JP2011522892A - パーキンソン病緩和のためのラサギリン - Google Patents
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Abstract
Description
上記方法の一実施形態において進行速度は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後、週あたり0.129未満の平均全UPDRSスコア増加である。特に進行速度は、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後、週あたり0.066未満の平均全UPDRSスコア増加である。さらに、期間は12〜36週である。
ここで用いられる場合、「症候性の抗パーキンソン治療」とは、ブロモクリプチン、ベンズトロピン、レボドーバ、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、カベルゴリン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジンまたはセレギリンのいずれかを含む。
a)一方の手の安静時4〜8Hzの丸薬丸め振戦;
b)安静時に最大であり、運動時に減少し、睡眠時にはない振戦;
c)運動の硬直および緩徐化(徐脈)、運動の低下(運動低下症)、および運動開始における困難(失動症);
d)口の開きおよびまばたきの減少を伴う仮面状の顔面、これはうつ病と混同されるかもしれない;
e)前かがみになる姿勢;
f)歩行開始における困難;短い歩幅で引きずり歩きになる歩行、および闊歩により揺れないように腰に曲げられた手;
g)時折無意識に早くなる歩調、および時に転倒を避けて走りだす患者(加速歩調);
h)姿勢反射に起因して重力の中心が移動するとき、前方に転倒する傾向(前方突進)または後方に転倒する傾向(逆突進);
i)単調な吃音構語障害の特徴を伴い発声不全になる発語;
j)小字症を生ずる運動機能減少症および抹消筋肉組織の制御障害および日常生活の活動による増加した困難;
k)少ないまばたきおよび顔の表情の欠如;
l)減少した運動;
m)姿勢反射障害;および/または
n)歩行異常の特徴。
ステージII:体の両側に発症するが、姿勢は正常なままである。
項目1.知能障害
0:なし。
0:なし
1:鮮明な夢
2:見識を保持した良性の幻覚
3:時折のもしくは頻繁な見識のない幻覚または妄想;これは日常活動に支障をきたす可能性がある。
0:なし。
0:正常。
項目5.会話
0:正常。
0:正常。
0:正常。
0:正常。
項目9.食物の切り分け、用具の取り扱い
0:正常
1:いくらか緩慢だが介助は必要ない。
0:正常。
0:正常。
0:正常。
0:なし。
0:なし。
0:なし。
0:なし。
0:なし。
項目18.発語
0:正常。
0:正常。
3:中程度の軽躁;時折開いた口。
a)顔面、唇および顎
b)右手
c)左手
d)右足
e)左足
0:なし
1:軽度で頻繁にある。
0:なし。
a)首
b)右上肢
c)左上肢
d)右下肢
e)左下肢
0:なし。
a)右手
b)左手
0:正常 > 15/5秒。
a)右手
b)左手
0:正常
1:少し遅いおよび/または振幅が減少
2:中程度の障害。明確な早期の疲労。運動中に時折停止するかもしれない。
0:正常。
2:中程度の障害。明確な早期の疲労。運動中に時折停止するかもしれない。
0:正常。
2:中程度の障害。明確な早期の疲労。運動中に時折停止するかもしれない。
0:正常。
0:正常な直立。
0:正常。
4:介助なしでは全く歩くことができない。
0:正常。
0:なし。
実験室の研究に基づき、多くの薬剤が推定上、神経保護的効果を有すると考えられてきたが、肯定的な結果評価にも関わらずいずれもPDにおいて神経保護的効果を提供することは立証されていない(Schapira AH, Olanow CW. Neuroprotection in Parkinson disease: mysteries, myths, and misconceptions. JAMA. 2004, 291:358-364)。神経保護的治療を定義する主要な限界のうちの1つは、結果評価の欠如であり、これは潜在的な疾患を正確に反映しこの研究的介入の症候性または薬理学的結果によって交絡されることがない。MAO−Bインヒビターであるラサギリン(Azilect(登録商標))は実験室モデルにおいて、神経保護的効果を有する抗アポトーシス剤であると証明された(Olanow GW. Rationale for considering that propargylamines might be neuroprotective in Parkinson's disease. Neurology. 2006, 66(10 Suppl 4):S69-79)。しかしながらラサギリンは、初期PDにおける単独療法として用いられる場合、(Parkinson Study Group. A controlled trial of rasagiline in early Parkinson disease: the TEMPO Study. Arch Neurol 2002, 59:1937-1943))または運動変動(motor fluctuation)を有するPD患者においてレボドーバの補助剤として用いられる場合、統計学的に有意な抗パーキンソンの利点を提供することが証明され(Parkinson Study Group. A randomized placebo-controlled trial of rasagiline in levodopa-treated patients with Parkinson disease and motor fluctuations: the PRESTO study. Arch Neurol 2005, 62:241-248; Rascol O, Brooks DJ, Melamed E, et al. Rasagiline as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson's disease and motor fluctuations (LARGO, Lasting effect in Adjunct therapy with Rasagiline Given Once daily, study): a randomised, double-blind, parallel-group trial. Lancet. 2005-365:947-54)、したがってこれまでに用いられてきた結果評価を用いる神経保護の研究に症候性の交絡を導入することが期待されるかもしれない。
臨床試験−初期PD患者における疾患緩和効果を評価する。
無作為化遅延開始デザインを研究のために選択し、これは2つのフェーズからなる:フェーズI−36週の二重盲検プラセボ対照段階およびフェーズII−36週の二重盲検積極的治療段階。以下の図1に示す通り、研究への参加適格があるとわかった後、施設により階層化したブロックによる無作為化スキームに基づき、患者を1:1:1:1の比で以下の4つの治療群の1つに割り当てた。
群2. フェーズIおよびフェーズIIで2mg/日のラサギリン;
群3. フェーズIではプラセボ、その後、フェーズIIでは1mg/日のラサギリン;および
群4. フェーズIではプラセボ、その後、フェーズIIでは2mg/日のラサギリン。
上記無作為化スキームに基づき、患者はこの段階の間、36週間、1mg/日または2mg/日のラサギリンまたはプラセボ治療を受けた。
上記無作為化スキームに基づき、全患者は最初の割り当てにしたがって、積極的治療(1mgまたは2mgのラサギリンのいずれか)を受けた。したがって、フェーズIに1mgのラサギリン治療を受けた患者はフェーズIIに1mgの治療を受け続け、フェーズIに2mgのラサギリン治療を受けた患者はフェーズIIに2mgの治療を受け続け、フェーズIにプラセボ治療を受けた患者はフェーズIIに1mgまたは2mgラサギリンのいずれかの治療を受けた。これら後者の患者は、それぞれ「遅延1mg」および「遅延2mg」患者と分類され、研究の全期間に亘って積極的治療を受けた患者−早期開始患者とは区別される。
A.プロトコール番号
TVP 1012/500 (ADAGIO)
B.プロトコールタイトル
ラサギリンを初期パーキンソン病患者における疾患緩和治療として評価する多施設二重盲検無作為開始プラセボ対照並列群研究
C.臨床試験フェーズ
III B
D.治験の製品(IMP)および用量
1mgまたは2mgのラサギリンまたは対応するプラセボ1錠。
スクリーニング:約4週間までの研究の薬剤治療:36週のプラセボ対照段階の後、36週の積極的治療段階。
いずれかの抗PD治療を必要とするほどには障害を発症していない特発性PDを有するごく初期段階の患者。
初期PDにおいて疾患緩和治療としてラサギリンを評価すること。
この研究は、2つのフェーズから構成される:フェーズI−36週の二重盲検プラセボ対照段階、およびフェーズII−36週の二重盲検積極的治療段階。研究への参加適格を有するとわかった後、施設により階層化したブロックによる無作為化スキームに基づき、患者を1:1:1:1の比で4つの治療群のうちの1つに割り当てた:
1.フェーズIおよびフェーズIIで1mg/日のラサギリン(1mgの早期開始)
2.フェーズIおよびフェーズIIで2mg/日のラサギリン(2mgの早期開始)
3.フェーズIのプラセボの後、フェーズIIで1mg/日のラサギリン(1mgの遅延開始)
4.フェーズIのプラセボの後、フェーズIIで2mg/日のラサギリン(2mgの遅延開始)
I.フェーズI:二重盲検プラセボ対照
上記無作為化スキームに基づき、患者はこのフェーズの36週間に亘って1mg/日もしくは2mg/日のラサギリンまたはプラセボ治療を受けた。
最初の無作為な割り当てに従い、全患者は上記無作為化スキームに基づき、このフェーズの36週間積極的治療(1日あたり1mgまたは2mgいずれかのラサギリン)を受けるだろう。したがって、フェーズIで1mgのラサギリン治療を受けた患者はフェーズで1mgの治療を受け続け、フェーズIで2mgのラサギリン治療を受けた患者はフェーズIIで2mgの治療を受け続け、フェーズIでプラセボ治療を受けた患者はフェーズIIで1mgまたは2mgのラサギリン治療を受けるだろう。研究は盲式のまま続行されるだろう。更なる抗PD治療はこのフェーズでは許容されない。これは、全36週間のフェーズIを終えた後フェーズIIに入る患者および、抗PD治療の必要性のためにフェーズIからフェーズIIに切り替える患者の両方に適用される。検査員が、フェーズIIで患者が更なる抗PD治療を必要とすると決定する場合、患者は尚早に研究から退く。検査員は、アンケートにより援助されるが、患者の更なる抗PD治療の必要性の点については慎重に考慮されるだろう。予定された診療所での往診は、6週間ごとに行われるだろう。したがって、このフェーズでは全部で6回の往診−42、48、54、60、66および72週−があるだろう。安全性または他のいずれかの理由のために、予定外の往診をいずれかの時期に行い、患者の更なる抗PD治療の必要性を評価してもよい。
130つの研究場所で約1100人の無作為化患者。
J.包含/除外基準
I.包含基準:
患者は参加適格のための包含基準の全てを満たさなければならない:
1.その診断が少なくとも2つの主要な徴候(安静時の振戦、動作緩慢、硬直)の存在によりスクリーニングで確認され、他にいずれの既知のまたは疑わしい原因も有さない特発性パーキンソン病の男性および女性。振戦がない場合、患者は片側性の発症および持続性の非対称性を有さなければならない。
2.診断書時点から11/2年未満の初期特発性PDの診断を有する患者。
3.試験登録の期間の臨床症状がいずれの抗PD治療も必要とせず、検査員の判断による限り、次の9ヶ月も必要としないであろう患者。
4.インフォームドコンセントを与える意思があり、且つ与えることができる。
II.排除基準:
以下のいずれかの患者は研究から排除されるだろう:
1.30歳未満または80歳を超える患者。
a.パーキンソン症の特徴の段階的進行を伴う度重なる発作(stroke)の病歴
b.度重なる頭部障害の病歴または明確な脳炎の病歴
c.持続的緩解
d.核上注視麻痺
e.小脳徴候
f.早期重篤自律神経性併発
g.Babinski症候
h.脳腫瘍または交通性水頭症の存在
i.MPTP曝露
j.注視発症
7.ラサギリンまたはセレギリンのいずれかを事前に使用した患者。
I.主要有効性エンドポイント
全UPDRSスコアのベースラインからの変化。
II.第2有効性エンドポイント
全UPDRSスコアのプラセボ対照段階における、ベースラインから最終観察値(LOV)への変化。
III.更なる有効性エンドポイント
1.更なる抗PD治療を必要とする患者の数(%)
2.更なる抗PD治療を必要とする期間
3.修正されたUPDRSのパートIのプラセボ対照段階における、ベースラインからLOVへの変化(バージョン4)
IV.サブ研究
1.パーキンソン疲労スケールのプラセボ対照段階におけるベースラインからLOVへの変化
2.患者報告結果のベースラインからの変化(米国のみ)
3.遺伝薬理学分析のための血液試料は、ベースラインの全患者から採取される。ベースラインで行われなければ、他のいずれかの往診で行ってよい。このサブ研究への参加は、別々のインフォームドコンセントのフォームでの任意保留のIRB/ECおよび患者の承諾である。
IV.安全性および許容性エンドポイント
安全性および許容性は、以下を参照して評価する:
1.許容性
a.研究を中断する患者の数(%)
b.AEのため研究を中断する患者の数(%)
2.安全性基準
a.AEの発生
b.安全性の実験室値
c.生命徴候
d.家庭血圧モニタリング
e.ECG
f.身体検査および神経学的検査
g.皮膚検査
I.試料サイズの論理的証拠
積極的治療段階に参加する全部で935人の患者(無作為化した約1100人の患者の15%が脱退)により、以下が提供されるだろう:
2つの治療群間の積極的治療段階において全UPDRSのベースラインからの変化での平均1.8UPDRSポイント以上の統計学的有意差の87%の検出能力。
II.主要有効性エンドポイント
主要有効性エンドポイント
この試験のための主要有効性エンドポイントは、全UPDRSスコアにおけるベースラインからの変化だろう。
III.主要統計分析および多重比較調整
主要有効性分析は階層的な統計的仮説試験からなり、これは主要有効性エンドポイントにも適用されるだろう。
治療群間の多重比較のためのHochberg Step−Up Bonferroni法は(2つの比較:ラサギリン1mgと2mgについて遅延開始軍と比較した早期開始群)、3つの仮説を試験するために階層的方法と組み合わされ、これは以下の手順に従い、実験ごとのタイプI誤差5%を維持するために用いられるだろう:
早期開始群と遅延開始群とを比較する第1の帰無仮説が、アルファレベル5%で両方のラサギリン用量について拒絶される場合、アルファレベルへの調整は行われず、両方の比較は統計学的に有意であることが示されるだろう。
1.仮説#1:PC段階でのプラセボに対するラサギリンの傾きの優位性
H0:傾き(ラサギリン)−傾き(プラセボ)=0
HA:傾き(ラサギリン)−傾き(プラセボ)≠0
ここで、傾きは1週間あたりの全UPDRSのベースラインからの変化のモデル評価である。
H0=LSM(72週の早期開始群)−LSM(72週の遅延開始群)=0
HA=LSM(72週の早期開始群)−LSM(72週の遅延開始群)≠0
ここでLSMは最小自乗平均である。
H0:傾き(早期開始群)−傾き(遅延開始群)>0.15
HA:傾き(早期開始群)−傾き(遅延開始群)≦0.15
この分析において、PC段階で少なくとも24週間の治療を含む積極的段階に入る全患者の観察、および48、54、60、66または72週からの積極的治療の利用可能な少なくとも1つの全UPDRS測定が分析されるだろう(ACTEデータ分析セット)。
サンプルサイズ計算に用いられた分散評価が適切であるか否かを調べるために、患者の1/3が試験を終えた後、分散幅の盲式評価が行われるだろう。早期の脱退率の盲式評価は、この時点でも行われるだろう。分散評価が予測されたものよりも10%以上大きいか、または早期脱退率が20%より高い場合、スポンサーはプロトコールの修正により研究を拡大してもよい。
各々の統計学的に有意な用量は、主要分析により決定されるが、これは多重比較のため階層的な方法を用いてさらに試験され、プラセボ対照段階におけるベースラインからLOVへの全UPDRS変化について遅延開始ラサギリン群と早期開始とを比較するだろう。
いずれかの性別および人種の未治療PD患者が、この研究に含まれる。診断は2つの主要な症候(安静時の振戦、動作緩慢、硬直)を有することに基づき、安静時振戦が存在しない場合、患者は持続性の非対称性により片側性発症を有さなければならない。特殊または二次患者は除外された。他の登録基準は、診断時から18ヶ月未満の疾患継続期間および、検査員が判断する限りで、患者が次の9ヶ月治療を必要としないという決定を含んでいた。いずれかの抗パーキンソン症薬物治療によるベースライン前の>3週間の治療を有する患者は、研究に参加適格があった。120日前以内に、ラサギリン、セレギリンまたはコエンザイムQ10(1日>300mgの用量)の事前使用は禁止された。
患者は、参加するための包含基準の全てを満たさなければならない:
1.少なくとも2つの主要な症候(安静時の振戦、動作緩慢、硬直)の存在により診断がスクリーニングで確認され、他のいずれかの既知または疑わしいパーキンソン症の原因を持たない特発性のパーキンソン病を有する男性および女性。振戦がない場合、患者は片側性の発症および持続性の非対象性を有さなければならない。
以下のいずれかが患者を研究から排除するだろう:
1.30歳未満または80歳を超える患者。
a.パーキンソン症の特徴の段階的進行を伴う度重なる発作(stroke)の病歴
b.度重なる頭部障害の病歴または明確な脳炎の病歴
c.持続的緩解
d.核上注視麻痺
e.小脳徴候
f.早期重篤自律神経性併発
g.Babinski症候
h.脳腫瘍または交通性水頭症の存在
i.MPTP曝露
j.注視発症
7.ラサギリンまたはセレギリンのいずれかを事前に使用した患者。
往診は図1に示す時点で行う。第4週以外の各々の往診でUPDRS評価を行う。各々の往診で行われる他の評価は、クオリティオブライフ、有害事象報告および標準実験室評価の基準を含んでいた。全ての研究往診時、同じ検査員により患者の全UPDRSを評価した。
研究を中断する患者の数(%)と、有害事象(AE)により研究を中断する患者の数により、許容性を評価する。安全性評価は、有害事象の発生率、実験室値、生命徴候、家庭血圧モニタリング、ECG、資格のある皮膚科医による身体的および神経学的検査を含む。
1.12−36週のプラセボ対照(PC)段階における傾きの比較
a)4つの研究部門に無作為化を行った
b)群はベースラインで比較可能であった
c)SAPに従って1つのプラセボ部門に基づき分析を行った
d)傾きの分離分析:
i)12、24および36週に亘って事前に決めたモデルは線形性を示した
ii)線形性基準を満たさない
iii)代替の分類モデル結果を用いて結果を確認した。
図11Aおよび11Bは、プラセボ、1mgおよび2mgの群について、第36週での全UPDRSのLOVへの変化を示す。
2つの用量は異なる挙動を示したので、遅延開始と早期開始との比較は1mgと2mgとで別々に行った。
図15Aおよび15Bは、1mg遅延開始、1mg早期開始群、2mg遅延開始および2mg早期開始群についての48−72週の傾きの概算を示す。
図16Aおよび16Bは、プラセボ、1mgおよび2mgの群について、PD段階において更なる抗PD治療を必要とした患者の%を示す。
a)プラセボに対してラサギリン1mgおよび2mgの両方が、ADAGIOプラセボ対照(PC)段階においてTEMPOで観察される症候性効果を再現した;
b)1mgの治療に関する統計的分析計画において事前に決められた通り、FDAの要件に従って、疾患緩和効果が立証された;
c)疾患緩和効果は2mgの治療については明らかではなかった;
d)PC段階の終わりには、以下についてラサギリン1mgおよび2mgの薬効も立証された:
i)更なる抗PD治療の必要性
ii)パーキンソン疲労スケール
iii)UPDRSバージョン4のパートI(1mgのみ)
ラサギリン1mg/日の早期開始は、主要エンドポイント分析の全てのエンドポイントを充足する:第12週および36週の間でプラセボよりも小さいUPDRSポイント/週の悪化(早期開始=0.09±0.02、プラセボ=0.14±0.01;P=0.013);ベースラインと第72週の間での遅延開始よりも少ないUPDRSスコアの悪化(早期開始=2.82±0.53、遅延開始=4.52±0.56;P=0.025)、および第48週および72週の間のUPDRSポイント/週の遅延開始に対する悪化の非劣性(早期開始0.085±0.02、遅延開始=0.085±0.02;P<0.001)。ラサギリン2mg/日の早期開始は、ベースラインと第72週の間でUPDRSスコアの悪化が遅延開始よりも小さくなかったため(早期開始=3.47±0.5、遅延開始=3.11±0.5;P=0.06)、全てのエンドポイントを充足しなかった。
表6に示す通り、12−36週の傾きの概算はラサギリン対プラセボについてより遅いUPDRS悪化速度を示す(−0.05±0.02;P=0.01)。早期開始群は、ベースラインと第72週との間の平均全UPDRSスコアに、遅延開始群よりも少ない悪化を有していた(−1.68±0.75、P=0.025)。早期および遅延開始群について48−72週の間には傾きの概算の非劣性が存在した(0.00;P<0.001;90%CI:[−0.04,0.04])。したがって、ラサギリン1mg/日は3つ全ての分析エンドポイントを充足した。第1主要エンドポイントについてのモデルはUPDRS単位/週における線形性を仮定し;結果を代替の分類モデルにより確認した。第2主要エンドポイントの結果を、事前に決定した数種の感受性および確認分析により確認した。
表6にも示す通り、12週と36週との間の傾きの概算は、プラセボ群と比較したラサギリンのUPDRSスコアのより少ない悪化を示す(−0.07±0.02;P<0.001)。しかしながら、ベースラインと第72週との間での全UPDRSスコアの悪化は、早期および遅延開始群との間で有意に異なるものではなかった(0.36±0.68;P=0.60)。早期および遅延開始群との間に48−72週の間の傾きの概算の非劣性が存在した(0.03;P<0.001;90%CI:[−0.01,0.06])。したがって、ラサギリン2mg/日は、主要分析の3つのエンドポイント全てを充足せず、この用量について結果はネガティブであると考えられる。第2エンドポイントについては、ラサギリンはプラセボよりも優れていた(−3.15±0.43;P<0.001)。
ラサギリン2mg/日の症候性効果は、非常に緩徐なUPDRSスコアを有する患者において疾患緩和利益をマスクするかもしれないという可能性に対処するため、主要および第2分析をベースライン全UPDRSスコア(>25.5)の上位四分位数の患者について行った。ラサギリン2mg/日の治療を受けた患者について、早期開始および遅延開始群のベースラインと第72週の間のUPDRS悪化の差は、他の3つの四分位数に対する上位四分位数のベースラインUPDRSスコアを有する患者について有意に異なっていた(P=0.03)。この相互作用は、これらのサブ群が別々に考慮されてもよいことを示唆する。
Claims (93)
- 初期パーキンソン病患者においてパーキンソン病の進行速度を低減する方法であって、当該方法が、初期パーキンソン病患者のパーキンソン病の進行速度を低減するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を初期パーキンソン病患者に定期的に投与することを含む方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記患者がブロモクリプチン、ベンズトロピン、レボドーバ、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、カベルゴリン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジンまたはセレギリン治療を受けない方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記患者がラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩以外のいずれかのパーキンソン病治療を受けない方法。
- 請求項1〜3の何れか1項に記載の方法であって、前記パーキンソン病の進行速度を全UPDRSスコアにより定量化し、全UPDRSスコアの増加がパーキンソン病の症状の進行を示し、ある期間に亘る全UPDRS増加の増分がパーキンソン病の進行速度を示す方法。
- 請求項4に記載の方法であって、前記期間がラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後12、24、または36週である方法。
- 請求項1〜5のいずれか1項に記載の方法であって、前記進行速度が、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後、週あたり0.15単位未満の平均全UPDRSスコア増加である方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記進行速度が、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後、週あたり0.15〜0.05単位の平均全UPDRSスコア増加である方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記進行速度が、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後、週あたり0.15〜0.07単位の平均全UPDRSスコア増加である方法。
- 請求項6に記載の方法であって、前記進行速度が、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後、週あたり0.11〜0.07単位の平均全UPDRSスコアの増加である方法。
- 請求項4に記載の方法であって、前記期間が、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後48、54、60、66または72週である方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法であって、投与されるラサギリンの量が1日あたり1mgである方法。
- 請求項1〜11のいずれか1項に記載の方法であって、前記薬学的に許容されるラサギリンの塩がラサギリンメシレートである方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者がHoehn−Yahr評価に従うステージIの患者である方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者が症状により25未満のUPDRS総スコアをもたらす患者である方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者が症状により17.5未満のUPDRS総スコアをもたらす患者である方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者が、12ヶ月前以内に症状がパーキンソン病の徴候であると診断された患者である方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者が、6ヶ月前以内に症状がパーキンソン病の徴候であると診断された患者である方法。
- 請求項1〜12のいずれか1項に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者が、1ヶ月前以内に症状がパーキンソン病の徴候であると診断された患者である方法。
- パーキンソン病患者においてパーキンソン病の進行速度を低減する方法であって、当該方法が、パーキンソン病の進行速度を低減するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容される塩を52週間を超える期間に亘って定期的にパーキンソン病患者に投与することを含む方法。
- 請求項19に記載の方法であって、前記患者が初期パーキンソン病患者である方法。
- 初期パーキンソン病患者において症候性抗パーキンソン症治療の必要性を遅らせる方法であって、症候性抗パーキンソン治療の必要性を遅らせるのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を初期パーキンソン病患者に定期的に投与することを含む方法。
- 請求項21に記載の方法であって、症候性抗パーキンソン症治療の必要性の遅れがラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後34週間を超える方法。
- 請求項21または22に記載の方法であって、投与されるラサギリンの量が1日あたり1mgである方法。
- 請求項21〜23のいずれか1項に記載の方法であって、前記薬学的に許容されるラサギリンの塩がラサギリンメシレートである方法。
- 症候性抗パーキンソン症治療を必要とするパーキンソン病患者のリスクを低減する方法であって、症候性抗パーキンソン症治療を必要とするリスクを低減するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を36週間に亘って当該患者に定期的に投与することを含む方法。
- 請求項25に記載の方法であって、投与が52週間を超える方法。
- 請求項25または26に記載の方法であって、前記リスクが40〜60%低減される方法。
- 請求項25〜27のいずれか1項に記載の方法であって、投与されるラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の量が1日あたり1mgである方法。
- 請求項25〜28のいずれか1項に記載の方法であって、前記薬学的に許容されるラサギリンの塩がラサギリンメシレートである方法。
- 初期パーキンソン病患者の機能低下を緩和する方法であって、患者が初期パーキンソン病患者であると特定することと、当該機能低下を緩和するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩をそのように特定された患者に定期的に投与することとを含む方法。
- 請求項30に記載の方法であって、初期パーキンソン病患者の機能低下が、全UPDRSスコアにより定量化され、全UPDRSスコアの増加が機能低下を示す方法。
- 請求項31に記載の方法であって、前記全UPDRSスコアの増加がラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後72週において3.97未満である方法。
- 請求項30〜32のいずれか1項に記載の方法であって、投与されるラサギリンの量が1日あたり1mgである方法。
- 請求項30〜33のいずれか1項に記載の方法であって、前記薬学的に許容されるラサギリンの塩がラサギリンメシレートである方法。
- パーキンソン病患者において機能低下を緩和する方法であって、機能低下を緩和するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を、52週間を超える期間に亘って当該患者に定期的に投与することを含む方法。
- 請求項35に記載の方法であって、機能低下を全UPDRSスコアにより定量化し、全UPDRSスコアの増加が機能低下を示す方法。
- 請求項36に記載の方法であって、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後72週において、全UPDRSスコアの増加が3.97未満である方法。
- 請求項35〜37のいずれか1項に記載の方法であって、投与されるラサギリンの量が1日あたり1mgである方法。
- 請求項35〜38のいずれか1項に記載の方法であって、前記薬学的に許容されるラサギリンの塩がラサギリンメシレートである方法。
- 請求項35〜39のいずれか1項に記載の方法であって、前記患者が初期パーキンソン病患者である方法。
- パーキンソン病の初期の徴候を示す患者の治療方法であって、パーキンソン病の初期の徴候を示す患者を特定することと、当該患者を治療するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩をそのように特定された患者に定期的に投与することとを含む方法。
- 請求項41に記載の方法であって、投与されるラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の量が1日あたり1mgである方法。
- 請求項41または42に記載の方法であって、前記薬学的に許容されるラサギリンの塩がラサギリンメシレートである方法。
- 初期パーキンソン病患者において疲労を緩和する方法であって、疲労を緩和するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を初期パーキンソン病患者に定期的に投与することを含む方法。
- 請求項44に記載の方法であって、ラサギリンにより治療されていない患者に比べて、パーキンソン疲労スケールが0.05〜0.23低減される方法。
- 初期パーキンソン病患者において非運動性症状の重症度を緩和する方法であって、非運動性症状の重症度を緩和するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を初期パーキンソン病患者に定期的に投与することを含む方法。
- 請求項46に記載の方法であって、前記非運動性症状がUPDRSバージョン4パート1により規定される方法。
- 請求項48に記載の方法であって、バージョン4パート1に規定される通り、ラサギリンによる治療を受けなかった患者と比較して、UPDRSスコアの変化が少なくとも0.23である方法。
- パーキンソン病患者において臨床的進行を遅らせ且つパーキンソン病症状を治療する方法であって、当該患者において臨床的進行を遅らせ且つパーキンソン病の徴候および症状を治療するのに効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンを当該パーキンソン病患者に定期的に投与することを含む方法。
- 請求項49に記載の方法であって、ラサギリンの量が1日あたり1mgである方法。
- 請求項49または50に記載の方法であって、前記患者がブロモクリプチン、ベンズトロピン、レボドーバ、ロピニロール、プラミペキソール、ロチゴチン、カベルゴリン、エンタカポン、トルカポン、アマンタジンまたはセレギリンによる治療を受けない方法。
- 請求項49〜51のいずれか1項に記載の方法であって、前記患者が、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩以外のいずれかのパーキンソン病のための治療を受けない方法。
- 請求項49〜52のいずれか1項に記載の方法であって、前記患者の平均全UPDRSスコアが、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後に、1週間あたり0.15単位未満増加する方法。
- 請求項53に記載の方法であって、前記患者の平均全UPDRSスコアが、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後に、1週間あたり0.15〜0.05単位増加する方法。
- 請求項53に記載の方法であって、前記患者の平均全UPDRSスコアが、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後に、1週間あたり0.15〜0.07単位増加する方法。
- 請求項53に記載の方法であって、前記患者の平均全UPDRSスコアが、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後に、1週間あたり0.11〜0.07単位増加する方法。
- 請求項49〜56のいずれか1項に記載の方法であって、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後72週間において全UPDRSスコアの増加が3.97未満である方法。
- 請求項49〜56のいずれか1項に記載の方法であって、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後72週間において全UPDRSスコアの増加が3.35未満である方法。
- 請求項49〜58のいずれか1項に記載の方法であって、前記薬学的に許容されるラサギリンの塩がラサギリンメシレートである方法。
- 請求項49〜59のいずれか1項に記載の方法であって、前記患者が初期パーキンソン病患者である方法。
- 請求項60に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者がHoen−Yahr評価に従うステージIの患者である方法。
- 請求項60に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者が、症状が25未満のUPDRS全スコアをもたらす患者である方法。
- 請求項60に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者が、症状が17.5未満のUPDRS運動スコアをもたらす患者である方法。
- 請求項60に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者が、12ヶ月前以内に症状がパーキンソン病の徴候であると診断された患者である方法。
- 請求項60に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者が、6ヶ月前以内に症状がパーキンソン病の徴候であると診断された患者である方法。
- 請求項60に記載の方法であって、前記初期パーキンソン病患者が、1ヶ月前以内に症状がパーキンソン病の徴候であると診断された患者である方法。
- 請求項1、19、25、35または49に記載の方法であって、前記パーキンソン病患者が、全UPDRSスコアが25.5を超える患者である方法。
- 請求項67に記載の方法であって、投与されるラサギリンの量が1日あたり1mgである方法。
- 請求項68に記載の方法であって、前記患者の平均全UPDRSスコアが、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後、1週間あたり0.28単位未満増加する方法。
- 請求項68に記載の方法であって、前記患者の平均全UPDRSスコアが、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後、1週間あたり0.28〜0.10単位未満増加する方法。
- 請求項68に記載の方法であって、前記患者の平均全UPDRSスコアが、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後、1週間あたり0.18〜0.10単位未満増加する方法。
- 請求項68〜71のいずれか1項に記載の方法であって、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後72週において、全UPDRSスコアの増加が3.10未満である方法。
- 請求項67に記載の方法であって、投与されるラサギリンの量が1日あたり2mgである方法。
- 請求項73に記載の方法であって、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後、前記患者の平均全UPDRSスコアが1週間あたり0.28単位未満増加する方法。
- 請求項73に記載の方法であって、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後、前記患者の平均全UPDRSスコアが1週間あたり0.28〜0.01単位未満増加する方法。
- 請求項73に記載の方法であって、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与の初めの症候性効果期間後、前記患者の平均全UPDRSスコアが1週間あたり0.09〜0.01単位未満増加する方法。
- 請求項73〜76のいずれか1項に記載の方法であって、ラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩の投与開始後72週において全UPDRSスコアの増加が2.61未満である方法。
- 初期パーキンソン病患者におけるパーキンソン病の症状の進行速度低減用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩。
- 初期パーキンソン病患者において症候性抗パーキンソン治療の必要性を遅らせることにおける使用のためのラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩。
- 症候性抗パーキンソン治療を必要とする初期パーキンソン病患者のリスク低減用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩。
- 初期パーキンソン病患者における機能低下緩和用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩。
- パーキンソン病の初期の徴候を示す患者の治療用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩。
- 初期パーキソン病患者における疲労緩和用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩。
- 初期パーキンソン病患者における非運動性症状の重症度緩和用のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩。
- パーキソン病患者において、臨床的進行を緩和し且つパーキソン病の症状を治療することにおける使用のためのラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩。
- 初期パーキンソン病患者におけるパーキンソン病の症状の進行速度低減用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物。
- 初期パーキンソン病患者において症候性抗パーキソン症治療の必要性を遅らせることにおける使用のための薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物。
- 症候性抗パーキンソン治療を必要とする初期パーキンソン病患者のリスク低減用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物。
- 初期パーキンソン病患者における機能低下緩和用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物。
- パーキンソン病の初期の徴候を示す患者の治療用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物。
- 初期パーキンソン病患者における疲労緩和用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物。
- 初期パーキンソン病患者における非運動性の症状の重症度緩和用の薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物。
- パーキンソン病患者において臨床的進行を遅らせ且つパーキンソン病の症状を治療することにおける使用のための薬学的に効果的な量のラサギリンまたは薬学的に許容されるラサギリンの塩を含む医薬組成物。
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