JP2011525814A - 結合剤を有する血液製剤 - Google Patents

Abstract

本発明は、外科用シーラント、縫合サポート、血流コントローラ、癒着低下剤、癒着防止剤、組織支持体、組織充填材、創傷被覆材、又はこれらの組み合わせとして使用できる、非液体医用材料を提供する。非液体医用材料は、血漿、少血小板血漿、多血小板血漿、又は、骨髄液等の血液含有生体吸引液に由来する材料等の、血液由来材料と、タンパク結合剤と、重合剤を含んでもよい。非液体医用材料を作製し使用する方法も提供される。

Description

本発明は、一般的に、結合剤を有する血液製剤に関し、より詳しくは、止血剤との混合時に非液体材料を形成するタンパク結合剤を有する、血液製剤の溶液に関する。

医療用接着剤は、外科手術又は血管形成等の手術中の血液漏れの制御等の、多くの様々な用途に用いられる。医療用接着剤は、傷が治癒するときの癒着防止、組織空隙の充填又は治癒強化にも使用できる。医療用接着剤に、細胞性剤、生物剤、又は医薬品を追加すること、あるいは医療用接着剤と共に足場を使用することにより、特定の用途に対して医療用接着剤の性能を強化できる。

最も周知の医療用接着剤の一つに、フィブリン系接着剤がある。フィブリン系接着剤は、フィブリンの生理的特性、すなわちフィブリノゲンのフィブリンへの転換が安定フィブリン凝血塊を生成することを利用する。フィブリン系接着剤の主要効果の一つは、フィブリン系接着剤におけるフィブリノゲン供給源として患者自身の血液を用いるという自己移植が可能であることである。しかしながら、血漿又は血液を使用する際、特に高濃度フィブリノゲンの生成を目的に濃縮するときの問題点は、アルブミンの存在である。いくつかの試験は、血漿濃縮物が約３倍の濃度において、機械的強度が最大に達することを示唆した。この点を超えると、該材料は、凝集力はほとんど増加しないまま、ますます粘着性となりうる。フィブリノゲンに共存するアルブミンが、この機械的な挙動の部分的原因と考えられる。

したがって、既存の血液由来フィブリン接着剤と比較して、機械的強度を増したフィブリン系接着剤を有することが望ましい。粘着性でないか、又は所望の用途に適合するために処方の変更によって粘着性の度合いが制御できる、結合力のあるフィブリン系接着剤を有することは、さらに望ましい。

本発明の一態様において、血液由来材料及びタンパク結合剤を含む血液製剤溶液であって、該タンパク結合剤は少なくとも２の官能性を有することを特徴とする溶液と、重合剤と、を含んでなる非液体医用材料であって、該血液製剤溶液及び該重合剤との混合によって形成される、非液体医用材料が提供される。この血液由来材料の由来は、少なくとも部分的に、全血から、全血に由来する材料から、又は、血液含有組織の吸引液若しくは、限定されないが、その派生物である骨髄液等からであってもよい。血液由来材料は、血漿、濃縮血漿、多血小板血漿、少血小板血漿、血液、骨髄液、血漿含有骨髄液由来の濃縮細胞、又はこれらの組み合わせでもよい。非液体医用材料は、外科用シーラント、縫合サポート、血流コントローラ、癒着低下剤、癒着防止剤、組織支持体、組織充填材、組織若しくは細胞足場、創傷被覆材、又は、これらの組み合わせとして使用できる。

本発明の別の態様において、血漿製剤及びタンパク結合剤を含む血漿溶液と、止血剤とを含んでなる非液体医用材料が提供され、該タンパク結合剤は少なくとも２の官能性を有する親水性ポリマーであり、該非液体医用材料は血漿溶液及び止血剤の混合によって形成される。

本発明のさらなる態様において、血液製剤溶液を作製するために血液由来材料及びタンパク結合剤を混合する工程であって、該タンパク結合剤は少なくとも２の官能性を有することを特徴とする工程と、該非液体医用材料を形成するために、該血液製剤溶液を重合剤と混合する工程と、を含む、非液体医用材料を生産するための方法が提供される。この方法は、血液製剤溶液を重合剤と混合する前に血液由来材料又は血液製剤溶液の少なくとも一つを濾過する工程を、さらに含んでもよい。代替的に、又は追加して、この方法は、血液由来材料を濃縮する工程を含んでもよく、この場合、血液由来材料は約１倍から約８倍まで濃縮される。

本発明のさらに別の態様において、濃縮血漿製剤から非液体医用材料を作製するための方法が提供され、この方法は、少なくとも２の官能性を有するタンパク結合剤を含む血漿濃縮装置の中へ、血漿製剤を導入する工程と、血漿濃縮装置において血漿製剤をタンパク結合剤と混合する工程と、血漿溶液を形成する工程と、血漿溶液を濃縮する工程と、血漿濃縮装置から濃縮血漿溶液を取り出す工程と、非液体医用材料を形成するために濃縮血漿溶液を止血剤と混合する工程と、を含む。この方法は、血漿濃縮装置の第一室において血漿製剤をタンパク結合剤と混合する工程と、血漿溶液を形成する工程と、第二室から第一室を隔てるフィルタを通じて血漿溶液を濾過する工程と、第二室において血漿溶液を濃縮する工程と、をさらに含んでもよい。代替的に、又は追加して、この方法は、血漿製剤を全血から分離する装置の中へ、抗凝固処置された全血又は骨髄液を投入する工程と、該血液から血漿製剤を得る工程と、血漿濃縮装置に血漿製剤を投入する前に該装置から血漿製剤を取り出す工程と、をさらに含んでもよい。

本発明の別の態様において、血漿製剤から非液体医用材料を作製するための方法が提供され、この方法は、血液分離装置の第一室に対し全血又は骨髄液を投入する工程と、該血漿製剤を該全血から分離して、少なくともの官能基を有するタンパク結合剤を含む該血液分離装置の第二室の中に入れる工程と、第二室において該血漿製剤及び該タンパク結合剤を混合する工程と、血漿溶液を形成する工程と、該血液分離装置から該血漿溶液を取り出す工程と、非液体医用材料を形成するために該血漿溶液を止血剤と混合する工程と、を含む。

本発明のさらなる態様において、外科手術を受ける患者に非液体医用材料を適用する方法が提供され、該方法は、手術前又は手術中に該患者から全血又は骨髄液を採取する工程と、該全血又は骨髄液から少なくとも一つの血液由来材料を分離する工程と、該血液由来材料を少なくとも２の官能性を有するタンパク結合剤と混合する工程と、血液製剤溶液を形成する工程と、該血液製剤溶液を重合剤と混合する工程であって、非液体医用材料が、該外科手術部位における現場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で形成されるか、又は外部（ｅｘ ｓｉｔｕ）で形成されてから該外科手術部位に送達されることを特徴とする工程と、を含む。

本発明のこれらの及び他の特徴、態様及び効果は、以下の記載及び特許請求の範囲を参照することによりさらに理解される。

以下の詳細な説明は、本発明の実施において現在想定されるベストモードを記載するものである。本発明の範囲は添付の特許請求の範囲により最も良好に定義されるため、本記載は限定的意味に解釈すべきではなく、本発明の一般原理を単に例示する目的で行われる。

広義には、本発明は、血液製剤溶液及び重合剤を含むことのできる非液体医用材料を提供し、該非液体医用材料は、該血液製剤溶液を重合剤と混合することによって形成できる。血液製剤溶液は、血液由来材料及びタンパク結合剤を含むことができ、該血液由来材料は、血液、骨髄液、又は、血漿、少血小板血漿、多血小板血漿等の、血漿製剤でもよい。タンパク結合剤は、少なくともの官能基を有することができ、これらの官能基は、血液製剤溶液中のタンパクに対するタンパク結合剤の共有結合を可能にしてもよい。タンパクに対するタンパク結合剤の結合は、機械的強度を増加し、いかなる粘稠性も減少又は除去し、優れた取扱い特性を有するフィブリン接着剤を提供できる。本発明の非液体医用材料は、外科用シーラント、縫合サポート、血流コントローラ、癒着低下剤、癒着防止剤、組織支持体、組織充填材、組織若しくは細胞足場、又は創傷被覆材として用いることができる。

一実施形態において、非液体医用材料は、血液製剤溶液及び重合剤を含むことができ、該非液体医用材料は、該血液製剤溶液を該重合剤と混合することにより形成できる。血液製剤溶液は、血液由来材料及び少なくとも２の官能性を有するタンパク結合剤を含むことができる。例示の具体的実施形態において、血液由来材料は、限定されないが、血液、骨髄液、血漿を伴う骨髄液由来の濃縮細胞、血漿、濃縮血漿、多血小板血漿、少血小板血漿等の血漿製剤、又はこれらの組み合わせでもよい。血液由来材料は、限定されないが、血液含有吸引液等の全血以外の発生源に由来してもよいことはいうまでもない。血液由来材料の由来は、少なくとも部分的に、全血から、全血に由来する材料から、又は血液含有組織の吸引液若しくはその派生物からであってもよく、非限定的な例は骨髄液である。組織吸引液由来の血液由来材料は、吸引された組織由来のさらなる細胞を含んでもよい。非限定的な例としては、骨髄液からの幹細胞でもよい。血液由来材料は、自己移植でもよく、同種異系でもよい。自己移植材料を使用することの利点は、汚染又は病気の血液由来材料に対する逆免疫原性反応及び／又は暴露の危険を低下することを含み、当該技術分野において公知である。

血液由来材料は、生理的濃度で用いられてもよく、濃縮されてもよい。例示的な一実施形態において、血液由来材料は、約１倍から約８倍まで濃縮される。他の例示的な実施形態において、血液由来材料は、約１．５倍から約４倍まで濃縮される。血液由来材料の濃縮によりフィブリノゲン濃度を上昇することができ、次いで機械的強度を増した非液体医用材料を生成できる。あるいは、血液由来材料に代替して、又は追加して、血液製剤溶液が濃縮されてもよい。例示的な一実施形態において、血液由来材料は、血液製剤溶液を形成するためにタンパク結合剤と混合されてもよく、次いで血液製剤溶液は、例えば約１倍から約８倍まで、又は約１．５倍から約４倍まで、濃縮されてもよい。

血液由来材料又は血液製剤溶液は、当技術分野に公知の任意の方法によって濃縮できる。例示的な一実施形態において、血液由来材料又は血液製剤溶液は、米国特許出願第１１／３４２９８２号及び第１１／３４２７６１号に記載のような遠心濃縮器を用いて濃縮でき、これらの文献を参照により本願明細書に援用する。他の例示的な実施形態において、血液由来材料又は血液製剤溶液は、米国特許第６９０５６１２号（参照により本願明細書に援用する）に記載のようなビーズ含有チャンバシステムにおいて濃縮できる。

血液由来材料は、さらに抗凝固剤を含んでもよい。抗凝固剤の存在は、重合剤との混合前に血液由来材料が非液体医用材料を形成することを防止する。血漿製剤を全血から分離するいくつかの方法に対して、抗凝固剤を加えることが望ましい場合もある。全血を各種の構成要素に分離するための一装置は、米国特許出願第１１／４４２６３１号（参照により本願明細書に援用する）に記載されている。全血から血漿を迅速に作製できる市販入手可能な多くのシステムもある。非限定的な例としては、ＧＰＳ（登録商標）ＩＩ又はＶｏｒｔｅｃｈ（登録商標）がありうる。これらのシステムは、外科手術又は他の医療処置の間に、血漿及びその後の本発明の非液体医用材料の迅速な作製を可能にする。

血液製剤溶液に存在する場合があるいずれの抗凝固剤にも対抗する、Ｃａ^２＋又は他の材料を加えることが望ましい場合もある。Ｃａ^２＋は、血液製剤溶液又は重合剤に加えることができる。一実施形態において、Ｃａ^２＋の供給源は、カルシウム塩である。この種の材料は、当該技術分野において周知である。例示的な実施形態において、重合剤は、ＣａＣｌ_２溶液中に含まれる。

別の実施形態において、血液由来材料は、タンパク結合剤と混合してもよく、この場合、該タンパク結合剤は、少なくとも２の官能性を有する。血液由来材料と混合されるときに、タンパク結合剤は、液体の形態でも固体の形態でもよい。例示的な実施形態において、タンパク結合剤は、約２から約４の官能性を有する。追加の例示的な実施形態において、タンパク結合剤は、約２から約８の官能性を有する。この官能性とは、血液由来材料のタンパクとの相互作用に利用できる、タンパク結合剤に見られる官能基の数を表す。必須ではないが、フィブリノゲン以外のタンパクと優先的に相互作用する官能基を有することが望ましい場合がある。あるいは、タンパク結合剤は、フィブリノゲンと結合する場合には、フィブリノゲンのフィブリンへの転換を阻害しないやり方で結合できる。

官能基は、チオール、アミンと選択的に反応するよう選ばれてもよく、あるいは非選択的でもよい。チオールと反応する官能基は、限定されないが、ビニルスルホン、Ｎ−エチルマレイミド、ヨードアセトアミド、及びオルトピリジルジスルフィドでもよい。あるいは、アミンと特異的に反応する官能基は、限定されないが、アルデヒドでもよい。非選択的官能基は、限定されないが、活性エステル類、エポキシド、カルボニルイミダゾール、ニトロフェニルカルボネート、トレシレート、メシレート、トシレート及びイソシアン酸塩でもよい。例示的な実施形態において、タンパク結合剤の官能基は、血液由来材料のタンパクの遊離アミノ基と結合可能であってもよい。非限定的な例を挙げると、血清アルブミンは、多数のリジン残基を有する。同様に、免疫グロブリンを含む、他の血液タンパクは、結合に利用できるリジン残基を有してもよい。したがって、血清アルブミン又は他の一般的な血液タンパクの利用可能なリジン残基と結合できる官能基を有するタンパク結合剤を有することが、望ましい場合がある。例示的実施形態において、官能基は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドのエステルでもよい。

さらなる実施形態において、タンパク結合剤は、親水性生体適合性ポリマーでもよい。本発明において使用できる親水性生体適合性ポリマーの非限定的な例は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリジン）、ポリ（エチルオキサゾリン）、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）・ブロック・コポリマー、又は、これらの組み合わせでもよい。例示的実施形態において、親水性ポリマーは、ポリ（エチレングリコール）又はポリ（エチレンオキシド）でもよい。加えて、ポリマーは直鎖でもよく、マルチアーム（複数分岐）でもよい。例示的な実施形態において、マルチアームポリマーは、少なくとも３本のアームを含んでもよい。他の例示的な実施形態において、マルチアームポリマーは、約３から約８のアームを有してもよい。さらなる例示的な実施形態において、タンパク結合剤は、４アームのポリ（エチレングリコール）スクシンイミジルグルタラート又は４アームのポリ（エチレンオキシド）スクシンイミジルグルタラートを含んでもよい。

タンパク結合剤は、約１，０００から約３０，０００の分子量を有してもよい。例示的な実施形態において、タンパク結合剤は、約１０，０００から約２５，０００の分子量を有してもよい。

血液製剤溶液に対するタンパク結合剤の濃度は、タンパク結合剤の性質に依存してもよく、そのような性質としては、官能基の官能性並びに反応性、並びに／又は、血液由来材料及び／若しくは血液製剤溶液の濃度、などが挙げられる。例示的な一実施形態において、タンパク結合剤の濃度は、血液製剤溶液に対して約０．２５ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌでもよい。他の具体的な例示的実施形態において、タンパク結合溶液の濃度は、約１ｍｇ／ｍｌから約５ｍｇ／ｍｌまででもよい。過度の実験なしにタンパク結合剤の最適量を決定することは、当業者であれば十分に可能である。

さらなる実施形態において、血液製剤溶液は、本発明の非液体医用材料を作製するために、重合剤と混合される。非液体材料は、肉眼によって決定されるような真の流体ではない任意の材料でもよい。非液体材料は、限定されないが、固体、ゲル、ヒドロゲル、又は半固体でもよい。重合剤は、非液体医用材料の形成を触媒してもよく、医用材料全体の一部を占めてもよい。非液体医用材料全体の一部を占めてもよい重合薬剤の非限定的な例は、架橋剤でもよい。他方、非液体医用材料の形成を触媒する重合剤の非限定的な例は、止血剤でもよい。止血剤は、血液製剤溶液の血液由来材料において凝固カスケードを起動してもよい。加えて、止血剤は、血小板を活性化してもよい。例示的な一例において、止血剤は、フィブリノゲンのフィブリンへの転換を触媒してもよい。止血剤の非限定的な例は、ゼラチンスポンジ、コラーゲンスポンジ、ミクロフィブリルコラーゲン、トロンビン、又は、レプチラーゼ若しくはバトロキソビン等の毒由来因子でもよい。トロンビンは、自家移植トロンビン、異種間トロンビン、組換えヒトトロンビン、又はこれらの組み合わせでもよい。自家移植トロンビンは、限定されないが、ＴＰＤ（登録商標）装置等のトロンビン処理装置を使用して得ることができる。この種の装置は米国特許第６２７４０９０号、第６４７２１６２号及び第７０５６７２２号に開示され、これら全てを参照により本願明細書に援用する。

重合剤の量又は濃度は、非液体材料を形成するための試薬、血液製剤溶液及び所望の時間に基づいて変化する。例えば、外科的用途において、循環器外科医は、止血の目的で、非液体医用材料の迅速な形成を望む場合がある。例示的実施形態において、本発明の非液体医用材料は、１分以内で形成される。あるいは、再生外科医は、例えば、非液体材料のより遅い形成によりフラップ又は移植片を再配置する時間を与えることを望む場合がある。当業者であれば、過度の実験なしで、所望の用途に必要とされる重合薬品の量を決定できる。例示的実施形態において、止血剤は、トロンビンでもよく、血液製剤溶液に対して約１０Ｕ／ｍｌから約１０００Ｕ／ｍｌまでであってもよい。あるいは、トロンビンは、血液製剤溶液に対して、約５０Ｕ／ｍｌから約２００Ｕ／ｍｌまででもよい。

一実施形態において、非液体医用材料は、医薬品又は生物剤を含んでもよい。医薬品の非限定的な例は、限定されないが、ゲンタマイシン、トブラマイシン、ミノサイクリン、リファンビン、バンコマイシン、バシトラシン、ミノサイクリン及びリファンビンの組み合わせ、又はこれらの組み合わせ等の抗生物質でもよい。他の医薬品の非限定的な例は、限定されないが、銀、一方ではキノロン、オキサゾリジノン、サルファ薬、又はこれらの組み合わせ等の抗菌剤でもよい。生物剤の非限定的な例は、限定されないが、ＦＧＦｓ、ＶＥＧＦ、ＰＤＧＦ、ＧＤＦｓ、ＣＤＧＦｓ、又はこれらの組み合わせのような成長因子、又は、限定されないが、ＢＭＰ２、ＢＭＰ４、ＢＭＰ５、ＢＭＰ６、ＢＭＰ７、ＢＭＰ１２、ＢＭＰ１４、ＢＭＰ１５、これらのヘテロ二量体、又はこれらの組み合わせ等の骨形態形成タンパクでもよい。あるいは、非液体医用材料は、細胞を含んでもよい。例示的実施形態において、細胞は、限定されないが、軟骨細胞、骨前駆細胞、内皮細胞、内皮前駆細胞、上皮細胞、心筋細胞、皮膚細胞（ｄｅｒｍａｔｏｃｙｔｅ）、平滑筋細胞、及びこれらの組み合わせ等の、組織再生細胞でもよい。あるいは、細胞は、限定されないが、幹細胞、骨芽細胞、線維芽細胞、赤血球、白血球、脂肪細胞、又はこれらの組み合わせでもよい。

別の実施形態において、医薬品、生物剤、又は細胞は、非液体医用材料を形成する構成要素のいずれかに加えられてもよい。例えば、医薬品、生物剤又は細胞は、血液由来材料、血液製剤溶液、タンパク結合剤、又は重合剤に加えることができる。あるいは、細胞は、組織吸引液由来でもよく、血液由来材料に存在してもよい。例示的な実施形態において、骨髄由来幹細胞等の細胞は、血液含有組織吸引液に由来してもよい一方で、血漿等の血液由来材料も、同一の血液含有組織吸引液に由来してもよい。あるいは、医薬品、生物剤及び細胞は、非液体医用材料及びその構成要素に対して外来性でもよい。代替の例示的実施形態において、骨髄由来幹細胞等の細胞は、骨髄液に由来してもよく、一方、血漿等の血液由来材料は、限定されないが、全血に由来してもよい。

一実施形態において、非液体医用材料は、多孔質の足場の少なくとも一部と統合されてもよい。多孔質の足場は、複数の孔を含んでもよい。加えて、多孔質の足場は、カルシウム、生体適合性の再吸収可能又は半再吸収可能なポリマー、コラーゲン、処理骨、生体適合性の金属、又はこれらの組み合わせを含んでもよい。非液体材料は、多孔質の足場の少なくとも一部の孔の範囲内で形成できる。例示的実施形態において、多孔質の足場は、細胞の内方成長が経時的に発生し、足場が体組織に統合されるか又は置き換えられるような、組織又は細胞の足場でもよい。別の例示的実施形態において、多孔質の足場は、体組織の一部又は全てを模倣、強化、又は置換するように適切に設計された特徴的な機械的特性を含むことのできるような、組織の支持体でもよい。さらなる例示的実施形態において、多孔質の足場は、移植可能デバイスの表面に存在してもよい。例示的実施形態の全てにおいて、本発明の非液体医用材料は、治療薬、固定剤のいずれか、又は両者としての多孔質の足場と、組み合わせて使用できることを想定する。

本発明の非液体医用材料を作製する方法も提供する。一実施形態において、血液由来材料と、少なくとも２の官能性を有するタンパク結合剤とは、血液製剤溶液を形成するために混合される。タンパク結合剤は、固体、サスペンジョン、又は溶液として血液由来材料に加えられてもよい。血液由来材料は及びタンパク結合剤は、当技術分野で公知の任意の手段によって混合できる。一つの具体的実施形態において、血液由来材料は、タンパク結合剤を含むシリンジ内に吸い込まれてもよい。次いで、血液由来材料及びタンパク結合剤は、二つのシリンジの間での転送により混合され、血液製剤溶液を形成してもよい。あるいは、血液由来材料及びタンパク結合剤は、機械式撹拌手段、振動、及び／又は超音波によって容器内で混合されてもよい。

別の実施形態において、血液由来材料及び／又は血液製剤溶液は、生理的濃度で用いられてもよく、あるいは濃縮されてもよい。一つの例示的実施形態において、血液由来材料は、約１倍から約８倍まで濃縮される。別の具体的実施形態において、血液由来材料は、約１．５倍から約４倍まで濃縮される。

血液由来材料又は血液製剤溶液は、当技術分野に公知の任意の方法によって濃縮できる。例示的な一実施形態において、血液由来材料又は血液製剤溶液は、遠心濃縮器等の濃縮装置で濃縮できる。遠心濃縮器の実施形態は、米国特許出願第１１／３４２９８２号及び第１１／３４２７６１に記載され、これらの両者を参照により本願明細書に援用する。代替の具体的実施形態において、血液由来材料又は血液製剤溶液は、米国特許第６９０５６１２号（参照により本願明細書に援用する）に記載のようなビーズ含有チャンバシステムにおいて濃縮できる。

さらなる実施形態において、血液由来材料は、限定されないが、血漿、少血小板血漿、又は多血小板血漿等の、血漿製剤でもよい。血漿製剤は、濃縮されてもよく、本発明の方法は、上記列挙したような血漿濃縮装置内に血漿製剤を導入する工程をさらに含んでもよい。例示的実施形態において、血漿製剤は、Ｐｌａｓｍａｘ（登録商標）等のような、ただしこれに限定されないが、血漿濃縮装置に導入される。別の例示的実施形態において、この装置は、血漿製剤が導入される第一室内に、タンパク結合剤を含む。次いで、血漿製剤及びタンパク結合剤は、血漿溶液を形成するために混合されてもよい。次いで、血漿溶液は、装置内で濃縮されてもよい。例示的な実施形態において、装置は、血漿製剤を濃縮できる複数のビーズを含んでもよい。この種のビーズの非限定的な例は、血漿溶液から水を除去することにより血漿溶液を濃縮するための脱水濃縮ゲルビーズでもよい。血漿溶液は、約１倍から約８倍、又は約１．５倍から約４倍まで濃縮できる。濃縮後に、血漿溶液は装置から取り出され、非液体医用材料を形成するために、止血剤と混合されてもよい。

本発明に対して記載される全ての実施形態において、装置から血液製剤溶液又は血漿溶液を取り出す工程は、重合剤との混合前に、分離した別個の装置又は供給装置のいずれかの中に、血液製剤溶液又は血漿溶液を取り出す工程を含んでもよい。例示的実施形態において、血液製剤溶液又は血漿溶液は、装置からミキシングチップ等の供給装置に取り出されてもよく、このミキシングチップは重合剤を含むシリンジ又は他の筐体に接続される。

別の実施形態において、血液由来材料及び／又は血液製剤溶液は、重合剤と混合する前にフィルタで濾過されてもよい。フィルタは、粒子状物質、濃縮ビーズ、又はタンパクの一以上が除去されるようなものでもよい。例示的な実施形態において、フィルタは、０．１μｍから約１００μｍ、又は約１μｍから約５０μｍでもよい。別の例示的な実施形態において、濃縮された血液製剤溶液が所望される場合は、濃縮装置への血液由来材料の導入後に、血液由来材料は、血漿濃縮装置の第一室においてタンパク結合剤と混合され、血液製剤溶液を形成してもよい。次いで、血液製剤溶液は、第一室を第二室から隔てるフィルタを通して第二室の中へ濾過されて、第二室内で濃縮されてもよい。タンパク結合剤との混合、濾過、及び濃縮は、単一の装置内で全て行われてもよい。濃縮された血漿溶液は、血漿濃縮装置から取り出され、本発明の非液体医用材料を形成するために、止血剤と混合されてもよい。

代替実施形態において、濃縮装置は、血液由来材料を導入できる第一室とは別の第二室の中にタンパク結合剤を含んでもよい。次いで、血液由来材料は、第二室から第一室を隔てるフィルタを通じて第二室の中へ濾過されてもよい。濾過された血液由来材料は、血液製剤溶液を形成するために、第二室中のタンパク結合剤と混合されてもよい。血液製剤溶液は、濃縮され、濃縮装置から取り出され、本発明の非液体医用材料を形成するために、止血剤を混合されてもよい。あるいは、血液製剤溶液は、濃縮前又は濃縮後に、第二のフィルタを通じて第三室の中に濾過されてもよい。

別の代替的実施形態において、血液由来材料は、濃縮装置の第一室に導入され、その後に濃縮されてもよい。濃縮後に、濃縮血液由来材料は、濃縮装置の第二室内に濾過されてもよく、この第二室はタンパク結合剤を含んでもよい。濾過された濃縮血液由来材料は、血液製剤溶液を形成するために、第二室中のタンパク結合剤と混合されてもよい。血液製剤溶液は、濃縮装置から取り出されて重合剤と混合される前に、濾過され及び／又は濃縮されてもよい。

本発明の方法は、全血又は骨髄液から血漿製剤を得る工程をさらに含んでもよい。さらなる実施形態において、抗凝固処置された全血又は骨髄液は、限定されないが、全血から血漿製剤を分離して取り出せる米国特許出願第１１／４４２６３１号に記載の装置のような装置に導入されてもよい。この種の装置の市販の例は、ＧＰＳ（登録商標）ＩＩでもよい。血漿製剤は、血液又は骨髄液から得られ、装置から取り出され、血漿製剤を濃縮するための装置に導入されてもよい。あるいは、血漿製剤は、本発明の非液体医用材料を作るために、濃縮しないで用いられてもよい。

本発明の非液体医用材料は、外科手術の間に、患者に適用してもよい。このような場合、非液体医用材料は、外科手術の間に手術室において作製されてもよいと考えられる。あるいは、自家移植又は同種異系の血液又は骨髄液は、外科手術の前に収集され、血液製剤溶液又は血漿溶液は、手術に先立って調製されてもよい。一実施形態において、血液又は骨髄液は、外科手術の前、又はその間に、患者から採取され、血液由来材料が分離されてもよい。血液由来材料は、血液採取から始まり、非液体医用材料の外科的適用及び形成で終わる時間枠の中で分離できる。非限定的な一例において、血液由来材料は、１時間以内の継続的時間枠の中で分離できる。別の非限定的な例において、血液由来材料は、約３０分以内の継続的時間枠の中で分離できる。次いで、血液由来材料は、血液製剤溶液又は血漿溶液を形成するために、本願明細書に記載のタンパク結合剤と混合されてもよい。次いで、各溶液は、外科手術部位において非液体医用材料を形成するために、重合剤と混合される。非液体医用材料が形成され、スタティックミキサ、チップ、又はノズルを用いて該部位に送達されてもよい。血液製剤又は血漿溶液は、現場（ｉｎ ｓｉｔｕ）で形成するための重合剤との混合とほとんど同時に、該外科手術部位に噴霧されてもよく、別の方法によって塗布されてもよい。例示的実施形態において、非液体材料は、血液製剤溶液及び重合剤を混合した後に、１分以内で形成される。あるいは、非液体医用材料は、外部（ｅｘ ｓｉｔｕ）で形成されてから、外科手術部位に塗布されてもよい。非液体医用材料は、外科用シーラント、縫合サポート、血流コントローラ、癒着低下剤、癒着防止剤、組織支持体、組織充填材、組織又は細胞の足場、創傷被覆材、又はこれらの組み合わせ、として使用できる。

代替実施形態において、非液体医用材料は、多孔質の足場と共に塗布されてもよい。例示的実施形態において、多孔質の足場を外科手術部位に移植して、その後に、非液体医用材料を、多孔質の足場の少なくとも一部に組み込むことのできる部位に供給してもよい。代替的な例示的実施形態において、多孔質の足場及び非液体医用材料は、並行して、非液体医用材料が多孔質の足場の少なくとも一部と統合できる外科手術部位に供給されてもよい。

例示的な実施形態において、非液体医用材料は、止血剤として用いてもよい。製品の所望の用途が止血である場合、外科医はスプレーチップ、エアゾールチップ、又はドリップチップを用いて、本製品を塗布することを選択できる。スプレーチップは、通常、出血の大きな浸出領域に対して選択でき、ドリップチップは、一般的により小さく、より集中的な出血箇所に対して選択できる。血液の処理後に、血液製剤溶液又は血漿溶液は、供給装置へ移送されてもよい。出血部位への製品の塗布前に、該部位は、可能な限り乾燥されてもよい。次いで、外科医は、適切なチップを用いて本製品を塗布できる。

他の例示的実施形態において、本発明の非液体医用材料は、吻合の密封に用いることができる。治癒の促進に加えて、非液体医用材料は、流路の内側の流体が流路の外側に漏れないよう、サポートとして機能できる。血管の吻合に対しては、吻合部位の血液供給がクランプにより遮断され、吻合の二つの端部が縫合により固定されてもよい。腸の吻合に対しては、腸が、漏れを防ぐために固定／クランプされてもよい。腸の新しく配置された部分又は腸の切除された部分は、接続して縫合されてもよい。吻合を固定した後に、該部位は、可能な限り乾燥されてもよい。血液製剤溶液又は血漿溶液は、形成された後に、重合剤と共に供給装置に移送されてもよい。吻合周辺へ血液製剤を塗布するために、ドリップチップが用いられてもよい。製品は、クランプが外されるまでに、充分な強度に達するまで時間をかけてもよい。

さらなる具体的実施形態において、本発明の非液体医用材料は、癒着を低減するために用いることができる。非液体医用材料は、組織の二つの層が一緒になって傷跡を形成し、又は治癒するのを防止するために、それらの間のバリアとして機能できる。粘着力は、ほとんど全ての手術のリスクである場合があるが、本発明の非液体医用材料は、最も一般的には、脊椎の、全般的な、及び、産婦人科（ＯＢＧＹＮ）の手術において、癒着を低減するために使用できる。これらのような手術に対して、非液体医用材料を用いて広範囲をカバーすることが望ましい場合がある。これは、広い領域にわたり小さな液滴を効果的に供給する、スプレーチップ又はノズルを用いて達成できる。特に脊椎については、塗布される材料の厚さを制限することが望ましい場合があり、スプレーチップによって容易になる。

さらに別の例示的な実施形態において、本発明の非液体医用材料は、外科用シーラントとして使用してもよい。シーラントの機能は、バリアを維持し、組織の穴を塞ぐことでもよい。外科用シーラントの機能は、止血、吻合、又は癒着防止の用途と重複してもよい。最も重要なシーラントの用途は、硬膜（頭蓋硬膜又は脊髄硬膜）の修復でもよい。頭蓋又は脊髄の手術の後、又はある稀有な状況において、硬膜には開裂又は開口が生じやすい場合がある。硬膜を修復するためには、脳脊髄液（ＣＳＦ）が硬膜の開口部を通じて漏れることを防ぎ、治癒をサポートするため、塗布部位をカバーするようにシーラントを用いてもよい。この用途において、硬膜シーラントは、硬膜パッチの付属物として、縫合を支持するため、あるいは硬膜又は硬膜パッチを通じて縫合周辺で穴を密封するためにも用いることもできる。広範囲への散布のためにはスプレーチップを用いてもよいが、。特定の裂け目が目標であるか、又は部位に対しての外科的露出に制限がある場合には、目標により近づけた方法（ドリップチップ等）が用いられてもよい。

もちろん、前述の内容は、本発明の例示的な実施形態に関するものであって、以下の特許請求の範囲に説明される本発明の精神及び範囲から逸脱することなく、変更が行われてもよいことは、明らかである。

Claims (20)

1. 血液由来材料及びタンパク結合剤を含む血液製剤溶液であって、前記タンパク結合剤は少なくとも２の官能性を有することを特徴とする溶液と、
   重合剤と、
   を含んでなる非液体医用材料であって、
   前記血液製剤溶液及び前記重合剤との混合によって形成される、非液体医用材料。
2. 前記血液由来材料は、血漿、多血小板血漿、又は少血小板血漿である、請求項１に記載の非液体医用材料。
3. 前記血液由来材料は、約１倍から約８倍まで濃縮される、請求項１又は２のいずれかに記載の非液体医用材料。
4. 前記タンパク結合剤は、親水性ポリマーである、請求項１から３のいずれかに記載の非液体医用材料。
5. 前記タンパク結合剤は、ポリ（エチレングリコール）、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリジン）、ポリ（エチルオキサゾリン）、ポリ（エチレングリコール）−ポリ（プロピレングリコール）・ブロック・コポリマー、これらのコポリマー、又は、これらの組み合わせである、請求項１から４のいずれかに記載の非液体医用材料。
6. 前記タンパク結合剤は、ポリ（エチレングリコール）又はポリ（エチレンオキシド）であり、前記ポリ（エチレングリコール）又は前記ポリ（エチレンオキシド）は、約１，０００から約３０，０００の分子量を有する、請求項１から５のいずれかに記載の非液体医用材料。
7. 前記タンパク結合剤は、約２から約８の官能性を有する、請求項１から６のいずれかに記載の非液体医用材料。
8. 前記タンパク結合剤は、少なくとも一つの官能基を含み、前記官能基は、エステル又はアルデヒドを含む、請求項１から７のいずれかに記載の非液体医用材料。
9. 前記タンパク結合剤は、少なくとも一つの官能基を含み、前記官能基は、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドの活性エステルを含む、請求項１から８のいずれかに記載の非液体医用材料。
10. 前記タンパク結合剤は、前記血液製剤溶液に対して約０．２５ｍｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌまでの濃度を有する、請求項１から９のいずれかに記載の非液体医用材料。
11. 前記重合剤は、前記血液由来材料中のフィブリノゲンをフィブリンに転換する、請求項１から１０のいずれかに記載の非液体医用材料。
12. 前記重合剤は、止血剤である、請求項１から１１のいずれかに記載の非液体医用材料。
13. 前記止血剤は、ゼラチンスポンジ、コラーゲンスポンジ、ミクロフィブリルコラーゲン、トロンビン、又は、レプチラーゼ若しくはバトロキソビン等の毒由来因子、の一以上を含む、請求項１２に記載の非液体。
14. 前記トロンビンは、前記血液由来溶液に対して約１０Ｕ／ｍｌから約１０００Ｕ／ｍｌまでである、請求項１２に記載の非液体医用材料。
15. 前記非液体医用材料は、外科用シーラント、縫合サポート、血流コントローラ、癒着低下剤、癒着防止剤、組織支持体、組織充填材、組織若しくは細胞足場、創傷被覆材、又は、これらの組み合わせである、請求項１から１４のいずれかに記載の非液体医用材料。
16. 前記非液体医用材料は、組織再生細胞を含む、請求項１から１５のいずれかに記載の非液体医用材料。
17. 前記組織再生細胞は、軟骨細胞、骨前駆細胞、内皮細胞、内皮前駆細胞、上皮細胞、心筋細胞、皮膚細胞、平滑筋細胞、又は、これらの組み合わせを含む、請求項１６に記載の非液体医用材料。
18. 前記非液体医用材料は、薬理的又は生物的薬剤をさらに含む、請求項１から１７のいずれかに記載の非液体医用材料。
19. 血液製剤溶液を作製するために血液由来材料及びタンパク結合剤を混合する工程であって、前記タンパク結合剤は少なくとも２の官能性を有することを特徴とする工程と、
    前記非液体医用材料を形成するために、前記血液製剤溶液を重合剤と混合する工程と、
    によって作製される、請求項１から１８のいずれかに記載の非液体医用材料。
20. 前記非液体医用材料は、前記血液製剤溶液及び前記重合剤の混合後に１分以内で形成される、請求項１から１９のいずれかに記載の非液体医用材料。