他の態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＤに示されている）５位において一つの置換基で、６位において他の置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In other embodiments, the present invention provides compounds of Formula I wherein R 4 is a pyridine substituted with one substituent at the 5-position (shown in Formula ID) and another substituent at the 6-position. It relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

他の態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＤに示されている）６位において一つの置換基で置換されているピリジンである、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In another embodiment, the invention relates to a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein R 4 is pyridine substituted with one substituent at the 6-position (shown in formula ID) Relates to salts or esters.

他の態様において、本発明は、Ｒ４が、（式ＩＤに示されている）６位においてフェニルで置換されているピリジン（ここで、該フェニルは、それ自体低級アルキルで置換されてもよい）である、式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。 In other embodiments, the present invention provides a pyridine wherein R 4 is substituted with phenyl at the 6 position (shown in Formula ID), wherein the phenyl may itself be substituted with lower alkyl. Or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

より特定の態様において、本発明は、
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−クロロ−５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−２−フルオロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−フルオロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛２，３−ジフルオロ−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−フルオロ−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−３−ブロモ−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−クロロ−２−フルオロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−クロロ−５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−クロロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−クロロ−５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛３−クロロ−２−フルオロ−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛２−フルオロ−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−３−ブロモ−５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−ブロモ−５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
およびその任意の薬学的に許容される塩またはエステルよりなる群から選択される式Ｉの化合物に関する。 In a more particular embodiment, the present invention provides
[(R) -5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -2,3-dichloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[3-chloro-5- (2,5-dichloro-benzenesulfonylamino) -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[3-chloro-5- (2,4-dichloro-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -2,3-dichloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[3-chloro-5- (2,5-dichloro-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[3-chloro-5- (2,4-dichloro-benzenesulfonylamino) -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3-Bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[3-chloro-5- (3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3-Bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -3-chloro-5- (2,4-dichloro-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[3-chloro-2-fluoro-5- (3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[2,3-difluoro-5- (3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[3-Fluoro-5- (3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3-Bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
5- (3-bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -2,3-difluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (2,4-dichloro-benzenesulfonylamino) -2,3-difluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (2,4-dichloro-benzenesulfonylamino) -3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (2,5-dichloro-benzenesulfonylamino) -2,3-difluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (2,5-dichloro-benzenesulfonylamino) -3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
{2,3-difluoro-5- [5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridin-2-sulfonylamino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{3-Fluoro-5- [5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonylamino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{3-chloro-5- [5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonylamino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
[(R) -3-bromo-5- (3-bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -3-chloro-2-fluoro-5- (3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -5- (3-bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -3-chloro-5- (2,4-dichloro-benzenesulfonylamino) -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -3-chloro-5- (3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -5- (3-bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -3-chloro-5- (2,5-dichloro-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
{3-chloro-2-fluoro-5- [5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonylamino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
[5- (2,5-dichloro-benzenesulfonylamino) -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (2,4-dichloro-benzenesulfonylamino) -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
{2-Fluoro-5- [5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonylamino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
[(R) -3-bromo-5- (2,5-dichloro-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -3-bromo-5- (2,4-dichloro-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3,5-bis-methanesulfonyl-benzenesulfonylamino) -3-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
And a compound of formula I selected from the group consisting of and any pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

他のより特定の態様において、本発明は、
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−２−フルオロ−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−フルオロ−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛２，３−ジフルオロ−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（２，３−ジフルオロ−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（３−フルオロ−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（３−クロロ−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（３−クロロ−２−フルオロ−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
｛５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（２−フルオロ−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
およびその任意の薬学的に許容される塩またはエステルよりなる群から選択される式Ｉの化合物に関する。 In another more specific aspect, the present invention provides:
[5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino) -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
{5-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{(R) -5-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid ;
{3-chloro-5-[(2,4-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2,3-dichloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-chloro-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid ;
{3-chloro-5-[(2,5-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{3-chloro-5-[(2,5-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{3-chloro-5-[(2,4-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(3-Bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid ;
{5-[(3-Bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{3-chloro-5-[(3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{3-Chloro-2-fluoro-5-[(3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid ;
{5-[(2,4-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(2,4-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2,3-difluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(2,5-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(3-Bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2,3-difluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(2,5-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2,3-difluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(3-Bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{3-Fluoro-5-[(3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{2,3-difluoro-5-[(3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
(2,3-difluoro-5-{[5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonyl] -methyl-amino} -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy)- Acetic acid;
(3-Fluoro-5-{[5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonyl] -methyl-amino} -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid;
(3-chloro-5-{[5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonyl] -methyl-amino} -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid;
(3-Chloro-2-fluoro-5-{[5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonyl] -methyl-amino} -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy ) -Acetic acid;
{5-[(2,5-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(2,4-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
(2-Fluoro-5-{[5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonyl] -methyl-amino} -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid;
And a compound of formula I selected from the group consisting of and any pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

他の特定の態様において、本発明は、［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；およびその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。   In another specific embodiment, the invention provides [5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -Acetic acid; and any pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

他の特定の態様において、本発明は、｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；およびその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。   In another particular embodiment, the present invention relates to {5-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene. -1-yloxy} -acetic acid; and any pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

他の特定の態様において、本発明は、｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；およびその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。   In another specific embodiment, the present invention relates to {5-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene. -1-yloxy} -acetic acid; and any pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

他の特定の態様において、本発明は、｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；およびその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。   In another specific embodiment, the present invention relates to {5-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2,3-dichloro-5,6,7,8-tetrahydro. -Naphthalen-1-yloxy} -acetic acid; and any pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

他の特定の態様において、本発明は、｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；およびその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。   In another particular embodiment, the invention relates to {5-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-chloro-2-methyl-5,6,7,8. -Tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid; and any pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

他の特定の態様において、本発明は、｛３−クロロ−５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；およびその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。   In another particular embodiment, the present invention relates to {3-chloro-5-[(2,5-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene. -1-yloxy} -acetic acid; and any pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

他の特定の態様において、本発明は、｛３−クロロ−５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；およびその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。   In another specific embodiment, the present invention relates to {3-chloro-5-[(2,4-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene. -1-yloxy} -acetic acid; and any pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

他の特定の態様において、本発明は、｛５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；およびその任意の薬学的に許容される塩またはエステル以外の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステルに関する。   In another particular embodiment, the present invention relates to {5-[(2,4-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy } -Acetic acid; and any pharmaceutically acceptable salt or ester thereof, or a compound of formula I or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof.

さらなる態様において、本発明は、重篤な喘息または慢性閉塞性肺疾患の処置用の医薬の製造のための、式Ｉの化合物の使用を提供する。   In a further aspect, the present invention provides the use of a compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of severe asthma or chronic obstructive pulmonary disease.

本発明の化合物は、任意の慣用の手段により製造することができる。これらの化合物の好適な合成方法は、実施例中に提供されている。一般に、式Ｉの化合物は、以下に示されているスキームに従って製造することができる。   The compounds of the present invention can be prepared by any conventional means. Suitable synthetic methods for these compounds are provided in the examples. In general, compounds of formula I can be prepared according to the scheme shown below.

Figure 2011529869
Figure 2011529869

テトラヒドロ−ナフタレン環上の置換基を持つ対象の化合物ＩおよびＩＡは、スキーム１に従って製造することができる。フェノールＩＩＩおよび無水コハク酸（ＩＶ）を出発して、エステル化とそれに続くフリース転位は、酪酸誘導体ＶＩを与える。ケト酸ＶＩのクレメンゼン還元は、構造ＶＩＩの化合物を生成する。メチル化とそれに続くエステル加水分解は、フェノールＶＩＩをメトキシ酸誘導体ＩＸに変換し、これは、分子内フリーデル−クラフツ反応を経てナフタレノンＸを形成することができる。構造Ｘの化合物の脱メチル化は、５−ヒドロキシ−ナフタレノンＸＩを与え、これは、塩基性条件下にブロモ酢酸tert−ブチル（ＸＩＩ）で求核置換すると、エーテルＸＩＩＩを生成する。中間体ＸＩＩＩの還元的アミノ化反応は、対応するアミノ誘導体ＸＶを与える。アミノ化合物ＸＶの塩化スルホニルＸＶＩでのスルホニル化は、対応する構造ＸＶＩＩのスルホンアミドを与える。スルホンアミドＸＶＩＩのＮ−メチル化は、対応する誘導体ＸＩＸを与える。ＸＶＩＩまたはＸＩＸのいずれかのエステル加水分解は、対象の化合物Ｉを生成し、これは、キラルＨＰＬＣにより、光学的に純粋な（Ｒ）−鏡像異性体ＩＡに分割することができる。   Compounds of interest I and IA having substituents on the tetrahydro-naphthalene ring can be prepared according to Scheme 1. Starting with phenol III and succinic anhydride (IV), esterification followed by Fries rearrangement gives the butyric acid derivative VI. Clementen reduction of keto acid VI produces a compound of structure VII. Methylation followed by ester hydrolysis converts phenol VII to the methoxy acid derivative IX, which can form naphthalenone X via an intramolecular Friedel-Crafts reaction. Demethylation of the compound of structure X gives 5-hydroxy-naphthalenone XI, which upon nucleophilic substitution with tert-butyl bromoacetate (XII) under basic conditions produces ether XIII. Reductive amination reaction of intermediate XIII gives the corresponding amino derivative XV. Sulfonylation of amino compound XV with sulfonyl chloride XVI gives the corresponding sulfonamide of structure XVII. N-methylation of the sulfonamide XVII gives the corresponding derivative XIX. Ester hydrolysis of either XVII or XIX yields the compound of interest I, which can be resolved into optically pure (R) -enantiomer IA by chiral HPLC.

手順の第一工程において、フェノールＩＩＩと無水コハク酸（ＩＶ）との求核置換反応はフェノールエステルＶを与える。引き続く、オルトケト酸ＶＩを生成する中間体Ｖのフリース転位は、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、または四塩化チタンのような強ルイス酸触媒の存在下に、無水条件下、希釈せずにまたはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、もしくはジクロロエタンのような溶媒中で、室温〜還流温度の間の温度で数時間行うことができる。   In the first step of the procedure, a nucleophilic substitution reaction of phenol III with succinic anhydride (IV) gives phenol ester V. Subsequent Fries rearrangement of intermediate V to produce orthoketo acid VI is carried out in the presence of a strong Lewis acid catalyst such as aluminum chloride, boron trifluoride, or titanium tetrachloride, undiluted under anhydrous conditions or tetrahydrofuran. , Dichloromethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, or dichloroethane at a temperature between room temperature and reflux temperature for several hours.

ケト酸ＶＩの誘導体ＶＩＩへの変換は、クレメンゼン還元条件下で達成することができる。反応は、典型的には、亜鉛アマルガムおよび塩酸を用いて、トルエンまたはエーテルのような補助溶媒と共にまたはなしで、室温〜還流温度の間の温度で３日間行う。   Conversion of keto acid VI to derivative VII can be achieved under Clementen reducing conditions. The reaction is typically carried out with zinc amalgam and hydrochloric acid for 3 days at a temperature between room temperature and reflux temperature with or without a co-solvent such as toluene or ether.

フェノールＶＩＩの化合物ＶＩＩＩへのメチル化は、当業者に周知の方法を用いて達成することができる。例えば、硫酸ジメチルを、炭酸カリウムまたは水酸化カリウムのような塩基の存在下に、アセトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、トルエン、水またはこれらの混合物のような溶媒中で、室温〜還流温度の間の温度で、好ましくは還流温度で数時間、用いることができる。または、ヨウ化メチルを同様の反応条件下に、メチル化剤として用いることができる。   Methylation of phenol VII to compound VIII can be accomplished using methods well known to those skilled in the art. For example, dimethyl sulfate can be reacted at room temperature to reflux temperature in a solvent such as acetone, acetonitrile, 1,4-dioxane, toluene, water or mixtures thereof in the presence of a base such as potassium carbonate or potassium hydroxide. It can be used at temperatures between, preferably at reflux temperature for several hours. Alternatively, methyl iodide can be used as a methylating agent under similar reaction conditions.

Ｒ１がブロモであり、Ｒ２が水素である化合物ＶＩＩＩの特定の場合について、主要な中間体ＶＩＩＩは、その全体が参照によりここに組み入れられる米国特許第７，２２６，９５１号（ＷＯ２００５０５８７９８）に記載されているように製造することができる。   For the particular case of compound VIII where R1 is bromo and R2 is hydrogen, the key intermediate VIII is described in US Pat. No. 7,226,951 (WO2005058798), which is hereby incorporated by reference in its entirety. Can be manufactured.

対応する酸誘導体ＩＸを与える、メチルエステルＶＩＩＩの加水分解は、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような無機塩基水溶液の存在下に、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中で、室温で数時間、行うことができる。   Hydrolysis of the methyl ester VIII to give the corresponding acid derivative IX is carried out in an inert solvent such as 1,4-dioxane or tetrahydrofuran in the presence of an aqueous inorganic base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide. It can be performed at room temperature for several hours.

ナフタレノンＸを生成する、酸誘導体ＩＸの環化は、二工程で達成することができる。第一工程は、当業者に周知の方法を用いて、酸ＩＸを対応する塩化アシル誘導体へ変換することである。この酸は、室温〜還流温度の間の温度で数時間、塩化チオニルまたは三塩化リンもしくは五塩化リンのようなある種の塩化リン試薬で処理することができる。第二工程は、塩化アルミニウムのような強ルイス酸の存在下に、無水条件下、得られた塩化アシル中間体の分子内フリーデル−クラフツアシル化よりなる。反応は、希釈せずに（無溶媒）またはテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、１，１，２，２−テトラクロロエタン、ベンゼンもしくは１，２−ジクロロエタンのような溶媒中のいずれかで、室温〜８０℃の間の温度で数時間行うことができる。あるいは、ナフタレノンＸは、１，２−ジクロロエタン、テトラヒドロフラン、または１，１，２，２−テトラクロロエタンのような溶媒中で、加温温度で数時間、化合物ＩＸをオキシ塩化リンで処理することにより得ることができる。   Cyclization of the acid derivative IX to produce naphthalenone X can be accomplished in two steps. The first step is to convert the acid IX to the corresponding acyl chloride derivative using methods well known to those skilled in the art. The acid can be treated with certain phosphorus chloride reagents such as thionyl chloride or phosphorus trichloride or phosphorus pentachloride for several hours at a temperature between room temperature and reflux. The second step consists of intramolecular Friedel-Crafts acylation of the resulting acyl chloride intermediate under anhydrous conditions in the presence of a strong Lewis acid such as aluminum chloride. The reaction is carried out between room temperature and 80 ° C. either undiluted (no solvent) or in a solvent such as tetrahydrofuran, dichloromethane, 1,1,2,2-tetrachloroethane, benzene or 1,2-dichloroethane. Can be carried out at a temperature of several hours. Alternatively, naphthalenone X can be obtained by treating compound IX with phosphorus oxychloride in a solvent such as 1,2-dichloroethane, tetrahydrofuran, or 1,1,2,2-tetrachloroethane at a warming temperature for several hours. Obtainable.

フェノール誘導体ＸＩを与える、メトキシ化合物Ｘの脱メチル化は、塩化アルミニウムの存在下に、ジクロロメタン、アセトニトリル、トルエン、またはｐ−キシレンのような溶媒中で、室温〜還流温度の間の温度で数時間行うことができる。   Demethylation of methoxy compound X to give phenol derivative XI is performed in a solvent such as dichloromethane, acetonitrile, toluene or p-xylene in the presence of aluminum chloride for several hours at a temperature between room temperature and reflux temperature. It can be carried out.

化合物ＸＩＩＩを与える、８−ヒドロキシ−ナフタレノンＸのブロモ酢酸tert−ブチル（ＸＩＩ）での求核置換反応は、当業者に周知の方法を用いて達成することができる。反応は、典型的には、炭酸物塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウムなど）または水酸化カリウムの存在下に、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒中で、５０〜１００℃の間の温度で数時間行う。   The nucleophilic substitution reaction of 8-hydroxy-naphthalenone X with tert-butyl bromoacetate (XII) to give compound XIII can be accomplished using methods well known to those skilled in the art. The reaction is typically performed in an aprotic solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, or dimethyl sulfoxide in the presence of a carbonate base (eg, cesium carbonate, potassium carbonate, etc.) or potassium hydroxide. At a temperature between 50 and 100 ° C. for several hours.

ナフタレノンＸＩＩＩのアミン誘導体ＸＶへの変換は、還元的アミノ化を経て達成することができる。反応は、ケトンＸＩＩＩを酢酸アンモニウム（ＸＩＶ）またはアンモニアのようなアミンで処理して対応するイミンを生成し、次いでこれを単離して適切な還元剤（たとえば、水素化ホウ素ナトリウム）で還元することにより、段階的に行うことができる。イミン形成およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ３ＣＮ）またはトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ＮａＢＨ（ＯＣＯＣＨ３）３）のような還元剤で同時に生じる還元を共に、ワンポットで同じ反応手順を行うこともできる。反応は、典型的には、メタノールまたはテトラヒドロフランのような溶媒中、室温〜還流温度の間の温度で数時間行う。 Conversion of naphthalenone XIII to amine derivative XV can be accomplished via reductive amination. The reaction involves treating ketone XIII with an amine such as ammonium acetate (XIV) or ammonia to produce the corresponding imine, which is then isolated and reduced with a suitable reducing agent (eg, sodium borohydride). Can be performed step by step. Both the imine formation and the simultaneous reduction with a reducing agent such as sodium cyanoborohydride (NaBH 3 CN) or sodium triacetoxyborohydride (NaBH (OCOCH 3 ) 3 ) can be performed in the same reaction procedure in one pot. . The reaction is typically carried out in a solvent such as methanol or tetrahydrofuran for several hours at a temperature between room temperature and reflux temperature.

スルホンアミドＸＶＩＩを与える、アミンＸＶの塩化スルホニルＸＶＩでのスルホニル化は、当業者に周知の方法を用いて容易に達成することができる。反応は、典型的には、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、またはジメチル−ピリジン−４−イルアミンのような塩基の存在下に、ジクロロメタン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物のような適切な不活性溶媒中で、０℃〜室温で１６時間行う。   Sulfonylation of amine XV with sulfonyl chloride XVI to give sulfonamide XVII can be readily accomplished using methods well known to those skilled in the art. The reaction is typically such as dichloromethane, acetonitrile, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran or mixtures thereof in the presence of a base such as diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, or dimethyl-pyridin-4-ylamine. The reaction is carried out in a suitable inert solvent at 0 ° C. to room temperature for 16 hours.

多数の塩化スルホニルが市販されている。市販されていない塩化スルホニルの製造は、種々の方法を通して、当業者に周知である［例えば、a) Gilbert, E.E. Sulfonation and Related Reactions; Wiley: NY, 1965; b) Gilbert, E.E. Synthesis, 1969, 1, 6;および c) 下記の、２−クロロ−５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジンから塩化５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルの製造について記述の手法を参照されたい］。   A number of sulfonyl chlorides are commercially available. The production of non-commercial sulfonyl chlorides is well known to those skilled in the art through various methods [eg, a) Gilbert, EE Sulfonation and Related Reactions; Wiley: NY, 1965; b) Gilbert, EE Synthesis, 1969, 1 , 6; and c) See the procedure described below for the preparation of 5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonyl chloride from 2-chloro-5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine. Wanna]

誘導体ＸＩＸを製造する、化合物ＸＶＩＩのＮ−メチル化は、炭酸カリウムまたは炭酸ナトリウムのような弱塩基の存在下に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、またはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、６５℃で５時間、化合物ＸＶＩＩをヨウ化メチル（ＸＶＩＩＩ）で処理することにより達成することができる。   N-methylation of compound XVII, which produces derivative XIX, is carried out in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, acetonitrile, or tetrahydrofuran in the presence of a weak base such as potassium carbonate or sodium carbonate. It can be achieved by treating compound XVII with methyl iodide (XVIII) for 5 hours at ° C.

エステルＸＶＩＩまたはＸＩＸの加水分解は、対応する酸Ｉを与える。反応は、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムのような無機塩基の水溶液の存在下に、１，４−ジオキサンまたはテトラヒドロフランのような不活性溶媒中、室温で数時間行うことができる。   Hydrolysis of ester XVII or XIX gives the corresponding acid I. The reaction can be carried out for several hours at room temperature in an inert solvent such as 1,4-dioxane or tetrahydrofuran in the presence of an aqueous solution of an inorganic base such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or potassium hydroxide. .

鏡像異性体的に純粋な（Ｒ）−体である、対象の化合物ＩＡは、キラルクロマトグラフィーを用いて、ラセミ混合物Ｉの分割を経て得ることができる。   The subject compound IA, which is enantiomerically pure (R) -form, can be obtained via resolution of racemic mixture I using chiral chromatography.

または、（Ｒ）−鏡像異性体ＩＡは、ここでは、ラセミのＸＶのキラル分割により得ることができる中間体ＸＶの鏡像異性体的に純粋な形態を用いて、スキーム１に記載のものと全く同じ経路をたどることにより生成することができる。   Alternatively, the (R) -enantiomer IA can be used as described in Scheme 1 here, using the enantiomerically pure form of intermediate XV, which can be obtained by chiral resolution of racemic XV. It can be generated by following the same path.

Figure 2011529869
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Ｒ１がクロロであり、Ｒ２が水素である特定の場合について、スキーム２に概括したように、代替的合成法を、主要な中間体ＩＸａを得るために使用しうる（分子内フリーデル−クラフツ環化の前に）。２−ブロモ−５−クロロアニソール（ＸＸ）と３−ブチン−１−オール（ＸＸＩ）との間の薗頭カップリングは、アセチレン中間体ＸＸＩＩを与え、これは水素化により還元されて、中間体アルコールＸＸＩＩＩをもたらす。アルコールＸＸＩＩＩの対応するカルボン酸への酸化は、主要な中間体ＩＸａ（ここで、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は水素である）を与える。次いで、中間体ＩＸａは、前に上記したようにして（スキーム１）、対象の化合物Ｉ（ここで、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は水素である）に変換することができる。   For the specific case where R1 is chloro and R2 is hydrogen, an alternative synthetic method can be used to obtain the key intermediate IXa as outlined in Scheme 2 (intramolecular Friedel-Crafts ring). Before conversion). Sonogashira coupling between 2-bromo-5-chloroanisole (XX) and 3-butyn-1-ol (XXI) gives the acetylene intermediate XXII, which is reduced by hydrogenation to give the intermediate This gives alcohol XXIII. Oxidation of alcohol XXIII to the corresponding carboxylic acid provides the major intermediate IXa, where R1 is chloro and R2 is hydrogen. Intermediate IXa can then be converted to the subject compound I (wherein R1 is chloro and R2 is hydrogen) as previously described (Scheme 1).

アリール置換アセチレンＸＸＩＩを与える、２−ブロモ−５−クロロアニソール（ＸＸ）と３−ブチン−１−オール（ＸＸＩ）との間の薗頭カップリングは、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）または塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）のようなパラジウム触媒およびヨウ化銅（Ｉ）のような銅（Ｉ）触媒の存在下に達成することができる。反応は、ピロリジンのような不活性溶媒中、室温〜８０℃の間の温度で数時間行うことができる。   Sonogashira coupling between 2-bromo-5-chloroanisole (XX) and 3-butyn-1-ol (XXI) to give aryl substituted acetylene XXII is tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) or It can be achieved in the presence of a palladium catalyst such as bis (triphenylphosphine) palladium chloride (II) and a copper (I) catalyst such as copper (I) iodide. The reaction can be carried out in an inert solvent such as pyrrolidine for several hours at a temperature between room temperature and 80 ° C.

アセチレンＸＸＩＩの対応する飽和アルコールＸＸＩＩＩへの還元は、ＰｔＯ２の存在下に、５０ｐｓｉの水素雰囲気下で水素化することにより達成することができる。反応は、酢酸エチルのような溶媒中、室温で数時間行うことができる。 Reduction of acetylene XXII to the corresponding saturated alcohol XXIII can be accomplished by hydrogenation in the presence of PtO 2 under a 50 psi hydrogen atmosphere. The reaction can be carried out in a solvent such as ethyl acetate for several hours at room temperature.

アルコールＸＸＩＩＩの対応する酸ＩＸａ（ここで、Ｒ１はクロロであり、Ｒ２は水素である）への酸化は、種々の酸化剤を使用して、当業者に周知の方法を用いて達成することができる。例えば、Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３を酸化剤として使用できる。反応は、アセトニトリルと水のような適切な溶媒の混合物中、０℃で行うことができる。 Oxidation of alcohol XXIII to the corresponding acid IXa (where R1 is chloro and R2 is hydrogen) can be accomplished using a variety of oxidants and using methods well known to those skilled in the art. it can. For example, H 5 IO 6 / CrO 3 can be used as the oxidizing agent. The reaction can be carried out at 0 ° C. in a mixture of suitable solvents such as acetonitrile and water.

Figure 2011529869
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Ｒ１がブロモであり、Ｒ２が水素である特定の場合について、スキーム３に概括したように、代替的合成法を、主要な中間体ＸＩＩＩｂを得るために使用しうる（還元性アミノ化の前に）。市販のジブロモ誘導体ＸＸＩＶの非位置選択的Ｐｄ触媒ヒドロキシル化は、単工程でフェノール誘導体ＸＩｂを与える。反応では、二つの他の生成物、すなわちジヒドロキシル誘導体ＸＸＶおよび望ましくない位置異性体ＸＸＶＩが、同じく認められる。次いで、中間体ＸＩｂは、分離され、先に記載したように、ブロモ酢酸tert−ブチル（ＸＩＩ）での処理により、エステルＸＩＩＩｂに変換される。対象の化合物ＩまたはＩＡ（ここで、Ｒ１はブロモであり、Ｒ２は水素である）は、次いで、（スキーム１中で）前に上で記述したものと類似の方法で、ＸＩＩＩｂから製造される。   For the specific case where R1 is bromo and R2 is hydrogen, an alternative synthetic method can be used to obtain the key intermediate XIIIb (as outlined in Scheme 3) (before reductive amination). ). Non-regioselective Pd-catalyzed hydroxylation of the commercially available dibromo derivative XXIV gives the phenol derivative XIb in a single step. In the reaction, two other products are also observed: the dihydroxyl derivative XXV and the undesired regioisomer XXVI. Intermediate XIb is then separated and converted to ester XIIIb by treatment with tert-butyl bromoacetate (XII) as described above. The subject compounds I or IA (where R1 is bromo and R2 is hydrogen) are then prepared from XIIIb in a manner similar to that previously described (in Scheme 1). .

中間体ＸＩＩＩｂ（スキーム１に記載のように、ＸＩｂとブロモ酢酸tert−ブチル（ＸＩＩ）との反応を経て製造される）は、フェニルボロン酸との鈴木クロス−カップリング反応により、フェニル置換誘導体ＸＩＩＩｃを与える。スキーム１に記載のものと同様の反応手順は、次いで、対象の化合物ＩまたはＩＡ（ここで、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は水素である）を与える。   Intermediate XIIIb (prepared via reaction of XIb with tert-butyl bromoacetate (XII) as described in Scheme 1) is converted to phenyl substituted derivative XIIIc by Suzuki cross-coupling reaction with phenylboronic acid. give. A reaction procedure similar to that described in Scheme 1 then gives the subject compound I or IA where R1 is phenyl and R2 is hydrogen.

フェノール誘導体ＸＩｂを製造する、５，７−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＸＸＩＶ）のＰｄ触媒ヒドロキシル化は、Buchwaldら（J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 10694）により記述された方法を用いて達成することができる。反応は、触媒量のトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）およびジ−tert−ブチル−（２’、４’、６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファンを用いて、水とジオキサンの混合物中、１００℃で、水酸化カリウムを用いて行うことができる。   Pd-catalyzed hydroxylation of 5,7-dibromo-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one (XXIV) to produce the phenol derivative XIb has been described by Buchwald et al. (J. Am. Chem. Soc. 2006, 128). , 10694). The reaction is carried out using catalytic amounts of tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and di-tert-butyl- (2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-biphenyl-2-yl) -phosphane. And at a temperature of 100 ° C. using potassium hydroxide in a mixture of dioxane and dioxane.

ＸＩｂのＸＩＩＩｂへの変換は、上記のようにして（スキーム１）、達成することができる。（３−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）酢酸tert−ブチルエステル（ＸＩＩＩｂ）のフェニルボロン酸とのＰｄ触媒鈴木カップリングは、次いで、Ｐｄ触媒、例えば［１,１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウムおよび炭酸セシウムのような塩基の存在下に、ジメトキシエタンのような溶媒中、９５℃で数時間行う。   Conversion of XIb to XIIIb can be accomplished as described above (Scheme 1). Pd-catalyzed Suzuki coupling of (3-bromo-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) acetic acid tert-butyl ester (XIIIb) with phenylboronic acid is then followed by Pd catalyst For example, in the presence of a base such as [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium and cesium carbonate in a solvent such as dimethoxyethane at 95 ° C. for several hours.

次いで、中間体ＸＩＩＩｃは、（スキーム１中で）前に上で記述したように、対象の化合物ＩまたはＩＡ（ここで、Ｒ１はフェニルであり、Ｒ２は水素である）に変換することができる。   Intermediate XIIIc can then be converted to the subject compound I or IA (where R1 is phenyl and R2 is hydrogen) as previously described above (in Scheme 1). .

Figure 2011529869
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Ｒ１がメトキシであり、Ｒ２が水素である特定の場合について、スキーム４に概括したように、代替的合成法を、主要な中間体ＸＩＩＩｄを得るために使用しうる（還元的アミノ化の前に）。ジヒドロキシ誘導体ＸＸＶ（スキーム３に記載のようにして製造される）は、スルホニル化されて、対応するビス−トリフラート誘導体ＸＸＶＩＩを形成することができ、これは、次いで、７位でのトリフルオロメチルスルホニル基の選択的切断を経て、モノトリフラートＸＸＶＩＩＩへ変換される。ＸＸＶＩＩＩのtert−ブチルエステルＸＸＩＸへの変換は、スキーム１で先に記述したように、ブロモ酢酸tert−ブチルでの処理により達成することができる。４位の残存トリフラートの除去と引き続く、得られたフェノールのメチル化は、主要な中間体ＸＩＩＩｄを生成し、これは、次に、続いて、スキーム１中で先に記述したように、対象の化合物ＩまたはＩＡ（ここで、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２は水素である）に変換される。   For the specific case where R1 is methoxy and R2 is hydrogen, an alternative synthetic method can be used to obtain the key intermediate XIIId as outlined in Scheme 4 (before reductive amination). ). The dihydroxy derivative XXV (prepared as described in Scheme 3) can be sulfonylated to form the corresponding bis-triflate derivative XXVII, which is then trifluoromethylsulfonyl at the 7-position. Through selective cleavage of the group, it is converted to monotriflate XXVIII. Conversion of XXVIII to the tert-butyl ester XXIX can be accomplished by treatment with tert-butyl bromoacetate as described previously in Scheme 1. Removal of the residual triflate at position 4 followed by methylation of the resulting phenol yields the major intermediate XIIId, which was then followed by the target of interest as described previously in Scheme 1. Converted to compound I or IA where R1 is methoxy and R2 is hydrogen.

ジヒドロキシ化合物ＸＸＶのビス−トリフラート誘導体ＸＸＶＩＩへのスルホニル化は、当業者に周知の手法に従って達成することができる。例えば、反応は、無水トリフルオロメタンスルホン酸のようなスルホニル化剤およびジイソプロピルエチルアミンのような塩基を用いて、ジクロロメタンのような不活性溶媒中、０℃近傍の温度で行うことができる。   Sulfonylation of dihydroxy compound XXV to bis-triflate derivative XXVII can be accomplished according to procedures well known to those skilled in the art. For example, the reaction can be carried out using a sulfonylating agent such as trifluoromethanesulfonic anhydride and a base such as diisopropylethylamine in an inert solvent such as dichloromethane at a temperature near 0 ° C.

ヒドロキシ誘導体ＸＸＶＩＩＩを生成する、７位でのトリフラートの切断は、炭酸セシウムのような塩基を用いて、ジメトキシエタンのような溶媒中、８０℃または還流温度で達成することができる。   Cleavage of the triflate at the 7 position to produce the hydroxy derivative XXVIII can be accomplished using a base such as cesium carbonate in a solvent such as dimethoxyethane at 80 ° C. or reflux temperature.

tert−ブチルエステルＸＸＩＸを与える、ＸＸＶＩＩＩとブロモ酢酸tert−ブチル（ＸＩＩ）との間の求核置換反応は、先に記述したようにして達成することができる。反応は、典型的には、炭酸物塩基（例えば、炭酸セシウム、炭酸カリウムなど）の存在下に、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、またはジメチルスルホキシドのような非プロトン性溶媒中で、室温〜１００℃の間の温度で数時間行われる。   The nucleophilic substitution reaction between XXVIII and tert-butyl bromoacetate (XII) to give the tert-butyl ester XXIX can be accomplished as previously described. The reaction is typically performed in an aprotic solvent such as acetonitrile, N, N-dimethylformamide, or dimethyl sulfoxide in the presence of a carbonate base (eg, cesium carbonate, potassium carbonate, etc.) at room temperature to It takes several hours at a temperature between 100 ° C.

ヒドロキシル誘導体ＸＸＸを生成する、ＸＸＩＸ中の残余のトリフラート官能基の切断は、テトラヒドロフランのような溶媒中、室温で数時間、フッ化テトラブチルアンモニウムで処理することにより達成しうる。   Cleavage of the remaining triflate functionality in XXIX to yield the hydroxyl derivative XXX can be achieved by treatment with tetrabutylammonium fluoride in a solvent such as tetrahydrofuran at room temperature for several hours.

メトキシ誘導体ＸＩＩＩｄを生成する、フェノールＸＸＸのＯ−メチル化は、当業者に周知の方法を用いて行うことができる。例えば、反応は、炭酸カリウムのような塩基の存在下に、アセトン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、もしくはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはこれらの混合物のような溶媒中、室温〜還流温度の間の温度（好ましくは還流温度）で数時間、ヨードメタンまたは硫酸ジメチルのようなメチル化剤を用いて行うことができる。   O-methylation of phenol XXX to produce methoxy derivative XIIId can be performed using methods well known to those skilled in the art. For example, the reaction can be carried out in the presence of a base such as potassium carbonate in a solvent such as acetone, acetonitrile, 1,4-dioxane, or N, N-dimethylformamide or a mixture thereof at room temperature to reflux temperature. It can be carried out using a methylating agent such as iodomethane or dimethyl sulfate for several hours at temperature (preferably at reflux temperature).

次いで、中間体ＸＩＩＩｄは、（スキーム１中で）先に上で記述したように、対象の化合物ＩまたはＩＡ（ここで、Ｒ１はメトキシであり、Ｒ２は水素である）に変換することができる。   Intermediate XIIId can then be converted (in Scheme 1) to the subject compound I or IA (where R1 is methoxy and R2 is hydrogen) as described above above. .

実施例 Example

中間体および最終化合物は、フラッシュクロマトグラフィーおよび／または分取ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）のいずれかで精製した。フラッシュクロマトグラフィーは、特記しない限り、（１）Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ１（商標）システムおよびＱｕａｄ １２／２５ Ｃａｒｔｒｉｄｇｅモジュール（Biotage ABより）または（２）ＩＳＣＯ ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ（登録商標）クロマトグラフィー機器（Teledyne Isco Inc.より）を用いて行った。シリカゲルのブランドおよび孔径は、（１）ＫＰ−ＳＩＬ（商標）６０Å、粒径：４０〜６０ミクロン（Biotage ABより）；（２）シリカゲルＣＡＳ登録番号：６３２３１−６７−４、粒径：４７〜６０ミクロン；または（３）Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, からのＺＣＸ、粒径：２００〜３００メッシュまたは３００〜４００メッシュである。分取ＨＰＬＣは、Ｘｂｒｉｄｇｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０ｘ１００ｍｍ）カラム（Waters Corporationより）、ＳｕｎＦｉｒｅ（商標）Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５μｍ、ＯＢＤ（商標）３０ｘ１００ｍｍ）カラム（Waters Corporationより）、またはＶａｒｉａｎ Ｐｕｒｓｕｉｔ（登録商標）Ｃ−１８カラム２０ｘ１５０ｍｍ（Varian, Inc.より）を用いる逆相カラム上で行った。 Intermediates and final compounds were purified either by flash chromatography and / or preparative HPLC (high performance liquid chromatography). Flash chromatography is (1) Biotage SP1 ™ system and Quad 12/25 Cartridge module (from Biotage AB) or (2) ISCO CombiFlash ™ chromatography instrument (from Teledyne Isco Inc.) unless otherwise specified. It was performed using. The silica gel brand and pore size are: (1) KP-SIL ™ 60 mm, particle size: 40-60 microns (from Biotage AB); (2) Silica gel CAS registry number: 63231-67-4, particle size: 47- 60 microns; or (3) ZCX from Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd, particle size: 200-300 mesh or 300-400 mesh. Preparative HPLC was performed using Xbridge ™ Prep C 18 (5 μm, OBD ™ 30 × 100 mm) column (from Waters Corporation), SunFire ™ Prep C 18 (5 μm, OBD ™ 30 × 100 mm) column (from Waters Corporation). Or on a reverse phase column using a Varian Pursuit® C-18 column 20 × 150 mm (from Varian, Inc.).

質量分析（ＭＳ）または高解像能質量分析（ＨＲＭＳ）は、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）ＺＱ（商標）４０００（Waters Corporationより）、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ａｌｌｉａｎｃｅ（登録商標）２７９５−ＺＱ（商標）２０００（Waters Corporationより）、Ｗａｔｅｒｓ（登録商標）Ｑｕａｔｔｒｏ ｍｉｃｒｏ（商標）ＡＰＩ（Waters Corporationより）、またはＭＤＳ Ｓｃｉｅｘ（商標）ＡＰＩ−２０００（商標）ｎＡＰＩ（MDS Inc.より）を用いて行った。質量スペクトルデータは、一般に、特記しない限り、親イオンのみを示す。ＭＳまたはＨＲＭＳデータは、示されている特定の中間体または化合物について提供する。   Mass spectrometry (MS) or high-resolution mass spectrometry (HRMS) can be performed using Waters® ZQ ™ 4000 (from Waters Corporation), Waters® Alliance® 2795-ZQ ™ 2000. (From Waters Corporation), Waters (R) Quattromicro (TM) API (from Waters Corporation), or MDS Sciex (TM) API-2000 (TM) nAPI (from MDS Inc.). Mass spectral data generally shows only the parent ion unless otherwise noted. MS or HRMS data is provided for the specific intermediate or compound indicated.

核磁気共鳴分析法（ＮＭＲ）は、Ｖａｒｉａｎ（登録商標）Ｍｅｒｃｕｒｙ３００ ＮＭＲ分光計（３００ＭＨｚで得られるＨＮＭＲスペクトル用）およびＶａｒｉａｎ（登録商標）Ｉｎｏｖａ４００ ＮＭＲ分光計（４００ＭＨｚで得られるＨＮＭＲスペクトル用）（双方ともVarian Inc.より）を用いて行った。ＮＭＲデータは、示されている特定の中間体または化合物について提供する。   Nuclear magnetic resonance analysis (NMR) was performed on a Varian® Mercury 300 NMR spectrometer (for HNMR spectra obtained at 300 MHz) and a Varian® Inova 400 NMR spectrometer (for HNMR spectra obtained at 400 MHz) (both From Varian Inc.). NMR data is provided for the specific intermediate or compound indicated.

超音波支援反応は、Ｂｉｏｔａｔｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）Ｓｉｘｔｙ（またはその初期モデル）（Biotage ABより）中で、またはＣＥＭ Ｄｉｓｃｏｖｅｒ（登録商標）モデル（気体付加アクセサリー付き）（CEM Corporationより）により行われた。   Ultrasound-assisted reactions were performed in the Biotate Initiator ™ Sixty (or its initial model) (from Biotage AB) or by the CEM Discover® model (with gas addition accessory) (from CEM Corporation).

キラル分離は、Ｍｕｌｔｉｇｒａｍ（登録商標）ＩＩＩ機器（Thar Technologies, Inc.より）を用いる超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）により行われた。   Chiral separation was performed by supercritical fluid chromatography (SFC) using a Multigram® III instrument (from Thar Technologies, Inc.).

空気感受性試薬を含有する全ての反応は、不活性雰囲気下に行った。試薬は、特記しない限り、販売供給者から受け入れたままで使用した。   All reactions containing air sensitive reagents were performed under an inert atmosphere. Reagents were used as received from vendors unless otherwise noted.

主要な中間体の調製
４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−酪酸（ＩＸａ）の調製−スキーム２に記載したように調製 Preparation of key intermediate 4- (4-Chloro-2-methoxy-phenyl) -butyric acid (IXa)-Prepared as described in Scheme 2

Figure 2011529869
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４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ブタ−３−イン−１−オール 4- (4-Chloro-2-methoxy-phenyl) -but-3-yn-1-ol

Figure 2011529869
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ピロリジン（２０ml）中の２−ブロモ−５−クロロアニソール（２ｇ、９mmol）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（５２０mg、０．４５mmol）およびＣｕＩ（４００mg）の撹拌した溶液に、ピロリジン（３０ml）中の３−ブチン−１−オール（１．２６ｇ、１８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃で６時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチルで抽出し、有機相を、１Ｎ塩酸に続いて水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離）に付して、４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ブタ−３−イン−１−オールを、無色の油状物として得た（１．４６ｇ、７６．７％）。1H NMR(300MHz, CDCl3) δ ppm 7.29(d, J=8.2Hz, 1H), 6.88(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 6.85(d, J=1.6Hz, 1H), 3.87(s, 3H), 3.82(t, J=6.2Hz, 2H), 2.73(t, J=6.2Hz, 2H), 1.92(br. s, 1H)。 To a stirred solution of 2-bromo-5-chloroanisole (2 g, 9 mmol), Pd (PPh 3 ) 4 (520 mg, 0.45 mmol) and CuI (400 mg) in pyrrolidine (20 ml) in pyrrolidine (30 ml). A solution of 3-butyn-1-ol (1.26 g, 18 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at 80 ° C. for 6 hours and then concentrated under reduced pressure. The resulting residue was extracted with ethyl acetate and the organic phase was washed with 1N hydrochloric acid followed by water, then brine and dried over sodium sulfate. The solvent was removed under reduced pressure and the crude product was subjected to column chromatography on silica gel (gradient elution with 0% to 40% EtOAc / hexanes) to give 4- (4-chloro-2-methoxy-phenyl). -Buta-3-in-1-ol was obtained as a colorless oil (1.46 g, 76.7%). 1 H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.29 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.2, 1.6Hz, 1H), 6.85 (d, J = 1.6Hz, 1H), 3.87 ( s, 3H), 3.82 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.92 (br. s, 1H).

４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ブタン−１−オール 4- (4-Chloro-2-methoxy-phenyl) -butan-1-ol

Figure 2011529869
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酢酸エチル（１５ml）中の４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ブタ−３−イン−１−オール（２．２ｇ、１０．４mmol）およびＰｔＯ２（２００mg）の溶液を、５０ｐｓｉの水素雰囲気下で、水素の吸収が観察されなくなるまで水素化した。次に、反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（０％〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離）に付して、４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ブタン−１−オールを、無色の油状物として得た（２ｇ、８９．７％）。1H NMR (300MHz, CDCl3) δ ppm 7.03(d, J=8.2Hz, 1H), 6.86(dd, J=8.2, 1.6Hz, 1H), 6.81(d, J=1.6Hz, 1H), 3.81(s, 3H), 3.66(t, J=6.0Hz, 2H), 2.49-2.65(m, 2H), 1.50-1.72(m, 5H)。 A solution of 4- (4-chloro-2-methoxy-phenyl) -but-3-yn-1-ol (2.2 g, 10.4 mmol) and PtO 2 (200 mg) in ethyl acetate (15 ml) was added to 50 psi. In a hydrogen atmosphere until hydrogen absorption was no longer observed. The reaction mixture was then filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was subjected to column chromatography on silica gel (gradient elution with 0% to 40% EtOAc / hexanes) to give 4- (4-chloro-2-methoxy-phenyl) -butan-1-ol as colorless. As an oil (2 g, 89.7%). 1 H NMR (300MHz, CDCl 3 ) δ ppm 7.03 (d, J = 8.2Hz, 1H), 6.86 (dd, J = 8.2, 1.6Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.6Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.49-2.65 (m, 2H), 1.50-1.72 (m, 5H).

４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−酪酸（ＩＸａ） 4- (4-Chloro-2-methoxy-phenyl) -butyric acid (IXa)

Figure 2011529869
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Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３の原液を、湿ったアセトニトリル（０．７５ｖ％水）中に、Ｈ５ＩＯ６（１１．４ｇ、５０mmol）およびＣｒＯ３（２３mg、１．２mol％）を溶解することによって調製し、１１４mlの容量にした（完全な溶解は、通常１〜２時間を要する）。次に、Ｈ５ＩＯ６／ＣｒＯ３溶液（８．７ml）を、湿ったアセトニトリル（１０ml、０．７５ｖ％水）中の４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ブタン−１−オール（３３０mg、１．５４mmol）の溶液に、反応温度を０〜５℃に維持しながら、３０〜６０分間かけて滴下した。得られた反応混合物を０℃で０．５時間撹拌して、ＬＣ／ＭＳによって反応の完了を確認した。反応を、Ｎａ２ＨＰＯ４の水溶液（１０ml Ｈ２Ｏ中０．６０ｇ）を加えてクエンチした。酢酸エチルを加え、有機層を分離して、水、次にブラインで洗浄した。次に、有機層を乾燥させて濃縮し、粗カルボン酸を得て、これをシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（２５％〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで勾配溶離）によって精製し、４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−酪酸を、白色の固体として得た（２００mg、５６．９％）。1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.64(br. s, 1H), 7.12(d, J=8.2Hz, 1H), 7.00(s, 1H), 6.92(d, J=8.2Hz, 1H), 3.79(s, 3H), 2.51-2.57(m, 2H), 2.18(t, J=7.4Hz, 2H), 1.72(quin, J=7.4Hz, 2H)。 Dissolving H 5 IO 6 / CrO 3 stock solution in wet acetonitrile (0.75 v% water) with H 5 IO 6 (11.4 g, 50 mmol) and CrO 3 (23 mg, 1.2 mol%). To a volume of 114 ml (complete dissolution usually takes 1-2 hours). Then, H 5 the IO 6 / CrO 3 solution (8.7 ml), wet acetonitrile (10 ml, 0.75 V% water) solution of 4- (4-chloro-2-methoxy - phenyl) - butane-1 To a solution of oar (330 mg, 1.54 mmol) was added dropwise over 30-60 min while maintaining the reaction temperature at 0-5 ° C. The resulting reaction mixture was stirred at 0 ° C. for 0.5 h and confirmed complete by LC / MS. The reaction was quenched by the addition of an aqueous solution of Na 2 HPO 4 (0.60 g in 10 ml H 2 O). Ethyl acetate was added and the organic layer was separated and washed with water then brine. The organic layer was then dried and concentrated to give the crude carboxylic acid, which was purified by flash chromatography on silica gel (gradient elution with 25-50% EtOAc / hexanes) to give 4- (4-chloro- 2-Methoxy-phenyl) -butyric acid was obtained as a white solid (200 mg, 56.9%). 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.64 (br.s, 1H), 7.12 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.51-2.57 (m, 2H), 2.18 (t, J = 7.4Hz, 2H), 1.72 (quin, J = 7.4Hz, 2H).

７−ブロモ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＸＩｂ）の調製−スキーム３に記載されたように調製 Preparation of 7-bromo-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one (XIb)-prepared as described in Scheme 3

Figure 2011529869
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トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２１０mg、０．２３mmol）、ジ−tert−ブチル−（２’，４’，６’−トリイソプロピル−ビフェニル−２−イル）−ホスファン（４０３mg、０．９２mmol）、および水酸化カリウム（１．６７ｇ、２５．３２mmol）の混合物に、脱気水（５．２５ml）およびジオキサン（７．０ml）中の５，７−ジブロモ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（３．５ｇ、１１．５１mmol）の溶液を、窒素下に室温で加えた。得られた懸濁液を、１００℃に３．５時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水（〜１０ml）で希釈して、１Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル（２×１００ml）で抽出し、合わせた有機抽出物をブライン（２００ml）で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ（１２０ｇ）カラム（ヘキサン中の５〜３０％酢酸エチルで勾配溶離）を使用するクロマトグラフィーによって精製し、７−ブロモ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（０．４５ｇ、１６％）を、白色の固体として得た：ＥＳ（−）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１０Ｈ９Ｏ２Ｂｒ（Ｍ−Ｈ）−の計算値（計算値）２３８．９７１３、実測値（実測値）２３８．９７１２。他２つの副生成物をさらに単離し、５−ブロモ−７−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（０．３ｇ、１０％）および５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（０．１９１ｇ、７％）と同定した。 Tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (210 mg, 0.23 mmol), di-tert-butyl- (2 ′, 4 ′, 6′-triisopropyl-biphenyl-2-yl) -phosphane (403 mg, 0 .92 mmol), and potassium hydroxide (1.67 g, 25.32 mmol) to a mixture of 5,7-dibromo-3,4-dihydro-in degassed water (5.25 ml) and dioxane (7.0 ml). A solution of 2H-naphthalen-1-one (3.5 g, 11.51 mmol) was added at room temperature under nitrogen. The resulting suspension was heated to 100 ° C. for 3.5 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature, diluted with water (-10 ml) and acidified with 1N HCl solution. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 100 ml) and the combined organic extracts were washed with brine (200 ml), then dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by chromatography using an ISCO (120 g) column (gradient elution with 5-30% ethyl acetate in hexanes) to give 7-bromo-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalene. 1-one (0.45 g, 16%), as a white solid: ES (-) - HRMS m / e C 10 H 9 O 2 Br (M-H) - calculated (calcd) 238.9713, actually measured value (actually measured value) 238.9971. The other two by-products were further isolated to give 5-bromo-7-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one (0.3 g, 10%) and 5,7-dihydroxy-3,4. -Identified as -dihydro-2H-naphthalen-1-one (0.191 g, 7%).

（３−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＸＩＩＩｂ）の調製−スキーム３に記載されたように調製 Preparation of (3-bromo-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid tert-butyl ester (XIIIb)-prepared as described in Scheme 3

Figure 2011529869
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アセトニトリル（５ml）中の、７−ブロモ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＸＩｂ、１５８mg、０．６５mmol）および炭酸セシウム（４３１mg、１．３１mmol）の懸濁液に、ブロモ酢酸tert−ブチル（ＸＩＩ、２６１mg、１．３１mmol）を、室温で窒素下に加えた。得られた懸濁液を室温で１５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、水（１０ml）および酢酸エチル（２０ml）で希釈した。水層を分離して酢酸エチル（２０ml）で抽出し、合わせた有機抽出物を、ブライン溶液（５０ml）で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ＩＳＣＯ（４０ｇ）カラムを使用したクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜２５％酢酸エチルで勾配溶離）により、（３−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（１５０mg、６４％）を、白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１６Ｈ１９Ｏ４Ｂｒ（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値３７７．０３５９、実測値３７７．０３５８。
Suspension of 7-bromo-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one (XIb, 158 mg, 0.65 mmol) and cesium carbonate (431 mg, 1.31 mmol) in acetonitrile (5 ml) To the solution was added tert-butyl bromoacetate (XII, 261 mg, 1.31 mmol) at room temperature under nitrogen. The resulting suspension was stirred at room temperature for 15 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water (10 ml) and ethyl acetate (20 ml). The aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate (20 ml) and the combined organic extracts were washed with brine solution (50 ml), then dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was obtained. Chromatography (gradient elution with 5-25% ethyl acetate in hexane) using an ISCO (40 g) column gave (3-bromo-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy). ) - acetic acid tert- butyl ester (150 mg, 64%), as a white solid: ES (+) - HRMS m / e C 16 H 19 O 4 Br (M + Na) + the calculated value 377.0359, found Value 377.0358.

（５−オキソ−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＸＩＩＩｃ）の調製−スキーム３に記載されたように調製   Preparation of (5-oxo-3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid tert-butyl ester (XIIIc)-prepared as described in Scheme 3

Figure 2011529869
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（３−ブロモ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＸＩＩＩｂ、７８mg、０．２２mmol）、フェニルボロン酸（５５．３mg、０．４４mmol）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（２４．１mg、０．０３３mmol）、および炭酸セシウム（１４４．８mg、０．４４mmol）の混合物に、ジメトキシエタン（２ml）を、室温で窒素下に加えた。得られた褐色の反応混合物を、９５℃で１５時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷まし、水（２０ml）および酢酸エチル（２０ml）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２０ml）で抽出して、合わせた有機抽出物を、水（５０ml）およびブライン溶液（５０ml）で洗浄し、次に無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、着色残留物を得た。ＩＳＣＯ（１２ｇ）カラム（ヘキサン中の２〜２５％酢酸エチルで勾配溶離）を使用したクロマトグラフィーにより、（５−オキソ−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（５４mg、７０％）を、白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２４Ｏ４（Ｍ＋Ｎａ）＋の計算値３７５．１５６７、実測値３７５．１５６７。 (3-Bromo-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid tert-butyl ester (XIIIb, 78 mg, 0.22 mmol), phenylboronic acid (55.3 mg, 0 .44 mmol), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) (24.1 mg, 0.033 mmol), and cesium carbonate (144.8 mg, 0.44 mmol) into dimethoxy Ethane (2 ml) was added at room temperature under nitrogen. The resulting brown reaction mixture was heated at 95 ° C. for 15 hours. The reaction mixture was then cooled to room temperature and diluted with water (20 ml) and ethyl acetate (20 ml). The aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate (20 ml) and the combined organic extracts were washed with water (50 ml) and brine solution (50 ml), then dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and reduced in pressure Concentration under gave a colored residue. Chromatography using an ISCO (12 g) column (gradient elution with 2-25% ethyl acetate in hexanes) gave (5-oxo-3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy). ) -Acetic acid tert-butyl ester (54 mg, 70%) was obtained as a white solid: ES (+)-HRMS m / e calculated for C 22 H 24 O 4 (M + Na) + 375.1567, found 375.1567.

（３−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＸＩＩＩｄ）の調製−スキーム４に記載されたように調製 Preparation of (3-methoxy-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid tert-butyl ester (XIIId)-prepared as described in Scheme 4

Figure 2011529869
Figure 2011529869

トリフルオロ−メタンスルホン酸８−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（ＸＸＶＩＩ） Trifluoro-methanesulfonic acid 8-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl ester (XXVII)

Figure 2011529869
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ジクロロメタン（２５ml）中の５，７−ジヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（ＸＸＶ、上記スキームに記載されたように調製、３２０mg、１．７９mmol）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（９２５mg、７．１６mmol）を、５〜０℃で加えた。次に、得られた溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（１．０６ｇ、３．７６mmol）を、この温度で５分間かけて滴下した。得られた褐色の溶液を、０〜５℃で４５分間撹拌し、次に室温に温めて、さらに１５分間撹拌した。次に、反応混合物を、ジクロロメタン（５０ml）および水（７０ml）で希釈した。水層を分離し、ジクロロメタン（２５ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン（１０ml）に溶解し、ヘキサン（５０ml）で希釈した。褐色の溶液を、冷蔵庫の中で１５時間保存した。得られた固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄した。自然乾燥させた後、トリフルオロ−メタンスルホン酸８−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（０．５４８ｇ、６９％）を、明褐色の固体として得た：ＥＩ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１２Ｈ８Ｆ６Ｏ７Ｓ２（Ｍ＋）の計算値４４２．９６１６、実測値４４２．９６１８。 To a suspension of 5,7-dihydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one (XXV, prepared as described in the above scheme, 320 mg, 1.79 mmol) in dichloromethane (25 ml), Diisopropylethylamine (925 mg, 7.16 mmol) was added at 5-0 ° C. Next, trifluoromethanesulfonic anhydride (1.06 g, 3.76 mmol) was added dropwise to the resulting solution at this temperature over 5 minutes. The resulting brown solution was stirred at 0-5 ° C. for 45 minutes, then warmed to room temperature and stirred for an additional 15 minutes. The reaction mixture was then diluted with dichloromethane (50 ml) and water (70 ml). The aqueous layer was separated and extracted with dichloromethane (25 ml). The combined organic extracts were washed with brine (100 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was dissolved in dichloromethane (10 ml) and diluted with hexane (50 ml). The brown solution was stored in the refrigerator for 15 hours. The resulting solid was collected by filtration and washed with hexane. After air drying, trifluoro-methanesulfonic acid 8-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl ester (0.548 g, 69%) as a brown solid: EI (+) - HRMS m / e C 12 H 8 F 6 O 7 S 2 (M +) calculated 442.9616, found 442.9618.

トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ヒドロキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（ＸＸＶＩＩＩ） Trifluoro-methanesulfonic acid 4-hydroxy-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl ester (XXVIII)

Figure 2011529869
Figure 2011529869

トリフルオロ−メタンスルホン酸８−オキソ−４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（ＸＸＶＩＩ、５４２mg、１．２３mmol）および炭酸セシウム（５９９mg、１．８４mmol）の混合物に、ジメトキシエタン（１１ml）を室温で加えた。次に、得られた褐色の懸濁液を８０℃で加熱し、３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷まし、飽和塩化アンモニウム溶液（５０ml）で希釈し、次に酢酸エチル（２×５０ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１００ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（１５ml）に溶解し、ヘキサン（１００ml）で希釈し、次に加熱してジクロロメタンを除去した。次に、濁った溶液を、冷蔵庫の中で１５時間保存した。得られた固体を濾過により回収し、ヘキサンで洗浄した。自然乾燥させた後、トリフルオロ−メタンスルホン酸４−ヒドロキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（１８２mg、５１％）を、暗褐色の固体として得た：ＥＳ（−）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１１Ｈ９Ｆ３Ｏ５Ｓ（Ｍ−Ｈ）−の計算値３０９．００５０、実測値３０９．００４９。 Trifluoro-methanesulfonic acid 8-oxo-4-trifluoromethanesulfonyloxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl ester (XXVII, 542 mg, 1.23 mmol) and cesium carbonate (599 mg, 1. To a mixture of 84 mmol) dimethoxyethane (11 ml) was added at room temperature. The resulting brown suspension was then heated at 80 ° C. and stirred for 3 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature, diluted with saturated ammonium chloride solution (50 ml) and then extracted with ethyl acetate (2 × 50 ml). The combined organic extracts were washed with brine (100 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was dissolved in dichloromethane (15 ml), diluted with hexane (100 ml) and then heated to remove the dichloromethane. The cloudy solution was then stored in the refrigerator for 15 hours. The resulting solid was collected by filtration and washed with hexane. After air drying, trifluoro-methanesulfonic acid 4-hydroxy-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl ester (182 mg, 51%) was obtained as a dark brown solid. was: ES (-) - HRMS m / e C 11 H 9 F 3 O 5 S (M-H) - calculated 309.0050, found 309.0049.

（５−オキソ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＸＸＩＸ） (5-Oxo-3-trifluoromethanesulfonyloxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid tert-butyl ester (XXIX)

Figure 2011529869
Figure 2011529869

アセトニトリル（５ml）中のトリフルオロ−メタンスルホン酸４ヒドロキシ−８−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−２−イルエステル（ＸＸＶＩＩＩ、１７７mg、０．５７mmol）および炭酸セシウム（３７２mg、１．１４mmol）の懸濁液に、ブロモ酢酸tert−ブチル（１６７mg、０．８６mmol）を、室温で窒素下で加えた。得られた懸濁液を室温で１５時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。残留物を、水（１０ml）および酢酸エチル（２０ml）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２０ml）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（５０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ（４０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜２５％酢酸エチルで勾配溶離）によって精製し、（５−オキソ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（１４３mg、５９％）を、白色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１７Ｈ１９Ｆ３Ｏ７Ｓ（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値４２５．０８７７、実測値４２５．０８７６。 Trifluoro-methanesulfonic acid 4hydroxy-8-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-2-yl ester (XXVIII, 177 mg, 0.57 mmol) and cesium carbonate (372 mg, in acetonitrile (5 ml) To a suspension of 1.14 mmol) tert-butyl bromoacetate (167 mg, 0.86 mmol) was added at room temperature under nitrogen. The resulting suspension was stirred at room temperature for 15 hours and then concentrated under reduced pressure. The residue was diluted with water (10 ml) and ethyl acetate (20 ml). The aqueous layer was separated and extracted with ethyl acetate (20 ml). The combined organic extracts were washed with brine (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by ISCO (40 g) column chromatography (gradient elution with 5-25% ethyl acetate in hexanes) to give (5-oxo-3-trifluoromethanesulfonyloxy-5,6,7,8- tetrahydro - naphthalen-l-yloxy) - acetic acid tert- butyl ester (143mg, 59%), as a white solid: ES (+) - HRMS m / e C 17 H 19 F 3 O 7 S (M + H) Calculated value 425.0877 of + , measured value 425.0876.

（３−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＸＸＸ） (3-Hydroxy-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid tert-butyl ester (XXX)

Figure 2011529869
Figure 2011529869

テトラヒドロフラン（５ml）中の（５−オキソ−３−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＸＸＩＸ、１４０mg、０．３３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの１．０Ｍ溶液（６６０μL、０．６６mmol）を、室温で窒素下で加えた。得られた明黄色の溶液を、室温で５時間撹拌し、次に水（１０ml）および１．０Ｎ塩酸（５ml）で希釈した。混合物を、酢酸エチル（２×３５ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ（４０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜５０％酢酸エチルで勾配溶離）によって精製し、（３−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（８２mg、８５％）を、黄色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１６Ｈ２０Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値２９３．１３８４、実測値２９３．１３８３。 Of (5-oxo-3-trifluoromethanesulfonyloxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid tert-butyl ester (XXIX, 140 mg, 0.33 mmol) in tetrahydrofuran (5 ml) To the solution was added a 1.0 M solution of tetrabutylammonium fluoride in tetrahydrofuran (660 μL, 0.66 mmol) at room temperature under nitrogen. The resulting light yellow solution was stirred at room temperature for 5 hours and then diluted with water (10 ml) and 1.0N hydrochloric acid (5 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 35 ml). The combined organic extracts were washed with brine (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by ISCO (40 g) column chromatography (gradient elution with 5-50% ethyl acetate in hexanes) to give (3-hydroxy-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalene. -1-yloxy) -acetic acid tert-butyl ester (82 mg, 85%) was obtained as a yellow solid: ES (+)-HRMS m / e calculated for C 16 H 20 O 5 (M + H) + 293. 1384, measured value 293.1383.

（３−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＸＩＩＩｄ） (3-Methoxy-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid tert-butyl ester (XIIId)

Figure 2011529869
Figure 2011529869

アセトン（４ml）およびＤＭＦ（２ml）中の（３−ヒドロキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（ＸＸＸ、７８mg、０．２７mmol）および炭酸カリウム（１１１mg、０．８mmol）の懸濁液に、ヨードメタン（１１４mg、０．８mmol）を、室温で窒素下で加えた。得られた赤褐色の懸濁液を、２日間加熱還流した。次に、反応混合物を、室温に冷まし、水（１０ml）およびブライン（１０ml）で希釈した。得られた混合物を、酢酸エチル（２×３５ml）で抽出した。合わせた有機抽出物を、ブライン（５０ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＩＳＣＯ（４０ｇ）カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５〜４０％酢酸エチルで勾配溶離）を使用することによって精製し、（３−メトキシ−５−オキソ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（７６mg、９４％）を、明黄色の固体として得た：ＥＳ（＋）−ＨＲＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１７Ｈ２２Ｏ５（Ｍ＋Ｈ）＋の計算値３０７．１５４０、実測値３０７．１５４０。 (3-Hydroxy-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid tert-butyl ester (XXX, 78 mg, 0.27 mmol) in acetone (4 ml) and DMF (2 ml) ) And potassium carbonate (111 mg, 0.8 mmol) was added iodomethane (114 mg, 0.8 mmol) under nitrogen at room temperature. The resulting reddish brown suspension was heated to reflux for 2 days. The reaction mixture was then cooled to room temperature and diluted with water (10 ml) and brine (10 ml). The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 35 ml). The combined organic extracts were washed with brine (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product was purified by using ISCO (40 g) column chromatography (gradient elution with 5-40% ethyl acetate in hexanes) to give (3-methoxy-5-oxo-5,6,7,8). - tetrahydro - naphthalen-l-yloxy) - acetic acid tert- butyl ester (76mg, 94%), was obtained as a light yellow solid: ES (+) - HRMS m / e C 17 H 22 O 5 (M + H) + Calculated value 307.1540, measured value 307.1540.

スルホニルクロリドの調製：
５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルクロリドの調製 Preparation of sulfonyl chloride:
Preparation of 5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonyl chloride

Figure 2011529869
Figure 2011529869

３−イソプロピル−フェニルボロン酸 3-Isopropyl-phenylboronic acid

Figure 2011529869
Figure 2011529869

無水ＴＨＦ（４０ml）中の１−ブロモ−３−イソプロピル−ベンゼン（２．４ｇ、１２．１mmol）の撹拌した溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（７．７ml、１４．０mmol）を、窒素下で−７０℃で３０分かけて滴下した。反応混合物を１５分間脱気し、ホウ酸トリイソプロピル（２．６３ｇ、１４．０mmol）を同じ温度で加えた。反応混合物を、９０分の間に０℃まで徐々に温め、０℃でさらに３０分間撹拌した。次に、反応混合物を２０℃に冷却し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液（２０ml）をゆっくりと加えた。ＴＨＦを留去し、反応混合物を酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物（１．８５ｇ、９３．５％）を得て、これをさらに精製しないで次の工程に使用した。 To a stirred solution of 1-bromo-3-isopropyl-benzene (2.4 g, 12.1 mmol) in anhydrous THF (40 ml) was added n-BuLi (7.7 ml, 14.0 mmol) at −70 under nitrogen. It was added dropwise at 30 ° C. over 30 minutes. The reaction mixture was degassed for 15 minutes and triisopropyl borate (2.63 g, 14.0 mmol) was added at the same temperature. The reaction mixture was gradually warmed to 0 ° C. during 90 minutes and stirred at 0 ° C. for an additional 30 minutes. The reaction mixture was then cooled to 20 ° C. and 2N aqueous HCl (20 ml) was added slowly. The THF was distilled off and the reaction mixture was extracted with ethyl acetate (2 × 20 ml). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give the crude product (1.85 g, 93.5%) that was used in the next step without further purification.

２−クロロ−５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン 2-Chloro-5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine

Figure 2011529869
Figure 2011529869

トルエン（３０ml）中の５−ブロモ−２−クロロピリジン（１．２７ｇ、６．６３mmol）の撹拌した溶液に、３−イソプロピル−フェニルボロン酸（１．８ｇ、１１．２８mmol）のエタノール性溶液（１０ml）、続いて水（１０ml）および炭酸カリウム（２．７６ｇ、２０．０mmol）を加えた。得られた混合物を、（アルゴンでパージすることにより）１５分間脱気した。この時点で、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６１３ｇ、０．５３mmol）をアルゴン下で加え、反応混合物を８０℃で４時間加熱した。次に、反応混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗生成物を得て、これをシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー、ヘキサン中の２％酢酸エチル）で精製し、２−クロロ−５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン０．９００ｇ（５９％）を得た。 To a stirred solution of 5-bromo-2-chloropyridine (1.27 g, 6.63 mmol) in toluene (30 ml) was added an ethanolic solution of 3-isopropyl-phenylboronic acid (1.8 g, 11.28 mmol) ( 10 ml) followed by water (10 ml) and potassium carbonate (2.76 g, 20.0 mmol). The resulting mixture was degassed for 15 minutes (by purging with argon). At this point Pd (PPh 3 ) 4 (0.613 g, 0.53 mmol) was added under argon and the reaction mixture was heated at 80 ° C. for 4 h. The reaction mixture was then cooled to room temperature and extracted with ethyl acetate (3 × 10 ml). The combined organic layers were washed with water (2 × 10 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was silica gel (Biotage column chromatography, 2% in hexanes Purification by ethyl acetate) gave 0.900 g (59%) of 2-chloro-5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine.

２−ベンジルスルファニル−５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン 2-Benzylsulfanyl-5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine

Figure 2011529869
Figure 2011529869

ＤＭＦ（５ml）中のフェニル−メタンチオール（０．８ml、５．８４mmol）の溶液を、ＮａＨ（０．１４０ｇ、５．８４mmol）で、室温でアルゴン下で処理した。１５分撹拌した後、反応混合物を、ＤＭＦ（１５ml）中の２−クロロ−５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン（０．９００ｇ、３．９０mmol）の溶液で処理した。室温でさらに２時間撹拌した後（反応をＴＬＣによりモニタリングした）、反応混合物を氷冷水（２０ml）でクエンチし、酢酸エチル（３×１０ml）で抽出した。合わせた有機層を水（２×１０ml）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、生成物を得て、これをシリカゲル（Ｂｉｏｔａｇｅカラムクロマトグラフィー、ヘキサン中の０〜１％酢酸エチルを使用して勾配溶離）で精製し、２−ベンジルスルファニル−５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン（０．６８０ｇ、５４．７１％）を得た。 A solution of phenyl-methanethiol (0.8 ml, 5.84 mmol) in DMF (5 ml) was treated with NaH (0.140 g, 5.84 mmol) at room temperature under argon. After stirring for 15 minutes, the reaction mixture was treated with a solution of 2-chloro-5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine (0.900 g, 3.90 mmol) in DMF (15 ml). After stirring at room temperature for an additional 2 hours (reaction monitored by TLC), the reaction mixture was quenched with ice cold water (20 ml) and extracted with ethyl acetate (3 × 10 ml). The combined organic layers were washed with water (2 × 10 ml), dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give the product, which was silica gel (Biotage column chromatography, 0-1 in hexanes. 2% benzylsulfanyl-5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine (0.680 g, 54.71%).

５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルクロリド 5- (3-Isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonyl chloride

Figure 2011529869
Figure 2011529869

塩素ガスを、四塩化炭素−水混合物（５：１；３０ml）中の２−ベンジルスルファニル−５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン（０．６８０ｇ、２．１３mmol）の撹拌した溶液を通して、０℃で１５分間泡立てた。さらに１５分撹拌した後、アルゴンを、反応混合物を通して泡立て、次にこれを氷（〜１０ml）でクエンチし、ジクロロメタン（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルクロリド（０．７００ｇ、７１．５％）を得て、これをさらに精製しないで使用した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.92(s, 1H), 8.72(d, J=8.0Hz, 1H), 8.13(d, J=8.0Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.66(d, J=7.3Hz, 1H), 7.48(t, J=7.3Hz, 1H), 7.40(d, J=7.3Hz, 1H), 2.92-3.06(m, 1H), 1.27(d, J=6.8Hz, 6H)。 Chlorine gas was passed through a stirred solution of 2-benzylsulfanyl-5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine (0.680 g, 2.13 mmol) in a carbon tetrachloride-water mixture (5: 1; 30 ml). Foamed at 0 ° C. for 15 minutes. After stirring for an additional 15 minutes, argon was bubbled through the reaction mixture which was then quenched with ice (-10 ml) and extracted with dichloromethane (2 x 20 ml). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give 5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonyl chloride (0.700 g, 71.5%), which Was used without further purification. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.92 (s, 1H), 8.72 (d, J = 8.0Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.74 (s, 1H) , 7.66 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.3Hz, 1H), 7.40 (d, J = 7.3Hz, 1H), 2.92-3.06 (m, 1H), 1.27 (d, J = 6.8Hz, 6H).

３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドの調製 Preparation of 3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonyl chloride

Figure 2011529869
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トリフルオロ酢酸（１００ml）中の３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（９．７ｇ、５４mmol）の混合物を、０℃で冷却した。混合物に、濃塩酸（１０ml）をゆっくりと加え、続いて水（５ml）中の亜硝酸ナトリウム（４．７ｇ、６８mmol）の溶液を、２０分かけて滴下した。混合物を、０℃でさらに１０分間撹拌し、次に酢酸（１２０ml）、亜硫酸（０．９４Ｎ二酸化硫黄水溶液、１２０ml）、塩化銅（ＩＩ）（９．２ｇ、９３mmol）および塩化銅（Ｉ）（１００ｍｇ、０．７４mmol）の撹拌した混合物に、０℃で注いだ。得られた反応混合物を、室温に温まるにまかせて、１５時間撹拌した。水（２００ml）を加え、得られた混合物を酢酸エチル（１００ml×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ガラス漏斗を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％酢酸エチル）により精製して、３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３．７ｇ、２６％）を、白色の固体として得た（参照：Cherney, R.J. et al., J. Med. Chem. 46 (2003) 1811）。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 8.15(s, 1H);7.97-7.99(d, J=4.0Hz, 1H);7.74-7.76(d, J=4.0Hz, 1H)。 A mixture of 3-fluoro-5-trifluoromethyl-phenylamine (9.7 g, 54 mmol) in trifluoroacetic acid (100 ml) was cooled at 0 ° C. To the mixture was slowly added concentrated hydrochloric acid (10 ml) followed by dropwise addition of a solution of sodium nitrite (4.7 g, 68 mmol) in water (5 ml) over 20 minutes. The mixture was stirred at 0 ° C. for a further 10 minutes, then acetic acid (120 ml), sulfurous acid (0.94N aqueous sulfur dioxide, 120 ml), copper (II) chloride (9.2 g, 93 mmol) and copper (I) chloride ( 100 mg, 0.74 mmol) was poured into a stirred mixture at 0 ° C. The resulting reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 15 hours. Water (200 ml) was added and the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (100 ml × 3). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered through a glass funnel and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (20% ethyl acetate in petroleum ether) to give 3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonyl chloride (3.7 g, 26%) as a white solid. (See: Cherney, RJ et al., J. Med. Chem. 46 (2003) 1811). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 8.15 (s, 1H); 7.97-7.99 (d, J = 4.0 Hz, 1H); 7.74-7.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H).

３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリドの調製 Preparation of 3-methoxy-5-trifluoromethyl-benzenesulfonyl chloride

Figure 2011529869
Figure 2011529869

３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−フェニルアミン（１０ｇ、５４mmol）を、２５０mlのフラスコ内のトリフルオロ酢酸（１００ml）に加え、混合物を０℃に冷却した。次に、濃塩酸（１０ml）を反応混合物にゆっくりと加え、続いて水（５ml）中の亜硝酸ナトリウム（４．７ｇ、６８mmol）の溶液を、２０分かけて滴下した。混合物を０℃でさらに１０分間撹拌し、次に酢酸（１２０ml）、亜硫酸（０．９４Ｎ二酸化硫黄水溶液、１２０ml、１１３mmol）、塩化銅（ＩＩ）（９．２ｇ、６８mmol）および塩化銅（Ｉ）（１００mg、１mmol）の撹拌した混合物に、０℃で注いだ。反応混合物を、室温に温まるにまかせて１５時間撹拌し、次に水（２００ml）で処理した。水層を、酢酸エチル（１００ml×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ガラス漏斗を通して濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル中の２０％酢酸エチル）により精製して、３−メトキシ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルクロリド（３．９ｇ、２７％）を、白色の固体として得た［参照：Cherney, R.J. et al., J. Med. Chem. 46 (2003) 1811］。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 7.89(s, 1H);7.70(s, 1H);7.50(s, 1H);4.00(s, 3H)。 3-Methoxy-5-trifluoromethyl-phenylamine (10 g, 54 mmol) was added to trifluoroacetic acid (100 ml) in a 250 ml flask and the mixture was cooled to 0 ° C. Concentrated hydrochloric acid (10 ml) was then slowly added to the reaction mixture followed by dropwise addition of a solution of sodium nitrite (4.7 g, 68 mmol) in water (5 ml) over 20 minutes. The mixture is stirred at 0 ° C. for a further 10 minutes, then acetic acid (120 ml), sulfurous acid (0.94N aqueous sulfur dioxide, 120 ml, 113 mmol), copper (II) chloride (9.2 g, 68 mmol) and copper (I) chloride. To a stirred mixture (100 mg, 1 mmol) was poured at 0 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 15 hours, then treated with water (200 ml). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (100 ml × 3). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered through a glass funnel and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (20% ethyl acetate in petroleum ether) to give 3-methoxy-5-trifluoromethyl-benzenesulfonyl chloride (3.9 g, 27%) as a white solid. [Ref: Cherney, RJ et al., J. Med. Chem. 46 (2003) 1811]. 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ ppm 7.89 (s, 1H); 7.70 (s, 1H); 7.50 (s, 1H); 4.00 (s, 3H).

目的の化合物の調製
実施例１−１（スキーム１に記載されたように調製）
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸 Preparation of the desired compound Example 1-1 (prepared as described in Scheme 1)
[(R) -5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid

Figure 2011529869
Figure 2011529869

４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸 4- (4-Chloro-3-fluoro-2-hydroxy-phenyl) -4-oxo-butyric acid

Figure 2011529869
Figure 2011529869

１，１，２，２−テトラクロロエタン（１３５ml）中の、２−フルオロ−３−クロロ−フェノール（２１．９ｇ、０．１５mol）および無水コハク酸（１５．３ｇ、０．１５mol）の撹拌して冷却した溶液に、無水塩化アルミニウム（３８．７ｇ、０．２９mol）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に１３０℃で２時間加熱した。室温に冷ました後、反応混合物に、濃塩酸および氷を交互に少量ずつ加えた。得られた混合物を、酢酸エチル（７５ml×３）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させた。固体残留物を、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を冷却条件下でゆっくりと加えることによって塩基性化し、次に酢酸エチル（３０ml×３）で抽出した。水層を、濃塩酸を約ｐＨ２まで滴下することによって酸性化し、次に酢酸エチル（５０ml×３）で抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜１２０メッシュ、ヘキサン中の１５％酢酸エチル）により、４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（７．０ｇ、１９％）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.59(t, J=6.26Hz, 2H), 3.31(t, J=6.28Hz, 2H), 7.15(d, J=6.56Hz, 1H), 7.74(d, J=6.56Hz, 1H), 11.90-12.31(m, 2H)。 Stirring of 2-fluoro-3-chloro-phenol (21.9 g, 0.15 mol) and succinic anhydride (15.3 g, 0.15 mol) in 1,1,2,2-tetrachloroethane (135 ml). To the cooled solution was added anhydrous aluminum chloride (38.7 g, 0.29 mol) in small portions. The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours and then heated at 130 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, concentrated hydrochloric acid and ice were added in small portions alternately to the reaction mixture. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (75 ml × 3). The combined organic layers were evaporated. The solid residue was basified by slow addition of 2N aqueous sodium hydroxide solution under cooling conditions and then extracted with ethyl acetate (30 ml × 3). The aqueous layer was acidified by dropwise addition of concentrated hydrochloric acid to about pH 2 and then extracted with ethyl acetate (50 ml × 3). The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. Column chromatography (silica gel, 100-120 mesh, 15% ethyl acetate in hexane) gave 4- (4-chloro-3-fluoro-2-hydroxy-phenyl) -4-oxo-butyric acid (7.0 g, 19 %). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.59 (t, J = 6.26 Hz, 2H), 3.31 (t, J = 6.28 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 6.56 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.56Hz, 1H), 11.90-12.31 (m, 2H).

４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−酪酸 4- (4-Chloro-3-fluoro-2-hydroxy-phenyl) -butyric acid

Figure 2011529869
Figure 2011529869

亜鉛片（１１．４ｇ）、塩化第二水銀（３．０ｇ）、濃塩酸（４．６ml）および水（１４０ml）の混合物を、室温で５分間撹拌した。次に、溶媒をデカントした。固体に、濃塩酸（４１ml）、水（１８．６ml）、トルエン（２３ml）および４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−４−オキソ−酪酸（８．６ｇ、３５mmol）を加えた。得られた混合物を２日間加熱還流し、濃塩酸を１２時間間隔で加えた。反応混合物を冷却し、エーテル（５０ml×３）で抽出した。回収した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、純粋な４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−酪酸（６．０ｇ、７４％）を得て、これをさらに精製しないで次の工程に使用した。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.74(dt, 2H), 2.20(t, J=7.40Hz, 2H), 2.57(t, J=7.56Hz, 2H), 6.87-6.92(m, 2H), 9.90(br s, 1H), 12.03(br s, 1H)。 A mixture of zinc pieces (11.4 g), mercuric chloride (3.0 g), concentrated hydrochloric acid (4.6 ml) and water (140 ml) was stirred at room temperature for 5 minutes. The solvent was then decanted. To the solid was added concentrated hydrochloric acid (41 ml), water (18.6 ml), toluene (23 ml) and 4- (4-chloro-3-fluoro-2-hydroxy-phenyl) -4-oxo-butyric acid (8.6 g, 35 mmol). ) Was added. The resulting mixture was heated to reflux for 2 days and concentrated hydrochloric acid was added at 12 hour intervals. The reaction mixture was cooled and extracted with ether (50 ml × 3). The collected organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure, and pure 4- (4-chloro-3-fluoro-2-hydroxy-phenyl) -butyric acid (6.0 g, 74%) Which was used in the next step without further purification. 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.74 (dt, 2H), 2.20 (t, J = 7.40Hz, 2H), 2.57 (t, J = 7.56Hz, 2H), 6.87-6.92 (m, 2H), 9.90 (br s, 1H), 12.03 (br s, 1H).

４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル 4- (4-Chloro-3-fluoro-2-methoxy-phenyl) -butyric acid methyl ester

Figure 2011529869
Figure 2011529869

アセトン（２０ml）中の４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−ヒドロキシ−フェニル）−酪酸（６．０ｇ、０．０２６mol）の撹拌した溶液に、無水炭酸カリウム（９．７ｇ、０．０７mol）を、室温で窒素下で加えた。１０分間後、ジメチル硫酸（５．４９ml、０．０５８mol）を加え、得られた混合物をさらに３〜４時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をジクロロメタン（２５ml×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ml×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル（５．６ｇ、８３％）を得て、これをさらに精製しないで次の工程に使用した。ＭＳ Ｃ１２Ｈ１４ＣｌＦＯ３の計算値２６０、実測値２６１［（Ｍ＋Ｈ）＋］。 To a stirred solution of 4- (4-chloro-3-fluoro-2-hydroxy-phenyl) -butyric acid (6.0 g, 0.026 mol) in acetone (20 ml) was added anhydrous potassium carbonate (9.7 g, 0.0. 07 mol) was added at room temperature under nitrogen. After 10 minutes, dimethyl sulfate (5.49 ml, 0.058 mol) was added and the resulting mixture was stirred for an additional 3-4 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was extracted with dichloromethane (25 ml × 3). The combined organic layers were washed with water (15 ml × 2), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure and 4- (4-chloro-3-fluoro-2-methoxy-phenyl) -butyric acid. The methyl ester (5.6 g, 83%) was obtained and used in the next step without further purification. MS 260 calculated for C 12 H 14 ClFO 3 , found 261 [(M + H) + ].

４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−酪酸 4- (4-Chloro-3-fluoro-2-methoxy-phenyl) -butyric acid

Figure 2011529869
Figure 2011529869

テトラヒドロフラン（２５ml）中の４−（４−クロロ−３−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−酪酸メチルエステル（５．６ｇ、０．０２２mol）の撹拌した溶液に、水−メタノール（２：１；２０ml）中の水酸化リチウム（２．７ｇ、０．０６７mol）の溶液を、室温で加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残留物を水（２５ml）で希釈し、次に１Ｎ塩酸水溶液を冷却条件下で滴下することによって酸性化した。得られた溶液を、酢酸エチル（３０ml×３）で抽出した。合わせた有機層を水（３０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、４−（３，４−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−酪酸（４．７ｇ、８７％）を得て、これをさらに精製しないで次の工程に使用した。ＭＳ Ｃ１１Ｈ１２ＣｌＦＯ３の計算値２４６、実測値２４７［（Ｍ＋Ｈ）＋］。 To a stirred solution of 4- (4-chloro-3-fluoro-2-methoxy-phenyl) -butyric acid methyl ester (5.6 g, 0.022 mol) in tetrahydrofuran (25 ml) was added water-methanol (2: 1; A solution of lithium hydroxide (2.7 g, 0.067 mol) in 20 ml) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was diluted with water (25 ml) and then acidified by dropwise addition of 1N aqueous hydrochloric acid solution under cooling conditions. The resulting solution was extracted with ethyl acetate (30 ml × 3). The combined organic layers were washed with water (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure and 4- (3,4-dichloro-2-methoxy-phenyl) -butyric acid (4.7 g). 87%), which was used in the next step without further purification. MS Calcd for C 11 H 12 ClFO 3 246, found 247 [(M + H) + ].

７−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン 7-Chloro-6-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one

Figure 2011529869
Figure 2011529869

ベンゼン（１００ml）中の４−（３，４−ジクロロ−２−メトキシ−フェニル）−酪酸（１．０３ｇ、８．１０mmol）の撹拌した溶液に、五塩化リン（２．７０ｇ、１２．９６mmol）および塩化アルミニウム（３．２４ｇ、２４．３０mmol）を、室温で加えた。反応混合物を４時間撹拌した後、撹拌連続しながら氷水に注ぎ、次に酢酸エチル（５０ml×３）で抽出した。続いて、回収した有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ml）および水（２０ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の１０％酢酸エチル）により、７−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１．０４ｇ、５８％）を得た。1H-NMR(400MHz, CDCl3) δ ppm 2.10(dt, 2H), 2.61(t, J=6.58Hz, 2H), 2.90(t, J=6.10Hz, 2H), 3.93(s, 3H), 7.83(s, 1H)。 To a stirred solution of 4- (3,4-dichloro-2-methoxy-phenyl) -butyric acid (1.03 g, 8.10 mmol) in benzene (100 ml) was added phosphorus pentachloride (2.70 g, 12.96 mmol). And aluminum chloride (3.24 g, 24.30 mmol) were added at room temperature. The reaction mixture was stirred for 4 hours, then poured into ice water with continuous stirring, and then extracted with ethyl acetate (50 ml × 3). Subsequently, the collected organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate solution (20 ml) and water (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. By column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, 10% ethyl acetate in hexane), 7-chloro-6-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one (1.04 g) 58%). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ ppm 2.10 (dt, 2H), 2.61 (t, J = 6.58Hz, 2H), 2.90 (t, J = 6.10Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 7.83 (s, 1H).

７−クロロ−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン 7-Chloro-6-fluoro-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one

Figure 2011529869
Figure 2011529869

キシレン（３５ml）中の７−クロロ−６−フルオロ−５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（１．０４ｇ、４．７mmol）の撹拌した溶液に、無水塩化アルミニウム（１．９３ｇ、１４．５mmol）を室温で加えた。次に、反応混合物を１時間加熱還流した。室温に冷ました後、反応混合物を、連続撹拌している氷水にゆっくりと注いだ。得られた溶液を、酢酸エチル（５０ml×３）で抽出した。次に、回収した有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗残留物を得て、これをエーテル洗浄して、７−クロロ−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（０．９０ｇ、８９％）を得て、これをさらに精製しないで次の工程に使用した。ＭＳ Ｃ１０Ｈ８ＣｌＦＯ２の計算値２１４、実測値２１５［（Ｍ＋Ｈ）＋］。 To a stirred solution of 7-chloro-6-fluoro-5-methoxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one (1.04 g, 4.7 mmol) in xylene (35 ml) was added anhydrous aluminum chloride ( 1.93 g, 14.5 mmol) was added at room temperature. The reaction mixture was then heated to reflux for 1 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture was slowly poured into continuously stirring ice water. The resulting solution was extracted with ethyl acetate (50 ml × 3). The collected organic layer is then washed with saturated sodium bicarbonate solution and water, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give a crude residue that is washed with ether. , 7-chloro-6-fluoro-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one (0.90 g, 89%) was obtained and used in the next step without further purification. . MS 214 calculated for C 10 H 8 ClFO 2 , found 215 [(M + H) + ].

（３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル (3-Chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid tert-butyl ester

Figure 2011529869
Figure 2011529869

無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ml）中の７−クロロ−６−フルオロ−５−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ナフタレン−１−オン（０．９０ｇ、４．１８mmol）の撹拌した溶液に、炭酸カリウム（１．１６ｇ、８．３６mmol）およびブロモ酢酸tert−ブチル（１．２２ｇ、６．２７mmol）を室温で加え、得られた混合物を２時間撹拌し、次に酢酸エチル（２５ml×３）で抽出し、水（２５ml×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（１．３２ｇ、９６％）を得て、これをさらに精製しないで次の工程に使用した。ＭＳ Ｃ１６Ｈ１８ＣｌＦＯ４の計算値３２８、実測値３２９［（Ｍ＋Ｈ）＋］。 A stirred solution of 7-chloro-6-fluoro-5-hydroxy-3,4-dihydro-2H-naphthalen-1-one (0.90 g, 4.18 mmol) in anhydrous N, N-dimethylformamide (10 ml). To the mixture was added potassium carbonate (1.16 g, 8.36 mmol) and tert-butyl bromoacetate (1.22 g, 6.27 mmol) at room temperature, and the resulting mixture was stirred for 2 hours, then ethyl acetate (25 mL × 25 mL). 3), washed with water (25 ml × 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure and (3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro -Naphthalen-1-yloxy) -acetic acid tert-butyl ester (1.32 g, 96%) was obtained and used in the next step without further purification. MS Calcd for C 16 H 18 ClFO 4 328, found 329 [(M + H) + ].

（５−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル (5-Amino-3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid tert-butyl ester

Figure 2011529869
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メタノール（２１ml）中の（３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（１．３２ｇ、４．０１mmol）および酢酸アンモニウム（４．７ｇ、６１．０mmol）の撹拌した氷***液に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（５０４mg、８．０２mmol）を窒素下で加えた。室温で１０分間撹拌した後、反応混合物を４時間加熱還流した。溶媒を減圧下で除去し、残留物に飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０ml）を加えた。得られた溶液を、ジクロロメタン（２５ml×３）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、（５−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（１．２６ｇ、９８％）を得て、これをさらに精製しないで次の工程に使用した。   (3-Chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid tert-butyl ester (1.32 g, 4.01 mmol) and ammonium acetate (21 ml) in methanol (21 ml) To a stirred ice-cold solution of 4.7 g, 61.0 mmol) sodium cyanoborohydride (504 mg, 8.02 mmol) was added under nitrogen. After stirring at room temperature for 10 minutes, the reaction mixture was heated to reflux for 4 hours. The solvent was removed under reduced pressure and saturated sodium bicarbonate solution (10 ml) was added to the residue. The resulting solution was extracted with dichloromethane (25 ml × 3). The organic layer is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated under reduced pressure and (5-amino-3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid. The tert-butyl ester (1.26 g, 98%) was obtained and used in the next step without further purification.

［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル [5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid tert-butyl ester

Figure 2011529869
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無水テトラヒドロフラン（５ml）中の（５−アミノ−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（１２５．０mg、０．３８mmol）および３，５−ジ−（トリフルオロメチル）ベンゼン−１−スルホニルクロリド（０．１１７ｇ、０．３８mmol）の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．２ml、０．９４mmol）を、窒素下で０℃で加えた。室温で２時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、酢酸エチルおよび水の間に分配した。回収した有機層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の５％酢酸エチル）により、［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１６３．２mg、７１％）を得た。ＭＳ Ｃ２４Ｈ２３ＣｌＦ７ＮＯ５Ｓの計算値６０５、実測値６０４［（Ｍ＋Ｈ）＋］。 (5-Amino-3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid tert-butyl ester (125.0 mg, 0.38 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran (5 ml) ) And 3,5-di- (trifluoromethyl) benzene-1-sulfonyl chloride (0.117 g, 0.38 mmol) were added diisopropylethylamine (0.2 ml, 0.94 mmol) at 0 ° C. under nitrogen. Added in. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure. The residue was partitioned between ethyl acetate and water. The collected organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. By column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, 5% ethyl acetate in hexane), [5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-2-fluoro-5, 6,7,8-Tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid tert-butyl ester (163.2 mg, 71%) was obtained. MS calcd for C 24 H 23 ClF 7 NO 5 S 605, found 604 [(M + H) + ].

［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸 [(R) -5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid

Figure 2011529869
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テトラヒドロフラン（４ml）中の［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１６３．４mg、０．２７mmol）の撹拌した溶液に、水酸化リチウム（０．０３６ｇ、０．８７mmol）およびメタノール（１ml）の水溶液（２ml）を室温で加え、得られた反応混合物を２時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去した。残留物を水（１５ml）で希釈し、希塩酸で酸性化することにより、沈殿物を形成した。得られた混合物を、酢酸エチル（１５ml×３）で抽出した。合わせた有機層を水（１５ml×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、１００〜２００メッシュ、ヘキサン中の５０％酢酸エチル）により、［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸（１３０．４mg、８８％）を得た。ＭＳ Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ７ＮＯ５Ｓの計算値５４９、実測値５４８（ＥＳＩ＋）［（Ｍ−Ｈ）＋］。 [5- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy]-in tetrahydrofuran (4 ml) To a stirred solution of acetic acid tert-butyl ester (163.4 mg, 0.27 mmol) was added an aqueous solution (2 ml) of lithium hydroxide (0.036 g, 0.87 mmol) and methanol (1 ml) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2 hours. The solvent was removed under reduced pressure. The residue was diluted with water (15 ml) and acidified with dilute hydrochloric acid to form a precipitate. The resulting mixture was extracted with ethyl acetate (15 ml × 3). The combined organic layers were washed with water (15 ml × 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure. By column chromatography (silica gel, 100-200 mesh, 50% ethyl acetate in hexane), [5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-2-fluoro-5, 6,7,8-Tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid (130.4 mg, 88%) was obtained. MS C 20 H 15 ClF 7 NO 5 S Calculated 549, found 548 (ESI +) [(M -H) +].

超流動体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）（Thar Technologies, Inc., Multigram(登録商標)II instrument ADカラム、１００bar背圧、３５℃オーブン、７０ml/minで二酸化炭素中１０％メタノール）によるキラル分離によって、（Ｒ）−［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸（５８mg）を得た。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.06(br.s, 1H), 8.60(d, J=7.9Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.45(s, 2H), 6.63(d, J=6.8Hz, 1H), 4.67(s, 2H), 4.46-4.57(m, 1H), 2.57-2.75(m, 2H), 1.70-1.83(m, 1H), 1.60(m, 3H)；ＭＳ Ｃ２０Ｈ１５ＣｌＦ７ＮＯ５Ｓの計算値５４９、実測値５４８（ＥＳＩ＋）［（Ｍ−Ｈ）＋］。 By chiral separation by superfluid chromatography (SFC) (Thar Technologies, Inc., Multigram® II instrument AD column, 100 bar back pressure, 35 ° C. oven, 10% methanol in carbon dioxide at 70 ml / min) ( R)-[5- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid (58 mg ) 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.06 (br.s, 1H), 8.60 (d, J = 7.9Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.45 (s, 2H), 6.63 ( d, J = 6.8Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.46-4.57 (m, 1H), 2.57-2.75 (m, 2H), 1.70-1.83 (m, 1H), 1.60 (m, 3H) MS C 20 H 15 ClF 7 NO 5 S calculated 549, found 548 (ESI + ) [(M−H) + ].

実施例１−２〜１−５２
以下の実施例１−２〜１−５２を、市販の置換フェノールおよびアリールスルホニルクロリドから出発し、実施例１−１と同様に調製した。適切である場合、実施例を、上述のような対応する主要な中間体ＩＸａ、ＸＩｂ、又はＸＩＩＩｃから調製した。実施例が単一の鏡像異性体として示される場合、鏡像異性体のキラル分離は、上述のようにラセミ体の最終生成物で実施された。 Examples 1-2 to 1-52
The following Examples 1-2 to 1-52 were prepared analogously to Example 1-1, starting from commercially available substituted phenols and arylsulfonyl chlorides. Where appropriate, examples were prepared from the corresponding major intermediate IXa, XIb, or XIIIc as described above. Where the examples are presented as single enantiomers, chiral separation of the enantiomers was performed on the racemic final product as described above.

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＊Thar Technologies, Inc., Multigram(登録商標)III instrument, Daicel(登録商標)ODカラム３×２５cm、２５％メタノールを使用したキラルクロマトグラフィーを使用した分解
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* Thar Technologies, Inc., Multigram (registered trademark) III instrument, Daicel (registered trademark) OD column 3 x 25 cm, resolution using chiral chromatography using 25% methanol

実施例２−１
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 Example 2-1
{5-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid

Figure 2011529869
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［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル [5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino) -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid tert -Butyl ester

Figure 2011529869
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Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ml）中の［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（実施例１−１、第９工程）（１６９．４mg、０．２８mmol）の冷却した溶液に、炭酸カリウム（０．０５９ｇ、０．４２mmol）およびヨウ化メチル（０．０２ml、０．３１mmol）を加えた。反応混合物を、室温で２時間撹拌し、次に酢酸エチル（１５ml×３）で抽出した。回収した有機層を水（１５ml×３）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステル（１５６．０mg、９０％）を得て、これをさらに精製しないで次の工程に使用した。   [5- (3,5-Bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro- in N, N-dimethylformamide (2.5 ml) Naphthalen-1-yloxy] -acetic acid tert-butyl ester (Example 1-1, step 9) (169.4 mg, 0.28 mmol) was added to a cooled solution of potassium carbonate (0.059 g, 0.42 mmol) and Methyl iodide (0.02 ml, 0.31 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then extracted with ethyl acetate (15 ml × 3). The collected organic layer was washed with water (15 ml × 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated under reduced pressure to give [5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl. -Amino) -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid tert-butyl ester (156.0 mg, 90%) was obtained, which was further purified Not used in the next step.

｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸 {5-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid

Figure 2011529869
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［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸tert−ブチルエステルから出発し、実施例１−１と同様の方法を使用して、［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸を得た（６９％）。1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.05(br.s, 1H), 8.58(s, 1H), 8.56(s, 2H), 6.72(d, J=6.8Hz, 1H), 5.19-5.32(m, 1H), 4.71(d, J=1.7Hz, 2H), 2.60(s, 3H), 2.54-2.88(m,2 H), 1.77-1.92(m, 1H), 1.56-1.76(m, 2H), 1.51(m, 1H)；ＭＳ Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ６ＮＯ５Ｓの計算値５６３、実測値５６２（Ｍ−Ｈ＋）。 [5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino) -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid tert Starting from -butyl ester, using a method similar to Example 1-1, [5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino) -3-chloro-2- Fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid was obtained (69%). 1 H NMR (400MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.05 (br.s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.56 (s, 2H), 6.72 (d, J = 6.8Hz, 1H), 5.19- 5.32 (m, 1H), 4.71 (d, J = 1.7Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.54-2.88 (m, 2H), 1.77-1.92 (m, 1H), 1.56-1.76 (m , 2H), 1.51 (m, 1H); MS C 21 H 19 Cl 2 F 6 NO 5 S calculated 563, found 562 (M−H + ).

実施例２−２〜２−３３
以下の実施例２−２〜２−３３を、実施例２−１と同様に調製した。実施例が単一の鏡像異性体として示される場合、鏡像異性体のキラル分離は、上述のようにラセミ体の最終生成物で実施された。 Examples 2-2 to 2-33
The following Examples 2-2 to 2-33 were prepared in the same manner as Example 2-1. Where the examples are presented as single enantiomers, chiral separation of the enantiomers was performed on the racemic final product as described above.

Figure 2011529869

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化合物の活性と用途
式Ｉの化合物は、有益な薬理学的な特性を有する。該化合物は、ＣＲＴＨ２受容体でのアンタゴニストであり、喘息のような、その受容体に関連する疾患および異常を処置するのに有用でありうる。本化合物のＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストとしての活性は、以下の生物学的アッセイにより示される。 Activity and Use of Compounds The compounds of formula I have valuable pharmacological properties. The compounds are antagonists at the CRTH2 receptor and may be useful for treating diseases and abnormalities associated with that receptor, such as asthma. The activity of this compound as a CRTH2 receptor antagonist is demonstrated by the following biological assay.

ヒトＣＲＴＨ２受容体結合アッセイ
［３Ｈ］ラマトロバン（ramatroban）を競合放射性リガンドとして用いる全細胞受容体結合アッセイを、ヒトＣＲＴＨ２への化合物結合活性を評価するために使用した。放射性リガンド［３Ｈ］ラマトロバンは、Sugimotoら（Eur. J. Pharmacol. 524, 30-37, 2005）に従って、比活性４２Ｃｉ／ｍｍｏｌに合成した。 Human CRTH2 Receptor Binding Assay A whole cell receptor binding assay using [ 3 H] ramatroban as a competitive radioligand was used to assess compound binding activity to human CRTH2. The radioligand [ 3 H] ramatroban was synthesized according to Sugimoto et al. (Eur. J. Pharmacol. 524, 30-37, 2005) with a specific activity of 42 Ci / mmol.

ヒトＣＲＴＨ２を安定的に発現する細胞系は、ＦｕＧｅｎｅ（登録商標）６トランスフェクション試薬（Rocheより）を用いて、それぞれヒトＣＲＴＨ２およびＧ−アルファ１６ｃＤＮＡを持つ２個の哺乳類発現ベクターでＣＨＯ−Ｋ１細胞をトランスフェクションすることにより樹立した。ＣＲＴＨ２を発現する安定なクローンは、各々のクローンをヒトＣＲＴＨ２に対するラットモノクローナル抗体であるＢＭ１６（BD Bioscience, a division of Becton, Dickinson and CompanyよりのＢＤ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ（商標））で染色することにより選択した。細胞は、１０％ウシ胎仔血清、１００単位／ｍＬのペニシリン、１００ｍｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２ｍＭのグルタミン、０．５ｍｇ／ｍＬのＣＲＴＨ２用のＧ４１８（ゲネチシン）、および０．２ｍｇ／ｍＬのヒグロマイシン−Ｂ（Ｇ−アルファ１６用）を含有するＨａｍのＦ−１２培地中で単層培養物として維持した。全細胞受容体結合アッセイのために、単層細胞をＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）で一回すすぎ、エチレンジアミン四酢酸ジアンモニウム（Dow Chemical CompanyからのＶｅｒｓｅｎｅ（商標）ＥＤＴＡ）を用いて解離させ、１０ｍＭのＭｇＣｌ２および０．０６％のＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含有するＰＢＳ中に１．５ｘ１０６細胞／ｍＬで懸濁した。 A cell line that stably expresses human CRTH2 is CHO-K1 cells in two mammalian expression vectors with human CRTH2 and G-alpha 16 cDNA, respectively, using FuGene® 6 transfection reagent (from Roche). Was established by transfection. Stable clones expressing CRTH2 were selected by staining each clone with BM16 (BD Pharmingen ™ from BD Bioscience, a division of Becton, Dickinson and Company), a rat monoclonal antibody against human CRTH2. Cells were 10% fetal bovine serum, 100 units / mL penicillin, 100 mg / mL streptomycin, 2 mM glutamine, 0.5 mg / mL G418 (Geneticin) for CRTH2, and 0.2 mg / mL hygromycin-B. Maintained as a monolayer culture in Ham's F-12 medium containing (for G-alpha 16). For whole cell receptor binding assays, monolayer cells are rinsed once with PBS (phosphate buffered saline) and dissociated using diammonium ethylenediaminetetraacetate (Versene ™ EDTA from Dow Chemical Company). Suspended at 1.5 × 10 6 cells / mL in PBS containing 10 mM MgCl 2 and 0.06% BSA (bovine serum albumin).

結合反応（０．２ｍＬ）は、９６ウェルプレート中、室温で１．５ｘ１０５個の細胞、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、０．０６％のＢＳＡ、２０ｎＭの［３Ｈ］ラマトロバン、および種々の濃度での試験化合物を含有するＰＢＳ中で行った。１時間の結合反応後、細胞を、Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅ（商標）Ｈａｒｖｅｓｔｅｒ（PerkinElmer, Inc.よりのマイクロプレートから細胞を収集し洗浄する細胞採取器）を用いて、ＧＦ（商標）／Ｂフィルターマイクロプレート（PerkinElmer, Inc.よりのガラス繊維をはめ込んだマイクロタイタープレート）上に収集し、ＰＢＳで５回洗浄した。細胞に結合した放射能を、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ（商標）２０シンチレーション液（PerkinElmer, Inc.より）５０μＬをフィルタープレートの各ウェルに加えた後、マイクロプレートシンチレーションカウンター（PerkinElmer, Inc.よりのＴｏｐＣｏｕｎｔ（登録商標）ＮＸＴ）を用いて決定した。非特異的結合からの放射能は、反応混合物中の化合物を１０μＭの１５（Ｒ）−１５−メチルＰＧＤ２（Cayman Chemical Companyより）で置き換えることにより決定した。化合物の不存在下に細胞に結合した放射能（全結合）は、反応混合物中の化合物を０．２５％のＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）で置き換えることにより決定した。特異的結合のデータは、各々の結合データから非特異的結合の放射能を差し引くことにより得た。 The binding reaction (0.2 mL) was performed in 96-well plates at 1.5 × 10 5 cells at room temperature, 10 mM MgCl 2 , 0.06% BSA, 20 nM [ 3 H] ramatroban, and various concentrations. Performed in PBS containing test compounds. After a 1 hour binding reaction, the cells were collected using a Filtermate ™ Harvester (a cell harvester that collects and wash cells from a microplate from PerkinElmer, Inc.) using a GF ™ / B filter microplate (PerkinElmer). , Inc. on a microtiter plate fitted with glass fibers) and washed 5 times with PBS. Radioactivity bound to the cells was added to each well of the filter plate by adding 50 μL of Microscint ™ 20 scintillation fluid (from PerkinElmer, Inc.) followed by a microplate scintillation counter (TopCount® from PerkinElmer, Inc.). NXT). Radioactivity from non-specific binding was determined by replacing the compound in the reaction mixture with 10 μM 15 (R) -15-methyl PGD 2 (from Cayman Chemical Company). The radioactivity (total binding) bound to the cells in the absence of compound was determined by replacing the compound in the reaction mixture with 0.25% DMSO (dimethyl sulfoxide). Specific binding data was obtained by subtracting nonspecific binding radioactivity from each binding data.

ＩＣ５０値は、全特異的結合の５０％阻害に要する試験化合物の濃度として定義される。ＩＣ５０値を算出するために、％阻害データは、各々の化合物について７つの濃度で決定した。各濃度でのある化合物についての％阻害は、以下の式、［１−（化合物存在下の特異的結合）／（全特異的結合）］ｘ１００に従って算出した。次いで、ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔ（登録商標）ソフトウエアエクセルアドインプログラム［ID Business Solutions Ltd.より、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］中で、％阻害データをＳ字状用量−応答（４パラメーターロジスティック）モデルに当てはめることにより得た。 IC 50 values are defined as the concentration of test compound required for 50% inhibition of total specific binding. To calculate IC 50 values,% inhibition data was determined at 7 concentrations for each compound. The% inhibition for a compound at each concentration was calculated according to the following formula: [1- (specific binding in the presence of compound) / (total specific binding)] × 100. The IC 50 value is then calculated from the XLfit® software Excel add-in program [ID Business Solutions Ltd., model 205, where F (x) = (A + (B−A) / (1 + ((C / In x) ^ D)))], the% inhibition data was obtained by fitting to a sigmoidal dose-response (4-parameter logistic) model.

上記の実施例の酸化合物は、上記のヒトＣＲＴＨ２受容体結合アッセイを用いて試験した。アッセイの結果は、これらの化合物のすべてが０．００２４μＭ〜１．１５６１μＭの範囲のＩＣ５０値を示す結合活性を有することを示した。例えば、下表は、これらの化合物に対する特異的ＩＣ５０値を示す： The acid compounds of the above examples were tested using the human CRTH2 receptor binding assay described above. The results of the assay showed that all of these compounds had binding activity showing IC 50 values in the range of 0.0024 μM to 1.1561 μM. For example, the table below shows specific IC 50 values for these compounds:

Figure 2011529869

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蛍光画像プレートリーダーを用いるカルシウムフラックスアッセイ
細胞培養条件：
前もってＧ−アルファ１６でトランスフェクションしたＣＨＯ−Ｋ１細胞を、その後、ヒトＣＲＴＨ２受容体およびネオマイシン耐性遺伝子でトランスフェクションした。８００μｇ／ｍＬＧ４１８（ゲネチシン）中での選択に続いて、個々のクローンを、抗ヒトＣＲＴＨ２ ＩｇＧでの染色に基づいてそれらの受容体発現についてアッセイし、その後、Ｃａ２＋フラックスアッセイにおける１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）（リガンド）に対するそれらの応答についてアッセイした。次いで、陽性クローンを、限界希釈クローニングによりクローニングした。トランスフェクションした細胞は、１０％ウシ胎仔血清、２ｍＭのグルタミン、１００Ｕ／ｍＬのペニシリン、１００μｇ／ｍＬのストレプトマイシン、２００μｇ／ｍＬのヒグロマイシンＢ、および８００μｇ／ｍＬのＧ４１８（ゲネチシン）を追加したＨａｍのＦ−１２培地中で培養した。細胞は、トリプシン−ＥＤＴＡ（トリプシン−エチレンジアミン四酢酸）で収集し、ＶｉａＣｏｕｎｔ（登録商標）試薬（Guava Technologies, Inc.よりのもの、試薬使用者が生きている細胞と生きていない細胞を区別できるようにする２種のＤＮＡ結合染料を含む）を用いてカウントした。細胞懸濁体積は、完全生育培地で２．５ｘ１０５細胞／ｍＬに調整した。アリコート５０μＬをＢＤ Ｆａｌｃｏｎ（商標）３８４ウェル黒色／透明マイクロプレート（BD Biosciences, a division of Becton, Dickinson and Companyより）中に分配し、マイクロプレートは、３７℃のＣＯ２インキュベーター中に一晩置いた。翌日、マイクロプレートをアッセイに使用した。 Calcium flux assay cell culture conditions using a fluorescence image plate reader:
CHO-K1 cells previously transfected with G-alpha 16 were then transfected with human CRTH2 receptor and neomycin resistance gene. Following selection in 800 μg / mL G418 (Geneticin), individual clones were assayed for their receptor expression based on staining with anti-human CRTH2 IgG, followed by 13,14-dihydro in a Ca 2+ flux assay. 15-keto prostaglandin D 2 (DK-PGD 2) were assayed for their response to (ligand). Positive clones were then cloned by limiting dilution cloning. Transfected cells were Ham's F supplemented with 10% fetal calf serum, 2 mM glutamine, 100 U / mL penicillin, 100 μg / mL streptomycin, 200 μg / mL hygromycin B, and 800 μg / mL G418 (geneticin). Cultured in -12 medium. Cells are collected with trypsin-EDTA (trypsin-ethylenediaminetetraacetic acid) to allow ViaCount® reagent (from Guava Technologies, Inc., reagent user to distinguish between living and non-living cells. 2 types of DNA-binding dyes). The cell suspension volume was adjusted to 2.5 × 10 5 cells / mL with complete growth medium. Aliquots of 50 μL were dispensed into BD Falcon ™ 384 well black / clear microplates (from BD Biosciences, a division of Becton, Dickinson and Company) and the microplates were placed in a 37 ° C. CO 2 incubator overnight. . The next day, microplates were used for the assay.

染料ローディングおよびアッセイ
染料を含有するローディング緩衝液（Molecular Devices, a division of MDS Analytical Technologies and MDS Inc.からのＦＬＩＰＲ（登録商標）カルシウム３アッセイキットより）は、一瓶の内容物を、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸）および２．５ｍＭのプロベネシドを含有する２００ｍＬのＨａｎｋの平衡塩溶液中に溶解することにより調製した。生育培地を細胞プレートから除去し、さらにマルチドロップディスペンサーを用いて、２０ｍＭのＨＥＰＥＳ、０．０５％のＢＳＡおよび２．５ｍＭのプロベネシドを含有するＨａｎｋの平衡塩溶液（ＨＢＳＳ）２５μＬを、続いて希釈した染料２５μＬを各々のウェルに加えた。次いで、プレートを３７℃で１時間インキュベーションした。 Dye Loading and Assay Loading buffer containing dye (from FLIPR® Calcium 3 Assay Kit from Molecular Devices, a division of MDS Analytical Technologies and MDS Inc.) is used to transfer the contents of one bottle into 20 mM HEPES. Prepared by dissolving in 200 mL Hank's balanced salt solution containing (4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazineethanesulfonic acid) and 2.5 mM probenecid. The growth medium is removed from the cell plate and 25 μL of Hank's Balanced Salt Solution (HBSS) containing 20 mM HEPES, 0.05% BSA and 2.5 mM probenecid is subsequently diluted using a multidrop dispenser. 25 μL of the prepared dye was added to each well. The plates were then incubated for 1 hour at 37 ° C.

インキュベーションの間に、試験化合物プレートは、ＨＢＳＳ／２０ｍＭのＨＥＰＥＳ／０．００５％のＢＳＡ緩衝液９０μＬを、連続希釈した化合物２μＬに加えることにより調製した。連続希釈した化合物を調製するために、化合物の２０ｍＭ貯蔵液を１００％ＤＭＳＯに溶解した。化合物希釈プレートは、以下のようにして設定した：ウェルＮｏ．１には、化合物５μＬとＤＭＳＯ１０μＬを入れた。ウェル２〜１０には、ＤＭＳＯ１０μＬを入れた。５μＬを混合し、ウェルＮｏ．１からウェルＮｏ．２に移した。１：３の連続希釈を１０回連続して行った。希釈した化合物２μＬを３８４ウェルの「アッセイプレート」の二重のウェルに移し、次いで、緩衝液９０μＬを加えた。   During incubation, test compound plates were prepared by adding 90 μL of HBSS / 20 mM HEPES / 0.005% BSA buffer to 2 μL of serially diluted compound. To prepare serially diluted compounds, 20 mM stock solutions of compounds were dissolved in 100% DMSO. The compound dilution plate was set up as follows: Well No. In 1, 5 μL of compound and 10 μL of DMSO were added. In wells 2 to 10, 10 μL of DMSO was placed. 5 μL was mixed and well no. 1 to well no. Moved to 2. 1: 3 serial dilutions were performed 10 times in succession. 2 μL of diluted compound was transferred to duplicate wells of a 384 well “assay plate” and then 90 μL of buffer was added.

インキュベーションの後に、細胞と「アッセイプレート」のプレートの双方を蛍光画像プレートリーダー（ＦＬＩＰＲ（登録商標））に入れ、希釈化合物２０μＬをＦＬＩＰＲ（登録商標）により細胞プレートに移した。次いで、プレートを、室温で１時間インキュベーションした。１時間のインキュベーションの後に、プレートをＦＬＩＰＲ（登録商標）に戻し、４．５倍に濃縮したリガンド２０μＬを細胞プレートに加えた。アッセイの間、蛍光読み取りは、同時に細胞プレートの３８４ウェル全てから、１．５秒ごとに行った。５回の読み取りを行って安定なベースラインを確立し、次いで、試料２０μＬを迅速に（３０μＬ／秒）かつ同時に、細胞プレートの各々のウェルに加えた。蛍光は、試料添加の前、その間、そしてその後に、１００秒の全経過時間の間、連続的にモニターした。アゴニスト添加後の各々のウェルにおける応答（ピーク蛍光の増加）を測定した。リガンド刺激の前の、各々のウェルからの最初の蛍光読み取りを、そのウェルからのデータについてのゼロベースライン値として使用した。応答は、緩衝液対照の％阻害として表した。緩衝液対照の５０％阻害に必要な化合物の濃度として定義される、ＩＣ５０値は、Ｇｅｎｅｄａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒ（登録商標）Ｃｏｎｄｏｓｅｏソフトウエアプログラム［Genedata AGより、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ−Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］を用いて、１０濃度についての％阻害を、Ｓ字状の用量−応答（４パラメーターロジスティック）モデルに当てはめることにより算出した。 After incubation, both the cells and the “assay plate” plate were placed in a fluorescence image plate reader (FLIPR®) and 20 μL of diluted compound was transferred to the cell plate by FLIPR®. The plates were then incubated for 1 hour at room temperature. After 1 hour incubation, the plate was returned to FLIPR® and 20 μL of 4.5 fold concentrated ligand was added to the cell plate. During the assay, fluorescence readings were taken every 1.5 seconds from all 384 wells of the cell plate simultaneously. Five readings were taken to establish a stable baseline, and then 20 μL of sample was added rapidly (30 μL / sec) and simultaneously to each well of the cell plate. Fluorescence was continuously monitored before, during and after sample addition for a total elapsed time of 100 seconds. Response (increase in peak fluorescence) in each well after agonist addition was measured. The first fluorescence reading from each well prior to ligand stimulation was used as the zero baseline value for the data from that well. Response was expressed as% inhibition of the buffer control. The IC 50 value, defined as the concentration of compound required for 50% inhibition of the buffer control, is the Genedata Screener® Condose software program [Genedata AG, model 205, where F (x) = ( A + (BA) / (1 + ((C / x) ^ D)))]] by applying% inhibition for 10 concentrations to a sigmoidal dose-response (4-parameter logistic) model Calculated.

結合アッセイで試験した代表的な化合物を、上記のＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイを用いて試験した（実施例１−１〜１−１７、１−２４、１−２５、２−１〜２−１４）。ＦＬＩＰＲ（登録商標）アッセイの結果は、このアッセイで試験した代表的な化合物の全てが０．０００１μＭ〜３．４６μＭの範囲のＩＣ５０値を示す活性を有していることを示した。 Representative compounds tested in the binding assay were tested using the FLIPR® assay described above (Examples 1-1 to 1-17, 1-24, 1-25, 2-1 to 2-14). ). The results of the FLIPR® assay showed that all of the representative compounds tested in this assay have activity showing IC 50 values in the range of 0.0001 μM to 3.46 μM.

Ｔｈ２細胞におけるＤＫ−ＰＧＤ２で誘起されたＩＬ−１３産生アッセイ
Ｔヘルパー２型（Ｔｈ２）細胞における１３，１４−ジヒドロ−１５−ケトプロスタグランジンＤ２（ＤＫ−ＰＧＤ２）で誘起されたＩＬ−１３産生アッセイの阻害を、化合物の細胞効力を評価するために適用した。 IL-13 production assay induced by DK-PGD 2 in Th2 cells IL induced by 13,14-dihydro-15-ketoprostaglandin D 2 (DK-PGD 2 ) in T helper type 2 (Th2) cells Inhibition of the -13 production assay was applied to assess the cellular potency of the compounds.

Ｔｈ２細胞の培養物は、健康なヒト志願者の血液から、以下の手法に従って確立した。末梢血単核球（ＰＢＭＣ）を、新鮮血５０ｍＬから、まず、Ｆｉｃｏｌｌ−Ｈｙｐａｑｕｅ密度グラジエント遠心分離し、続いて、ＣＤ４＋Ｔ細胞単離キットＩＩ（Miltenyi Biotec Inc.より）を用いて、ＣＤ４＋細胞精製により単離した。ＣＤ４＋Ｔ細胞を、次いで、１０％ヒトＡＢ血清（Invitrogen CorporationからのＡＢ型血液の血清）、５０Ｕ／ｍＬの組換え体ヒトインターロイキン−２（ｒｈＩＬ−２）（PeproTech Inc.より）および１００ｎｇ／ｍＬの組換え体ヒトインターロイキン−４（ｒｈＩＬ−４）（PeproTech Inc.より）を含有するＸ−ＶＩＶＯ１５（登録商標）培地（Cambrex BioScience Walersville Inc.から）中で７日間細胞を培養することにより、Ｔｈ２細胞に分化させる。Ｔｈ２細胞は、ＣＤ２９４（ＣＲＴＨ２）ＭｉｃｒｏＢｅａｄキット（Miltenyi Biotec Inc.より）を用いて単離し、１０％ヒトＡＢ血清および５０Ｕ／ｍＬのｒｈＩＬ−２を含有するＸ−ＶＩＶＯ１５（登録商標）培地中で２〜５週間増殖させた。一般に、アッセイで使用されたＴｈ２細胞の７０％〜８０％は、フィコエリスリン（ＰＥ）に接合したＢＭ１６抗体（先に記述したようなもの）を用いた蛍光活性化細胞ソーティングにより分析したときに、ＣＲＴＨ２陽性である。 Th2 cell cultures were established from healthy human volunteer blood according to the following procedure. Peripheral blood mononuclear cells (PBMC), the fresh blood 50 mL, firstly, Ficoll-Hypaque density gradient centrifugation, followed by using a CD4 + T cell isolation kit II (from Miltenyi Biotec Inc.), CD4 + Isolated by cell purification. CD4 + T cells were then immunized with 10% human AB serum (AB blood serum from Invitrogen Corporation), 50 U / mL recombinant human interleukin-2 (rhIL-2) (from PeproTech Inc.) and 100 ng. Cultivate cells for 7 days in X-VIVO15® medium (from Cambrex BioScience Walersville Inc.) containing / mL recombinant human interleukin-4 (rhIL-4) (from PeproTech Inc.) To differentiate into Th2 cells. Th2 cells were isolated using the CD294 (CRTH2) MicroBead kit (from Miltenyi Biotec Inc.) and 2 in X-VIVO15® medium containing 10% human AB serum and 50 U / mL rhIL-2. Grow for ~ 5 weeks. In general, 70% -80% of Th2 cells used in the assay are analyzed by fluorescence activated cell sorting using BM16 antibody conjugated to phycoerythrin (PE) (as described above). , CRTH2 positive.

細胞阻害効力を決定するために、種々の濃度の化合物を、１０％ヒトＡＢ血清を含有するＸ−ＶＩＶＯ１５（登録商標）培地２００μＬ中で、２．５ｘ１０４Ｔｈ２細胞および５００ｎＭのＤＫ−ＰＧＤ２と共に、３７℃で４時間インキュベーションした。培地へのＩＬ−１３産生は、「インスタントＥＬＩＳＡ（商標）」キット（Bender MedSystems Inc.より）を用いて、提供者が推奨している手法に従ってＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着法）により検出した。Ｔｈ２細胞によるＩＬ−１３の自発的産生は、ＤＫ−ＰＧＤ２刺激の不存在下に決定し、その値を、％阻害およびＩＣ５０算出についての各化合物の存在下のそれから差し引いた。 To determine cell inhibitory potency, various concentrations of compounds were combined with 2.5 × 10 4 Th2 cells and 500 nM DK-PGD 2 in 200 μL of X-VIVO15® medium containing 10% human AB serum. And incubated at 37 ° C. for 4 hours. IL-13 production in the medium was detected by ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) using an “Instant ELISA ™” kit (from Bender MedSystems Inc.) according to the method recommended by the provider. Spontaneous production of IL-13 by Th2 cells was determined in the absence of DK-PGD 2 stimulation, that value was subtracted from that of the presence of each compound for percent inhibition and IC 50 calculation.

種々の濃度での化合物についてのインターロイキン１３（ＩＬ−１３）産生の％阻害は、以下の式、［１−（化合物存在下のＩＬ−１３産生）／（０．１５％ＤＭＳＯの存在下のＩＬ−１３産生）］ｘ１００に従って算出した。ＩＬ−１３産生の５０％阻害に要する化合物の濃度として定義される、ＩＣ５０値は、ＸＬｆｉｔ（登録商標）ソフトウエアエクセルアドインプログラム［ID Business Solutions Ltd.より、モデル２０５、ここで、Ｆ（ｘ）＝（Ａ＋（Ｂ＝Ａ）／（１＋（（Ｃ／ｘ）＾Ｄ）））］において、７つの濃度についての％阻害データをＳ字状用量−応答（４パラメーターロジスティック）モデルに当てはめることにより算出した。 The% inhibition of interleukin-13 (IL-13) production for the compound at various concentrations is given by the following formula: [1- (IL-13 production in the presence of compound) / (0.15% DMSO in the presence of IL-13 production)] x100. The IC 50 value, defined as the concentration of compound required for 50% inhibition of IL-13 production, is calculated from the XLfit® software Excel add-in program [ID Business Solutions Ltd., model 205, where F (x ) = (A + (B = A) / (1 + ((C / x) ^ D)))] to fit% inhibition data for 7 concentrations to a sigmoidal dose-response (4-parameter logistic) model Calculated by

結合アッセイで試験した代表的な化合物を、上記のＤＫ−ＰＧＤ２で誘起されたＩＬ−１３産生アッセイを用いて試験した（実施例１−１〜１−１８、１−２０〜１−２５、１−３７〜１−４３、２−０１〜２−１７）。ＤＫ−ＰＧＤ２で誘起されたＩＬ−１３産生アッセイの結果は、実施例１−２、２−２、２−３、２−７〜２−９、２−１１、および２−１６（これらは、１０より大きいＩＣ５０値を示した）を除いて、このアッセイで試験した代表的な化合物が、０．００４μＭ〜５．９８２μＭの範囲のＩＣ５０値の、ＩＬ−１３産生を阻害する活性を示すことを示した。 Representative compounds tested in the binding assay were tested using the DK-PGD 2 induced IL-13 production assay described above (Examples 1-1 to 1-18, 20 to 1-25, 1-37 to 1-33, 2-01 to 2-17). The results of the IL-13 production assay induced with DK-PGD 2 are the same as in Examples 1-2, 2-2, 2-3, 2-7 to 2-9, 2-11, and 2-16 (these are , except indicated) greater than 10 the IC 50 values, representative compounds tested in this assay, IC 50 values in the range of 0.004Myuemu～5.982MyuM, the activity of inhibiting IL-13 production Shown to show.

このように、試験された化合物が上記の３種のアッセイの少なくとも一つにおいて活性（すなわち、ＣＲＴＨ２受容体での結合）を示すので、本発明の化合物は有用であり、したがって、喘息のような、この受容体に関連する疾患および異常の処置におけるアンタゴニストとして有用でありうる。   Thus, the compounds of the present invention are useful because the compounds tested exhibit activity (ie, binding at the CRTH2 receptor) in at least one of the three assays described above, and thus asthma-like , May be useful as antagonists in the treatment of diseases and disorders associated with this receptor.

一つの態様において、本発明は、ＣＲＴＨ２受容体の調節に伴う疾患または異常の治療および／または予防方法に関し、この方法は、治療有効量の式Ｉの化合物をヒトまたは動物に投与することを含む。炎症性またはアレルギー性疾患または異常の治療および／または予防方法が好ましい。このような疾患または異常としては、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、アレルギー性炎症、およびアトピー性皮膚炎を挙げることができる（が、これらに限定されない）。   In one embodiment, the invention relates to a method for the treatment and / or prevention of a disease or disorder associated with modulation of CRTH2 receptor, the method comprising administering to a human or animal a therapeutically effective amount of a compound of formula I. . A method for the treatment and / or prevention of inflammatory or allergic diseases or disorders is preferred. Such diseases or abnormalities can include (but are not limited to) asthma, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), allergic inflammation, and atopic dermatitis.

本発明は、また、治療有効量の式Ｉの化合物を、炎症性またはアレルギー性疾患または異常の処置用の他の薬物または活性剤と組み合わせてまたは共同して投与することに関する。一つの態様において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物および他の薬物または活性剤（例えば、他の抗炎症性または抗アレルギー性薬物または薬剤）をヒトまたは動物に、同時に、連続的に、または別々に投与することを含む、そのような疾患または異常の治療および／または予防方法に関する。これらの他の薬物または活性剤は、同一の、類似の、または全く異なる作用機作を有しうる。適切な他の薬物または活性剤として：アルブテロールまたはサルメテロールのようなベータ２−アドレナリン作用性アゴニスト；デキサメタゾンまたはフルチカゾンのようなコルチコステロイド；ロラチジンのような抗ヒスタミン；モンテルカストまたはザフィルルカストのようなロイコトリエンアンタゴニスト；オモリズマブのような抗ＩｇＥ抗体療法；フシジン酸のような抗感染剤（特に、アトピー性皮膚炎の処置用）；クロトリマゾールのような抗真菌剤（特に、アトピー性皮膚炎の処置用）；タクロリムスおよびピメクロリムスのような免疫抑制剤；ＤＰアンタゴニストのような他の受容体で作用するＰＧＤ２の他のアンタゴニスト；シロミラストのようなホスホジエステラーゼタイプ４の阻害剤；ＴＮＦ−アルファ変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害剤のようなサイトカイン産生を調節する薬物；ブロッキングモノクローナル抗体および可溶性受容体のようなＴｈ２サイトカインＩＬ−４およびＩＬ−５の活性を調節する薬物；ロシグリタゾンのようなＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト；およびジリュウトンのような５−リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。   The present invention also relates to the administration of a therapeutically effective amount of a compound of formula I in combination with or jointly with other drugs or active agents for the treatment of inflammatory or allergic diseases or disorders. In one embodiment, the present invention provides a therapeutically effective amount of a compound of formula I and other drugs or active agents (eg, other anti-inflammatory or anti-allergic drugs or drugs) to a human or animal simultaneously, sequentially. Or a method for the treatment and / or prophylaxis of such diseases or abnormalities, comprising administering separately or separately. These other drugs or active agents may have the same, similar or completely different mechanism of action. As other suitable drugs or active agents: beta2-adrenergic agonists such as albuterol or salmeterol; corticosteroids such as dexamethasone or fluticasone; antihistamines such as loratidine; leukotriene antagonists such as montelukast or zafirlukast; Anti-IgE antibody therapy such as omolizumab; anti-infectives such as fusidic acid (especially for the treatment of atopic dermatitis); antifungal agents such as clotrimazole (especially for the treatment of atopic dermatitis); Immunosuppressive agents such as tacrolimus and pimecrolimus; other antagonists of PGD2 acting at other receptors such as DP antagonists; inhibitors of phosphodiesterase type 4 such as siromylast; TNF-alpha converting enzyme (TA E) drugs that modulate cytokine production such as inhibitors; drugs that modulate the activity of Th2 cytokines IL-4 and IL-5 such as blocking monoclonal antibodies and soluble receptors; PPAR-gamma agonists such as rosiglitazone And 5-lipoxygenase inhibitors such as, but not limited to, zileuton.

別に述べられない限り、実施例中の全ての化合物は、記載したように製造されかつ特徴付けられた。本明細書中で引用した全ての特許および刊行物は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。   Unless otherwise stated, all compounds in the examples were prepared and characterized as described. All patents and publications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.

Claims (44)

式Ｉ：
Figure 2011529869
（式中、
Ｒ１は、水素、ハロゲン、メトキシ、またはフェニルであり；Ｒ２は、水素、フルオロ、クロロ、またはアルキルであるが；ただし、Ｒ１およびＲ２は、双方共には水素ではなく；
Ｒ３は、水素またはメチルであり；
Ｒ４は、
（１）ハロゲン；
（２）ハロゲンで置換されてもよい低級アルキル；
（３）低級アルカノイル；
（４）低級アルコキシ；
（５）低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、または低級アルキルスルホニル；
（６）低級シクロアルキルスルファニル、低級シクロアルキルスルフィニル、または低級シクロアルキルスルホニル；および
（７）フェニルまたはピリジン（ここで、該フェニルまたはピリジンは、低級アルキル、低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルホニル、低級シクロアルキルスルファニル、または低級シクロアルキルスルホニルで置換されてもよい）、
よりなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されているフェニルまたはピリジンである）
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはエステル。 Formula I:
Figure 2011529869
(Where
R 1 is hydrogen, halogen, methoxy, or phenyl; R 2 is hydrogen, fluoro, chloro, or alkyl; provided that R 1 and R 2 are not both hydrogen;
R 3 is hydrogen or methyl;
R 4 is
(1) halogen;
(2) lower alkyl optionally substituted with halogen;
(3) lower alkanoyl;
(4) lower alkoxy;
(5) Lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfinyl, or lower alkylsulfonyl;
(6) Lower cycloalkylsulfanyl, lower cycloalkylsulfinyl, or lower cycloalkylsulfonyl; and (7) Phenyl or pyridine (wherein the phenyl or pyridine is lower alkyl, lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfonyl, lower cycloalkyl) Optionally substituted with sulfanyl, or lower cycloalkylsulfonyl),
Or phenyl or pyridine substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of
Or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. Ｒ３が、水素である、請求項１記載の化合物。 The compound of claim 1, wherein R 3 is hydrogen. Ｒ３が、メチルである、請求項１または２記載の化合物。 The compound according to claim 1 or 2, wherein R 3 is methyl. Ｒ４が、（１）ハロゲンおよび（２）ハロゲンで置換されてもよい低級アルキルよりなる群から独立して選択される２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。 4. R 4 is phenyl substituted with two substituents independently selected from the group consisting of (1) halogen and (2) lower alkyl optionally substituted with halogen. The compound of any one of these. Ｒ４が、
（１）フルオロ；
（２）クロロ；
（３）ブロモ；
（４）低級アルキル
（５）低級アルカノイル；
（６）低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、または低級アルキルスルホニル；
（７）低級シクロアルキルスルファニル、低級シクロアルキルスルフィニル、または低級シクロアルキルスルホニル；
（８）トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチル；および
（９）１，１’−ジフルオロエチル
よりなる群から独立して選択される２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。 R 4 is
(1) fluoro;
(2) Chloro;
(3) Bromo;
(4) Lower alkyl (5) Lower alkanoyl;
(6) Lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfinyl, or lower alkylsulfonyl;
(7) Lower cycloalkylsulfanyl, lower cycloalkylsulfinyl, or lower cycloalkylsulfonyl;
(8) trifluoromethyl, difluoromethyl, or fluoromethyl; and (9) phenyl substituted with two substituents independently selected from the group consisting of 1,1′-difluoroethyl. Item 4. The compound according to any one of Items 1 to 3. Ｒ４が、
（１）フルオロ；
（２）クロロ；
（３）ブロモ；
（４）メチル；
（５）エチル；
（６）プロピルまたはイソプロピル；
（７）ブチル、sec−ブチル、またはtert−ブチル；
（８）トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、またはフルオロメチル；および
（９）１，１’−ジフルオロエチル
よりなる群から独立して選択される２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜５のいずれか一項記載の化合物。 R 4 is
(1) fluoro;
(2) Chloro;
(3) Bromo;
(4) methyl;
(5) ethyl;
(6) propyl or isopropyl;
(7) butyl, sec-butyl, or tert-butyl;
(8) trifluoromethyl, difluoromethyl, or fluoromethyl; and (9) phenyl substituted with two substituents independently selected from the group consisting of 1,1′-difluoroethyl. Item 6. The compound according to any one of Items 1 to 5. Ｒ４が、
（１）フルオロ；
（２）クロロ；
（３）ブロモ；および
（４）トリフルオロメチル
よりなる群から独立して選択される２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１〜６のいずれか一項記載の化合物。 R 4 is
(1) fluoro;
(2) Chloro;
The compound according to any one of claims 1 to 6, which is phenyl substituted with two substituents independently selected from the group consisting of (3) bromo; and (4) trifluoromethyl. Ｒ４が、
（１）ハロゲン；
（２）ハロゲンで置換されてもよい低級アルキル；および
（３）フェニルまたはピリジン（ここで、該フェニルまたはピリジンは、低級アルキルで置換されてもよい）
よりなる群から独立して選択される１個の置換基で置換されているピリジンである、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。 R 4 is
(1) halogen;
(2) lower alkyl which may be substituted with halogen; and (3) phenyl or pyridine (wherein the phenyl or pyridine may be substituted with lower alkyl)
The compound according to any one of claims 1 to 3, which is pyridine substituted with one substituent independently selected from the group consisting of: Ｒ４が、フェニルで置換されているピリジン（ここで、該フェニルは、低級アルキルで置換されてもよい）である、請求項１〜３のいずれか一項記載の化合物。 4. A compound according to any one of claims 1 to 3, wherein R4 is pyridine substituted with phenyl, wherein the phenyl may be substituted with lower alkyl. Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、メトキシ、またはフェニルであり、Ｒ２が、水素、フルオロ、クロロ、メチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルであるが；ただし、Ｒ１およびＲ２は、双方共には水素ではない、請求項１〜９のいずれか一項記載の化合物。 R 1 is hydrogen, fluoro, chloro, bromo, methoxy, or phenyl, and R 2 is hydrogen, fluoro, chloro, methyl, ethyl, propyl, or isopropyl; provided that R 1 and R 2 are 10. A compound according to any one of claims 1 to 9, wherein both are not hydrogen. Ｒ１が、水素、フルオロ、クロロ、またはブロモであり、Ｒ２が、水素、フルオロ、クロロ、またはメチル、エチル、もしくはイソプロピルであるが；ただし、Ｒ１およびＲ２は、双方共には水素ではない、請求項１〜１０のいずれか一項記載の化合物。 R 1 is hydrogen, fluoro, chloro, or bromo; R 2 is hydrogen, fluoro, chloro, or methyl, ethyl, or isopropyl; provided that R 1 and R 2 are both hydrogen 11. The compound according to any one of claims 1 to 10, wherein Ｒ１またはＲ２の少なくとも一方が、フルオロ、クロロ、またはブロモである、請求項１〜１１のいずれか一項記載の化合物。 At least one of R 1 or R 2 is fluoro, chloro or bromo compound of any one of claims 1 to 11,. Ｒ１が、フルオロまたはクロロである、請求項１〜１２のいずれか一項記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 12, wherein R 1 is fluoro or chloro. Ｒ４が、位置が下の式ＩＣ：
Figure 2011529869
（式中、Ｒ１〜Ｒ３は、請求項１記載のとおりである）
中に示されているフェニル環上の３位および５位において、（１）ハロゲン、（２）ハロゲンで置換されてもよい低級アルキル、（３）低級アルカノイル、（４）低級アルコキシ、（５）低級アルキルスルファニル、低級アルキルスルフィニル、または低級アルキルスルホニルおよび（６）低級シクロアルキルスルファニル、低級シクロアルキルスルフィニル、または低級シクロアルキルスルホニルよりなる群から独立して選択される２個の置換基で置換されているフェニルである、請求項１記載の化合物。 R 4 is the formula IC in position below:
Figure 2011529869
(Wherein R 1 to R 3 are as defined in claim 1).
(1) halogen, (2) lower alkyl optionally substituted with halogen, (3) lower alkanoyl, (4) lower alkoxy, (5) at the 3 and 5 positions on the phenyl ring shown in Substituted with two substituents independently selected from the group consisting of lower alkylsulfanyl, lower alkylsulfinyl, or lower alkylsulfonyl and (6) lower cycloalkylsulfanyl, lower cycloalkylsulfinyl, or lower cycloalkylsulfonyl. The compound of claim 1 which is phenyl. Ｒ１が、フルオロまたはクロロであり、Ｒ２が、水素またはフルオロであり；Ｒ３が、水素であり；フェニル環が、フルオロ、ブロモ、またはトリフルオロメチルよりなる群から独立して選択される置換基で、式ＩＣ中に示されている３位および５位において置換されている、請求項１４記載の化合物。 R 1 is fluoro or chloro, R 2 is hydrogen or fluoro; R 3 is hydrogen; the phenyl ring is independently selected from the group consisting of fluoro, bromo, or trifluoromethyl 15. A compound according to claim 14, substituted with substituents at the 3- and 5-positions indicated in formula IC. Ｒ１が、フルオロまたはクロロであり、Ｒ２が、水素またはフルオロであり；Ｒ３が、水素であり；フェニル環が、トリフルオロメチルで、３位および５位において置換されている、請求項１４記載の化合物。 R 1 is fluoro or chloro, R 2 is hydrogen or fluoro; R 3 is hydrogen; the phenyl ring is substituted with trifluoromethyl at the 3- and 5-positions. 14. The compound according to 14. 式ＩＡ：
Figure 2011529869
（式中、Ｒ１〜Ｒ４は、請求項１に定義のとおりである）
中に示されている（Ｒ）−鏡像異性体である、請求項１記載の化合物。 Formula IA:
Figure 2011529869
(Wherein R 1 to R 4 are as defined in claim 1).
2. A compound according to claim 1 which is the (R) -enantiomer shown therein. ［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−イソプロピル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−クロロ−５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−クロロ−２−フルオロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；および
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸
よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 [(R) -5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -2,3-dichloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -2-isopropyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[3-chloro-5- (2,5-dichloro-benzenesulfonylamino) -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[3-chloro-5- (2,4-dichloro-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -2,3-dichloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[3-chloro-5- (2,5-dichloro-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[3-chloro-5- (2,4-dichloro-benzenesulfonylamino) -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3-Bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[3-chloro-5- (3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3-Bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -3-chloro-5- (2,4-dichloro-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[3-chloro-2-fluoro-5- (3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid; and [5- The (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid is selected from the group consisting of: Compound. ［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−フェニル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［２，３−ジフルオロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［３−フルオロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛２，３−ジフルオロ−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−フルオロ−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−３−ブロモ−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−クロロ−２−フルオロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−クロロ−５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−クロロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−クロロ−５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛３−クロロ−２−フルオロ−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛２−フルオロ−５−［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
［（Ｒ）−３−ブロモ−５−（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
［（Ｒ）−３−ブロモ−５−（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；および
［５−（３，５−ビス−メタンスルホニル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸
よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 [(R) -5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-methoxy-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-phenyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -2-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[2,3-difluoro-5- (3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[3-Fluoro-5- (3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (3-Bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
5- (3-bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -2,3-difluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (2,4-dichloro-benzenesulfonylamino) -2,3-difluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (2,4-dichloro-benzenesulfonylamino) -3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (2,5-dichloro-benzenesulfonylamino) -2,3-difluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (2,5-dichloro-benzenesulfonylamino) -3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
{2,3-difluoro-5- [5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridin-2-sulfonylamino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{3-Fluoro-5- [5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonylamino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{3-chloro-5- [5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonylamino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
[(R) -3-bromo-5- (3-bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -3-chloro-2-fluoro-5- (3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -5- (3-bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -3-chloro-5- (2,4-dichloro-benzenesulfonylamino) -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -3-chloro-5- (3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -5- (3-bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -3-chloro-5- (2,5-dichloro-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
{3-chloro-2-fluoro-5- [5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonylamino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
[5- (2,5-dichloro-benzenesulfonylamino) -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[5- (2,4-dichloro-benzenesulfonylamino) -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
{2-Fluoro-5- [5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonylamino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
[(R) -3-bromo-5- (2,5-dichloro-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
[(R) -3-bromo-5- (2,4-dichloro-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid; and [5- (3,5 The compound of claim 1 selected from the group consisting of -bis-methanesulfonyl-benzenesulfonylamino) -3-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid. ［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−エチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛（Ｒ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−２−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−クロロ−２−フルオロ−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２，３−ジフルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛３−フルオロ−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛２，３−ジフルオロ−５−［（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
（２，３−ジフルオロ−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（３−フルオロ−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（３−クロロ−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
（３−クロロ−２−フルオロ−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸；
｛５−［（２，５−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；
｛５−［（２，４−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸；および
（２−フルオロ−５−｛［５−（３−イソプロピル−フェニル）−ピリジン−２−スルホニル］−メチル−アミノ｝−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ）−酢酸
よりなる群から選択される、請求項１記載の化合物。 [5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino) -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid;
{5-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{(R) -5-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid ;
{3-chloro-5-[(2,4-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2,3-dichloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(3,5-Bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-chloro-2-methyl-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid ;
{3-chloro-5-[(2,5-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{3-chloro-5-[(2,5-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{3-chloro-5-[(2,4-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(3-Bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid ;
{5-[(3-Bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{3-chloro-5-[(3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{3-Chloro-2-fluoro-5-[(3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid ;
{5-[(2,4-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(2,4-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2,3-difluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(2,5-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(3-Bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2,3-difluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(2,5-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2,3-difluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(3-Bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{3-Fluoro-5-[(3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{2,3-difluoro-5-[(3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
(2,3-difluoro-5-{[5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonyl] -methyl-amino} -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy)- Acetic acid;
(3-Fluoro-5-{[5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonyl] -methyl-amino} -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid;
(3-chloro-5-{[5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonyl] -methyl-amino} -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid;
(3-Chloro-2-fluoro-5-{[5- (3-isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonyl] -methyl-amino} -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy ) -Acetic acid;
{5-[(2,5-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid;
{5-[(2,4-dichloro-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid; and (2-fluoro-5 -{[5- (3-Isopropyl-phenyl) -pyridine-2-sulfonyl] -methyl-amino} -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy) -acetic acid The compound of claim 1. 請求項１８〜２０のいずれか一項記載の化合物の薬学的に許容される塩。   21. A pharmaceutically acceptable salt of the compound of any one of claims 18-20. 請求項１８〜２０のいずれか一項記載の化合物の薬学的に許容されるエステル。   21. A pharmaceutically acceptable ester of the compound of any one of claims 18-20. ［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−２，３−ジクロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。   [(R) -5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -2,3-dichloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid, The compound of claim 1. ［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。   The compound of claim 1 which is [5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid. . ［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。   [(R) -5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid. 1. The compound according to 1. ［５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。   [5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid. 1. The compound according to 1. ［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。   [5- (3-Bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid. 1. The compound according to 1. ［３−クロロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。   The compound of claim 1 which is [3-chloro-5- (3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid. . ［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。   The compound of claim 1 which is [5- (3-bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid. . ［（Ｒ）−３−クロロ−５−（２，４−ジクロロベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。   The compound of claim 1 which is [(R) -3-chloro-5- (2,4-dichlorobenzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid. ［（Ｒ）−５−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−ブロモ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。   [(R) -5- (3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-bromo-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid. 1. The compound according to 1. ［５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。   The compound of claim 1 which is [5- (3-bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid. . ［（Ｒ）−３−ブロモ−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。   [(R) -3-Bromo-5- (3-bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid. 1. The compound according to 1. ［（Ｒ）−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−２−フルオロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。   With [(R) -5- (3-bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-2-fluoro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid The compound of claim 1, wherein ［（Ｒ）−３−クロロ−５−（３−フルオロ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。   [(R) -3-Chloro-5- (3-fluoro-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid. 1. The compound according to 1. ［（Ｒ）−５−（３−ブロモ−５−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニルアミノ）−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ］−酢酸である、請求項１記載の化合物。   [(R) -5- (3-bromo-5-trifluoromethyl-benzenesulfonylamino) -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy] -acetic acid. 1. The compound according to 1. ｛５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸である、請求項１記載の化合物。   {5-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid, Item 1. The compound according to Item 1. ｛（Ｒ）−５−［（３，５−ビス−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−メチル−アミノ］−３−クロロ−５，６，７，８−テトラヒドロ−ナフタレン−１−イルオキシ｝−酢酸である、請求項１記載の化合物。   {(R) -5-[(3,5-bis-trifluoromethyl-benzenesulfonyl) -methyl-amino] -3-chloro-5,6,7,8-tetrahydro-naphthalen-1-yloxy} -acetic acid The compound of claim 1, wherein 請求項１〜４２のいずれか一項記載の化合物の治療有効量および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。   43. A pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims 1-42 and a pharmaceutically acceptable carrier. 治療上活性な物質として使用するための、請求項１〜３８のいずれか一項記載の化合物。   39. A compound according to any one of claims 1 to 38 for use as a therapeutically active substance. ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストにより処置しうる疾患の治療および／または予防用の、請求項１〜３８のいずれか一項記載の化合物。   39. A compound according to any one of claims 1 to 38 for the treatment and / or prevention of diseases which can be treated with a CRTH2 receptor antagonist. ＣＲＴＨ２受容体アンタゴニストにより処置しうる疾患の治療的および／または予防的処置用の医薬の製造のための、請求項１〜３８のいずれか一項記載の化合物の使用。   39. Use of a compound according to any one of claims 1 to 38 for the manufacture of a medicament for the therapeutic and / or prophylactic treatment of diseases that can be treated with a CRTH2 receptor antagonist. 疾患が、喘息、慢性閉塞性肺疾患、アレルギー性炎症、アレルギー性鼻炎またはアトピー性皮膚炎である、請求項４２記載の使用。   43. Use according to claim 42, wherein the disease is asthma, chronic obstructive pulmonary disease, allergic inflammation, allergic rhinitis or atopic dermatitis. 特に、新規化合物、中間体、医薬、使用および方法に関連して、本明細書に記載された発明。   In particular, the invention described herein in connection with novel compounds, intermediates, pharmaceuticals, uses and methods.
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