JP2011529171A - 診断方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、その全内容が参照により本明細書に組み入れられる、2008年7月25日に提出された米国特許仮出願第61/083,872号に関連し、その優先権を主張する。
本発明は全体として、免疫学に基づく診断アッセイ法の分野に関する。より詳しくは、本発明は、細胞性免疫応答反応性を測定するための方法を企図する。本発明は、疾患または状態を検出またはモニターするために細胞性免疫応答に基づくアッセイ法をさらに企図する。
本明細書において著者が言及する刊行物の参照文献詳細は、記載の最後にアルファベット順に集められている。
本発明は、増強されたエフェクター分子産生により細胞性免疫応答活性を検出するための方法を提供する。細胞の単離段階および枯渇段階も行われてもよいが、本発明のアッセイ法は、面倒な細胞の単離段階または枯渇段階を必要としない全血を用いて行われうる。本発明のアッセイ法は、増強された感度を示す。1つの態様において、エフェクターT細胞を、T細胞および特にT-reg細胞の活性または機能を調節する作用物質の後にまたは作用物質と同時に、査定される疾患または状態に関連する抗原に接触させる。本発明の方法は、病原体による感染症、自己免疫疾患、癌、および炎症状態などの、被験者における疾患または状態のレベルまたは病期が含まれる、疾患または状態を検出またはモニターするために特に有用である。他の状態には、ベリリウムなどの毒物への曝露が含まれる。本発明のアッセイ法はまた、治療プロトコールをモニターするためにも有用である。
本明細書全体にわたり、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む」という言葉、または「含む(comprises)」もしくは「含む(comprising)」などの変化形は、明記された要素もしくは整数、または要素もしくは整数の群を含めるが、他のいかなる要素もしくは整数または要素もしくは整数の群も除外しないことを意味すると理解される。
(1)標識mRNAまたは抗体に関連するレポーター分子の同一性を入力値として受信するコード;
(2)レポーター分子のレベルおよび/またはそれに対してレポーター分子が付着する分子の同一性を決定するために、入力値を参照値と比較するコード;
(3)コードを保存するコンピューター読み取り可能な媒体。
(1)標識されたmRNAまたは抗体に関連するレポーター分子を同定する入力値を含む機械読み取り可能なデータによってコードされるデータ保存材料を含む機械読み取り可能なデータ保存媒体;
(2)機械読み取り可能なデータを処理するための説明書を保存するための作業メモリー;
(3)レポーター分子またはそれに対してそれらが付着する分子の同一性またはレベルの査定を提供するために、値を比較するために機械読み取り可能なデータを処理するための、作業メモリーおよび機械読み取り可能なデータ保存媒体に連結させた中央処理装置;および
(4)比較の結果を受信するために中央処理装置に連結させた出力ハードウェア。
アッセイ法の開発
ヘパリン添加血液試料を、同意を得たボランティアまたはドナーから採取した。血液試料をVacuette(登録商標)管(Greiner Bio-one, Germany)に採取した。
CD25抗体の効果
抗CD25抗体によってコーティングされたビーズを全血と混合する。白血球または末梢血リンパ球は予め精製されていない。全血と混合した後、調節性T細胞を血液から分離または枯渇するためにさらに処理することなく、血液培養物をIFN-γの産生のために直接インキュベートする。磁気分離または他の任意の分離技術によって調節性T細胞の特異的枯渇を行う必要はない。ビーズは全血培養物の中に残され、調節性T細胞を白血球または血漿の残りから分離する特殊な努力は行われない。血液インキュベーションプロセスにおいて沈降する赤血球と同様に、ビーズは自然の重力によって赤血球細胞層に沈降することが可能であるが、調節性T細胞を培養細胞のインキュベーションの残りから物理的に分離するための介入は行われない。同様に可能であることは、T細胞機能の抑制にとって必要であるのは調節性T細胞に対するビーズの結合のみであることである。
キナーゼ遺伝物質に対するアンチセンスの効果
細胞表面受容体のシグナルは、タンパク質キナーゼ分子が含まれる一連の改変分子および増幅分子によって細胞内のエフェクター分子に伝播される。これらのいくつかは、インターロイキン10(IL-10)が含まれる調節性T細胞に由来するシグナル伝達分子の伝達において有意である。これらのキナーゼは、正常なオリゴヌクレオチドを添加することによって、純粋な細胞培養物において機能が阻害される場合がある。オリゴヌクレオチドは全血培養物において無効であるが、ホスホロチオエート版を全血培養物において用いることができ、診断タンパク質抗原と共に用いることができる。適当な濃度で用いられる場合、これらの改変オリゴヌクレオチドは全血培養物に由来するIFN-γシグナルを実質的に増強する。インターロイキン2(IL-2)、インターフェロン誘導タンパク質10(IP10)、CCX、ならびに他のサイトカインおよびケモカインなどの分子が含まれるがこれらに限定されるわけではない、活性化T細胞によって生成される他のサイトカイン分子も同様に、増強されると考えられる。
オリゴヌクレオチド分子
阻害性の調節性分子の存在下でT細胞活性を刺激する代替法は、自身のみでは診断的応答を誘発することができない追加の刺激機序によって、T細胞応答を増強することである。
[請求項1001]
被験者における細胞性免疫応答活性を測定するための方法であって、
該被験者からのT細胞源を、T細胞またはそのサブセットの機能または活性を調節する作用物質と、細胞性免疫応答が試験される抗原とに接触させる段階、および
T細胞からの免疫エフェクター分子の存在またはレベルの上昇を測定する段階であって、該免疫エフェクター分子の存在またはレベルが該被験者の細胞性応答性のレベルを示している段階
を含む、方法。
[請求項1002]
前記被験者がヒトである、請求項1001記載の方法。
[請求項1003]
試料が、希釈されていない全血である、請求項1001または1002記載の方法。
[請求項1004]
試料が、アッセイされる該試料の約10容量%〜100容量%を構成する全血である、請求項1001または1002記載の方法。
[請求項1005]
前記全血が、アッセイされる前記試料の約50容量%〜100容量%を構成する、請求項1004記載の方法。
[請求項1006]
前記全血が、アッセイされる前記試料の約80容量%〜100容量%を構成する、請求項1005記載の方法。
[請求項1007]
前記全血が、抗原を含む管内に採取される、請求項1003〜1006のいずれか一項記載の方法。
[請求項1008]
前記全血が、ヘパリンを含む管内に採取される、請求項1003〜1007のいずれか一項記載の方法。
[請求項1009]
前記作用物質が、T調節性細胞の機能または活性を阻害する、請求項1001記載の方法。
[請求項1010]
前記作用物質が、CD25リガンド;JAK1またはTYK2をコードする遺伝物質に対するセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド;CpG含有オリゴヌクレオチド;TLR調節物質として作用するオリゴヌクレオチド;およびTLR調節物質の1つまたは複数から選択される、請求項1009記載の方法。
[請求項1011]
前記CD25リガンドが抗CD25抗体である、請求項1010記載の方法。
[請求項1012]
前記オリゴヌクレオチドがホスホロチオエート化されている、請求項1010記載の方法。
[請求項1013]
前記免疫エフェクター分子がサイトカインである、請求項1001記載の方法。
[請求項1014]
前記サイトカインがIFN-γである、請求項1013記載の方法。
[請求項1015]
免疫エフェクターが、該免疫エフェクターに特異的な抗体によって検出される、請求項1001記載の方法。
[請求項1016]
前記免疫エフェクターが、ELISAを用いて検出される、請求項1015記載の方法。
[請求項1017]
前記免疫エフェクターが、ELISpotを用いて検出される、請求項1016記載の方法。
[請求項1018]
免疫応答性が前記被験者における疾患または状態を示している、請求項1001〜1017のいずれか一項記載の方法。
[請求項1019]
前記疾患または前記状態が、病原体による感染症、自己免疫疾患、炎症状態、および毒物への曝露を含む一覧から選択される、請求項1018記載の方法。
[請求項1020]
前記疾患または前記状態が、マイコバクテリウム(Mycobacterium)種、ブドウ球菌(Staphylococcus)種、連鎖球菌(Streptococcus)種、ボレリア(Borrelia)種、大腸菌(Escherichia coli)、サルモネラ(Salmonella)種、クロストリジウム(Clostridium)種、赤痢菌(Shigella)種、プロテウス(Proteus)種、バチルス(Bacillus)種、ヘルペスウイルスおよびヒト免疫不全ウイルス(HIV)から選択される病原体による感染症、ならびにそれらに起因する疾患である、請求項1019記載の方法。
[請求項1021]
前記疾患または前記状態が、ヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)による感染症または結核(TB)である、請求項1019記載の方法。
[請求項1022]
前記疾患または前記状態が、肝炎ウイルスによる感染症である、請求項1019記載の方法。
[請求項1023]
前記疾患または前記状態が、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、多発性硬化症、自己免疫性副腎疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性の卵巣炎および精巣炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄化、慢性炎症性多発ニューロパシー、チャーグ-ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト症候群、寒冷凝集素病、クローン病、疱疹状皮膚炎、円板状狼瘡、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、糸球体腎炎、グレーヴス病、ギラン-バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、インスリン依存型糖尿病(I型)、扁平苔癬、狼瘡、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性紅斑性狼瘡、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、および白斑から選択される自己免疫疾患である、請求項1019記載の方法。
[請求項1024]
前記自己免疫疾患が、セリアック病である、請求項1023記載の方法。
[請求項1025]
前記自己免疫疾患が、自己免疫性糖尿病である、請求項1023記載の方法。
[請求項1026]
前記疾患または前記障害が、ABL1癌原遺伝子、AIDS関連癌、聴神経腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺嚢腫癌、副腎皮質癌、原因不明骨髄様化生、脱毛症、胞状軟部肉腫、肛門癌、血管肉腫、再生不良性貧血、星状細胞腫、毛細血管拡張性運動失調、基底細胞癌(皮膚)、膀胱癌、骨癌、腸癌、脳幹神経膠腫、脳およびCNSの腫瘍、乳癌、CNS腫瘍、カルチノイド腫瘍、頚癌、小児脳腫瘍、小児癌、小児白血病、小児軟部組織肉腫、軟骨肉腫、絨毛癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、***性皮膚線維肉腫、線維組織形成性小細胞腫瘍、腺管癌、内分泌癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、眼癌、眼の黒色腫、網膜芽腫、ファロピウス管癌、ファンコーニ貧血、線維肉腫、胆嚢癌、胃部の癌、胃腸癌、消化管カルチノイド腫瘍、尿生殖器癌、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、婦人科癌、血液学的悪性疾患、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌、肝細胞癌、遺伝性乳癌、組織球症、ホジキン病、ヒト乳頭腫ウイルス、胞状奇胎、高カルシウム血症、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、平滑筋肉腫、白血病、リー-フラウメニ症候群、***癌、脂肪肉腫、肝臓癌、肺癌、リンパ浮腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、腎臓の悪性ラブドイド腫瘍、髄芽種、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移癌、口腔の癌、多発性内分泌腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、鼻腔癌、鼻咽頭癌、腎芽細胞腫、神経芽腫、神経線維腫症、ナイメーヘン染色体不安定症候群、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、眼の癌、食道癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、オストミー卵巣癌、膵臓癌、鼻傍癌、副甲状腺癌、耳下腺癌、陰茎癌、末梢神経外胚葉腫瘍、下垂体癌、真性赤血球増加症、前立腺癌、まれな癌および関連障害、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、ロトムンド-トムソン症候群、唾液腺癌、肉腫、神経鞘腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌(SCLC)、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、扁平上皮癌(皮膚)、胃癌、滑膜肉腫、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、移行上皮癌(膀胱)、移行上皮癌(腎臓-骨盤-/-尿管)、栄養膜癌、尿道癌、泌尿器系癌、ウロプラキン(uroplakin)、子宮肉腫、子宮癌、膣癌、外陰癌、ヴァルデンストレーム-マクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍から選択される癌である、請求項1019記載の方法。
[請求項1027]
被験者における細胞性免疫応答活性を測定するための方法であって、
該被験者からのT細胞源を、T細胞またはそのサブセットの機能または活性を調節する作用物質と、細胞性免疫応答が試験される抗原とに接触させる段階、および
T細胞からの免疫エフェクター分子の存在またはレベルの上昇を測定する段階であって、該免疫エフェクター分子の存在またはレベルが、該被験者の細胞性応答性のレベルを示しており、該応答性のレベルが、病原体による感染症、自己免疫疾患、癌、炎症状態、および毒物への曝露を含む一覧から選択される疾患または状態の存在、非存在、レベル、または病期を示している段階
を含む、方法。
[請求項1028]
被験者における疾患または状態の存在、非存在、レベル、または病期を検出するためのアッセイ法であって、
該被験者からのT細胞源を、T細胞またはそのサブセットの機能または活性を調節する作用物質と、細胞性免疫応答が試験される抗原とに接触させる段階、および
T細胞からの免疫エフェクター分子の存在またはレベルの上昇を測定する段階であって、該免疫エフェクター分子の存在またはレベルが、該疾患または該状態を示している段階
を含む、アッセイ法。
[請求項1029]
前記被験者がヒトである、請求項1028記載の方法。
[請求項1030]
試料が、希釈されていない全血である、請求項1028または1029記載の方法。
[請求項1031]
試料が、アッセイされる該試料の約10容量%〜100容量%を構成する全血である、請求項1028または1029記載の方法。
[請求項1032]
前記全血が、アッセイされる前記試料の約50容量%〜100容量%を構成する、請求項1031記載の方法。
[請求項1033]
前記全血が、アッセイされる前記試料の約80容量%〜100容量%を含む、請求項1032記載の方法。
[請求項1034]
前記全血が、抗原を含む管内に採取される、請求項1030〜1033のいずれか一項記載の方法。
[請求項1035]
前記全血が、ヘパリンを含む管内に採取される、請求項1030または1034のいずれか一項記載の方法。
[請求項1036]
前記作用物質が、T調節性細胞の機能または活性を阻害する、請求項1028記載の方法。
[請求項1037]
前記作用物質が、CD25リガンド;JAK1またはTYK2をコードする遺伝物質に対するセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド;CpG含有オリゴヌクレオチド;およびTLR調節物質の1つまたは複数から選択される、請求項1036記載の方法。
[請求項1038]
前記CD25リガンドが抗CD25抗体である、請求項1037記載の方法。
[請求項1039]
前記オリゴヌクレオチドがホスホロチオエート化されている、請求項1037記載の方法。
[請求項1040]
前記免疫エフェクター分子がサイトカインである、請求項1028記載の方法。
[請求項1041]
前記サイトカインがIFN-γである、請求項1040記載の方法。
[請求項1042]
免疫エフェクターが、該免疫エフェクターに特異的な抗体によって検出される、請求項1028記載の方法。
[請求項1043]
前記免疫エフェクターが、ELISAを用いて検出される、請求項1042記載の方法。
[請求項1044]
前記免疫エフェクターが、ELISpotを用いて検出される、請求項1043記載の方法。
[請求項1045]
前記疾患または前記状態が、病原体による感染症、自己免疫疾患、炎症状態、および毒物への曝露を含む一覧から選択される、請求項1028〜1044のいずれか一項記載の方法。
[請求項1046]
前記疾患または前記状態が、マイコバクテリウム種、ブドウ球菌種、連鎖球菌種、大腸菌、サルモネラ種、クロストリジウム種、赤痢菌種、プロテウス種、バチルス種、ヘモフィルス種、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)から選択される病原体による感染症、ならびにそれらに起因する疾患である、請求項1045記載の方法。
[請求項1047]
前記疾患または前記状態が、ヒト型結核菌による感染症または結核(TB)である、請求項1046記載の方法。
[請求項1048]
前記疾患または前記状態が、肝炎ウイルスによる感染症である、請求項1046記載の方法。
[請求項1049]
前記疾患または前記状態が、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、多発性硬化症、自己免疫性副腎疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性の卵巣炎および精巣炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄化、慢性炎症性多発ニューロパシー、チャーグ-ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト症候群、寒冷凝集素病、クローン病、疱疹状皮膚炎、円板状狼瘡、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、糸球体腎炎、グレーヴス病、ギラン-バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、インスリン依存型糖尿病(I型)、扁平苔癬、狼瘡、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性紅斑性狼瘡、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、および白斑から選択される自己免疫疾患である、請求項1045記載の方法。
[請求項1050]
前記自己免疫疾患がセリアック病である、請求項1049記載の方法。
[請求項1051]
前記自己免疫疾患が自己免疫性糖尿病である、請求項1049記載の方法。
[請求項1052]
前記疾患または前記状態が、ABL1癌原遺伝子、AIDS関連癌、聴神経腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺嚢腫癌、副腎皮質癌、原因不明骨髄様化生、脱毛症、胞状軟部肉腫、肛門癌、血管肉腫、再生不良性貧血、星状細胞腫、毛細血管拡張性運動失調、基底細胞癌(皮膚)、膀胱癌、骨癌、腸癌、脳幹神経膠腫、脳およびCNSの腫瘍、乳癌、CNS腫瘍、カルチノイド腫瘍、頚癌、小児脳腫瘍、小児癌、小児白血病、小児軟部組織肉腫、軟骨肉腫、絨毛癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、***性皮膚線維肉腫、線維組織形成性小細胞腫瘍、腺管癌、内分泌癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、眼癌、眼の黒色腫、網膜芽腫、ファロピウス管癌、ファンコーニ貧血、線維肉腫、胆嚢癌、胃部の癌、胃腸癌、消化管カルチノイド腫瘍、尿生殖器癌、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、婦人科癌、血液学的悪性疾患、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌、肝細胞癌、遺伝性乳癌、組織球症、ホジキン病、ヒト乳頭腫ウイルス、胞状奇胎、高カルシウム血症、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、平滑筋肉腫、白血病、リー-フラウメニ症候群、***癌、脂肪肉腫、肝臓癌、肺癌、リンパ浮腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、腎臓の悪性ラブドイド腫瘍、髄芽種、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移癌、口腔の癌、多発性内分泌腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、鼻腔癌、鼻咽頭癌、腎芽細胞腫、神経芽腫、神経線維腫症、ナイメーヘン染色体不安定症候群、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、眼の癌、食道癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、オストミー卵巣癌、膵臓癌、鼻傍癌、副甲状腺癌、耳下腺癌、陰茎癌、末梢神経外胚葉腫瘍、下垂体癌、真性赤血球増加症、前立腺癌、まれな癌および関連障害、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、ロトムンド-トムソン症候群、唾液腺癌、肉腫、神経鞘腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌(SCLC)、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、扁平上皮癌(皮膚)、胃癌、滑膜肉腫、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、移行上皮癌(膀胱)、移行上皮癌(腎臓-骨盤-/-尿管)、栄養膜癌、尿道癌、泌尿器系癌、ウロプラキン(uroplakin)、子宮肉腫、子宮癌、膣癌、外陰癌、ヴァルデンストレーム-マクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍から選択される癌である、請求項1046記載の方法。
[請求項1053]
前記疾患または前記状態が、ベリリウム感受性またはベリリウムへの曝露である、請求項1046記載の方法。
[請求項1054]
ヒト被験者における疾患または状態の存在、非存在、レベル、または病期を検出するための方法であって、
反応混合物において全容量の少なくとも10%を構成する全血を、調節性T細胞機能を阻害する作用物質と、細胞性免疫応答が試験される抗原とに接触させる段階、および
T細胞からの免疫エフェクター分子の存在またはレベルの上昇を測定する段階であって、該免疫エフェクター分子の存在またはレベルが、該疾患または該状態を示している段階
を含む、方法。
[請求項1055]
病原性感染症、自己免疫障害、もしくは癌、またはそのような疾患もしくは障害を発症する傾向を有する被験者を処置する方法であって、
該被験者からのT細胞源を、T細胞またはそのサブセットの機能または活性を調節する作用物質と、細胞性免疫応答が試験される抗原とに接触させる段階、
T細胞からの免疫エフェクター分子の存在またはレベルの上昇を測定する段階であって、該疾患または該障害の存在、非存在、レベル、または状態を示している被験者の細胞性応答性のレベルを、該免疫エフェクター分子の存在またはレベルが示している段階、および
その後に該疾患または該障害を処置する段階
を含む、方法。
[請求項1056]
被験者における細胞性免疫応答を測定するためのキットであって、
第一の構成要素が複数の採血管を含み、第二の構成要素が免疫エフェクター分子に関する抗体に基づく検出手段を含み、かつ第三の構成要素が、請求項1001または1028記載の段階を含む一組の説明書を含む、複数構成要素による形態であるキット。
[請求項1057]
T細胞を含む源と共に抗原またはマイトゲンをインキュベートしかつエフェクター分子の存在または上昇を検出する方法による細胞性免疫応答性の診断アッセイ法の製造における、T細胞またはT細胞のサブセットの機能または活性を調節する作用物質の使用。
[請求項1058]
T細胞を含む源と共に抗原またはマイトゲンをインキュベートしかつエフェクター分子の存在または上昇を検出する方法による細胞性免疫応答性の診断アッセイ法の製造における、(i)サプレッサー調節性T細胞の阻害剤、および(ii)免疫システムまたはそのサブセットを増強する活性化剤から選択される作用物質の使用。
[請求項1059]
T細胞を含む源と共に抗原またはマイトゲンをインキュベートしかつエフェクター分子の存在または上昇を検出する方法による細胞性免疫応答性の診断アッセイ法の製造における、CD25リガンド、JAK1またはTYK2をコードする遺伝物質に対するセンスまたはアンチセンスの核酸分子、CpG含有オリゴヌクレオチド、およびTLR調節物質から選択される作用物質の使用。
Claims (59)
- 被験者における細胞性免疫応答活性を測定するための方法であって、
該被験者からのT細胞源を、T細胞またはそのサブセットの機能または活性を調節する作用物質と、細胞性免疫応答が試験される抗原とに接触させる段階、および
T細胞からの免疫エフェクター分子の存在またはレベルの上昇を測定する段階であって、該免疫エフェクター分子の存在またはレベルが該被験者の細胞性応答性のレベルを示している段階
を含む、方法。 - 前記被験者がヒトである、請求項1記載の方法。
- 試料が、希釈されていない全血である、請求項1または2記載の方法。
- 試料が、アッセイされる該試料の約10容量%〜100容量%を構成する全血である、請求項1または2記載の方法。
- 前記全血が、アッセイされる前記試料の約50容量%〜100容量%を構成する、請求項4記載の方法。
- 前記全血が、アッセイされる前記試料の約80容量%〜100容量%を構成する、請求項5記載の方法。
- 前記全血が、抗原を含む管内に採取される、請求項3〜6のいずれか一項記載の方法。
- 前記全血が、ヘパリンを含む管内に採取される、請求項3〜7のいずれか一項記載の方法。
- 前記作用物質が、T調節性細胞の機能または活性を阻害する、請求項1記載の方法。
- 前記作用物質が、CD25リガンド;JAK1またはTYK2をコードする遺伝物質に対するセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド;CpG含有オリゴヌクレオチド;TLR調節物質として作用するオリゴヌクレオチド;およびTLR調節物質の1つまたは複数から選択される、請求項9記載の方法。
- 前記CD25リガンドが抗CD25抗体である、請求項10記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドがホスホロチオエート化されている、請求項10記載の方法。
- 前記免疫エフェクター分子がサイトカインである、請求項1記載の方法。
- 前記サイトカインがIFN-γである、請求項13記載の方法。
- 免疫エフェクターが、該免疫エフェクターに特異的な抗体によって検出される、請求項1記載の方法。
- 前記免疫エフェクターが、ELISAを用いて検出される、請求項15記載の方法。
- 前記免疫エフェクターが、ELISpotを用いて検出される、請求項16記載の方法。
- 免疫応答性が前記被験者における疾患または状態を示している、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患または前記状態が、病原体による感染症、自己免疫疾患、炎症状態、および毒物への曝露を含む一覧から選択される、請求項18記載の方法。
- 前記疾患または前記状態が、マイコバクテリウム(Mycobacterium)種、ブドウ球菌(Staphylococcus)種、連鎖球菌(Streptococcus)種、ボレリア(Borrelia)種、大腸菌(Escherichia coli)、サルモネラ(Salmonella)種、クロストリジウム(Clostridium)種、赤痢菌(Shigella)種、プロテウス(Proteus)種、バチルス(Bacillus)種、ヘルペスウイルスおよびヒト免疫不全ウイルス(HIV)から選択される病原体による感染症、ならびにそれらに起因する疾患である、請求項19記載の方法。
- 前記疾患または前記状態が、ヒト型結核菌(Mycobacterium tuberculosis)による感染症または結核(TB)である、請求項19記載の方法。
- 前記疾患または前記状態が、肝炎ウイルスによる感染症である、請求項19記載の方法。
- 前記疾患または前記状態が、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、多発性硬化症、自己免疫性副腎疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性の卵巣炎および精巣炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄化、慢性炎症性多発ニューロパシー、チャーグ-ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト症候群、寒冷凝集素病、クローン病、疱疹状皮膚炎、円板状狼瘡、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、糸球体腎炎、グレーヴス病、ギラン-バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、インスリン依存型糖尿病(I型)、扁平苔癬、狼瘡、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺性症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性紅斑性狼瘡、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、および白斑から選択される自己免疫疾患である、請求項19記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、セリアック病である、請求項23記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、自己免疫性糖尿病である、請求項23記載の方法。
- 前記疾患または前記障害が、ABL1癌原遺伝子、AIDS関連癌、聴神経腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺嚢腫癌、副腎皮質癌、原因不明骨髄様化生、脱毛症、胞状軟部肉腫、肛門癌、血管肉腫、再生不良性貧血、星状細胞腫、毛細血管拡張性運動失調、基底細胞癌(皮膚)、膀胱癌、骨癌、腸癌、脳幹神経膠腫、脳およびCNSの腫瘍、乳癌、CNS腫瘍、カルチノイド腫瘍、頚癌、小児脳腫瘍、小児癌、小児白血病、小児軟部組織肉腫、軟骨肉腫、絨毛癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、***性皮膚線維肉腫、線維組織形成性小細胞腫瘍、腺管癌、内分泌癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、眼癌、眼の黒色腫、網膜芽腫、ファロピウス管癌、ファンコーニ貧血、線維肉腫、胆嚢癌、胃部の癌、胃腸癌、消化管カルチノイド腫瘍、尿生殖器癌、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、婦人科癌、血液学的悪性疾患、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌、肝細胞癌、遺伝性乳癌、組織球症、ホジキン病、ヒト乳頭腫ウイルス、胞状奇胎、高カルシウム血症、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、平滑筋肉腫、白血病、リー-フラウメニ症候群、***癌、脂肪肉腫、肝臓癌、肺癌、リンパ浮腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、腎臓の悪性ラブドイド腫瘍、髄芽種、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移癌、口腔の癌、多発性内分泌腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、鼻腔癌、鼻咽頭癌、腎芽細胞腫、神経芽腫、神経線維腫症、ナイメーヘン染色体不安定症候群、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、眼の癌、食道癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、オストミー卵巣癌、膵臓癌、鼻傍癌、副甲状腺癌、耳下腺癌、陰茎癌、末梢神経外胚葉腫瘍、下垂体癌、真性赤血球増加症、前立腺癌、まれな癌および関連障害、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、ロトムンド-トムソン症候群、唾液腺癌、肉腫、神経鞘腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌(SCLC)、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、扁平上皮癌(皮膚)、胃癌、滑膜肉腫、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、移行上皮癌(膀胱)、移行上皮癌(腎臓-骨盤-/-尿管)、栄養膜癌、尿道癌、泌尿器系癌、ウロプラキン(uroplakin)、子宮肉腫、子宮癌、膣癌、外陰癌、ヴァルデンストレーム-マクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍から選択される癌である、請求項19記載の方法。
- 被験者における細胞性免疫応答活性を測定するための方法であって、
該被験者からのT細胞源を、T細胞またはそのサブセットの機能または活性を調節する作用物質と、細胞性免疫応答が試験される抗原とに接触させる段階、および
T細胞からの免疫エフェクター分子の存在またはレベルの上昇を測定する段階であって、該免疫エフェクター分子の存在またはレベルが、該被験者の細胞性応答性のレベルを示しており、該応答性のレベルが、病原体による感染症、自己免疫疾患、癌、炎症状態、および毒物への曝露を含む一覧から選択される疾患または状態の存在、非存在、レベル、または病期を示している段階
を含む、方法。 - 被験者における疾患または状態の存在、非存在、レベル、または病期を検出するためのアッセイ法であって、
該被験者からのT細胞源を、T細胞またはそのサブセットの機能または活性を調節する作用物質と、細胞性免疫応答が試験される抗原とに接触させる段階、および
T細胞からの免疫エフェクター分子の存在またはレベルの上昇を測定する段階であって、該免疫エフェクター分子の存在またはレベルが、該疾患または該状態を示している段階
を含む、アッセイ法。 - 前記被験者がヒトである、請求項28記載の方法。
- 試料が、希釈されていない全血である、請求項28または29記載の方法。
- 試料が、アッセイされる該試料の約10容量%〜100容量%を構成する全血である、請求項28または29記載の方法。
- 前記全血が、アッセイされる前記試料の約50容量%〜10容量0%を構成する、請求項31記載の方法。
- 前記全血が、アッセイされる前記試料の約80容量%〜100容量%を含む、請求項32記載の方法。
- 前記全血が、抗原を含む管内に採取される、請求項30〜33のいずれか一項記載の方法。
- 前記全血が、ヘパリンを含む管内に採取される、請求項30または34のいずれか一項記載の方法。
- 前記作用物質が、T調節性細胞の機能または活性を阻害する、請求項28記載の方法。
- 前記作用物質が、CD25リガンド;JAK1またはTYK2をコードする遺伝物質に対するセンスオリゴヌクレオチドまたはアンチセンスオリゴヌクレオチド;CpG含有オリゴヌクレオチド;およびTLR調節物質の1つまたは複数から選択される、請求項36記載の方法。
- 前記CD25リガンドが抗CD25抗体である、請求項37記載の方法。
- 前記オリゴヌクレオチドがホスホロチオエート化されている、請求項37記載の方法。
- 前記免疫エフェクター分子がサイトカインである、請求項28記載の方法。
- 前記サイトカインがIFN-γである、請求項40記載の方法。
- 免疫エフェクターが、該免疫エフェクターに特異的な抗体によって検出される、請求項28記載の方法。
- 前記免疫エフェクターが、ELISAを用いて検出される、請求項42記載の方法。
- 前記免疫エフェクターが、ELISpotを用いて検出される、請求項43記載の方法。
- 前記疾患または前記状態が、病原体による感染症、自己免疫疾患、炎症状態、および毒物への曝露を含む一覧から選択される、請求項28〜44のいずれか一項記載の方法。
- 前記疾患または前記状態が、マイコバクテリウム種、ブドウ球菌種、連鎖球菌種、大腸菌、サルモネラ種、クロストリジウム種、赤痢菌種、プロテウス種、バチルス種、ヘモフィルス種、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、およびヒト免疫不全ウイルス(HIV)から選択される病原体による感染症、ならびにそれらに起因する疾患である、請求項45記載の方法。
- 前記疾患または前記状態が、ヒト型結核菌による感染症または結核(TB)である、請求項46記載の方法。
- 前記疾患または前記状態が、肝炎ウイルスによる感染症である、請求項46記載の方法。
- 前記疾患または前記状態が、円形脱毛症、強直性脊椎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性アジソン病、多発性硬化症、自己免疫性副腎疾患、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性の卵巣炎および精巣炎、ベーチェット病、水疱性類天疱瘡、心筋症、セリアックスプルー皮膚炎、慢性疲労症候群(CFIDS)、慢性炎症性脱髄化、慢性炎症性多発ニューロパシー、チャーグ-ストラウス症候群、瘢痕性類天疱瘡、クレスト症候群、寒冷凝集素病、クローン病、疱疹状皮膚炎、円板状狼瘡、本態性混合型クリオグロブリン血症、線維筋痛症、糸球体腎炎、グレーヴス病、ギラン-バレー症候群、橋本甲状腺炎、特発性肺線維症、特発性血小板減少性紫斑病(ITP)、IgA腎症、インスリン依存型糖尿病(I型)、扁平苔癬、狼瘡、メニエール病、混合性結合組織病、多発性硬化症、重症筋無力症、心筋炎、尋常性天疱瘡、悪性貧血、結節性多発動脈炎、多発性軟骨炎、多腺症候群、リウマチ性多発筋痛症、多発筋炎および皮膚筋炎、原発性無ガンマグロブリン血症、原発性胆汁性肝硬変、乾癬、レイノー現象、ライター症候群、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、シェーグレン症候群、スティッフマン症候群、全身性紅斑性狼瘡、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞動脈炎、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、脈管炎、および白斑から選択される自己免疫疾患である、請求項45記載の方法。
- 前記自己免疫疾患がセリアック病である、請求項49記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が自己免疫性糖尿病である、請求項49記載の方法。
- 前記疾患または前記状態が、ABL1癌原遺伝子、AIDS関連癌、聴神経腫、急性リンパ球性白血病、急性骨髄性白血病、腺嚢腫癌、副腎皮質癌、原因不明骨髄様化生、脱毛症、胞状軟部肉腫、肛門癌、血管肉腫、再生不良性貧血、星状細胞腫、毛細血管拡張性運動失調、基底細胞癌(皮膚)、膀胱癌、骨癌、腸癌、脳幹神経膠腫、脳およびCNSの腫瘍、乳癌、CNS腫瘍、カルチノイド腫瘍、頚癌、小児脳腫瘍、小児癌、小児白血病、小児軟部組織肉腫、軟骨肉腫、絨毛癌、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸直腸癌、皮膚T細胞リンパ腫、***性皮膚線維肉腫、線維組織形成性小細胞腫瘍、腺管癌、内分泌癌、子宮内膜癌、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫、肝外胆管癌、眼癌、眼の黒色腫、網膜芽腫、ファロピウス管癌、ファンコーニ貧血、線維肉腫、胆嚢癌、胃部の癌、胃腸癌、消化管カルチノイド腫瘍、尿生殖器癌、生殖細胞腫瘍、妊娠性絨毛疾患、神経膠腫、婦人科癌、血液学的悪性疾患、ヘアリーセル白血病、頭頚部癌、肝細胞癌、遺伝性乳癌、組織球症、ホジキン病、ヒト乳頭腫ウイルス、胞状奇胎、高カルシウム血症、下咽頭癌、眼球内黒色腫、膵島細胞癌、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、平滑筋肉腫、白血病、リー-フラウメニ症候群、***癌、脂肪肉腫、肝臓癌、肺癌、リンパ浮腫、リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、男性乳癌、腎臓の悪性ラブドイド腫瘍、髄芽種、黒色腫、メルケル細胞癌、中皮腫、転移癌、口腔の癌、多発性内分泌腫瘍、菌状息肉腫、骨髄異形成症候群、骨髄腫、骨髄増殖性疾患、鼻腔癌、鼻咽頭癌、腎芽細胞腫、神経芽腫、神経線維腫症、ナイメーヘン染色体不安定症候群、非黒色腫皮膚癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、眼の癌、食道癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、オストミー卵巣癌、膵臓癌、鼻傍癌、副甲状腺癌、耳下腺癌、陰茎癌、末梢神経外胚葉腫瘍、下垂体癌、真性赤血球増加症、前立腺癌、まれな癌および関連障害、腎細胞癌、網膜芽腫、横紋筋肉腫、ロトムンド-トムソン症候群、唾液腺癌、肉腫、神経鞘腫、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌(SCLC)、小腸癌、軟部組織肉腫、脊髄腫瘍、扁平上皮癌(皮膚)、胃癌、滑膜肉腫、精巣癌、胸腺癌、甲状腺癌、移行上皮癌(膀胱)、移行上皮癌(腎臓-骨盤-/-尿管)、栄養膜癌、尿道癌、泌尿器系癌、ウロプラキン(uroplakin)、子宮肉腫、子宮癌、膣癌、外陰癌、ヴァルデンストレーム-マクログロブリン血症、およびウィルムス腫瘍から選択される癌である、請求項46記載の方法。
- 前記疾患または前記状態が、ベリリウム感受性またはベリリウムへの曝露である、請求項46記載の方法。
- ヒト被験者における疾患または状態の存在、非存在、レベル、または病期を検出するための方法であって、
反応混合物において全容量の少なくとも10%を構成する全血を、調節性T細胞機能を阻害する作用物質と、細胞性免疫応答が試験される抗原とに接触させる段階、および
T細胞からの免疫エフェクター分子の存在またはレベルの上昇を測定する段階であって、該免疫エフェクター分子の存在またはレベルが、該疾患または該状態を示している段階
を含む、方法。 - 病原性感染症、自己免疫障害、もしくは癌、またはそのような疾患もしくは障害を発症する傾向を有する被験者を処置する方法であって、
該被験者からのT細胞源を、T細胞またはそのサブセットの機能または活性を調節する作用物質と、細胞性免疫応答が試験される抗原とに接触させる段階、
T細胞からの免疫エフェクター分子の存在またはレベルの上昇を測定する段階であって、該疾患または該障害の存在、非存在、レベル、または状態を示している被験者の細胞性応答性のレベルを、該免疫エフェクター分子の存在またはレベルが示している段階、および
その後に該疾患または該障害を処置する段階
を含む、方法。 - 被験者における細胞性免疫応答を測定するためのキットであって、
第一の構成要素が複数の採血管を含み、第二の構成要素が免疫エフェクター分子に関する抗体に基づく検出手段を含み、かつ第三の構成要素が、請求項1または28記載の段階を含む一組の説明書を含む、複数構成要素による形態であるキット。 - T細胞を含む源と共に抗原またはマイトゲンをインキュベートしかつエフェクター分子の存在または上昇を検出する方法による細胞性免疫応答性の診断アッセイ法の製造における、T細胞またはT細胞のサブセットの機能または活性を調節する作用物質の使用。
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