JP2011520966A - オレキシン受容体アンタゴニストの調製のための方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、オレキシン受容体が関与する、神経及び精神疾患及び障害の治療又は予防において有用であるピリジルピペリジン化合物を調製するための方法に関する。

Description

（発明の背景）
オレキシン（ヒポクレチン）は、視床下部で産生される２種類の神経ペプチド：オレキシンＡ（ＯＸ−Ａ）（３３アミノ酸ペプチド）及びオレキシンＢ（ＯＸ−Ｂ）（２８アミノ酸ペプチド）を含む（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）。オレキシンは、ラットにおいて食物消費を刺激することが分かっており、このことから、摂食行動を制御する中枢フィードバック機構におけるメディエーターとしてのこれらのペプチドに対する生理学的役割が示唆される（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）。オレキシンは睡眠及び不眠の状態を制御し、ナルコレプシー及び不眠症患者に対して新規治療方法の可能性に道を開くものである（Ｃｈｅｍｅｌｌｉ Ｒ．Ｍ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９９、９８、４３７−４５１）。オレキシンはまた、奮起、報酬、学習及び記憶に関与することが示されている（Ｈａｒｒｉｓら、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００６、２９（１０）、５７１−５７７）。２種類のオレキシン受容体がクローニングされており、また哺乳動物での特性も評価されている。それらはＧタンパク質共役受容体のスーパーファミリーに属しており（Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．ら、Ｃｅｌｌ、１９９８、９２、５７３−５８５）；オレキシン−１受容体（ＯＸ又はＯＸ１Ｒ）は、ＯＸ−Ａに選択的であり、オレキシン−２受容体（ＯＸ２又はＯＸ２Ｒ）は、ＯＸ−ＡならびにＯＸ−Ｂに結合することことができる。オレキシンが関与すると思われる生理作用は、オレキシン受容体の２つのサブタイプとしてのＯＸ１受容体及びＯＸ２受容体の一方又は両方を介して発現されると考えられる。

オレキシン受容体は、哺乳動物の脳で見出され、うつ病；不安症；依存症；強迫反応性障害；情動性神経症；抑うつ性神経症；不安神経症；気分変調性障害；行動障害；気分障害；性的機能不全、精神***機能不全；性的障害；統合失調症；躁うつ病；せん妄；認知症；重症精神遅滞及び運動障害（例えば、ハンチントン病及びトゥーレット症候群）；摂食障害（例えば、拒食症、過食症、悪疫質及び肥満）；常習性摂食行動（ａｄｄｉｃｔｉｖｅ ｆｅｅｄｉｎｇ ｂｅｈａｖｉｏｒｓ）；過食／嘔吐摂食行動；心臓血管系疾患；糖尿病；食欲／味覚障害；嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）、悪心；喘息；癌；パーキンソン病；クッシング症候群／疾患；好塩基性細胞腺種；プロラクチノーマ；高プロラクチン血症；下垂体腫瘍／腺種；視床下部疾患；炎症性腸疾患；胃運動障害；胃潰瘍；フレーリッヒ症候群；副腎下垂体疾患；下垂体疾患；副腎下垂体機能低下；副腎下垂体機能亢進；視床下部性性機能低下；カルマン症候群（無臭覚症、臭覚低下）；機能的又は心因性無月経；下垂体機能低下症；視床下部性甲状腺機能低下症；視床下部性副腎機能不全；特発性高プロラクチン血症；成長ホルモン欠乏の視床下部障害；特発性成長障害；小人症；巨人症；末端肥大症；生体及び概日リズム障害；神経疾患、神経因性疼痛及びむずむず脚症候群などの疾患と関連する睡眠障害；心肺疾患、急性及びうっ血性心不全；低血圧；高血圧；尿うっ滞；骨粗しょう症；狭心症；心筋梗塞；虚血性又は出血性脳卒中；くも膜下出血；潰瘍；アレルギー；良性前立腺肥大症；慢性腎不全；腎臓疾患；耐糖能障害；偏頭痛；痛覚過敏；痛覚過敏、灼熱痛及び異痛症などの疼痛に対する感度増強又は激化；急性疼痛；火傷痛；非定型顔面痛；神経因性疼痛；背部痛；複合性局所疼痛症候群Ｉ及びＩＩ；関節炎痛；スポーツ傷害痛；感染症（例えばＨＩＶ）に関連する疼痛、化学療法後の疼痛；卒中後疼痛；術後疼痛；神経痛；嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、悪心、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）；過敏性腸管症候群などの内臓痛及びアンギナと関連する状態；偏頭痛；膀胱失禁、例えば緊急失禁；麻薬に対する耐性又は麻薬からの離脱；睡眠障害；睡眠時無呼吸；ナルコレプシー；不眠症；錯眠；時差ぼけ症候群；及び疾病分類学事象を含む神経変性疾患、例えば、脱抑制−認知症−パーキンソニズム−筋萎縮の複合疾患；淡蒼球−脳橋−黒質変性（ｐａｌｌｉｄｏ−ｐｏｎｔｏ−ｎｉｇｒａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ）；癲癇；発作性疾患及び全般的オレキシン系機能不全に関係するその他の疾患などの多くの病態において関連を有し得る。

Ｓａｋｕｒａｉ Ｔ．他、Ｃｅｌｌ、９２、１９９８年、ｐ．５７３−５８５ Ｃｈｅｍｅｌｌｉ Ｒ．Ｍ．他、Ｃｅｌｌ、９８、１９９９年、ｐ．４３７−４５１ Ｈａｒｒｉｓ他、Ｔｒｅｎｄｓ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２９（１０）、２００６年、ｐ．５７１−５７７

（発明の要旨）
本発明は、オレキシン受容体のアンタゴニストであり、オレキシン受容体が関与する神経及び精神疾患及び障害の治療又は予防に有用である、ピリジルピペリジン化合物を調製するための方法に関する。

（発明の詳細な記述）
本発明は、式Ｉの化合物：

又は医薬的に許容可能なその塩を調製するための方法であって、
カップリング試薬の存在下で、式ＩＩの化合物：

を式ＩＩＩの化合物：

に接触させて式Ｉの化合物を与えることを含む方法に関する。

具体的な一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：

又は医薬的に許容可能なその塩を調製するための方法であって、
１−プロピルホスホン酸無水物及び弱有機塩基の存在下で、式ＩＩの化合物：

を式ＩＩＩの化合物：

と接触させて式Ｉの化合物を与えることを含む方法に関する。

本発明はさらに、式Ｉの化合物：

又は医薬的に許容可能なその塩を調製するための方法であって、炭酸セシウムの存在下で、式Ｖの化合物：

を式ＶＩの５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン：

と接触させて式ＩＶの化合物を与え、

続いて、式ＩＶの化合物中の保護基を除去して式ＩＩの化合物を与え、

続いて、カップリング試薬の存在下で、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物：

と接触させて式Ｉの化合物を与えることを含む方法に関する。

本発明の一実施形態において、式ＩＶの化合物を与えるために、式Ｖの化合物を式ＶＩの化合物と接触させる段階は、アミド溶媒中で行われる。アミド溶媒は、アミド官能基を含有する有機溶媒である。

本発明の一実施形態において、このアミド溶媒は、ホルムアミド、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、アセトアミド、Ｎ−メチルアセテート、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウレア、２−ピロリドン及びＮ−メチルピロリドンからなる群から選択される。

本発明の一実施形態において、このアミド溶媒は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド又はＮ−メチルピロリドンである。

代替的な一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物：

又は医薬的に許容可能なその塩を調製するための方法であって、強有機塩基存在下で、式ＶＩＩのカンファースルホン酸塩：

を式ＶＩａの２，５−ジフルオロピリジン

と接触させて式ＩＩの化合物を与え、

続いて、カップリング試薬の存在下で、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物：

と接触させて式Ｉの化合物を与えることを含む方法に関する。

本発明の一実施形態において、式ＶＩＩのカンファースルホン酸塩を式ＶＩａの２，５−ジフルオロピリジンと接触させる段階において、強有機塩基は、ナトリウムｔ−ブトキシド及びナトリウムエトキシドからなる群から選択される。本発明の一実施形態において、この強有機塩基はナトリウムｔ−ブトキシドである。

代替的な一実施形態において、本発明は、式Ｖ：

の化合物を調製するための方法であって、弱無機塩基の存在下で、式ＸＩＩＩのメチルビニルケトン：

を式ＸＩＩのマロン酸ジメチル：

と接触させて式ＸＩの化合物を与え、

続いて、生体触媒アミノ基転移を行って、式Ｘの化合物：

を与え、
続いて、式Ｘの化合物を第一の水素化物還元剤で還元して式ＩＸの化合物：

を与え、
続いて、式ＩＸの化合物を第二の水素化物還元剤で還元して式ＶＩＩＩの化合物：

を与え、
続いて、式ＶＩＩＩの化合物のカンファースルホン酸塩を形成させ、単離して式ＶＩＩのカンファースルホン酸塩：

を与え、
続いて、アミノ保護基によって式ＶＩＩの化合物中の遊離アミンを保護して式ＶＩの化合物：

を与え、
続いて、式Ｖの化合物を与えるために、弱有機塩基の存在下で、式ＶＩの化合物を塩化トシルと接触させることを含む方法に関する。

代替的な一実施形態において、式Ｘの化合物：

は、式ＶＩＩＩの化合物：

を与えるために、第二の水素化物還元剤で直接還元され得る。

本発明の一実施形態において、式ＸＩＩＩのメチルビニルケトンを式ＸＩＩのマロン酸ジメチルと接触させる段階において、弱無機塩基は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムからなる群から選択される。本発明の一実施形態において、この弱無機塩基は炭酸カリウムである。

本発明の一実施形態において、式Ｘの化合物を与えるための生体触媒アミノ基転移は、アミノ基転移酵素を用いて行われる。ある一実施形態において、このアミノ基転移酵素はＡＴＡ−１１７（Ｃｏｄｅｘｉｓから市販されている。）である。別の一実施形態において、式Ｘの化合物のその他の鏡像異性体を提供するために、アミノ基転移酵素Ｖｉｂｒｉｏ（Ｃｏｄｅｘｉｓから市販されている。）が使用され得る。本発明の一実施形態において、アミノ基転移酵素による生体触媒アミノ基転移は、必要に応じてアミノ基転移酵素の反応からの副産物を除去する条件下で行われる。本発明の一実施形態において、アミノ基転移酵素での生体触媒アミノ基転移は、必要に応じてアミノ基転移酵素の反応からの副産物を除去するために、必要に応じて乳酸デヒドロゲナーゼ及びグルコースデヒドロゲナーゼの存在下で行われる。

本発明の一実施形態において、式ＩＸの化合物を与えるための、式Ｘの化合物の第一の水素化物還元剤での還元は、ホウ化水素カルシウム又はホウ化水素ナトリウムなどのホウ化水素還元剤を用いて行われる。本発明の一実施形態において、式ＩＸの化合物を与えるための式Ｘの化合物の還元は、エタノール溶媒中、塩化カルシウムの存在下で、ホウ化水素ナトリウムを用いて行われる。

本発明の一実施形態において、式ＶＩＩＩの化合物を与えるための式ＩＸの化合物の第二の水素化物還元剤による還元は、水素化リチウムアルミニウム又は水素化ホウ素リチウムなどの金属水素化物還元剤を用いて行われる。

本発明の一実施形態において、式ＶＩの化合物を与えるためにアミノ保護基で式ＶＩＩの化合物中の遊離アミンを保護することにおいて、アミノ保護基は、ＢＯＣ保護基又はＣＢＺ保護基である。

本発明の一実施形態において、式Ｖの化合物を与えるために式ＶＩの化合物を塩化トシルと接触させる段階において、弱有機塩基は、ピリジン、トリエチルアミン又はＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンである。

本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物を与えるために式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と接触させる段階において、カップリング試薬は、１−プロピルホスホン酸無水物、塩化オキサリル又は塩化チオニルである。

本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物を与えるために式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と接触させる段階において、弱有機塩基は、ジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン又はジ−アザ−［２．２．２］ビシクロ−オクタンである。

本発明の一実施形態において、式Ｉの化合物を与えるために式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と接触させる段階において、反応は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、アセトニトリル、イソプロパノール、トルエン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフラン溶媒中で行われる。

別の一実施形態において、本発明は、式ＩＩの化合物の金属アミドを形成させる試薬の存在下で、式ＩＩの化合物を式ＸＩＶの化合物と接触させることを含む、式Ｉの化合物を調製するための方法に関する。

本発明の一実施形態において、式ＩＩの化合物の金属アミドを形成させるために使用される試薬は、イソプロピルマグネシウムクロリド、ブチルリチウム又はトリメチルアルミニウムである。

代替的な一実施形態において、本発明は、式ＩＩＩの化合物：

を調製するための方法であって強酸の存在下で、式ＸＶＩＩの２−ヨード−５−メチル安息香酸：

をメタノールと接触させて式ＸＶＩの２−ヨード−５−メチル安息香酸メチル：

を与え、
続いて、式ＸＶのボロン酸化合物：

を得るために、酢酸パラジウム、トリ−Ｏ−トリルホスフィン及び弱有機塩基の存在下で、式ＸＶＩの２−ヨード−５−メチル安息香酸メチルをピナコールボラン又はピナコラートジボランと接触させ、
続いて、式ＸＩＶの化合物：

を得るために、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２及び弱無機塩基の存在下で、式ＸＶのボロン酸化合物を２−クロロピリミジンと接触させ、
続いて、無機塩基を用いてメチルエステルの加水分解を行って式ＩＩＩの化合物を与えることを含む方法に関する。

本発明の一実施形態において、式ＸＶのボロン酸化合物を与えるために、酢酸パラジウム、トリ−Ｏ−トリルホスフィン及び弱有機塩基の存在下で、式ＸＶＩの化合物をピナコールボランと接触させる段階は、反応混合物にパラジウム試薬を、その他の試薬が混合された後に添加することにより行われる。

本発明の一実施形態において、式ＸＩＶの化合物を与えるために、式ＸＶのボロン酸を２−クロロピリミジンに接触させる段階は、Ｎａ_２ＣＯ_３、Ｋ_２ＣＯ_３又はＮａＨＣＯ_３の存在下で、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２、ＰｄＣｌ_２（ＰＰｈ_３）_２又はＰｄＣｌ_２ｄｐｐｂを用いて行われる。

本発明の代替的な態様の具体的な実施形態は、式Ｉの化合物：

又は医薬的に許容可能なその塩を調製するための方法であって、

を含む方法に関する。

本化合物は、ＰＣＴ特許公開ＷＯ２００８／１４７５１８においてオレキシン受容体のアンタゴニストとして開示されている。

本発明の化合物は、１以上の不斉中心を含み得、従って、ラセミ体及びラセミ混合物、鏡像異性体混合物、単一鏡像異性体、ジアステレオマー混合物及び個々のジアステレオマーを含む「立体異性体」として生じ得る。さらなる不斉中心は、分子上の様々な置換基の性質に依存して存在し得る。それぞれのこのような不斉中心は、独立して２つの光学異性体を生じ、混合物中の可能な光学異性体及びジアステレオマーの全てが、及び純粋な化合物又は部分的に精製した化合物として、本発明の範囲内に含まれるものとする。本発明はこれら化合物の全てのこのような異性体を包含するものとする。キラル炭素への結合が、本発明の式において直線で示される場合、キラル炭素の（Ｒ）及び（Ｓ）の両方の立体配置及び従って両方の鏡像異性体及びその混合物が、その式中に包含されると理解されたい。例えば、式（Ｉ）は特定の立体化学の指定があるクラスの化合物の構造を示す。本発明の化合物が１つのキラル中心を含有する場合、「立体異性体」という用語は、鏡像異性体及び鏡像異性体の混合物の両方、例えば、ラセミ混合物と呼ばれる具体的な５０：５０混合物を含む。

これらジアステレオマーの独立した合成又はそれらのクロマトグラフィーによる分離は、当技術分野で公知のように、本明細書に開示の方法の適切な改変により達成され得る。それらの絶対的立体化学は、必要に応じて、既知の絶対立体配置の不斉中心を含有する試薬で誘導化される結晶性生成物又は結晶性中間体のＸ線結晶解析により決定され得る。必要に応じて、本化合物のラセミ混合物は、個々の鏡像異性体が単離されるように分離し得る。この分離は、当技術分野で周知の方法により、例えば、ジアステレオマー混合物を形成させるために化合物のラセミ混合物を、鏡像異性体の面で純粋な化合物にカップリング結合させ、次いで、個々のジアステレオマーを標準的な方法、例えば、分別結晶法又はクロマトグラフィーなどにより分離することにより、行われ得る。このカップリング反応は、多くの場合、鏡像異性体の面で純粋な酸又は塩基を用いた塩の形成である。次いで、ジアステレオマー誘導体は、付加されたキラル残基の切断により、純粋な鏡像異性体に変換され得る。この化合物のラセミ混合物はまた、キラル固定相を使用するクロマトグラフィー法により直接分離され得；この方法は当技術分野で周知である。あるいは、化合物の何らかの鏡像異性体は、当技術分野で周知の方法により、光学的に純粋な出発物質又は既知の立体配置の試薬を用いた立体選択的合成によって、得ることができる。

当業者にとって当然のことながら、本明細書にて使用する場合のハロゲン又はハロは、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを含むものとする。同様に、Ｃ_１−６アルキルにおけるＣ_１−６とは、直鎖又は分枝配列において、１、２、３、４、５又は６個の炭素を有するような基を識別するために定義され、例えば、Ｃ_１−８アルキルは具体的に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル及びヘキシルを含む。置換基により独立して置換されるように指定される基は、独立して、このような置換基の複数により置換され得る。

「医薬的に許容可能な塩」という用語は、無機又は有機塩基及び無機又は有機酸を含む医薬的に許容可能な無毒性塩基又は酸から調製される塩を指す。無機塩基由来の塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン塩、亜マンガン塩、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。特定の実施形態には、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム及びナトリウム塩が含まれる。固体形態の塩は、複数の結晶構造で存在し得、水和物の形態でもあり得る。医薬的に許容可能な有機無毒性塩基由来の塩としては、一級、二級及び三級アミン、天然置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどの塩が挙げられる。

本発明化合物が塩基性である場合、塩は、無機及び有機酸を含む医薬的に許容可能な無毒性酸から調製され得る。このような酸としては、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。特定の実施態様には、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、フマル酸及び酒石酸が含まれる。本明細書中で使用される場合、式（Ｉ）の化合物への言及は、医薬的に許容可能な塩をも含むものであることが理解されよう。

本発明の化合物を調製するためのいくつかの方法を次のスキーム及び実施例で示す。出発物質は、当技術分野で公知の手順に従い、又は本明細書中で示されるように、調製される。本明細書中で次の略語を使用する。２−ＭｅＴＨＦ：２−メチルテトラヒドロフラン；Ａｃ：アセチル；Ａｒ：アリール；ＡＹ：アッセイ収率；Ｂｎ：ベンジル；Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；Ｂｏｃ_２Ｏ：ジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネート；ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン；Ｃｂｚ：カルボベンジルオキシ；ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；ＣＳＡ：カンファースルホン酸；ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート；ＤＣＥ：ジクロロエタン；ＤＣＭ：ジクロロメタン；ＤＩＰＥＡ：Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン；ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；ＥＤＣ：Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド；Ｅｔ：エチル；ＥｔＯＨ：エタノール；Ｅｔ_３Ｎ：トリエチルアミン；ＧＣ−ＦＩＤ：ガスクロマトグラフィー−水素炎イオン化検出器；ＨＯＢＴ：ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物；ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー；ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィー−質量分析；ＬＲＭＳ：低分解能質量分析；Ｍｅ：メチル；ＭＴＢＥ：メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル；ＮＡＤ：ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド；ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン；ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２：［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン；Ｐｈ：フェニル；ＰｈＭｅ：トルエン；ＰＬＰ：ピリドキサル−５’ホスフェート；ｒｔ：室温；ＳＯＣｌ_２：塩化チオニル；Ｔ３Ｐ：１−プロピルホスホン酸無水物；ｔ−Ｂｕ：ｔｅｒｔ−ブチル；ＴｓＣｌ：塩化トシル；ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。本発明の化合物は、様々な形式で調製することができる。

いくつかの場合において、最終産物は、例えば、置換の操作によりさらに修飾され得る。これらの操作には、以下に限定されないが、当業者にとって一般に公知である、還元、酸化、アルキル化、アシル化及び加水分解反応が含まれ得る。いくつかの場合において、前述の反応スキーム及び実施例を行う順序は、反応を促進するために又は不要な反応産物を回避するために変更され得る。次の実施例は、本発明がより詳細に理解され得るように提供される。これらの実施例は、単なる例示であり、本発明を何ら限定するものとし解釈されるべきではない。

実施例Ａ

（３−オキソブチル）マロン酸ジメチル（Ａ−１）
添加漏斗、窒素注入口及びサーモカップルを備えた、目視で汚れがなく乾燥した１００Ｌ丸底フラスコに、アセトニトリル及び炭酸カリウムを添加した。マロン酸ジメチルを添加し、得られた混合物を１７℃に冷却した（氷／水浴）。内部温度が２６℃を超えないようにしてメチルビニルケトンを３時間にわたり添加した。１８時間後、ＨＰＬＣにより完全な変換が示された。６０Ｌ ＭＴＢＥ及び２０Ｌの水が入った１００Ｌ抽出装置に混合物を移した。層に分離させ、２０Ｌ ＭＴＢＥで水層を逆抽出した。合わせた有機層を２０Ｌの水で洗浄し、エマルジョンを５時間静置した。次に、活性炭を通じて有機層をろ過し、回分濃縮し、２０Ｌ ＭＴＢＥを流して、Ａ−１ １５．１ｋｇを得た（^１Ｈ ＮＭＲにより８０ｗｔ％、８０％収率）。Ａ−１に対するデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ３．６９（ｓ，６Ｈ）、３．４０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．１５−２．０６（ｍ，５Ｈ）。

（３−オキソブチル）マロン酸ジメチル（Ａ−１）
炭酸カリウム（５．６２ｋｇ）、マロン酸ジメチル（５４．８ｋｇ）及びアセトニトリル（９０ｋｇ）を反応容器に入れ、１５℃で一緒に撹拌した。メチルビニルケトン（２８．５ｋｇ）を２５℃未満で２時間にわたり容器に汲み上げた。スラリーを１８−２０℃で２時間撹拌した。反応混合物を希釈するためにＭＴＢＥ（１３２ｋｇ）をこの容器に入れ、次いで水（１１４ｋｇ）を入れた。５分間混合物を撹拌し、次いで層に分離させ、水層を除去した。さらなる水（５７ｋｇ）をこの容器に入れ、反応混合物をさらに５分間撹拌し、層に分離させ、再び水層を除去した。溶媒の殆どが除去されるまで（体積およそ８０Ｌ）有機層を減圧下で濃縮し、油状物質としてＡ−１ ７６ｋｇを得た。

（６Ｒ）−６−メチル−２−オキシピペリジン−３−カルボン酸メチル（Ａ−２）
目視で汚れがない２０Ｌ丸底フラスコに、６４ｗｔ％Ａ−７．１５ｋｇを入れ、残存アセトニトリル及びＭＴＢＥを除去するためにロータリーエバポレーター処理した。得られた溶液は８３ｗｔ％であった。オーバーヘッド撹拌機で撹拌している目視で汚れがない１００Ｌ Ｂｕｃｈｉジャケット付きリアクターに、４５Ｌの水を添加した。３０℃までの加熱を開始し、続いて、８５２ｇ Ｎａ_２ＨＰＯ_４、７．２ｋｇ Ｄ−アラニン、６．４８ｋｇグルコース、２２．５ｇ ＮＡＤ及び４５ｇ ＰＬＰを添加した。ＮａＯＨで７．４にｐＨを調整し、次いで４５０ｇ ＡＴＡ−１１７アミノ基転移酵素、９ｇ 乳酸デヒドロゲナーゼ及び４５ｇグルコースデヒドロゲナーゼを添加し、２．５Ｌの水で容器に流し込んだ。全ての酵素が溶液中に入った後、ロータリーエバポレーター処理したＡ−１の溶液を添加し、次いで、最終的に２．５Ｌの水を添加した。５Ｎ ＮａＯＨを使用してｐＨ調整を開始した。反応物を２４時間撹拌し、３１時間で反応を終了させた。反応容器に１９．４ｋｇ ＮａＣｌ及び６．０Ｌ ５Ｎ ＨＣｌを添加し、ｐＨを３．５に調整した。アセトニトリル２０Ｌを添加し、１０分間撹拌した。撹拌器を止め、反応混合物を１時間静置した。アセトニトリル層を取り出し（ｄｒｕｍｍｅｄ ｏｆｆ）；アセトニトリルで水層を再抽出し、これらのアセトニトリル層を合わせた。Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃを通じて、得られたアセトニトリル溶液をろ過し、同様のサイズの第二のバッチと合わせ、アセトニトリル及び水の両方を除去するために回分濃縮した。得られた油状物質は、不均一なＮａＣｌの高レベルを含有した。次に、この油状物質を５０Ｌ ＥｔＯＡｃ中で溶解させ、目視で汚れがない２０Ｌ丸底フラスコに移し、ロータリーエバポレーターで処理し、油状物質としてＡ−２を得た（５．５ｋｇ、９４ｗｔ％、７４％収率、９９％ｅｅ（ＣｈｉｒａｌｐａｋでＨＰＬＣにより測定））。Ａ−２に対するデータ：ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１７２。

（６Ｒ）−６−メチル−２−オキソピペリジン−３−カルボン酸メチル（Ａ−２）
１０００Ｌの容器に水（５１６ｋｇ）を入れ、続いてオルトリン酸水素二ナトリウム（３６．３ｋｇ）、Ｄ−アラニン（４１．８ｋｇ）及びＤ−グルコース（３７．６ｋｇ）を入れた。混合物を３０℃に温め、固形物を溶解させた。ＮＡＤ（１３０．５ｇ）及びＰＬＰ（２６１ｇ）を添加し、ｐＨを調べた（７．８）。ＡＴＡ−１１７アミノ基転移酵素（２．６１ｋｇ）、乳酸デヒドロゲナーゼ（５２．２ｇ）及び最後にグルコースデヒドロゲナーゼ（１３０．５ｇ）を添加し、２．５Ｌの水で容器にすすいだ。全ての酵素が溶液中に入った後、Ａ−２（全部で３９．２ｋｇ、２９ｋｇアッセイ）を添加し、次いで最後に水ですすいだ（５ｋｇ）。最初の６時間、５Ｎ ＮａＯＨの添加により、２−３時間ごとにｐＨをｐＨ７．６に調整しながら、反応混合物を３０℃で撹拌した。次にこの反応物を一晩（１６時間）撹拌し、その後、ｐＨを再びｐＨ７．６に調整した。この反応物を４４時間撹拌した。この反応混合物に塩化ナトリウム（９０ｋｇ）を添加し、５Ｎ ＨＣｌ（６６Ｌ）の添加により、ｐＨをｐＨ３．６に調整した。ジクロロメタン（２００ｋｇ）を容器に入れ、次に、ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｋ（１５ｋｇ）を入れ、混合物を１０分間撹拌した。次に、さらなるＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｋ（５ｋｇ）を通じてこのバッチをろ過した。さらなるジクロロメタン（６５ｋｇ）でＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｋを洗浄した。ろ液を容器に戻し、層に分離させた。より下にある有機層を取り出し、ジクロロメタン（２００ｋｇ）で水層を再抽出した。より下の有機層を取り出し、水層を廃棄した。有機層を再び合わせ、容器に戻し、８％重炭酸ナトリウム溶液（５４Ｌ）で２０分間洗浄した。層に分離させ、有機層を取り出した。水層を廃棄し、有機層を容器に戻した。Ａ−２のジクロロメタン溶液（１９．３ｋｇアッセイ）を必要になるまで室温で保存した。

（６Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）−６−メチルピペリジン−２−オン（Ａ−３）
グリコール冷却コイル、窒素注入口、大型のガス排出口及びサーモカップルを備えた、目視で汚れがなく、乾燥した１４０Ｌ抽出装置に、ＥｔＯＨ中のＡ−２の１８．７ｗｔ％溶液［４．６Ｋ／ｋｇ］及びさらなる７１．４Ｌ ＥｔＯＨ［２５．４Ｋ／ｋｇ］を入れた。１５分間にわたり３回に分けて塩化カルシウム（３．６５ｋｇ）を添加し、２６から２２℃に冷却しながら完全に溶解するまで撹拌した。ホウ化水素ナトリウム（２．４９ｋｇ）を３回に分けて２０分間にわたり添加した。最後の添加後、温度が２５℃に上昇した。ガス発生が３０分以内に消失した。温度を２２℃未満に維持するために、反応混合物を冷却セットにより２０時間にわたり撹拌した。この混合物を５℃に冷却し、９．５℃未満に温度を維持しながら、１１．２Ｌ ６Ｎ ＨＣｌを３０分間にわたり慎重に添加することにより不活性化した。これを室温に温め、２時間撹拌した。湿ったｐＨ紙を混合物に浸したところ、ｐＨ２を示した。Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ上でこれをろ過し、２ｘ１２Ｌ ＥｔＯＨですすいだ。全部で２．５５ｋｇ（１０８％ＡＹ）にわたり、各ビンをアッセイした。回分濃縮のために同様の大きさの第二のバッチとろ液を合わせた。エタノールの殆どを蒸発させた後、ＥｔＯＨを同時蒸発させるために水８Ｌを添加し、一部沈殿物を溶解させた。２３Ｌの水層を抽出装置に移した後、水で体積を３１．６Ｌに調整した。これを５３Ｌ、次に２ｘ２６．５Ｌ １−ブタノールで抽出した（ＨＰＬＣアッセイにより、水層において、９２ｇ、１．９％の損失が示された。）。合わせた有機層を１０．５Ｌ食塩水で洗浄した（ＨＰＬＣアッセイにより、洗浄に対して、４１９ｇ、８．８％の損失が示された。）。有機層をアッセイしたところ、４．２１ｋｇ（９２％回収、９６％ＡＹ）となり、これを最小体積まで濃縮した。次に、これを１２Ｌの水、次いで１２０Ｌイソプロパノールと共沸混合した。ＫＦをアッセイしたところ、〜４０Ｌの総体積において水０．５％であった。懸濁液をＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ上でろ過し、２ｘ１０Ｌイソプロパノールですすいだ。ろ液を均一化するために抽出装置中で撹拌し、アッセイしたところ、４．１３ｋｇ（９４％ＡＹ、１．７：１ｄｒ）となった。溶液を２つの同量のバッチに分けた。各バッチを最小体積まで濃縮し、１４０Ｌ ＴＨＦと共沸混合し、ベージュ色の懸濁液としてＡ−３を得た。（９４％収率）。^１Ｈ ＮＭＲにより、０．６ｅｑイソプロパノールであることが示された。Ａ−３に対するデータ：ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１４４。

［（６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］メタノール（Ａ−４）
機械式撹拌器、サーモカップル、窒素注入口及び冷却槽を備えた、目視で汚れがなく乾燥している１００Ｌの５−ネック丸底フラスコに、Ａ−３（２．０７ｋｇ、１．０ｅｑ）及びＴＨＦ（２０Ｌ、１０ｍＬ／ｇ）を入れた。混合物を−２５℃に冷却した。−２５℃から＋１２℃の間に混合物を維持しながら、ＬｉＡｌＨ_４（２．６Ｍ溶液、２２．２Ｌ、４．０ｅｑ）を３．５時間にわたり添加した。ＬｉＡｌＨ_４の最初の６Ｌの添加中に重要なガス発生（Ｈ２）が観察された。添加の終了時に、混合物を２０℃まで温め、次に、蒸気を使用して５０℃まで加熱した。この混合物をこの温度で１２時間、熟成させた。ＧＣ−ＦＩＤ及びＬＣ−ＭＳから、所望のピペリジン−アルコールに対する＞９９％の変換が示された。この混合物を１０−２５℃に冷却し、Ｆｉｅｓｅｒ処理を用いて反応を停止させた。水（２．２Ｌ）をこの混合物に３時間にわたり添加し、重要なガス発生及び発熱が起こった（−２５℃から＋１３℃の間に温度を維持した）。次に１．５時間にわたり３．７５Ｍ ＮａＯＨ（２．２Ｌ）をこの混合物に添加した。最後に、１時間にわたり水（６．６Ｌ）を添加した。混合物を５℃に冷却し、１．５時間熟成させた。懸濁液をろ過し、ケーキをＴＨＦ（２０Ｌ）ですすいだ。１．５４ｋｇ（２．３３％ｗｔ）が得られ、従って、Ａ−４のアッセイ収率は８２％となった（ｄｒ＝１．７：１、トランス異性体が生成しやすい。）。Ａ４に対するデータ：ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝１３０。

［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］メタノール−ＣＳＡ塩（Ａ−５）
機械式撹拌器、サーモカップル、窒素注入口及び冷却コイルを備えた、目視で汚れがなく乾燥している１４０Ｌの５−ネック抽出装置に、Ａ−４（３．０４ｋｇ、１．０ｅｑ）及びＴＨＦ（６０Ｌ、２０ｍＬ／ｇ）を入れた。混合物に、１時間にわたり、（Ｄ）−（＋）−ＣＳＡ（４．３７ｋｇ、０．８ｅｑ）のＴＨＦ溶液（４ｍＬ／ｇ、１２Ｌ）を添加した。種結晶なしで塩を結晶化させた。添加が完了したら、混合物を２０℃で４５分間熟成させ、次いで４５分間にわたりＭＴＢＥ（１０ｍＬ／ｇ、３０Ｌ）を添加した。この混合物を４５分間熟成させ、次いで４５分間にわたり２℃に冷却した。この混合物をこの温度で３０分間にわたり熟成させ、次いでろ過した。塩を、ＴＨＦ／ＭＴＢＥ １／１で２ｘ６ｍＬ／ｇ（２ｘ１８Ｌ）ですすぎ、１ｘ６ｍＬ／ｇ（１ｘ１８Ｌ）ＭＴＢＥですすぎ、窒素雰囲気下でフリット上にて１６時間にわたり乾燥させて、Ａ−５ ４．４６ｋｇ（５２％収率）を白色固形物として得た。この塩のジアステレオ選択性（塩分解後の遊離塩基試料上で測定）は４０−５０：１であった。

［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］メタノール−ＣＳＡ塩（Ａ−５）
粗製Ａ−２（４０ｇアッセイ；５５．９４ｇ総量）をＴＨＦ（７７３ｍＬ）中で溶解させた。エタノール（４３．１ｇ）を溶液に添加し、この溶液を０℃に冷却した。５℃未満の温度でＬｉＢＨ４（２２８ｍＬ；ＴＨＦ中４．１Ｍ）を３０分間にわたり添加し、ＲＴで混合物を撹拌した。混合物を２０℃に温め、一晩撹拌した。反応混合物を１０℃に冷却し、３０分間にわたり６Ｍ ＨＣＬ（２４０ｍＬ）を慎重に添加した。白く混濁した混合物を２０℃で２時間撹拌した。混合物のｐＨ：ｐＨ＝１。１０Ｍ ＮａＯＨ（１２０ｍＬ）の添加により、反応混合物のｐＨをｐＨ１２−１４に調整し、酢酸イソプロピル（１２０ｍＬ）を添加した。層に分離させ、水層を酢酸イソプロピル（２ｘ２４０ｍＬ）で再抽出した。有機層を合わせ、残渣になるまで蒸発させた。油状残渣にイソプロパノール（３ｘ２００ｍＬ）を流し、＜２００μＬ／ｍＬの水含量となった。次に、ＴＨＦ（４５０ｍＬ）中で粗製油状物質を溶解させた。溶媒分析によると、ＩＰＡｃはなく、存在するＩＰＡは＜１％であった。ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中のＤ−（＋）−カンファスルホン酸（５４．３ｇ）の溶液をピペリジノールのＴＨＦ溶液に３０分間にわたり添加した。白色固形物が結晶化した。混合物を２０℃で一晩撹拌した。ＭＴＢＥ（３００ｍＬ）でスラリーを希釈し、ろ過前に、２時間、混合物を０℃に冷却した。１：１ ＴＨＦ：ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で固形物を洗浄した。４５℃で一晩、固形物を真空乾燥させ、ジアステレオマー比：２０：１トランス：シス（ＮＭＲ）で、４７％収率で白色固形物としてＡ−５（３９．７ｇ）を得た。

（２Ｒ，５Ｒ）−５−（ヒドロキシメチル）−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−６）
グリコール冷却コイル、窒素注入口及びサーモカップルを備えた、目視で汚れがなく乾燥している１４０Ｌの抽出装置に、ジクロロメタン４０Ｌと続いてＡ−５（４．２ｋｇ）を入れた。この懸濁液に、トリエチルアミンを１回で添加し（４．８Ｌ、発熱は観察されなかった。）、続いてＢｏｃ_２Ｏ（２．６６ｋｇを５時間にわたり４℃で添加、発熱が観察された。）を添加した。３０分後、反応混合物が均一になった。ＬＣＭＳアッセイ（３時間後）から、出発物質が完全に消費されたことが示された。反応混合物を塩化アンモニウム２Ｍ（４０Ｌ）で希釈し、層に分離させた。半飽和食塩水（２０Ｌ）で有機層を洗浄し、層に分離させた。粗製反応混合物のＨＰＬＣアッセイから、１０５％ＡＹ（２．８１ｋｇ）が示された。この粗製反応混合物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ（２００ｗｔ％）、ろ過し、トシル化反応のために１００Ｌフラスコに移した。

（２Ｒ，５Ｒ）−２−メチル−５−（｛［（４−メチルフェニル）スルホニル］オキシ｝メチル）ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−７）
機械式撹拌器、窒素注入口及びサーモカップルを備えた、目視で汚れがなく乾燥している１００Ｌの反応容器に、Ａ−６の粗製ジクロロメタン溶液を入れた（最終体積を１０Ｌ、およそ２．２ｍＬ／ｇに調整）。この***液（０℃）にピリジンを添加し（５．５Ｌ、発熱は観察されなかった。）、続いてＴｓＣｌを添加した（１時間にわたり４回に分割、発熱が観察されたが容易に調節）。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌し（ＨＰＬＣにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。）。反応混合物を１４０Ｌ抽出装置に移し、ＭＴＢＥ（７ｍＬ／ｇ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０Ｌ）及び水（１０Ｌ）で希釈した。層に分離させ、ＣｕＳＯ_４−５Ｈ_２Ｏ（２０Ｌ、続いて１０Ｌ）、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０Ｌ）及び半飽和食塩水（１０Ｌ）で有機層を洗浄した。シリカゲルのパッド（１．５ｋｇ）上で粗製有機層をろ過し、このパッドをＭＴＢＥ（１０Ｌ）ですすいだ。得られた溶液において測定したＡ−７のアッセイ収率は９３％（４．２８ｋｇ）であった。Ａ−７に対するデータ：ＬＲＭＳ（Ｍ−Ｂｏｃ）＝２８４．０。

（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ａ−８）
機械式撹拌器、サーモカップル、窒素注入口及び冷却槽を備えた、目視で汚れがなく乾燥している１００Ｌの５−ネック丸底フラスコに、Ａ−７（３．２３ｋｇ、１．０ｅｑ）及びＮＭＰ（６５Ｌ、２０ｍＬ／ｇ）を入れた。５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン（１．１９ｋｇ、１．２５ｅｑ）を添加し、続いてＣＳ_２ＣＯ_３（７．３７ｋｇ、２．７ｅｑ）を添加した。発熱は観察されなかった。混合物を６０℃に温め、この温度で２６時間熟成させた。ＨＰＬＣにより、所望の産物へと＞９９．９％変換されたことが示された。混合物を１５℃に冷却し、水（６５Ｌ）の添加（発熱を調節するために（１５℃から２８℃）１時間にわたり添加）により反応を停止させた。ＭＴＢＥ（２０ｍＬ／ｇ、６５Ｌ）を用いて、ピペリジン−Ｏ−ピリジンを抽出した。２ｘ１０ｍＬ／ｇ １０％ＬｉＣｌ（２ｘ３２Ｌ）、２ｘ１０ｍＬ／ｇ ＮａＣｌ半飽和溶液（２ｘ３２Ｌ）で有機層を洗浄した。ＭＴＢＥ層で測定したＡ−８のアッセイ収率は、２．１６ｋｇ、７９％収率であった。Ａ−８に対するデータ：ＨＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）＝３２５．１９２２。

５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン（Ａ−９）
サーモカップル及び機械式撹拌器を備えた、目視で汚れがない５０Ｌのフラスコに、ＭＴＢＥ中のＡ−８の溶液（２．１５ｋｇ、６．６３ｍｏｌ）を入れ、ジクロロメタン（１１．４０Ｌ）へと溶媒交換を行った。氷／ＩＰＡ浴でこの混合物を−２℃に冷却した。次に、ＴＦＡ（５．５Ｌ、７１．４ｍｏｌ）をゆっくりと添加し（４０分間にわたり、Ｔ℃＝−１．９℃から５．５℃、最高５．５℃）。添加が完了したら、氷浴から反応物を取り出し、温水で室温に温めた（５．７℃から開始、５０分間）。３．５時間以内に反応が完了した。減圧下で濃縮し、得られた油状物質を１００Ｌ抽出装置中のＮａＯＨの冷却撹拌溶液（３．０Ｎ、１．１ｅｑ．、２８Ｌ）に移し、続いてＭＴＢＥ ３０Ｌを添加し、相を分離させた。２Ｎ ＨＣｌ ３０Ｌ及び再び２Ｎ ＨＣｌ １０Ｌで有機層を洗浄した。次に、水層を冷却し（９℃）、ｐＨが１３（Ｔ°＝２１℃）になるまで１０Ｎ ＮａＯＨを添加した。この溶液にＭＴＢＥ ２５Ｌを添加し、層を留分した。最後に、ＭＴＢＥ １０Ｌで水層を逆抽出した。定量的ＨＰＬＣアッセイから、Ａ−９が９８％収率及び＞９９．７％純度であることが明らかとなり、これをそのまま次の反応で使用した。Ａ−９に対するデータ：ＬＲＭＳ（Ｍ＋Ｈ）−２２５．１。

５−フルオロ−２−｛［（３Ｒ，６Ｒ）−６−メチルピペリジン−３−イル］メトキシ｝ピリジン（Ａ−９）
隔壁、窒素注入口アダプター、機械式撹拌器及びサーモカップルを備えた、３−Ｌの３ネック丸底フラスコに、室温（２３℃）でＡ−５（８７．０ｇ）、２，５−ジフルオロピリジン（３０．０ｇ）及びＤＭＳＯ８７０ｍＬ（１１０ｐｐｍ水）を入れた。内部温度を２９℃未満に維持しながら、４分間にわたり、ナトリウムｔ−ブトキシド（５０．１ｇ）を分割して添加した。ＨＰＬＣ分析により、所望の産物と比較して、５％ジフルオロピリジン未満であることが示されるまで、得られた反応混合物を室温（ｃａ．２５℃）で撹拌した。（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｅｃｌｉｐｓｅ ＸＤＢ−Ｃ１８ ４．６ｘ１５０ｍｍカラム；３５℃；移動相：（Ａ）０．１％Ｈ_３ＰＯ_４／水；（Ｂ）アセトニトリル。直線的勾配、時間０：９５％Ａ、５％Ｂ；時間６分：５％Ａ、９５％Ｂ；時間１０分：５％Ａ、９５％Ｂ。流速、１．５ｍＬ／分。ＵＶ＝２１０ｎｍ；Ａ−５ ＲＴ＝２．８分、Ａ−９ ＲＴ＝３．２分、２，５−ジフルオロピリジン ＲＴ＝４．１）。次に、反応混合物を水（２０ｖｏｌ．、１７４０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１０ｖｏｌ．、８７０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、水（１０ｖｏｌ．、８７０ｍＬ）で洗浄し、２−Ｌ丸底フラスコに移した。３０分間にわたり添加漏斗を介してＨＣｌ（ＩＰＡ中３．９Ｎ溶液）をゆっくりと添加し、得られた白色スラリーを室温で１時間撹拌した。結晶を回収し、ＥｔＯＡｃ（３ｖｏｌ．、２６１０ｍＬ）で洗浄し、窒素スイープにより真空下で乾燥させ、白色結晶としてＡ−９５５．０ｇを得た。

実施例Ｂ

２−ヨード−５−メチル安息香酸メチル（Ｂ−１）
機械式撹拌器サーモカップル及び水冷却コンデンサーを備えた、目視で汚れがない１００Ｌフラスコに、ＭｅＯＨ（５０Ｌ）を入れた。次に、撹拌しながら２−ヨード−５−メチル安息香酸（５．８５ｋｇ、２２．３２ｍｏｌ）を添加した。次に、濃硫酸（０．５９５Ｌ、１１．１６ｍｏｌ）を分割して添加し、これにより温度が１７℃から２２℃に上昇した。この混合物の内部温度を徐々に６４．６℃にして、一晩（〜１８時間）熟成させた。翌朝、反応は、ＨＰＬＣにより、＞９８％の変換に達した。氷浴中に入れることによってフラスコを１６℃に冷却し、ｐＨを監視しながら、１０Ｎ ＮａＯＨ（０．９８ｅｑｕｉｖ．）８５０ｍＬをゆっくりと（１０分間にわたり）添加した。添加後、ｐＨは５−６となった（注意：ｐＨを９超にすると、その結果、処理中に鹸化が起こり得る。）。次に、溶液を約１６Ｌまで濃縮し、この懸濁液を１００Ｌ抽出装置に移した。フラスコをＩＰＡｃ ８Ｌ及び水４Ｌですすぎ、このすすぎ液もまた抽出装置に移した。５ｗ％ＮａＨＣＯ_３ １０Ｌ及び１５ｗ％食塩水１０ＬとともにＩＰＡｃ ３２Ｌを添加した。層を留分し、ＩＰＡｃ ２０Ｌで水層を逆抽出した。次に、有機層を合わせ、１５ｗ％食塩水１０Ｌで洗浄した。有機層を回収し、９８．３％の純度でＢＡを得た（６．０５５ｋｇ、２１．９３ｍｏｌ、９８％収率）。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、２９３Ｋ、ＴＭＳ）：７．８４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．０７Ｈｚ）、７．６２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１４Ｈｚ）、６．９７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０８、２．１４Ｈｚ）、３．９７−３．８６（３Ｈ，ｍ）、２．３３（３Ｈ，ｓ）。

５−メチル−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（Ｂ−２）
機械式撹拌器及びサーモカップルを備えた、目視で汚れがない１００Ｌの反応容器中に、ＩＰＡｃ中のＢ−１（５．９ｋｇ、２１．３７ｍｏｌ）の溶液を入れた。この溶液を２−ＭｅＴＨＦ（〜３５Ｌ）へと溶媒交換した。トリエチルアミン（８．９４Ｌ、６４．１ｍｏｌ）を添加し、Ｎ_２で溶液を脱気した。パージを維持しながら、撹拌溶液にピナコールボラン（４．６５Ｌ、３２．１ｍｏｌ）をゆっくりと（１５分間にわたり）添加した。溶液を１０分間さらに脱気し、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（０．３２５ｋｇ、１．０６９ｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．１２０ｋｇ、０．５３４ｍｏｌ）を添加した。これにより、１１．５℃から３０℃へとゆっくりと発熱しながら、反応物がすぐに黒色になった。この点で、遅発性の発熱が観察され、反応温度が（４５分間にわたり）５０℃に上昇した。反応温度を７７℃に上昇させ、さらに４５分間熟成させた。この時点で、反応アリコートのＨＰＬＣ分析から、出発物質が完全に消費されたことが明らかになった。熱源を除去し、１．５時間にわたり反応物を冷却するために氷浴をフラスコの下に置いた。ガス発生及び発熱を調節するために２６ｗ％塩化アンモニウム溶液を（６０分間にわたり）非常にゆっくりと添加し、これにより、黒色の沈殿物が形成された。水４０Ｌが既に入った抽出装置に上清を移した。残った黒色スラリーをＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ上でろ過し、ＭＴＢＥ（〜２０Ｌ）で洗浄した。ろ液を抽出装置に入れた。層を留分し、有機層のアッセイから、８１．６％純度のＢ−２（４．４５ｋｇ、１６．１１ｍｏｌ、７５％収率）が明らかとなり、次の段階でこれをそのまま使用した。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、２９３Ｋ、ＴＭＳ）；７．７５（１Ｈ，ｓ）、７．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．４９Ｈｚ）、７．３２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ）、３．９０（３Ｈ，ｓ）、２．３７（３Ｈ，ｓ）、１．４１（１２Ｈ，ｓ）。

５−メチル−２−ピリミジン−２−イル安息香酸メチル（Ｂ−３）
機械式撹拌器及びサーモカップルを備えた、目視で汚れがない１００Ｌ反応容器に、前の反応からのＢ−２（４．３８ｋｇ、１５．８４ｍｏｌ）の溶液を入れた。混合物を２−ＭｅＴＨＦ（３５Ｌ）へと溶媒交換した。この後、２−クロロピリミジン（２．１８ｋｇ、１９．０１ｍｏｌ）（吸熱１９から１４℃）及び炭酸ナトリウム（５．０４ｋｇ、４７．５ｍｏｌ）を添加した。この撹拌懸濁液に水（１１．６７Ｌ）を添加した（発熱１５−２４℃）。Ｎ_２により４０分間、この濃厚スラリーを脱気し、その後、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２付加化合物（０．５１８ｋｇ、０．６３４ｍｏｌ）を添加した（それにより反応物が黒色になる。）。内部温度を７４℃に設定し、１６時間熟成させた。アリコートをＨＰＬＣ分析用に採取し、これにより、出発ボロン酸がほぼ完全に消費されたことが明らかとなった（＞９７％転換）。反応物を室温に冷却し、１０分間にわたり、撹拌を維持しながら、水１２Ｌ及びＭＴＢＥ２４Ｌを添加した。Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ上でこの溶液をろ過し、１００Ｌ抽出装置に移した。ＭＴＢＥ及び水の両方４Ｌで（ｘ２）フラスコをさらにすすぎ、次にさらに４ＬのＭＴＢＥですすいだ。層を留分し、ＭＴＢＥ２１．５Ｌで水層を逆抽出した。有機層のアッセイから、ビアリールエステル（２．７６ｋｇ、１２．０９ｍｏｌ、７６％収率）が示された。有機物を抽出装置に再び入れ、活性炭１．２６ｋｇ（Ｄａｒｃｏ ＫＢ−Ｇグレード）を添加し、２時間混合物を撹拌し、次いでＳｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ上でろ過した。ＭＴＢＥ ３ｘ１０Ｌでろ過ケーキを洗浄した。重金属分析から、Ｐｄ ４２７−４９３ｐｐｍ及びＦｅ ８８２−９３４ｐｐｍが明らかになった。アッセイは、Ｂ−３ ２．３８１ｋｇであった（全体で６６％、ＤＡＲＣＯから８６％回収）。Ｂ−３に対するデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３、２９３Ｋ、ＴＭＳ）：８．７８（ｄ，Ｊ＝４．８７Ｈｚ，２Ｈ）；７．９７（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．３９（ｄ，Ｊ＝７．９９Ｈｚ，１Ｈ）；７．１９（ｔ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）；３．７５（ｓ，３Ｈ）；２．４４（ｓ，３Ｈ）。

５−メチル−２−ピリミジン−２−イル安息香酸（Ｂ−４）
インラインフィルターを通じて、目視で汚れがない１００Ｌフラスコに、前の段階からのＢ−３の溶液を入れ、濃縮し、２−ＭｅＴＨＦ（〜１５Ｌ）へと溶媒交換した。この溶液に、水（２０Ｌ）を添加し、次いで水酸化ナトリウム（１０Ｎ）（２．６０Ｌ、２６．０ｍｏｌ）を添加した。添加後、反応物が赤色に変化し、熱源を７２℃に設定した。この温度で１．５時間、混合物を熟成させ、この後、ＨＰＬＣ分析により完全な変換が明らかになった。反応物を冷却し、５０Ｌ抽出装置に移した。フラスコを水４Ｌ及びＭＴＢＥ１０Ｌですすぎ、このすすぎ液を抽出装置中の撹拌混合物に添加した。層を留分し、ＭＴＢＥ１０Ｌで２回水相を洗浄した。次に、酸化のために、インラインフィルターを通じて水層を反応装置（１００Ｌ）に再び入れた。１２Ｎ ＨＣｌ ２．３Ｌを冷混合物にゆっくりと添加した（これにより７から１０℃の発熱が起こる。）。これにより、ベージュ色の沈殿物が形成された（ｐＨ＝１）。この沈殿物をろ過した。ベージュ色のろ過ケーキを冷水３ｍＬ／ｇで２回洗浄した。次に、冷１５％ＭＴＢＥ／ヘプタン及び１５％ＰｈＭｅ／ヘプタン ３ｍＬ／ｇでこのケーキを洗浄した。最後に、これを室温ＭＴＢＥ１．５ｍＬ／ｇ及び室温３ｍＬ／ｇヘプタンで２回、洗浄した。次に、固形物をＮ_２気流下で２日間乾燥させ、淡いベージュ色の粉末としてＢ−４を得た（２．１５ｋｇ、１０．０４ｍｏｌ、９７％収率）。ＨＰＬＣ分析から、産物が９９．２％の純度であることが明らかとなる。重金属分析から、Ｐｄ２６４ｐｐｍ及びＦｅ１９．７ｐｐｍであることが分かった。Ｂ−４に対するデータ：^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１２．６５（ｓ，１Ｈ）；８．８５−８．８２（ｍ，２Ｈ）；７．７８（ｄｄ，Ｊ＝７．８９、２．３４Ｈｚ，１Ｈ）；７．４９−７．３７（ｍ，３Ｈ）；２．４０（ｓ，３Ｈ）。

２−｛２−［（（２Ｒ，５Ｒ）−５−｛［（５−フルオロピリジン−２−イル）オキシ］メチル｝−２−メチルピペリジン−１−イル）カルボニル］−４−メチルフェニル｝ピリミジン（Ｂ−５）
サーモカップル及び機械式撹拌器を備えた、目視で汚れがなく乾燥している５０Ｌのフラスコに、Ａ−９（１ｋｇ、４．４６ｍｏｌ）の溶液を入れ、ＤＣＭ（１１．００Ｌ）へと溶媒交換した。ＤＩＰＥＡ（２Ｌ、１１．４５ｍｏｌ）を添加し、次に、Ｂ＝４（１．２２ｋｇ、５．６７ｍｏｌ）をこの撹拌溶液に添加した。この溶液を氷浴で冷却した（１２℃）。反応温度を＜２１℃に維持しながら、１時間にわたり、この撹拌溶液に、添加漏斗を通じてＴ３Ｐ（７．８７Ｌ、１３．３８ｍｏｌ）を添加した。添加が完了したら、反応が黄色になり、不均一になった。撹拌し易くするために、ＤＣＭ ２Ｌを添加した。この反応物を４４℃に加熱した（４２℃で少々発熱、これにより、温度が４６．７℃に上昇し、３０分間その温度を維持。）。反応物をこの温度で一晩熟成させた。１７時間後、反応が完了しておらず、変換を加速させるためにＴ３Ｐ（１．１Ｌ、１．８７０ｍｏｌ）を添加した。翌日（４２時間）、ＨＰＬＣによりこの反応が完了したと判断し、氷浴中で４℃に冷却した。反応温度を１７℃未満に維持しながら、（最初の１．５Ｌに対してはゆっくりと、次にかなり速く）水２０Ｌを添加した。この混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、ＭＴＢＥ ２０Ｌが入った５０Ｌの抽出装置に混合物を移した。さらなる水２Ｌ及びＭＴＢＥ ４Ｌでフラスコをすすいだ。層を留分し、２０Ｌ １Ｎ ＮａＯＨ、次に１Ｎ ＮａＯＨ １０Ｌで有機物を洗浄した。最後に、塩水１５％ １０Ｌで２回、有機物を洗浄した。次に、有機画分（１．６５ｋｇで定量的ＨＰＬＣアッセイ）を１．７５時間、Ｄａｒｃｏ ＫＢ（７５０ｇ）〜５０ｗ％で処理し、Ｓｏｌｋａ−Ｆｌｏｃ上でろ過し、ＭＴＢＥ１０ｍＬ／ｇですすいだ（１．５５９ｋｇ、９４．５％回収）。機械式撹拌器、サーモカップル、還流冷却器及び窒素注入口を備えた、目視で汚れがなく乾燥している５０ＬのＲＢＦに、上記からの粗製物質を入れた（Ｂ−５溶液及び使用した全ての溶媒は、１μｍインラインフィルターを用いてろ過した。）。反応混合物をＩＰＡｃへと溶媒交換し、最終体積を７．５Ｌに調整した（ＩＰＡｃ約４ｍＬ／ｇ）。この反応混合物を７５℃に温め（全て可溶性）、室温にゆっくりと冷却し、Ｂ−５ １８ｇ（ＩＰＡｃ／ヘプタン中）を用いて結晶種の播種を行い、室温で一晩撹拌し（１６時間）、次に６０分間にわたりヘプタンを添加（６ｍＬ／ｇ）した。この反応混合物を１時間熟成させ、その後５℃に冷却し、３０分間撹拌した。次に、懸濁液をフィルターポット上に移し、ＩＰＡＣ／ヘプタン（冷１５％ＩＰＡｃ２ｘ３ｍＬ／ｇ）及びヘプタン（５ｍＬ／ｇ）ですすいだ。１８時間、窒素流下で、残存したベージュ色の固形物を乾燥させた（生成物が乾燥したことが分かった（溶媒は＜０．３ｗｔ％）。）。Ｂ−５ １．２ｋｇが淡いベージュ色の固形物として単離された（９９．４ＬＣＡＰ、＞９９．５％ｅｅ、＞９９．５％ｄｒ、８ｐｐｍのＰｄレベル及び０．１のＫＦ）。Ｂ−５に対するデータ：ＨＲＭＳ ｍ／ｚ（Ｍ＋Ｈ）：４２１．２０６７、実測値；４２１．２０３５、要求値。

本発明のある特定の実施態様を参照して本発明を記載し、説明してきたが、当業者は、手順及びプロトコールの、様々な改変、変更、修飾、置換、削除又は付加が、本発明の精神及び範囲から逸脱することなくなされ得ることを認識するであろう。

Claims (25)

1. 式Ｉの化合物：
   

   

   又は医薬的に許容可能なその塩を調製するための方法であって、
   カップリング試薬の存在下で、式ＩＩの化合物：
   

   

   を式ＩＩＩの化合物：
   

   

   と接触させて
   式Ｉの化合物を与えることを含む、方法。
2. カップリング試薬が、１−プロピルホスホン酸無水物、塩化オキサリル又は塩化チオニルである、請求項１の方法。
3. 式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と接触させる段階が、弱有機塩基の存在下で行われる、請求項１の方法。
4. 弱有機塩基が、ジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである、請求項３の方法。
5. 式Ｉの化合物：
   

   

   又は医薬的に許容可能なその塩を調製するための方法であって、
   １−プロピルホスホン酸無水物及び弱有機塩基の存在下で、式ＩＩの化合物：
   

   

   を式ＩＩＩの化合物：
   

   

   と接触させて式Ｉの化合物を与えることを含む、方法。
6. 弱有機塩基がジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである、請求項５の方法。
7. 式Ｉの化合物：
   

   

   又は医薬的に許容可能なその塩を調製するための方法であって、
   炭酸セシウムの存在下で、式Ｖの化合物：
   

   

   を式ＶＩの５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン：
   

   

   と接触させて式ＩＶの化合物：
   

   

   を与え、
   続いて、式ＩＶの化合物中の保護基を除去して式ＩＩの化合物：
   

   

   を与え、
   続いて、カップリング試薬の存在下で、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物：
   

   

   と接触させて
   式Ｉの化合物を与えることを含む、方法。
8. アミノ保護基が、ＢＯＣ保護基又はＣＢＺ保護基である、請求項７の方法。
9. カップリング試薬が、１−プロピルホスホン酸無水物、塩化オキサリル又は塩化チオニルである、請求項７の方法。
10. 式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物と接触させる段階が、弱有機塩基の存在下で行われる、請求項７の方法。
11. 弱有機塩基がジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである、請求項１０の方法。
12. 式Ｉの化合物：
    

    

    又は医薬的に許容可能なその塩を調製するための方法であって、
    強有機塩基存在下で、式ＶＩＩのカンファースルホン酸塩：
    

    

    を２，５−ジフルオロピリジンと接触させて式ＩＩの化合物を得、
    

    

    続いて、カップリング試薬の存在下で、式ＩＩの化合物を式ＩＩＩの化合物：
    

    

    と接触させて式Ｉの化合物を与えることを含む、方法。
13. 強有機塩基がナトリウムｔ−ブトキシドである、請求項１０の方法。
14. 式Ｖの化合物：
    

    

    を調製するための方法であって、
    弱無機塩基の存在下で、式ＸＩＩＩのメチルビニルケトン：
    

    

    を式ＸＩＩのマロン酸ジメチル：
    

    

    と接触させて式ＸＩの化合物：
    

    

    を得、続いて、生体触媒アミノ基転移を行って式Ｘの化合物：
    

    

    を与え、
    続いて、式Ｘの化合物を第一の水素化物還元剤で還元して式ＩＸの化合物：
    

    

    を与え、
    続いて、式ＩＸの化合物を第二の水素化物還元剤で還元して式ＶＩＩＩの化合物：
    

    

    を与え、
    続いて、式ＶＩＩＩの化合物のカンファースルホン酸塩を形成させ、及び単離して式ＶＩＩのカンファースルホン酸塩：
    

    

    を与え、
    続いて、式ＶＩＩの化合物中の遊離アミンをアミノ保護基により保護して式ＶＩの化合物：
    

    

    を与え、
    続いて、弱有機塩基の存在下で、式ＶＩの化合物を塩化トシルと接触させて式Ｖの化合物を与えることを含む、方法。
15. 式ＸＩＩＩのメチルビニルケトンを式ＸＩＩのマロン酸ジメチルと接触させる段階において、弱無機塩基が、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム及び重炭酸ナトリウムからなる群から選択される、請求項１４の方法。本発明の一実施形態において、弱無機塩基が炭酸カリウムである。
16. 式Ｘの化合物を与えるための生体触媒アミノ基転移がアミノ基転移酵素を用いて行われる、請求項１４の方法。
17. アミノ基転移酵素がＡＴＡ−１１７である、請求項１６の方法。
18. アミノ基転移酵素による生体触媒アミノ基転移が、乳酸デヒドロゲナーゼ及びグルコースデヒドロゲナーゼの存在下で行われる、請求項１６の方法。
19. 第一の水素化物還元剤がホウ化水素還元剤である、請求項１４の方法。
20. ホウ化水素還元剤が、ホウ化水素カルシウム又はホウ化水素ナトリウムである、請求項１９の方法。
21. 第二の水素化物還元剤が水素化ホウ素リチウムアルミニウムである、請求項１４の方法。
22. アミノ保護基がＢＯＣ保護基又はＣＢＺ保護基である、請求項１４の方法。
23. 式ＩＩＩの化合物：
    

    

    を調製するための方法であって、強酸の存在下で、式ＸＶＩＩの２−ヨード−５−メチル安息香酸：
    

    

    をメタノールと接触させて、式ＸＶＩのメチル２−ヨード−５−メチル安息香酸：
    

    

    を与え、
    続いて、式ＸＶのボロン酸塩化合物：
    

    

    を得るために、酢酸パラジウム、トリ−Ｏ−トリルホスフィン及び弱有機塩基の存在下で、式ＸＶＩのメチル２−ヨード−５−メチル安息香酸をピナコールボランと接触させ、
    続いて、式ＸＩＶの化合物：
    

    

    を得るために、ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２及び弱無機塩基の存在下で、式ＸＶのボロン酸塩の化合物を２−クロロピリミジンと接触させ、
    続いて、無機塩基を用いてメチルエステルの加水分解を行って式ＩＩＩの化合物を与えることを含む、方法。
24. 式ＩＩの化合物：
    

    

    を調製するための方法であって、
    炭酸セシウムの存在下で、式Ｖの化合物：
    

    

    を式ＶＩの５−フルオロ−２−ヒドロキシピリジン：
    

    

    と接触させて式ＩＶの化合物：
    

    

    を与え、
    続いて、式ＩＶの化合物中の保護基を除去して式ＩＩの化合物を与えることを含む、方法。
25. 式ＩＩＩの化合物：
    

    

    を調製するための方法であって、
    ＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）−ＣＨ_２Ｃｌ_２及び弱無機塩基の存在下で、式ＸＶのボロン酸化合物：
    

    

    を２−クロロピリミジンと接触させて、式ＸＩＶの化合物：
    

    

    を与え、
    続いて、無機塩基を用いてメチルエステルを加水分解して式ＩＩＩの化合物を与えることを含む、方法。