JP2011524897A - β2−アドレナリン受容体活性の調節のための、4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル化合物を含む医薬組成物 - Google Patents
β2−アドレナリン受容体活性の調節のための、4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル化合物を含む医薬組成物 Download PDFInfo
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Abstract
本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその塩である第一活性成分、および非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR受容体)アゴニスト;抗酸化剤;CCR1アンタゴニスト;ケモカインアンタゴニスト(CCR1ではない);コルチコステロイド;CRTh2アンタゴニスト;DPIアンタゴニスト;ヒストン脱アセチル化酵素誘導剤;IKK2阻害剤;COX阻害剤;リポキシゲナーゼ阻害剤;ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;MPO阻害剤;ムスカリンアンタゴニスト;p38阻害剤;PDE阻害剤;PPARγアゴニスト;プロテアーゼ阻害剤;スタチン;トロンボキサンアンタゴニスト;血管拡張剤;またはENAC遮断薬(上皮型ナトリウムチャネル遮断薬);から選択される第二活性成分を含む医薬品、キットまたは組成物;並びに呼吸器疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または喘息)の処置におけるその使用;N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドの幾つかの塩、並びにこの薬学的に活性な物質およびその塩の製造において有用な中間体を提供する。
Description
本発明は、呼吸器疾患(例えば、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または喘息)の処置における使用のための、2つまたはそれ以上の薬学的に活性な物質の組み合わせ、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドの幾つかの塩、並びにこの薬学的に活性な物質およびその塩の製造において有用な中間体に関する。
肺の必須機能は、汚染物質、微生物、アレルゲン、および発癌物質を含め、莫大な環境暴露で壊れやすい構造を必要とする。ライフスタイルの選択と遺伝的組成との相互作用から生ずる宿主因子は、この暴露に対する反応に影響を及ぼす。肺に対する損傷または感染は、広範囲の呼吸器系疾患(または呼吸器疾患)を引き起こし得る。これらの疾患の多くは、公衆衛生上、非常に重要である。呼吸器疾患には、急性肺傷害、急性呼吸促迫症候群(ARDS)、職業性肺疾患、肺癌、結核、線維症、塵肺症、肺炎、肺気腫、慢性閉塞性肺疾患(COPD)および喘息が含まれる。
これらのうち、最も一般的な呼吸器疾患は喘息である。喘息は、一般的に、間欠性気道閉塞から生ずる臨床症状を伴う気道の炎症性障害として定義される。それは、喘鳴、呼吸困難および咳の発作により臨床的に特徴付けられる。それは、有病率および重症度が増大しているように見える慢性無能力化障害である。先進国人口における子供15%および大人5%が喘息を患っていると概算される。従って、治療は、普通の生活を可能にするよう、症状をコントロールすると同時に、原因となっている炎症を処置するための基盤を提供することを目的とするものでなければならない。
COPDは、正常な呼吸を妨げ得る肺疾患の大きなグループを示す用語である。現在の臨床ガイドラインは、COPDを完全に可逆的ではない気流制限により特徴付けられる疾患状態として定義する。気流制限は、通常、進行性であって、かつ、有毒粒子およびガスに対する肺の異常な炎症反応と関連する。少なくとも西欧諸国において、そのような粒子およびガスの最も重要な寄与原因はタバコの煙である。COPD患者は、咳、息切れ、および痰の過剰産生を含め、様々な症状を呈し;そのような症状は、好中球、マクロファージ、および上皮細胞を含め、多数の細胞コンパートメントの機能不全から生ずる。COPDにより包含される2つの最も重要な状態は、慢性気管支炎および肺気腫である。
慢性気管支炎は、粘液の産生増大および他の変化を引き起こす、長期にわたる気管支炎症である。患者の症状は、咳および痰の喀出である。慢性気管支炎は、より頻繁で重症な呼吸器感染症、気管支の狭窄および閉塞、呼吸困難および能力障害をもたらし得る。
肺気腫は、肺胞および/または最小気管支末端に影響を与える慢性肺疾患である。肺はその弾力性を失うことから、これらの肺領域は拡張されるようになる。これらの拡張領域は、淀んだ空気を閉じ込めて、それを新鮮な空気と有効に交換しない。このことは、結果的に呼吸困難を招いて、結果的に血液への酸素供給不足を招き得る。肺気腫を持つ患者における主症状は息切れである。
呼吸器疾患の処置において使用される治療薬には、コルチコステロイドが含まれる。コルチコステロイド(グルココルチコステロイドまたはグルココルチコイドとしてもまた知られている)は、強力な抗炎症薬である。それらの正確な作用機序は明らかになっていないが、コルチコステロイド処置の最終結果は、気管支粘膜下層への炎症細胞の数、活性および活動における減少であり、気道反応性の減少をもたらす。コルチコステロイドはまた、気管支上皮層の脱落、血管透過性、および粘液分泌の軽減も引き起こし得る。コルチコステロイド処置は重要な利益を与え得るが、これらの薬剤の有効性は、とりわけCOPDにおいて、決して満足なものとはいえないことが多い。さらにまた、ステロイドの使用は治療効果をもたらし得るが、ステロイドを低用量で使用して、定期的投与と関連し得る望ましくない副作用の発生および重症度を最小限に抑えることができるのが望ましい。最近の研究はまた、呼吸器疾患を患っている患者間でのステロイド耐性獲得の問題も強調している。例えば、喘息をもつ喫煙者は、短期間の吸入コルチコステロイド療法には非感受性であることが見い出されているが、喫煙者と非喫煙者との間の反応の相違は、高用量の吸入コルチコステロイドで軽減されるように見える(Tomlinsonら, Thorax 2005;60:282-287)。
呼吸器疾患の処置において使用される治療薬のさらなる群は、気管支拡張剤である。気管支拡張剤を使用して、気管支平滑筋を弛緩させ、気道閉塞を軽減し、肺過膨脹を軽減して、息切れを減少させることにより、呼吸器疾患の症状を緩和することができる。臨床使用における気管支拡張剤のタイプには、β2アドレナリン受容体アゴニスト、ムスカリン受容体アンタゴニストおよびメチルキサンチンが含まれる。気管支拡張剤は主に症状軽減のために処方されて、それらが呼吸器疾患の自然経過を変えるとは考えられない。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド、並びにそのジ−D−マンデル酸塩、二臭化水素酸塩およびビス−トリフルオロ酢酸塩は、β2アドレナリン受容体アゴニストであって、PCT/GB2007/004861に開示されている。該化合物およびその塩は、アドレナリン作動性α1D、アドレナリン作動性β1およびドーパミンD2活性に関して、少なくとも5倍のβ2アドレナリン受容体アゴニズム選択性を示す。
β2アドレナリン受容体アゴニストおよびコルチコステロイドを含む組み合わせ製品が入手可能である。そのような製品の1つは、ブデソニドおよびフマル酸ホルモテロールの組み合わせ(シンビコート(Symbicort)(商標)という商品名でアストラゼネカ(AstraZeneca)により販売されている)であり、これは、喘息およびCOPDをコントロールして、多くの患者における生活の質を改善するのに有効であることが証明されている。
喘息およびCOPDといったような呼吸器疾患の複雑さを考えると、どんなメディエーターでも単独で呼吸器疾患を満足に処置し得ることは到底不可能である。さらにまた、β2アドレナリン受容体アゴニストおよびコルチコステロイドを使用する組み合わせ処置は有意な患者利益をもたらすが、喘息およびCOPDといったような呼吸器疾患に対する新たな治療に関して、特に疾患を緩和する可能性をもつ治療に関して、医学的必要性が残存するままである。
従って、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその塩である第一活性成分、および
非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR受容体)アゴニスト;
抗酸化剤;
CCR1アンタゴニスト;
ケモカインアンタゴニスト(CCR1ではない);
コルチコステロイド;
CRTh2アンタゴニスト;
DP1アンタゴニスト;
ヒストン脱アセチル化酵素誘導剤;
IKK2阻害剤;
COX阻害剤;
リポキシゲナーゼ阻害剤;
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;
MPO阻害剤;
ムスカリンアンタゴニスト;
p38阻害剤;
PDE阻害剤;
PPARγアゴニスト;
プロテアーゼ阻害剤;
スタチン;
トロンボキサンアンタゴニスト;
血管拡張剤;または
ENAC遮断薬(上皮型ナトリウムチャネル遮断薬);
{ただし、ムスカリンアンタゴニストは、
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−[1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−[1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−1−(イソキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−1−[(5−フルオロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;または
(R)−1−[(2−メチル−ピリジン−4−イルカルバモイル)−メチル]−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
[ここで、Xは、一価または多価の酸の薬学的に許容される陰イオンを表す。]
ではない。}
から選択される第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR受容体)アゴニスト;
抗酸化剤;
CCR1アンタゴニスト;
ケモカインアンタゴニスト(CCR1ではない);
コルチコステロイド;
CRTh2アンタゴニスト;
DP1アンタゴニスト;
ヒストン脱アセチル化酵素誘導剤;
IKK2阻害剤;
COX阻害剤;
リポキシゲナーゼ阻害剤;
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;
MPO阻害剤;
ムスカリンアンタゴニスト;
p38阻害剤;
PDE阻害剤;
PPARγアゴニスト;
プロテアーゼ阻害剤;
スタチン;
トロンボキサンアンタゴニスト;
血管拡張剤;または
ENAC遮断薬(上皮型ナトリウムチャネル遮断薬);
{ただし、ムスカリンアンタゴニストは、
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−[1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−[1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−1−(イソキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−1−[(5−フルオロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;または
(R)−1−[(2−メチル−ピリジン−4−イルカルバモイル)−メチル]−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
[ここで、Xは、一価または多価の酸の薬学的に許容される陰イオンを表す。]
ではない。}
から選択される第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
上記の権利放棄対象である化合物は、WO 2008/059245およびPCT/SE2009/050525に記載されている。
本発明の医薬品は、第一活性成分および第二活性成分を含み、またそれは、第三活性成分を含んでよい。第三活性成分は、第二活性成分のリストから選択され得るが、普通、異なる作用機序を有するであろう。そこで、例えば、第二活性成分がムスカリンアンタゴニストであれば、第三活性成分は、非ステロイド性グルココルチコステロイド受容体アゴニスト、コルチコステロイド、CCR1アンタゴニストまたはPDE4阻害剤であるのがよい。
特定の一態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその塩である第一活性成分、および
非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR受容体)アゴニスト;
抗酸化剤;
CCR1アンタゴニスト;
ケモカインアンタゴニスト(CCR1ではない);
コルチコステロイド;
CRTh2アンタゴニスト;
DP1アンタゴニスト;
ヒストン脱アセチル化酵素誘導剤;
IKK2阻害剤;
COX阻害剤;
リポキシゲナーゼ阻害剤;
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;
MPO阻害剤;
ムスカリンアンタゴニスト;
p38阻害剤;
PDE阻害剤;
PPARγアゴニスト;
プロテアーゼ阻害剤;
スタチン;
トロンボキサンアンタゴニスト;
血管拡張剤;または
ENAC遮断薬(上皮型ナトリウムチャネル遮断薬);
から選択される第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR受容体)アゴニスト;
抗酸化剤;
CCR1アンタゴニスト;
ケモカインアンタゴニスト(CCR1ではない);
コルチコステロイド;
CRTh2アンタゴニスト;
DP1アンタゴニスト;
ヒストン脱アセチル化酵素誘導剤;
IKK2阻害剤;
COX阻害剤;
リポキシゲナーゼ阻害剤;
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;
MPO阻害剤;
ムスカリンアンタゴニスト;
p38阻害剤;
PDE阻害剤;
PPARγアゴニスト;
プロテアーゼ阻害剤;
スタチン;
トロンボキサンアンタゴニスト;
血管拡張剤;または
ENAC遮断薬(上皮型ナトリウムチャネル遮断薬);
から選択される第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその塩である第一活性成分は、溶媒和物(例えば、水和物)の形態であるのがよい。
本発明の別の態様において、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドの適当な塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩(例えば、二臭化水素酸塩)、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、スルホン酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、L−乳酸塩、D−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、L−酒石酸塩、D−酒石酸塩、ステアリン酸塩、2−フロ酸塩、3−フロ酸塩、ナパジシル酸塩(ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩またはナフタレン−1−(スルホン酸)−5−スルホン酸塩)、エジシル酸塩(エタン−1,2−ジスルホン酸塩またはエタン−1−(スルホン酸)−2−スルホン酸塩)、イセチオン酸塩(2−ビトロキシエチルスルホン酸塩)、2−メシチレンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、2,5−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、D−マンデル酸塩、L−マンデル酸塩、桂皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩(2−メシチレンスルホン酸塩)、ナプシル酸塩(2−ナフタレンスルホン酸塩)、カンシル酸塩(カンファー−10−スルホン酸塩)、ギ酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩(2−(ベンゾイルアミノ)酢酸塩)、オロチン酸塩、キシリル酸塩(p−キシレン−2−スルホン酸塩)、パモ酸塩(2,2'−ジヒドロキシ−1,1'−ジナフチルメタン−3,3'−ジカルボン酸塩)、パルミチン酸塩またはフロ酸塩である。
本発明のさらに別の態様において、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドの適当な塩は、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩(例えば、二臭化水素酸塩)、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、L−乳酸塩、D−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、L−酒石酸塩、D−酒石酸塩、ステアリン酸塩、2−フロ酸塩、3−フロ酸塩、ナパジシル酸塩(ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩またはナフタレン−1−(スルホン酸)−5−スルホン酸塩)、エジシル酸塩(エタン−1,2−ジスルホン酸塩またはエタン−1−(スルホン酸)−2−スルホン酸塩)、イセチオン酸塩(2−ビトロキシエチルスルホン酸塩)、2−メシチレンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、2,5−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、D−マンデル酸塩、L−マンデル酸塩、桂皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩(2−メシチレンスルホン酸塩)、ナプシル酸塩(2−ナフタレンスルホン酸塩)、カンシル酸塩(カンファー−10−スルホン酸塩)、ギ酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩(2−(ベンゾイルアミノ)酢酸塩)、オロチン酸塩、キシリル酸塩(p−キシレン−2−スルホン酸塩)、パモ酸塩(2,2'−ジヒドロキシ−1,1'−ジナフチルメタン−3,3'−ジカルボン酸塩)、パルミチン酸塩またはフロ酸塩である。
さらなる態様において、本発明は、第一活性成分がN−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩である医薬品を提供する。
第一および第二活性成分は、同時に(単一医薬製剤で{すなわち、活性成分が混合状態にある}、または別の製剤によってのいずれかで)、または分離医薬製剤によって連続してもしくは個別に投与することができる。
非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR)アゴニストは、例えば、WO 2006/046916に開示されている化合物である。
抗酸化剤は、例えば、アロプリノール、エルドステイン、マンニトール、N−アセチルシステインコリンエステル、N−アセチルシステインエチルエステル、N−アセチルシステイン、N−アセチルシステインアミドまたはナイアシンである。
CCR1アンタゴニストは、例えば、WO 2001/062728もしくはWO 2001/098273に開示されている化合物、またはその薬学的に許容される塩(例えば、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、(ヘミ)フマル酸塩、安息香酸塩、フロ酸塩またはコハク酸塩);BX471((2R)−1−[[2−[(アミノカルボニル)アミノ]−4−クロロフェノキシ]アセチル]−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−2−メチルピペラジン 一塩酸塩)またはCCX634である。
そしてまた、CCR1アンタゴニストは、例えば、WO 2001/062728またはWO 2001/098273に開示されている化合物[例えば、N−(2−{(2S)−3−[{(3R)−1−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−ピロリジニル}アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド、N−(2−{(2S)−3−[{(3S)−1−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−ピロリジニル}アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド、N−(2−{(2S)−3−[1−{(4−クロロベンゾイル)−4−ピペリジニル}アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、(2−{[(2S)−3−{[(2R,5S)−1−(4−クロロベンジル)−2,5−ジメチルピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)酢酸、(2−{[(2S)−3−{[(3S,4R)−1−(4−クロロベンジル)−3−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)酢酸、(2−{[(2S)−3−{[(3R,4R)−1−(4−クロロベンジル)−3−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)酢酸、(2−{[(2S)−3−{[(2R,4S,5S)−1−(4−クロロベンジル)−2,5−ジメチルピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)酢酸、(2−{[(2S)−3−{[(2R,4R,5S)−1−(4−クロロベンジル)−2,5−ジメチルピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)酢酸、(2−{[(2S)−3−{[(2S,4R,5R)−1−(4−クロロベンジル)−2,5−ジメチルピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)酢酸、(2−{[(2S)−3−{[(2S,4S,5R)−1−(4−クロロベンジル)−2,5−ジメチルピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)酢酸、(2−{[(2S)−3−{[1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)プロパン酸メチル、N−[2−({2S}−3−[(1−[4−クロロベンジル]−4−ピペリジニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−クロロフェニル]アセトアミド、N−[2−({2S}−3−[(1−[4−クロロベンジル]−4−ピペリジニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−ヒドロキシフェニル]アセトアミド、N−[2−({2S}−3−[(1−[4−クロロベンジル]−4−ピペリジニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド、N−5−クロロ−[2−({2S}−3−[(1−[4−クロロベンジル]−4−ピペリジニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−ヒドロキシフェニル]アセトアミド、N−5−クロロ−[2−({2S}−3−[(1−[4−クロロベンジル]−4−ピペリジニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−ヒドロキシフェニル]プロパンアミド、(2−{[(2S)−3−{[1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)メタンスルホン酸、N−5−クロロ−(2−{(2S)−3−[1−{(4−クロロベンジル)−4−ピペリジニル}アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−ヒドロキシフェニル)−N’−シクロプロピル−尿素、N−(2−{(2S)−3−[1−{(4−クロロベンジル)−4−ピペリジニル}アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−N’−エチル−尿素、(2S)−1−(2−エチルフェノキシ)−3−[(1−[4−クロロベンジル]−4−ピペリジニル)アミノ]プロパン−2−オール、(2S)−1−[2−(ヒドロキシエチル)フェノキシ]−2−メチル−3−[(1−[4−クロロベンジル]−4−ピペリジニル)アミノ]プロパン−2−オール、
2−({2S}−3−[(1−[4−クロロベンジル]−4−ピペリジニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ベンズアルデヒド、2−({2S}−3−[(1−[4−クロロベンジル]−4−ピペリジニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ)−N−シクロプロピルベンズアミド、2−({2S}−3−[(1−[4−クロロベンジル]−4−ピペリジニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロ安息香酸メチル、N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド、2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ安息香酸、N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド、N−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド、N−[2−({(2S)−3−[(2R)−5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3’−ピロリジン]−1’−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−ヒドロキシフェニル]アセトアミド、N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)尿素、4−フルオロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸、N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)尿素、N−(2−{[(2S)−2−アミノ−3−(5−フルオロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、2−[(2S)−3−(5−クロロスピロ[ベンゾフラン−2(3H),4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ]ベンズアルデヒド、(αS)−5−クロロ−α−[[2−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]メチル]−スピロ[ベンゾフラン−2(3H),4’−ピペリジン]−1’−エタノール、(αS)−5−クロロ−α−[[2−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]メチル]−スピロ[ベンゾフラン−2(3H),4’−ピペリジン]−1’−エタノール、N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−(4−{アセチルアミノ}フェノキシ)酢酸、5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−(4−{アセチルアミノ}フェノキシ)酢酸、
{2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸、2−{2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸、(2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノキシ)酢酸、5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(シアノメトキシ)安息香酸、2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)安息香酸、5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)安息香酸、N−(2−{3−[5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド、3−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)プロパン酸メチル、N−(2−{[(2S)−3−({スピロ[インドール−2,4’−ピペリジン]−3(1H)−オン}−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、もしくは(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)メタンスルホン酸、または(例えば、先に記載したような(塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、(ヘミ)フマル酸塩、安息香酸塩、フロ酸塩またはコハク酸塩といったような))その薬学的に許容される塩];BX471((2R)−1−[[2−[(アミノカルボニル)アミノ]−4−クロロフェノキシ]アセチル]−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−2−メチルピペラジン 一塩酸塩);またはCCX634である。
そしてまた、CCR1アンタゴニストは、例えば、N−{2−[((2S)−3−{[1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]−4−ヒドロキシフェニル}アセトアミド(WO 2003/051839を参照)、もしくは2−{2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸(PCT公開番号 WO 2008/010765を参照)、またはその薬学的に許容される塩(例えば、塩酸塩、硫酸塩、(ヘミ)フマル酸塩、安息香酸塩、フロ酸塩またはコハク酸塩)である。
ケモカインアンタゴニスト(CCR1アンタゴニスト以外)は、例えば、656933(N−(2−ブロモフェニル)−N’−(4−シアノ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−7−イル)尿素)、766994(4−({[({[(2R)−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンズアミド)、CCX−282、CCX−915、シアノビリン N、E−921、INCB−003284、INCB−9471、マラビロック、MLN−3701、MLN−3897、T−487(N−{1−[3−(4−エトキシフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]エチル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド)またはビクリビロックである。
コルチコステロイドは、例えば、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アメロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ブチキソコート、シクレソニド、プロピオン酸クロベタゾール、脱イソブチリルシクレソニド(Desisobutyrylciclesonide)、ジクロ酢酸エチプレドノール(Etiprednol dicloacetate)、フルオシノロンアセトニド、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール(局所)またはフロ酸モメタゾンである。
CRTh2アンタゴニストは、例えば、WO 2004/106302またはWO 2005/018529からの化合物である。
DP1アンタゴニストは、例えば、L888839またはMK0525である。
DP1アンタゴニストは、例えば、L888839またはMK0525である。
ヒストン脱アセチル化酵素誘導剤は、例えば、ADC4022、アミノフィリン、メチルキサンチンまたはテオフィリンである。
IKK2阻害剤は、例えば、2−{[2−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボニル]アミノ}−3−(フェニル−ピリジン−2−イル−アミノ)プロピオン酸である。
IKK2阻害剤は、例えば、2−{[2−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボニル]アミノ}−3−(フェニル−ピリジン−2−イル−アミノ)プロピオン酸である。
COX阻害剤は、例えば、セレコキシブ、ジクロフェナクナトリウム、エトドラク、イブプロフェン、インドメタシン、メロキシカム、ニメスリド、OC1768、OC2125、OC2184、OC499、OCD9101、パレコキシブナトリウム、ピセタノール、ピロキシカム、ロフェコキシブまたはバルデコキシブである。
リポキシゲナーゼ阻害剤は、例えば、アジュレム酸、ダルブフェロン、メシル酸ダルブフェロン(Darbufelone mesilate)、デクスイブブロフェンリジン(Dexibuprofen lysine)(一水和物)、エタロシブナトリウム、リコフェロン、リナゾラスト、ロナパレン、マソプロコール、MN−001、テポキサリン、UCB−35440、ベリフラポン(Veliflapon)、ZD−2138、ZD−4007またはジロートン((±)−1−(1−ベンゾ[b]チエン−2−イルエチル)−1−ヒドロキシ尿素)である。
ロイコトリエン受容体アンタゴニストは、例えば、アブルカスト、イラルカスト(CGP 45715A)、モンテルカスト、モンテルカストナトリウム、オンタゾラスト、プランルカスト、プランルカスト水和物(一Na塩)、ベルルカスト(MK−679)またはザフィルルカストである。
MPO阻害剤は、例えば、ヒドロキサム酸誘導体(N−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−4−フェニル−4−[[(4−プロパン−2−イルフェニル)スルホニルアミノ]メチル]ピペリジン−1−カルボキサミド)、ピセタノールまたはリスベラトロールである。
ムスカリンアンタゴニストは、例えば、臭化アクリジニウム、グリコピロレート(例えば、R,R−、R,S−、S,R−、またはS,S−グリコピロニウムブロミド)、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、テレンゼピン、臭化チオトロピウム、3(R)−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセトキシ)−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド(WO 01/04118を参照)、3(R)−1−フェネチル−3−(9H−キサンテン−9−カルボニルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドもしくは(3R)−3−[(2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセトキシ]−1−(2−フェノキシエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン(actane)ブロミド(WO 01/04118を参照);または第四級アンモニウム塩(例えば、[2−((S)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−5−イルメチル]−ジメチル−(3−フェノキシ−プロピル)−アンモニウム塩、[2−((R)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−5−イルメチル]−ジメチル−(3−フェノキシ−プロピル)−アンモニウム塩、[2−((R)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−5−イルメチル]−ジメチル−(2−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウム塩、[2−((R)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−5−イルメチル]−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]−ジメチル−アンモニウム塩、[2−((R)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−5−イルメチル]−[2−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウム塩、[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[2−((R)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−5−イルメチル]−ジメチル−アンモニウム塩、または(R)−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−((S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン;ここで、対イオンは、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン(ベシル酸イオン)、トルエンスルホン酸イオン(トシル化物イオン)、ナフタレンビススルホン酸イオン(ナパジシル酸イオン)、リン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、メシル酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオンまたはコハク酸イオンである。)である。
本発明の一態様において、ムスカリンアンタゴニストは、臭化アクリジニウム、グリコピロレート(例えば、R,R−、R,S−、S,R−、またはS,S−グリコピロニウムブロミド)、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、テレンゼピンまたは臭化チオトロピウムである。
本発明の別の態様において、ムスカリンアンタゴニストは、グリコピロレート(例えば、R,R−、R,S−、S,R−、またはS,S−グリコピロニウムブロミド)または臭化チオトロピウムである。
さらに別の態様において、ムスカリンアンタゴニストは、(R)−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−((S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン(WO 2008/075005を参照)であり;ここで、対イオンは、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン(ベシル酸イオン)、トルエンスルホン酸イオン(トシル化物イオン)、ナフタレンビススルホン酸イオン(ナパジシル酸イオン)、リン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、メシル酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオンまたはコハク酸イオンである。
p38阻害剤は、例えば、WO 2005/042502、681323、856553からの化合物、AMG548(2−[[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]アミノ]−3−メチル−5−(2−ナフタレニル)−6−(4−ピリジニル)−4(3H)−ピリミジノン)、アレイ(Array)−797、AZD6703、ドラマピモド、KC−706、PH 797804、R1503、SC−80036、SCIO469、6−クロロ−5−[[(2S,5R)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−2,5−ジメチル(domethyl)−1−ピペラジニル]カルボニル]−N,N,1−トリメチル−α−オキソ−1H−インドール−3−アセトアミド、VX702またはVX745(5−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(フェニルチオ)−6H−ピリミド[1,6−b]ピリダジン−6−オン)である。
PDE阻害剤:例えば、PDE4阻害剤は、例えば、256066、アロフィリン(Arofylline)(3−(4−クロロフェニル)−3,7−ジヒドロ−1−プロピル−1H−プリン−2,6−ジオン)、AWD 12−281(N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−α−オキソ−1H−インドール−3−アセトアミド)、BAY19−8004(バイエル(Bayer))、CDC−801(カルジーン(Calgene))、セルジーン(Celgene)の化合物((βR)−β−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド)、シロミラスト(シス−4−シアノ−4−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]シクロヘキサンカルボン酸)、日本の協和発酵工業株式会社(Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.)からのWO 2006/098353における化合物である2−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−1−(7−メトキシスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)エタノン(CAS番号 185406−34−2)、ファイザー(Pfizer)からの化合物(2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5−フルオロ−N−[シス−4−[(2−ヒドロキシ−5−メチルベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル]−3−ピリジンカルボキサミド)、ファイザーからの化合物(2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5−フルオロ−N−[シス−4−[[2−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキシル]−3−ピリジンカルボキサミド)、CT2820、GPD−1116、イブジラスト、IC 485、KF 31334、KW−4490(協和発酵工業)、リリミラスト([2−(2,4−ジクロロベンゾイル)−6−[(メチルスルホニル)オキシ]−3−ベンゾフラニル]尿素)、メルク(Merck)の化合物(N−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−[3−(3−ピリジニルエチニル)フェニル]−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド)、オグレミラスト(N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−4−(ジフルオロメトキシ)−8−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−ジベンゾフランカルボキサミド)、ONO6126、ORG 20241(4−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−ヒドロキシ−2−チアゾールカルボキシミドアミド)、PD189659/PD168787(パーク・デービス(Parke-Davis))、ペントキシフィリン(3,7−ジヒドロ−3,7−ジメチル−1−(5−オキソヘキシル)−1H−プリン−2,6−ジオン)、ファイザーの化合物(5−フルオロ−N−[4−[(2−ヒドロキシ−4−メチルベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル]−2−(チアン−4−イルオキシ)ピリジン−3−カルボキサミド)、ファイザーのUK 500,001、ピクラミラスト(3−(シクロペンチルオキシ)−N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−4−メトキシベンズアミド)、PLX−369(WO 2006/026754)、ロフルミラスト(3−(シクロプロピルメトキシ)−N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド)、SCH 351591(N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニル)−8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)−5−キノリンカルボキサミド)、SelCID(商標) CC−10004(カルジーン)、T−440(田辺(Tanabe))、テトミラスト(6−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)−4−チアゾリル]−2−ピリジンカルボン酸)、トフィミラスト(9−シクロペンチル−7−エチル−6,9−ジヒドロ−3−(2−チエニル)−5H−ピラゾロ[3,4−c]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン)、TPI 1100、UCB 101333−3(N,2−ジシクロプロピル−6−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)−5−メチル−4−ピリミジンアミン)、V−11294A(ナップ(Napp))、VM554/VM565(バーナリス(Vernalis))もしくはザルダベリン(6−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−メトキシフェニル]−3(2H)−ピリダジノン)である。
PDE5阻害剤は、例えば、γ−グルタミル[s−(2−ヨードベンジル)システイニル]グリシン、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィル、4−フェニル−メチルアミノ−6−クロロ−2−(1−イミダゾリル)キナゾリン、4−フェニル−メチルアミノ−6−クロロ−2−(3−ピリジル)キナゾリン、1,3−ジメチル−6−(2−プロポキシ−5−メタンスルホニルアミドフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンもしくは1−シクロペンチル−3−エチル−6−(3−エトキシ−4−ピリジル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンである。
PPARγアゴニストは、例えば、ピオグリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン、マレイン酸ロシグリタゾン((−)−エナンチオマー、遊離塩基)、マレイン酸ロシグリタゾン/塩酸メトホルミンまたはテサグリタザル(Tesaglitizar)である。
プロテアーゼ阻害剤は、例えば、α1−アンチトリプシンプロテイナーゼ阻害剤、EPI−HNE4、UT−77、ZD−0892、またはWO 2006/004532、WO 2005/026123、WO 2002/074767もしくはWO 2002/074751からの化合物;またはTACE阻害剤(例えば、DPC−333、Sch−709156またはドキシサイクリン)である。
スタチンは、例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンまたはシンバスタチンである。
トロンボキサンアンタゴニストは、例えば、ラマトロバンまたはセラトロダストである。
トロンボキサンアンタゴニストは、例えば、ラマトロバンまたはセラトロダストである。
血管拡張剤は、例えば、A−306552、アンブリセンタン、アボセンタン、BMS−248360、BMS−346567、BMS−465149、BMS−509701、ボセンタン、BSF−302146(アンブリセンタン)、カルシトニン遺伝子関連ペプチド、ダグルトリル、ダルセンタン、ファンドセンタンカリウム、ファスジル、イロプロスト、KC−12615(ダグルトリル)、KC−12792 2AB(ダグルトリル)、リポソームトレプロスチニル(Liposomal treprostinil)、PS−433540、シタクスセンタンナトリウム(Sitaxsentan sodium)、フェルラ酸ナトリウム(Sodium Ferulate)、TBC−11241(シタクスセンタン)、TBC−3214(N−(2−アセチル−4,6−ジメチルフェニル)−3−[[(4−クロロ−3−メチル−5−イソキサゾリル)アミノ]スルホニル]−2−チオフェンカルボキサミド)、TBC−3711、トラピジル、トレプロスチニルジエタノールアミンまたはトレプロスチニルナトリウムである。
ENAC(上皮型ナトリウムチャネル遮断薬)は、例えば、アミロライド、ベンザミル、トリアムテレン、552−02、PSA14984、PSA25569、PSA23682またはAER002である。
先の第二活性成分は全て、溶媒和物、例えば、水和物の形態であるのがよい(以下参照)。
特定の一態様において、本発明は、第一および第二活性成分を混合状態で含む医薬品を提供する。あるいはまた、該医薬品は、例えば、第一活性成分の製剤および第二活性成分の製剤、また場合により、それを必要とする患者への該製剤の同時、連続または個別投与に関する指示書を含むキットであり得る。
別の態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩である第一活性成分、および
非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR受容体)アゴニスト;
CCR1アンタゴニスト;
ケモカインアンタゴニスト(CCR1ではない);
コルチコステロイド;
IKK2阻害剤;
ムスカリンアンタゴニスト;
p38阻害剤;または
PDE阻害剤;
{ただし、ムスカリンアンタゴニストは、
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−[1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−[1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−1−(イソキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−1−[(5−フルオロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;または
(R)−1−[(2−メチル−ピリジン−4−イルカルバモイル)−メチル]−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
[ここで、Xは、一価または多価の酸の薬学的に許容される陰イオンを表す。]
ではない。}
から選択される第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR受容体)アゴニスト;
CCR1アンタゴニスト;
ケモカインアンタゴニスト(CCR1ではない);
コルチコステロイド;
IKK2阻害剤;
ムスカリンアンタゴニスト;
p38阻害剤;または
PDE阻害剤;
{ただし、ムスカリンアンタゴニストは、
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−[1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−[1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−1−(イソキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−1−[(5−フルオロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;または
(R)−1−[(2−メチル−ピリジン−4−イルカルバモイル)−メチル]−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
[ここで、Xは、一価または多価の酸の薬学的に許容される陰イオンを表す。]
ではない。}
から選択される第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩である第一活性成分、および
非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR受容体)アゴニスト;
CCR1アンタゴニスト;
ケモカインアンタゴニスト(CCR1ではない);
コルチコステロイド;
IKK2阻害剤;
ムスカリンアンタゴニスト;
p38阻害剤;または
PDE阻害剤;
から選択される第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR受容体)アゴニスト;
CCR1アンタゴニスト;
ケモカインアンタゴニスト(CCR1ではない);
コルチコステロイド;
IKK2阻害剤;
ムスカリンアンタゴニスト;
p38阻害剤;または
PDE阻害剤;
から選択される第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
別の態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩である第一活性成分、および非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR)アゴニスト、例えば、WO 2006/046916に開示されている化合物である第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩である第一活性成分、およびCCR1アンタゴニスト、例えば、WO 2001/062728またはWO 2001/098273に開示されている化合物[例えば、N−(2−{(2S)−3−[{(3R)−1−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−ピロリジニル}アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド、N−(2−{(2S)−3−[{(3S)−1−[(4−クロロフェニル)メチル]−3−ピロリジニル}アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−フルオロフェニル)アセトアミド、N−(2−{(2S)−3−[1−{(4−クロロベンゾイル)−4−ピペリジニル}アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、(2−{[(2S)−3−{[(2R,5S)−1−(4−クロロベンジル)−2,5−ジメチルピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)酢酸、(2−{[(2S)−3−{[(3S,4R)−1−(4−クロロベンジル)−3−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)酢酸、(2−{[(2S)−3−{[(3R,4R)−1−(4−クロロベンジル)−3−メチルピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)酢酸、(2−{[(2S)−3−{[(2R,4S,5S)−1−(4−クロロベンジル)−2,5−ジメチルピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)酢酸、(2−{[(2S)−3−{[(2R,4R,5S)−1−(4−クロロベンジル)−2,5−ジメチルピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)酢酸、(2−{[(2S)−3−{[(2S,4R,5R)−1−(4−クロロベンジル)−2,5−ジメチルピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)酢酸、(2−{[(2S)−3−{[(2S,4S,5R)−1−(4−クロロベンジル)−2,5−ジメチルピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)酢酸、(2−{[(2S)−3−{[1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)プロパン酸メチル、N−[2−({2S}−3−[(1−[4−クロロベンジル]−4−ピペリジニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−クロロフェニル]アセトアミド、N−[2−({2S}−3−[(1−[4−クロロベンジル]−4−ピペリジニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−ヒドロキシフェニル]アセトアミド、N−[2−({2S}−3−[(1−[4−クロロベンジル]−4−ピペリジニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−フルオロフェニル]アセトアミド、N−5−クロロ−[2−({2S}−3−[(1−[4−クロロベンジル]−4−ピペリジニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−ヒドロキシフェニル]アセトアミド、N−5−クロロ−[2−({2S}−3−[(1−[4−クロロベンジル]−4−ピペリジニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)−4−ヒドロキシフェニル]プロパンアミド、(2−{[(2S)−3−{[1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)メタンスルホン酸、N−5−クロロ−(2−{(2S)−3−[1−{(4−クロロベンジル)−4−ピペリジニル}アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ}−4−ヒドロキシフェニル)−N’−シクロプロピル−尿素、N−(2−{(2S)−3−[1−{(4−クロロベンジル)−4−ピペリジニル}アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ}フェニル)−N’−エチル−尿素、(2S)−1−(2−エチルフェノキシ)−3−[(1−[4−クロロベンジル]−4−ピペリジニル)アミノ]プロパン−2−オール、(2S)−1−[2−(ヒドロキシエチル)フェノキシ]−2−メチル−3−[(1−[4−クロロベンジル]−4−ピペリジニル)アミノ]プロパン−2−オール、2−({2S}−3−[(1−[4−クロロベンジル]−4−ピペリジニル)アミノ]−2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)ベンズアルデヒド、
2−({2S}−3−[(1−[4−クロロベンジル]−4−ピペリジニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ)−N−シクロプロピルベンズアミド、2−({2S}−3−[(1−[4−クロロベンジル]−4−ピペリジニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロポキシ)−4−フルオロ安息香酸メチル、N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H−スピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド、2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ安息香酸、N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド、N−(2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシ−N−メチルベンズアミド、N−[2−({(2S)−3−[(2R)−5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,3’−ピロリジン]−1’−イル]−2−ヒドロキシプロピル}オキシ)−4−ヒドロキシフェニル]アセトアミド、N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)尿素、4−フルオロ−2−{[(2S)−3−(5−フルオロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}安息香酸、N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)尿素、N−(2−{[(2S)−2−アミノ−3−(5−フルオロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)プロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、2−[(2S)−3−(5−クロロスピロ[ベンゾフラン−2(3H),4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロポキシ]ベンズアルデヒド、(αS)−5−クロロ−α−[[2−(2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]メチル]−スピロ[ベンゾフラン−2(3H),4’−ピペリジン]−1’−エタノール、(αS)−5−クロロ−α−[[2−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]メチル]−スピロ[ベンゾフラン−2(3H),4’−ピペリジン]−1’−エタノール、N−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−クロロ−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−(4−{アセチルアミノ}フェノキシ)酢酸、5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−(4−{アセチルアミノ}フェノキシ)酢酸、{2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}酢酸、
2−{2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸、(2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−{[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]カルボニル}フェノキシ)酢酸、5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(シアノメトキシ)安息香酸、2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−5−クロロ−4−(2,2−ジフルオロエトキシ)安息香酸、5−クロロ−2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−(3,3,3−トリフルオロプロポキシ)安息香酸、N−(2−{3−[5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル]プロポキシ}フェニル)アセトアミド、3−(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)プロパン酸メチル、N−(2−{[(2S)−3−({スピロ[インドール−2,4’−ピペリジン]−3(1H)−オン}−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド、もしくは(2−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−フルオロフェニル)メタンスルホン酸、または(例えば、先に記載したような(塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、(ヘミ)フマル酸塩、安息香酸塩、フロ酸塩またはコハク酸塩といったような))その薬学的に許容される塩];BX471((2R)−1−[[2−[(アミノカルボニル)アミノ]−4−クロロフェノキシ]アセチル]−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−2−メチルピペラジン 一塩酸塩);またはCCX634である第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
別の態様において、CCR1アンタゴニストは、N−{2−[((2S)−3−{[1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]−4−ヒドロキシフェニル}アセトアミド、もしくは2−{2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸、またはその薬学的に許容される塩(例えば、塩酸塩、硫酸塩、(ヘミ)フマル酸塩、安息香酸塩、フロ酸塩またはコハク酸塩)である。例えば、安息香酸塩としてのN−{2−[((2S)−3−{[1−(4−クロロベンジル)ピペリジン−4−イル]アミノ}−2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)オキシ]−4−ヒドロキシフェニル}アセトアミド、または遊離酸としての2−{2−クロロ−5−{[(2S)−3−(5−クロロ−1’H,3H−スピロ[1−ベンゾフラン−2,4’−ピペリジン]−1’−イル)−2−ヒドロキシプロピル]オキシ}−4−[(メチルアミノ)カルボニル]フェノキシ}−2−メチルプロパン酸。
別の態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩である第一活性成分、およびケモカインアンタゴニスト(CCR1ではない)、例えば、656933(N−(2−ブロモフェニル)−N’−(4−シアノ−1H−1,2,3−ベンゾトリアゾール−7−イル)尿素)、766994(4−({[({[(2R)−4−(3,4−ジクロロベンジル)モルホリン−2−イル]メチル}アミノ)カルボニル]アミノ}メチル)ベンズアミド)、CCX−282、CCX−915、シアノビリン N、E−921、INCB−003284、INCB−9471、マラビロック、MLN−3701、MLN−3897、T−487(N−{1−[3−(4−エトキシフェニル)−4−オキソ−3,4−ジヒドロピリド[2,3−d]ピリミジン−2−イル]エチル}−N−(ピリジン−3−イルメチル)−2−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アセトアミド)またはビクリビロックである第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
別の態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩である第一活性成分、およびコルチコステロイド、例えば、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、アメロメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸ブチキソコート、シクレソニド、プロピオン酸クロベタゾール、脱イソブチリルシクレソニド(Desisobutyrylciclesonide)、ジクロ酢酸エチプレドノール(Etiprednol dicloacetate)、フルオシノロンアセトニド、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸フルチカゾン、エタボン酸ロテプレドノール(局所)またはフロ酸モメタゾンである第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
本発明の一実施態様において、コルチコステロイドは、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、フロ酸モメタゾン、ジプロピオン酸ベクロメタゾンまたはブチキソコートプロピオン酸エステルから選択する。
別の態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩である第一活性成分、およびコルチコステロイド、例えば、ブデソニド、フロ酸フルチカゾンまたはプロピオン酸フルチカゾンである第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
本発明の一実施態様において、コルチコステロイドはブデソニドである。ブデソニドおよびその製造は、例えば、Arzneimittel-Forschung (1979), 29 (11), 1687-1690、ドイツ特許第2,323,215号および米国特許第3,929,768号に記載されている。現在利用可能なブデソニド製剤は、‘エントコート(登録商標)’という商品名で販売されている。
別の態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩である第一活性成分、およびIKK2阻害剤、例えば、2−{[2−(2−メチルアミノ−ピリミジン−4−イル)−1H−インドール−5−カルボニル]アミノ}−3−(フェニル−ピリジン−2−イル−アミノ)プロピオン酸である第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
別の態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩である第一活性成分、およびムスカリンアンタゴニスト、例えば、臭化アクリジニウム、グリコピロレート(例えば、R,R−、R,S−、S,R−、またはS,S−グリコピロニウムブロミド)、臭化オキシトロピウム、ピレンゼピン、テレンゼピン、臭化チオトロピウム、3(R)−(2−ヒドロキシ−2,2−ジチエン−2−イルアセトキシ)−1−(3−フェノキシプロピル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミド(WO 01/04118を参照)、または3(R)−1−フェネチル−3−(9H−キサンテン−9−カルボニルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタンブロミドもしくは(3R)−3−[(2S)−2−シクロペンチル−2−ヒドロキシ−2−チエン−2−イルアセトキシ]−1−(2−フェノキシエチル)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン(actane)ブロミド(WO 01/04118を参照);または第四級アンモニウム塩(例えば、[2−((S)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−5−イルメチル]−ジメチル−(3−フェノキシ−プロピル)−アンモニウム塩、[2−((R)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−5−イルメチル]−ジメチル−(3−フェノキシ−プロピル)−アンモニウム塩、[2−((R)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−5−イルメチル]−ジメチル−(2−フェネチルオキシ−エチル)−アンモニウム塩、[2−((R)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−5−イルメチル]−[3−(3,4−ジクロロ−フェノキシ)−プロピル]−ジメチル−アンモニウム塩、[2−((R)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−5−イルメチル]−[2−(3,4−ジクロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−ジメチル−アンモニウム塩、[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[2−((R)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−5−イルメチル]−ジメチル−アンモニウム塩、または(R)−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−((S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン;ここで、対イオンは、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン(ベシル酸イオン)、トルエンスルホン酸イオン(トシル化物イオン)、ナフタレンビススルホン酸イオン(ナパジシル酸イオン)、リン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、メシル酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオンまたはコハク酸イオンである。)である第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
さらなる態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩である第一活性成分、および臭化オキシトロピウムまたは臭化チオトロピウムである第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
本発明の一態様において、ムスカリン受容体アンタゴニストは、長時間作用型ムスカリン受容体アンタゴニスト、すなわち、12時間以上持続する活性をもつムスカリン受容体アンタゴニストである。長時間作用型ムスカリン受容体アンタゴニストの例には、臭化チオトロピウムが含まれる。
別の態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えば、ジ−D−マンデル酸塩)である第一活性成分、および臭化チオトロピウムである第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
別の態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩である第一活性成分、および臭化チオトロピウムである第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えば、ジ−D−マンデル酸塩)である第一活性成分、およびグリコピロレート(例えば、R,R−、R,S−、S,R−、またはS,S−グリコピロニウムブロミド)である第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
さらなる態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩(例えば、ジ−D−マンデル酸塩)である第一活性成分、および(R)−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−((S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンである第二活性成分(ここで、対イオンは、例えば、塩化物イオン、臭化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン(ベシル酸イオン)、トルエンスルホン酸イオン(トシル化物イオン)、ナフタレンビススルホン酸イオン(ナパジシル酸イオン)、リン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、メシル酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオンまたはコハク酸イオンである。)を組み合わせて含む医薬品を提供する。
別の態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩である第一活性成分、およびp38阻害剤、例えば、WO 2005/042502、681323、856553からの化合物、AMG548(2−[[(2S)−2−アミノ−3−フェニルプロピル]アミノ]−3−メチル−5−(2−ナフタレニル)−6−(4−ピリジニル)−4(3H)−ピリミジノン)、アレイ(Array)−797、AZD6703、ドラマピモド、KC−706、PH 797804、R1503、SC−80036、SCIO469、6−クロロ−5−[[(2S,5R)−4−[(4−フルオロフェニル)メチル]−2,5−ジメチル(domethyl)−1−ピペラジニル]カルボニル]−N,N,1−トリメチル−α−オキソ−1H−インドール−3−アセトアミド、VX702またはVX745(5−(2,6−ジクロロフェニル)−2−(フェニルチオ)−6H−ピリミド[1,6−b]ピリダジン−6−オン)である第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
別の態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩である第一活性成分、およびPDE阻害剤:例えば、PDE4阻害剤{例えば、256066、アロフィリン(3−(4−クロロフェニル)−3,7−ジヒドロ−1−プロピル−1H−プリン−2,6−ジオン)、AWD 12−281(N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−α−オキソ−1H−インドール−3−アセトアミド)、BAY19−8004(バイエル)、CDC−801(カルジーン)、セルジーンの化合物((βR)−β−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド)、シロミラスト(シス−4−シアノ−4−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]シクロヘキサンカルボン酸)、日本の協和発酵工業株式会社からのWO 2006/098353における化合物である2−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−1−(7−メトキシスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)エタノン(CAS番号 185406−34−2)、ファイザーからの化合物(2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5−フルオロ−N−[シス−4−[(2−ヒドロキシ−5−メチルベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル]−3−ピリジンカルボキサミド)、ファイザーからの化合物(2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5−フルオロ−N−[シス−4−[[2−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキシル]−3−ピリジンカルボキサミド)、CT2820、GPD−1116、イブジラスト、IC 485、KF 31334、KW−4490(協和発酵工業)、リリミラスト([2−(2,4−ジクロロベンゾイル)−6−[(メチルスルホニル)オキシ]−3−ベンゾフラニル]尿素)、メルクの化合物(N−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−[3−(3−ピリジニルエチニル)フェニル]−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド)、オグレミラスト(N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−4−(ジフルオロメトキシ)−8−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−ジベンゾフランカルボキサミド)、ONO6126、ORG 20241(4−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−ヒドロキシ−2−チアゾールカルボキシミドアミド)、PD189659/PD168787(パーク・デービス)、ペントキシフィリン(3,7−ジヒドロ−3,7−ジメチル−1−(5−オキソヘキシル)−1H−プリン−2,6−ジオン)、ファイザーの化合物(5−フルオロ−N−[4−[(2−ヒドロキシ−4−メチルベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル]−2−(チアン−4−イルオキシ)ピリジン−3−カルボキサミド)、ファイザーのUK 500,001、ピクラミラスト(3−(シクロペンチルオキシ)−N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−4−メトキシベンズアミド)、PLX−369(WO 2006/026754)、ロフルミラスト(3−(シクロプロピルメトキシ)−N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド)、SCH 351591(N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニル)−8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)−5−キノリンカルボキサミド)、SelCID(商標) CC−10004(カルジーン)、T−440(田辺)、テトミラスト(6−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)−4−チアゾリル]−2−ピリジンカルボン酸)、トフィミラスト(9−シクロペンチル−7−エチル−6,9−ジヒドロ−3−(2−チエニル)−5H−ピラゾロ[3,4−c]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン)、TPI 1100、UCB 101333−3(N,2−ジシクロプロピル−6−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)−5−メチル−4−ピリミジンアミン)、V−11294A(ナップ)、VM554/VM565(バーナリス)もしくはザルダベリン(6−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−メトキシフェニル]−3(2H)−ピリダジノン);またはPDE5阻害剤、例えば、γ−グルタミル[s−(2−ヨードベンジル)システイニル]グリシン、タダラフィル、バルデナフィル、シルデナフィル、4−フェニル−メチルアミノ−6−クロロ−2−(1−イミダゾリル)キナゾリン、4−フェニル−メチルアミノ−6−クロロ−2−(3−ピリジル)キナゾリン、1,3−ジメチル−6−(2−プロポキシ−5−メタンスルホニルアミドフェニル)−1,5−ジヒドロピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オンもしくは1−シクロペンチル−3−エチル−6−(3−エトキシ−4−ピリジル)ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−オン}である第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
別の態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩である第一活性成分、およびPDE4阻害剤、例えば、256066、アロフィリン(3−(4−クロロフェニル)−3,7−ジヒドロ−1−プロピル−1H−プリン−2,6−ジオン)、AWD 12−281(N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−α−オキソ−1H−インドール−3−アセトアミド)、BAY19−8004(バイエル)、CDC−801(カルジーン)、セルジーンの化合物((βR)−β−(3,4−ジメトキシフェニル)−1,3−ジヒドロ−1−オキソ−2H−イソインドール−2−プロパンアミド)、シロミラスト(シス−4−シアノ−4−[3−(シクロペンチルオキシ)−4−メトキシフェニル]シクロヘキサンカルボン酸)、日本の協和発酵工業株式会社からのWO 2006/098353における化合物である2−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−1−(7−メトキシスピロ[1,3−ベンゾジオキソール−2,1’−シクロペンタン]−4−イル)エタノン(CAS番号 185406−34−2)、ファイザーからの化合物(2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5−フルオロ−N−[シス−4−[(2−ヒドロキシ−5−メチルベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル]−3−ピリジンカルボキサミド)、ファイザーからの化合物(2−(3,4−ジフルオロフェノキシ)−5−フルオロ−N−[シス−4−[[2−ヒドロキシ−5−(ヒドロキシメチル)ベンゾイル]アミノ]シクロヘキシル]−3−ピリジンカルボキサミド)、CT2820、GPD−1116、イブジラスト、IC 485、KF 31334、KW−4490(協和発酵工業)、リリミラスト([2−(2,4−ジクロロベンゾイル)−6−[(メチルスルホニル)オキシ]−3−ベンゾフラニル]尿素)、メルクの化合物(N−シクロプロピル−1,4−ジヒドロ−4−オキソ−1−[3−(3−ピリジニルエチニル)フェニル]−1,8−ナフチリジン−3−カルボキサミド)、オグレミラスト(N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−4−(ジフルオロメトキシ)−8−[(メチルスルホニル)アミノ]−1−ジベンゾフランカルボキサミド)、ONO6126、ORG 20241(4−(3,4−ジメトキシフェニル)−N−ヒドロキシ−2−チアゾールカルボキシミドアミド)、PD189659/PD168787(パーク・デービス)、ペントキシフィリン(3,7−ジヒドロ−3,7−ジメチル−1−(5−オキソヘキシル)−1H−プリン−2,6−ジオン)、ファイザーの化合物(5−フルオロ−N−[4−[(2−ヒドロキシ−4−メチルベンゾイル)アミノ]シクロヘキシル]−2−(チアン−4−イルオキシ)ピリジン−3−カルボキサミド)、ファイザーのUK 500,001、ピクラミラスト(3−(シクロペンチルオキシ)−N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−4−メトキシベンズアミド)、PLX−369(WO 2006/026754)、ロフルミラスト(3−(シクロプロピルメトキシ)−N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−4−(ジフルオロメトキシ)ベンズアミド)、SCH 351591(N−(3,5−ジクロロ−1−オキシド−4−ピリジニル)−8−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)−5−キノリンカルボキサミド)、SelCID(商標) CC−10004(カルジーン)、T−440(田辺)、テトミラスト(6−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)−4−チアゾリル]−2−ピリジンカルボン酸)、トフィミラスト(9−シクロペンチル−7−エチル−6,9−ジヒドロ−3−(2−チエニル)−5H−ピラゾロ[3,4−c]−1,2,4−トリアゾロ[4,3−a]ピリジン)、TPI 1100、UCB 101333−3(N,2−ジシクロプロピル−6−(ヘキサヒドロ−1H−アゼピン−1−イル)−5−メチル−4−ピリミジンアミン)、V−11294A(ナップ)、VM554/VM565(バーナリス)もしくはザルダベリン(6−[4−(ジフルオロメトキシ)−3−メトキシフェニル]−3(2H)−ピリダジノン)である第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
別の態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩である第一活性成分、およびPDE4阻害剤、例えば、AWD 12−281(N−(3,5−ジクロロ−4−ピリジニル)−1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−5−ヒドロキシ−α−オキソ−1H−インドール−3−アセトアミド)またはロフルミラストである第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
別の態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩である第一活性成分、およびロフルミラストである第二活性成分を組み合わせて含む医薬品を提供する。
本発明の医薬品の第一活性成分および第二活性成分を同時に、連続してまたは個別に投与して、呼吸器疾患を処置することができる。『同時に』という語は、活性成分が混合状態にある、またはそれらが同一吸入器の個別チャンバー内に存在し得ることを意味する。『連続しての』という語は、いずれかの順序で活性成分の一方を投与した直後に他方を投与することを意味する。それらは、たとえ個別に投与してもなお所望の効果を有するが、この方法で投与する場合は、それらを、一般的には4時間あけずに、好都合には2時間あけずに、より好都合には30分あけずに、そして最も好都合には10分あけずに、例えば、10分未満で投与するが、一方を投与した直後に他方を投与するのではない。
本発明の活性成分は、錠剤、カプセル剤、丸薬、粉末剤、水性または油性溶液剤または懸濁液剤、エマルション剤、および無菌注射用水性または油性溶液剤または懸濁液剤といったような、従来の全身投薬形態を使用して、経口または非経口(例えば、静脈内、皮下、筋肉内または関節内)投与により投与され得る。該活性成分は、溶液剤、懸濁液剤、エアロゾル剤または乾燥粉末製剤の形態での経口投与によって、肺および/または気道へと送達され得る。これらの投薬形態には、通常、例えば、アジュバント、担体、結合剤、滑沢剤、希釈剤、安定化剤、緩衝剤、乳化剤、粘度調節剤、界面活性剤、保存料、香味料または着色料から選択され得る、1つまたはそれ以上の薬学的に許容される成分が含まれるであろう。当業者により理解される通り、活性成分を投与する最も適切な方法は、多数の要因に依存する。
別の実施態様において、第一および第二活性成分は、単一医薬組成物(すなわち、第一および第二活性成分が混合状態にある)によって投与される。従って、本発明はさらに、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩である第一活性成分、および先に定義した第二活性成分を、混合状態にて含む医薬組成物を提供する。該医薬組成物は、場合により、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体をさらに含む。
本発明の医薬組成物は、第一活性成分を第二活性成分および薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することにより製造され得る。従って、本発明のさらなる態様において、第一および第二活性成分並びに薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体を混合することを含む、医薬組成物の製造方法を提供する。
本発明に従って投与する各々の活性成分の治療用量は、使用される特定の活性成分、活性成分が投与されるべき方法、そして処置すべき状態または障害に依存して変化することが理解されるであろう。
本発明の一実施態様において、第一活性成分は、吸入によって投与される。吸入によって投与されるとき、第一活性成分(すなわち、塩の形態、溶媒和物の形態、または塩の溶媒和物の形態での、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド)の用量は、一般的に、0.1マイクログラム(μg)〜5000μg、0.1〜1000μg、0.1〜500μg、0.1〜100μg、0.1〜50μg、0.1〜5μg、5〜5000μg、5〜1000μg、5〜500μg、5〜100μg、5〜50μg、5〜10μg、10〜5000μg、10〜1000μg、10〜500μg、10〜100μg、10〜50μg、20〜5000μg、20〜1000μg、20〜500μg、20〜100μg、20〜50μg、50〜5000μg、50〜1000μg、50〜500μg、50〜100μg、100〜5000μg、100〜1000μgまたは100〜500μgの範囲内である。該用量は、一般的には1日1〜4回、好都合には1日1回または2回、そして最も好都合には1日1回投与される。
本発明の一実施態様において、第二活性成分は、吸入により投与される。吸入によって投与される場合、第二活性成分の用量は、一般的に、0.1マイクログラム(μg)〜5000μg、0.1〜1000μg、0.1〜500μg、0.1〜100μg、0.1〜50μg、0.1〜5μg、5〜5000μg、5〜1000μg、5〜500μg、5〜100μg、5〜50μg、5〜10μg、10〜5000μg、10〜1000μg、10〜500μg、10〜100μg、10〜50μg、20〜5000μg、20〜1000μg、20〜500μg、20〜100μg、20〜50μg、50〜5000μg、50〜1000μg、50〜500μg、50〜100μg、100〜5000μg、100〜1000μgまたは100〜500μgの範囲内である。該用量は、一般的には1日1〜4回、好都合には1日1回または2回、そして最も好都合には1日1回投与される。
別の実施態様において、本発明は、第一活性成分:第二活性成分のモル比が1:1000〜1000:1、例えば、1:100〜100:1、例えば、1:50〜50:1、例えば、1:20〜20:1である医薬品を提供する。
一実施態様において、本発明は、先に定義した第一活性成分、および先に定義した第二活性成分を組み合わせて含む医薬品であって、各々の活性成分が吸入投与のために製剤化される医薬品を提供する。この実施態様のさらなる態様において、該医薬品は、第一および第二活性成分を混合状態で含む医薬組成物の形態であって、この組成物は、吸入投与のために製剤化される。
本発明の活性成分は、溶液剤、懸濁液剤、エアロゾル剤または乾燥粉末(例えば、凝集または規則混合物)製剤の形態での肺および/または気道への吸入による経口投与によって、好都合に送達される。例えば、定量吸入装置を使用して、適当な噴霧剤に、そしてエタノールといったような付加的賦形剤、界面活性剤、滑沢剤または安定化剤と共にまたは無しで分散させた活性成分が投与され得る。例えば、加圧定量吸入器(pMDI)中、適当な噴霧剤には、炭化水素、クロロフルオロカーボンもしくはヒドロフルオロアルカン(例えば、ヘプタフルオロアルカン)噴霧剤、またはそのような噴霧剤のいずれかの混合物が含まれる。好ましい噴霧剤は、P134aおよびP227であり、これらは各々、単独で使用してもよいし、または他の別の噴霧剤および/または界面活性剤および/または他の賦形剤と組み合わせて使用してもよい。ネブライザーで投与される水性懸濁液剤、または好ましくは溶液剤もまた、単回用量または複数回用量のいずれかの製剤として、適当なpHおよび/または浸透圧調整が有りまたは無しで使用され得る。乾燥粉末を送達するのに適当な装置は、タービュヘイラー(登録商標)である。
本発明の医薬品は、例えば、投与時に吸入器のマウスピースもしくは患者の口のいずれかまたはその両方で複数活性成分を混合するよう、吸入器の個別チャンバー内に第一および第二活性成分が入っている吸入器によって(同時使用の場合);または第一および第二活性成分が個別の吸入器内に存在する場合、個別の吸入器によって(個別または連続使用の場合)投与され得るか;または吸入器が患者に供給される時点で、第一および第二活性成分が吸入器内で混合状態にある(同時使用の場合)。
乾燥粉末吸入器を使用して、活性成分を単独で投与してもよいし、または薬学的に許容される担体(例えば、ラクトース)と組み合わせて投与してもよく、後者の場合、微粉化粉末として、または規則混合物としてのいずれかで投与するのがよい。該乾燥粉末吸入器は、単回用量であってもよいし、または複数回用量であってもよく、そして乾燥粉末または粉末含有カプセルを利用し得る。
定量吸入器、ネブライザーおよび乾燥粉末吸入装置は周知であって、様々なそのような装置が利用可能である。
本発明の組み合わせを使用して、間欠性および持続性の両方の、そして全重症度の、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリンおよびNSAID誘発性を含む)および粉塵誘発性喘息が含まれる喘息、並びに気道過敏症の他の原因;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎が含まれる気管支炎;肺気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;特発性線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法、並びに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含め、慢性感染症が併発する線維症が含まれる肺線維症;肺移植の合併症;肺血管系の血管炎性および血栓性障害、並びに肺高血圧症;気道の炎症および分泌状態と関連した慢性咳、並びに医原性咳の処置が含まれる鎮咳活性;薬物性鼻炎が含まれる急性および慢性鼻炎、並びに血管運動性鼻炎;神経性鼻炎(花粉症)が含まれる通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻ポリープ症;風邪が含まれる急性ウイルス感染症、並びに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)およびアデノウイルスによる感染症を含め、気道の閉塞性疾患といったような気道の疾患を処置することができる。
従って、本発明はさらに、治療における同時、連続または個別使用のための、本発明による医薬品を提供する。
本発明はさらに、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎(例えば、慢性閉塞性肺疾患または喘息;例えば、慢性閉塞性肺疾患)の処置のための薬物の製造における、本発明による医薬品の使用を提供する。
本発明はまたさらに、呼吸器疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、
(a)先に定義した第一活性成分の治療上有効な用量;および
(b)先に定義した第二活性成分の治療上有効な用量;
を同時に、連続してまたは個別に投与することを含む方法を提供する。
(a)先に定義した第一活性成分の治療上有効な用量;および
(b)先に定義した第二活性成分の治療上有効な用量;
を同時に、連続してまたは個別に投与することを含む方法を提供する。
さらなる態様において、本発明は、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎(例えば、慢性閉塞性肺疾患または喘息;例えば、慢性閉塞性肺疾患)の処置に関して先に記載した医薬品、キットまたは組成物の使用を提供する。
本明細書の文脈において、“治療”という用語には、異なる具体的な指示がない限り、“予防”もまた含まれる。“治療の”および“治療上”という用語は、適宜解釈されるべきである。予防は、問題となっている状態または障害の過去の発症を患っている人々、またはそうでなければその危険性が増大していると考えられる人々の処置にとりわけ関連があると思われる。ある特定の状態または障害を発症する危険性がある人々には、一般的に、その状態もしくは障害の家族歴を有する人々、またはその状態もしくは障害をとりわけ発症しやすいことが遺伝子検査もしくはスクリーニングにより確認されている人々が含まれる。
別の態様において、本発明は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドの塩(ここで、該塩は、ナフタレン−2−スルホン酸、馬尿酸、硫酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸およびサッカリンを含む群から選択される酸と形成される塩である。)を提供する。
先に定義した本発明の塩を使用して、間欠性および持続性の両方の、そして全重症度の、気管支、アレルギー性、内因性、外因性、運動誘発性、薬物誘発性(アスピリンおよびNSAID誘発性を含む)およびダスト誘発性喘息が含まれる喘息、並びに気道過敏症の他の原因;慢性閉塞性肺疾患(COPD);感染性および好酸球性気管支炎が含まれる気管支炎;肺気腫;気管支拡張症;嚢胞性線維症;サルコイドーシス;農夫肺および関連疾患;過敏性肺炎;特発性線維化性肺胞炎、特発性間質性肺炎、抗腫瘍療法、並びに結核およびアスペルギルス症および他の真菌感染症を含め、慢性感染症が併発する線維症が含まれる肺線維症;肺移植の合併症;肺血管系の血管炎性および血栓性障害、並びに肺高血圧症;気道の炎症および分泌状態と関連した慢性咳、並びに医原性咳の処置が含まれる鎮咳活性;薬物性鼻炎が含まれる急性および慢性鼻炎、並びに血管運動性鼻炎;神経性鼻炎(花粉症)が含まれる通年性および季節性アレルギー性鼻炎;鼻ポリープ症;風邪が含まれる急性ウイルス感染症、並びに呼吸器合胞体ウイルス、インフルエンザ、コロナウイルス(SARSを含む)およびアデノウイルスによる感染症を含め、気道の閉塞性疾患といったような気道の疾患を処置することができる。
従って、本発明はさらに、治療における使用のための、先に定義した本発明による塩を提供する。
本発明はさらに、呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎(例えば、慢性閉塞性肺疾患または喘息;例えば、慢性閉塞性肺疾患)の処置のための薬物の製造における、先に定義した本発明による塩の使用を提供する。
本明細書の文脈において、“治療”という用語には、そうではないという具体的な指示がない限り、“予防”もまた含まれる。“治療の”および“治療上”という用語は、適宜解釈されるべきである。
予防は、問題となっている疾患または状態の過去の発症を患っている人々、またはそうでなければその危険性が増大していると考えられる人々の処置にとりわけ関連があると思われる。ある特定の疾患または状態を発症する危険性がある人々には、一般的に、その疾患もしくは状態の家族歴を有する人々、またはその疾患もしくは状態をとりわけ発症しやすいことが遺伝子検査もしくはスクリーニングにより確認されている人々が含まれる。
本発明はまたさらに、炎症性疾患もしくは状態(可逆性閉塞性気道疾患もしくは状態を含む)を処置する、またはその危険性を減少させる方法であって、それを必要とする患者に、先に定義した本発明の塩の治療上有効な量を投与することを含む方法を提供する。
先に述べた治療的使用に関して、投与する投薬量は、勿論、使用する化合物、投与方法、所望の処置および示される障害によって変化する。例えば、先に定義した本発明の塩の一日投薬量は、もし吸入するなら、0.05マイクログラム/キログラム(体重)(μg/kg)〜100マイクログラム/キログラム(体重)(μg/kg)の範囲内であるのがよい。あるいはまた、本発明の塩を経口的に投与するなら、本発明の化合物の一日投薬量は、0.01マイクログラム/キログラム(体重)(μg/kg)〜100ミリグラム/キログラム(体重)(mg/kg)であるのがよい。
先に定義した本発明の塩は、それ自体で使用され得るが、一般的に、先に定義した本発明の塩(活性成分)が薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共にある医薬組成物の形態で投与される。適当な医薬品製剤の選択および製造に関する従来の手順は、例えば、“Pharmaceuticals - The Science of Dosage Form Designs”, M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988に記載されている。
投与方法により、該医薬組成物は、例えば、0.05〜99%w(重量パーセント)、例えば、0.05〜80%w、例えば、0.10〜70%w、また例えば、0.10〜50%wの活性成分(重量パーセンテージは全て、全組成に基づく。)を含む。
本発明はまた、薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、先に定義した本発明の塩を含む医薬組成物も提供する。
本発明はさらに、先に定義した本発明の塩を薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と混合することを含む、本発明の医薬組成物の製造方法を提供する。
本発明の医薬組成物は、例えば、クリーム剤、溶液剤、懸濁液剤、ヘプタフルオロアルカン(HFA)エアロゾル剤もしくは乾燥粉末製剤、例えば、タービュヘイラー(登録商標)として知られている吸入装置での製剤の形態で、局所的に(例えば、皮膚に、または肺および/または気道に);あるいは例えば、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、粉末剤もしくは顆粒剤の形態での経口投与により;または溶液剤もしくは懸濁液剤の形態での非経口投与により;または皮下投与により;または坐剤の形態での直腸投与により、全身的に;あるいは経皮的に投与することができる。
先に定義した本発明の塩の乾燥粉末製剤または加圧HFAエアロゾル剤は、経口または鼻腔吸入により投与され得る。吸入のために、該塩を所望により微粉化する。微粉化された塩は、例えば、10μm未満の質量中央径を有し、またC8−C20脂肪酸もしくはその塩(例えば、オレイン酸)、胆汁酸塩、リン脂質、アルキルサッカライド、全フッ素置換もしくはポリエトキシル化界面活性剤といったような分散剤、または他の薬学的に許容される分散剤の補助で、噴霧剤混合物に懸濁され得る。
先に定義した本発明の塩はまた、乾燥粉末吸入器によっても投与され得る。該吸入器は、単回または複数回用量吸入器であってよく、また呼吸作動型乾燥粉末吸入器であってよい。
1つの可能性は、先に定義した本発明の微粉化された塩を、担体物質、例えば、モノ−、ジもしくはポリサッカライド、糖アルコール、または別のポリオールと混合することである。適当な担体は、例えば、糖、例えば、ラクトース、グルコース、ラフィノース、メレジトース、ラクチトール、マルチトール、トレハロース、スクロース、マンニトール;またはデンプンである。あるいはまた、その微粉化された塩を別の物質でコーティングしてもよい。その粉末混合物をまた、各々、所望の用量の活性成分を含む硬ゼラチンカプセル剤へと分配してもよい。
別の可能性は、その微粉化粉末を吸入手順の間に崩壊する球体へと加工することである。この球体化粉末は、投薬ユニットが所望の用量を計量した後、これが患者により吸入される、例えば、タービュヘイラー(登録商標)として知られている複数回用量吸入器の薬物貯蔵部へと充填され得る。このシステムを用いて、活性成分は、担体物質と共にまたはそれ無しで、患者へと送達される。
先に定義した本発明の塩はまた、1つまたはそれ以上の先の状態の処置に使用される別の化合物とも併用して投与され得る。
従って、本発明はさらに、記載した1つまたはそれ以上の状態の処置のために、先に定義した本発明の化合物、または本発明の塩を含む医薬組成物もしくは医薬品製剤を、別の治療剤または薬剤と、同時にもしくは連続して、または組み合わせ製剤として投与するという、併用療法に関する。
さらに別の態様において、本発明は、中間体であるジシクロヘキシルアンモニウム N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニノエート(alaninoate):
を提供する。
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニノエート(alaninoate)は、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩の製造における重要な中間体であって、N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニノエート(alaninoate)のジシクロヘキシルアンモニウム塩は結晶性である。このことは、その工程を通して容易かつ有効な精製中間経路を可能にする。
一般的な製造方法
特に指定のない限り、出発物質は市販されており、溶媒および市販試薬は全て、研究室グレードのものであって、受け取り時のまま使用し、また適当な場合、反応は、窒素といったような不活性ガスの雰囲気下に行った。引用される温度は、内部温度であるという指示が特にない限り、適用温度を示す。周囲温度は、17〜28℃の範囲内の温度を示す。溶液の濃縮は、特に指定のない限り、例えば、ビュッヒ(Buechi)のロータベイパー(Rotavapor)(登録商標)という回転式蒸発器を使用して、減圧下での(真空中での)蒸発により行った。
特に指定のない限り、出発物質は市販されており、溶媒および市販試薬は全て、研究室グレードのものであって、受け取り時のまま使用し、また適当な場合、反応は、窒素といったような不活性ガスの雰囲気下に行った。引用される温度は、内部温度であるという指示が特にない限り、適用温度を示す。周囲温度は、17〜28℃の範囲内の温度を示す。溶液の濃縮は、特に指定のない限り、例えば、ビュッヒ(Buechi)のロータベイパー(Rotavapor)(登録商標)という回転式蒸発器を使用して、減圧下での(真空中での)蒸発により行った。
薄層クロマトグラフィー(TLC)は、シリカ(粒径 <63μm;多孔度 60Å;表面積 〜500m2/g)でコーティングしたアルミニウムまたはガラスの裏付きプレートを蛍光(UV254)指示薬と共に使用して行った。溶出後、そのプレートをUV254照射、またはヨウ素(予めシリカに吸着させてある)、過マンガン酸カリウムの水溶液、もしくは硝酸セリウム(IV)アンモニウムの水溶液といったような適当な指示薬での展開のいずれかにより可視化した。指示薬製剤の例は、‘Experimental Organic Chemistry: Preparative and Microscale’ 第2版(Harwood, L., Moody, C.およびPercy, J.), WileyBlackwell, 1998において見い出すことができる。
分析的HPLCは、0.1% 水性トリフルオロ酢酸、0.1% 水性ギ酸、0.1% 水性酢酸アンモニウムもしくは0.1% 水性アンモニアのいずれかの中のアセトニトリルのグラジエントで溶出するウォーターズ(Waters)のエクスブリッジ(XBridge)(商標) C8 3.5μmのカラム;0.1% 水性アンモニア中のアセトニトリルのグラジエントを用いるウォーターズ(Waters)のエクスブリッジ(XBridge)(商標) C18 3.5μmのカラム;0.1% 水性トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルのグラジエントを用いるウォーターズ(Waters)のシンメトリー(Symmetry)(商標) C18 3.5μmのカラム;0.1% 水性トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルのグラジエントを用いるウォーターズ(Waters)のサンファイア(Sunfire)(商標) C8 3.5μmのカラム;または0.1% 水性トリフルオロ酢酸中のアセトニトリルのグラジエントを用いるフェノメネックス(Phenomenex)のジェミニ(Gemini)(商標) C18 3μmのカラムのいずれかを使用して行った。溶出したピークのUVスペクトルは、アジラント(Agilant) 1100(登録商標) システムでのダイオードアレイまたは同等のものを使用して測定した。
シリカ(粒径 <63μm;多孔度 60Å;表面積 〜500m2/g)での中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)は、予め充填されているバイオタージ(Biotage)のフラッシュ(FLASH)(商標) カラム、または同等のもの、例えば、トムソン(Thomson)のシングル(SINGLE) StEP(商標)、バイオタージ(Biotage)のアイソルート(Isolute)(商標)、テレダイン・イスコ(Teledyne Isco)のレディセップ(RediSep)(商標)、もしくはシリサイクル(Silicycle)のウルトラピュア(UltraPure) シリカカラムを、推奨される溶媒流速および試料負荷で使用して行った。画分純度は、TLCまたは分析的HPLCのいずれかにより測定した。
分取HPLCは、特に詳述しない限り、詳述したような0.1−0.2% 水性トリフルオロ酢酸中のアセトニトリル、0.1−0.2% 水性酢酸アンモニウム中のアセトニトリル、または0.1−0.2% アンモニア水溶液中のアセトニトリルのいずれかを溶離液として使用する、フェノメネックス(Phenomenex)のジェミニ(Gemini)(商標) C18 5μmのカラム、ウォーターズ(Waters)のサンファイア(Sunfire)(商標) C18 5μmのカラム、ウォーターズ(Waters)のエクスブリッジ(XBridge)(商標) C8 5μmのカラム、またはウォーターズ(Waters)のエクステラ(XTerra)(商標) 5μmのいずれかを使用して行った。画分を集めた後、220または254nmといったような波長でのUV分光法により検出した。画分純度は、TLCまたは分析的HPLCのいずれかにより測定した。
1H NMRスペクトルは、バリアン(Varian)のユニティ・イノバ(UnityInova) 500MHz、400MHzもしくは300MHz機器、またはブルカー(Bruker)のDPX 300(300MHz)で記録した。クロロホルム−d(CDCl3;δH 7.27ppm)、ジメチルスルホキシド−d6(d6−DMSO;δH 2.50ppm)もしくはメタノール−d4(CD3OD;δH 3.31ppm)の中心ピーク、またはテトラメチルシラン(TMS;δH 0.00ppm)の内部標準のいずれかを基準として使用した。質量スペクトルは、アジレント(Agilent)のMSD(+veおよび−ve APCIおよび/またはエレクトロスプレー(例えば、マルチモードで))、続いて、分析的HPLCで記録した。
XRPDは、シータ−シータ(θ−θ)設定において、2°〜40° 2シータ(θ)の走査範囲にわたり、0.02°の増加につき100秒の暴露を用いて、パナリティカル(PANalytical)のキュービックス(CubiX) PRO機で行った。X線は、45kVおよび40mAで操作する、銅製の長い高精度焦点チューブにより発生させた。銅X線の波長は、1.5418Åであった。データは、〜2mgの化合物を置いたゼロバックグラウンドホルダーで集めた。そのホルダーは、シリコンの単結晶から作られており、これを非回折面に沿って切断した後、光学的に平面な仕上げで磨いた。この表面でのX線入射は、ブラッグ(Bragg)消光により打ち消された。
DSCサーモグラムは、アルミニウム・パンおよび穿孔蓋を備えた、TA Q1000 示差走査熱量計を使用して測定した。試料重量は、0.3〜5mgの間で変化させた。その手順は窒素ガス流(50ml/分)下に行い、また温度は10℃/分という一定の昇温速度で25から300℃まで試験した。
他の工程は全て、例えば、‘Experimental Organic Chemistry: Preparative and Microscale’ 第2版(Harwood, L., Moody, C.およびPercy, J.), WileyBlackwell, 1998において詳述されている標準的な実験技術を使用して行った。
製法1
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ビストリフルオロ酢酸塩
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ビストリフルオロ酢酸塩
i)(2,2−ジメトキシエチル)[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
7−(2−アミノエチル)−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン 臭化水素酸塩(20g)をTHF(300mL)および水(150mL)の混合物に溶解した。炭酸水素ナトリウム(5.77g)を加えて、その混合物を15分間撹拌した。酢酸(7.86mL)を加えた後、ジメトキシアセトアルデヒド(14.9g、12.91mL)を加えて、その混合物をさらに30分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(8.64g)を10分かけて滴加して、その溶液をさらに20時間撹拌した。酢酸エチル(500mL)および水(250mL)中の炭酸水素ナトリウム(17.33g)の溶液を加え、その混合物を激しく撹拌し、クロロギ酸ベンジル(8.78g、7.35mL)を加えて、その混合物を2時間撹拌した。有機層を分離し、水、0.1M 水性HCl、水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過して、蒸発させた。その結果得られる物質を、ジクロロメタン中の10% メタノールを溶離液として使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、副題の化合物(23.1g)を淡褐色のゴム状物質として得た。
1H NMR δ(DMSO)11.60(1H,s),9.90(1H,s),7.39−7.12(5H,m),6.73(2H,m),5.05(2H,m),4.43(0.5H,t),4.35(0.5H,t),3.41(2H,m),3.33(1.5H,s),3.27(3H,s),3.22(1.5H,s),3.19(2H,m),2.69(2H,q)。
MS(APCI+)433[M+H]+。
1H NMR δ(DMSO)11.60(1H,s),9.90(1H,s),7.39−7.12(5H,m),6.73(2H,m),5.05(2H,m),4.43(0.5H,t),4.35(0.5H,t),3.41(2H,m),3.33(1.5H,s),3.27(3H,s),3.22(1.5H,s),3.19(2H,m),2.69(2H,q)。
MS(APCI+)433[M+H]+。
ii)[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル](2−オキソエチル)カルバミン酸ベンジル
工程i)から得られたアセタール(5g)をアセトン(100mL)に溶解し、ジオキサン中の2M HCl(50mL)を加えて、その混合物を3時間撹拌した。濃HCl(2mL)を加えて、混合物をさらに20時間撹拌した。トルエン(100mL)を加えて、溶媒を真空中で除去した。残留物をTHF(200mL)に溶解し、トルエン(100mL)を加え、溶媒を真空中で除去して(×2)、副題の化合物(4.5g)をオフホワイト色の固形物質として得た。
1H NMR δ(DMSO)11.61(1H,m),9.91(1H,m),9.41(1H,s),7.31(5H,m),6.74(2H,m),5.01(2H,m),4.04(2H,d),3.46(2H,t),2.69(2H,t)。
MS(APCI+)387[M+H]+。
1H NMR δ(DMSO)11.61(1H,m),9.91(1H,m),9.41(1H,s),7.31(5H,m),6.74(2H,m),5.01(2H,m),4.04(2H,d),3.46(2H,t),2.69(2H,t)。
MS(APCI+)387[M+H]+。
iii)[2−(シクロヘキシルアミノ)エチル][2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
THF(10mL)および水(1mL)の混合物中のシクロヘキシルアミン(0.23g、0.33mL)の溶液に、工程iii)の生成物(0.5g)を加えて、その混合物を15分間撹拌した。シアノ水素化ホウ素ナトリウム(0.17g)を加えた後、酢酸(0.24g、0.23mL)を加えて、その反応物をさらに2時間撹拌した。その反応を飽和水性炭酸水素ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過し、蒸発させて、副題の化合物(0.6g)を淡褐色のゴム状物質として得た。
1H NMR 90℃ δ(DMSO)7.40−7.50(m,5H),6.86(d,1H),6.80(d,1H),5.18(s,2H),3.72(t,2H),3.56(t,2H),2.94(t,2H),2.83(t,2H),1.96(m,2H),1.84(m,4H),1.68(m,1H),1.29(m,4H)。
MS(APCI+)470[M+H]+。
1H NMR 90℃ δ(DMSO)7.40−7.50(m,5H),6.86(d,1H),6.80(d,1H),5.18(s,2H),3.72(t,2H),3.56(t,2H),2.94(t,2H),2.83(t,2H),1.96(m,2H),1.84(m,4H),1.68(m,1H),1.29(m,4H)。
MS(APCI+)470[M+H]+。
iv){2−[アクリロイル(シクロヘキシル)アミノ]エチル}[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]カルバミン酸ベンジル
工程iii)で製造したアミン(1.57g)をジクロロメタン(20mL)に溶解し、クロロトリメチルシラン(1.29mL)およびトリエチルアミン(1.91mL)を加えて、その混合物を室温で1時間撹拌した。その混合物を0℃まで冷却し、塩化アクリロイル(336ul)を加えて、その混合物を室温まで温めながら3時間撹拌した。その反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、水で洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過して、蒸発させた。残留物を、イソヘキサン中の酢酸エチル(30、50、70、100%)を溶離液として使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、副題の化合物(1.1g)を得た。
MS(APCI+)524[M+H]+。
MS(APCI+)524[M+H]+。
v)N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ビストリフルオロ酢酸塩
工程iv)で製造したアクリルアミド(エタノール中の0.33M溶液1mL)を3−フルオロフェネチルアミン(97ul)で処理して、その混合物を50℃で18時間撹拌した。生成物を、メタノール中の1N アンモニアで溶出するSCXクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を真空中で除去して、残留物をジクロロメタン(0.5mL)に再び溶解した。この溶液を氷/水浴中で冷却し、酢酸(0.5mL)中の臭化水素の30重量%(wt%)溶液を加えて、その混合物を室温で2時間撹拌した。その反応物にトルエン(1mL)を加えて、溶媒を全て真空中で除去した。残留物をトルエン、次いで、エタノールと共沸させた(×2)後、逆相HPLC(水性TFA中の5−40% アセトニトリル)により精製した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートして、標記化合物(30mg)を白色の固形物質として得た。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H,s),10.13(1H,s),8.84−8.48(4H,m),7.43−7.34(1H,m),7.18−7.08(3H,m),6.86(1H,d),6.75(1H,d),3.59−3.45(4H,m),3.30−3.10(5H,m),3.03−2.93(4H,m),2.85−2.77(4H,m),1.81−1.03(10H,m)。
MS(マルチモード+)529[(M−塩)+H]+。
1H NMR δ(DMSO)11.73(1H,s),10.13(1H,s),8.84−8.48(4H,m),7.43−7.34(1H,m),7.18−7.08(3H,m),6.86(1H,d),6.75(1H,d),3.59−3.45(4H,m),3.30−3.10(5H,m),3.03−2.93(4H,m),2.85−2.77(4H,m),1.81−1.03(10H,m)。
MS(マルチモード+)529[(M−塩)+H]+。
製法2
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩
i)N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニンtert−ブチル
エタノール(200mL)中の3−フルオロフェネチルアミン(5.0mL)の溶液に、アクリル酸tert−ブチル(5.61mL)を加えて、その混合物を室温で2日間撹拌した。溶媒を真空中で除去して、副題の化合物(9.6g)を油状物質として得た。
1H NMR δ(CDCl3)δ 7.28−7.20(m,1H),7.01−6.85(m,3H),2.88−2.74(m,6H),2.41(t,J=6.5Hz,2H),1.42(s,9H)。
MS(APCI+)268[M+H]+。
1H NMR δ(CDCl3)δ 7.28−7.20(m,1H),7.01−6.85(m,3H),2.88−2.74(m,6H),2.41(t,J=6.5Hz,2H),1.42(s,9H)。
MS(APCI+)268[M+H]+。
ii)N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニンtert−ブチル
ジクロロメタン(100mL)中の工程i)で製造したN−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニンtert−ブチル(9.5g)およびトリエチルアミン(5.94mL)の溶液に、クロロギ酸ベンジル(5.57mL)を〜5℃で5分かけて滴加した。その反応物が室温に達したら、一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残留物を、イソヘキサン中の10% 酢酸エチルを溶離液として使用するシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、副題の化合物(11.5g)を油状物質として得た。
1H NMR(DMSO)δ 7.37−7.22(m,5H),7.06−6.91(m,3H),5.05(s,2H),3.46(t,J=7.3Hz,2H),3.39(t,J=7.0Hz,2H),2.81(t,J=7.4Hz,2H),2.41(t,J=7.2Hz,2H),1.38(s,9H)。
MS(APCI+)402[M+H]+。
1H NMR(DMSO)δ 7.37−7.22(m,5H),7.06−6.91(m,3H),5.05(s,2H),3.46(t,J=7.3Hz,2H),3.39(t,J=7.0Hz,2H),2.81(t,J=7.4Hz,2H),2.41(t,J=7.2Hz,2H),1.38(s,9H)。
MS(APCI+)402[M+H]+。
iii)N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニン
ジクロロメタン(50mL)中の工程ii)で製造したtert−ブチルエステル(11.5g)の溶液に、トリフルオロ酢酸(50mL)を加えて、その混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、その油状物質をトルエンと共沸させて(×2)、副題の化合物(10.5g)を粘性の油状物質として得た。
1H NMR δ(DMSO)δ 7.41−7.27(m,6H),7.08−6.94(m,3H),5.04(d,J=25.9Hz,2H),3.45(t,J=7.4Hz,2H),3.38(s,2H),2.84−2.76(m,2H),2.45(t,J=7.0Hz,2H)。
MS(APCI−)344[M−H]−。
1H NMR δ(DMSO)δ 7.41−7.27(m,6H),7.08−6.94(m,3H),5.04(d,J=25.9Hz,2H),3.45(t,J=7.4Hz,2H),3.38(s,2H),2.84−2.76(m,2H),2.45(t,J=7.0Hz,2H)。
MS(APCI−)344[M−H]−。
iv){3−[シクロヘキシル(2,2−ジメトキシエチル)アミノ]−3−オキソプロピル}[2−(3−フルオロフェニル)エチル]カルバミン酸ベンジル
窒素下に撹拌しながらジクロロメタン(50mL)に溶解した、工程iii)で製造したN−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニン(5g)の溶液に、ジメチルホルムアミド(2滴)を加えた後、塩化オキサリル(1.64mL)を10分かけて滴加した。その混合物を室温で1時間撹拌し、真空中で濃縮して、ジクロロメタン(25mL)に再び溶解した。予め形成しておいたジクロロメタン(25mL)中のN−(2,2−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミン(2.71g)およびトリエチルアミン(3.0mL)の混合物に、その溶液を窒素下に0℃で滴加した。その混合物を0℃で1時間撹拌した後、水(25mL)を加えて、層を分離した。有機層を2M 塩酸、飽和水性重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した後、乾燥させ(無水MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮して、副題の化合物(7.45g)を油状物質として得た。
1H NMRδ(DMSO)7.35(5H,s),7.25−7.15(1H,m),7.02−6.76(3H,m),5.12(2H,d),4.62−4.52(1H,m),4.39−4.26(0.5H,m),4.23−4.09(0.5H,m),3.59−3.46(4H,m),3.38(6H,s),3.35−3.23(2H,m),2.92−2.45(4H,m),1.88−0.99(10H,m)。
MS:APCI(+ve):515[M+H]+。
1H NMRδ(DMSO)7.35(5H,s),7.25−7.15(1H,m),7.02−6.76(3H,m),5.12(2H,d),4.62−4.52(1H,m),4.39−4.26(0.5H,m),4.23−4.09(0.5H,m),3.59−3.46(4H,m),3.38(6H,s),3.35−3.23(2H,m),2.92−2.45(4H,m),1.88−0.99(10H,m)。
MS:APCI(+ve):515[M+H]+。
v){3−[シクロヘキシル(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)アミノ]−3−オキソプロピル}[2−(3−フルオロフェニル)エチル]カルバミン酸ベンジル
ジクロロメタン(94mL)中の工程i)から得られた生成物(9.4g)の溶液に、パラ−トルエンスルホン酸 一水和物(10.4g)を加えた。その混合物を室温で40分間撹拌して、水(100mL)中の飽和水性重炭酸ナトリウム(4.6g)の溶液を加えた。層を分離して、有機相を飽和水性重炭酸ナトリウム(50mL)および水(50mL)で洗浄した後、乾燥させ(無水MgSO4)、濾過して、濃縮した。その結果得られる油状物質をN−メチルピロリジノン(30mL)に再び溶解して、N−メチルピロリジノン(30mL)および水(3mL)中の7−(2−アミノエチル)−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン 臭化水素酸塩(6.0g)およびトリエチルアミン(2.9mL)の溶液に加えた。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(6.0g)を加えて、その混合物を室温で3時間撹拌した後、水(600mL)へと注ぎ入れて、酢酸エチル(2×150mL)で抽出した。有機層を水性塩化ナトリウム(100mL)で洗浄した。有機層から沈澱した固形物質を真空中で一部濃縮して、その沈殿物を濾過により集め、酢酸エチルで洗浄して、副題の化合物(7.7g)を無色の固形物質として得た。
1H NMR δ(DMSO)δ 7.41−7.24(5H,m),7.10−6.93(3H,m),6.86(1H,d),6.77(1H,m),5.05(2H,d),3.63−3.26(8H,m),3.13−3.01(2H,m),2.99−2.76(6H,m),2.62−2.52(1H,m),1.79−0.95(10H,m)。
MS:APCI(+ve):663[M+H]+。
1H NMR δ(DMSO)δ 7.41−7.24(5H,m),7.10−6.93(3H,m),6.86(1H,d),6.77(1H,m),5.05(2H,d),3.63−3.26(8H,m),3.13−3.01(2H,m),2.99−2.76(6H,m),2.62−2.52(1H,m),1.79−0.95(10H,m)。
MS:APCI(+ve):663[M+H]+。
vi)N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩
室温で撹拌した酢酸(3mL)中の工程v)から得られた生成物(1g)の溶液に、酢酸中の臭化水素酸(33%、3mL)を加えた。その混合物を80分間撹拌した後、tert−ブチルメチルエーテル(8mL)を加えた。その混合物を5分間撹拌した後、tert−ブチルメチルエーテル(8mL)で洗浄しながら濾過した。熱エタノール(20mL)からの再結晶化による精製により、標記化合物(0.82g)を固形物質として得た。
1H NMR δ(DMSO)11.72(1H,s),10.08(1H,s),8.60(4H,s),7.39(1H,q),7.22−7.03(3H,m),6.88(1H,d),6.81−6.72(1H,m),3.65−3.47(3H,m),3.32−3.08(6H,m),3.07−2.95(4H,m),2.94−2.81(4H,m),1.76(3H,t),1.68−1.22(5H,m),1.19−1.02(2H,m)。
MS:APCI(+ve):529[M+H]+。
1H NMR δ(DMSO)11.72(1H,s),10.08(1H,s),8.60(4H,s),7.39(1H,q),7.22−7.03(3H,m),6.88(1H,d),6.81−6.72(1H,m),3.65−3.47(3H,m),3.32−3.08(6H,m),3.07−2.95(4H,m),2.94−2.81(4H,m),1.76(3H,t),1.68−1.22(5H,m),1.19−1.02(2H,m)。
MS:APCI(+ve):529[M+H]+。
製法2(C型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(C型)
周囲温度の水浴中、酢酸(19.4mL)中の製法2の工程v)から得られた生成物(3.23g)の撹拌溶液に、酢酸中の臭化水素の溶液(33%、12.9mL)を加えた。その混合物を2.5時間撹拌した後、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの1:1の混合物(230mL)で徐々に希釈すると、沈澱が生じた。その混合物を90分間激しく撹拌して、微細な沈殿物を得、これを濾過により単離した。残留物をジエチルエーテルおよび酢酸エチルの1:1の混合物で洗浄した後、空気流により、次いで、真空中で1時間乾燥させて、桃色に色づいた固形物質(3.09g)を得た。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(C型)
周囲温度の水浴中、酢酸(19.4mL)中の製法2の工程v)から得られた生成物(3.23g)の撹拌溶液に、酢酸中の臭化水素の溶液(33%、12.9mL)を加えた。その混合物を2.5時間撹拌した後、ジエチルエーテルおよび酢酸エチルの1:1の混合物(230mL)で徐々に希釈すると、沈澱が生じた。その混合物を90分間激しく撹拌して、微細な沈殿物を得、これを濾過により単離した。残留物をジエチルエーテルおよび酢酸エチルの1:1の混合物で洗浄した後、空気流により、次いで、真空中で1時間乾燥させて、桃色に色づいた固形物質(3.09g)を得た。
その桃色に色づいた固形物質(3.09g)を幾らか超音波処理しながらエタノール(75mL)に溶解して、その溶液を周囲温度で2時間静置すると、白色の固形物質の沈澱が生じた。その混合物を18時間撹拌して、その白色の固形物質を濾過により単離した。残留物をエタノール(40mL)で洗浄した後、空気流により、次いで、真空中で4時間乾燥させて、標記化合物(2.25g)を得た。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(C型)のXRPDスペクトルを図1に示す。
製法2(D型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(D型)
製法2(C型)の試料(10mg)をアセトニトリル(1.5mL)および水(0.05mL)の熱混合物に溶解した。その溶液を周囲温度まで冷却すると、白色の固形物質の沈澱が生じた。上澄みをデカント除去し、残留物をアセトニトリルで洗浄して、真空中で乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(D型)
製法2(C型)の試料(10mg)をアセトニトリル(1.5mL)および水(0.05mL)の熱混合物に溶解した。その溶液を周囲温度まで冷却すると、白色の固形物質の沈澱が生じた。上澄みをデカント除去し、残留物をアセトニトリルで洗浄して、真空中で乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(D型)のXRPDスペクトルを図2に示す。
製法2(E型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(E型)
製法2(C型)の試料(10mg)を水(0.5mL)に一部溶解した。その懸濁液を室温で6日間連続的に撹拌した。遠心分離機を使用して、固形物質を分離した後、その物質を空気流により乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(E型)
製法2(C型)の試料(10mg)を水(0.5mL)に一部溶解した。その懸濁液を室温で6日間連続的に撹拌した。遠心分離機を使用して、固形物質を分離した後、その物質を空気流により乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(E型)のXRPDスペクトルを図3に示す。
製法2(F型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(F型)
製法2(C型)の試料(10mg)を1,4−ジオキサン(0.5mL)に一部溶解した。その懸濁液を室温で6日間連続的に撹拌した。遠心分離機を使用して、固形物質を分離した後、その物質を空気流により乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(F型)
製法2(C型)の試料(10mg)を1,4−ジオキサン(0.5mL)に一部溶解した。その懸濁液を室温で6日間連続的に撹拌した。遠心分離機を使用して、固形物質を分離した後、その物質を空気流により乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(F型)のXRPDスペクトルを図4に示す。
製法2(G型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(G型)
製法2(C型)の試料(10mg)をアセトン(1mL)および水(0.05mL)の熱混合物に溶解した。その溶液を周囲温度まで冷却して、1週間静置すると、白色の固形物質の沈澱が生じた。上澄みをデカント除去し、残留物をアセトンで洗浄して、真空中で乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(G型)
製法2(C型)の試料(10mg)をアセトン(1mL)および水(0.05mL)の熱混合物に溶解した。その溶液を周囲温度まで冷却して、1週間静置すると、白色の固形物質の沈澱が生じた。上澄みをデカント除去し、残留物をアセトンで洗浄して、真空中で乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(G型)のXRPDスペクトルを図5に示す。
製法2(H型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(H型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(H型)
i)N−(2,2−ジメトキシエチル)シクロヘキサンアミン
加熱した(130℃)シクロヘキシルアミン(82g)に、クロロアセトアルデヒド ジメチルアセタール(40g)を30分かけて加えた後、シクロヘキシルアミン(3g)でリンスした。その混合物を120−138℃で一晩撹拌した。その混合物を20℃まで冷却して、20% 水酸化ナトリウム(93.7g)でクエンチし、分離して、100−120℃のヘッド温度を与えながら、120−145℃の適用温度および15−21ミリバール(mbar)の減圧で有機層を減圧蒸留して、副題の化合物(54.2g)を得た。
ii)N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニンtert−ブチル
IMS(131.5kg)中の3−(フルオロフェニル)エチルアミン(45.0kg)の加熱した(還流温度74−75℃)溶液に、アクリル酸tert−ブチル(43.7kg)を45分かけて加えた後、IMS(17.0kg)でリンスして、その結果得られる溶液を還流温度で2時間45分撹拌した。その反応物を−5℃まで冷却した。トリエチルアミン(39.5kg)を90分かけて加えると、結果として穏やかな発熱が生じ、続いて、IMS(3kg)でリンスした。クロロギ酸ベンジル(57kg)を−5.9℃〜−1.9℃で16時間かけて加えた後、IMS(3kg)でリンスした。その反応物を−5〜0℃で1時間保持した。その反応物を20−25℃に温めた。2−メチルテトラヒドロフラン(186kg)、水(131kg)および5% クエン酸溶液(43.5kg)を加えて、分離した。水層を2−メチルテトラヒドロフラン(112kg)で逆抽出した。有機層を、水(175kg)、5% クエン酸溶液(44kg)および20% 塩化ナトリウム溶液(66kg)の組み合わせで洗浄した。合わせた有機層を20% 塩化ナトリウム溶液(131kg)で洗浄した。有機層を200−15ミリバール(mbar)にて23.1−54.5℃の内部温度で蒸留した。残留物に、2−メチルテトラヒドロフラン(42kg)を充填して、この溶液を真空下に100−15ミリバール(mbar)にて50.1−55.5℃の内部温度で蒸留した。この残留物に、2−メチルテトラヒドロフラン(50kg)を充填した。最終的な減圧蒸留を200−15ミリバール(mbar)にて50.1−52.1℃の内部温度で行った。これにより、粗製の油状物質136kgを得、これは、GC分析により、エタノール含量が0.05%であることを示した。次の工程の準備として、その油状物質を2−メチルテトラヒドロフラン(576kg)に溶解した。
GC法:ゼブロン(Zebron) ZB5 30mを取り付けたパーキン・エルマー(Perkin Elmer)。インジェクター:275℃。検出部:300℃。キャリア:10psiでの窒素。方法:50℃で5分間、その後、10℃/分の増加で280℃まで。
iii)N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニン
2−メチルテトラヒドロフラン(576kg)中の製法2(H型)の工程ii)(136kg)から得られた溶液に、85% リン酸(197kg)を9.9〜25.3℃で1時間かけて加えた後、2−メチルテトラヒドロフラン(10kg)でラインリンス(line rinse)した。その反応物を還流温度まで76時間加熱した。その反応物を<25℃まで冷却して、16.1〜27.6℃にて32% 水酸化ナトリウム(307kg)で4分かけてクエンチした。2−メチルテトラヒドロフラン(167kg)、続いて、水(547kg)を充填した。そのpHを32% 水酸化ナトリウム(90kg)の添加により6.6−6.8に調節して、下側の水層を捨てた。次いで、有機層をTBME(506kg)で希釈した後、1M 水酸化ナトリウム溶液(763.5kg)で希釈した。下側の水層を除去し、30℃で保留して、固形物質を溶解した。水層を2−メチルテトラヒドロフラン(750kg)および36% 塩酸(175kg)で洗浄した。分離後、有機層を2−メチルテトラヒドロフラン(583kg)でさらに希釈して、その容器を減圧蒸留のために340−250ミリバール(mbar)にて28.3−39.9℃の内部温度で設定した。この手順で2−メチルテトラヒドロフラン1198Lを除去した。その混合物を<40℃まで冷却して、新たな2−メチルテトラヒドロフラン(1000kg)で再び希釈した後、300−250ミリバール(mbar)下に27.0−43.5℃の内部温度で再び蒸留した。この時点で、その有機混合物は、0.01重量%(wt%)の水というカール−フィッシャー(Karl-Fischer analysis result)分析結果を得た。その混合物を25−30℃まで冷却して、生成物の有機溶液(2−メチルテトラヒドロフラン345.5kg中の80.5kg)(標記化合物の既知の標準に対してHPLCアッセイにより確認した。)を、その後の工程で使用した。
KF法:メトラー・トレド(Mettler Toledo) DL31モデル;ハイドラナール(Hydranal) コンポジット(Composite) 5Kおよびハイドラナール(Hydranol) メタノール・ドライ(Methanol Dry)。
HPLC法の詳細:
カラム:ウォーターズ(Waters) アトランティス(Atlantis) T3;寸法:50mm×3mm×3μm。
移動相“A”:水中の0.03% TFA;
移動相“B”:アセトニトリル中の0.03% TFA;
流速:1.5ml/分;
溶出グラジエント:
検出:UV;
検出器波長:220nm、バンド幅 7nm、基準 360nm、バンド幅 100nm;
注入量:3μl;
カラム温度:40℃。
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニンの保持時間:14.44分。
カラム:ウォーターズ(Waters) アトランティス(Atlantis) T3;寸法:50mm×3mm×3μm。
移動相“A”:水中の0.03% TFA;
移動相“B”:アセトニトリル中の0.03% TFA;
流速:1.5ml/分;
溶出グラジエント:
検出器波長:220nm、バンド幅 7nm、基準 360nm、バンド幅 100nm;
注入量:3μl;
カラム温度:40℃。
N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニンの保持時間:14.44分。
iv){3−[シクロヘキシル(2,2−ジメトキシエチル)アミノ]−3−オキソプロピル}[2−(3−フルオロフェニル)エチル]カルバミン酸ベンジル
2−メチルテトラヒドロフラン(345.5kg;溶液のKF=0.04%)中の製法2(H型)の工程iii)(CBz酸)(80.5kg)の溶液に、製法2(H型)の工程i)から得られた物質(47kg)を40分かけて充填した(結果として13.8℃〜16.3℃の発熱が生ずる)後、2−メチルテトラヒドロフラン(10kg)でリンスした。トリエチルアミン(79.5kg)を1時間10分かけて充填した後、2−メチルテトラヒドロフラン(5kg)でリンスした。その反応内容物を10℃まで冷却し、2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスホリナン−2,4,6−トリオキシド(T3P)(260kg)を6時間20分かけて充填した(結果として11.0℃〜19.0℃の発熱が生ずる)後、2−メチルテトラヒドロフラン(21kg)でリンスした。その反応物を19℃で1時間保持し、0.5M 重炭酸ナトリウム溶液(619kg)で3時間5分かけてクエンチして(結果として20.1℃〜26.1℃の発熱が生ずる)、分離した。有機層を20% 塩化ナトリウム(458kg)および20% 塩化ナトリウム(451kg)で洗浄した。有機層を真空下に500〜150ミリバール(mbar)にて16.1−37.5℃の内部温度で濃縮して、副題の化合物の2−メチルテトラヒドロフラン溶液(2−メチルテトラヒドロフラン73.5kg中の119.5kg、すなわち、CDCl3中、ブルカー(Bruker) DPX 300 分光計を使用して、1,2−ジフルオロベンゼンに対して19F NMRアッセイにより測定すると、61.9重量%(wt%)溶液)を得た。
v){3−[シクロヘキシル(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)アミノ]−3−オキソプロピル}[2−(3−フルオロフェニル)エチル]カルバミン酸ベンジル
パートa)
500mLの容器に、パラ−トルエンスルホン酸 一水和物(76.23g)を充填して、テトラヒドロフラン(103.13mL)を加えた。{3−[シクロヘキシル(2,2−ジメトキシエチル)アミノ]−3−オキソプロピル}[2−(3−フルオロフェニル)エチル]カルバミン酸ベンジル(51.56g、2−メチルテトラヒドロフラン中の61.9重量%(wt%)溶液として)(製法2(H型)の工程iv)により得た。)を加えた。テトラヒドロフランのライン洗浄液(line wash)(154.69mL)を加えて、その溶液を20℃まで撹拌した。1時間後、その反応物を<5℃まで冷却し、次いで、内部温度を<15℃で保持しながら、予め製造しておいた10M 水性水酸化ナトリウム(50.3mL)および水(469.2mL)中の塩化ナトリウム(103.13g)の<5℃の溶液に加えた。テトラヒドロフランのライン洗浄液(line wash)(25.8mL)を加えた後、その混合物を20℃に温めた。水相を捨てた。有機相を清浄な容器に移して、テトラヒドロフラン(25.8mL)のラインリンス(line rinse)を適用した。この溶液に、水(12.38mL)を加えて、その溶液をパートb)での使用のために保留した。
500mLの容器に、パラ−トルエンスルホン酸 一水和物(76.23g)を充填して、テトラヒドロフラン(103.13mL)を加えた。{3−[シクロヘキシル(2,2−ジメトキシエチル)アミノ]−3−オキソプロピル}[2−(3−フルオロフェニル)エチル]カルバミン酸ベンジル(51.56g、2−メチルテトラヒドロフラン中の61.9重量%(wt%)溶液として)(製法2(H型)の工程iv)により得た。)を加えた。テトラヒドロフランのライン洗浄液(line wash)(154.69mL)を加えて、その溶液を20℃まで撹拌した。1時間後、その反応物を<5℃まで冷却し、次いで、内部温度を<15℃で保持しながら、予め製造しておいた10M 水性水酸化ナトリウム(50.3mL)および水(469.2mL)中の塩化ナトリウム(103.13g)の<5℃の溶液に加えた。テトラヒドロフランのライン洗浄液(line wash)(25.8mL)を加えた後、その混合物を20℃に温めた。水相を捨てた。有機相を清浄な容器に移して、テトラヒドロフラン(25.8mL)のラインリンス(line rinse)を適用した。この溶液に、水(12.38mL)を加えて、その溶液をパートb)での使用のために保留した。
パートb)
7−(2−アミノエチル)−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン 臭化水素酸塩(32.09g)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(44.71g)に、テトラヒドロフラン(206.25mL)、N−メチルピロリドン(46.41mL)およびトリエチルアミン(18.05mL)を加えた。そのスラリーを10℃まで冷却した。パートa)から得られた保留有機相を32分かけて加えた後、テトラヒドロフランのライン洗浄液(line wash)(25.8mL)を加えた。2時間後、その混合物を20℃に温めた。30分後、水(232.03mL)および酢酸エチル(232.03mL)を加えた。水相を除去して、有機相を10重量%(wt%) 水性塩化ナトリウム(232.03mL)で洗浄した。水相を除去した。有機相を元の体積の〜25%まで真空下に蒸留した。酢酸エチル(232.03mL)を加えて、その混合物を20℃まで冷却した。その混合物に真性物質(authentic material)を播種して、その結果得られる懸濁液を19時間撹拌した。その懸濁液を濾過して、ケークを酢酸エチル(232.03mL)で洗浄し、真空下に乾燥させて、副題の化合物(37.521g)を得た。
7−(2−アミノエチル)−4−ヒドロキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2(3H)−オン 臭化水素酸塩(32.09g)、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(44.71g)に、テトラヒドロフラン(206.25mL)、N−メチルピロリドン(46.41mL)およびトリエチルアミン(18.05mL)を加えた。そのスラリーを10℃まで冷却した。パートa)から得られた保留有機相を32分かけて加えた後、テトラヒドロフランのライン洗浄液(line wash)(25.8mL)を加えた。2時間後、その混合物を20℃に温めた。30分後、水(232.03mL)および酢酸エチル(232.03mL)を加えた。水相を除去して、有機相を10重量%(wt%) 水性塩化ナトリウム(232.03mL)で洗浄した。水相を除去した。有機相を元の体積の〜25%まで真空下に蒸留した。酢酸エチル(232.03mL)を加えて、その混合物を20℃まで冷却した。その混合物に真性物質(authentic material)を播種して、その結果得られる懸濁液を19時間撹拌した。その懸濁液を濾過して、ケークを酢酸エチル(232.03mL)で洗浄し、真空下に乾燥させて、副題の化合物(37.521g)を得た。
vi)N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(H型)
250mLのジャケット付き容器に、製法2(H型)の工程v)から得られた物質の一部(10.05g)および酢酸(35.18mL)を加え、その混合物を25℃で10分間撹拌して、均一な溶液を得た。均圧滴下漏斗/ディップ・パイプ・アセンブリ(dip pipe assembly)を使用して、酢酸中の臭化水素の溶液(33重量%(wt%);30.15mL)を15−20分かけて加え、その反応物を25℃で2時間撹拌した。メチルtert−ブチルエーテル(16.08mL)およびエタノール(4.02mL)を予め混合しておき、〜2時間かけて加え、バルク反応混合物の試料約4mLを取り出して、製法2(C型)のシード(seed)1mgを充填した。この混合物を〜3分間振盪して、大量の沈澱物を得た。この懸濁液をバルク混合物に戻し、これを窒素下に25℃で一晩撹拌した。次いで、固形の生成物を窒素下での濾過により単離して、メチルtert−ブチルエーテル(20.10mL)でリンスした。その物質を真空中で55℃にてオーブン乾燥させて、標記化合物(10.57g)を得た。
250mLのジャケット付き容器に、製法2(H型)の工程v)から得られた物質の一部(10.05g)および酢酸(35.18mL)を加え、その混合物を25℃で10分間撹拌して、均一な溶液を得た。均圧滴下漏斗/ディップ・パイプ・アセンブリ(dip pipe assembly)を使用して、酢酸中の臭化水素の溶液(33重量%(wt%);30.15mL)を15−20分かけて加え、その反応物を25℃で2時間撹拌した。メチルtert−ブチルエーテル(16.08mL)およびエタノール(4.02mL)を予め混合しておき、〜2時間かけて加え、バルク反応混合物の試料約4mLを取り出して、製法2(C型)のシード(seed)1mgを充填した。この混合物を〜3分間振盪して、大量の沈澱物を得た。この懸濁液をバルク混合物に戻し、これを窒素下に25℃で一晩撹拌した。次いで、固形の生成物を窒素下での濾過により単離して、メチルtert−ブチルエーテル(20.10mL)でリンスした。その物質を真空中で55℃にてオーブン乾燥させて、標記化合物(10.57g)を得た。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(H型)のXRPDスペクトルを図6に示す。
製法2(C型)−別の手順
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(C型)
オーバーヘッド(overhead)撹拌機、コンデンサー、窒素入口および温度プローブを備えた500mLのジャケット付き容器に、製法2(H型)(15g)を充填した。その容器にエタノール(300mL)を充填して、撹拌した。ジャケットを85℃に温めると、その混合物は、77.4℃で溶液となった。その混合物を還流温度で30分間撹拌した後、ジャケットを0.5℃/分で85℃から5℃まで、すなわち、160分かけて冷却した。播種することなく生成物を結晶化した。その物質を5℃で2時間保った後、その物質を濾過により単離した。濾過を70mmのワットマン(Whatman) 54型 濾紙で成し遂げると、60秒を要した。ケークは高さ11mmであった。エタノール洗浄(ケーク洗浄)(45mL)を適用すると、これは脱液まで70秒を要した。その物質を集めて、真空オーブンで50℃にて65時間乾燥させた。これにより、標記化合物11.96gを得た。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二臭化水素酸塩(C型)
オーバーヘッド(overhead)撹拌機、コンデンサー、窒素入口および温度プローブを備えた500mLのジャケット付き容器に、製法2(H型)(15g)を充填した。その容器にエタノール(300mL)を充填して、撹拌した。ジャケットを85℃に温めると、その混合物は、77.4℃で溶液となった。その混合物を還流温度で30分間撹拌した後、ジャケットを0.5℃/分で85℃から5℃まで、すなわち、160分かけて冷却した。播種することなく生成物を結晶化した。その物質を5℃で2時間保った後、その物質を濾過により単離した。濾過を70mmのワットマン(Whatman) 54型 濾紙で成し遂げると、60秒を要した。ケークは高さ11mmであった。エタノール洗浄(ケーク洗浄)(45mL)を適用すると、これは脱液まで70秒を要した。その物質を集めて、真空オーブンで50℃にて65時間乾燥させた。これにより、標記化合物11.96gを得た。
XRPDによる物質の分析は、それがC型であることを示した。
製法3(A型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩(A型)
製法2から得られた二臭化水素酸塩の一部をテトラヒドロフランおよび水(5:1)に懸濁させ、水中の飽和水性重炭酸ナトリウム(3モル当量)の溶液で処理して、その混合物を15分間撹拌した。テトラヒドロフランを真空中で除去し、塩化ナトリウムを加えて、その混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過して、アセトニトリル(40mL)中のD−マンデル酸(3モル当量)の溶液で処理した。その混合物を2時間撹拌し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を無色の固形物質として得た。
1H NMR δ(DMSO)7.40(4H,d),7.38−7.14(7H,m),7.05(3H,t),6.82−6.67(2H,m),4.75−4.69(2H,m),4.10−3.97(0.5H,m),3.53−3.44(0.5H,m),3.35−3.22(2H,m),3.07−2.97(4H,m),2.92−2.73(6H,m),2.72−2.61(4H,m),1.78−1.69(2H,m),1.65−1.55(2H,m),1.52−1.17(5H,m),1.13−1.00(1H,m)。
MS:APCI(+ve):529[M+H]+。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩(A型)
製法2から得られた二臭化水素酸塩の一部をテトラヒドロフランおよび水(5:1)に懸濁させ、水中の飽和水性重炭酸ナトリウム(3モル当量)の溶液で処理して、その混合物を15分間撹拌した。テトラヒドロフランを真空中で除去し、塩化ナトリウムを加えて、その混合物をクロロホルムで抽出した。合わせた有機画分を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ(無水Na2SO4)、濾過して、アセトニトリル(40mL)中のD−マンデル酸(3モル当量)の溶液で処理した。その混合物を2時間撹拌し、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、標記化合物を無色の固形物質として得た。
1H NMR δ(DMSO)7.40(4H,d),7.38−7.14(7H,m),7.05(3H,t),6.82−6.67(2H,m),4.75−4.69(2H,m),4.10−3.97(0.5H,m),3.53−3.44(0.5H,m),3.35−3.22(2H,m),3.07−2.97(4H,m),2.92−2.73(6H,m),2.72−2.61(4H,m),1.78−1.69(2H,m),1.65−1.55(2H,m),1.52−1.17(5H,m),1.13−1.00(1H,m)。
MS:APCI(+ve):529[M+H]+。
DSCにより測定される製法3(A型)の融解温度は、156℃(開始、±2℃)であることが見い出された。TGAによる融解より前に観察される重量損失は、ごく僅かであった。GVS測定により、80% RHで1%(±0.2%)の重量増加(% w/w)を得た。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩(A型)のXRPDスペクトルを図7に示す。
製法3(A型)−別の手順
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩(A型)
ジャケット付き容器に、製法2(C型)−別の手順の一部(30.00g)および2−MeTHF(120mL)を充填し、エタノール(30mL)を加えて、その結果得られるスラリーを20℃で撹拌した。別々の容器において、炭酸カリウム(18.01g)を水(240.00mL)に溶解して、その溶液を20℃で平衡化した後、内部温度を<25℃で保持しながら、2−メチルテトラヒドロフラン/エタノールのスラリーに加えた。撹拌しながら、温度を20℃で平衡化した後、相を安定させた。下側の水層を除去して捨て、細目(fines)フィルターを使用して、有機相を濾過し、再び細目(fines)フィルターを使用し、エタノール(15mL)を使用して、そのラインをリンスした。(R)−(−)−マンデル酸(13.88g)をエタノール(90mL)に溶解して、その溶液を、遊離塩基を含む容器に、細目(fines)フィルターを通して充填した。細目(fines)フィルターを通して、そのラインをエタノール(11.87g)で容器へとリンスし、細目(fines)フィルターを通して、エタノール(270mL)をさらに加えた。次いで、その混合物に真性な(authentic)N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩(30mg)を播種した後、0℃まで冷却した。この温度で一晩撹拌した後、その混合物を濾過して、固形物質をエタノール(60mL)で洗浄し、細目(fines)フィルターを使用して予め濾過しておいた。ケークを吸引乾燥させて(pulled dry)、その結果得られる物質を一定重量まで真空下に40℃で乾燥させて、標記化合物(27.917g)を得た。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩(A型)
ジャケット付き容器に、製法2(C型)−別の手順の一部(30.00g)および2−MeTHF(120mL)を充填し、エタノール(30mL)を加えて、その結果得られるスラリーを20℃で撹拌した。別々の容器において、炭酸カリウム(18.01g)を水(240.00mL)に溶解して、その溶液を20℃で平衡化した後、内部温度を<25℃で保持しながら、2−メチルテトラヒドロフラン/エタノールのスラリーに加えた。撹拌しながら、温度を20℃で平衡化した後、相を安定させた。下側の水層を除去して捨て、細目(fines)フィルターを使用して、有機相を濾過し、再び細目(fines)フィルターを使用し、エタノール(15mL)を使用して、そのラインをリンスした。(R)−(−)−マンデル酸(13.88g)をエタノール(90mL)に溶解して、その溶液を、遊離塩基を含む容器に、細目(fines)フィルターを通して充填した。細目(fines)フィルターを通して、そのラインをエタノール(11.87g)で容器へとリンスし、細目(fines)フィルターを通して、エタノール(270mL)をさらに加えた。次いで、その混合物に真性な(authentic)N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩(30mg)を播種した後、0℃まで冷却した。この温度で一晩撹拌した後、その混合物を濾過して、固形物質をエタノール(60mL)で洗浄し、細目(fines)フィルターを使用して予め濾過しておいた。ケークを吸引乾燥させて(pulled dry)、その結果得られる物質を一定重量まで真空下に40℃で乾燥させて、標記化合物(27.917g)を得た。
製法4(A型)
(R)−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−((S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミド(A型)
(R)−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−((S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミド(A型)
中間体A(異性体1および2):2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオン酸メチルエステル
アセトニトリル(30mL)中の2−ブロモ−2−フェニルプロピオン酸メチル(1g)の溶液をピペリジン(1mL)で処理した。その溶液を撹拌して、還流下に3時間加熱した後、乾燥するまで濃縮した。残留物を、エーテル/イソヘキサン(3:7)を使用するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、副題のラセミ化合物(0.8g)を無色の油状物質として得た。80% イソヘキサン/エタノールのアイソクラチック・システム(isocratic system)を使用するキラセル(chiracel) OJ−H カラムを使用して、そのエナンチオマー混合物をキラルHPLCにより分離して、2つのエナンチオマーを得、これを溶出順に異性体1および異性体2と定義した。
2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオン酸メチルエステル(異性体1)
キラルHPLC 80:20 イソヘキサン:エタノール(アイソクラチック(isocratic))。
キラセル(chiracel) OJ−H 4.6mm×50mm。
保持時間 1.09分。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56−7.49(2H,m),7.35−7.20(3H,m),3.68(3H,s),2.54−2.45(2H,m),2.41−2.32(2H,m),1.64−1.54(7H,m),1.50−1.42(2H,m)。
キラルHPLC 80:20 イソヘキサン:エタノール(アイソクラチック(isocratic))。
キラセル(chiracel) OJ−H 4.6mm×50mm。
保持時間 1.09分。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56−7.49(2H,m),7.35−7.20(3H,m),3.68(3H,s),2.54−2.45(2H,m),2.41−2.32(2H,m),1.64−1.54(7H,m),1.50−1.42(2H,m)。
2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオン酸メチルエステル(異性体2)
キラルHPLC 80:20 イソヘキサン:エタノール(アイソクラチック(isocratic))。
キラセル(chiracel) OJ−H 4.6mm×50mm。
保持時間 2.52分。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56−7.49(2H,m),7.35−7.20(3H,m),3.68(3H,s),2.54−2.45(2H,m),2.41−2.32(2H,m),1.64−1.54(7H,m),1.50−1.42(2H,m)。
キラルHPLC 80:20 イソヘキサン:エタノール(アイソクラチック(isocratic))。
キラセル(chiracel) OJ−H 4.6mm×50mm。
保持時間 2.52分。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.56−7.49(2H,m),7.35−7.20(3H,m),3.68(3H,s),2.54−2.45(2H,m),2.41−2.32(2H,m),1.64−1.54(7H,m),1.50−1.42(2H,m)。
中間体B:2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオン酸 (R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチ−3−イル)エステル(異性体1)
無水トルエン(20mL)中の2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオン酸メチルエステル(中間体A、異性体1)(0.9g)、(R)−キヌクリジン−3−オール(1.157g)および水素化ナトリウム(鉱油中の60%、0.335g)の混合物を窒素雰囲気下に120℃で8時間加熱した。冷却した反応混合物を水(100mL)で希釈して、ジエチルエーテル(2×150mL)で抽出した。合わせた抽出物を乾燥させ(MgSO4)、濃縮して、油状物質を得た。粗製の生成物を、(酢酸エチル/メタノール 9:1)で溶出するシリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.500g)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.59−7.51(2H,m),7.40−7.21(3H,m),4.72−4.62(1H,m),3.34−3.26(1H,m),3.04−2.92(1H,m),2.75−2.13(7H,m),1.89−1.75(1H,m),1.71−1.20(14H,m)。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.59−7.51(2H,m),7.40−7.21(3H,m),4.72−4.62(1H,m),3.34−3.26(1H,m),3.04−2.92(1H,m),2.75−2.13(7H,m),1.89−1.75(1H,m),1.71−1.20(14H,m)。
(R)−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−((S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミド(A型)
アセトニトリル(25mL)中の2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオン酸 (R)−(1−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクチ−3−イル)エステル(中間体B、異性体1)(3g)を1−(2−ブロモエチル)−4−フルオロベンゼン(2.384g)で処理して、その混合物を室温(RT)で24時間撹拌した。その混合物を乾燥するまで濃縮して、残留物を、ジクロロメタン中の10% メタノールで溶出するシリカゲルで精製した。生成物を含む画分を合わせ、乾燥するまで濃縮して、泡状の残留物をアセトニトリル(20mL)に再び溶解した。その溶液に、ジエチルエーテル(40mL)を加えて、その結果得られる固形物質を濾過により集めた。その固形物質を熱アセトン(75mL)に溶解した後、一晩冷却した。その結果得られる固形物質を濾過により集め、50℃で乾燥させて、標記化合物(3.70g)を得た。
MS 465[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.58−7.54(2H,m),7.40−7.32(4H,m),7.31−7.26(1H,m),7.23−7.16(2H,m),5.14−5.09(1H,m),3.95−3.85(1H,m),3.62−3.51(1H,m),3.50−3.36(4H,m),3.25−3.16(2H,m),2.95(2H,t),2.48−2.31(4H,m),2.24−2.18(1H,m),2.02−1.69(4H,m),1.57(3H,s),1.56−1.48(4H,m),1.47−1.40(2H,m)。
MS 465[M]+
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.58−7.54(2H,m),7.40−7.32(4H,m),7.31−7.26(1H,m),7.23−7.16(2H,m),5.14−5.09(1H,m),3.95−3.85(1H,m),3.62−3.51(1H,m),3.50−3.36(4H,m),3.25−3.16(2H,m),2.95(2H,t),2.48−2.31(4H,m),2.24−2.18(1H,m),2.02−1.69(4H,m),1.57(3H,s),1.56−1.48(4H,m),1.47−1.40(2H,m)。
製法1に関して得られた単結晶X線回折データは、その構造が(R)−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−((S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミドであることを証明した。k−軸角度計およびCCD面積検出器(Nonius, 1998)を備えたカッパCCD(KappaCCD) 単結晶X線回折計にて、グラファイト単色化MoK(a)放射線を用いて、そのデータセットを室温(RT)で集めた。情報を、デジタル画像フレームから、推定エラーと共に、回折点のh、k、l指数、バックグラウンドおよびLp 補正強度を含むファイルへと変換する、デンゾ−SMN(Denzo-SMN) プログラムパッケージ(OtwinowskiおよびMinor, 1998)内で、回折生データを処理した。
製法4に関して測定した結晶構造に基づき、使用した中間体A−異性体1の絶対配置は、(S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオン酸メチルエステルと指定されている。
与えたDSCにより測定される製法4のブロミド(A型)の融解温度から、171℃(第1回目の開始)および183℃(第2回目の開始)(±2℃)で起こる二重吸熱事象が見い出された。TGAによる融解より前に観察される重量損失は、ごく僅かであった。GVS測定により、80% RH(±0.2%)で0.1%の重量増加(% w/w)を得た。
(R)−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−((S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミド(A型)のXRPDスペクトルを図8に示す。
製法4(C型):(R)−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−((S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミド(C型)
(R)−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−((S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミド(上記)(1g)をメタノール(5mL)に溶解して、その混合物を60℃に温めた。その混合物を40℃まで冷却させると、固形物質を形成し始め、次いで、その混合物を再び50℃に加熱した。その混合物に、酢酸メチルの一定分量10mLを3回加えた後、これを徐々に室温まで冷却し、18時間撹拌した。その結果得られる固形物質を濾過により集めた後、減圧下に50℃で乾燥させて、標記化合物(50mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.51−7.60(2H,m),7.31−7.41(4H,m),7.25−7.31(1H,m),7.13−7.21(2H,m),5.08−5.15(1H,m),3.88−3.97(1H,m),3.53−3.63(1H,m),3.38−3.52(4H,m),3.15−3.26(2H,m),2.92−3.01(2H,m),2.31−2.48(4H,m),2.20−2.25(1H,m),1.72−2.04(4H,m),1.58(3H,s),1.48−1.56(4H,m),1.39−1.48(2H,m)。
(R)−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−((S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミド(上記)(1g)をメタノール(5mL)に溶解して、その混合物を60℃に温めた。その混合物を40℃まで冷却させると、固形物質を形成し始め、次いで、その混合物を再び50℃に加熱した。その混合物に、酢酸メチルの一定分量10mLを3回加えた後、これを徐々に室温まで冷却し、18時間撹拌した。その結果得られる固形物質を濾過により集めた後、減圧下に50℃で乾燥させて、標記化合物(50mg)を得た。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.51−7.60(2H,m),7.31−7.41(4H,m),7.25−7.31(1H,m),7.13−7.21(2H,m),5.08−5.15(1H,m),3.88−3.97(1H,m),3.53−3.63(1H,m),3.38−3.52(4H,m),3.15−3.26(2H,m),2.92−3.01(2H,m),2.31−2.48(4H,m),2.20−2.25(1H,m),1.72−2.04(4H,m),1.58(3H,s),1.48−1.56(4H,m),1.39−1.48(2H,m)。
DSCにより測定される製法4のブロミド(C型)の融解温度は、184℃(開始)(±2℃)であることが見い出された。TGAによる融解より前に観察される重量損失は、4%であった。GVS測定により、80% RH(±0.2%)で4%の重量増加(% w/w)を得た。
(R)−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−((S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミド(C型)のXRPDスペクトルを図9に示す。
製法5
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド
製法2から得られた生成物(820mg)を水性THFに溶解し、その溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルへと抽出した(×3)。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物(600mg)を得た。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド
製法2から得られた生成物(820mg)を水性THFに溶解し、その溶液を飽和水性重炭酸ナトリウム溶液で塩基性化して、酢酸エチルへと抽出した(×3)。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、標記化合物(600mg)を得た。
製法5(A型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド(A型)
メタノール(10mL)中の製法5から得られた物質(200mg)の溶液を一晩静置した。その結果得られる固形物質を濾過により単離して、乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド(A型)
メタノール(10mL)中の製法5から得られた物質(200mg)の溶液を一晩静置した。その結果得られる固形物質を濾過により単離して、乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド(A型)のXRPDスペクトルを図10に示す。
製法6(A型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ(ナフタレン−2−スルホン酸)塩(A型)
メタノール(1mL)中の製法5から得られた物質(20mg)の溶液を、メタノール(1mL)中のナフタレン−2−スルホン酸(70% w/w、22.5mg)の溶液と完全に混合した。溶媒を蒸発させて、残留物をIPA中で24時間スラリー化した。その結果得られる固形物質を濾過により単離し、乾燥させて、標記化合物(21mg)を得た。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ(ナフタレン−2−スルホン酸)塩(A型)
メタノール(1mL)中の製法5から得られた物質(20mg)の溶液を、メタノール(1mL)中のナフタレン−2−スルホン酸(70% w/w、22.5mg)の溶液と完全に混合した。溶媒を蒸発させて、残留物をIPA中で24時間スラリー化した。その結果得られる固形物質を濾過により単離し、乾燥させて、標記化合物(21mg)を得た。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ(ナフタレン−2−スルホン酸)塩(A型)のXRPDスペクトルを図11に示す。
製法6(B型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ(ナフタレン−2−スルホン酸)塩(B型)
製法2(C型)−別の手順から得られた二臭化水素酸塩の一部(2g)を2−メチルテトラヒドロフラン(8mL)およびエタノール(2mL)に懸濁させた。この懸濁液に、予め混合しておいた水(16mL)中の炭酸カリウム(1.2g)の溶液を23℃で充填した。23℃で撹拌すると、透明な二相混合物を得、90分後、これを分液漏斗へと注ぎ入れて、下側の水層を除去した。2−メチルテトラヒドロフラン(0.7mL)をライン洗浄液(line wash)として清浄な容器へと加えることにより、有機相を総体積10mLとした。次いで、撹拌した有機層に、2−ナフタレンスルホン酸 水和物(1.35g)を充填して、均一な撹拌溶液を得た。その混合物をエタノール(10mL)で希釈しても、これから固形物質は得られなかった。この溶液をイソヘキサン/ジエチルエーテルの1:1の撹拌溶液(40mL)に加えると、白色の固形物質を得、これを集めて、2.41gの一定重量まで真空オーブン(over)で40℃にて乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ(ナフタレン−2−スルホン酸)塩(B型)
製法2(C型)−別の手順から得られた二臭化水素酸塩の一部(2g)を2−メチルテトラヒドロフラン(8mL)およびエタノール(2mL)に懸濁させた。この懸濁液に、予め混合しておいた水(16mL)中の炭酸カリウム(1.2g)の溶液を23℃で充填した。23℃で撹拌すると、透明な二相混合物を得、90分後、これを分液漏斗へと注ぎ入れて、下側の水層を除去した。2−メチルテトラヒドロフラン(0.7mL)をライン洗浄液(line wash)として清浄な容器へと加えることにより、有機相を総体積10mLとした。次いで、撹拌した有機層に、2−ナフタレンスルホン酸 水和物(1.35g)を充填して、均一な撹拌溶液を得た。その混合物をエタノール(10mL)で希釈しても、これから固形物質は得られなかった。この溶液をイソヘキサン/ジエチルエーテルの1:1の撹拌溶液(40mL)に加えると、白色の固形物質を得、これを集めて、2.41gの一定重量まで真空オーブン(over)で40℃にて乾燥させた。
その固形物質をエタノール(相対体積20、すなわち、20mL/g)および水(相対体積1.4、すなわち、1.4mL/g)の混合物から再結晶化させて、B型の物質を得ることができる。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ(ナフタレン−2−スルホン酸)塩(B型)のXRPDスペクトルを図12に示す。
製法7(A型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二馬尿酸塩(A型)
メタノール(1mL)中の製法5から得られた物質(20mg)の溶液を、メタノール(1mL)中の馬尿酸(13.5mg)の溶液と完全に混合した。溶媒を蒸発させて、残留物をIPA中で24時間スラリー化した。その結果得られる固形物質を濾過により単離し、乾燥させて、標記化合物(2mg)を得た。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二馬尿酸塩(A型)
メタノール(1mL)中の製法5から得られた物質(20mg)の溶液を、メタノール(1mL)中の馬尿酸(13.5mg)の溶液と完全に混合した。溶媒を蒸発させて、残留物をIPA中で24時間スラリー化した。その結果得られる固形物質を濾過により単離し、乾燥させて、標記化合物(2mg)を得た。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 二馬尿酸塩のXRPDスペクトルを図13に示す。
製法8(A型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 硫酸塩(A型)
エタノール(0.5mL)中の、製法5と同様の方法で製造されるN−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド(10mg)の溶液を、エタノール(1mL)中の濃硫酸(d=1.84g mL−1、1μL)の混合物と完全に混合して、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリルでトリチュレートして、固形物質を濾過により単離し、乾燥させて、標記化合物(12mg)を得た。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 硫酸塩(A型)
エタノール(0.5mL)中の、製法5と同様の方法で製造されるN−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド(10mg)の溶液を、エタノール(1mL)中の濃硫酸(d=1.84g mL−1、1μL)の混合物と完全に混合して、溶媒を蒸発させた。残留物をアセトニトリルでトリチュレートして、固形物質を濾過により単離し、乾燥させて、標記化合物(12mg)を得た。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド 硫酸塩(A型)のXRPDスペクトルを図14に示す。
製法9(A型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩(A型)
エタノール(1mL)中の、製法5と同様の方法で製造されるN−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド(25mg)の溶液を、エタノール(1mL)中のナフタレン−1,5−ジスルホン酸(17mg)の溶液と完全に混合すると、沈澱が生じた。その混合物を一晩撹拌して、固形物質を濾過により単離し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、標記化合物(34mg)を得た。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩(A型)
エタノール(1mL)中の、製法5と同様の方法で製造されるN−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド(25mg)の溶液を、エタノール(1mL)中のナフタレン−1,5−ジスルホン酸(17mg)の溶液と完全に混合すると、沈澱が生じた。その混合物を一晩撹拌して、固形物質を濾過により単離し、エタノールで洗浄し、乾燥させて、標記化合物(34mg)を得た。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩(A型)のXRPDスペクトルを図15に示す。
製法9(B型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩(B型)
製法2(C型)−別の手順から得られた二臭化水素酸塩の一部(2g)を2−メチルテトラヒドロフラン(8mL)およびエタノール(2mL)に懸濁させた。この懸濁液に、予め混合しておいた水(16mL)中の炭酸カリウム(1.2g)の溶液を23℃で充填した。23℃で撹拌すると、透明な二相混合物を得、90分後、これを分液漏斗へと注ぎ入れて、下側の水層を除去した。2−メチルテトラヒドロフラン(0.7mL)をライン洗浄液(line wash)として清浄な容器へと加えることにより、有機相を総体積10mLとした。次いで、撹拌した有機層に、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸 四水和物(1.06g)を充填し、これを撹拌すると、溶液を得た。20分後、その溶液にエタノール(10mL)を充填して、その混合物を撹拌すると、60分以内に白色の沈澱物を得た。60時間撹拌し終わった後、その物質を濾過によって単離した。白色の固形物質をエタノール(10mL)で洗浄して、18時間後に2.17gの一定重量となるよう真空オーブンで40℃にて乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩(B型)
製法2(C型)−別の手順から得られた二臭化水素酸塩の一部(2g)を2−メチルテトラヒドロフラン(8mL)およびエタノール(2mL)に懸濁させた。この懸濁液に、予め混合しておいた水(16mL)中の炭酸カリウム(1.2g)の溶液を23℃で充填した。23℃で撹拌すると、透明な二相混合物を得、90分後、これを分液漏斗へと注ぎ入れて、下側の水層を除去した。2−メチルテトラヒドロフラン(0.7mL)をライン洗浄液(line wash)として清浄な容器へと加えることにより、有機相を総体積10mLとした。次いで、撹拌した有機層に、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸 四水和物(1.06g)を充填し、これを撹拌すると、溶液を得た。20分後、その溶液にエタノール(10mL)を充填して、その混合物を撹拌すると、60分以内に白色の沈澱物を得た。60時間撹拌し終わった後、その物質を濾過によって単離した。白色の固形物質をエタノール(10mL)で洗浄して、18時間後に2.17gの一定重量となるよう真空オーブンで40℃にて乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩(B型)のXRPDスペクトルを図16に示す。
製法10(A型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジベンゼンスルホン酸塩(A型)
1:1のテトラヒドロフラン/アセトニトリル(6mL)中の製法5(150mg)の溶液を、アセトニトリル(3mL)中のベンゼンスルホン酸(90mg)の溶液と混合して、その混合物を共栓付きフラスコ中で一晩静置した。次いで、その混合物を真空中で濃縮して、残留物をアセトニトリルと共沸させた(×3)。次いで、その残留物にアセトニトリルをさらに加えて、結晶化が促進されるよう時折引っかきながら、その混合物を3時間静置すると、結果として固形物質の沈澱が生じた。その結果得られる混合物を18時間撹拌して、固形物質を濾過により単離し、乾燥させて、標記化合物(190mg)を得た。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジベンゼンスルホン酸塩(A型)
1:1のテトラヒドロフラン/アセトニトリル(6mL)中の製法5(150mg)の溶液を、アセトニトリル(3mL)中のベンゼンスルホン酸(90mg)の溶液と混合して、その混合物を共栓付きフラスコ中で一晩静置した。次いで、その混合物を真空中で濃縮して、残留物をアセトニトリルと共沸させた(×3)。次いで、その残留物にアセトニトリルをさらに加えて、結晶化が促進されるよう時折引っかきながら、その混合物を3時間静置すると、結果として固形物質の沈澱が生じた。その結果得られる混合物を18時間撹拌して、固形物質を濾過により単離し、乾燥させて、標記化合物(190mg)を得た。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジベンゼンスルホン酸塩(A型)のXRPDスペクトルを図17に示す。
製法10(B型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジベンゼンスルホン酸塩(B型)
製法10(A型)の試料(10mg)を水(0.5mL)に一部溶解した。その懸濁液を室温で7日間連続的に撹拌した。遠心分離機を使用して、固形物質を分離した後、その物質を空気流により乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジベンゼンスルホン酸塩(B型)
製法10(A型)の試料(10mg)を水(0.5mL)に一部溶解した。その懸濁液を室温で7日間連続的に撹拌した。遠心分離機を使用して、固形物質を分離した後、その物質を空気流により乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジベンゼンスルホン酸塩(B型)のXRPDスペクトルを図18に示す。
製法10(C型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジベンゼンスルホン酸塩(C型)
製法10(A型)の試料(10mg)をエタノール(0.5mL)に一部溶解した。その懸濁液を室温で7日間連続的に撹拌した。遠心分離機を使用して、固形物質を分離した後、その物質を空気流により乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジベンゼンスルホン酸塩(C型)
製法10(A型)の試料(10mg)をエタノール(0.5mL)に一部溶解した。その懸濁液を室温で7日間連続的に撹拌した。遠心分離機を使用して、固形物質を分離した後、その物質を空気流により乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジベンゼンスルホン酸塩(C型)のXRPDスペクトルを図19に示す。
製法10(D型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジベンゼンスルホン酸塩(D型)
製法10(A型)の試料(10mg)をイソプロパノール(0.5mL)に一部溶解した。その懸濁液を室温で7日間連続的に撹拌した。遠心分離機を使用して、固形物質を分離した後、その物質を空気流により乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジベンゼンスルホン酸塩(D型)
製法10(A型)の試料(10mg)をイソプロパノール(0.5mL)に一部溶解した。その懸濁液を室温で7日間連続的に撹拌した。遠心分離機を使用して、固形物質を分離した後、その物質を空気流により乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジベンゼンスルホン酸塩(D型)のXRPDスペクトルを図20に示す。
製法10(E型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジベンゼンスルホン酸塩(E型)
製法10(A型)の試料(10mg)をアセトン(0.5mL)に一部溶解した。その懸濁液を室温で7日間連続的に撹拌した。遠心分離機を使用して、固形物質を分離した後、その物質を空気流により乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジベンゼンスルホン酸塩(E型)
製法10(A型)の試料(10mg)をアセトン(0.5mL)に一部溶解した。その懸濁液を室温で7日間連続的に撹拌した。遠心分離機を使用して、固形物質を分離した後、その物質を空気流により乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジベンゼンスルホン酸塩(E型)のXRPDスペクトルを図21に示す。
製法10(F型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジベンゼンスルホン酸塩(F型)
製法2(C型)−別の手順から得られた二臭化水素酸塩の一部(2g)を2−メチルテトラヒドロフラン(8mL)およびエタノール(2mL)に懸濁させた。この懸濁液に、予め混合しておいた水(16mL)中の炭酸カリウム(1.2g)の溶液を23℃で充填した。23℃で撹拌すると、透明な二相混合物を得、90分後、これを分液漏斗へと注ぎ入れて、下側の水層を除去した。2−メチルテトラヒドロフラン(0.7mL)をライン洗浄液(line wash)として清浄な容器へと加えることにより、有機相を総体積10mLとした。次いで、撹拌した有機層に、ベンゼンスルホン酸(934.9mg)を充填し、これを撹拌すると、均一な溶液を得た。エタノール(10mL)を充填した後も、その混合物は、23℃で溶液のままであった。23℃で一晩撹拌し終わった後も、冷却して−10℃まで戻しても、固形物質は観察されなかった。その混合物を、撹拌したtert−ブチルメチルエーテル(40mL)を含む容器へと注ぎ入れた。これにより、粘着性の油状物質を得、これを長時間撹拌すると、白色の固形物質へと変わった。これを濾過して、2.31gの一定重量まで真空オーブンで40℃にて一晩乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジベンゼンスルホン酸塩(F型)
製法2(C型)−別の手順から得られた二臭化水素酸塩の一部(2g)を2−メチルテトラヒドロフラン(8mL)およびエタノール(2mL)に懸濁させた。この懸濁液に、予め混合しておいた水(16mL)中の炭酸カリウム(1.2g)の溶液を23℃で充填した。23℃で撹拌すると、透明な二相混合物を得、90分後、これを分液漏斗へと注ぎ入れて、下側の水層を除去した。2−メチルテトラヒドロフラン(0.7mL)をライン洗浄液(line wash)として清浄な容器へと加えることにより、有機相を総体積10mLとした。次いで、撹拌した有機層に、ベンゼンスルホン酸(934.9mg)を充填し、これを撹拌すると、均一な溶液を得た。エタノール(10mL)を充填した後も、その混合物は、23℃で溶液のままであった。23℃で一晩撹拌し終わった後も、冷却して−10℃まで戻しても、固形物質は観察されなかった。その混合物を、撹拌したtert−ブチルメチルエーテル(40mL)を含む容器へと注ぎ入れた。これにより、粘着性の油状物質を得、これを長時間撹拌すると、白色の固形物質へと変わった。これを濾過して、2.31gの一定重量まで真空オーブンで40℃にて一晩乾燥させた。
その一部(0.5g)をエタノール(10mL;すなわち、相対体積20、すなわち、20mL/g)中で上手く(sucessfully)再結晶化させた。これにより、還流温度で溶液を得、これを冷却し、濾過して、標記化合物(0.45g)を固形物質として得た。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジベンゼンスルホン酸塩(F型)のXRPDスペクトルを図22に示す。
製法11(A型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ビス(4−メチルベンゼンスルホン酸)塩(A型)
製法2(C型)−別の手順から得られた二臭化水素酸塩の一部(2g)を2−メチルテトラヒドロフラン(8mL)およびエタノール(2mL)に懸濁させた。この懸濁液に、予め混合しておいた水(16mL)中の炭酸カリウム(1.2g)の溶液を23℃で充填した。23℃で撹拌すると、透明な二相混合物を得、90分後、これを分液漏斗へと注ぎ入れて、下側の水層を除去した。2−メチルテトラヒドロフラン(0.7mL)をライン洗浄液(line wash)として清浄な容器へと加えることにより、有機相を総体積10mLとした。次いで、撹拌した有機層に、パラ−トルエンスルホン酸 一水和物(1.1g)を充填した。これを撹拌すると、撹拌するのが困難な粘度の高い沈澱物を得た。その混合物をエタノール(10mL)で希釈して、その懸濁液を2時間撹拌した後、濾過して、エタノール(10mL)で洗浄した。単離した白色の固形物質を2.2gの一定重量まで真空オーブンで40℃にて一晩乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ビス(4−メチルベンゼンスルホン酸)塩(A型)
製法2(C型)−別の手順から得られた二臭化水素酸塩の一部(2g)を2−メチルテトラヒドロフラン(8mL)およびエタノール(2mL)に懸濁させた。この懸濁液に、予め混合しておいた水(16mL)中の炭酸カリウム(1.2g)の溶液を23℃で充填した。23℃で撹拌すると、透明な二相混合物を得、90分後、これを分液漏斗へと注ぎ入れて、下側の水層を除去した。2−メチルテトラヒドロフラン(0.7mL)をライン洗浄液(line wash)として清浄な容器へと加えることにより、有機相を総体積10mLとした。次いで、撹拌した有機層に、パラ−トルエンスルホン酸 一水和物(1.1g)を充填した。これを撹拌すると、撹拌するのが困難な粘度の高い沈澱物を得た。その混合物をエタノール(10mL)で希釈して、その懸濁液を2時間撹拌した後、濾過して、エタノール(10mL)で洗浄した。単離した白色の固形物質を2.2gの一定重量まで真空オーブンで40℃にて一晩乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ビス(4−メチルベンゼンスルホン酸)塩(A型)のXRPDスペクトルを図23に示す。
製法12(A型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジメタンスルホン酸塩(A型)
製法2(C型)−別の手順から得られた二臭化水素酸塩の一部(2g)を2−メチルテトラヒドロフラン(8mL)およびエタノール(2mL)に懸濁させた。この懸濁液に、予め混合しておいた水(16mL)中の炭酸カリウム(1.2g)の溶液を23℃で充填した。23℃で撹拌すると、透明な二相混合物を得、90分後、これを分液漏斗へと注ぎ入れて、下側の水層を除去した。2−メチルテトラヒドロフラン(0.7mL)をライン洗浄液(line wash)として清浄な容器へと加えることにより、有機相を総体積10mLとした。次いで、撹拌した有機層に、メタンスルホン酸(380μL)を充填した。これにより、二相溶液を得、これをエタノール(10mL)の添加によりホモジナイズした。この溶液を、撹拌したtert−ブチルメチルエーテル(40mL)を含む容器に充填した。これにより、粘着性の油状物質を得、これを長時間静置すると、白色の固形物質へと変わった。この固形物質を濾過により回収して、tert−ブチルメチルエーテル(20mL)で洗浄した。一定重量となるよう真空オーブンで40℃にて乾燥させた後、白色の固形物質0.956gを得た。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジメタンスルホン酸塩(A型)
製法2(C型)−別の手順から得られた二臭化水素酸塩の一部(2g)を2−メチルテトラヒドロフラン(8mL)およびエタノール(2mL)に懸濁させた。この懸濁液に、予め混合しておいた水(16mL)中の炭酸カリウム(1.2g)の溶液を23℃で充填した。23℃で撹拌すると、透明な二相混合物を得、90分後、これを分液漏斗へと注ぎ入れて、下側の水層を除去した。2−メチルテトラヒドロフラン(0.7mL)をライン洗浄液(line wash)として清浄な容器へと加えることにより、有機相を総体積10mLとした。次いで、撹拌した有機層に、メタンスルホン酸(380μL)を充填した。これにより、二相溶液を得、これをエタノール(10mL)の添加によりホモジナイズした。この溶液を、撹拌したtert−ブチルメチルエーテル(40mL)を含む容器に充填した。これにより、粘着性の油状物質を得、これを長時間静置すると、白色の固形物質へと変わった。この固形物質を濾過により回収して、tert−ブチルメチルエーテル(20mL)で洗浄した。一定重量となるよう真空オーブンで40℃にて乾燥させた後、白色の固形物質0.956gを得た。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジメタンスルホン酸塩(A型)のXRPDスペクトルを図24に示す。
製法13(A型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジマレイン酸塩(A型)
製法2(C型)−別の手順から得られた二臭化水素酸塩の一部(2g)を2−メチルテトラヒドロフラン(8mL)およびエタノール(2mL)に懸濁させた。この懸濁液に、予め混合しておいた水(16mL)中の炭酸カリウム(1.2g)の溶液を23℃で充填した。23℃で撹拌すると、透明な二相混合物を得、90分後、これを分液漏斗へと注ぎ入れて、下側の水層を除去した。2−メチルテトラヒドロフラン(0.7mL)をライン洗浄液(line wash)として清浄な容器へと加えることにより、有機相を総体積10mLとした。次いで、撹拌した有機層に、(Z)−2−ブテン二酸(686mg)を充填し、これを撹拌すると、溶液を得、これにより、60分以内に白色の沈澱物を得た。その混合物をエタノール(10mL)で希釈して、もっと容易に撹拌することができる懸濁液を得た。60時間撹拌し終わった後、その物質を濾過によって単離した。白色の固形物質をエタノール(10mL)で洗浄して、18時間後に2.03gの一定重量となるよう真空オーブンで40℃にて乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジマレイン酸塩(A型)
製法2(C型)−別の手順から得られた二臭化水素酸塩の一部(2g)を2−メチルテトラヒドロフラン(8mL)およびエタノール(2mL)に懸濁させた。この懸濁液に、予め混合しておいた水(16mL)中の炭酸カリウム(1.2g)の溶液を23℃で充填した。23℃で撹拌すると、透明な二相混合物を得、90分後、これを分液漏斗へと注ぎ入れて、下側の水層を除去した。2−メチルテトラヒドロフラン(0.7mL)をライン洗浄液(line wash)として清浄な容器へと加えることにより、有機相を総体積10mLとした。次いで、撹拌した有機層に、(Z)−2−ブテン二酸(686mg)を充填し、これを撹拌すると、溶液を得、これにより、60分以内に白色の沈澱物を得た。その混合物をエタノール(10mL)で希釈して、もっと容易に撹拌することができる懸濁液を得た。60時間撹拌し終わった後、その物質を濾過によって単離した。白色の固形物質をエタノール(10mL)で洗浄して、18時間後に2.03gの一定重量となるよう真空オーブンで40℃にて乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジマレイン酸塩(A型)のXRPDスペクトルを図25に示す。
製法14(A型)
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジサッカリン塩(A型)
製法2(C型)−別の手順から得られた二臭化水素酸塩の一部(5g)およびサッカリンナトリウム塩 水和物(3.31g)をエタノール(75mL)および水(1mL)に懸濁させた。その混合物を還流温度で30分間保った。次いで、その混合物を20℃まで冷却させた。これにより、結果として白色の懸濁液が生じ、これを66時間撹拌した。固形物質を濾過によって単離し、その固形物質をエタノール(10mL)で洗浄した。その固形物質を4.86gの一定重量まで真空オーブンで40℃にて一晩乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジサッカリン塩(A型)
製法2(C型)−別の手順から得られた二臭化水素酸塩の一部(5g)およびサッカリンナトリウム塩 水和物(3.31g)をエタノール(75mL)および水(1mL)に懸濁させた。その混合物を還流温度で30分間保った。次いで、その混合物を20℃まで冷却させた。これにより、結果として白色の懸濁液が生じ、これを66時間撹拌した。固形物質を濾過によって単離し、その固形物質をエタノール(10mL)で洗浄した。その固形物質を4.86gの一定重量まで真空オーブンで40℃にて一晩乾燥させた。
N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジサッカリン塩(A型)のXRPDスペクトルを図26に示す。
製法15(A型)
ジシクロヘキシルアンモニウム N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニノエート(alaninoate)(A型)
250mLの三つ口フラスコ(オーバーヘッド(overhead)撹拌機および温度計を取り付けた)に、製法2の工程iii)の生成物の一部(10g)をTBME中の溶液(N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニンの10g投入を与えるために、アッセイ(assayed)溶液88.4mLが必要とされた。)として充填した。その溶液を21℃で撹拌した。ジシクロヘキシルアミン(5.76mL)を50mLの三角フラスコへと量り入れて、TBME(40mL)で希釈した。TBME中のジシクロヘキシルアミンの溶液を滴下漏斗によって約10分かけて加えた。その溶液の〜50%を加えた後、その容器の壁で結晶化が起こり始めた。〜75%を加えた後、その混合物は、白色の結晶性物質でいっぱいとなって、内部温度が2℃上昇した(21〜23℃)。その混合物を21℃で〜120分間撹拌した後、濾過した。固形の残留物を捨てて(disgarded)、濾液を250mLの容器(少量の残りの固形物質は壁から洗い落としてある)に戻して、撹拌懸濁液を得、これを0℃まで冷却した。冷却すると、さらなる固形物質が沈澱して、その混合物を徐々に〜20℃まで温めながら一晩撹拌した。その混合物をTBME40mLでさらに希釈して、その結果得られる懸濁液を0℃まで再び冷却して、この温度で30分間撹拌した後、濾過した。固形の残留物をTBME(2×20mL)で洗浄して、湿った固形物質を真空オーブンで33℃にて2時間乾燥させた。固形物質が白色の固形物質として8.07gの一定重量となるまで乾燥させた。
1H NMR δ(DMSO)7.42−7.24(6H,m),7.09−6.92(3H,m),5.11−4.95(2H,d),3.49−3.41(2H,t),3.41−3.10(2H,m),2.85−2.74(2H,m),2.65−2.55(2H,m),2.41−2.30(3H,m),1.86−1.75(4H,m),1.71−1.60(4H,dt),1.59−1.50(2H,dt),1.29−0.93(11H,m)。
ジシクロヘキシルアンモニウム N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニノエート(alaninoate)(A型)
1H NMR δ(DMSO)7.42−7.24(6H,m),7.09−6.92(3H,m),5.11−4.95(2H,d),3.49−3.41(2H,t),3.41−3.10(2H,m),2.85−2.74(2H,m),2.65−2.55(2H,m),2.41−2.30(3H,m),1.86−1.75(4H,m),1.71−1.60(4H,dt),1.59−1.50(2H,dt),1.29−0.93(11H,m)。
ジシクロヘキシルアンモニウム N−[(ベンジルオキシ)カルボニル]−N−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−β−アラニノエート(alaninoate)(A型)のXRPDスペクトルを図27に示す。
製法16
(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン 4−メチルベンゼンスルホン酸塩の合成
(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン 4−メチルベンゼンスルホン酸塩の合成
製法16aおよび16bに関する一般的な実験の詳細
特に指定のない限り、反応は全て、不活性雰囲気下に行った:試薬および溶媒は、市販のもの入手して、受け取り時のまま使用し;試薬グレード溶媒を使用した。NMRスペクトルは、バリアン(Varian)のユニティ・イノバ(Unity Inova) 分光計で400MHzのプロトン周波数にて測定した。MSスペクトルは、アジレント(Agilent)の1100 MSD G1946D 分光計で測定した。
特に指定のない限り、反応は全て、不活性雰囲気下に行った:試薬および溶媒は、市販のもの入手して、受け取り時のまま使用し;試薬グレード溶媒を使用した。NMRスペクトルは、バリアン(Varian)のユニティ・イノバ(Unity Inova) 分光計で400MHzのプロトン周波数にて測定した。MSスペクトルは、アジレント(Agilent)の1100 MSD G1946D 分光計で測定した。
製法16a
WO 2008/075005(実施例44)に記載されている通りに製造した(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン 臭化物塩(0.6g)をジクロロメタン(50mL)に溶解して、3等分(〜33mL)にした水(100mL)中の4−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウム(3.1g)の溶液と共に振盪した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。白色の泡状物質を熱アセトニトリル(〜5mL)に溶解して、3日間撹拌しながら室温まで冷却させた。形成された白色の固形物質を濾過により集め、冷アセトニトリル(〜2mL)で洗浄し、真空中で60℃にて2日間乾燥させて、該生成物(0.490g)を得た。
m/e M+ 465
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ 7.55(2H,d),7.47(2H,d),7.40−7.31(4H,m),7.28(1H,t),7.19(2H,t),7.11(2H,d),5.1−5.08(1H,m),3.9−3.83(1H,m),3.59−3.50(1H,m),3.47−3.35(4H,m),3.25−3.14(2H,m),2.99−2.90(2H,m),2.47−2.31(4H,m),2.28(3H,s),2.24−2.18(1H,m),2.02−1.70(4H,m),1.57(3H,s),1.56−1.48(4H,m),1.48−1.38(2H,m)。
WO 2008/075005(実施例44)に記載されている通りに製造した(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン 臭化物塩(0.6g)をジクロロメタン(50mL)に溶解して、3等分(〜33mL)にした水(100mL)中の4−メチルベンゼンスルホン酸ナトリウム(3.1g)の溶液と共に振盪した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、蒸発乾固させた。白色の泡状物質を熱アセトニトリル(〜5mL)に溶解して、3日間撹拌しながら室温まで冷却させた。形成された白色の固形物質を濾過により集め、冷アセトニトリル(〜2mL)で洗浄し、真空中で60℃にて2日間乾燥させて、該生成物(0.490g)を得た。
m/e M+ 465
1H NMR(400MHz,d6−DMSO)δ 7.55(2H,d),7.47(2H,d),7.40−7.31(4H,m),7.28(1H,t),7.19(2H,t),7.11(2H,d),5.1−5.08(1H,m),3.9−3.83(1H,m),3.59−3.50(1H,m),3.47−3.35(4H,m),3.25−3.14(2H,m),2.99−2.90(2H,m),2.47−2.31(4H,m),2.28(3H,s),2.24−2.18(1H,m),2.02−1.70(4H,m),1.57(3H,s),1.56−1.48(4H,m),1.48−1.38(2H,m)。
製法16b
工程a)−g)において使用した分析的HPLCおよびGC条件
工程a)は、230nmでのUV検出と共に、標準的な水性/アセトニトリル/TFA 移動相をグラジエントで用いるAceエース(Ace) フェニルカラムを使用して、HPLCによりモニターした。
工程b)、c)およびd)は、分割注入で、FID検出および40℃〜300℃の標準的なオーブングラジエントを用いるDB−5 キャピラリー(capilllary)カラムを使用して、GCによりモニターした。
工程e)、f)、g)およびh)は、220nmでのUV検出と共に、標準的な水性/アセトニトリル/TFA 移動相をグラジエントで用いるC18相を使用して、HPLCによりモニターした。
工程e)の溶媒組成は、分割注入で、FID検出および40℃〜250℃のオーブングラジエントを用いるDB−624 キャピラリー(capilllary)カラムを使用して、GCによりモニターした。
工程e)は、分割注入で、FID検出および40℃〜300℃のオーブングラジエントを用いるHP−1 キャピラリー(capilllary)カラムを使用して、GCによりキヌクリジノールのレベルに関してモニターした。
工程a)−g)において使用した分析的HPLCおよびGC条件
工程a)は、230nmでのUV検出と共に、標準的な水性/アセトニトリル/TFA 移動相をグラジエントで用いるAceエース(Ace) フェニルカラムを使用して、HPLCによりモニターした。
工程b)、c)およびd)は、分割注入で、FID検出および40℃〜300℃の標準的なオーブングラジエントを用いるDB−5 キャピラリー(capilllary)カラムを使用して、GCによりモニターした。
工程e)、f)、g)およびh)は、220nmでのUV検出と共に、標準的な水性/アセトニトリル/TFA 移動相をグラジエントで用いるC18相を使用して、HPLCによりモニターした。
工程e)の溶媒組成は、分割注入で、FID検出および40℃〜250℃のオーブングラジエントを用いるDB−624 キャピラリー(capilllary)カラムを使用して、GCによりモニターした。
工程e)は、分割注入で、FID検出および40℃〜300℃のオーブングラジエントを用いるHP−1 キャピラリー(capilllary)カラムを使用して、GCによりキヌクリジノールのレベルに関してモニターした。
a)2−フェニルプロピオン酸メチル
反応容器において、(+/−)−2−フェニルプロピオン酸(20.5g)をメタノール(62mL)に溶解した。次いで、硫酸(98%、0.82mL)を充填した後、メタノール(20.5mL)をラインリンス(line rinse)とした。次いで、その反応物を63℃(±3℃)に加熱して、この温度にて4時間まで撹拌した。その反応物を、2−フェニルプロピオン酸メチル:(+/−)−2−フェニルプロピオン酸の比率(規定(specification) >97:3)を分析するHPLCによりモニターした。完了したら、その反応混合物を23℃(±3℃)まで冷却した。シクロヘキサン(102mL)を加えた後、Na2CO3(水性)(3.7% wt/wt、61.5mL)を加えた。層を分離させて、下側の水相を捨てた。次いで、水(61.5mL)を充填して、その混合物を10分間撹拌した後、層を分離して、下側の水相を捨てた。次いで、シクロヘキサン(205mL)を有機相に充填した。次いで、その反応混合物を減圧下に45℃、150−240ミリバール(mbar)で蒸留して、溶媒180mLを除去した。次いで、その反応混合物を23℃(±3℃)まで冷却して、シクロヘキサン溶液中の2−フェニルプロピオン酸メチルを得た。
反応容器において、(+/−)−2−フェニルプロピオン酸(20.5g)をメタノール(62mL)に溶解した。次いで、硫酸(98%、0.82mL)を充填した後、メタノール(20.5mL)をラインリンス(line rinse)とした。次いで、その反応物を63℃(±3℃)に加熱して、この温度にて4時間まで撹拌した。その反応物を、2−フェニルプロピオン酸メチル:(+/−)−2−フェニルプロピオン酸の比率(規定(specification) >97:3)を分析するHPLCによりモニターした。完了したら、その反応混合物を23℃(±3℃)まで冷却した。シクロヘキサン(102mL)を加えた後、Na2CO3(水性)(3.7% wt/wt、61.5mL)を加えた。層を分離させて、下側の水相を捨てた。次いで、水(61.5mL)を充填して、その混合物を10分間撹拌した後、層を分離して、下側の水相を捨てた。次いで、シクロヘキサン(205mL)を有機相に充填した。次いで、その反応混合物を減圧下に45℃、150−240ミリバール(mbar)で蒸留して、溶媒180mLを除去した。次いで、その反応混合物を23℃(±3℃)まで冷却して、シクロヘキサン溶液中の2−フェニルプロピオン酸メチルを得た。
b)2−ブロモ−2−フェニルプロピオン酸メチル
シクロヘキサン溶液中の2−フェニルプロピオン酸メチル(工程aで製造した)(22.42g;工程aからの100%収率に基づく。)を反応容器に充填した。次いで、臭化水素酸(48%、0.62mL)を充填した後、シクロヘキサン(22.4mL)をライン洗浄液(line wash)とした。次いで、その容器に過酸化ジベンゾイル(75%、2.21g)およびN−ブロモコハク酸イミド(31.61g)を充填して、その反応物を50℃(±3℃)に加熱して、この温度で少なくとも4時間撹拌した。その反応物を、2−ブロモ−2−フェニルプロピオン酸メチル:2−フェニルプロピオン酸メチルの比率(規定(specification) >96:4)を分析するGCによりモニターした。完了したら、その反応混合物を20℃(±3℃)まで冷却した。その反応混合物を濾過して、固形のコハク酸イミドである副産物を除去し、フィルターケークをシクロヘキサン(22.4mL)で2回洗浄した。固形の副産物を捨てた。次いで、NaHSO3(水性)(10% w/w、81.9mL)を充填して、15分間撹拌した後、相を分離させて、下側の水相を捨てた。次いで、水(81.9mL)を充填して、15分間撹拌した後、相を分離させて、下側の水相を捨てた。次いで、3−ペンタノン(201.9mL)を充填して、その混合物を45℃、150−280ミリバール(mbar)で蒸留して、溶媒210mLを除去した。その反応混合物を23℃(±3℃)まで冷却した。次いで、3−ペンタノン(101mL)を充填し、溶媒組成をGCにより分析して(規定(specification) <30% シクロヘキサン)、3−ペンタノン溶液中の2−ブロモ−2−フェニルプロピオン酸メチルを得た。
シクロヘキサン溶液中の2−フェニルプロピオン酸メチル(工程aで製造した)(22.42g;工程aからの100%収率に基づく。)を反応容器に充填した。次いで、臭化水素酸(48%、0.62mL)を充填した後、シクロヘキサン(22.4mL)をライン洗浄液(line wash)とした。次いで、その容器に過酸化ジベンゾイル(75%、2.21g)およびN−ブロモコハク酸イミド(31.61g)を充填して、その反応物を50℃(±3℃)に加熱して、この温度で少なくとも4時間撹拌した。その反応物を、2−ブロモ−2−フェニルプロピオン酸メチル:2−フェニルプロピオン酸メチルの比率(規定(specification) >96:4)を分析するGCによりモニターした。完了したら、その反応混合物を20℃(±3℃)まで冷却した。その反応混合物を濾過して、固形のコハク酸イミドである副産物を除去し、フィルターケークをシクロヘキサン(22.4mL)で2回洗浄した。固形の副産物を捨てた。次いで、NaHSO3(水性)(10% w/w、81.9mL)を充填して、15分間撹拌した後、相を分離させて、下側の水相を捨てた。次いで、水(81.9mL)を充填して、15分間撹拌した後、相を分離させて、下側の水相を捨てた。次いで、3−ペンタノン(201.9mL)を充填して、その混合物を45℃、150−280ミリバール(mbar)で蒸留して、溶媒210mLを除去した。その反応混合物を23℃(±3℃)まで冷却した。次いで、3−ペンタノン(101mL)を充填し、溶媒組成をGCにより分析して(規定(specification) <30% シクロヘキサン)、3−ペンタノン溶液中の2−ブロモ−2−フェニルプロピオン酸メチルを得た。
c)2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロピオン酸メチル
3−ペンタノン溶液中の2−ブロモ−2−フェニルプロピオン酸メチル(工程bで製造した)(33.21g;工程bからの100%収率に基づく。)を反応容器に充填した後、ピペリジン(40.5mL)を充填した。その反応物を40℃(±3℃)に加熱して、少なくとも4時間保った。その反応物を、2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロピオン酸メチル:2−ブロモ−2−フェニルプロピオン酸メチルの比率(規定(specification) >97:3)を分析するGCによりモニターした。次いで、その反応混合物を23℃(±3℃)まで冷却した後、濾過して、ピペリジン臭化水素酸塩である副産物を除去し、フィルターケークをメチルtブチルエーテル(66.4mL)で洗浄した。そのフィルターケークを捨てた。次いで、メチルtブチルエーテル(133mL)および塩化水素(2.74M、172.6mL)を加えて、その反応混合物を15分間撹拌した後、pH読み取りを行って、pH<4を確実なものとした。次いで、層を分離させて、下側の水相を保留した。次いで、塩化水素(2.74M、60.4mL)を有機相に加えて、その混合物を少なくとも15分間撹拌した後、相を分離させて、下側の水相を保留した。次いで、2つの水相を合わせ、サンプリングし、GCにより分析して、全不純物が<0.5%である(2−フェニル−3−(ピペリジン−1−イル)プロピオン酸メチルである不純物を除く。)ことを確実なものとした。次いで、Na2CO3(32.29g)、水(232mL)およびメチルtブチルエーテル(332mL)の混合物に、水相を充填した。その混合物を少なくとも15分間撹拌した後、pH読み取りを行って、pH>6を確実なものとした。次いで、層を分離させて、下側の水相を捨てた。次いで、水(66.4mL)を充填して、15分間撹拌した後、相を分離させて、下側の水相を捨てた。次いで、クエン酸(0.8wt%、66.4mL)を有機相に充填して、その混合物を15分間撹拌した後、相を分離させて、下側の水相を捨てた。次いで、2回目の充填となるクエン酸(0.8wt%、66.4mL)を有機相に加えて、その混合物を15分間撹拌した後、相を分離させて、下側の水相を捨てた。有機相をサンプリングし、GCにより分析して、2−フェニル−3−(ピペリジン−1−イル)プロピオン酸メチルである不純物が0.5%未満であることを確実なものとした。次いで、その混合物を45℃、80−220ミリバール(mbar)で蒸留して、溶媒265mLを除去した。次いで、その容器にメタノール(332mL)を充填して、その混合物を45℃、80−220ミリバール(mbar)で再び蒸留して、溶媒332mLを除去した。その反応混合物を23℃(±3℃)まで冷却して、メタノール溶液中の2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロピオン酸メチルを得た。次いで、その生成物をNMRアッセイおよびHPLCにより純度に関して分析した。23.8g(100w/w%で)、収率 70.5%、HPLC純度 >99.5%。
3−ペンタノン溶液中の2−ブロモ−2−フェニルプロピオン酸メチル(工程bで製造した)(33.21g;工程bからの100%収率に基づく。)を反応容器に充填した後、ピペリジン(40.5mL)を充填した。その反応物を40℃(±3℃)に加熱して、少なくとも4時間保った。その反応物を、2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロピオン酸メチル:2−ブロモ−2−フェニルプロピオン酸メチルの比率(規定(specification) >97:3)を分析するGCによりモニターした。次いで、その反応混合物を23℃(±3℃)まで冷却した後、濾過して、ピペリジン臭化水素酸塩である副産物を除去し、フィルターケークをメチルtブチルエーテル(66.4mL)で洗浄した。そのフィルターケークを捨てた。次いで、メチルtブチルエーテル(133mL)および塩化水素(2.74M、172.6mL)を加えて、その反応混合物を15分間撹拌した後、pH読み取りを行って、pH<4を確実なものとした。次いで、層を分離させて、下側の水相を保留した。次いで、塩化水素(2.74M、60.4mL)を有機相に加えて、その混合物を少なくとも15分間撹拌した後、相を分離させて、下側の水相を保留した。次いで、2つの水相を合わせ、サンプリングし、GCにより分析して、全不純物が<0.5%である(2−フェニル−3−(ピペリジン−1−イル)プロピオン酸メチルである不純物を除く。)ことを確実なものとした。次いで、Na2CO3(32.29g)、水(232mL)およびメチルtブチルエーテル(332mL)の混合物に、水相を充填した。その混合物を少なくとも15分間撹拌した後、pH読み取りを行って、pH>6を確実なものとした。次いで、層を分離させて、下側の水相を捨てた。次いで、水(66.4mL)を充填して、15分間撹拌した後、相を分離させて、下側の水相を捨てた。次いで、クエン酸(0.8wt%、66.4mL)を有機相に充填して、その混合物を15分間撹拌した後、相を分離させて、下側の水相を捨てた。次いで、2回目の充填となるクエン酸(0.8wt%、66.4mL)を有機相に加えて、その混合物を15分間撹拌した後、相を分離させて、下側の水相を捨てた。有機相をサンプリングし、GCにより分析して、2−フェニル−3−(ピペリジン−1−イル)プロピオン酸メチルである不純物が0.5%未満であることを確実なものとした。次いで、その混合物を45℃、80−220ミリバール(mbar)で蒸留して、溶媒265mLを除去した。次いで、その容器にメタノール(332mL)を充填して、その混合物を45℃、80−220ミリバール(mbar)で再び蒸留して、溶媒332mLを除去した。その反応混合物を23℃(±3℃)まで冷却して、メタノール溶液中の2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロピオン酸メチルを得た。次いで、その生成物をNMRアッセイおよびHPLCにより純度に関して分析した。23.8g(100w/w%で)、収率 70.5%、HPLC純度 >99.5%。
d)(S)−メチル 2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノエート
ラセミの2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロピオン酸メチル(工程cで製造した)を擬似移動床式(SMB)クロマトグラフィーにより精製して、(S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロピオン酸メチルを得た。(S)−メチル 2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノエートをトルエン中の40w/w% 溶液として単離した。SMB精製に関する典型的条件は、次の通りであった。
ラセミの2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロピオン酸メチル(工程cで製造した)を擬似移動床式(SMB)クロマトグラフィーにより精製して、(S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イルプロピオン酸メチルを得た。(S)−メチル 2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノエートをトルエン中の40w/w% 溶液として単離した。SMB精製に関する典型的条件は、次の通りであった。
e)(S)−((R)−キヌクリジン−3−イル) 2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノエート
(S)−メチル 2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノエート(工程dで製造した)(トルエン中の40w/w% 溶液として17.6g)を反応容器に充填した後、(R)−(−)−3−キヌクリジノール(9.5g)およびトルエン(106mL)を充填した。その混合物を60℃、180−450ミリバール(mbar)で蒸留して、溶媒52mLを除去した。試料を採取して、HPLCアッセイにより分析した(規定(specification) 180−220mg/mL (S)−メチル 2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノエート)。次いで、その反応物を60℃(±5℃)に加熱して、tert−五酸化カリウム(25w/w%、43.12g)を加えた。その反応混合物を60℃(±5℃)で少なくとも2時間撹拌して、(S)−メチル 2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノエート:(S)−((R)−キヌクリジン−3−イル) 2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノエートの比率(規定(specification) >95:5)を分析するHPLCによりモニターした後、トルエン(8.8mL)をラインリンス(line rinse)とした。その反応混合物を20℃(±5℃)まで冷却した。ブタンニトリル(88mL)および水(88mL)を充填して、その混合物を20分間撹拌した後、相を分離させて、下側の水相を捨てた。水(88mL)を充填して、その混合物を20分間撹拌した後、相を分離させて、下側の水相を捨てた。有機相をGCにより分析して、残留する(R)−(−)−3−キヌクリジノールレベルが0.5%以下であることを確実なものとした。有機相を60℃、100−430ミリバール(mbar)で蒸留して、溶媒142mLを除去した。次いで、その反応物の重さを量り、NMRアッセイ(生成物のw/w%)およびGC(溶媒組成)により分析して、溶液中の生成物の量および溶媒組成を測定した後、その混合物にトルエン(18.5mL、1.05体積)およびブタンニトリル(52.5mL、3体積)を加えて、(S)−((R)−キヌクリジン−3−イル) 2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノエート(19.67g、収率 81%)を7:3 ブタンニトリル:トルエンの溶媒組成にて140mg/mLの濃度で得た。
(S)−メチル 2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノエート(工程dで製造した)(トルエン中の40w/w% 溶液として17.6g)を反応容器に充填した後、(R)−(−)−3−キヌクリジノール(9.5g)およびトルエン(106mL)を充填した。その混合物を60℃、180−450ミリバール(mbar)で蒸留して、溶媒52mLを除去した。試料を採取して、HPLCアッセイにより分析した(規定(specification) 180−220mg/mL (S)−メチル 2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノエート)。次いで、その反応物を60℃(±5℃)に加熱して、tert−五酸化カリウム(25w/w%、43.12g)を加えた。その反応混合物を60℃(±5℃)で少なくとも2時間撹拌して、(S)−メチル 2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノエート:(S)−((R)−キヌクリジン−3−イル) 2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノエートの比率(規定(specification) >95:5)を分析するHPLCによりモニターした後、トルエン(8.8mL)をラインリンス(line rinse)とした。その反応混合物を20℃(±5℃)まで冷却した。ブタンニトリル(88mL)および水(88mL)を充填して、その混合物を20分間撹拌した後、相を分離させて、下側の水相を捨てた。水(88mL)を充填して、その混合物を20分間撹拌した後、相を分離させて、下側の水相を捨てた。有機相をGCにより分析して、残留する(R)−(−)−3−キヌクリジノールレベルが0.5%以下であることを確実なものとした。有機相を60℃、100−430ミリバール(mbar)で蒸留して、溶媒142mLを除去した。次いで、その反応物の重さを量り、NMRアッセイ(生成物のw/w%)およびGC(溶媒組成)により分析して、溶液中の生成物の量および溶媒組成を測定した後、その混合物にトルエン(18.5mL、1.05体積)およびブタンニトリル(52.5mL、3体積)を加えて、(S)−((R)−キヌクリジン−3−イル) 2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノエート(19.67g、収率 81%)を7:3 ブタンニトリル:トルエンの溶媒組成にて140mg/mLの濃度で得た。
f)(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミド
(S)−((R)−キヌクリジン−3−イル) 2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノエート(工程eで製造した)(ブタンニトリル:トルエン中の140mg/mL 溶液として19.67g)を反応容器に充填した後、4−フルオロフェネチルブロミド(13.99g)およびブタンニトリル(19.7mL)を充填した。その反応混合物を60℃(±5℃)に加熱して、この温度で少なくとも8時間撹拌した。その反応物を、(S)−((R)−キヌクリジン−3−イル) 2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノエート:生成物の比率(規定(specification) >96:4)を分析するHPLCによりモニターした。その反応混合物を少なくとも40分かけて40℃まで冷却した(0.5℃/分)後、少なくとも6時間かけて−5℃まで冷却した(0.125℃/分)。冷却している間、結晶化は20度でも起こらなかった。従って、その反応物に(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミドの試料(25mg−WO 2008/075005に記載されている方法により得ることができる−A型)を播種した。その反応混合物が−5℃に達した後、トルエン(39.3mL)を加えて、そのスラリーを−5℃で少なくとも1時間撹拌した。次いで、(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミドを濾過により集め、フィルターケークをブタンニトリル(39.3mL)で洗浄した。次いで、(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミドである生成物を真空下に45℃で乾燥させた。次いで、その生成物をHPLC純度およびNMRアッセイにより分析した。30g、収率 96%、HPLC純度 >99.5%、アッセイ >99.5w/w%。
(S)−((R)−キヌクリジン−3−イル) 2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノエート(工程eで製造した)(ブタンニトリル:トルエン中の140mg/mL 溶液として19.67g)を反応容器に充填した後、4−フルオロフェネチルブロミド(13.99g)およびブタンニトリル(19.7mL)を充填した。その反応混合物を60℃(±5℃)に加熱して、この温度で少なくとも8時間撹拌した。その反応物を、(S)−((R)−キヌクリジン−3−イル) 2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノエート:生成物の比率(規定(specification) >96:4)を分析するHPLCによりモニターした。その反応混合物を少なくとも40分かけて40℃まで冷却した(0.5℃/分)後、少なくとも6時間かけて−5℃まで冷却した(0.125℃/分)。冷却している間、結晶化は20度でも起こらなかった。従って、その反応物に(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミドの試料(25mg−WO 2008/075005に記載されている方法により得ることができる−A型)を播種した。その反応混合物が−5℃に達した後、トルエン(39.3mL)を加えて、そのスラリーを−5℃で少なくとも1時間撹拌した。次いで、(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミドを濾過により集め、フィルターケークをブタンニトリル(39.3mL)で洗浄した。次いで、(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミドである生成物を真空下に45℃で乾燥させた。次いで、その生成物をHPLC純度およびNMRアッセイにより分析した。30g、収率 96%、HPLC純度 >99.5%、アッセイ >99.5w/w%。
g)(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン 4−メチルベンゼンスルホン酸塩
水(300mL;16.65モル)中のp−トルエンスルホン酸ナトリウム(26.97g)の溶液を製造した。500mLのジャケット付き容器に、(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミド(15.00g)を充填した。その反応容器に、ブタンニトリル(225mL)およびトシル酸ナトリウム溶液の半分を加えた。次いで、その容器を撹拌して、35℃に加熱した。その容器内容物が35℃に達して適当に混合されたら、撹拌を停止して、相を安定させた。下側の水相を除去して捨てた。トシル酸ナトリウム溶液のもう半分を加えて、その容器内容物を撹拌しながら35℃に加熱した。その容器内容物が35℃に達して適当に混合されたら、撹拌を停止して、相を安定させた。下側の水相を除去して捨てた。水(75mL)を加えて、その混合物を70℃に加熱した。その容器内容物が70℃に達して適当に混合されたら、撹拌を停止して、相を安定させた。下側の水相を除去して捨てた。熱有機相を清浄な容器へと濾過した。元の容器をブタンニトリル(30mL)で洗浄して、この溶媒を、その清浄な容器へのフィルターを通して濾液に加えた。その湿潤性有機溶液を蒸留して、それを共沸乾燥させた(azeodry)(120−150ミリバール(mbar)−80℃での容器ジャケット)。溶媒約60mLを蒸留した後、沈澱物を観察した;内容物は48℃であった。全部で、溶媒110mL(水10mL:ブタンニトリル100mL)を集めた。この時点で、真空を解除して、容器内容物を75℃に温めた。アセトニトリル(45mL)を加えて、その容器内容物を再び75℃に温めた(全ての物質が溶解したわけではなかった。)。さらなるアセトニトリル(45mL)を加えて、その容器内容物を再び75℃に温めた(全ての物質が溶解した。)。その溶液を120分かけて5℃まで冷却した(沈澱が65℃で開始された。)。その容器内容物を5℃で用いて、生成物を濾過により集め、冷(5℃)ブタンニトリル(30mL)で洗浄し、フィルター上で出来るだけ吸引乾燥させて、固形物質15.27gを得た。この固形物質をドラフトチャンバー(fume cupboard)において一晩開けっ放しにしておいて、(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン 4−メチルベンゼンスルホン酸塩(15.22g)を得た。第四級種(quaternary species):トシレートの比率は、30秒の緩和遅延を使用する400MHz 1H NMRにより、1:1.01と測定された。
水(300mL;16.65モル)中のp−トルエンスルホン酸ナトリウム(26.97g)の溶液を製造した。500mLのジャケット付き容器に、(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミド(15.00g)を充填した。その反応容器に、ブタンニトリル(225mL)およびトシル酸ナトリウム溶液の半分を加えた。次いで、その容器を撹拌して、35℃に加熱した。その容器内容物が35℃に達して適当に混合されたら、撹拌を停止して、相を安定させた。下側の水相を除去して捨てた。トシル酸ナトリウム溶液のもう半分を加えて、その容器内容物を撹拌しながら35℃に加熱した。その容器内容物が35℃に達して適当に混合されたら、撹拌を停止して、相を安定させた。下側の水相を除去して捨てた。水(75mL)を加えて、その混合物を70℃に加熱した。その容器内容物が70℃に達して適当に混合されたら、撹拌を停止して、相を安定させた。下側の水相を除去して捨てた。熱有機相を清浄な容器へと濾過した。元の容器をブタンニトリル(30mL)で洗浄して、この溶媒を、その清浄な容器へのフィルターを通して濾液に加えた。その湿潤性有機溶液を蒸留して、それを共沸乾燥させた(azeodry)(120−150ミリバール(mbar)−80℃での容器ジャケット)。溶媒約60mLを蒸留した後、沈澱物を観察した;内容物は48℃であった。全部で、溶媒110mL(水10mL:ブタンニトリル100mL)を集めた。この時点で、真空を解除して、容器内容物を75℃に温めた。アセトニトリル(45mL)を加えて、その容器内容物を再び75℃に温めた(全ての物質が溶解したわけではなかった。)。さらなるアセトニトリル(45mL)を加えて、その容器内容物を再び75℃に温めた(全ての物質が溶解した。)。その溶液を120分かけて5℃まで冷却した(沈澱が65℃で開始された。)。その容器内容物を5℃で用いて、生成物を濾過により集め、冷(5℃)ブタンニトリル(30mL)で洗浄し、フィルター上で出来るだけ吸引乾燥させて、固形物質15.27gを得た。この固形物質をドラフトチャンバー(fume cupboard)において一晩開けっ放しにしておいて、(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン 4−メチルベンゼンスルホン酸塩(15.22g)を得た。第四級種(quaternary species):トシレートの比率は、30秒の緩和遅延を使用する400MHz 1H NMRにより、1:1.01と測定された。
h)(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン 4−メチルベンゼンスルホン酸塩(再結晶化)
(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン 4−メチルベンゼンスルホン酸塩(7.50g)およびアセトニトリル(90.00mL)を容器に充填した。その混合物を80℃に加熱して、その結果得られる溶液を80℃で30分間保った。次いで、その混合物を20分かけて65℃まで冷却した。その溶液に(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン 4−メチルベンゼンスルホン酸塩の種晶(6mg)を播種して、65℃で1時間撹拌した。次いで、その反応物を10時間かけて5℃まで冷却して、5℃で6時間撹拌した。次いで、固形の生成物を濾過により単離し、フィルターケークをアセトニトリル(15.00mL)で洗浄した。次いで、その生成物を真空下に45℃で乾燥させて、(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン 4−メチルベンゼンスルホン酸塩(6.6g)を白色の固形物質として得た。
(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン 4−メチルベンゼンスルホン酸塩(7.50g)およびアセトニトリル(90.00mL)を容器に充填した。その混合物を80℃に加熱して、その結果得られる溶液を80℃で30分間保った。次いで、その混合物を20分かけて65℃まで冷却した。その溶液に(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン 4−メチルベンゼンスルホン酸塩の種晶(6mg)を播種して、65℃で1時間撹拌した。次いで、その反応物を10時間かけて5℃まで冷却して、5℃で6時間撹拌した。次いで、固形の生成物を濾過により単離し、フィルターケークをアセトニトリル(15.00mL)で洗浄した。次いで、その生成物を真空下に45℃で乾燥させて、(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン 4−メチルベンゼンスルホン酸塩(6.6g)を白色の固形物質として得た。
(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン 4−メチルベンゼンスルホン酸塩の固体分析
機器詳細:
・粉末X線回折(XRPD)− 2°〜40° 2シータ(θ)の走査範囲にわたり、0.02°の増加につき100秒の暴露を用いる、2シータ−シータ(2θ−θ)設定でのパナリティカル(PANalytical)のエクスパート(X’Pert)機またはシータ−シータ(θ−θ)設定でのパナリティカル(PANalytical)のキュービックス(Cubix)機。X線は、45kVおよび40mAで操作する、銅製の長い高精度焦点チューブにより発生させた。銅X線の波長は、1.5418Åであった。データは、〜2mgの化合物を置いたゼロバックグラウンドホルダーで集めた。そのホルダーは、シリコンの単結晶から作られており、これを非回折面に沿って切断した後、光学的に平面な仕上げで磨いた。この表面でのX線入射は、ブラッグ(Bragg)消光により打ち消された。
・示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムは、アルミニウム・パンおよび穿孔蓋を備えた、TA Q1000 示差走査熱量計を使用して測定した。試料重量は、0.5〜5mgの間で変化させた。その手順は窒素ガス流(50ml/分)下に行い、また温度は10℃/分という一定の昇温速度で30から230℃まで試験した。
・蒸気吸着重量測定(GVS)プロファイルは、サーフェス・メジャメント・システムズ(Surface Measurements Systems)のダイナミック・ベイパー・ソープション(Dynamic Vapour Sorption) DVS−1またはDVS アドバンテージ(Advantage)機器を使用して測定した。固形試料約1−5mgをガラス容器に入れて、試料の重量を二重サイクル工程法(40〜90〜0〜90〜0%の相対湿度(RH)、10% RHずつの工程で)の間に記録した。
機器詳細:
・粉末X線回折(XRPD)− 2°〜40° 2シータ(θ)の走査範囲にわたり、0.02°の増加につき100秒の暴露を用いる、2シータ−シータ(2θ−θ)設定でのパナリティカル(PANalytical)のエクスパート(X’Pert)機またはシータ−シータ(θ−θ)設定でのパナリティカル(PANalytical)のキュービックス(Cubix)機。X線は、45kVおよび40mAで操作する、銅製の長い高精度焦点チューブにより発生させた。銅X線の波長は、1.5418Åであった。データは、〜2mgの化合物を置いたゼロバックグラウンドホルダーで集めた。そのホルダーは、シリコンの単結晶から作られており、これを非回折面に沿って切断した後、光学的に平面な仕上げで磨いた。この表面でのX線入射は、ブラッグ(Bragg)消光により打ち消された。
・示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムは、アルミニウム・パンおよび穿孔蓋を備えた、TA Q1000 示差走査熱量計を使用して測定した。試料重量は、0.5〜5mgの間で変化させた。その手順は窒素ガス流(50ml/分)下に行い、また温度は10℃/分という一定の昇温速度で30から230℃まで試験した。
・蒸気吸着重量測定(GVS)プロファイルは、サーフェス・メジャメント・システムズ(Surface Measurements Systems)のダイナミック・ベイパー・ソープション(Dynamic Vapour Sorption) DVS−1またはDVS アドバンテージ(Advantage)機器を使用して測定した。固形試料約1−5mgをガラス容器に入れて、試料の重量を二重サイクル工程法(40〜90〜0〜90〜0%の相対湿度(RH)、10% RHずつの工程で)の間に記録した。
本明細書中、先に記載した製法16により得られた物質の試料を、XRPD(パナリティカル(PANalytical)のエクスパート(X’Pert)またはキュービックス(Cubix)システム)、GVSおよびDSCにより分析した。DSCにより測定される融解温度は、189℃(開始)(±2℃)であることが見い出された。GVS測定により、80% 相対湿度(±0.2%)で0.1%の重量増加(% w/w)を得た。
製法16に従って製造した(R)−1−(4−フルオロフェネチル)−3−((S)−2−フェニル−2−(ピペリジン−1−イル)プロパノイルオキシ)−1−アゾニアビシクロ[2.2.2]オクタン 4−メチルベンゼンスルホン酸塩のXRPDスペクトルを図28に示す。
アドレナリン作動性β2媒介性cAMP産生
細胞調製
37℃、5% CO2での225cm2のフラスコインキュベーター中、H292細胞を、10%(v/v)FBS(ウシ胎仔血清)および2mM L−グルタミンを含むRPMI培地で培養した。
細胞調製
37℃、5% CO2での225cm2のフラスコインキュベーター中、H292細胞を、10%(v/v)FBS(ウシ胎仔血清)および2mM L−グルタミンを含むRPMI培地で培養した。
実験方法
アキュターゼ(Accutase)(商標)細胞分離溶液での15分間の処理により、接着H292細胞を組織培養フラスコから取り除いた。37℃、5% CO2での加湿インキュベーター中、フラスコを15分間インキュベートした。分離した細胞をRPMI培地(10%(v/v)FBSおよび2mM L−グルタミンを含む)に0.05×106細胞/mLの割合で再懸濁させた。100μL中の5000個の細胞を、組織培養処置した96ウェルプレートの各々のウェルに加えて、37℃、5% CO2での加湿インキュベーター中、その細胞を一晩インキュベートした。培地を取り除いて、細胞をアッセイ緩衝液100μLで2回洗浄して、アッセイ緩衝液(10mM HEPES pH7.4および5mM グルコースを含むHBSS溶液)50μLで置き換えた。細胞を室温で20分間静止させた後、ロリプラム(2.4%(v/v)ジメチルスルホキシドを含むアッセイ緩衝液で作られた1.2mM)25μLを加えた。細胞をロリプラムと共に10分間インキュベートした後、化合物Zを加えて、細胞を室温で60分間インキュベートした。アッセイにおける最終ロリプラム濃度は300μMであって、最終ビヒクル濃度は1.6%(v/v)ジメチルスルホキシドであった。上清を除去し、アッセイ緩衝液100μLで一度洗浄して、溶解緩衝液50μLで置き換えることにより、その反応を停止させた。細胞単層を−80℃で30分間(または一晩)凍結させた。
アキュターゼ(Accutase)(商標)細胞分離溶液での15分間の処理により、接着H292細胞を組織培養フラスコから取り除いた。37℃、5% CO2での加湿インキュベーター中、フラスコを15分間インキュベートした。分離した細胞をRPMI培地(10%(v/v)FBSおよび2mM L−グルタミンを含む)に0.05×106細胞/mLの割合で再懸濁させた。100μL中の5000個の細胞を、組織培養処置した96ウェルプレートの各々のウェルに加えて、37℃、5% CO2での加湿インキュベーター中、その細胞を一晩インキュベートした。培地を取り除いて、細胞をアッセイ緩衝液100μLで2回洗浄して、アッセイ緩衝液(10mM HEPES pH7.4および5mM グルコースを含むHBSS溶液)50μLで置き換えた。細胞を室温で20分間静止させた後、ロリプラム(2.4%(v/v)ジメチルスルホキシドを含むアッセイ緩衝液で作られた1.2mM)25μLを加えた。細胞をロリプラムと共に10分間インキュベートした後、化合物Zを加えて、細胞を室温で60分間インキュベートした。アッセイにおける最終ロリプラム濃度は300μMであって、最終ビヒクル濃度は1.6%(v/v)ジメチルスルホキシドであった。上清を除去し、アッセイ緩衝液100μLで一度洗浄して、溶解緩衝液50μLで置き換えることにより、その反応を停止させた。細胞単層を−80℃で30分間(または一晩)凍結させた。
アルファスクリーン(AlphaScreen)(商標)のcAMP検出
アルファスクリーン(商標)法を使用して、細胞溶解物におけるcAMP(環状アデノシン一リン酸)濃度を測定した。凍結させた細胞プレートをプレートシェーカーで20分間解凍した後、細胞溶解物10μLを96ウェルの白色プレートに移した。ビオチン化cAMPと共に予めインキュベートしておいた混合アルファスクリーン(商標)検出ビーズ40μLを各々のウェルに加えて、そのプレートを暗所において室温で10時間インキュベートした。エン・ビジョン(En Vision) 分光光度計(パーキン・エルマー社(Perkin-Elmer Inc.))を製造業者の推奨設定で使用して、アルファスクリーン(商標)シグナルを測定した。標準cAMP濃度を使用しての同様の実験で測定した検量線を参照することにより、cAMP濃度を測定した。化合物Zに関する濃度反応曲線を作成して、データを4つのパラメーターのロジスティック方程式に当てはめて、pEC50および固有活性の両方を測定した。固有活性は、各々の実験でホルモテロールに関して測定された最大活性と比較した割合として表した。化合物Zに関する結果は表1である。
アルファスクリーン(商標)法を使用して、細胞溶解物におけるcAMP(環状アデノシン一リン酸)濃度を測定した。凍結させた細胞プレートをプレートシェーカーで20分間解凍した後、細胞溶解物10μLを96ウェルの白色プレートに移した。ビオチン化cAMPと共に予めインキュベートしておいた混合アルファスクリーン(商標)検出ビーズ40μLを各々のウェルに加えて、そのプレートを暗所において室温で10時間インキュベートした。エン・ビジョン(En Vision) 分光光度計(パーキン・エルマー社(Perkin-Elmer Inc.))を製造業者の推奨設定で使用して、アルファスクリーン(商標)シグナルを測定した。標準cAMP濃度を使用しての同様の実験で測定した検量線を参照することにより、cAMP濃度を測定した。化合物Zに関する濃度反応曲線を作成して、データを4つのパラメーターのロジスティック方程式に当てはめて、pEC50および固有活性の両方を測定した。固有活性は、各々の実験でホルモテロールに関して測定された最大活性と比較した割合として表した。化合物Zに関する結果は表1である。
選択性アッセイ
アドレナリン作動性α1D
膜調製
膜を、組み換えヒトα1D受容体を発現するヒト肺腎臓293(HEK293)細胞から調製した。これらをアッセイ緩衝液(50mM HEPES、1mM EDTA、0.1% ゼラチン、pH7.4)で希釈して、最大特異的結合と最小特異的結合との間に明瞭なウィンドウを呈する最終膜濃度を与えた。
アドレナリン作動性α1D
膜調製
膜を、組み換えヒトα1D受容体を発現するヒト肺腎臓293(HEK293)細胞から調製した。これらをアッセイ緩衝液(50mM HEPES、1mM EDTA、0.1% ゼラチン、pH7.4)で希釈して、最大特異的結合と最小特異的結合との間に明瞭なウィンドウを呈する最終膜濃度を与えた。
実験方法
アッセイをU底の96ウェルのポリプロピレンプレートで行った。各々の試験ウェルに、[3H]−プラゾシン10μL(最終濃度0.3nM)および化合物Z10μL(10倍の最終濃度)を加えた。各々のアッセイプレートに関して、8つの複製をビヒクル10μL(アッセイ緩衝液中の10%(v/v)DMSO;最大結合を定義する)またはBMY7378 10μL(最終濃度10μM;非特異的結合(NSB)を定義する)の存在下における[3H]−プラゾシン結合について得た。次いで、膜を加えて、最終容量100μLとした。そのプレートを室温で2時間インキュベートした後、96ウェルプレートのトムテック(Tomtec)細胞ハーベスターを使用して、アッセイ緩衝液に予め1時間浸しておいたPEI被覆GF/B フィルタープレートへと濾過した。洗浄緩衝液(50mM HEPES、1mM EDTA、pH7.4)250μLでの5回の洗浄を4℃で行って、非結合放射能を取り除いた。そのプレートを乾燥させた後、パッカード(Packard)のプレートシーラーを使用して、下部からシールして、マイクロ・シンチ−O(MicroScint-O)(50μL)を各々のウェルに加えた。そのプレートをシールして(トップシール(TopSeal) A)、3分の計数プロトコルを使用して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(トップカウント(TopCount)、パッカード・バイオサイエンス(Packard BioScience))で測定した。
アッセイをU底の96ウェルのポリプロピレンプレートで行った。各々の試験ウェルに、[3H]−プラゾシン10μL(最終濃度0.3nM)および化合物Z10μL(10倍の最終濃度)を加えた。各々のアッセイプレートに関して、8つの複製をビヒクル10μL(アッセイ緩衝液中の10%(v/v)DMSO;最大結合を定義する)またはBMY7378 10μL(最終濃度10μM;非特異的結合(NSB)を定義する)の存在下における[3H]−プラゾシン結合について得た。次いで、膜を加えて、最終容量100μLとした。そのプレートを室温で2時間インキュベートした後、96ウェルプレートのトムテック(Tomtec)細胞ハーベスターを使用して、アッセイ緩衝液に予め1時間浸しておいたPEI被覆GF/B フィルタープレートへと濾過した。洗浄緩衝液(50mM HEPES、1mM EDTA、pH7.4)250μLでの5回の洗浄を4℃で行って、非結合放射能を取り除いた。そのプレートを乾燥させた後、パッカード(Packard)のプレートシーラーを使用して、下部からシールして、マイクロ・シンチ−O(MicroScint-O)(50μL)を各々のウェルに加えた。そのプレートをシールして(トップシール(TopSeal) A)、3分の計数プロトコルを使用して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(トップカウント(TopCount)、パッカード・バイオサイエンス(Packard BioScience))で測定した。
平均NSBを平均最大結合から差し引くことにより、全特異的結合(B0)を測定した。NSB値もまた、他の全てのウェルから得られた値から差し引いた。これらのデータをB0のパーセントとして表した。典型的には、0.1nM〜10μMの範囲での連続希釈を使用して、化合物の濃度−効果曲線([3H]−プラゾシン結合の阻害)を測定した。データを4つのパラメーターのロジスティック方程式に当てはめて、化合物の効力を測定し、これをpIC50([3H]−プラゾシン結合の50%阻害をもたらす負の対数モル濃度)として表した。結果を以下の表1に示す。
アドレナリン作動性β1
膜調製
組み換えヒトアドレナリン作動性β1受容体を含む膜をユーロスクリーン(Euroscreen)から得た。これらをアッセイ緩衝液(50mM HEPES、1mM EDTA、120mM NaCl、0.1% ゼラチン、pH7.4)で希釈して、最大特異的結合と最小特異的結合との間に明瞭なウィンドウを呈する最終膜濃度を与えた。
膜調製
組み換えヒトアドレナリン作動性β1受容体を含む膜をユーロスクリーン(Euroscreen)から得た。これらをアッセイ緩衝液(50mM HEPES、1mM EDTA、120mM NaCl、0.1% ゼラチン、pH7.4)で希釈して、最大特異的結合と最小特異的結合との間に明瞭なウィンドウを呈する最終膜濃度を与えた。
実験方法
アッセイをU底の96ウェルのポリプロピレンプレートで行った。各々の試験ウェルに、[125I]−ヨードシアノピンドロール10μL(最終濃度0.036nM)および化合物Z10μL(10倍の最終濃度)を加えた。各々のアッセイプレートに関して、8つの複製をビヒクル10μL(アッセイ緩衝液中の10%(v/v)DMSO;最大結合を定義する)またはプロプラノロール10μL(最終濃度10μM;非特異的結合(NSB)を定義する)の存在下における[125I]−ヨードシアノピンドロール結合について得た。次いで、膜を加えて、最終容量100μLとした。そのプレートを室温で2時間インキュベートした後、96ウェルプレートのトムテック細胞ハーベスターを使用して、アッセイ緩衝液に予め1時間浸しておいたPEI被覆GF/B フィルタープレートへと濾過した。洗浄緩衝液(50mM HEPES、1mM EDTA、120mM NaCl、pH7.4)250μLでの5回の洗浄を4℃で行って、非結合放射能を取り除いた。そのプレートを乾燥させた後、パッカードのプレートシーラーを使用して、下部からシールして、マイクロ・シンチ−O(50μL)を各々のウェルに加えた。そのプレートをシールして(トップシール A)、3分の計数プロトコルを使用して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(トップカウント、パッカード・バイオサイエンス)で測定した。
アッセイをU底の96ウェルのポリプロピレンプレートで行った。各々の試験ウェルに、[125I]−ヨードシアノピンドロール10μL(最終濃度0.036nM)および化合物Z10μL(10倍の最終濃度)を加えた。各々のアッセイプレートに関して、8つの複製をビヒクル10μL(アッセイ緩衝液中の10%(v/v)DMSO;最大結合を定義する)またはプロプラノロール10μL(最終濃度10μM;非特異的結合(NSB)を定義する)の存在下における[125I]−ヨードシアノピンドロール結合について得た。次いで、膜を加えて、最終容量100μLとした。そのプレートを室温で2時間インキュベートした後、96ウェルプレートのトムテック細胞ハーベスターを使用して、アッセイ緩衝液に予め1時間浸しておいたPEI被覆GF/B フィルタープレートへと濾過した。洗浄緩衝液(50mM HEPES、1mM EDTA、120mM NaCl、pH7.4)250μLでの5回の洗浄を4℃で行って、非結合放射能を取り除いた。そのプレートを乾燥させた後、パッカードのプレートシーラーを使用して、下部からシールして、マイクロ・シンチ−O(50μL)を各々のウェルに加えた。そのプレートをシールして(トップシール A)、3分の計数プロトコルを使用して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(トップカウント、パッカード・バイオサイエンス)で測定した。
平均NSBを平均最大結合から差し引くことにより、全特異的結合(B0)を測定した。NSB値もまた、他の全てのウェルから得られた値から差し引いた。これらのデータをB0のパーセントとして表した。典型的には、0.1nM〜10μMの範囲での連続希釈を使用して、化合物の濃度−効果曲線([125I]−ヨードシアノピンドロール結合の阻害)を測定した。データを4つのパラメーターのロジスティック方程式に当てはめて、化合物の効力を測定し、これをpIC50([125I]−ヨードシアノピンドロール結合の50%阻害をもたらす負の対数モル濃度)として表した。結果を以下の表1に示す。
ドーパミンD2
膜調製
組み換えヒトドーパミンサブタイプD2受容体を含む膜をパーキン・エルマーから得た。これらをアッセイ緩衝液(50mM HEPES、1mM EDTA、120mM NaCl、0.1% ゼラチン、pH7.4)で希釈して、最大特異的結合と最小特異的結合との間に明瞭なウィンドウを呈する最終膜濃度を与えた。
膜調製
組み換えヒトドーパミンサブタイプD2受容体を含む膜をパーキン・エルマーから得た。これらをアッセイ緩衝液(50mM HEPES、1mM EDTA、120mM NaCl、0.1% ゼラチン、pH7.4)で希釈して、最大特異的結合と最小特異的結合との間に明瞭なウィンドウを呈する最終膜濃度を与えた。
実験方法
アッセイをU底の96ウェルのポリプロピレンプレートで行った。各々の試験ウェルに、[3H]−スピペロン30μL(最終濃度0.16nM)および化合物Z30μL(10倍の最終濃度)を加えた。各々のアッセイプレートに関して、8つの複製をビヒクル30μL(アッセイ緩衝液中の10%(v/v)DMSO;最大結合を定義する)またはハロペリドール30μL(最終濃度10μM;非特異的結合(NSB)を定義する)の存在下における[3H]−スピペロン結合について得た。次いで、膜を加えて、最終容量300μLとした。そのプレートを室温で2時間インキュベートした後、96ウェルプレートのトムテック細胞ハーベスターを使用して、アッセイ緩衝液に予め1時間浸しておいたPEI被覆GF/B フィルタープレートへと濾過した。洗浄緩衝液(50mM HEPES、1mM EDTA、120mM NaCl、pH7.4)250μLでの5回の洗浄を4℃で行って、非結合放射能を取り除いた。そのプレートを乾燥させた後、パッカードのプレートシーラーを使用して、下部からシールして、マイクロ・シンチ−O(50μL)を各々のウェルに加えた。そのプレートをシールして(トップシール A)、3分の計数プロトコルを使用して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(トップカウント、パッカード・バイオサイエンス)で測定した。
アッセイをU底の96ウェルのポリプロピレンプレートで行った。各々の試験ウェルに、[3H]−スピペロン30μL(最終濃度0.16nM)および化合物Z30μL(10倍の最終濃度)を加えた。各々のアッセイプレートに関して、8つの複製をビヒクル30μL(アッセイ緩衝液中の10%(v/v)DMSO;最大結合を定義する)またはハロペリドール30μL(最終濃度10μM;非特異的結合(NSB)を定義する)の存在下における[3H]−スピペロン結合について得た。次いで、膜を加えて、最終容量300μLとした。そのプレートを室温で2時間インキュベートした後、96ウェルプレートのトムテック細胞ハーベスターを使用して、アッセイ緩衝液に予め1時間浸しておいたPEI被覆GF/B フィルタープレートへと濾過した。洗浄緩衝液(50mM HEPES、1mM EDTA、120mM NaCl、pH7.4)250μLでの5回の洗浄を4℃で行って、非結合放射能を取り除いた。そのプレートを乾燥させた後、パッカードのプレートシーラーを使用して、下部からシールして、マイクロ・シンチ−O(50μL)を各々のウェルに加えた。そのプレートをシールして(トップシール A)、3分の計数プロトコルを使用して、フィルターに結合した放射能をシンチレーションカウンター(トップカウント、パッカード・バイオサイエンス)で測定した。
平均NSBを平均最大結合から差し引くことにより、全特異的結合(B0)を測定した。NSB値もまた、他の全てのウェルから得られた値から差し引いた。これらのデータをB0のパーセントとして表した。典型的には、0.1nM〜10μMの範囲での連続希釈を使用して、化合物の濃度−効果曲線([3H]−スピペロン結合の阻害)を測定した。データを4つのパラメーターのロジスティック方程式に当てはめて、化合物の効力を測定し、これをpIC50([3H]−スピペロン結合の50%阻害をもたらす負の対数モル濃度)として表した。化合物Zに関する結果を表1に示す。
さて、本発明は、次の説明に役立つ実施例を参照することにより、さらに説明されるであろう。幾つかの実施例は、次の図面を引用する。
CRL:CDラットにおけるリポ多糖(LPS)でのエアロゾル負荷後の肺胞内好中球遊走に対する化合物活性の評価
CRL:CDラットにおけるLPS負荷は、炎症細胞の肺への流入を引き起こす。ラットに、0.9% w/v 生理食塩水もしくは0.9% 生理食塩水中の0.1mg/ml LPSのエアロゾルを30分間、または0.1−10μg/kgの気管内用量のいずれかを負荷する。実験プロトコルに従って、これを8回まで繰り返す。実験プロトコルにより負荷の前および後の様々な時点で、適当な経路および頻度により、ビヒクル、標準化合物または試験化合物をラットに投与する。試験化合物グループは、異なる用量での同一化合物もしくは異なる化合物の単回用量またはその2つの組み合わせのいずれかであり得る。試験化合物を、腹腔内、静脈内もしくは皮下注射により、または吸入もしくは気管内投与により与える。
CRL:CDラットにおけるLPS負荷は、炎症細胞の肺への流入を引き起こす。ラットに、0.9% w/v 生理食塩水もしくは0.9% 生理食塩水中の0.1mg/ml LPSのエアロゾルを30分間、または0.1−10μg/kgの気管内用量のいずれかを負荷する。実験プロトコルに従って、これを8回まで繰り返す。実験プロトコルにより負荷の前および後の様々な時点で、適当な経路および頻度により、ビヒクル、標準化合物または試験化合物をラットに投与する。試験化合物グループは、異なる用量での同一化合物もしくは異なる化合物の単回用量またはその2つの組み合わせのいずれかであり得る。試験化合物を、腹腔内、静脈内もしくは皮下注射により、または吸入もしくは気管内投与により与える。
研究の性質により負荷後の様々な時点で、しかしながら、典型的には、LPS負荷の4時間後に、ラットをペントバルビタールナトリウム1mLで安楽死させる。気管切開を行って、カニューレを挿入する。次いで、無菌PBS3mLを室温で使用して、気道を洗浄する。PBSを気道内に10秒間入れたままにしておいた後、取り除く。細胞を含むPBSを氷上の15mLの遠心管に入れる。この工程を3回繰り返す。
BAL液の一定分量を取り除いて、シスメックス(Sysmex)(シスメックス・ユーケー(Sysmex UK)、ミルトン・ケインズ)で計数する。BAL液の一定分量100μlを、700rpmで5分間操作するシャンドン(Shandon)のサイトスピン(Cytospin) 3におけるサイトスピン漏斗へと加えることにより、サイトスピンスライドを作成する。ライト−ギムザ(Wright-Giemsa)染色を使用して、スライドをヘマ−テック(Hema-Tek)−2000 自動スライド染色装置で染色して、典型的には、200個の細胞を顕微鏡下で計数する。細胞を、好酸球、好中球および単核細胞(単球、マクロファージおよびリンパ球が含まれる単核細胞)に分類して、総数のパーセンテージとして表す。
モルモットにおけるリポ多糖(LPS)でのエアロゾル負荷後の肺胞内好中球遊走に対する化合物活性の評価
雄のダンキン−ハートレイ種(Dunkin-Hartley)モルモット(300−600g)を、円筒形エアロゾルチャンバーの周囲にランダムに取り付けられたモルモット保持コーンに面する開口部に入れる。モルモットを負荷コーン内に拘束して、1グループにつき、0.9% 生理食塩水中、0.1−30μg/mlの濃度で、ビヒクルまたはLPSのエアロゾルに暴露する。1カラムにつき2つのジェットネブライザーを12L/mの流量で使用して、エアロゾルを発生させる。負荷薬剤10mlを各々のネブライザーに入れる。あるいはまた、動物に0.1−10μg/kgの気管内用量を投与する。実験プロトコルに従って、これを8回まで繰り返す。
雄のダンキン−ハートレイ種(Dunkin-Hartley)モルモット(300−600g)を、円筒形エアロゾルチャンバーの周囲にランダムに取り付けられたモルモット保持コーンに面する開口部に入れる。モルモットを負荷コーン内に拘束して、1グループにつき、0.9% 生理食塩水中、0.1−30μg/mlの濃度で、ビヒクルまたはLPSのエアロゾルに暴露する。1カラムにつき2つのジェットネブライザーを12L/mの流量で使用して、エアロゾルを発生させる。負荷薬剤10mlを各々のネブライザーに入れる。あるいはまた、動物に0.1−10μg/kgの気管内用量を投与する。実験プロトコルに従って、これを8回まで繰り返す。
実験プロトコルにより負荷の前および後の様々な時点で、適当な経路および頻度により、ビヒクル、標準化合物または試験化合物をモルモットに投与する。試験化合物グループは、異なる用量での同一化合物もしくは異なる化合物の単回用量またはその2つの組み合わせのいずれかであり得る。試験化合物を、腹腔内、静脈内もしくは皮下注射により、または吸入もしくは気管内投与により与える。負荷したモルモットを負荷後4時間−24時間で過量麻酔(0.5ml ユーサタール(Euthetal) 腹腔内)により屠殺する。次いで、肺を洗浄する。気管を暴露し、そしてルアーフィッティングカニューレ(橙色=サイズ 8FG)を使用してカニューレを挿入した後、肺をハンクス緩衝塩溶液(HBSS、EDTA不含有)の一定分量3×5mlで洗浄する。胸部を優しくマッサージしながら洗浄を行って、肺における液体の適当な撹拌を確実なものとする。洗浄液を15mlの円錐形ポリプロピレン遠心管へと回収し、BAL液の一定分量を取り除いて、シスメックス(シスメックス・ユーケー、ミルトン・ケインズ)で計数する。BAL液の一定分量100μlを、700rpmで5分間操作するシャンドン(Shandon)のサイトスピン(Cytospin) 3におけるサイトスピン漏斗へと加えることにより、サイトスピンスライドを作成する。ライト−ギムザ(Wright-Giemsa)染色を使用して、スライドをヘマ−テック(Hema-Tek)−2000 自動スライド染色装置で染色して、典型的には、200個の細胞を顕微鏡下で計数する。細胞を、好酸球、好中球および単核細胞(単球、マクロファージおよびリンパ球が含まれる単核細胞)に分類して、総数のパーセンテージとして表す。
マウスにおけるリポ多糖(LPS)でのエアロゾル負荷後の肺胞内好中球遊走に対する化合物活性の評価
雄のC57BL/6/JまたはBALB/C マウス(20−35g)を20匹までのグループ単位でパースペクス(Perspex)の暴露ボックスに入れて、0.3mg/ml LPSまたは0.9% w/v 生理食塩水のいずれかのエアロゾルに暴露する。LPS(シグマ(Sigma)、大腸菌(E.Coli)、参照(Ref) L−3755、血清型 026:B6、ロット番号 111k4078)を0.9% w/v 生理食塩水中で作成する。12L/分(各々のネブライザーに関して6L/分)の流量で操作する2つのジェットネブライザーを15分間使用して、エアロゾルを発生させる。あるいはまた、動物に0.1−10μg/kgの気管内用量を投与する。これを8回まで繰り返すのがよい。
雄のC57BL/6/JまたはBALB/C マウス(20−35g)を20匹までのグループ単位でパースペクス(Perspex)の暴露ボックスに入れて、0.3mg/ml LPSまたは0.9% w/v 生理食塩水のいずれかのエアロゾルに暴露する。LPS(シグマ(Sigma)、大腸菌(E.Coli)、参照(Ref) L−3755、血清型 026:B6、ロット番号 111k4078)を0.9% w/v 生理食塩水中で作成する。12L/分(各々のネブライザーに関して6L/分)の流量で操作する2つのジェットネブライザーを15分間使用して、エアロゾルを発生させる。あるいはまた、動物に0.1−10μg/kgの気管内用量を投与する。これを8回まで繰り返すのがよい。
実験プロトコルにより負荷の前および後の様々な時点で、適当な経路および頻度により、ビヒクル、標準化合物または試験化合物をマウスに投与する。試験化合物グループは、異なる用量での同一化合物もしくは異なる化合物の単回用量またはその2つの組み合わせのいずれかであり得る。試験化合物を、腹腔内、静脈内もしくは皮下注射により、または吸入もしくは気管内投与により与える。
マウスをLPS負荷後1−24時間にて過量のユーサタール(Euthatal)(腹腔内、30分)で屠殺する。循環が停止してしまった場合、気道にカニューレ(ポルテクス(Portex) 静脈内カニューレ)を挿入して、気道をアイソトン II(ベックマン・コールター 参照(Ref) 8448011 ロット番号 25775)3×0.3mlで洗浄する。サイトスピンに関しては、サーモシャンドン(ThermoShandon)のサイトスピン 3または4型を700rpmで5分間使用して、BALF100μlをサイトスピン漏斗およびスパンに加える。ライト−ギムザ染色を使用して、スライド上の細胞をヘマ−テック−2000 自動スライド染色装置で染色して、差次的細胞計数を行って、好酸球、好中球およびリンパ単核細胞(単球、マクロファージおよびリンパ球が含まれる)を区別する。典型的には、1スライドにつき200個の細胞を計数して、各々の細胞型を総数のパーセンテージとして表す。シスメックス(シスメックス・ユーケー、ミルトン・ケインズ)を使用して、BALFの総白血球数を測定する。
麻酔したモルモットにおける肺機能の評価
雄のダンキン−ハートレイ種モルモット(300−600g)の体重を測定して、回復可能なガス麻酔(酸素中、5% ハロタン)の下、実験プロトコルに従って、ビヒクルまたは適当なビヒクル中の化合物のいずれかを気管内経路によって投与する。投与後、その動物に補給酸素を投与して、完全に回復するまでモニターする。典型的には、0.5mL/kgの投与量を気管内経路に使用する。用量反応研究では、ヒスタミン投与の2時間前に、化合物またはビヒクルを動物に投与する。試験化合物グループは、異なる用量での同一化合物もしくは異なる化合物の単一用量またはその2つの組み合わせのいずれかであり得る。
雄のダンキン−ハートレイ種モルモット(300−600g)の体重を測定して、回復可能なガス麻酔(酸素中、5% ハロタン)の下、実験プロトコルに従って、ビヒクルまたは適当なビヒクル中の化合物のいずれかを気管内経路によって投与する。投与後、その動物に補給酸素を投与して、完全に回復するまでモニターする。典型的には、0.5mL/kgの投与量を気管内経路に使用する。用量反応研究では、ヒスタミン投与の2時間前に、化合物またはビヒクルを動物に投与する。試験化合物グループは、異なる用量での同一化合物もしくは異なる化合物の単一用量またはその2つの組み合わせのいずれかであり得る。
最初の気管支収縮剤投与の約30分前に、モルモットをペントバルビタール(60mg/mLの溶液の1mL/kg 腹腔内)で麻酔する。気管にカニューレ(ポルテクス 静脈内カニューレ、200/300/070(橙色)または200/300/060(黄色))を挿入して、一定容積の呼吸ポンプ(ハーバード(Harvard)のげっ歯類用人工呼吸器(Rodent Ventilator) 683型)を60呼吸/分の割合および5ml/kgの一回換気量で使用して、動物に人工呼吸する。ヒスタミンまたは維持麻酔薬(ペントバルビタール溶液0.1mL、60mg/mL、必要に応じて)の投与のために、頸静脈にカニューレ(ポルテクス 静脈内カテーテル、200/300/010(緑色))を挿入する。
次いで、気道抵抗を測定するために、動物をフレキシベント・システム(Flexivent System)(SCIREQ、モントリオール、カナダ)に移す。動物に5mL/kgの一回換気量にて60呼吸/分で人工呼吸する(擬−正弦曲線の人工呼吸パターン)。2−3cmH2Oの呼気終末陽圧を適用する。フレキシベントの“スナップショット”設備(1秒間、1Hz 周波数)を使用して、気道抵抗を測定する。安定した基準抵抗値が得られたら、動物にヒスタミン 二塩酸塩またはメタコリンを頸静脈カテーテルによって約4分間隔にて漸増用量(ヒスタミン;0.5、1、2、3および5μg/kg、静脈内、メタコリン;3、10および30μg/kg、静脈内)で投与する。各々にヒスタミンを投与した後、ピーク抵抗値を記録する。肺機能測定が終了した後、モルモットをペントバルビタールナトリウム(ユーサタール)約1.0mLの静脈内投与で安楽死させる。
オボアルブミン感作ブラウンノルウェー(Brown Norway)ラットにおける抗原誘発性好酸球増加に対する化合物の評価
研究0日目、ブラウンノルウェーラットに、生理食塩水0.4mL中の水酸化アルミニウム100mgに吸着させたオボアルブミン500μgの皮下注射を2つの異なる部位に1部位につき約0.2mL与える。感作後14日および15日目、そのラットに、エアロゾル化したオボアルブミンを15分間負荷する。そのラットを10匹のグループ単位でアクリルボックス(内寸法 幅320mm×深さ320mm×高さ195mm、容積20L)に入れる。0.9% 生理食塩水中の10mg/mLのオボアルブミン8mL、または0.9% 生理食塩水単独を2つのジェットネブライザー(サイドストリーム(Sidestream)(商標)、プロファイル・レスピレイトリー・システムズ社(Profile Respiratory Systems Ltd.))の各々に入れる。圧縮空気を各々のネブライザーに6L/分で通過させて、ネブライザーのアウトプットをラットを含むボックスへと通す。
研究0日目、ブラウンノルウェーラットに、生理食塩水0.4mL中の水酸化アルミニウム100mgに吸着させたオボアルブミン500μgの皮下注射を2つの異なる部位に1部位につき約0.2mL与える。感作後14日および15日目、そのラットに、エアロゾル化したオボアルブミンを15分間負荷する。そのラットを10匹のグループ単位でアクリルボックス(内寸法 幅320mm×深さ320mm×高さ195mm、容積20L)に入れる。0.9% 生理食塩水中の10mg/mLのオボアルブミン8mL、または0.9% 生理食塩水単独を2つのジェットネブライザー(サイドストリーム(Sidestream)(商標)、プロファイル・レスピレイトリー・システムズ社(Profile Respiratory Systems Ltd.))の各々に入れる。圧縮空気を各々のネブライザーに6L/分で通過させて、ネブライザーのアウトプットをラットを含むボックスへと通す。
実験プロトコルにより負荷の前および後の様々な時点で、適当な経路によって、ビヒクル、標準化合物または試験化合物をラットに投与する。負荷後の様々な時点で、ラットをペントバルビタールナトリウム(ユーサタール)0.5mLの腹腔内投与で安楽死させる。気管切開を行って、気管にカニューレを挿入する。次いで、無菌PBS3mLを室温で使用して、気道を洗浄する。PBSを気道内に10秒間入れたままにしておいた後、取り除く。細胞を含むPBSを氷上の15mLの遠心管に入れる。この工程を3回繰り返す。回収した最終容量を記録する。BAL液の一定分量を取り除いて、シスメックス(シスメックス・ユーケー、ミルトン・ケインズ)を使用して計数する。
BAL液の一定分量100μlを、700rpmで5分間操作するシャンドンのサイトスピン 3におけるサイトスピン漏斗へと加えることにより、サイトスピンスライドを作成する。ライト−ギムザ染色を使用して、スライドをヘマ−テック−2000 自動スライド染色装置で染色して、典型的には、200個の細胞を顕微鏡下で計数する。細胞を、好酸球、好中球および単核細胞に分類する。単核細胞には、単球、マクロファージおよびリンパ球が含まれる。
オボアルブミン感作マウスにおける抗原誘発性好酸球増加に対する化合物の評価
20−25gの雄のBALB/cマウスを、生理食塩水0.3ml中の水酸化アルミニウムゲル混合物(フィッシャー・サイエンティフィック・ユーケー(Fisher Scientific UK))1mgに吸着させたグレードVのオボアルブミン(シグマ)100μgの腹腔内投与によりオボアルブミンに感作する。必要ならば、感作後最低2週間は、マスウグループに化合物を予め投与しておく。次いで、詳しく記した研究プロトコル通り、彼らに試験化合物またはビヒクル0.25mLを1−8日間毎日投与する。
20−25gの雄のBALB/cマウスを、生理食塩水0.3ml中の水酸化アルミニウムゲル混合物(フィッシャー・サイエンティフィック・ユーケー(Fisher Scientific UK))1mgに吸着させたグレードVのオボアルブミン(シグマ)100μgの腹腔内投与によりオボアルブミンに感作する。必要ならば、感作後最低2週間は、マスウグループに化合物を予め投与しておく。次いで、詳しく記した研究プロトコル通り、彼らに試験化合物またはビヒクル0.25mLを1−8日間毎日投与する。
1−8日の各日、投与後1時間は、マウスをパースペクスのチャンバー(20×11×11cm、最高10匹のマウス/チャンバー)に入れて、20mg/ml オボアルブミンのエアロゾル負荷を36分間(18分間で8ml、続いて、18分間でもう8ml)投与する。デビルビス(DeVilbiss)のジェットネブライザーを6L/分の流量で使用して、エアロゾル送達を成し遂げる。最終用量の24時間後、マウスをユーサタール0.2mlの腹腔内投与で屠殺して、差次的細胞計数分析のために血液試料を(EDTA管に)採取し、1cmに切断した桃色のルアーマウント(pink luer mount)のポルテクスのカニューレを使用して、気管にカニューレを挿入して、アイソトン II 1mlの洗浄液を3回使用して、肺を洗浄する。サイトスピンに関しては、サーモシャンドンのサイトスピン 3または4型を700rpmで5分間使用して、BALF100μlをサイトスピン漏斗およびスパンに加える。ライト−ギムザ染色を使用して、スライド上の細胞をヘマ−テック−2000 自動スライド染色装置で染色して、差次的細胞計数を行って、好酸球、好中球およびリンパ単核細胞(単球、マクロファージおよびリンパ球が含まれる)を区別する。典型的には、1スライドにつき200個の細胞を計数して、各々の細胞型を総数のパーセンテージとして表す。シスメックス(シスメックス・ユーケー、ミルトン・ケインズ)を使用して、BALFの総白血球数を測定する。
マウスにおける急性煙暴露後の肺機能およびBAL−好中球増加に対する化合物の効果についての評価
BALB/cまたはC57BL6/Jマウスは、主流煙(50分/タバコ12本)および新鮮な空気への全身暴露を1−9日間に1日1回または2回受ける。実験プロトコルにより負荷の前および後の様々な時点で、適当な経路によって、ビヒクル、標準化合物または試験化合物をマウスに投与する。実験の最終日に、マウスをユーサタール0.2mlの腹腔内投与で屠殺して、(先に記載したように)白血球細胞浸潤の分析のために気管支肺胞洗浄液を得るか、またはフレキシベント・システム(SCIREQ、モントリオール、カナダ)を使用して、肺機能を評価するかのいずれかである。あるいはまた、強制操作システム(forced manoeuvres system)(EMMS)を使用して、肺機能を測定する。
BALB/cまたはC57BL6/Jマウスは、主流煙(50分/タバコ12本)および新鮮な空気への全身暴露を1−9日間に1日1回または2回受ける。実験プロトコルにより負荷の前および後の様々な時点で、適当な経路によって、ビヒクル、標準化合物または試験化合物をマウスに投与する。実験の最終日に、マウスをユーサタール0.2mlの腹腔内投与で屠殺して、(先に記載したように)白血球細胞浸潤の分析のために気管支肺胞洗浄液を得るか、またはフレキシベント・システム(SCIREQ、モントリオール、カナダ)を使用して、肺機能を評価するかのいずれかである。あるいはまた、強制操作システム(forced manoeuvres system)(EMMS)を使用して、肺機能を測定する。
マウスをペントバルビタール(1mL/kgの投与量での1/10 希釈 腹腔内投与)で麻酔する。気管にカニューレを挿入して、動物をフレキシベント・システムに移し、ここでは、気道抵抗を測定するために、彼らに150呼吸/分の割合および10ml/kgの一回換気量で人工呼吸する(擬−正弦曲線の人工呼吸パターン)。フレキシベントの“スナップショット”設備(1秒間、1Hz 周波数)を使用して、気道抵抗を測定する。肺機能測定が終了した後、マウスをペントバルビタールナトリウム(ユーサタール)約0.5mLの静脈内投与で安楽死させる。
モルモットから単離した気管輪標本における気管支拡張活性の評価
この実施例において、
化合物Wは、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩であり;
化合物Xは、[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[2−((R)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−5−イルメチル]−ジメチル−アンモニウム ヘミ−ナパジシル酸塩(WO 2008/096136を参照)であり;そして
化合物Yは、(R)−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−((S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミドである。
この実施例において、
化合物Wは、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド ジ−D−マンデル酸塩であり;
化合物Xは、[2−(4−クロロ−ベンジルオキシ)−エチル]−[2−((R)−シクロヘキシル−ヒドロキシ−フェニル−メチル)−オキサゾール−5−イルメチル]−ジメチル−アンモニウム ヘミ−ナパジシル酸塩(WO 2008/096136を参照)であり;そして
化合物Yは、(R)−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−((S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン ブロミドである。
モルモット(300−500g)を頸椎脱臼により屠殺して、気管を単離した。その気管を幅が2−3体節の軟骨輪に切断して、修正クレブス液(mM;NaCl 90;NaHCO3 45;KCl 5;MgSO4・7H2O 0.5;Na2HPO4・2H2O 1;CaCl2 2.25;グルコース 10;37℃にて5% CO2、95% O2で満たした、pH 7.4)が入った10mlの器官浴に懸垂させた。等尺性張力の測定のために、気管輪を等尺性張力トランスデューサーに貼付した。組織を洗浄して、各々の組織に1gの張力をかけた。その輪をメタコリン(1μM)で収縮させた。収縮がプラトーに達したら、ビヒクル(蒸留したH2O中の0.01% DMSO)、化合物W(1nMまたは3nM)、化合物X(1nM)、化合物Y(1nM)、化合物W(3nM)および化合物X(1nM)の組み合わせ、または化合物W(1nM)および化合物Y(1nM)の組み合わせを加えて、その組織を60分間放置した。各々の輪において、張力を化合物添加後60分で測定して、メタコリン(1μM)に対する収縮弛緩%(平均±標準誤差平均)として表した。チャート4 ソフトウェア(エー・ディー・インスツルメンツ(ADInstruments)、シャルルグローブ(Charlgrove)、イギリス)を使用して、データを集めた。
化合物Wおよび化合物Xの組み合わせの評価:化合物W(3nM)についての拡張薬反応(メタコリン(1μM)に対する最大反応のパーセンテージとして表した)は46±10.7であり、化合物X(1nM)についての弛緩パーセンテージは1±0.5であり、そして化合物W(3nM)および化合物X(1nM)の組み合わせについての弛緩パーセンテージは65±15.7であった。ビヒクルについての弛緩パーセンテージは6±4.6であった(n=4;図29)。
化合物Wおよび化合物Yの組み合わせの評価:化合物W(1nM)についての拡張薬反応(メタコリン(1μM)に対する最大反応のパーセンテージとして表した)は48±3.9であり、化合物Y(1nM)についての弛緩パーセンテージは17±3.4であり、そして化合物W(1nM)および化合物Y(1nM)の組み合わせについての弛緩パーセンテージは63±5.4であった。ビヒクルについての弛緩パーセンテージは3±2.5であった(n=6;図30)。
Claims (20)
- N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその塩である第一活性成分、および
非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR受容体)アゴニスト;
抗酸化剤;
CCR1アンタゴニスト;
ケモカインアンタゴニスト(CCR1ではない);
コルチコステロイド;
CRTh2アンタゴニスト;
DP1アンタゴニスト;
ヒストン脱アセチル化酵素誘導剤;
IKK2阻害剤;
COX阻害剤;
リポキシゲナーゼ阻害剤;
ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;
MPO阻害剤;
ムスカリンアンタゴニスト;
p38阻害剤;
PDE阻害剤;
PPARγアゴニスト;
プロテアーゼ阻害剤;
スタチン;
トロンボキサンアンタゴニスト;
血管拡張剤;または
ENAC遮断薬(上皮型ナトリウムチャネル遮断薬);
{ただし、ムスカリンアンタゴニストは、
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−[1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−[1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−1−(イソキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−1−[(5−フルオロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;または
(R)−1−[(2−メチル−ピリジン−4−イルカルバモイル)−メチル]−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
[ここで、Xは、一価または多価の酸の薬学的に許容される陰イオンを表す。]
ではない。}
から選択される第二活性成分を組み合わせて含む医薬品。 - 第一活性成分が、塩酸塩、臭化水素酸塩(例えば、二臭化水素酸塩)、トリフルオロ酢酸塩、硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、ピルビン酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、重硫酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、マロン酸塩、キシナホ酸塩、アスコルビン酸塩、オレイン酸塩、ニコチン酸塩、サッカリン酸塩、アジピン酸塩、ギ酸塩、グリコール酸塩、L−乳酸塩、D−乳酸塩、アスパラギン酸塩、リンゴ酸塩、L−酒石酸塩、D−酒石酸塩、ステアリン酸塩、2−フロ酸塩、3−フロ酸塩、ナパジシル酸塩(ナフタレン−1,5−ジスルホン酸塩またはナフタレン−1−(スルホン酸)−5−スルホン酸塩)、エジシル酸塩(エタン−1,2−ジスルホン酸塩またはエタン−1−(スルホン酸)−2−スルホン酸塩)、イセチオン酸塩(2−ビトロキシエチルスルホン酸塩)、2−メシチレンスルホン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、2,5−ジクロロベンゼンスルホン酸塩、D−マンデル酸塩、L−マンデル酸塩、桂皮酸塩、安息香酸塩、アジピン酸塩、エシル酸塩、マロン酸塩、メシチル酸塩(2−メシチレンスルホン酸塩)、ナプシル酸塩(2−ナフタレンスルホン酸塩)、カンシル酸塩(カンファー−10−スルホン酸塩)、ギ酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩(2−(ベンゾイルアミノ)酢酸塩)、オロチン酸塩、キシリル酸塩(p−キシレン−2−スルホン酸塩)、パモ酸塩(2,2'−ジヒドロキシ−1,1'−ジナフチルメタン−3,3'−ジカルボン酸塩)、パルミチン酸塩またはフロ酸塩といった塩の形態である、請求項1に記載の医薬品。
- 第一活性成分がジ−D−マンデル酸塩といった塩の形態である、請求項1に記載の医薬品。
- 第二活性成分を、
非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR受容体)アゴニスト;
CCR1アンタゴニスト;
ケモカインアンタゴニスト(CCR1ではない);
コルチコステロイド;
IKK2阻害剤;
ムスカリンアンタゴニスト;
p38阻害剤;または
PDE阻害剤;
{ただし、ムスカリンアンタゴニストは、
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−[1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−[1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−1−(イソキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−1−[(5−フルオロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;または
(R)−1−[(2−メチル−ピリジン−4−イルカルバモイル)−メチル]−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;
[ここで、Xは、一価または多価の酸の薬学的に許容される陰イオンを表す。]
ではない。}
から選択する、請求項1、2または3に記載の医薬品。 - N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分、および臭化チオトロピウムである第二活性成分を組み合わせて含む医薬品。
- N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分、およびグリコピロレートである第二活性成分を組み合わせて含む医薬品。
- N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその薬学的に許容される塩である第一活性成分、および(R)−1−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチル]−3−((S)−2−フェニル−2−ピペリジン−1−イル−プロピオニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタンである第二活性成分(ここで、対イオンは、塩化物イオン、臭化物イオン、硫酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸イオン(ベシル酸イオン)、トルエンスルホン酸イオン(トシル化物イオン)、ナフタレンビススルホン酸イオン(ナパジシル酸イオン)、リン酸イオン、酢酸イオン、クエン酸イオン、乳酸イオン、酒石酸イオン、メシル酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオンまたはコハク酸イオンである。)を組み合わせて含む医薬品。
- 治療における、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬品の使用。
- 呼吸器疾患の処置のための薬物の製造における、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬品の使用。
- 呼吸器疾患が慢性閉塞性肺疾患である、請求項9に記載の使用。
- 呼吸器疾患を処置する方法であって、それを必要とする患者に、
(a)N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその塩である第一活性成分の治療上有効な用量;および
(b)非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR受容体)アゴニスト;抗酸化剤;CCR1アンタゴニスト;ケモカインアンタゴニスト(CCR1ではない);コルチコステロイド;CRTh2アンタゴニスト;DP1アンタゴニスト;ヒストン脱アセチル化酵素誘導剤;IKK2阻害剤;COX阻害剤;リポキシゲナーゼ阻害剤;ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;MPO阻害剤;ムスカリンアンタゴニスト;p38阻害剤;PDE阻害剤;PPARγアゴニスト;プロテアーゼ阻害剤;スタチン;トロンボキサンアンタゴニスト;血管拡張剤;またはENAC遮断薬(上皮型ナトリウムチャネル遮断薬){ただし、ムスカリンアンタゴニストは、(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;(R)−3−[1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;(R)−3−[1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−1−(イソキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;(R)−1−[(5−フルオロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;または(R)−1−[(2−メチル−ピリジン−4−イルカルバモイル)−メチル]−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;[ここで、Xは、一価または多価の酸の薬学的に許容される陰イオンを表す。]ではない。}である第二活性成分の治療上有効な用量;
を同時に、連続してまたは個別に投与することを含む方法。 - 請求項1に定義するような第一活性成分の製剤、請求項1に定義するような第二活性成分の製剤、また場合により、それを必要とする患者への該製剤の同時、連続または個別投与に関する指示書を含むキット。
- N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミドまたはその塩である第一活性成分、および非ステロイド性グルココルチコイド受容体(GR受容体)アゴニスト;抗酸化剤;CCR1アンタゴニスト;ケモカインアンタゴニスト(CCR1ではない);コルチコステロイド;CRTh2アンタゴニスト;DP1アンタゴニスト;ヒストン脱アセチル化酵素誘導剤;IKK2阻害剤;COX阻害剤;リポキシゲナーゼ阻害剤;ロイコトリエン受容体アンタゴニスト;MPO阻害剤;ムスカリンアンタゴニスト;p38阻害剤;PDE阻害剤;PPARγアゴニスト;プロテアーゼ阻害剤;スタチン;トロンボキサンアンタゴニスト;血管拡張剤;またはENAC遮断薬(上皮型ナトリウムチャネル遮断薬){ただし、ムスカリンアンタゴニストは、(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリダジン−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;(R)−3−[1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−1−(ピラジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;(R)−3−[1−(3−フルオロ−フェニル)−シクロヘプタンカルボニルオキシ]−1−(イソキサゾール−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−2−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;(R)−1−[(5−フルオロ−ピリジン−2−イルカルバモイル)−メチル]−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;(R)−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−(ピリジン−3−イルカルバモイルメチル)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;または(R)−1−[(2−メチル−ピリジン−4−イルカルバモイル)−メチル]−3−(1−フェニル−シクロヘプタンカルボニルオキシ)−1−アゾニア−ビシクロ[2.2.2]オクタン X;[ここで、Xは、一価または多価の酸の薬学的に許容される陰イオンを表す。]ではない。}から選択される第二活性成分を混合状態にて含む医薬組成物。
- 薬学的に許容される塩(ここで、該塩は、ナフタレン−2−スルホン酸、馬尿酸、硫酸、4−メチルベンゼンスルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、マレイン酸およびサッカリンを含む群から選択される酸と形成される塩である。)の形態での、N−シクロヘキシル−N3−[2−(3−フルオロフェニル)エチル]−N−(2−{[2−(4−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)エチル]アミノ}エチル)−β−アラニンアミド。
- 薬学的に許容されるアジュバント、希釈剤または担体と共に、請求項14に記載の塩を含む医薬組成物。
- 治療における使用のための、請求項14に記載の塩。
- 呼吸器疾患、特に慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎(例えば、慢性閉塞性肺疾患または喘息;例えば、慢性閉塞性肺疾患)の処置のための薬物の製造における、請求項16に記載の塩の使用。
- 呼吸器疾患が、慢性閉塞性肺疾患、喘息、鼻炎、肺気腫または気管支炎である、請求項17に記載の使用。
- 呼吸器疾患もしくは状態を処置する、またはその危険性を減少させる方法であって、それを必要とする患者に、請求項14に記載の塩の治療上有効な量を投与することを含む方法。
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