JP2011526292A - 神経線維腫および関連する腫瘍を抑制および/または治療する物質および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明の開発の一部は、助成金番号NS052606のもとでNIHから、助成金番号W81XWH−05−1−0185のもとで国防総省から、政府の支持を受けて行われた。米国政府は、本発明において特定の権利を有する。
本出願は、2008年6月27日出願の米国仮特許出願第61/076,185号および2008年10月8日出願の米国仮特許出願第61/103,650号についての利益を主張し、これらの仮特許出願はいずれも、それぞれ個別にその全体が参照により本明細書に組み込まれているかのごとく、その全体が参照により本明細書に組み込まれている。
基R4、R5、R6、R7およびR8のうちの1個または2個は、それぞれ、ニトロ、フルオロ置換低級アルコキシまたは式IIの基−N(R9)−C(=X)−(Y)n−R10 (II)
[式中、R9は、水素または低級アルキルであり、Xは、オキソ、チオ、イミノ、N−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシミノ(hydroximino)またはO−低級アルキル−ヒドロキシミノであり、Yは、酸素または基NHであり、nは、0または1であり、R10は、少なくとも5個の炭素原子を有する脂肪族基、または芳香族、芳香族−脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族、複素環もしくは複素環−脂肪族の基である]であり、残りの基R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ他とは独立に、水素、非置換低級アルキルまたは遊離しているかもしくはアルキル化されたアミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルまたはモルホリニルによって置換されている低級アルキル、または低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離もしくはエーテル化もしくはエステル化(esterifed)ヒドロキシ、遊離もしくはアルキル化もしくはアシル化アミノ、または遊離もしくはエステル化カルボキシである]、または少なくとも1個の塩形成基を有するこうした化合物の塩の治療上有効な少なくとも1用量を提供するステップを含む、ある種の神経線維腫症、例えば叢状神経線維腫を有する患者を治療する方法を含む。
フォンレックリングハウゼンズの神経線維腫症は、単一遺伝子の疾患である。大半の場合、この疾患は、生殖系の突然変異および完全な体細胞のヘテロ接合、その後、細胞型においてヘテロ接合性が稀に消失してにこの疾患の定型的な症状発現を生じることによって顕在化される。この疾患ではほぼ常に、腫瘍は、影響うけた患者の末梢神経系において発生する。ヒトの組織の試験により、シュワン細胞の重要な役割が示唆されているが、これらの試験は、先行する事象を推定するために経験に基づく情報に依存していることを欠点としている。Nf1コンディショナルノックアウトマウスモデルはNf1の組織特異的な欠失を可能にして、この方法に光明を投じた。生理学的に重要な全体的なヘテロ接合性の状況において、これらの試験は、叢状神経線維腫を形成する遺伝的障害は胚性シュワン細胞系におけるNf1ヘテロ接合性の消失にある可能性が高いことを明らかにしている。これらの腫瘍の組織病理学的解析では、ヒトで生じた腫瘍とは視覚上区別できない。
神経線維腫の状況における重要な問題は、肥満細胞がどのようにシュワン細胞と共同して腫瘍形成を誘発するかである。本明細書中に示すデータは、腫瘍中の他の細胞型が必ずしもヘテロ接合性である必要はないことを示している。しかし、浸潤しているNf1ヘテロ接合性肥満細胞が主に完全欠損性シュワン細胞と相互に作用して腫瘍形成を促進するのか、または代替的に、局所的なストローマと間接的に相互作用すること、およびこれらの腫瘍中に含まれるさらなる細胞型が腫瘍の誘発に必要な媒介因子であるのかどうかを断定するにはやや早急である。神経線維腫中でのさらなるパラクリン相互作用、ならびにこれらがどのように腫瘍の形成および維持に影響を及ぼし得るかについてのよりよい理解のために、さらなる試験が待望されている。
本発明を実施するために使用され得る化合物としては、式1の化合物:
材料および方法
動物および試薬。
これらの試験で利用するKrox20;Nf1flox/floxマウスは、以前に記載されている(Zhuら、2002)、「Neurofibroma in NF1:Schwann cell origin and role of tumor environment」、Science 296、920〜922。Krox20;Nf1flox/−マウスを作製するために、本発明者らは、Krox20;Nf1flox/floxマウスをNf1+/−マウスと異種交配させた。動物の使用を含むすべての方法は、インディアナ大学医学部(Indiana University School of Medicine)の組織内動物管理使用委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)によって承認された。他に明記しない限り、化学薬品はSigma(St.Louis、MO)から購入した。
叢状神経線維腫進行についての微小環境調節の役割を評価するために、骨髄移植を実施した。簡単に説明すると、WT GFPマウスまたはNf1+/− GFPマウスからの同系のWTまたはNf1+/−の骨髄細胞をレシピエントあたり200万個、若年成体のKrox20;Nf1flox/floxマウスおよびKrox20;Nf1flox/−マウスに2回にわたり分割線量を与えて1100radの電離放射線でこれらを処置した後に養子移入した。
叢状神経線維腫を検査し、かつ解剖学的に位置決定をするために、[18F]フルオロデオキシグルコース([18F]FDG)PETおよびX線CTの画像診断を組み合わせた。CT画像を集めている際には、テンプレートは、標準化した関心体積(VOI)で得るために、領域にわたって横方向に配置し、それによって研究者がFDGの取込みを定量化できるようにした。登録して重ね合わせたCT画像データを使用して、特定の椎骨を識別した(例えば、標識L1〜S1)。操作者は、次いで、この脊髄に沿って場所を選択して、L1〜S1間を通る脊髄の経路を決定する。次に、3個の円形の関心領域(ROI)を脊髄に沿った挿入場所に配置して、脊髄および脊髄後根神経節の領域を取り込む。最後に、これらの円形のROIを組み合わせて、脊髄、左側脊髄後根神経節、および右側脊髄後根神経節のVOIを作成する。FDG画像は、尾静脈注射による約0.5〜1.0mCiのFDGの注射後45分に取得した。すべての動物に、覚醒したままFDGの注射を行い、動物を画像診断用に動けなくさせるために注射後約40分でイソフルラン麻酔を行った。
これらを屠殺した直後に、死後のマウスを4%パラホルムアルデヒド中で灌流して固定する。次いで、脊髄後根神経節および末梢神経を解剖顕微鏡下で摘出する。組織を電子顕微鏡解析によって解析するマウスを、2%パラホルムアルデヒド、2.5%グルタルアルデヒド、および0.1Mカコジル酸塩(pH7.4)で灌流固定する。
腫瘍のサイズを評価するために、カリパスを使用して近位脊髄後根神経節の最も大きくなり得る幅および長さを測定した後に、脊髄後根神経節サイズの解剖測定を実施する。腫瘍の体積は、スフェロイドのおよその体積を確定することによって決定する(例えば、0.52×(幅)2×長さ)。
腫瘍中に再構成させるドナー由来の細胞型(1種または複数)を調べるために、フローサイトメトリー解析を実施した。簡単に説明すると、脊髄後根神経節を摘出し、細かく切り刻み、コラゲナーゼVによって消化した。次いで、この単一細胞懸濁液を、抗CD117、CD31またはCol1A、およびFcεRIの抗体と混合した。次いで、細胞集団を、蛍光標示式細胞分取器(Becton Dickson)を使用して分離した。
腫瘍の形態を詳細に調べるために、パラフィン切片をヘマトキシリンおよびエオシン(H&E)で染色した。ヒトの叢状神経線維腫の乾燥重量のうちコラーゲンが約60%を占めることを考慮に入れて、組織切片をマッソントリクロームでさらに染色した。腫瘍中の肥満細胞の存在を決定するために、アルシアンブルー染色を実施した。
灌流固定後、組織を段階的な一連のエタノールおよびアセトンの中で脱水し、Epon−Araldite(Electron Microscopy Sciences、Hatfield、PA)中に包埋した。超薄切片(銀〜金)を酢酸ウラニルおよびクエン酸鉛で染色し、FEI Tecnai G2電子顕微鏡(Philips、Eindhoven、Netherlands)で検査した。
Nf1ヘテロ接合骨髄(BM)の養子移入は、腫瘍関連のレシピエントの生存を低減する。
ここで図1を参照すると、この模式図は、レシピエントマウスの遺伝子型、レシピエントの電離放射線後に養子移入した細胞の遺伝子型、および移植後に得られた測定値を図示している。腫瘍微小環境中の造血細胞におけるNf1のヘテロ接合性が神経線維腫形成に必要とされる遺伝的ハプロ不全性の原因となっているという仮説を検証するために、本発明者らは、シュワン細胞の約10%において、Krox20−Cre導入遺伝子により切断されたNf1対立遺伝子を2つ有するマウスにNf1ヘテロ接合の骨髄を移入した(Krox20;Nf1flox/flox)。Krox20;Nf1flox/floxマウスは、すべての細胞系において機能的に野生型であり、神経線維腫は観察されない。相補的な実験として、WTの骨髄細胞を、上記のようなシュワン細胞系においてNf1生殖系完全欠損対立遺伝子および組換え可能なflox対立遺伝子を有するマウスに移植した(Krox20;Nf1flox/−)。Krox20;Nf1flox/−マウスは、以前に記載されているように、均一に叢状神経線維腫を生じる(Zhuら、2002)。一部のNf1+/−またはWTの骨髄を電離放射線後のレシピエントに養子移入し、叢状神経線維腫の発生およびこれらの腫瘍に関連した死亡率を1歳齢までモニタリングした。
Nf1+/−骨髄(BM)レシピエントは、叢状神経線維腫を発生する。
ここで図3Aを参照すると、病理学的解析により、Nf1ヘテロ接合骨髄レシピエントにおける叢状神経線維腫の存在が確認された。パネル1および6は、WTのBMを移植したKrox20;Nf1flox/floxマウス由来の切片である。パネル2、3、7、8は、Nf1+/−のBMを移植したKrox20;Nf1flox/floxマウス由来である。パネル4、5、9、10は、WTのBMを移植したKrox20;Nf1flox/−マウス由来である。上のパネルの写真は、100×のもとで光学顕微鏡法を用いて撮影したものであり、下のパネルの写真は、200×のもとで撮影したものである。Nf1+/−骨髄を移植したKrox20;Nf1flox/floxマウス由来の脊髄後根神経節は、以下の正常構造の崩壊、すなわち、波状のシュワン細胞および過染色性の核を有する浸潤細胞(図3A、パネル7〜8)、過剰なコラーゲン沈着(図3B、パネル2、3)、血管新生(図3C、パネル3における大きな矢印は血管を特定している)、および典型的な超微細構造の異常(図7)を含む、ヒトの叢状神経線維腫の典型的な組織学的特徴を示す。図7では、パネル1〜4、750×、パネル5〜8、1500×。パネル1〜2 WTのBMを移植したKrox20;Nf1flox/floxマウス由来の近位脊髄神経、パネル3〜8 Nf1+/−のBMを移植したレシピエント由来の近位神経。これらの写真において、(U)は無髄軸索を示し、(S)は神経内膜空間の拡大を示し、矢印はコラーゲン束を指し、(M)は腫瘍に浸潤している肥満細胞を示している。対照的に、WTの骨髄を移植した、Krox20;Nf1flox/floxマウスまたはKrox20;Nf1flox/−マウスからの神経はいずれかが、脊髄後根神経節および近位末梢神経の切片の全体にわたって正常に見える均一に広がった核を示し(例えば、図3A、パネル1、4〜6、および9〜10を参照されたい)、コラーゲン沈着の形跡はなかった。Nf1+/−の骨髄を移植したKrox20;Nf1flox/floxマウスから単離される腫瘍は、叢状神経線維腫の組織学的特徴を有する。
再構成された叢状神経線維腫中に検出されたNf1ヘテロ接合細胞のみが骨髄由来であった。この発見は、肥満細胞のハプロ不全性の必要性が腫瘍形成に関係していることを示している本発明者らの以前のin vitroおよびin vivoでの観察と一致している。c−kitの受容体チロシンキナーゼ(RTK)は、肥満細胞の成長および機能の多くの面を制御すると考えられている。本発明者らは、c−Kit活性が、Nf1+/−の骨髄由来の肥満細胞の移動、増殖、および生存を制御しているようであることを報告している。本発明者らは、これらの状況間の関連性を仮定し、Krox20;Nf1flox/floxマウスに移植したNf1+/−骨髄細胞におけるc−kit活性の遺伝的な破壊による、腫瘍進行に対する作用を試験した。
メシル酸イマチニブおよび他の潜在的に可能な薬剤の、腫瘍の負担に対する活性を評価するために、本発明者らは、Krox20;Nf1flox/−マウスにおける叢状神経線維腫の同定および縦断的観察を可能にする非侵襲性のフッ化(fluoridinated)デオキシグルコース陽電子放出断層撮影FDG−PET画像化プロトコルを実証した(方法の段落および図8も参照されたい)。
メシル酸イマチニブを用いて特別な配慮によって使用する、叢状神経線維腫を有する小児の治療。
NF1を有する乳児および幼児に主に存在する叢状神経線維腫は、速い増殖および近接器官への浸潤を特徴とすることが多く、正常な器官機能の損傷を生じることが多い。さらに、これらの腫瘍は、治療法がない悪性腫瘍に進行する可能性が高い。良性の場合でも、これらの腫瘍が生命を脅かすことがあり、外科手術の治療のような主要な臨床的挑戦は有効性が限られており、広く許容できる他の療法もない。大きな三叉神経叢状神経線維腫を含む、NF1の典型的な臨床徴候を示している3歳児が、生命を脅かす気道圧縮で小児科腫瘍診療所に紹介された。この状態および関連状態のネズミ科のモデルにおける本発明者らの現在の試験に基づいて、主治医は、限られた試みのために、この小児に350mg/m2/用量のメシル酸イマチニブを設定した。
Claims (21)
- 叢状神経線維腫を治療する方法であって、式1による化合物:
R1は、4−ピラジニル、1−メチル−1H−ピロリル、アミノ置換フェニルもしくはアミノ−低級アルキル置換フェニル(前記アミノ基はそれぞれの場合において、遊離しているか、またはアルキル化もしくはアシル化されている)、五員環炭素原子で結合している1H−インドリルもしくは1H−イミダゾリル、または環炭素原子において結合しており、窒素原子において非置換もしくは酸素で置換されている非置換ピリジルもしくは低級アルキル置換ピリジルであり、
R2およびR3は、それぞれ他とは独立に、水素または低級アルキルであり、
基R4、R5、R6、R7およびR8のうちの1個または2個は、それぞれ、ニトロ、フルオロ置換低級アルコキシまたは式IIの基
−N(R9)−C(=X)−(Y)n−R10 (II)
[式中、
R9は、水素または低級アルキルであり、
Xは、オキソ、チオ、イミノ、N−低級アルキル−イミノ、ヒドロキシミノまたはO−低級アルキル−ヒドロキシミノであり、
Yは、酸素または基NHであり、
nは、0または1であり、
R10は、少なくとも5個の炭素原子を有する脂肪族基、または芳香族、芳香族−脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族、複素環もしくは複素環−脂肪族の基である]であり、
残りの基R4、R5、R6、R7およびR8は、それぞれ他とは独立に、水素、非置換低級アルキルまたは遊離もしくはアルキル化アミノ、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニルもしくはモルホリニルによって置換されている低級アルキル、または低級アルカノイル、トリフルオロメチル、遊離もしくはエーテル化もしくはエステル化ヒドロキシ、遊離もしくはアルキル化もしくはアシル化アミノ、または遊離もしくはエステル化カルボキシである]
または少なくとも1個の塩形成基を有するこうした化合物の塩の治療上有効な少なくとも1用量を提供するステップを含む方法。 - 前記化合物が式1の薬学的に許容できる塩である、請求項1に記載の方法。
- 前記式1の薬学的に許容できる塩がメシル酸塩である、請求項2に記載の方法。
- 叢状神経線維腫または同様の状態を有する患者を診断するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 叢状神経線維腫または同様の状態を生じるリスクにある患者を同定するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 式1による前記化合物の前記治療上有効な用量が約200mg〜約500mgであり、前記化合物の前記用量が患者に少なくとも1日1回投与される、請求項1に記載の方法。
- 式1による前記化合物の前記治療上有効な用量が約350mg〜約450mgであり、前記化合物の前記用量が患者に少なくとも1日1回投与される、請求項1に記載の方法。
- 式1による前記化合物の前記治療上有効な用量が約400mgであり、前記化合物の前記用量が患者に1日2回投与される、請求項1に記載の方法。
- 叢状神経線維腫を治療する方法であって、式2による化合物
- 前記化合物が式2の薬学的に許容できる塩である、請求項9に記載の方法。
- 叢状神経線維腫または同様の状態を有する患者を診断するステップをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 叢状神経線維腫または同様の状態を生じるリスクにある患者を同定するステップをさらに含む、請求項9に記載の方法。
- 式2による前記化合物の前記治療上有効な用量が約200mg〜約500mgであり、前記化合物の前記用量が患者に少なくとも1日1回投与される、請求項9に記載の方法。
- 式2による前記化合物の前記治療上有効な用量が約350mg〜約450mgであり、前記化合物の前記用量が患者に少なくとも1日1回投与される、請求項9に記載の方法。
- 式2による前記化合物の前記治療上有効な用量が約400mgであり、前記化合物の前記用量が患者に1日2回投与される、請求項9に記載の方法。
- 叢状神経線維腫を治療する方法であって、式3による化合物
- 叢状神経線維腫または同様の状態を有する患者を診断するステップをさらに含む、請求項16に記載の方法。
- 叢状神経線維腫または同様の状態を生じるリスクにある患者を同定するステップをさらに含む、請求項16に記載の方法。
- 式3による前記化合物の前記治療上有効な用量が約200mg〜約500mgであり、前記化合物の前記用量が患者に少なくとも1日1回投与される、請求項16に記載の方法。
- 式3による前記化合物の前記治療上有効な用量が約350mg〜約450mgであり、前記化合物の前記用量が患者に少なくとも1日1回投与される、請求項16に記載の方法。
- 式3による前記化合物の前記治療上有効な用量が約400mgであり、前記化合物の前記用量が患者に1日2回投与される、請求項16に記載の方法。
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