JP2011519934A - スピロアザインドール - Google Patents
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Abstract
Description
細胞および組織に対する不十分な酸素の送達は、血液の酸素-運搬能力として定義される貧血および血液供給に制限が血管の狭窄または閉塞に起因する虚血に関連する。貧血は、赤血球の喪失(出血)、過剰な赤血球破壊(溶血)または赤血球形成(骨髄において見いだされる前駆体からの赤血球の産生)の減少によって生じ得る。貧血の症候は、脱力感、眩暈、疲労、蒼白、認知機能の機能障害および生活の質の全般的な減少を含み得る。慢性および/または重篤な貧血は、心筋、大脳または末梢の虚血の悪化を、および心不全を引き起こし得る。虚血は、組織または器官に対する絶対的または相対的な酸素欠乏として定義され、アテローム性動脈硬化症、糖尿病、血栓塞栓症、低血圧、その他などの障害の結果として生じ得る。心臓、脳および腎臓は、低い血液供給によって生じる虚血性ストレスに特に感受性である。
本発明は、HIFプロリルヒドロキシラーゼを阻害する化合物、エリスロポエチンの内因性産生を増強するための、および貧血および同様の状態などのエリスロポエチンの内因性産生の減少に関連する状態を治療するためのこれらの使用、並びにこのような化合物および薬剤担体を含む薬剤組成物に関する。
本発明は、式Iの化合物、並びにその薬学的に許容される塩および溶媒和物を提供する:
Aは、少なくとも1つのヘテロ原子、Xまたは水素を有する複素環であり;
Xは、N、OおよびSから選択され;
Bは、炭素環または複素環であり;
D、E、GおよびJの少なくとも1つは、窒素であり;
pは、0または1であり;
R1、R2、R15およびR16は、i)水素;ii)任意にヒドロキシ、-SH、-NH2または-CO2Hで置換された、C1-C4アルキル;iii)トリフルオロメチル;iv)2,2,2-トリフルオロエチル;
およびv)-CO2Hから独立して選択され;
R3、R4およびR5は、水素、F、OH、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-OC1-C4アルキル、-(C0-C6アルキル)2NC(O)-、-(C0-C6アルキル)C(O)NH(C0-C6アルキル)、-(C0-C6アルキル)C(O)O(C0-C6アルキル)、-(C0-C6アルキル)アリール、-(C0-C6アルキル)C(O)アリール、-(C0-C6アルキル)C(O)ヘテロアリールおよび-(C0-C6アルキル)ヘテロアリールから独立して選択され、ここでアリール、ヘテロアリールは、ハロ、C1-C6アルキル、-O(C1-C6アルキル)およびシアノから独立して選択される1から3個の基でそれぞれ任意に置換され;
同じ炭素原子に付着したR3およびR4は、一緒にオキソ基を形成するかまたはC3-C6シクロアルキル環を完成し、または、
隣接する炭素原子に付着したR3およびR4は、一緒にC3-C6シクロアルキル環を完成し、または、
隣接しない炭素原子に付着したR3およびR4は、一緒にC1-C2アルキレンを表し;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は、水素、ハロ、1から5個のフッ素で任意に置換されたC1-C6アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)2、NO2、CN、N3、-OH、1から5個のフッ素で任意に置換された-O(C1-C6アルキル)、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-O-アリール、アリール-S(O)0-2-、(C0-C6アルキル)S(O)0-2(C0-C6アルキレン)-、(C0-C6アルキル)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、(C0-C6アルキル)C(O)-、(C0-C6アルキル)OC(O)(C0-C6アルキレン)-、(C0-C6アルキル)O(C1-C6アルキレン)-、(C0-C6アルキル)C(O)1-2(C0-C6アルキレン)-、(C0-C6アルキル)2NC(O)-、(C0-C6アルキル)OC(O)NH-、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、ここでアリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルは、1から3個の基でそれぞれ任意に置換され、
R17、R18およびR19は、独立してハロ、C1-C6アルキル、-O(C1-C6アルキル)およびシアノから選択され;
式中R12、R13、R14、R17、R18およびR19のいずれかの2つのは、環系Bの原子とともに、5から8員環を形成する。
一つのサブグループにおいて、Bは8から10員の縮合された二環式芳香族複素環系であり、かつもう一つのサブグループにおいて、Bはそれぞれの環が結合を介してその他に結合された10から12員の二環式の芳香族複素環系である。もう一つの実施形態において、Bは7から12員の二環式の不飽和複素環である。
1'-ビフェニル-4-イル-1-[(3-メチルピリジン-2-イル)メチル]スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン;
1'-ビフェニル-4-イル-1-[(3-メチルピリジン-2-イル)メチル]スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン;
1'-ビフェニル-4-イル-1-[(3-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6'-カルボニトリル;
1'-ビフェニル-4-イル-1-[(3-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5'-カルボニトリル
1'-ビフェニル-4-イル-1-[(3-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5'-カルボン酸;
1'-ビフェニル-4-イル-1-[(3-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6'-カルボン酸;
(1'-ビフェニル-4-イル-5'-ブロモ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-1-イル)酢酸;
(1'-ビフェニル-4-イル-5'-シアノ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-1-イル)酢酸;
(1'-ビフェニル-4-イル-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-1-イル)酢酸;
1'-ビフェニル-4-イル-1-(カルボキシメチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5'-カルボン酸
並びにこれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物を含む。
本明細書に記述される化合物は、不斉中心を含んでいてもよく、従って、エナンチオマーとして存在してもよい。本発明による化合物が2つ以上の不斉中心を有する場合、これらは、加えてジアステレオマーとして存在してもよい。本発明は、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、そのラセミ混合物、並びにジアステレオマーの混合物などの全ての可能な立体異性体を含む。上記の式Iは、一定の位置における決定的な立体化学を伴わずに示してある。本発明は、式Iおよびその薬学的に許容される塩の全ての立体異性体を含む。例えば、エナンチオマーのジアステレオマー対は、例えば適切な溶媒からの分別結晶によって分離してもよく、従って、得られたエナンチオマー対は、従来の手段によって、例えば分割剤として光学活性な酸または塩基を使用することにより、またはキラルHPLCカラムで個々の立体異性体に分離してもよい。さらに、一般式Iの化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、公知の配置の光学的に純粋な出発材料または試薬を使用して立体特異的な合成によって得てもよい。
「薬学的に許容される塩」という用語は、薬学的に許容される無毒の塩基または酸から調製される塩をいう。本発明の化合物が酸性のとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される無毒の塩基から都合よく調製することができる。このような無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(三価銅および二価銅)、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(三価マンガンおよび二価マンガン)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から調製される塩は、天然に存在する、および合成供与源に由来する一級、二級、および三級アミンの塩を含む。塩が形成することができる薬学的に許容される有機非毒性塩基は、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2‐ジエチルアミノエタノール、2‐ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリニウム、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。
本発明は、その範囲内に、式Iの化合物の溶媒和物を含む。本明細書に使用される「溶媒和物」という用語は、溶質(すなわち、式Iの化合物)またはその薬学的に許容される塩および溶質の生物活性を妨げない溶媒の溶媒和物によって形成される可変性化学量論の複合体をいう。溶媒の例は、水、エタノールおよび酢酸を含むが、限定されない。溶媒が水であるとき、溶媒和物は、水和物として知られ;水和物には、ヘミ、モノ、セスキ、ジおよびトリ水和物を含むが、限定されない。
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグの使用を含む。このようなプロドラッグは一般に、インビボで必要とされる化合物に容易に変えられる本発明の化合物の機能的誘導体であるだろう。従って、本発明の治療方法において、「投与する」という用語は、式Iの化合物での、または式Iの化合物でなくてもよいが患者に投与後にインビボで式Iの化合物に変換する化合物での、記述された種々の状態の治療を包含することを意図する。適切なプロドラッグ誘導体の調製および選択のための従来の手順は、例えば、『"Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985』に記述されている。
本発明の化合物は、低酸素-誘引因子(HIF)プロリルヒドロキシラーゼの阻害剤であり、従って、貧血および虚血などのHIF調整が望ましい疾患および状態の治療、並びに予防に有用である。本発明の化合物は、低酸素-誘引因子安定化を誘導するために、並びに迅速かつ可逆的にエリトロポイエチン産生および分泌を刺激するために選択的および制御された様式で使用することができる。従って、もう一つの本発明の態様は、哺乳類における疾患もしくは状態を治療し、または予防する方法であって、その治療または予防は、HIFプロリルヒドロキシラーゼ阻害によって遂行され、または促進され、HIFプロリルヒドロキシラーゼを阻害するために有効である量の式Iの化合物を投与することを含む方法を提供する。本発明の本態様は、HIFプロリルヒドロキシラーゼによって調整される疾患もしくは状態の治療または予防のための医薬の製造における、式Iの化合物の使用をさらに含む。
式Iの化合物は、式Iの化合物が有用である疾患もしくは状態の治療/予防/抑制または寛解に使用される他剤と組み合わせて使用してもよい。このような他剤は、一般に使用される経路および量で、式Iの化合物と同時にまたは連続して投与してもよい。式Iの化合物が1つ以上の他剤と同時に使用されるとき、式Iの化合物に加えてこのような他剤を含む薬剤組成物が好ましい。従って、本発明の薬剤組成物には、式Iの化合物に加えて、1つ以上のその他の活性成分を含むものを含まれる。
本発明の化合物は、温血動物の体内の作用点と活性成分化合物の接触を行ういずれの意味でも、本発明に従って苦痛、疾患および疾病の治療または予防のために投与することができる。例えば、投与は、経口、局所的、経皮、眼内、頬側、鼻腔内、吸入、腟内、直腸、嚢内および非経口的であることができる。本明細書に使用される「非経口的」という用語は、皮下、静脈内、筋肉内、関節内注射または注入、胸骨内および腹膜内を含む投与様式をいう。この開示の目的のためには、温血動物は、恒常性メカニズムを有する動物界のメンバーであり、哺乳類および鳥類を含む。
本発明のもう一つの態様は、式Iの化合物および薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物を提供する。「組成物」という用語は、薬剤組成物と同様に、活性成分および担体を構成する不活性成分(薬学的に許容される賦形剤)を含む製品、並びに直接または間接的な成分の任意の2つ以上の組み合わせ、複合体形成もしくは凝集により、または成分の1つ以上の解離により、または成分の1つ以上のその他のタイプの反応もしくは相互作用により生じる任意の製品を包含することが意図される。従って、本発明の薬剤組成物は、式Iの化合物、さらなる活性成分および薬学的に許容される賦形剤を混合することによって作製される任意の組成物を包含する。
本発明の化合物を調製するための方法を以下のスキームに図示してある。その他の合成のプロトコルも当業者に直ちに明らかであろう。実施例は、式Iの化合物の調製を例示するものであり、従って、本願明細書に添付した特許請求の範囲に記載された本発明を限定するものとして考慮されない。別段の明記が限り、全ての変数は、以前に定義したとおりである。
ジオキサン(60ml、240mmol)中の4MのHClを臭素化した(bromiated)中間体A(2g、6.60mmol)に、注射器により一部に添加して、生じる混合物を外界温度にて1時間撹拌して濃縮した。白色固体をデシケータにおいて乾燥させて、脱保護された中間体Aを提供した。LCMS(方法B)0.77分(m/z(MH)+ = 282.2)。
実施例4の中で表題化合物、1'-ビフェニル-4-イル-1-[(3-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5'-カルボニトリル(1mmol)を無水エタノール(10mL)と合わせて、純粋な硫酸(1mL)を2分にわたって溶液に滴下した。生じる混合物を封管において100℃に加熱し、室温に冷却させて、氷水と合わせた。生じる混合物を塩化メチレンで抽出し、乾燥して、濃縮した。粗製油をTHF(10mL)、水(5mL)および水酸化リチウム(20mmol)と合わせて、50℃に5時間加熱し、1mのHClで酸性化し、濃縮して、分取逆相HPLC(方法C)によって精製し、これにより表題化合物を提供し、トリフルオロ酢酸の塩として単離した。
方法A:LCMSのための条件:質量分析計:Micromass ZQ単一四極子、エレクトロスプレーポジティブイオン化、フルスキャンモード(0.5sにおいて150-750amu);HPLC:Agilent 1100、二成分ポンプ;DAD UV検出器:ハードウェア/ソフトウェアWaters/Micromass MassLynx 4.0;カラム:Waters Xterra、3.0mmの幅、50mmの長さ、3.5ミクロンの充填材料;実行時間:5.5分;流速:1.0 ml/分;移動相A=水+ 0.05% TFA、B=アセトニトリル+ 0.05% TFA;勾配:時間/%A/%B:0.00/90/10, 3.25/2/98, 3.75/2/98, 4.00/90/10。
方法B:LCMSのための条件:質量分析計:Micromass ZQ単一四極子、エレクトロスプレーポジティブイオン化、フルスキャンモード(0.5sにおいて150-750amu);HPLC:Agilent 1100、二成分ポンプ;DAD UV検出器:ハードウェア/ソフトウェアWaters/Micromass MassLynx 4.0;カラム:Waters Xterra、3.0mmの幅、50mmの長さ、3.5ミクロンの充填材料;実行時間:5.5分;流速:1.0 ml/分;移動相A=水+ 0.05% TFA、B=アセトニトリル+ 0.05% TFA;勾配:時間/%A/%B:0.00/90/10, 3.75/2/98, 4.75/2/98, 4.76/90/10, 5.5/90/10。
方法C:分取逆相液体クロマトグラフィー(RPHPLC)は、2525二成分ポンプ、2767インジェクター/コレクターおよび2996 PDA UV検出器で構成されるWaters MS Directed Purification System、移動相:水およびアセトニトリルの勾配(それぞれ0.1%のTFA)、カラム:Waters Xterra(50x3mm、3.5ミクロンの充填材料)を使用して行った。
例証した化合物、本発明の実施例1から10は、PHD2とHIFペプチドとの間の相互作用を阻害し、0.1ナノモルから10マイクロモルの間で変動するIC50値を示すことが見いだされた。好ましい活性を検出するために有用であろうアッセイの非限定的な例は、以下の刊行物に開示されている:Oehme, F., et al., Anal. Biochem. 330:74-80 (2004); Hirsilae, M, et al., J. Bio. Chem. 278 (33): 30772-30780 (2005); Hyunju, C., et al., Biochem. Biophys. Res. Comm. 330 (2005) 275-280;およびHewitson, K. S., et al., Methods in Enzymology, (Oxygen Biology and Hypoxia); Elsevier Publisher (2007), pg. 25-42 (ISSN: 0076-6879)。
本化合物の生物活性は、本明細書に下記に記述したアッセイを使用して評価してもよい。
96ウェルプレートのそれぞれのウェルに、DMSO中の1μLの試験化合物およびバキュロウイルス感染したSf9細胞から発現・精製した0.15μg/mlのFLAGタグを付けた全長PHD2を含む20μlのアッセイ緩衝液(50mM Tris pH 7.4/0.01%のTween-20/0.1mg/mlのウシ血清アルブミン/10μM硫酸第一鉄/1mMアスコルビン酸ナトリウム/20μg/mlカタラーゼ)を添加した。室温で30分プレインキュベーション後、酵素反応を、4μLの基質(0.2μMの終濃度の2-オキソグルタレートおよび0.5μM HIF-1αペプチドビオチニル-DLDLEMLAPYIPMDDDFQL)の添加によって開始した。室温で2時間後、反応を終結させて、シグナルを、1mMオルトフェナントロリン、0.1mM EDTA、0.5nM抗(His)6 LANCE試薬(Perkin-Elmer Life Science)、100nM AF647標識ストレプトアビジン(Invitrogen)および2μg/ml(His)6-VHL複合体(S. Tan(2001)Protein Exp. Purif. 21, 224-234)の終濃度に25μLのクエンチ/検出混合物を添加することによって発色した。665および620nmにおける時間分解蛍光シグナルの比を決定して、パーセント阻害を、平行して実行した阻害されない対照試料と比較して算出した。
Claims (16)
- 式Iの化合物および薬学的に許容されるその塩および溶媒和物:
Aは、少なくとも1つのヘテロ原子、X、または水素を有する複素環であり;
Xは、N、OおよびSから選択され;
Bは、炭素環または複素環であり;
D、E、GおよびJの少なくとも1つは、窒素であり;
pは、0または1であり;
R1、R2、R15およびR16は、i)水素;ii)ヒドロキシ、-SH,-NH2 または-CO2Hで任意に置換されたC1-C4アルキル;iii)トリフルオロメチル;iv)2,2,2-トリフルオロエチル;およびv)-CO2Hから独立して選択され;
R3、R4およびR5は、水素、F、OH、C1-C4アルキル、C1-C4ハロアルキル、-OC1-C4 アルキル、)-、(C0-C6アルキル)2NC(O)-、-(C0-C6 アルキル)C(O)NH(C0-C6アルキル)、
-(C0-C6 アルキル)C(O)O(C0-C6アルキル)、-(C0-C6 アルキル)アリール、-(C0-C6 アルキル)C(O)アリール、-(C0-C6 アルキル)C(O)ヘテロアリールおよび-(C0-C6アルキル)ヘテロアリールから独立して選択され、ここでアリール、ヘテロアリールは、それぞれ独立してハロ、C1-C6アルキル、-O(C1-C6 アルキル)およびシアノから選択される1から3個の基で任意に置換され;
同じ炭素原子に付着したR3およびR4は、一緒にオキソ基を形成するか、またはC3-C6シクロアルキル環を完成し、または、
隣接する炭素原子に付着したR3およびR4は、一緒にC3-C6シクロアルキル環を完成し、または、
隣接しない炭素原子に付着したR3およびR4は、一緒にC1-C2アルキレンを表し;
R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13およびR14は、水素、ハロ、1から5個のフッ素で任意に置換されたC1-C6アルキル、NH2、N(C1-C6アルキル)2、NO2、CN、N3、-OH、1から5個のフッ素で任意に置換された-O(C1-C6アルキル)、C3-C10シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、-O-アリール、アリール-S(O)0-2-、(C0-C6アルキル)S(O)0-2(C0-C6アルキレン)-、(C0-C6アルキル)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、(C0-C6アルキル)C(O)-、(C0-C6アルキル)OC(O)(C0-C6アルキレン)-、(C0-C6アルキル)O(C1-C6アルキレン)-、(C0-C6アルキル)C(O)1-2(C0-C6アルキレン)-、(C0-C6アルキル)2NC(O)-、(C0-C6アルキル)OC(O)NH-、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルから独立して選択され、ここでアリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびヘテロアラルキルは、1から3個の基でそれぞれ任意に置換され、
R17、R18およびR19は、独立してハロ、C1-C6アルキル、-O(C1-C6アルキル)およびシアノから選択され;
式中R12、R13、R14、R17、R18およびR19のいずれかの2つのは、環系Bの原子とともに、5から8員環を形成する。)。 - Aが、Xが窒素である5員の芳香族複素環であり、かつ環が、任意にN、OおよびSから選択される1から3個のさらなるヘテロ原子を有する、請求項1の化合物。
- Aが、Xが窒素である6員の芳香族複素環であり、かつ環が、任意に1つのさらなる窒素原子を有する、請求項1の化合物。
- 基
- Bがアリールまたは7から12員の二環式の複素環である、請求項1の化合物。
- Bが8から12員の二環式の芳香族複素環系である、請求項1の化合物。
- Bがフェニル、4-ビフェニル、3-ビフェニル、1-ナフチル、2-ナフチル、3-キノリニル、5-キノリニル、6-キノリニル、7-キノリニル、6-イソキノリニル、7-イソキノリニル、7-キノキサリニル、6-キナゾリニル、7-シンノリニル、5-インドリル、ピラゾロ[3,4-b]ピリド-5-イル、1,4-ベンゾオキサジニル、1,3-ベンゾオキサゾリニル、4-(1-ピロリル)フェニル、4-(3-ピリジル)フェニル、6-(1-ピロリル)-3-ピリジル、ピリジル、クロモニル、チアゾリル、チエニル、4-(2-チエニル)-フェニル、フルオレニル、(9-オキソ)-2-フルオレニル、2-フェニル)-4-(1,3-チアゾリル)および2-フェニル-5-(1,3-チアゾリル)からなる群より選択される、請求項1の化合物。
- Dが窒素である、請求項1の化合物。
- Eが窒素である、請求項1の化合物。
- Gが窒素である、請求項1の化合物。
- Jが窒素である、請求項1の化合物。
- 請求項1の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物。
- 哺乳類におけるエリスロポエチンの内因性産生を増強する方法であって、エリスロポエチンの内因性産生を増強するために有効である量の、請求項1の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を哺乳類に投与することを含む、方法。
- 哺乳類における貧血の予防または治療のための方法であって、哺乳類に有効量の請求項1の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を投与することを含む、方法。
- HIFプロリルヒドロキシラーゼによって媒介される状態の治療のための医薬の製造における、請求項1の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 1'-ビフェニル-4-イル-1-[(3-メチルピリジン-2-イル)メチル]スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[3,2-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン;
1'-ビフェニル-4-イル-1-[(3-メチルピリジン-2-イル)メチル]スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-2'(1'H)-オン;
1'-ビフェニル-4-イル-1-[(3-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6'-カルボニトリル;
1'-ビフェニル-4-イル-1-[(3-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5'-カルボニトリル
1'-ビフェニル-4-イル-1-[(3-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5'-カルボン酸;
1'-ビフェニル-4-イル-1-[(3-メチルピリジン-2-イル)メチル]-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-6'-カルボン酸;
(1'-ビフェニル-4-イル-5'-ブロモ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-1-イル)酢酸;
(1'-ビフェニル-4-イル-5'-シアノ-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-1-イル)酢酸;
(1'-ビフェニル-4-イル-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロ-1H-スピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-1-イル)酢酸;
1'-ビフェニル-4-イル-1-(カルボキシメチル)-2'-オキソ-1',2'-ジヒドロスピロ[ピペリジン-4,3'-ピロロ[2,3-b]ピリジン]-5'-カルボン酸;
から選択される請求項1に記載の化合物並びにこれらの薬学的に許容される塩および溶媒和物。
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