JP2011524348A - アネレート化4−(インダゾリル)−1,4−ジヒドロピリジン誘導体およびそれらの使用方法 - Google Patents
アネレート化4−(インダゾリル)−1,4−ジヒドロピリジン誘導体およびそれらの使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R1は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
R1は、式−NR8R9、−C(=O)−NR10R11、−SO2−NR12R13、−NR14−C(=O)−R15、−NR16−SO2−R17、−OR18または−S(=O)n−R19の基であり、ここで、
nは、0、1または2であり、
R8、R9、R10、R11、R12およびR13は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、
(i)該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R8とR9、R10とR11、R12とR13は、対になって結合し、各対が結合している窒素原子と一体となって、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは、N、OおよびSから選択される第2の環内ヘテロ原子を含有してもよく、フルオロ、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
R15、R17、R18およびR19は、各々、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R16およびR17は、結合し、それらが結合している窒素原子およびSO2基と一体となって、式
そして、R20AおよびR20Bは、水素、フルオロおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から独立して選択される}
の複素環部分を形成し、
R3は、シアノまたは式−C(=O)−OR21または−C(=O)−NR22R23の基であり
{ここで、R21は、(C3−C7)−シクロアルキルで置換されていることもある(C1−C6)−アルキルであるか、または、(C4−C7)−シクロアルキルであり、
そして、
R22およびR23は、水素、(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該(C1−C6)−アルキルは、(C3−C7)−シクロアルキルで置換されていることもある}、
R4は、3個までのフッ素原子により置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであるか、または、シクロプロピルまたはアミノであり、
R5は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであり、ここで、該(C1−C6)−アルキルは、3個までのフッ素原子により、または、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C7)−シクロアルキルおよび4員ないし7員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
R6およびR7は、独立して水素または(C1−C4)−アルキルであり、
そして、
(a)Aは、O、S、S(=O)またはS(=O)2であり、
かつ、mは1または2である、
または、
(b)AはN(R24)であり
{ここで、R24は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルまたは(C1−C6)−アルキルカルボニルであり、ここで、該(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび(C1−C6)−アルキルカルボニルは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある}、
かつ、mは1または2であり、
その場合、R5およびR6は、上記の意味に加えて、一体となってオキソ基を形成してもよい、
または、
(c)Aは、−C(=O)−N(R25)−**であり
{ここで、**は、CR5R6基への結合点を示し、
そして、R25は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであり、ここで、該(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキルは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある}、
かつ、mは0または1である]
のアネレート化4−(インダゾリル)−1,4−ジヒドロピリジン誘導体に関する。
本発明の目的上、塩は、好ましくは本発明による化合物の医薬的に許容し得る塩である(例えば、S. M. Berge et al., "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 1977, 66, 1-19参照)。
本発明の化合物またはそれらの塩の溶媒和物は、化合物と溶媒の化学量論組成物である。
さらに、上記の化合物のすべての可能な互変異性体も、本発明に従って包含される。
アルキルは、一般に、1個ないし6個、好ましくは1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の飽和炭化水素基を示す。非限定的な例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルが含まれる。同じことが、アルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルなどの基に当てはまる。
オキソは、二重結合した酸素原子を表す。
R1が、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
R1が、式−NR8R9、−C(=O)−NR10R11、−SO2−NR12R13、−NR14−C(=O)−R15、−NR16−SO2−R17、−OR18または−S(=O)n−R19の基であり、ここで、
nは、0または2であり、
R8、R10およびR12は、各々、水素または(C1−C4)−アルキルであり、これは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
R9、R11およびR13は、各々、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R8とR9、R10とR11、R12とR13は、対になって結合し、各対が結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは、N、OおよびSから選択される第2の環内ヘテロ原子を含有してもよく、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
R15、R17、R18およびR19は、各々、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R16およびR17は、結合し、それらが結合している窒素原子およびSO2基と一体となって、式
そして、R20AおよびR20Bは、独立して、水素またはメチルである}
の複素環部分を形成し、
R3が、シアノまたは式−C(=O)−OR21または−C(=O)−NR22R23の基であり
{ここで、R21は、(C1−C4)−アルキルであり、
そして、R22およびR23は、水素および(C1−C4)−アルキルからなる群から独立して選択される}、
R4が、3個までのフッ素原子により置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであるか、または、アミノであり、
R5が、水素であるか、または、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであり、
R6およびR7が、独立して水素またはメチルであり、
そして、
(a)Aが、O、SまたはS(=O)2であり、
かつ、mが1または2であり、
または、
(b)AがN(R24)であり
{ここで、R24は、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここで、該(C1−C4)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある}、
かつ、mが1または2であり、
その場合、R5およびR6は、上記の意味に加えて、一体となってオキソ基を形成してもよい、
または、
(c)Aが、−C(=O)−N(R25)−**であり
{ここで、**は、CR5R6基への結合点を示し、
そして、R25は、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここで、該(C1−C4)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある}、
かつ、mが0または1である、
一般式(I)の化合物に関する。
別の好ましい実施態様では、本発明は、R3がシアノである一般式(I)の化合物に関する。
別の同様に好ましい実施態様では、本発明は、R4がメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチルまたはアミノである一般式(I)の化合物に関する。
別の同様に好ましい実施態様では、本発明は、R6およびR7が両方とも水素である一般式(I)の化合物に関する。
別の同様に好ましい実施態様では、本発明は、AがOであり、かつ、mが1である、一般式(I)の化合物に関する。
別の同様に好ましい実施態様では、本発明は、AがN(R24)であり、かつ、mが1である、一般式(I)の化合物に関する。
別の同様に好ましい実施態様では、本発明は、Aが−C(=O)−N(R25)−**であり、ここで、**はCR5R6基への結合点を示し、mが0である、一般式(I)の化合物に関する。
R1が、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
R1が、式−NR8R9、−C(=O)−NR10R11、−SO2−NR12R13、−NR14−C(=O)−R15、−NR16−SO2−R17、−OR18または−S(=O)n−R19の基であり、ここで、
nは、0または2であり、
R8、R10およびR12は、各々、水素または(C1−C4)−アルキルであり、これは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノで置換されていることもあり、
R9、R11およびR13は、各々、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C4)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R8とR9、R10とR11、R12とR13は、対になって結合し、各対が結合している窒素原子と一体となって、5員または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは、NおよびOから選択される第2の環内ヘテロ原子を含有してもよく、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
R15、R17、R18およびR19は、各々、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C4)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R16とR17は、結合し、それらが結合している窒素原子およびSO2基と一体となって、式
の複素環部分を形成し、
R3が、シアノであり、
R4が、メチル、トリフルオロメチルまたはアミノであり、
R5が、水素であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであり、
R6およびR7が水素であり、
そして、
(a)Aが、Oであり、
かつ、mが1であり、
または、
(b)AがN(R24)であり
{ここで、R24は、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここで、該(C1−C4)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある}、
かつ、mが1であり、
その場合、R5およびR6は、上記の意味に加えて、一体となってオキソ基を形成してもよく、
または、
(c)Aが、−C(=O)−N(R25)−**であり
{ここで、**は、CR5R6基への結合点を示し、
そして、R25は、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここで、該(C1−C4)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある}、
かつ、mが0である、
一般式(I)の化合物に関する。
R1が、(C1−C4)−アルキル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、ここで、該フェニルおよびピリジルは、フルオロ、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
R2が、水素またはフルオロであり、
R3が、シアノであり、
R4が、メチルであり、
R5、R6およびR7が、水素であり、
AがOであり、
そして、
mが1である、
一般式(I)の化合物に関する。
の化合物を、プロトン性溶媒中、酸触媒を用いて、
[A]式(III)
の化合物と反応させ、直接式(I)の化合物を得るか、
[B]式(IV)
そして、Xは、クロロ、ブロモまたはヨードなどの脱離基を表す)
の化合物と反応させ、式(V)
の中間体化合物を得、次いで、これを遷移金属触媒下で、
R1A−H (VI)、
(式中、R1Aは、各々N−、O−またはS−結合した、上記の式−NR8R9、−OR18または−S(=O)n−R19のR1残渣を表す)
の化合物とカップリングさせて、式(I−A)
の化合物を得るか、
[B−2]式(XIV)
R1B−M (XIV)、
(式中、R1Bは、上記の、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から選択される、置換されていることもあるC−結合したR1残渣を表し、
そして、Mは、−B(OR26)2、−MgHal、−ZnHalまたは−Sn(R27)3基を表し、
ここで、Halは、ハロゲン、特にクロロ、ブロモまたはヨードであり、
R26は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、または、両方のR26残渣は、一体となって、−(CH2)2−、−C(CH3)2−C(CH3)2−、−(CH2)3−または−CH2−C(CH3)2−CH2−架橋を形成し、
そして、
R27は、(C1−C4)−アルキルである)
の化合物とカップリングさせて、式(I−B)
の化合物を得、
場合により、続いて、必要に応じて、(i)化合物(I)、(I−A)および(I−B)を、好ましくはクロマトグラフィーの方法を使用して、それらの各々のエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、かつ/または、(ii)化合物(I)、(I−A)および(I−B)を、対応する溶媒および/または酸もしくは塩基での処理により、それらの各々の水和物、溶媒和物、塩および/または塩の水和物もしくは溶媒和物に変換することを特徴とする。
のラクタムから出発して製造し得、先ず、その式(VIII)
のラクチムエーテル誘導体を介して、式(IX)
そして、Tは、(C1−C4)−アルキルまたはベンジルを表す)
のシアノアセテートまたはマロネートと縮合させ、式(X)
の化合物を得、次いで、エステル開裂および脱炭酸すると、式(II)のエナミン誘導体を得る。この中間体を、後続の各々の化合物(III)または(IV)との反応に、好ましくはワンポットの方法を使用して、即ち、さらなる単離および精製を行わずに、用いる。
のアルデヒドの、式(XII)
のシアノエノラートとの縮合により、容易に入手し得る。
スキーム1
本発明の化合物は、受容体チロシンキナーゼ類、特にc−Met受容体チロシンキナーゼの活性または発現を阻害するのに使用され得る。従って、式(I)の化合物は、治療剤として価値あるものであると期待される。従って、別の実施態様において、本発明は、上記の式(I)の化合物の有効量を患者に投与することを含む、処置を必要としている患者におけるc−Metキナーゼ活性に関連するか、またはそれにより媒介される障害の処置方法を提供する。ある種の実施態様では、c−Metキナーゼ活性に関連する障害は、細胞増殖性疾患、特に癌である。
・EGFR(HER1)阻害剤、例えばセツキシマブ、パニツムマブ、ベクチビクス、ゲフィチニブ、エルロチニブおよびザクチマ(Zactima);
・HER2阻害剤、例えばラパチニブ、トラスツズマブ(tratuzumab)およびペルツズマブ;
・mTOR阻害剤、例えばテムシロリムス、シロリムス/ラパマイシンおよびエベロリムス;
・PI3KおよびAKT阻害剤;
・CDK阻害剤、例えばレスコビチンおよびフラボピリドール;
・紡錘体形成チェックポイント阻害剤および標的化有糸***阻害剤、例えばPLK阻害剤、オーロラ阻害剤(例えば、ヘスペラジン(Hesperadin))、チェックポイントキナーゼ阻害剤およびKSP阻害剤;
・HSP90およびHSP70阻害剤;
・プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブ;
・MEK阻害剤およびRaf阻害剤を含むセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えばソラフェニブ;
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ;
・Bcl−2タンパク質阻害剤、例えばオバトクラクス、オブリメルセンナトリウムおよびゴシポール;
・分化抗原群20受容体アンタゴニスト、例えばリツキシマブ;
・リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えばゲムシタビン;
・腫瘍壊死アポトーシス誘導リガンド受容体1アゴニスト、例えばマパツムマブ;
・アルファ5−ベータ1インテグリン阻害剤を含むインテグリン阻害剤、例えば、E7820、JSM6425、ボロシキシマブおよびエンドスタチン;
・アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノグルテチミドおよびホルメスタン;
・他の抗癌剤、例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン、アトラセンタン・ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エキシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテフォシン、ミトキサントロン、I−アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペガスパルガーゼ、ペントスタチン、タザロテン、ベルケード、硝酸ガリウム、カンフォスファミド、ダリナパルシンおよびトレチノイン。
さらに、式(I)の化合物は、それ自体または組成物として、研究および診断で、または、分析基準の標準物質などとして利用され得、これは当分野で周知である。
別の態様では、本発明は、上記の式(I)の化合物を、医薬的に許容し得る担体と共に含む医薬組成物を提供する。
これらの投与経路のために、式(I)の活性化合物を適する投与形で投与し得る。
方法1(LC−MS):
装置:HPLC Waters Alliance 2795 を備えた Micromass ZQ;カラム:Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury, 20 mm x 4 mm;溶離剤A:水1L+50%ギ酸0.5mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+50%ギ酸0.5mL;グラジエント:0.0分90%A→0.1分90%A→3.0分5%A→4.0分5%A→4.01分90%A;流速:2mL/分;オーブン:50℃;UV検出:210nm。
装置:HPLC Waters UPLC Acquity を備えた Micromass Quattro Premier;カラム:Thermo Hypersil GOLD 1.9μ, 50 mm x 1 mm;溶離剤A:水1L+50%ギ酸0.5mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+50%ギ酸0.5mL;グラジエント:0.0分90%A→0.1分90%A→1.5分10%A→2.2分10%A;オーブン:50℃;流速:0.33mL/分;UV検出:210nm。
装置:Micromass GCT, GC6890;カラム:Restek RTX-35, 15 m x 200 μm x 0.33 μm; ヘリウムの一定流速:0.88mL/分;オーブン:70℃;入口:250℃;グラジエント:70℃,30℃/分→310℃(3分間維持)。
装置:Waters Acquity SQD UPLC System;カラム:Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ, 50 mm x 1 mm;溶離剤A:水1L+99%ギ酸0.25mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+99%ギ酸0.25mL;グラジエント:0.0分90%A→1.2分5%A→2.0分5%A;オーブン:50℃;流速:0.40mL/分;UV検出:210−400nm。
装置:HPLC HP 1100 Series を備えた Micromass ZQ; UV DAD;カラム:Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm;溶離剤A:水1L+50%ギ酸0.5mL、溶離剤B:アセトニトリル1L+50%ギ酸0.5mL;グラジエント:0.0分90%A→2.5分30%A→3.0分5%A→4.5分5%A;流速:0.0分1ml/分→2.5分/3.0分/4.5分2ml/分;オーブン:50℃;UV−検出:210nm。
実施例1A
3−メチル−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
1H-NMR (DMSO-d6): δ = 13.13 (br. s, 1H), 10.01 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.81 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 2.56 (s, 3H) ppm.
(2E)−2−[(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)メチリデン]−3−オキソブタンニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 1.32 分; MS (ESIpos): m/z = 226 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.18 (br. s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.69 (d, 1H), 2.55 (br. m, 6H) ppm.
5−メトキシ−3,6−ジヒドロ−2H−1,4−オキサジン
GC-MS (方法 3): Rt = 3.36 分; MS (ESIpos): m/z = 116 (M+H)+.
tert−ブチル(2E/Z)−シアノ(モルホリン−3−イリデン)エタノエート
LC-MS (方法 2): Rt = 0.99 分; MS (ESIpos): m/z = 225 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 10.02 (br. s, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.84 (t, 2H), 3.37 (m, 2H), 1.44 (s, 9H) ppm.
1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−プロパノール
GC-MS (方法 3): Rt = 4.54 分; MS (EIpos): m/z = 232 (M)+.
1−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−1−プロパノン
GC-MS (方法 3): Rt = 4.30 分; MS (EIpos): m/z = 230 (M)+.
5−ブロモ−3−エチル−1H−インダゾール
LC-MS (方法 4): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 225 (M+H)+.
3−エチル−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 4): Rt = 0.73 分; MS (ESIpos): m/z = 175 (M+H)+.
(2E)−2−[(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)メチリデン]−3−オキソブタンニトリル
LC-MS (方法 1): Rt = 1.50 分; MS (ESIpos): m/z = 240 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.17 (br. s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.17 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 2.97 (q, 2H), 2.55 (br. m, 3H), 1.36 (t, 3H) ppm.
3−ブロモ−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 4): Rt = 0.77 分; MS (ESIpos): m/z = 225 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 15.01 (br. s, 1H), 10.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.91 (d, 1H), 7.73 (d, 1H) ppm.
(2E)−2−[(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)メチリデン]−3−オキソブタンニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 0.89 分; MS (ESIpos): m/z = 291 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.55 (br. s, 1H), 8.75 (d, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 2.5 (br. s, 3H) ppm.
8−(3−ブロモ−1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−1,3,4,8−テトラヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−7,9−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 1.00 分; MS (ESIpos): m/z = 396 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.51 (s, 1H), 7.64 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
6−フルオロ−1H−インダゾール−5−カルボアルデヒド
LC-MS (方法 4): Rt = 0.59 分; MS (ESIpos): m/z = 165 (M+H)+.
(2E)−2−[(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)メチリデン]−3−オキソブタンニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 0.71 分; MS (ESIpos): m/z = 230 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.90 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (d, 1H), 7.80 (d, 1H), 2.5 (br. s, 3H) ppm.
8−(6−フルオロ−1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−1,3,4,8−テトラヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−7,9−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 0.80 分; MS (ESIpos): m/z = 336 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.21 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.39 (d, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.53 (m, 2H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
実施例1
6−メチル−8−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,3,4,8−テトラヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−7,9−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 2): Rt = 0.90 分; MS (ESIpos): m/z = 332 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.69 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.32 (d, 1H), 4.6-4.45 (m, 3H), 4.03-3.86 (m, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H) ppm.
6−メチル−8−(3−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−1,3,4,8−テトラヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−7,9−ジカルボニトリル(エナンチオマー1および2)
収量:11mg(>99%ee)
Rt=7.40分[カラム:Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm;溶離剤:イソヘキサン/イソプロパノール60:40v/v;流速:1ml/分;温度:30℃;UV検出:230nm]。
収量:14mg(96%ee)
Rt=8.59分[カラム:Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm;溶離剤:イソヘキサン/イソプロパノール60:40v/v;流速:1ml/分;温度:30℃;UV検出:230nm]。
8−(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−1,3,4,8−テトラヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−7,9−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 5): Rt = 1.86 分; MS (ESIpos): m/z = 346 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 12.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.52 (m, 2H), 4.05-3.85 (m, 2H), 3.64 (m, 2H), 2.94 (q, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.32 (t, 3H) ppm.
8−(3−エチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−メチル−1,3,4,8−テトラヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−7,9−ジカルボニトリル(エナンチオマー1および2)
収量:28mg(>99%ee)
Rt=6.19分[カラム:Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm;溶離剤:イソヘキサン/イソプロパノール60:40v/v;流速:1ml/分;温度:30℃;UV検出:230nm]。
収量:50mg(94%ee)
Rt=6.92分[カラム:Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4 mm;溶離剤:イソヘキサン/イソプロパノール60:40v/v;流速:1ml/分;温度:30℃;UV検出:230nm]。
8−[3−(6−フルオロピリジン−3−イル)−1H−インダゾール−5−イル]−6−メチル−1,3,4,8−テトラヒドロピリド[2,1−c][1,4]オキサジン−7,9−ジカルボニトリル
LC-MS (方法 4): Rt = 0.90 分; MS (ESIpos): m/z = 413 (M+H)+
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 13.54 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.54 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.69 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.48 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 4.53 (m, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 2.25 (s, 3H) ppm.
本発明の化合物の活性の立証は、当分野で周知のインビトロ、エクスビボおよびインビボのアッセイを通して達成され得る。例えば、本発明の化合物の活性を立証するために、以下のアッセイを使用し得る。
組換えヒトc−Metタンパク質(Invitrogen, Carlsbad, California, USA)を使用する。キナーゼ反応の基質として、ペプチドKKKSPGEYVNIEFG(JPT, Germany)を使用する。アッセイのために、51倍に濃縮したDMSO中の試験化合物の溶液1μLを、白色384ウェルマイクロタイタープレートにピペットで加える (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Germany)。アッセイバッファー[3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸(MOPS)、50mM、pH7;MgCl2、10mM;ウシ血清アルブミン(BSA)、0.01%;Triton X 100、0.01%;DTT、2mM]中のc−Met(最終濃度30nM)およびピルビン酸キナーゼ/乳酸デヒドロゲナーゼ(Roche Diagnostics, Mannheim, Germany;最終濃度8mg/L)の溶液25μLを添加し、混合物を5分間室温でインキュベートする。次いで、アッセイバッファー中のアデノシン三リン酸(ATP、最終濃度30μM)、基質(最終濃度100μM)、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NADH、最終濃度50μM)およびジチオスレイトール(DTT、最終濃度2mM)の溶液25μLの添加によりキナーゼ反応を開始させ、得られる混合物を、100分間の反応時間にわたり、32℃でインキュベートする。
ヒトc−MetのN末端にHis6−タグを有する組換えキナーゼドメイン(アミノ酸960−1390)を、昆虫細胞(SF21)で発現させ、Ni−NTA親和性クロマトグラフィーにより精製し、連続的サイズ排除クロマトグラフィー(Superdex 200)を使用する。あるいは、購入できるc−Met(Millipore)を使用できる。キナーゼ反応の基質として、ビオチン化ポリ−Glu,Tyr(4:1)コポリマー(# 61GT0BLC, Cis Biointernational, Marcoule, France) を使用する。
これは、MKN−45腫瘍細胞(胃癌、ATCCから購入)を増殖因子で刺激せずに使用する、細胞をベースとするELISA様アッセイ[Meso Scale Discovery (MSD), Gaithersburg, MD, USA]である。1日目に、細胞を96ウェルプレート中の完全増殖培地に播く(10000細胞/ウェル)。2日目に、無血清培地中での2時間の薬物処理の後、細胞を洗浄し、次いで溶解させ(60μl/ウェル、MSD推奨の溶解バッファーを使用する)、−80℃で凍結させる。また、2日目に、MSDホスホ−Metプレートの非特異的抗体結合部位を MSD Blocking Solution A で、終夜4℃でブロックする。3日目に、凍結した溶解物を氷上で融かし、溶解物25μlをMSDホスホ−Metプレートに移し、1時間振盪し、その後Tris−緩衝塩水+0.05% Tween 20(TBST)で1回洗浄する。非結合タンパク質を除去した後、MSDの Sulfa-TAG 抗Met抗体を、抗体希釈バッファー(MSDのプロトコールに従う)中の最終濃度5nMでプレートに添加し、1時間振盪する。次いで、プレートをTBSTバッファーで3回洗浄し、その後 1x MSD Read Buffer を加える。次いで、プレートを MSD Discovery Workstation 装置で読む。参照化合物10μMのウェル(最小のシグナル)および薬物処理を行わないDMSOのウェル(最大のシグナル)を含む未加工のデータを、IC50値の決定のために Analyze 5 プログラムに入力する。
384−ウェルのマイクロタイタープレートに播いたヒト胃腺腫細胞(MKN45、ATCCから購入)(9000細胞/ウェル)を、完全増殖培地25μl中、24時間、37℃で、5%CO2でインキュベートする。2日目に、0.1%FCSを含有する低血清培地中、2時間の薬物処理の後、細胞を洗浄し、溶解させる。溶解物を、予め結合したc−Met捕捉抗体を有するBSAでブロックしたプレートに移し[Mesoscale Discovery (MSD), Gaithersburg, MD, USAから購入]、1時間震盪し、その後Tris緩衝塩水+0.05% Tween 20(TBST)で1回洗浄する。MSDのプロトコールに従い、Sulfa-TAG抗ホスホ-c-Met検出抗体を抗体希釈バッファー中の最終濃度5nMでプレートに添加し、1時間室温で振盪する。ウェルをTrisバッファーで洗浄した後、1xリーディングバッファーを添加し、プレートを Sector Imager 6000 (Mesoscale から購入) で測定する。Marquardt-Levenberg-Fit を使用して、用量応答曲線からIC50値を算出する。
本発明の化合物を試験するのに使用する接着性の腫瘍細胞増殖アッセイは、Promega により開発された Cell Titre-Glo と呼ばれる読み取りを含む [B.A. Cunningham, "A Growing Issue: Cell Proliferation Assays. Modern kits ease quantification of cell growth", The Scientist 2001, 15 (13), 26; S.P. Crouch et al., "The use of ATP bioluminescence as a measure of cell proliferation and cytotoxicity", Journal of Immunological Methods 1993, 160, 81-88]。発光シグナルの生成は、存在するATPの量に対応し、それは、代謝的に活性な(増殖している)細胞の数に直接比例する。
本発明による医薬組成物は以下の通りに例示説明できる:
滅菌i.v.液剤:
本発明の所望の化合物の5mg/ml溶液を、注射可能滅菌水を使用して調製でき、必要であればpHを調節する。投与用に溶液を滅菌5%デキストロースで1〜2mg/mlに希釈し、約60分間にわたってi.v.注入液として投与する。
滅菌調製物を、(i)凍結乾燥粉末としての本発明の所望の化合物100〜1000mg、(ii)クエン酸ナトリウム32〜327mg/ml、および(iii)300〜3000mgのデキストラン40により製造できる。この製剤を滅菌注射可能食塩水または5%デキストロースにより10〜20mg/mlの濃度に再構成し、さらにこれを食塩水または5%デキストロースで0.2〜0.4mg/mlに希釈し、i.v.ボーラスとして、または15〜60分間にわたるi.v.注入により投与する。
次の液剤または懸濁剤を、筋肉内注射用に調製できる:
所望の水不溶性の本発明の化合物50mg/ml、カルボキシメチルセルロースナトリウム5mg/ml、4mg/mLのTWEEN 80、9mg/mlの塩化ナトリウム、9mg/mlのベンジルアルコール。
100mgの粉末状有効成分、150mgの乳糖、50mgのセルロースおよび6mgのステアリン酸マグネシウムでそれぞれ標準的な2ピースのハードゼラチンカプセルを充填することにより、多数の単位カプセルを製造する。
大豆油、綿実油またはオリーブ油などの食用油中の有効成分の混合物を調製し、溶解ゼラチンへ容積移送式ポンプによって注入し、100mgの有効成分を含むソフトゼラチンカプセルを形成する。カプセルを洗浄し、乾燥させる。有効成分をポリエチレングリコール、グリセリンおよびソルビトールの混合物に溶解し、水混和性医薬ミックスを調製できる。
単位用量が、有効成分100mg、コロイド状二酸化ケイ素0.2mg、ステアリン酸マグネシウム5mg、結晶セルロース275mg、澱粉11mgおよび乳糖98.8mgであるように、常套の方法により多数の錠剤を製造する。適切な水性および非水性被覆を適用し、嗜好性を高めるか、美しさ(elegance)と安定性を改善するか、または吸収を遅延させ得る。
Claims (16)
- 式(I)
R1は、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R1は、式−NR8R9、−C(=O)−NR10R11、−SO2−NR12R13、−NR14−C(=O)−R15、−NR16−SO2−R17、−OR18または−S(=O)n−R19の基であり、ここで、
nは、0、1または2であり、
R8、R9、R10、R11、R12およびR13は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、ここで、
(i)該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R8とR9、R10とR11、R12とR13は、対になって結合し、各対が結合している窒素原子と一体となって、4員ないし7員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは、N、OおよびSから選択される第2の環内ヘテロ原子を含有してもよく、フルオロ、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
R14およびR16は、水素または(C1−C6)−アルキルであり、
R15、R17、R18およびR19は、各々、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ヒドロキシカルボニル、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、ブロモ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R16およびR17は、結合し、それらが結合している窒素原子およびSO2基と一体となって、式
そして、R20AおよびR20Bは、水素、フルオロおよび(C1−C4)−アルキルからなる群から独立して選択される}
の複素環部分を形成し、
R2は、水素、フルオロ、クロロまたはメチルであり、
R3は、シアノまたは式−C(=O)−OR21または−C(=O)−NR22R23の基であり
{ここで、R21は、(C3−C7)−シクロアルキルで置換されていることもある(C1−C6)−アルキルであるか、または、(C4−C7)−シクロアルキルであり、
そして、
R22およびR23は、水素、(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキルからなる群から独立して選択され、ここで、該(C1−C6)−アルキルは、(C3−C7)−シクロアルキルで置換されていることもある}、
R4は、3個までのフッ素原子により置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであるか、または、シクロプロピルまたはアミノであり、
R5は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであり、ここで、該(C1−C6)−アルキルは、3個までのフッ素原子により、または、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C3−C7)−シクロアルキルおよび4員ないし7員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基により置換されていることもあり、
R6およびR7は、独立して水素または(C1−C4)−アルキルであり、
そして、
(a)Aは、O、S、S(=O)またはS(=O)2であり、
かつ、mは1または2である、
または、
(b)AはN(R24)であり
{ここで、R24は、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルまたは(C1−C6)−アルキルカルボニルであり、ここで、該(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキルおよび(C1−C6)−アルキルカルボニルは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある}、
かつ、mは1または2であり、
その場合、R5およびR6は、上記の意味に加えて、一体となってオキソ基を形成してもよい、
または、
(c)Aは、−C(=O)−N(R25)−**であり
{ここで、**は、CR5R6基への結合点を示し、
そして、R25は、水素、(C1−C6)−アルキルまたは(C3−C7)−シクロアルキルであり、ここで、該(C1−C6)−アルキルおよび(C3−C7)−シクロアルキルは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある}、
かつ、mは0または1である]
の化合物。 - 式中、
R1が、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび(C3−C6)−シクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、(C1−C4)−アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R1が、式−NR8R9、−C(=O)−NR10R11、−SO2−NR12R13、−NR14−C(=O)−R15、−NR16−SO2−R17、−OR18または−S(=O)n−R19の基であり、ここで、
nは、0または2であり、
R8、R10およびR12は、各々、水素または(C1−C4)−アルキルであり、これは、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
R9、R11およびR13は、各々、水素、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R8とR9、R10とR11、R12とR13は、対になって結合し、各対が結合している窒素原子と一体となって、4員ないし6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは、N、OおよびSから選択される第2の環内ヘテロ原子を含有してもよく、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
R14およびR16は、水素または(C1−C4)−アルキルであり、
R15、R17、R18およびR19は、各々、(C1−C6)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールは、フルオロ、クロロ、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C6)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノカルボニル、(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリールからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし6員のヘテロシクロアルキルおよび5員または6員のヘテロアリール置換基は、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1−C4)−アルキル、オキソ、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R16およびR17は、結合し、それらが結合している窒素原子およびSO2基と一体となって、式
そして、R20AおよびR20Bは、独立して、水素またはメチルである}
の複素環部分を形成し、
R2が、水素、フルオロまたはクロロであり、
R3が、シアノまたは式−C(=O)−OR21または−C(=O)−NR22R23の基であり
{ここで、R21は、(C1−C4)−アルキルであり、
そして、R22およびR23は、水素および(C1−C4)−アルキルからなる群から独立して選択される}、
R4が、3個までのフッ素原子により置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであるか、または、アミノであり、
R5が、水素であるか、または、ヒドロキシ、(C1−C4)−アルコキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノ、ジ−(C1−C4)−アルキルアミノおよび4員ないし6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであり、
R6およびR7が、独立して水素またはメチルであり、
そして、
(a)Aが、O、SまたはS(=O)2であり、
かつ、mが1または2であり、
または、
(b)AがN(R24)であり
{ここで、R24は、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここで、該(C1−C4)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある}、
かつ、mが1または2であり、
その場合、R5およびR6は、上記の意味に加えて、一体となってオキソ基を形成してもよい、
または、
(c)Aが、−C(=O)−N(R25)−**であり
{ここで、**は、CR5R6基への結合点を示し、
そして、R25は、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここで、該(C1−C4)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、モノ−(C1−C4)−アルキルアミノおよびジ−(C1−C4)−アルキルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある}、
かつ、mが0または1である、
請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 式中、
R1が、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C4)−アルキルは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R1が、式−NR8R9、−C(=O)−NR10R11、−SO2−NR12R13、−NR14−C(=O)−R15、−NR16−SO2−R17、−OR18または−S(=O)n−R19の基であり、ここで、
nは、0または2であり、
R8、R10およびR12は、各々、水素または(C1−C4)−アルキルであり、これは、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノまたはジエチルアミノで置換されていることもあり、
R9、R11およびR13は、各々、水素、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C4)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R8とR9、R10とR11、R12とR13は、対になって結合し、各対が結合している窒素原子と一体となって、5員または6員のヘテロシクロアルキル環を形成し、それは、NおよびOから選択される第2の環内ヘテロ原子を含有してもよく、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
R14およびR16は、水素、メチルまたはエチルであり、
R15、R17、R18およびR19は、各々、(C1−C4)−アルキル、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、ここで、
(i)該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルは、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
そして、
(ii)該(C1−C4)−アルキルは、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり
{ここで、該(C3−C6)−シクロアルキルおよび5員または6員のヘテロシクロアルキル置換基は、フルオロ、メチル、エチル、オキソ、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の残基で置換されていることもある}、
または、
R16とR17は、結合し、それらが結合している窒素原子およびSO2基と一体となって、式
の複素環部分を形成し、
R2が、水素またはフルオロであり、
R3が、シアノであり、
R4が、メチル、トリフルオロメチルまたはアミノであり、
R5が、水素であるか、または、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある(C1−C4)−アルキルであり、
R6およびR7が水素であり、
そして、
(a)Aが、Oであり、
かつ、mが1であり、
または、
(b)AがN(R24)であり
{ここで、R24は、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここで、該(C1−C4)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある}、
かつ、mが1であり、
その場合、R5およびR6は、上記の意味に加えて、一体となってオキソ基を形成してもよく、
または、
(c)Aが、−C(=O)−N(R25)−**であり
{ここで、**は、CR5R6基への結合点を示し、
そして、R25は、水素、(C1−C4)−アルキルまたは(C3−C6)−シクロアルキルであり、ここで、該(C1−C4)−アルキルおよび(C3−C6)−シクロアルキルは、ヒドロキシ、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミノからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもある}、
かつ、mが0である、
請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物。 - 式中、
R1が、(C1−C4)−アルキル、フェニルおよびピリジルからなる群から選択され、ここで、該フェニルおよびピリジルは、フルオロ、クロロ、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される1個または2個の置換基で置換されていることもあり、
R2が、水素またはフルオロであり、
R3が、シアノであり、
R4が、メチルであり、
R5、R6およびR7が、水素であり、
AがOであり、
そして、
mが1である、
請求項1、請求項2または請求項3に記載の式(I)の化合物。 - 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の式(I)の化合物の製造方法であって、式(II)
の化合物を、プロトン性溶媒中、酸触媒を用いて、
[A]式(III)
の化合物と反応させ、直接式(I)の化合物を得るか、
または、
[B]式(IV)
そして、Xは、クロロ、ブロモまたはヨードなどの脱離基を表す)
の化合物と反応させ、式(V)
の中間体化合物を得、次いで、これを遷移金属触媒下で、
[B−1]式(VI)
R1A−H (VI)、
(式中、R1Aは、各々N−、O−またはS−結合した、請求項1ないし請求項3のいずれかに記載の式−NR8R9、−OR18または−S(=O)n−R19のR1残渣を表す)
の化合物とカップリングさせて、式(I−A)
の化合物を得るか、
または、
[B−2]式(XIV)
R1B−M (XIV)、
(式中、R1Bは、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の、(C1−C6)−アルキル、(C3−C7)−シクロアルキル、フェニル、4員ないし7員のヘテロシクロアルキルおよび5員ないし10員のヘテロアリールからなる群から選択される、置換されていることもあるC−結合したR1残渣を表し、
そして、Mは、−B(OR26)2、−MgHal、−ZnHalまたは−Sn(R27)3基を表し、
ここで、Halは、クロロ、ブロモまたはヨードであり、
R26は、水素または(C1−C4)−アルキルであるか、または、両方のR26残渣は、一体となって、−(CH2)2−、−C(CH3)2−C(CH3)2−、−(CH2)3−または−CH2−C(CH3)2−CH2−架橋を形成し、
そして、
R27は、(C1−C4)−アルキルである)
の化合物とカップリングさせて、式(I−B)
の化合物を得、
場合により、続いて、必要に応じて、(i)化合物(I)、(I−A)および(I−B)を、好ましくはクロマトグラフィーの方法を使用して、それらの各々のエナンチオマーおよび/またはジアステレオマーに分離し、かつ/または、(ii)化合物(I)、(I−A)および(I−B)を、対応する溶媒および/または酸もしくは塩基での処理により、それらの各々の水和物、溶媒和物、塩および/または塩の水和物もしくは溶媒和物に変換することを特徴とする、方法。 - 疾患の処置または予防のための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物。
- 細胞増殖性障害の処置または予防用の医薬組成物を製造するための、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物の使用。
- 細胞増殖性障害が癌である、請求項7に記載の使用。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物またはその医薬的に許容し得る塩、水和物および/または溶媒和物、並びに、医薬的に許容し得る補助剤を含む、医薬組成物。
- 1種またはそれ以上のさらなる治療剤をさらに含む、請求項9に記載の医薬組成物。
- さらなる治療剤が抗腫瘍剤である、請求項10に記載の医薬組成物。
- 細胞増殖性障害の処置または予防のための、請求項9ないし請求項11のいずれかに記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の細胞増殖性障害の処置または予防方法であって、それを必要としている哺乳動物に、治療的に有効な量の1種またはそれ以上の請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物、または、請求項9ないし請求項11のいずれかに記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
- 細胞増殖性障害が癌である、請求項13に記載の方法。
- 癌が、***、呼吸器、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、または、固形腫瘍の遠隔転移である、請求項14に記載の方法。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の化合物、または、請求項9ないし請求項11のいずれかに記載の医薬組成物が、外科手術または放射線療法と併せて投与される、請求項14に記載の方法。
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Cited By (1)
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---|---|---|---|---|
JP2012532170A (ja) * | 2009-07-10 | 2012-12-13 | バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | インダゾリル置換のジヒドロイソオキサゾロピリジンおよびその使用方法 |
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Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004505973A (ja) * | 2000-08-10 | 2004-02-26 | ファイザー株式会社 | ブラジキニンアンタゴニストとしての1,4−ジヒドロピリジン類 |
JP2006507355A (ja) * | 2002-09-10 | 2006-03-02 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 急性および慢性炎症、虚血およびリモデリング過程に対する治療剤としてのピリミジノン誘導体 |
JP2007523931A (ja) * | 2004-02-26 | 2007-08-23 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 1,4−ジアリール−ジヒドロピリミジン−2オン化合物およびヒト好中球エラスターゼ阻害剤としてのそれらの使用 |
JP2007524696A (ja) * | 2004-02-26 | 2007-08-30 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 1,4−ジアリール−ジヒドロピリミジン−2−オン化合物およびヒト好中球エラスターゼ阻害剤としてのそれらの使用 |
WO2007103308A2 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Array Biopharma Inc. | Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use |
WO2007124288A1 (en) * | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Novartis Ag | Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7 |
JP2010513231A (ja) * | 2006-12-14 | 2010-04-30 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | たんぱく質キナーゼインヒビターとして有用なジヒドロピリジン誘導体 |
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Patent Citations (7)
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---|---|---|---|---|
JP2004505973A (ja) * | 2000-08-10 | 2004-02-26 | ファイザー株式会社 | ブラジキニンアンタゴニストとしての1,4−ジヒドロピリジン類 |
JP2006507355A (ja) * | 2002-09-10 | 2006-03-02 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 急性および慢性炎症、虚血およびリモデリング過程に対する治療剤としてのピリミジノン誘導体 |
JP2007523931A (ja) * | 2004-02-26 | 2007-08-23 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 1,4−ジアリール−ジヒドロピリミジン−2オン化合物およびヒト好中球エラスターゼ阻害剤としてのそれらの使用 |
JP2007524696A (ja) * | 2004-02-26 | 2007-08-30 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 1,4−ジアリール−ジヒドロピリミジン−2−オン化合物およびヒト好中球エラスターゼ阻害剤としてのそれらの使用 |
WO2007103308A2 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-13 | Array Biopharma Inc. | Heterobicyclic pyrazole compounds and methods of use |
WO2007124288A1 (en) * | 2006-04-19 | 2007-11-01 | Novartis Ag | Indazole compounds and methods for inhibition of cdc7 |
JP2010513231A (ja) * | 2006-12-14 | 2010-04-30 | バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト | たんぱく質キナーゼインヒビターとして有用なジヒドロピリジン誘導体 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012532170A (ja) * | 2009-07-10 | 2012-12-13 | バイエル・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト | インダゾリル置換のジヒドロイソオキサゾロピリジンおよびその使用方法 |
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