JP2011518799A

JP2011518799A - 2'-O, 3'-N-bridged macrolide

Info

Publication number: JP2011518799A
Application number: JP2011505475A
Authority: JP
Inventors: ミリアナ、ブクビツ‐クラヤツィツ; アントゥン、フティネツ; ゴラン、クラゴル; ネジェリコ、クユンジツ; ゾリツァ、マルシツィトゥク
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2008-04-23
Filing date: 2009-04-20
Publication date: 2011-06-30
Also published as: US20110039795A1; EP2271656A1; WO2009130189A1

Abstract

炎症性疾患の治療に有用な新規の２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけマクロライド。より詳細には、本発明は、２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけ１４員マクロライドならびに好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療に有用な２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけ１５員アザライドマクロライド、それらを製造するための中間体、それらの製造方法、治療薬としてのそれらの使用、およびそれらの塩に関する。

Novel 2'-O, 3'-N-bridged macrolides useful for the treatment of inflammatory diseases. More particularly, the present invention relates to 2′-O, 3′-N-bridged 14-membered macrolides and neutrophil-dominated inflammatory diseases resulting from neutrophil infiltration and / or neutrophil cell function. 2'-O, 3'-N-bridged 15-membered azalide macrolides useful for the treatment of diseases associated with change, intermediates for their production, methods for their production, their use as therapeutics , And their salts.

Description

本発明は、炎症性疾患の治療に有用な新規の２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけマクロライドに関する。より詳細には、本発明は、２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけ１４員マクロライドおよび好中球優位な炎症性疾患の治療、特に好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療に有用な２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけ１５員アザライドマクロライド、それらを調製するための中間体、それらの製造方法、治療薬としてのそれらの使用、およびそれらの塩に関する。 The present invention relates to novel 2'-O, 3'-N-bridged macrolides useful for the treatment of inflammatory diseases. More particularly, the present invention relates to the treatment of 2′-O, 3′-N-bridged 14-membered macrolides and neutrophil predominant inflammatory diseases, particularly neutrophil predominant inflammation resulting from neutrophil infiltration. 2'-O, 3'-N-bridged 15-membered azalide macrolides useful for the treatment of sex diseases and / or diseases associated with altered neutrophil cell function, intermediates for preparing them, It relates to a process for their preparation, their use as therapeutic agents, and their salts.

炎症は、感染、外傷、およびアレルギーなど、人体への種々の損傷の最終的な共通の経路である。炎症には、免疫系の活性化とともに免疫細胞の漸増および活性化ならびに炎症誘発性メディエーターの産生という特徴がある。 Inflammation is the ultimate common pathway for various injuries to the human body, such as infection, trauma, and allergies. Inflammation is characterized by immune cell recruitment and activation as well as immune system activation and production of pro-inflammatory mediators.

炎症性疾患のほとんどには、単球／マクロファージ、顆粒球、形質細胞、リンパ球、および血小板を含む、比率の異なる炎症細胞の蓄積増大という特徴がある。組織内皮細胞および線維芽細胞とともに、これらの炎症細胞は、脂質、成長因子、サイトカイン、および局所の組織損傷を起こす破壊酵素の複雑な組み合わせを放出する。 Most inflammatory diseases are characterized by increased accumulation of inflammatory cells at different ratios, including monocytes / macrophages, granulocytes, plasma cells, lymphocytes, and platelets. Along with tissue endothelial cells and fibroblasts, these inflammatory cells release a complex combination of lipids, growth factors, cytokines, and destructive enzymes that cause local tissue damage.

炎症応答の一形態は、好中性多形核白血球（ＰＭＮ、すなわち好中球）による炎症組織の浸潤により特徴づけられる好中球性炎症であるが、これは宿主防御の主な要素である。好中球は非常に多種の刺激物により活性化され、好中球が重要な役割を果たす多くの臨床症状および疾患に関与している。そのような疾患は、主な好中球活性化事象により分類することができる（V. Witko-Sarsat et al., Laboratory Investigation (2000) 80(5), 617-653の６３８ページの表３）。細胞外細菌による組織感染は、この炎症応答の基本型である。他方で、種々の非感染性疾患に、好中球の血管外漸増という特徴がある。このような非感染性炎症性疾患は、根元的な免疫機能不全から発生する炎症シグナルの間欠的な再来（例えば、関節リウマチなどの自己免疫疾患における発赤）または連続的な生成（例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））の結果のことがある。非感染性炎症性疾患には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維腫（ＣＦ）、びまん性汎呼吸細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、気腫、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ、急性呼吸窮迫症候群としても知られる）、ならびに糸球体腎炎、関節リウマチ、痛風関節炎、潰瘍性大腸炎、乾癬および血管炎などのある種の皮膚病がある。これらの病態において、好中球は、持続する場合には正常組織構造の不可逆的な破壊とその結果の器官機能不全につながりうる組織損傷の発生において、決定的な役割を果たしていると考えられる。したがって、少し例を挙げれば、痰または気管支肺胞洗浄液中の好中球数と疾患の重度および肺機能の低下との間の相関が、慢性閉塞性肺疾患の患者（Di Stefano et al., Am J Respir Crit Care Med. (1998), 158(4): 1277-1285)、嚢胞性線維腫の患者(Sagel SD et al., J Pediatr. (2002), 141(6): 811-817)、びまん性汎呼吸細気管支炎の患者(Yanagihara K et al., Int J Antimicrob Agents. (2001), 18 Suppl 1: S83-87)、閉塞性細気管支炎の患者(Devouassoux
G et al., Transpl Immunol. (2002), 10(4): 303-310)、気管支炎の患者(Thompson AB et al., Am Rev Respir Dis. (1989), 140(6): 1527-1537)、気管支拡張症の患者(Sepper R et al., Chest (1995), 107(6): 1641-1647)、成人（急性としても知られる）呼吸窮迫症候群の患者(Weiland JE et al., Am Rev Respir Dis. (1986), 133(2): 218-225)に示される。さらに、喘息患者で、特に重度の疾患がある患者または喫煙する患者において、好中球性炎症の証拠が増加している(Chalmers GW et al., Chest (2001), 120: 1917-1922)。いくつかの肺疾患における好中球の重要性の証拠により、肺への好中球浸潤およびその結果である炎症を阻害する薬剤の探索が刺激された（Barnes PJ, J Allergy Clin Immunol. (2007), 119(5): 1055-1062に概説されている）。 One form of inflammatory response is neutrophilic inflammation characterized by infiltration of inflamed tissue by neutrophil polymorphonuclear leukocytes (PMNs or neutrophils), which is a major component of host defense . Neutrophils are activated by a great variety of stimulants and are involved in many clinical symptoms and diseases where neutrophils play an important role. Such diseases can be classified by major neutrophil activation events (Table 3 on page 638 of V. Witko-Sarsat et al., Laboratory Investigation (2000) 80 (5), 617-653). . Tissue infection by extracellular bacteria is a basic type of this inflammatory response. On the other hand, various non-infectious diseases are characterized by neutrophil extravascular recruitment. Such non-infectious inflammatory diseases are intermittent reoccurrence of inflammatory signals arising from underlying immune dysfunction (eg, redness in autoimmune diseases such as rheumatoid arthritis) or continuous generation (eg, chronic obstruction) May be the result of congenital lung disease (COPD). Non-infectious inflammatory diseases include chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cystic fibroma (CF), diffuse panrespiratory bronchiolitis (DPB), obstructive bronchiolitis (BOS), bronchitis, bronchitis Dilatation, emphysema, adult respiratory distress syndrome (ARDS, also known as acute respiratory distress syndrome), and certain skin diseases such as glomerulonephritis, rheumatoid arthritis, gout arthritis, ulcerative colitis, psoriasis and vasculitis There is. In these pathologies, neutrophils are thought to play a crucial role in the development of tissue damage that can lead to irreversible destruction of normal tissue structure and resulting organ dysfunction if sustained. Thus, to name a few, the correlation between the number of neutrophils in sputum or bronchoalveolar lavage fluid and the severity of the disease and decreased lung function has been linked to patients with chronic obstructive pulmonary disease (Di Stefano et al., Am J Respir Crit Care Med. (1998), 158 (4): 1277-1285), patients with cystic fibroma (Sagel SD et al., J Pediatr. (2002), 141 (6): 811-817) , Patients with diffuse pan-respiratory bronchiolitis (Yanagihara K et al., Int J Antimicrob Agents. (2001), 18 Suppl 1: S83-87), patients with obstructive bronchiolitis (Devouassoux
G et al., Transpl Immunol. (2002), 10 (4): 303-310), patients with bronchitis (Thompson AB et al., Am Rev Respir Dis. (1989), 140 (6): 1527-1537 ), Patients with bronchiectasis (Sepper R et al., Chest (1995), 107 (6): 1641-1647), adults (also known as acute) respiratory distress syndrome (Weiland JE et al., Am Rev Respir Dis. (1986), 133 (2): 218-225). Furthermore, there is increasing evidence of neutrophilic inflammation in patients with asthma, especially those with severe illness or smoking (Chalmers GW et al., Chest (2001), 120: 1917-1922). Evidence for the importance of neutrophils in several lung diseases has stimulated the search for drugs that inhibit neutrophil infiltration into the lung and the resulting inflammation (Barnes PJ, J Allergy Clin Immunol. (2007 ), 119 (5): 1055-1062).

インビトロでのＩＬ−６産生の阻害とインビボでのＢＡＬＦへの細胞浸潤の阻害との相関を示す。Figure 2 shows the correlation between inhibition of IL-6 production in vitro and inhibition of cell invasion into BALF in vivo.

本発明は、式（Ｉ）により示される、新規な２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけマクロライド誘導体またはその塩に関する： The present invention relates to a novel 2'-O, 3'-N-bridged macrolide derivative represented by formula (I) or a salt thereof:

〔上式において、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、および−Ｃ（＝ＮＯＲ^６）−から選択される二価の基であり；
Ｒ^１は、式（ＩＩ）のα−Ｌ−クラジノシル基であり； [In the above formula,
A represents —C (O) —, —N (R ⁵ ) CH ₂ —, —CH ₂ N (R ⁵ ) —, —NHC (O) —, —C (O) NH—, —CH (OH). -, and -C (= NOR ⁶⁾ - is a divalent radical selected from;
R ¹ is an α-L-kuradinosyl group of formula (II);

Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は水素またはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^４は、
（ｉ）ヒドロキシル、メトキシ、またはチオメチルにより置換されていてもよいＣ_１−４アルキル；
（ｉｉ）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）アミノ；
（ｉｉｉ）Ｃ_１−３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−３アルキルオキシ、およびＣＦ_３から選択される１または２つの基により置換されていてもよいＣ_６−１０アリール；
（ｉｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である３−６員単環複素環または縮合した９−１０員二環複素環；
（ｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１から２つのヘテロ原子を含む５−６員単環複素芳香環または縮合した９−１０員二環複素芳香環
であり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−３アルキルまたは水素であり；
Ｒ^６は水素であり；
ｎは、Ｒ^４がＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）アミノまたはヘテロ原子を介して結合している複素環もしくは複素芳香環である場合にｎが零になりえないという条件で、零から３の整数である〕。 R ² is hydrogen;
R ³ is hydrogen or C _1-3 alkyl;
R ⁴ is
(I) C _1-4 alkyl optionally substituted by hydroxyl, methoxy, or thiomethyl;
(Ii) N, N-di (C ₁ -C ₃ -alkyl) amino;
(Iii) C _6-10 aryl optionally substituted by one or two groups selected from C _1-3 alkyl, halogen, hydroxyl, C _1-3 alkyloxy, and CF ₃ ;
(Iv) a saturated or partially unsaturated 3-6 membered monocyclic heterocycle or fused 9-10 membered bicyclic heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur ;
(V) a 5-6 membered monocyclic heteroaromatic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur or a fused 9-10 membered bicyclic heteroaromatic ring;
R ⁵ is C _1-3 alkyl or hydrogen;
R ⁶ is hydrogen;
n is a condition that n cannot be zero when R ⁴ is N, N-di (C ₁ -C ₃ -alkyl) amino or a heterocycle or heteroaromatic ring bonded via a heteroatom. And is an integer from zero to three].

本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を含んでなる医薬組成物にも関する。 The invention also relates to a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

さらに、本発明は、好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を、その必要のある被験者に投与する工程を含んでなる方法にも関する。 Furthermore, the present invention provides a method of treating a neutrophil predominant inflammatory disease resulting from neutrophil infiltration and / or a disease associated with a change in neutrophil cell function, comprising a therapeutically effective amount of formula It also relates to a method comprising the step of administering a compound of (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof.

他の態様によると、本発明は、ヒトまたは動物用の医薬療法に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩に関する。 According to another aspect, the present invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in human or veterinary pharmaceutical therapy.

他の態様において、本発明は、好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩に関する。 In other embodiments, the present invention provides compounds of formula (I) for use in the treatment of neutrophil predominant inflammatory diseases resulting from neutrophil infiltration and / or diseases associated with alterations in neutrophil cell function. It relates to a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

他の態様において、本発明は、好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患を治療するための医薬の製造における式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用に関する。 In another aspect, the present invention relates to formula (I) in the manufacture of a medicament for treating neutrophil-dominated inflammatory diseases resulting from neutrophil infiltration and / or diseases associated with alterations in neutrophil cell function. ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

発明の具体的説明Detailed description of the invention

ある特別な実施態様において、本発明は、式（Ｉ）により表される新規な２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけ１４員マクロライドおよび２’−Ｏ，３’−Ｎ−橋かけ１５員アザライドマクロライドまたはその塩を対象とする： In one particular embodiment, the present invention provides a novel 2′-O, 3′-N-bridged 14-membered macrolide and 2′-O, 3′-N-bridged represented by formula (I) For 15-membered azalide macrolides or their salts:

Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は水素またはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^４は、
（ｉ）ヒドロキシル、メトキシ、またはチオメチルにより置換されていてもよいＣ_１−４アルキル、
（ｉｉ）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）アミノ；
（ｉｉｉ）Ｃ_１−３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−３アルキルオキシ、およびＣＦ_３から選択される１または２つの基により置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、
（ｉｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である３−６員単環複素環または縮合した９−１０員二環複素環、
（ｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１から２つのヘテロ原子を含む５−６員単環複素芳香環または縮合した９−１０員二環複素芳香環
であり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−３アルキルまたは水素であり；
Ｒ^６は水素であり；
ｎは、Ｒ^４がＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）アミノまたはヘテロ原子を介して結合している複素環もしくは複素芳香環である場合にｎが零になりえないという条件で、零から３の整数である〕。 R ² is hydrogen;
R ³ is hydrogen or C _1-3 alkyl;
R ⁴ is
(I) C _1-4 alkyl optionally substituted by hydroxyl, methoxy, or thiomethyl,
(Ii) N, N-di (C ₁ -C ₃ -alkyl) amino;
(Iii) C _6-10 aryl optionally substituted by one or two groups selected from C _1-3 alkyl, halogen, hydroxyl, C _1-3 alkyloxy, and CF ₃ ;
(Iv) a saturated or partially unsaturated 3-6 membered monocyclic heterocycle or fused 9-10 membered bicyclic heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur ,
(V) a 5-6 membered monocyclic heteroaromatic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur or a fused 9-10 membered bicyclic heteroaromatic ring;
R ⁵ is C _1-3 alkyl or hydrogen;
R ⁶ is hydrogen;
n is a condition that n cannot be zero when R ⁴ is N, N-di (C ₁ -C ₃ -alkyl) amino or a heterocycle or heteroaromatic ring bonded via a heteroatom. And is an integer from zero to three].

本発明の化合物は、炎症を起こした肺組織への好中球の浸潤を阻害する（以下に示されるとおり）。したがって、これらの化合物は、炎症性の病状、特に肺組織への大規模な好中球の浸潤に関連する病状、例えば、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維腫（ＣＦ）、びまん性汎呼吸細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ、急性呼吸窮迫症候群としても知られる）、重度またはステロイド抵抗性の喘息(Simpson JL et al. Am J Respir Crit Care Med. (2008), 177: 148-155)、気腫、または気道への大規模な好中球の浸潤に関連する病状、例えば慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）(Wallwork B et al. Laryngoscope (2006), 116: 189-193)の急性および慢性の治療において、潜在的な効用を有する。さらに、本発明の化合物は、好中球の細胞機能の変化に関連する他の疾患、例えば関節リウマチ(Kitsis E and, Weissmann G, Clin Orthop Relat Res. (1991), 265: 63-72)、痛風関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病など）、糸球体腎炎(Heinzelmann M et al., Am J Kidney Dis. (1999), 34(2): 384-399)、虚血再還流による傷害(Kaminski KA et al., Int J Cardiol. (2002), 86(1): 41-59)、アテローム性動脈硬化症(Henriksen PA and Sallenave JM. Int J Biochem Cell (2008), 40: 1095-1100)、乾癬(Terui T et al., Exp Dermatol. (2000), 9(1): 1-10)および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群の治療にも使用できる。 The compounds of the present invention inhibit neutrophil infiltration into inflamed lung tissue (as shown below). Accordingly, these compounds are associated with inflammatory conditions, particularly those associated with massive neutrophil infiltration into lung tissue, such as chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cystic fibroma (CF), diffuse Generalized respiratory bronchiolitis (DPB), obstructive bronchiolitis (BOS), bronchitis, bronchiectasis, adult respiratory distress syndrome (ARDS, also known as acute respiratory distress syndrome), severe or steroid resistant asthma (Simpson JL et al. Am J Respir Crit Care Med. (2008), 177: 148-155), conditions associated with emphysema, or massive neutrophil infiltration into the respiratory tract, such as chronic sinusitis ( Has potential utility in the acute and chronic treatment of (with or without nasal polyposis) (Wallwork B et al. Laryngoscope (2006), 116: 189-193). In addition, the compounds of the present invention may be used in other diseases associated with altered neutrophil cell function, such as rheumatoid arthritis (Kitsis E and, Weissmann G, Clin Orthop Relat Res. (1991), 265: 63-72), Gout arthritis, inflammatory bowel disease (such as ulcerative colitis and Crohn's disease), glomerulonephritis (Heinzelmann M et al., Am J Kidney Dis. (1999), 34 (2): 384-399), Perfusion injury (Kaminski KA et al., Int J Cardiol. (2002), 86 (1): 41-59), atherosclerosis (Henriksen PA and Sallenave JM. Int J Biochem Cell (2008), 40: 1095-1100), psoriasis (Terui T et al., Exp Dermatol. (2000), 9 (1): 1-10) and skin diseases such as vasculitis, systemic lupus erythematosus (SLE), systemic inflammatory response syndrome ( SIRS), sepsis, ischemia reperfusion injury, rosacea, periodontitis, gingival overgrowth and prostatitis syndrome.

細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）の局所塗布による齧歯動物の肺好中球浸潤の誘発は、肺炎症性疾患の間のヒトの肺の好中球浸潤の試験モデルとして広く使用されている。発明者らは、ＬＰＳにより鼻腔内を処理されたマウスの気管支肺洗浄液（ＢＡＬＦ）への細胞浸潤に対する化合物の阻害活性とＬＰＳに刺激されたマウスの脾細胞によるインビトロでのインターロイキン−６（ＩＬ−６）産生の阻害との相関を観察した（図１）。したがって、ＬＰＳに刺激されたネズミの脾細胞におけるＩＬ−６の産生の阻害は、好中球浸潤から生じる炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療における化合物のインビボ活性のための好適なインビトロモデル（バイオマーカー）であろう。 Induction of rodent lung neutrophil infiltration by topical application of bacterial lipopolysaccharide (LPS) is widely used as a test model of human lung neutrophil infiltration during pulmonary inflammatory disease. The inventors have demonstrated that the compound has an inhibitory activity on cell infiltration into the bronchopulmonary lavage fluid (BALF) of mice treated intranasally with LPS and interleukin-6 (IL in vitro by LPS-stimulated mouse splenocytes. -6) A correlation with production inhibition was observed (FIG. 1). Thus, inhibition of IL-6 production in LPS-stimulated murine spleen cells may lead to compounds in the treatment of inflammatory diseases resulting from neutrophil infiltration and / or diseases associated with altered neutrophil cell function. It would be a suitable in vitro model (biomarker) for in vivo activity.

本明細書に定義されるバイオアッセイを利用して分析される化合物は、少なくとも１つの変数の４０％以上の阻害、好適には少なくとも１つの変数の５０％以上の阻害を示す場合に活性があると考えられる。 A compound analyzed using a bioassay as defined herein is active if it exhibits 40% or more inhibition of at least one variable, preferably 50% or more inhibition of at least one variable it is conceivable that.

さらなる実施態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物の調製に有用な式（ＩＩＩ）：

〔上式において、Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびｎは、上記で式（Ｉ）に対して定義された意味を有する〕
の３’−Ｎ−チオカルバモイル中間体にも関する。 In a further embodiment, the present invention provides compounds of formula (III) useful for the preparation of compounds of formula (I):

[Wherein A, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , and n have the meanings defined above for formula (I)]
And the 3′-N-thiocarbamoyl intermediate.

一つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される塩であるその塩に関する。好適な塩の概説には、Berge et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66: 1-19を参照されたい。医薬的に許容される好適な塩は、酸または塩基付加塩を含みうる。 In one embodiment, the invention relates to a salt of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. For a review of suitable salts, see Berge et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66: 1-19. Suitable pharmaceutically acceptable salts may include acid or base addition salts.

好適な付加塩は、非毒性の塩を形成する無機または有機の酸から形成され、例は、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、重硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ギ酸塩、グルコン酸塩、コハク酸塩、サリチル酸塩、プロピオン酸塩、ピルビン酸塩、ヘキサン酸塩、シュウ酸塩、オキサル酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、糖酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、アルキルまたはアリールスルホン酸塩（例えば、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、またはｐ−トルエンスルホン酸塩）、およびイセチオン酸塩である。例えば、塩酸塩または酢酸塩。 Suitable addition salts are formed from inorganic or organic acids that form non-toxic salts, examples being hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, bisulfate, nitrate, phosphate , Hydrogen phosphate, acetate, trifluoroacetate, maleate, malate, fumarate, lactate, tartrate, citrate, formate, gluconate, succinate, salicylate, Propionate, pyruvate, hexanoate, oxalate, oxalacetate, trifluoroacetate, sugar salt, glutamate, aspartate, benzoate, alkyl or arylsulfonate (e.g. methane Sulfonates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, or p-toluenesulfonates), and isethionates. For example, hydrochloride or acetate.

有機化学の当業者は、多くの有機化合物が、それらが反応する場である溶媒または沈殿もしくは結晶化する元の溶媒と錯体を形成できることを認識するであろう。このような錯体は、「溶媒和物」として知られている。例えば、水との錯体は「水和物」として知られている。本発明の化合物の溶媒和物は本発明の範囲内である。式（Ｉ）の化合物の塩は溶媒和物（例えば、水和物）を形成することがあり、本発明はそのような溶媒和物全ても含む。 Those skilled in organic chemistry will recognize that many organic compounds can form complexes with the solvent with which they react or the original solvent that precipitates or crystallizes. Such complexes are known as “solvates”. For example, a complex with water is known as a “hydrate”. Solvates of the compounds of the invention are within the scope of the invention. Salts of the compounds of formula (I) may form solvates (eg hydrates) and the present invention also includes all such solvates.

一つの態様において、本発明の化合物は、医薬的に許容される塩でも、溶媒和物でも、塩の溶媒和物の形態でもよい。さらなる態様において、本発明の式（Ｉ）の化合物は、医薬的に許容される塩の形態でよい。 In one embodiment, the compounds of the invention may be pharmaceutically acceptable salts, solvates or salt solvates. In a further aspect, the compounds of formula (I) of the present invention may be in the form of pharmaceutically acceptable salts.

以下での「本発明による化合物」または「本発明の化合物」への言及は、式（Ｉ）の化合物（複数可）（溶媒和形態であろうと非溶媒和形態であろうと）およびその医薬的に許容される塩（溶媒和形態であろうと非溶媒和形態であろうと）の両方を含む。 In the following, reference to “compounds according to the invention” or “compounds of the invention” refers to the compound (s) of formula (I) (whether in solvated or unsolvated form) and their pharmaceutical And both acceptable salts (whether solvated or unsolvated forms).

立体異性体に関して、式（Ｉ）の化合物は、２つ以上の不斉炭素原子を有する。描かれた一般式（Ｉ）において、塗りつぶしたくさび型の結合は、結合が紙面の上にあることを示す。破線の結合は、結合が紙面の下にあることを示す。 With respect to stereoisomers, the compounds of formula (I) have two or more asymmetric carbon atoms. In the drawn general formula (I), a solid wedge-shaped bond indicates that the bond is on the page. A dashed bond indicates that the bond is below the page.

マクロライド上の置換基も１つ以上の不斉炭素原子を有するであろうことが認識されるであろう。したがって、式（Ｉ）の化合物は、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、またはラセミ混合物を含むそれらの混合物として存在するであろう。そのような異性体形態は全て、その混合物も含め本発明に含まれる。 It will be appreciated that substituents on the macrolide will also have one or more asymmetric carbon atoms. Thus, the compounds of formula (I) will exist as individual enantiomers or diastereomers, or mixtures thereof including racemic mixtures. All such isomeric forms, including mixtures thereof, are included in the present invention.

ジアステレオ異性体の分離は、従来の技術、例えば、分別結晶、クロマトグラフィー、またはＨＰＬＣにより達成できる。個々の立体異性体は、適宜、対応する光学的に純粋な中間体から調製してよく、好適なキラル担体を利用して対応する混合物のＨＰＬＣなどによる分割により調製してもよく、対応する混合物を好適な光学活性な酸または塩基と反応させて形成したジアステレオ異性体塩の分別結晶によって調製してもよい。 Separation of diastereoisomers can be achieved by conventional techniques such as fractional crystallization, chromatography, or HPLC. Individual stereoisomers may be prepared from the corresponding optically pure intermediates as appropriate, or may be prepared by resolution of the corresponding mixture, such as by using a suitable chiral carrier, such as by HPLC. May be prepared by fractional crystallization of diastereoisomeric salts formed by reaction with a suitable optically active acid or base.

本発明の化合物が、幾何異性体（シス／トランスまたは（Ｅ）／（Ｚ））として存在するであろうことが認識されるであろう。本発明は、本発明の化合物の個々の幾何異性体および、適切な場合、その混合物を含む。 It will be appreciated that the compounds of the invention will exist as geometric isomers (cis / trans or (E) / (Z)). The present invention includes the individual geometric isomers of the compounds of the present invention and, where appropriate, mixtures thereof.

式（Ｉ）の化合物は、結晶形態のこともアモルファス形態のこともある。さらに、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の一部は多形体として存在することもあるが、これも本発明に含まれる。 The compound of formula (I) may be in crystalline or amorphous form. Furthermore, some of the crystalline forms of the compounds of formula (I) may exist as polymorphs, which are also included in the invention.

本発明の一つの態様において、Ａは、−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される二価の基である。 In one embodiment of the invention, A is a divalent group selected from —N (R ⁵ ) CH ₂ —, —C (O) —, and —NHC (O) —.

本発明の一つの態様において、Ａは、−ＣＨ（ＯＨ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、および−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）−から選択される二価の基である。 In one embodiment of the invention, A is a divalent group selected from —CH (OH) —, —C (O) NH—, and —CH ₂ N (R ⁵ ) —.

本発明の一つの態様において、Ａは、Ｒ^５がＣ_１−３アルキルである二価の基−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−であり、Ｒ^３は水素である。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ^５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−であり、Ｒ^３は水素である。 In one embodiment of the invention, A is a divalent group —N (R ⁵ ) CH ₂ — where R ⁵ is C _1-3 alkyl and R ³ is hydrogen. In a further aspect of the invention, A is the divalent group —N (R ⁵ ) CH ₂ —, wherein R ⁵ is methyl and R ³ is hydrogen.

本発明の一つの態様において、Ａは、Ｒ^５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はＣ_１−４アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ^５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ^５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。 In one embodiment of the invention, A is a divalent group —N (R ⁵ ) CH ₂ — in which R ⁵ is methyl, R ³ is hydrogen and R ⁴ is C _1-4 alkyl. . In a further aspect of the invention, A is a divalent group —N (R ⁵ ) CH ₂ —, wherein R ⁵ is methyl, R ³ is hydrogen, and R ⁴ is methyl, ethyl, isopropyl, or tert-Butyl. In a further aspect of the invention, A is a divalent group —N (R ⁵ ) CH ₂ —, wherein R ⁵ is methyl, R ³ is hydrogen and R ⁴ is methyl, ethyl, or isopropyl. is there.

本発明の一つの態様において、Ａは、Ｒ^５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は、Ｃ_６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ^５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は、フェニルおよびナフチルから選択されるＣ_６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ^５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は、１つの−ＯＣＨ_３基により置換されたＣ_６−１０アリールである。 In one embodiment of the invention, A is a divalent group —N (R ⁵ ) CH ₂ — in which R ⁵ is methyl, R ³ is hydrogen and R ⁴ is C _6-10 aryl. is there. In a further aspect of the invention, A is a divalent group —N (R ⁵ ) CH ₂ — where R ⁵ is methyl, R ³ is hydrogen and R ⁴ is selected from phenyl and naphthyl. C _6-10 aryl. In a further aspect of the invention, A is a divalent group —N (R ⁵ ) CH ₂ —, wherein R ⁵ is methyl, R ³ is hydrogen, and R ⁴ is represented by one —OCH ₃ group. Substituted C _6-10 aryl.

本発明の一つの態様において、Ａは、Ｒ^５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である３−６員単環複素環または縮合した９−１０員二環複素環である。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ^５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和の３−６員単環複素環である。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ^５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は、酸素および窒素から選択される２つのヘテロ原子を含む、飽和の６員単環複素環である。 In one embodiment of the invention, A is a divalent group —N (R ⁵ ) CH ₂ —, wherein R ⁵ is methyl, R ³ is hydrogen, and R ⁴ is oxygen, nitrogen, and sulfur. A saturated or partially unsaturated 3-6 membered monocyclic heterocycle or fused 9-10 membered bicyclic heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms selected from In a further aspect of the invention, A is a divalent group —N (R ⁵ ) CH ₂ —, wherein R ⁵ is methyl, R ³ is hydrogen, and R ⁴ is from oxygen, nitrogen, and sulfur. A saturated 3-6 membered monocyclic heterocycle containing 1 or 2 selected heteroatoms. In a further aspect of the invention, A is the divalent group —N (R ⁵ ) CH ₂ —, wherein R ⁵ is methyl, R ³ is hydrogen and R ⁴ is selected from oxygen and nitrogen A saturated 6-membered monocyclic heterocycle containing two heteroatoms.

本発明の一つの態様において、Ａは、Ｒ^５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から２つのヘテロ原子を含む、５−６員単環複素芳香環または縮合した９−１０員二環複素芳香環である。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ^５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から２つのヘテロ原子を含む、縮合した９−１０員二環複素芳香環である。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ^５がメチルである二価の基−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はキノリニルである。 In one embodiment of the invention, A is a divalent group —N (R ⁵ ) CH ₂ —, wherein R ⁵ is methyl, R ³ is hydrogen, and R ⁴ is oxygen, nitrogen, and sulfur. 5-6-membered monocyclic heteroaromatic ring or condensed 9-10-membered bicyclic heteroaromatic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from In a further aspect of the invention, A is a divalent group —N (R ⁵ ) CH ₂ —, wherein R ⁵ is methyl, R ³ is hydrogen, and R ⁴ is from oxygen, nitrogen, and sulfur. A fused 9-10 membered bicyclic heteroaromatic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected. In a further aspect of the invention, A is a divalent group —N (R ⁵ ) CH ₂ — where R ⁵ is methyl, R ³ is hydrogen and R ⁴ is quinolinyl.

本発明の一つの態様において、Ａは、Ｒ^５が水素である二価の基−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−であり、Ｒ^３は水素である。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ^５が水素である二価の基−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はＣ_１−４アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ^５が水素である二価の基−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はイソプロピルである。 In one embodiment of the invention, A, ^{R 5} is a divalent radical -N hydrogen ^(R 5) CH ₂ - and is, ^{R 3} is hydrogen. In a further aspect of the present invention, A, ^{R 5} is a divalent radical -N hydrogen ^(R 5) CH ₂ - and is, ^{R 3} is hydrogen, ^{R 4} is _{C 1-4} alkyl. In a further aspect of the present invention, A, ^{R 5} is a divalent radical -N hydrogen ^(R 5) CH ₂ - and is, ^{R 3} is hydrogen, ^{R 4} is isopropyl.

本発明の一つの態様において、Ａは、Ｒ^５がメチルである二価の基−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４はＣ_１−４アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ａは、Ｒ^５がメチルである二価の基−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４はイソプロピルである。 In one embodiment of the invention, A, ^{R 5} is methyl divalent group _-CH 2 N ^{(R 5)} - a and, ^{R 3} is methyl, ^{R 4} is a _{C 1-4} alkyl . In a further aspect of the present invention, A, ^{R 5} is methyl divalent group _-CH 2 N ^{(R 5)} - a and, ^{R 3} is methyl, ^{R 4} is isopropyl.

本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^３は水素またはＣ_１−３アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^３は水素またはメチルである。 In one embodiment of the invention A is the divalent group —C (O) — and R ³ is hydrogen or C _1-3 alkyl. In a further aspect of the invention, A is the divalent group —C (O) — and R ³ is hydrogen or methyl.

本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４はＣ_１−４アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４は、メチル、エチル、またはイソプロピルである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４はエチルである。 In one embodiment of the invention A is the divalent group —C (O) —, R ³ is methyl and R ⁴ is C _1-4 alkyl. In a further aspect of the invention, A is the divalent group —C (O) —, R ³ is methyl and R ⁴ is methyl, ethyl, or isopropyl. In a further aspect of the invention, A is the divalent group —C (O) —, R ³ is methyl and R ⁴ is ethyl.

本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４はＣ_６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４は、フェニルおよびナフチルから選択される非置換Ｃ_６−１０アリールである。 In one embodiment of the invention, A is the divalent group —C (O) —, R ³ is methyl and R ⁴ is C _6-10 aryl. In a further aspect of the invention, A is the divalent group —C (O) —, R ³ is methyl, and R ⁴ is an unsubstituted C _6-10 aryl selected from phenyl and naphthyl.

本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はＣ_６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４は非置換Ｃ_６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^３は水素であり、Ｒ^４はフェニルである。 In one embodiment of the invention A is the divalent group —C (O) —, R ³ is hydrogen and R ⁴ is C _6-10 aryl. In a further aspect of the invention, A is the divalent group —C (O) —, R ³ is hydrogen and R ⁴ is unsubstituted C _6-10 aryl. In a further aspect of the invention, A is the divalent group —C (O) —, R ³ is hydrogen and R ⁴ is phenyl.

本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ^３は水素またはＣ_１−３アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ^３は水素またはメチルである。 In one embodiment of the invention A is the divalent group —CH (OH) — and R ³ is hydrogen or C _1-3 alkyl. In a further embodiment of the invention A is the divalent group —CH (OH) — and R ³ is hydrogen or methyl.

本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ^３は水素またはメチルであり、Ｒ^４はＣ_１−４アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ^３は水素またはメチルであり、Ｒ^４はエチルまたはイソプロピルである。 In one embodiment of the invention, A is the divalent group —CH (OH) —, R ³ is hydrogen or methyl, and R ⁴ is C _1-4 alkyl. In a further aspect of the invention, A is the divalent group —CH (OH) —, R ³ is hydrogen or methyl, and R ⁴ is ethyl or isopropyl.

本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ^３は水素またはメチルであり、Ｒ^４はＣ_６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ^３は水素またはメチルであり、Ｒ^４は非置換Ｃ_６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＣＨ（ＯＨ）−であり、Ｒ^３は水素またはメチルであり、Ｒ^４はフェニルである。 In one embodiment of the present invention A is the divalent group —CH (OH) —, R ³ is hydrogen or methyl, and R ⁴ is C _6-10 aryl. In a further aspect of the invention, A is the divalent group —CH (OH) —, R ³ is hydrogen or methyl, and R ⁴ is unsubstituted C _6-10 aryl. In a further aspect of the invention, A is the divalent group —CH (OH) —, R ³ is hydrogen or methyl, and R ⁴ is phenyl.

本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ^３は水素またはＣ_１−３アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ^３は水素またはメチルである。 In one embodiment of the invention A is the divalent group —NHC (O) — and R ³ is hydrogen or C _1-3 alkyl. In a further embodiment of the invention A is the divalent group —NHC (O) — and R ³ is hydrogen or methyl.

本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４はＣ_１−４アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４は、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４は、メチル、エチル、イソプロピルである。本発明のなおさらなる態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４はイソプロピルである。 In one embodiment of the invention A is the divalent group —NHC (O) —, R ³ is methyl and R ⁴ is C _1-4 alkyl. In a further aspect of the invention, A is the divalent group —NHC (O) —, R ³ is methyl, and R ⁴ is methyl, ethyl, isopropyl, or tert-butyl. In a further aspect of the invention, A is the divalent group —NHC (O) —, R ³ is methyl, and R ⁴ is methyl, ethyl, isopropyl. In yet a further aspect of the invention, A is the divalent group —NHC (O) —, R ³ is methyl, and R ⁴ is isopropyl.

本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４はＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）アミノであり、ｎは３である。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４はＮ，Ｎ−ジエチルアミノであり、ｎは３である。 In one embodiment of the invention, A is the divalent group —NHC (O) —, R ³ is methyl, R ⁴ is N, N-di (C ₁ -C ₃ alkyl) amino, n is 3. In a further aspect of the invention, A is the divalent group —NHC (O) —, R ³ is methyl, R ⁴ is N, N-diethylamino and n is 3.

本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４はＣ_６−１０アリール（好適にはフェニルまたはナフチル、具体的にはフェニルまたは１−ナフチル）である。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４は非置換Ｃ_６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４は、ハロゲン（好適にはフルオロ）または−ＯＣＨ_３基から選択される１または２つの置換基により置換されているＣ_６−１０アリールである。 In one embodiment of the invention, A is the divalent group —NHC (O) —, R ³ is methyl, R ⁴ is C _6-10 aryl (preferably phenyl or naphthyl, specifically Phenyl or 1-naphthyl). In a further aspect of the invention, A is the divalent group —NHC (O) —, R ³ is methyl and R ⁴ is unsubstituted C _6-10 aryl. In a further aspect of the invention, A is the divalent group —NHC (O) —, R ³ is methyl, and R ⁴ is selected from halogen (preferably fluoro) or —OCH ₃ group. Or C _6-10 aryl substituted by two substituents.

本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である３−６員単環複素環または縮合した９−１０員二環複素環である。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和の３−６員単環複素環である。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４は、酸素および窒素から選択された１または２つのヘテロ原子を含む、飽和の５−６員単環複素環である。 In one embodiment of the invention A is the divalent group —NHC (O) —, R ³ is methyl and R ⁴ is 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur A saturated or partially unsaturated 3-6 membered monocyclic heterocycle or fused 9-10 membered bicyclic heterocycle. In a further aspect of the invention, A is the divalent group —NHC (O) —, R ³ is methyl, and R ⁴ contains one or two heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. Including saturated 3-6 membered monocyclic heterocycle. In a further aspect of the invention, A is the divalent group —NHC (O) —, R ³ is methyl and R ⁴ is saturated, containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen and nitrogen 5-6 membered monocyclic heterocycle.

本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４は、１から２つのヘテロ原子を含む、５−６員単環複素芳香環または縮合した９−１０員二環複素芳香環である。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４はフリルまたはキノリニルである。 In one embodiment of the invention A is the divalent group —NHC (O) —, R ³ is methyl and R ⁴ is a 5-6 membered monocyclic heterocycle containing 1 to 2 heteroatoms. An aromatic ring or a condensed 9-10 membered bicyclic heteroaromatic ring. In a further embodiment of the invention A is the divalent group —NHC (O) —, R ³ is methyl and R ⁴ is furyl or quinolinyl.

本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４はＣ_１−４アルキルである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４はイソプロピルである。 In one embodiment of the invention, A is the divalent group —C (O) NH—, R ³ is methyl and R ⁴ is C _1-4 alkyl. In a further aspect of the invention, A is the divalent group —C (O) NH—, R ³ is methyl and R ⁴ is isopropyl.

本発明の一つの態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４はＣ_６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４は非置換Ｃ_６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ａは二価の基−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−であり、Ｒ^３はメチルであり、Ｒ^４はフェニルである。 In one embodiment of the invention A is the divalent group —C (O) NH—, R ³ is methyl and R ⁴ is C _6-10 aryl. In a further aspect of the invention, A is the divalent group —C (O) NH—, R ³ is methyl and R ⁴ is unsubstituted C _6-10 aryl. In a further aspect of the invention, A is the divalent group —C (O) NH—, R ³ is methyl and R ⁴ is phenyl.

本発明の一つの態様において、Ｒ^３は水素である。 In one embodiment of the invention, R ³ is hydrogen.

本発明の一つの態様において、Ｒ^３はメチルである。 In one embodiment of the invention R ³ is methyl.

本発明の一つの態様において、Ｒ^４はＣ_１−４アルキルであり、ｎは零である。本発明のさらなる態様において、Ｒ^４は、メチル、エチル、イソプロピル、またはｔｅｒｔ−ブチルであり、ｎは零である。本発明のさらなる態様において、Ｒ^４はイソプロピルであり、ｎは零である。 In one embodiment of the invention, R ⁴ is C _1-4 alkyl and n is zero. In a further aspect of the invention, R ⁴ is methyl, ethyl, isopropyl, or tert-butyl and n is zero. In a further aspect of the invention, R ⁴ is isopropyl and n is zero.

本発明の一つの態様において、Ｒ^４は、メトキシにより置換されているＣ_１−４アルキルであり、ｎは零である。本発明のさらなる態様において、Ｒ^４はメトキシにより置換されているプロピルであり、ｎは零である。 In one embodiment of the invention, R ⁴ is C _1-4 alkyl substituted by methoxy and n is zero. In a further aspect of the invention, R ⁴ is propyl substituted by methoxy and n is zero.

本発明の一つの態様において、Ｒ^４は、Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）アミノであり、ｎは３である。本発明のさらなる態様において、Ｒ^４は、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノであり、ｎは３である。 In one embodiment of the invention, R ⁴ is N, N-di (C ₁ -C ₃ alkyl) amino and n is 3. In a further aspect of the invention, R ⁴ is N, N-diethylamino and n is 3.

本発明の一つの態様において、Ｒ^４はＣ_６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ｒ^４はフェニルまたはナフチルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ^４は１−ナフチルである。 In one embodiment of the invention R ⁴ is C _6-10 aryl. In a further aspect of the invention, R ⁴ is phenyl or naphthyl. In a further aspect of the invention, R ⁴ is 1-naphthyl.

本発明の一つの態様において、Ｒ^４は、１または２つのハロゲンにより置換されているＣ_６−１０アリールである。本発明のさらなる態様において、Ｒ^４は、２つのハロゲンにより置換されているフェニルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ^４は、２つのフッ素原子により置換されているフェニルである。本発明のなおさらなる態様において、Ｒ^４は、２，６−ジフルオロフェニルである。 In one embodiment of the invention, R ⁴ is C _6-10 aryl substituted with 1 or 2 halogens. In a further aspect of the invention, R ⁴ is phenyl substituted by two halogens. In a further aspect of the invention, R ⁴ is phenyl substituted by two fluorine atoms. In yet a further aspect of the invention, R ⁴ is 2,6-difluorophenyl.

本発明の一つの態様において、Ｒ^４は、１つの窒素原子を含む縮合した１０員二環複素芳香環である。本発明のさらなる態様において、Ｒ^４はキノリルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ^４は４−キノリルである。 In one embodiment of the invention, R ⁴ is a fused 10 membered bicyclic heteroaromatic ring containing one nitrogen atom. In a further aspect of the invention, R ⁴ is quinolyl. In a further aspect of the invention, R ⁴ is 4-quinolyl.

本発明の一つの態様において、Ｒ^４は、１つの酸素原子を含む５員単環複素芳香環である。本発明のさらなる態様において、Ｒ^４はフリルである。本発明のさらなる態様において、Ｒ^４は１−フリルである。 In one embodiment of the invention, R ⁴ is a 5-membered monocyclic heteroaromatic ring containing one oxygen atom. In a further aspect of the invention, R ⁴ is furyl. In a further aspect of the invention, R ⁴ is 1-furyl.

本発明の一つの態様において、Ｒ^５はメチルである。 In one embodiment of the invention R ⁵ is methyl.

本発明の一つの態様において、Ｒ^５は水素である。 In one embodiment of the invention R ⁵ is hydrogen.

本発明の一つの態様において、整数ｎは、零、１、または３である。 In one embodiment of the invention, the integer n is zero, 1, or 3.

本発明の一つの態様において、整数ｎは零である。 In one embodiment of the invention, the integer n is zero.

本発明の一つの態様において、整数ｎは１である。 In one embodiment of the present invention, the integer n is 1.

本発明の一つの態様において、整数ｎは２である。 In one embodiment of the invention, the integer n is 2.

本発明の一つの態様において、整数ｎは３である。 In one embodiment of the invention, the integer n is 3.

本発明が、本明細書に記載される態様の組み合わせ全て、好適で、便利で、好ましい基の組み合わせ全てを網羅することが理解されるであろう。 It will be understood that the present invention covers all combinations of the embodiments described herein, suitable, convenient and preferred combinations of groups.

本明細書での「Ｃ_１−４アルキル」という用語は、１から４つの炭素原子を含む、飽和した直鎖または分岐鎖の炭化水素基を意味する。「Ｃ_１−４アルキル」基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルがある。 As used herein, the term “C _1-4 alkyl” means a saturated straight or branched chain hydrocarbon group containing from 1 to 4 carbon atoms. Examples of “C _1-4 alkyl” groups are methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and tert-butyl.

「複素環」という用語は、酸素、窒素、または硫黄から選択される１から２つのヘテロ原子を含む、飽和でも部分的に不飽和でもよい３−６員単環または縮合した９−１０員二環を意味する。そのような単環の例には、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニルなどがある。そのような二環の例には、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾピラニル、テトラヒドロイソキノリニルなどがある。 The term “heterocycle” refers to a saturated or partially unsaturated 3-6 membered monocyclic or fused 9-10 membered dioxygen containing 1 to 2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, or sulfur. Means a ring. Examples of such monocycles include pyrrolidinyl, azetidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, pyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiazolidinyl, oxiranyl, oxetanyl, dioxolanyl, dioxanyl, oxathiolanyl, oxathianyl, dithianyl, hydrofuranyl, , Dihydropyranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydropyridinyl, tetrahydropyrimidinyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydrothiopyranyl and the like. Examples of such bicycles include indolinyl, isoindolinyl, benzodioxolyl, benzopyranyl, tetrahydroisoquinolinyl and the like.

本明細書での「アリール」という用語は、少なくとも１つの環が芳香族であるＣ_６−１０単環または二環式の炭化水素環を意味する。そのような基の例には、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフタレニルなどがある。 The term “aryl” as used herein refers to a C _6-10 monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring in which at least one ring is aromatic. Examples of such groups include phenyl, naphthyl, tetrahydronaphthalenyl and the like.

本明細書での「複素芳香環」という用語は、酸素、窒素、および硫黄から選択される１から２つのヘテロ原子を含む５−６員単環芳香環または縮合した９−１０員二環芳香環を意味する。そのような単環芳香環の例には、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラニル、ピラゾリル、ピリミジル、ピラダジニル、ピラジニル、ピリジルなどがある。そのような縮合した芳香環の例には、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、インドリル、イソインドリル、アザインドリル、インドリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、フロピリジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリルなどがある。 As used herein, the term “heteroaromatic ring” refers to a 5-6 membered monocyclic aromatic ring or a fused 9-10 membered bicyclic aromatic containing 1 to 2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur. Means a ring. Examples of such monocyclic aromatic rings include thienyl, furyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, pyranyl, pyrazolyl, pyrimidyl, pyradazinyl, pyrazinyl, pyridyl and the like. Examples of such fused aromatic rings include quinolinyl, isoquinolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, indolyl, isoindolyl, azaindolyl, indolizinyl, indazolyl, pyrrolopyridinyl, furopyridinyl, benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzothienyl, There are benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzothiazolyl, benzoisothiazolyl and the like.

「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。 The term “halogen” means a fluorine, chlorine, bromine, or iodine atom.

本明細書での「不活性溶媒」または「反応に不活性な溶媒」という用語は、溶解している化合物と反応できない溶媒を意味し、ヘキサン、トルエン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、クロロホルム、酢酸エチル、ＴＨＦ、ジクロロメタンなどの非極性溶媒；アセトニトリル、アセトン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジンなどの極性非プロトン性溶媒、および低級アルコール、酢酸、ギ酸、および水などの極性プロトン性溶媒がある。 As used herein, the term “inert solvent” or “inert solvent for reaction” means a solvent that cannot react with a dissolved compound, and is hexane, toluene, diethyl ether, diisopropyl ether, chloroform, ethyl acetate. , THF, dichloromethane, and other nonpolar solvents; acetonitrile, acetone, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, pyridine, and other polar aprotic solvents, and lower alcohols, acetic acid, formic acid, and water There are polar protic solvents such as

本明細書での「低級アルコール」という用語はＣ_１−４アルコールを意味し、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどがある。 As used herein, the term “lower alcohol” means a C _1-4 alcohol, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol, and the like.

一つの態様において、本発明は、以下から選択される式（Ｉ）の化合物またはその塩を含んでなる：
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−Ｎ’−イソプロピル−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−（ベンジル）−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（４−キノリル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ。 In one embodiment, the present invention comprises a compound of formula (I) or a salt thereof selected from:
N′-benzyl-2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-9-deoxo-9a-methyl-N ′-(1-naphthyl) -9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-9-deoxo-N′-isopropyl-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-9-deoxo-N '-[3- (diethylamino) propyl] -9a-methyl-9a-aza-9a-homo Erythromycin A;
N ′-(benzyl) -2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-6-O-methyl-N ′-(1-naphthyl) -9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N '-[3- (diethylamino) propyl] -6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A ;
N′-benzyl-2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-6-O-methyl-erythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-N '-(1-naphthyl) -erythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-6-O-methyl-erythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-N ′-[3- (diethylamino) propyl] -6-O-methyl-erythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-methyl-6-O-methyl-erythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-ethyl-6-O-methyl-erythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-ethyl-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-6-O-methyl-N ′-(4-quinolyl) -9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N '-(2,6-difluorophenyl) -6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A ;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-N '-(tert-butyl) -9a-aza-9a-homoerythromycin A.

さらなる態様において、本発明は、以下から選択される式（Ｉ）の化合物またはその塩を含んでなる：
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）エチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（メチルオキシ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（メチルチオ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−［４−（メチルオキシ）フェニル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（２−フラニルメチル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−エリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−プロピル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（メチルチオ）プロピル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［４−（メトキシ）フェニル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９ａ−メチル−Ｎ’−（４−キノリニル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９ａ−メチル−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）エチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；および
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−プロピル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ。 In a further aspect, the present invention comprises a compound of formula (I) or a salt thereof selected from:
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-methyl-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-N '-[2- (4-morpholinyl) ethyl] -9a-aza-9a-homo Erythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N '-[3- (methyloxy) propyl] -6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N '-[3- (methylthio) propyl] -6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A ;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-N '-[4- (methyloxy) phenyl] -9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-6-O-methyl-N ′-(tetrahydro-2-furanylmethyl) -9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-N ′-(2-furanylmethyl) -6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl- (9S) -9-dihydroerythromycin A;
N′-benzyl-2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl- (9S) -9-dihydroerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-ethyl-6-O-methyl- (9S) -9-dihydroerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-6-O-methyl- (9S) -9-dihydroerythromycin A;
N′-benzyl-2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-6-O-methyl- (9S) -9-dihydroerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-erythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-ethyl-erythromycin A;
N′-benzyl-2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-erythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
N′-benzyl-2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
N′-benzyl-2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
N'-benzyl-2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-9-deoxo-8a-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-6-O-methyl-9-deoxo-8a-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-9-deoxo-9a-aza-9a-propyl-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-N′-methyl-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-ethyl-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-N ′-[3- (methylthio) propyl] -9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-N ′-[4- (methoxy) phenyl] -9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-N ′-(tert-butyl) -9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-9a-methyl-N ′-(4-quinolinyl) -9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-9a-methyl-N ′-[2- (4-morpholinyl) ethyl] -9a-aza-9a-homoerythromycin A And N′-benzyl-2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-9-deoxo-9a-aza-9a-propyl-9a-homoerythromycin A.

好中球優位な炎症性疾患を「治療する」またはその「治療」、特に好中球浸潤から生じる疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患を「治療する」またはその「治療」は、症状の緩和および／または疾患の進行の遅延を意味する。 “Treat” or “treatment” of a neutrophil-dominant inflammatory disease, particularly “treat” or “treatment” of a disease resulting from neutrophil infiltration and / or a disease associated with a change in neutrophil cell function. “Treatment” means the alleviation of symptoms and / or the delay of disease progression.

一つの態様において、好中球浸潤から生じる炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維腫（ＣＦ）、びまん性汎呼吸細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群がある。 In one embodiment, inflammatory diseases resulting from neutrophil infiltration and / or diseases associated with alterations in neutrophil cell function include chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cystic fibroma (CF), diffuse Generalized respiratory bronchiolitis (DPB), obstructive bronchiolitis (BOS), bronchitis, bronchiectasis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), severe or steroid resistant asthma, emphysema, chronic sinusitis ( Nasal polyposis may or may not be present), rheumatoid arthritis, gout arthritis, inflammatory bowel disease (ulcerative colitis and Crohn's disease), glomerulonephritis, ischemia reperfusion injury, atherosclerosis, Skin diseases such as psoriasis and vasculitis, systemic lupus erythematosus (SLE), systemic inflammatory response syndrome (SIRS), sepsis, ischemia reperfusion injury, rosacea, periodontitis, gingival hyperplasia, and prostatitis There is a syndrome.

さらなる態様において、好中球浸潤から生じる炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患には、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維腫（ＣＦ）、びまん性汎呼吸細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重度の喘息、気腫、糸球体腎炎、関節リウマチ、痛風関節症、潰瘍性大腸炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、ならびに乾癬および血管炎などの皮膚病がある。 In further embodiments, inflammatory diseases resulting from neutrophil infiltration and / or diseases associated with alterations in neutrophil cell function include chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cystic fibroma (CF), diffuse Pan-respiratory bronchiolitis (DPB), obstructive bronchiolitis (BOS), bronchitis, bronchiectasis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), severe asthma, emphysema, glomerulonephritis, rheumatoid arthritis, gouty arthropathy , Ulcerative colitis, ischemia reperfusion injury, atherosclerosis, and skin diseases such as psoriasis and vasculitis.

一つの態様において、本発明は、治療を必要とする被験者における、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維腫（ＣＦ）、びまん性汎呼吸細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含んでなる方法を提供する。 In one embodiment, the invention relates to chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cystic fibroma (CF), diffuse pan-bronchiolitis (DPB), obstructive bronchiolitis in a subject in need of treatment. (BOS), bronchitis, bronchiectasis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), severe or steroid-resistant asthma, emphysema, chronic sinusitis (with or without nasal polyposis), rheumatoid arthritis , Gout arthritis, inflammatory bowel disease (ulcerative colitis and Crohn's disease), glomerulonephritis, injury due to ischemia reperfusion, skin diseases such as atherosclerosis, psoriasis and vasculitis, systemic lupus erythematosus (SLE) A method for treating systemic inflammatory response syndrome (SIRS), sepsis, ischemia reperfusion injury, rosacea, periodontitis, gingival hyperplasia, and prostatitis syndrome, wherein the therapeutically effective amount Said method comprising the step of administering Formula compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof (I) to a subject.

一つの態様において、本発明は、治療を必要とする被験者における、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含んでなる方法を提供する。 In one embodiment, the invention relates to chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibroma, diffuse pan-respiratory bronchiolitis, obstructive bronchiolitis, bronchitis, bronchiectasis, adult in a subject in need of treatment A method of treating respiratory distress syndrome, severe or steroid-resistant asthma, emphysema, and chronic sinusitis (with or without nasal polyposis), comprising a therapeutically effective amount of formula (I ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject.

一つの態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度の喘息、および気腫を治療する方法を提供する。 In one embodiment, the present invention relates to chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibroma, diffuse panrespiratory bronchiolitis, obstructive bronchiolitis, bronchitis, bronchiectasis, adult respiratory distress syndrome, severe asthma, And methods of treating emphysema.

本発明の一つの態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患を治療する方法を提供する。 In one embodiment of the invention, the invention provides a method of treating chronic obstructive pulmonary disease.

さらなる態様において、本発明は、治療を必要とする被験者における閉塞性細気管支炎を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含む方法を提供する。 In a further aspect, the invention provides a method of treating obstructive bronchiolitis in a subject in need of treatment comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method comprising the step of administering to a subject is provided.

さらなる態様において、本発明は、治療を必要とする被験者における重度またはステロイド抵抗性の喘息を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含む方法を提供する。 In a further aspect, the invention provides a method of treating severe or steroid resistant asthma in a subject in need of treatment, comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable A method is provided comprising the step of administering a salt to a subject.

さらなる態様において、本発明は、治療を必要とする被験者における嚢胞性線維腫を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含む方法を提供する。 In a further aspect, the invention provides a method of treating cystic fibroma in a subject in need of treatment, wherein the subject has a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. A method comprising the steps of:

一つの態様において、本発明は、治療を必要とする被験者における慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）を治療する方法であって、治療上有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含む方法を提供する。 In one embodiment, the present invention provides a method of treating chronic sinusitis (with or without nasal polyposis) in a subject in need of treatment, comprising a therapeutically effective amount of formula (I ) Or a pharmaceutically acceptable salt thereof is provided to a subject.

本発明の一つの態様において、本発明は乾癬を治療する方法を提供する。 In one embodiment of the invention, the invention provides a method for treating psoriasis.

さらなる態様において、本発明は、医薬療法に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。 In a further aspect, the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in pharmaceutical therapy.

さらなる態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維腫（ＣＦ）、びまん性汎呼吸細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。 In a further aspect, the invention relates to chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cystic fibroma (CF), diffuse panrespiratory bronchiolitis (DPB), obstructive bronchiolitis (BOS), bronchitis, bronchial dilatation , Adult respiratory distress syndrome (ARDS), severe or steroid resistant asthma, emphysema, chronic sinusitis (with or without nasal polyposis), rheumatoid arthritis, gouty arthritis, inflammatory bowel disease ( Ulcerative colitis and Crohn's disease), glomerulonephritis, ischemia-reperfusion injury, atherosclerosis, skin diseases such as psoriasis and vasculitis, systemic lupus erythematosus (SLE), systemic inflammatory response syndrome (SIRS) In the manufacture of a medicament for the treatment of septicemia, sepsis, ischemia reperfusion injury, rosacea, periodontitis, gingival hyperplasia, and prostatitis syndrome It is the providing a salt thereof.

さらなる態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。 In a further aspect, the invention relates to chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibroma, diffuse pan-respiratory bronchiolitis, obstructive bronchiolitis, bronchitis, bronchiectasis, adult respiratory distress syndrome, severe or steroid resistance Of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for the treatment of asthma, emphysema, and chronic sinusitis (with or without nasal polyposis) Provide use.

さらなる態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度の喘息、および気腫を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。 In a further aspect, the invention relates to chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibroma, diffuse pan-respiratory bronchiolitis, obstructive bronchiolitis, bronchitis, bronchiectasis, adult respiratory distress syndrome, severe asthma, and There is provided the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating emphysema.

さらなる態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。 In a further aspect, the present invention provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating chronic obstructive pulmonary disease.

さらなる態様において、本発明は、閉塞性細気管支炎を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。 In a further aspect, the present invention provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating obstructive bronchiolitis.

さらなる態様において、本発明は、重度またはステロイド抵抗性の喘息を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。 In a further aspect, the present invention provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating severe or steroid resistant asthma.

さらなる態様において、本発明は、嚢胞性線維腫を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。 In a further aspect, the present invention provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating cystic fibroma.

さらなる態様において、本発明は、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。 In a further aspect, the invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating chronic sinusitis (with or without nasal polyposis) Provide the use of.

さらなる態様において、本発明は、乾癬を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩の使用を提供する。 In a further aspect, the present invention provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof in the manufacture of a medicament for treating psoriasis.

他の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維腫（ＣＦ）、びまん性汎呼吸細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。 In another aspect, the invention relates to chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cystic fibroma (CF), diffuse pan-respiratory bronchiolitis (DPB), obstructive bronchiolitis (BOS), bronchitis, bronchitis Dilatation, adult respiratory distress syndrome (ARDS), severe or steroid resistant asthma, emphysema, chronic sinusitis (with or without nasal polyposis), rheumatoid arthritis, gouty arthritis, inflammatory bowel disease (Ulcerative colitis and Crohn's disease), glomerulonephritis, injury due to ischemia reperfusion, skin diseases such as atherosclerosis, psoriasis and vasculitis, systemic lupus erythematosus (SLE), systemic inflammatory response syndrome (SIRS) ), A compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of sepsis, ischemia reperfusion injury, rosacea, periodontitis, gingival overgrowth and prostatitis syndrome To.

他の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。 In other embodiments, the invention relates to chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibroma, diffuse pan-respiratory bronchiolitis, obstructive bronchiolitis, bronchitis, bronchiectasis, adult respiratory distress syndrome, severe or steroid resistance Provided are compounds of formula (I) or pharmaceutically acceptable salts thereof for use in the treatment of sex asthma, emphysema, and chronic sinusitis (with or without nasal polyposis) .

他の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度の喘息、および気腫の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。 In other embodiments, the invention relates to chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibroma, diffuse pan-respiratory bronchiolitis, obstructive bronchiolitis, bronchitis, bronchiectasis, adult respiratory distress syndrome, severe asthma, And a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of emphysema.

他の態様において、本発明は、慢性閉塞性肺疾患の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。 In another aspect, the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of chronic obstructive pulmonary disease.

さらなる態様において、本発明は、閉塞性細気管支炎の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。 In a further aspect, the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of obstructive bronchiolitis.

さらなる態様において、本発明は、重度またはステロイド抵抗性の喘息の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。 In a further aspect, the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of severe or steroid resistant asthma.

さらなる態様において、本発明は、嚢胞性線維腫の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。 In a further aspect, the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of cystic fibroma.

さらなる態様において、本発明は、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。 In a further aspect, the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of chronic sinusitis (with or without nasal polyposis). .

他の態様において、本発明は、乾癬の治療に使用するための式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を提供する。 In another aspect, the present invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of psoriasis.

本発明は、そのような治療を必要とする被験者の慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維腫（ＣＦ）、びまん性汎呼吸細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群の治療的処理に有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を含む組成物も対象とする。 The present invention relates to chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cystic fibroma (CF), diffuse panbronchiolitis (DPB), obstructive bronchiolitis (BOS) in a subject in need of such treatment. , Bronchitis, bronchiectasis, adult respiratory distress syndrome (ARDS), severe or steroid resistant asthma, emphysema, chronic sinusitis (with or without nasal polyposis), rheumatoid arthritis, gouty arthritis , Inflammatory bowel disease (ulcerative colitis and Crohn's disease), glomerulonephritis, ischemia-reperfusion injury, dermatoses such as atherosclerosis, psoriasis and vasculitis, systemic lupus erythematosus (SLE), systemic An effective amount of a compound of formula (I) or pharmaceutically acceptable for therapeutic treatment of inflammatory response syndrome (SIRS), sepsis, ischemia reperfusion injury, rosacea, periodontitis, gingival hyperplasia, and prostatitis syndrome Also directed to a composition comprising a salt thereof.

他の態様において、本発明は、そのような治療が必要な被験者の慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）の治療的処置に有効な量の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を含んでなる組成物も対象とする。 In other embodiments, the invention provides chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibroma, diffuse panrespiratory bronchiolitis, obstructive bronchiolitis, bronchitis, bronchiectasis in a subject in need of such treatment, An amount of a compound of formula (I) effective for therapeutic treatment of acute respiratory distress syndrome, severe or steroid resistant asthma, emphysema, and chronic sinusitis (with or without nasal polyposis) or Also contemplated are compositions comprising a pharmaceutically acceptable salt thereof.

本発明は、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、嚢胞性線維腫（ＣＦ）、びまん性汎呼吸細気管支炎（ＤＰＢ）、閉塞性細気管支炎（ＢＯＳ）、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病）、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬および血管炎などの皮膚病、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群を治療するための、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を含んでなる医薬組成物にもさらに関連する。 The present invention relates to chronic obstructive pulmonary disease (COPD), cystic fibroma (CF), diffuse panrespiratory bronchiolitis (DPB), obstructive bronchiolitis (BOS), bronchitis, bronchiectasis, acute respiration Distress syndrome (ARDS), severe or steroid resistant asthma, emphysema, chronic sinusitis (with or without nasal polyposis), rheumatoid arthritis, gout arthritis, inflammatory bowel disease (ulcerative colitis) And Crohn's disease), glomerulonephritis, ischemia-reperfusion injury, atherosclerosis, skin diseases such as psoriasis and vasculitis, systemic lupus erythematosus (SLE), systemic inflammatory response syndrome (SIRS), sepsis, illness A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for treating blood reperfusion injury, rosacea, periodontitis, gingival overgrowth and prostatitis syndrome Related to al.

本発明は、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、急性呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎（鼻ポリープ症がある場合も無い場合もある）を治療するための、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を含んでなる医薬組成物にもさらに関連する。 The invention relates to chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibroma, diffuse panrespiratory bronchiolitis, obstructive bronchiolitis, bronchitis, bronchiectasis, acute respiratory distress syndrome, severe or steroid resistant asthma, qi A pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the treatment of tumors and chronic sinusitis (with or without nasal polyposis) More relevant.

治療される被験者が受ける利益は、統計的に有意であるか、少なくとも被験者もしくは医師に認知できる。 The benefit received by the subject being treated is statistically significant or at least perceivable by the subject or physician.

「被験者」は、動物、特に哺乳動物、さらに特にはヒトまたは家畜または疾患のモデルとして役に立つ動物（例えば、マウス、サルなど）を意味する。一つの態様において、被験者はヒトである。 “Subject” means an animal (eg, a mouse, monkey, etc.) that serves as an animal, in particular a mammal, more particularly a human or domestic animal or model of disease. In one embodiment, the subject is a human.

「治療上有効な量」は、好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療のために被験者に投与される場合、そのような治療をもたらすための十分な化合物の量を意味する。「治療上有効な量」は、疾患およびその重度、ならびに治療される被験者の年齢、体重、肉体的状態、および応答性により変動し、最終的には担当医の裁量で決まるであろう。 A “therapeutically effective amount” when administered to a subject for the treatment of a neutrophil predominant inflammatory disease resulting from neutrophil infiltration and / or a disease associated with a change in neutrophil cell function, By an amount of the compound sufficient to effect such treatment is meant. The “therapeutically effective amount” will vary depending on the disease and its severity, and the age, weight, physical condition and responsiveness of the subject being treated and will ultimately be at the discretion of the attending physician.

医薬組成物
本発明の方法に使用するために、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩をバルクの物質として投与することが可能であるが、例えば、薬剤が、意図される投与経路および標準的な薬務に関して選択される少なくとも１種の医薬的に許容される担体と混合されている医薬製剤中に活性成分を呈すことが好ましい。 Pharmaceutical Compositions For use in the methods of the present invention, it is possible to administer a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a bulk substance, for example, a drug is contemplated It is preferred to present the active ingredient in a pharmaceutical formulation mixed with at least one pharmaceutically acceptable carrier selected for the route of administration and standard pharmaceutical practice.

したがって、本発明は、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を、少なくとも１種の医薬的に許容される担体とともに含んでなる医薬組成物を提供する。 Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof together with at least one pharmaceutically acceptable carrier.

「担体」という用語は、活性化合物が共に投与される希釈剤、賦形剤、および／またはビヒクルを意味する。本発明の医薬組成物は、２種以上の担体の組み合わせを含むことがある。そのような医薬担体は、水、食塩水、デキストロース水溶液、グリセロール水溶液などの滅菌液体、および石油、動物、植物由来、または合成されたものを含む油、例えば、ピーナツ油、大豆油、鉱物油、ゴマ油などがある。水または食塩水およびデキストロース水溶液およびグリセロール水溶液が、特に注射用溶液には、担体として使用されることが好ましい。好適な医薬担体は、E．W．Martin著のRemington’s Pharmaceutical Science、第１８版に記載されている。医薬担体の選択は、意図される投与経路および標準的な薬務に関して選択できる。医薬組成物は、担体として、任意の好適なバインダー（複数可）、潤滑剤（複数可）、懸濁剤（複数可）、コーティング剤（複数可）、および／または可溶化剤（複数可）をさらに含んでなっていてよい。 The term “carrier” means a diluent, excipient, and / or vehicle with which the active compound is administered. The pharmaceutical composition of the present invention may comprise a combination of two or more carriers. Such pharmaceutical carriers include sterile liquids such as water, saline, aqueous dextrose, aqueous glycerol, and oils including those of petroleum, animal, vegetable origin or synthesized, eg, peanut oil, soybean oil, mineral oil, There is sesame oil. Water or saline and aqueous dextrose and glycerol solutions are preferably used as carriers, particularly for injectable solutions. Suitable pharmaceutical carriers include E.I. W. Martin, Remington ’s Pharmaceutical Science, 18th Edition. The choice of pharmaceutical carrier can be selected with regard to the intended route of administration and standard pharmaceutical practice. The pharmaceutical composition may be any suitable binder (s), lubricant (s), suspending agent (s), coating agent (s), and / or solubilizer (s) as carriers. May further be included.

本明細書での「医薬的に許容される」という句は、哺乳動物（例えばヒト）に投与された場合、一般的に生理学的に許容され、不都合な反応を通常起こさない、塩、分子化合物、および組成物の他の成分を意味する。好適には、本明細書での「医薬的に許容される」という用語は、連邦政府または州政府の規制機関に認可されているか、哺乳動物に使用するための、より詳細にはヒトに使用するための米国薬局方または他の一般的に公認されている薬局方に載っていることを意味する。 The phrase “pharmaceutically acceptable” as used herein refers to salts, molecular compounds that are generally physiologically acceptable and do not normally cause adverse reactions when administered to a mammal (eg, a human). , And other components of the composition. Preferably, the term “pharmaceutically acceptable” herein is either approved by a federal or state government regulatory agency or used for mammals, and more particularly for humans. Means to be listed in the United States Pharmacopeia or other commonly recognized pharmacopoeia.

「医薬的に許容される賦形剤」は、医薬組成物の調製に有用で、一般的に安全で毒性がなく生物学的にも他の面でも有害でない賦形剤を意味し、獣医学的な用途ならびにヒトの医薬用途に許容できる賦形剤がある。本願で使用される「医薬的に許容される賦形剤」は、そのような賦形剤の１種および２種以上の両方を含む。 “Pharmaceutically acceptable excipient” means an excipient that is useful in the preparation of a pharmaceutical composition and is generally safe, non-toxic, biologically or otherwise harmful, and veterinary There are excipients that are acceptable for typical uses as well as human pharmaceutical uses. As used herein, “pharmaceutically acceptable excipient” includes both one and more than one such excipient.

本発明は、好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療のための、式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を含んでなる医薬組成物にさらに関連する。 The present invention relates to a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable agent for the treatment of neutrophil-dominated inflammatory diseases resulting from neutrophil infiltration and / or diseases associated with alterations in neutrophil cell function. Further related to pharmaceutical compositions comprising the salts thereof.

本発明は、ａ）１０から２０００ｍｇの式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩およびｂ）０．１から２ｇの１種以上の医薬的に許容される賦形剤を含んでなる医薬組成物にさらに関連する。 The present invention comprises a) 10 to 2000 mg of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and b) 0.1 to 2 g of one or more pharmaceutically acceptable excipients. Further related to the pharmaceutical composition.

本発明により使用される医薬組成物が、経口、非経口、経皮、吸入、舌下、局所、インプラント、鼻内、または腸溶性投与される（または他の粘膜投与される）懸濁液でも、カプセルでも、錠剤の形態でもよく、それらは１種以上の医薬的に許容される担体または賦形剤を利用して従来の方法で製剤できる。一つの態様において、医薬組成物は経口投与用に製剤される。 The pharmaceutical composition used according to the present invention can also be a suspension administered orally, parenterally, transdermally, inhaled, sublingually, topically, implanted, intranasally or enterically (or other mucosally administered). They may be in capsule or tablet form and can be formulated in conventional manner utilizing one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients. In one embodiment, the pharmaceutical composition is formulated for oral administration.

本発明の化合物は、即放性、遅放性、放出調節性、徐放性、パルス放出性、放出制御用途に投与できる。 The compounds of the present invention can be administered for immediate release, delayed release, controlled release, sustained release, pulsed release, controlled release applications.

一つの態様において、経口組成物は、徐放、遅延放出、またはポジション放出（例えば腸放出、特に結腸放出）の錠剤またはカプセルである。この放出プロファイルは、例えば、胃内の状態には耐性があるが、病変または炎症部位が特定される結腸または他の消化管の部分で内容物を放出するコーティングの使用により達成できる。或いは、遅延放出は、単純に崩壊するのが遅いコーティングにより達成できる。或いは、２つの（遅延放出およびポジション放出）プロファイルは１種以上の適切なコーティングと他の賦形剤の選択により単一の製剤中で組み合わせることもできる。そのような製剤は、本発明のさらなる将来とみなされる。 In one embodiment, the oral composition is a sustained release, delayed release, or position release (eg, intestinal release, especially colon release) tablet or capsule. This release profile can be achieved, for example, by the use of a coating that is resistant to conditions in the stomach but releases contents in the colon or other part of the gastrointestinal tract where the lesion or inflammation site is identified. Alternatively, delayed release can be achieved by a coating that is slow to disintegrate. Alternatively, the two (delayed and position release) profiles can be combined in a single formulation by selection of one or more appropriate coatings and other excipients. Such formulations are considered a further future of the present invention.

遅延放出もしくはポジション放出および／または腸溶性コーティングされた経口製剤用の好適な組成物には、耐水性で、ｐＨ感受性があり、腸液により消化または乳化されるか、湿らされた時にゆっくりだが一定の速度で脱落する材料でフィルムコートされた錠剤がある。好適なコーティング材料には、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、メタクリル酸とそのエステルのポリマー、およびこれらの組み合わせがあるが、これらに限定されない。ポリエチレングリコール、ジブチルフタレート、トリアセチン、およびヒマシ油などがあるがこれらに限定されない可塑剤を使用してもよい。顔料を使用して、フィルムを着色してもよい。坐薬は、ココアバター、Suppocire CおよびSuppocire NA50 (Gattefosse Deutschland GmbH、デーヴァイルアムライン（D-Weil am Rhein）、ドイツにより供給)などの座薬基剤、および他のSuppocireタイプの賦形剤、例えば水添パーム油とパーム核油のエステル交換（Ｃ_８−Ｃ_１８トリグリセリド）、グリセロールと特定の脂肪酸のエステル化により得られるもの、またはポリグリコシル化グリセリド、およびwhitepsol(添加剤を含む水添植物油誘導体)などの担体を使用して調製される。浣腸剤は、本発明の適切な活性化合物および懸濁液用の溶媒または賦形剤を利用して製剤される。懸濁液は、微粉化された化合物および懸濁液安定剤、増粘剤、および乳化剤、例えば、カルボキシメチルセルロースおよびその塩、ポリアクリル酸およびその塩、カルボキシビニルポリマーおよびその塩、アルギン酸およびその塩、プロピレングリコールアルギネート、キトサン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、エチルセルロース、メチルセルロース、ポリビリルアルコール、ポリビニルピロリドン、Ｎ−ビニルアセトアミドポリマー、ポリビニルメタクリレート、ポリエチレングリコール、プルロニック、ゼラチン、メチルビニルエーテル−無水マレイン酸コポリマー、可溶性デンプン、プルランおよびメチルアクリレートと２−エチルヘキシルアクリレートのコポリマー、レシチン、レシチン誘導体、プロピレングリコール脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン水和ヒマシ油、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、およびプルロニック、ｐＨ範囲が６．５から８の適切な緩衝系を含む適切なビヒクルを使用して製剤される。防腐剤、マスキング剤の使用が好適である。微粉化された粒子の平均径は、１から２０マイクロメートルでよく、１マイクロメートル未満でもよい。化合物を、その水溶性の塩の形態を利用して製剤に取り込んでもよい。 Suitable compositions for delayed release or position release and / or enteric coated oral formulations are water resistant, pH sensitive, slowly but constant when digested or emulsified by intestinal fluids or moistened. There are tablets that are film-coated with materials that fall off at speed. Suitable coating materials include, but are not limited to, hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, polymers of methacrylic acid and its esters, and combinations thereof. Plasticizers such as, but not limited to, polyethylene glycol, dibutyl phthalate, triacetin, and castor oil may be used. Pigments may be used to color the film. Suppositories include suppository bases such as cocoa butter, Suppocire C and Suppocire NA50 (supplied by Gattefosse Deutschland GmbH, D-Weil am Rhein, Germany), and other Suppocire type excipients such as water transesterification of hydrogenated palm oil and palm kernel oil (C ₈ -C ₁₈ triglycerides), those obtained by esterification of glycerol and specific fatty acids, or polyglycosylated glycerides, and whitepsol (hydrogenated vegetable oil derivatives including additives) It is prepared using a carrier such as Enemas are formulated utilizing the appropriate active compound of the present invention and a solvent or excipient for suspension. Suspensions include finely divided compounds and suspension stabilizers, thickeners, and emulsifiers such as carboxymethylcellulose and its salts, polyacrylic acid and its salts, carboxyvinyl polymer and its salts, alginic acid and its salts , Propylene glycol alginate, chitosan, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylcellulose, methylcellulose, polybilyl alcohol, polyvinylpyrrolidone, N-vinylacetamide polymer, polyvinylmethacrylate, polyethyleneglycol, pluronic, gelatin, methylvinylether-anhydrous maleic Copolymer of acid copolymer, soluble starch, pullulan and methyl acrylate and 2-ethylhexyl acrylate Mer, lecithin, lecithin derivatives, propylene glycol fatty acid ester, glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene hydrated castor oil, polyoxyethylene alkyl ether, and pluronic, pH Formulated using a suitable vehicle containing a suitable buffer system ranging from 6.5 to 8. Use of preservatives and masking agents is preferred. The average diameter of the finely divided particles may be from 1 to 20 micrometers and may be less than 1 micrometer. The compound may be incorporated into the formulation utilizing its water-soluble salt form.

別法としては、材料を、錠剤のマトリックス、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロースまたはアクリル酸とメタクリル酸のエステルのポリマーなどに取り込んでもよい。後者の材料は、圧縮コーティングにより錠剤に利用してもよい。 Alternatively, the material may be incorporated into a tablet matrix, such as hydroxypropylmethylcellulose, ethylcellulose or polymers of esters of acrylic acid and methacrylic acid. The latter material may be utilized for tablets by compression coating.

医薬組成物は、治療上有効な量の活性物質を、投与の方法により異なるであろう形態を持つ医薬的に許容される担体と混合して調製できる。医薬組成物は、従来の医薬賦形剤および調製方法を利用して調製できる。経口投与の形態は、カプセル、粉末、または錠剤があり、ラクトース、デンプン、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム、マンニトールを含む通常固体のビヒクルならびにエタノール、グリセロール、および水などがあるがこれらに限定されない通常液体の経口賦形剤を加えてよい。賦形剤は全て、崩壊剤、溶媒、造粒剤、保湿剤、およびバインダーと混合してよい。経口組成物の調製に固体の担体（例えば、デンプン、糖、カオリン、バインダー、崩壊剤）が使用される場合、調合物は、粉体、顆粒またはコーティングされた粒子を含むカプセル、錠剤、ハードゼラチンカプセル、または顆粒を含むがそれらに限定されない形態でよく、固体担体の量は変わりうる（１ｍｇから１ｇ）。錠剤およびカプセルが好ましい経口組成物形態である。 Pharmaceutical compositions can be prepared by mixing a therapeutically effective amount of the active substance with a pharmaceutically acceptable carrier having a form that will vary depending on the method of administration. Pharmaceutical compositions can be prepared utilizing conventional pharmaceutical excipients and preparation methods. Oral dosage forms include capsules, powders, or tablets, including lactose, starch, glucose, methylcellulose, magnesium stearate, calcium hydrogen phosphate, mannitol, usually solid vehicles, and ethanol, glycerol, and water. Usually, but not limited to, liquid oral excipients may be added. All excipients may be mixed with disintegrants, solvents, granulating agents, humectants, and binders. When a solid carrier (eg starch, sugar, kaolin, binder, disintegrant) is used in the preparation of an oral composition, the formulation can be a capsule, tablet, hard gelatin containing powder, granules or coated particles It may be in a form including but not limited to capsules or granules, and the amount of solid carrier may vary (1 mg to 1 g). Tablets and capsules are the preferred oral composition forms.

本発明の化合物を含む医薬組成物は、例えば、溶液、懸濁液、またはエマルションを含む、意図される投与方法に好適な任意の形態でよい。溶液、懸濁液、およびエマルションの調製には、液体担体が通常使用される。本発明の実施における使用に企図される液体担体には、例えば、水、食塩水、医薬的に許容される有機溶媒（複数可）、医薬的に許容される油脂など、ならびにこれらの２種以上の混合物がある。液体担体は、可溶化剤、乳化剤、栄養素、緩衝剤、防腐剤、懸濁剤、増粘剤、粘度調整剤、安定剤などの他の好適な医薬的に許容される添加剤を含んでよい。好適な有機溶媒には、例えば、エタノールなどの一価アルコール、グリコールなどの多価アルコールがある。好適な油には、例えば、大豆油、ココナッツ油、オリーブ油、紅花油、綿実油などがある。非経口投与には、担体は、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの油状のエステルでもよい。本発明の組成物は、微粒子、マイクロカプセル、リポソームカプセル(liposomal encapsulates)など、ならびにこれらの２種以上の組み合わせの形態でもよい。 A pharmaceutical composition comprising a compound of the invention may be in any form suitable for the intended method of administration, including, for example, a solution, suspension, or emulsion. Liquid carriers are commonly used in preparing solutions, suspensions, and emulsions. Liquid carriers contemplated for use in the practice of the present invention include, for example, water, saline, pharmaceutically acceptable organic solvent (s), pharmaceutically acceptable oils, and the like, as well as two or more thereof There is a mixture of The liquid carrier may contain other suitable pharmaceutically acceptable additives such as solubilizers, emulsifiers, nutrients, buffers, preservatives, suspending agents, thickeners, viscosity modifiers, stabilizers and the like. . Suitable organic solvents include, for example, monohydric alcohols such as ethanol and polyhydric alcohols such as glycol. Suitable oils include, for example, soybean oil, coconut oil, olive oil, safflower oil, cottonseed oil and the like. For parenteral administration, the carrier can be an oily ester such as ethyl oleate or isopropyl myristate. The composition of the present invention may be in the form of microparticles, microcapsules, liposomal encapsulates, etc., as well as combinations of two or more thereof.

本発明に有用な経口組成物のための医薬的に許容される崩壊剤の例には、デンプン、アルファ化デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ミクロクリスタリンセルロース、アルギネート、樹脂、界面活性剤、発泡性組成物、水成アルミニウムシリケート、および架橋ポリビニルピロリドンがあるが、これらに限定されない。 Examples of pharmaceutically acceptable disintegrants for oral compositions useful in the present invention include starch, pregelatinized starch, starch glycolate sodium, sodium carboxymethylcellulose, croscarmellose sodium, microcrystalline cellulose, alginate, Resins, surfactants, foamable compositions, aqueous aluminum silicates, and cross-linked polyvinyl pyrrolidone include, but are not limited to.

本明細書で有用な経口組成物のための医薬的に許容されるバインダーの例には、アラビアゴム；メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロースなどのセルロース誘導体；ゼラチン、グルコース、デキストロース、キシリトール、ポリメタクリレート、ポリビニルピロリドン、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン、トラガカント、キタンタン樹脂、アルギネート、マグネシウム−アルミニウムシリケート、ポリエチレングリコール、またはベントナイトなどがあるが、これらに限定されない。 Examples of pharmaceutically acceptable binders for oral compositions useful herein include gum arabic; cellulose derivatives such as methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, or hydroxyethylcellulose; gelatin, Examples include, but are not limited to, glucose, dextrose, xylitol, polymethacrylate, polyvinylpyrrolidone, sorbitol, starch, pregelatinized starch, tragacanth, chitantan resin, alginate, magnesium-aluminum silicate, polyethylene glycol, or bentonite.

経口組成物のための医薬的に許容されるフィラーの例には、ラクトース、無水ラクトース、ラクトース一水和物、スクロース、デキストロース、マンニトール、ソルビトール、デンプン、セルロース（特にミクロクリスタリンセルロース）、リン酸カルシウム二水和物または無水物、炭酸カルシウム、および硫酸カルシウムがあるが、これらに限定されない。 Examples of pharmaceutically acceptable fillers for oral compositions include lactose, anhydrous lactose, lactose monohydrate, sucrose, dextrose, mannitol, sorbitol, starch, cellulose (especially microcrystalline cellulose), calcium phosphate dihydrate Examples include, but are not limited to, hydrates or anhydrides, calcium carbonate, and calcium sulfate.

本発明の組成物に有用な医薬的に許容される潤滑剤の例には、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、エチレンオキシドのポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウム、オレイン酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびコロイド状二酸化ケイ素があるが、これらに限定されない。 Examples of pharmaceutically acceptable lubricants useful in the compositions of the present invention include magnesium stearate, talc, polyethylene glycol, polymers of ethylene oxide, sodium lauryl sulfate, magnesium lauryl sulfate, sodium oleate, sodium stearyl fumarate , And colloidal silicon dioxide.

経口組成物のための医薬的に許容される好適な香料の例には、合成の芳香、および油、花、果物（例えば、バナナ、リンゴ、サワーチェリー、モモ）の抽出物など天然の芳香油、およびこれらの組み合わせ、ならびに類似の芳香があるが、これらに限定されない。これらの使用は多くの因子によって変わり、最も重要なものは医薬組成物を摂るであろう集団の官能的受容性である。 Examples of suitable pharmaceutically acceptable fragrances for oral compositions include synthetic fragrances and natural fragrance oils such as extracts of oils, flowers, fruits (eg, bananas, apples, sour cherries, peaches) , And combinations thereof, as well as similar fragrances, but are not limited thereto. Their use depends on many factors, the most important being the sensory acceptability of the population that will take the pharmaceutical composition.

経口組成物のための医薬的に許容される好適な染料の例には、合成および天然の染料、例えば二酸化チタン、βカロテン、およびグレープフルーツの皮の抽出物があるが、これらに限定されない。 Examples of suitable pharmaceutically acceptable dyes for oral compositions include, but are not limited to, synthetic and natural dyes such as titanium dioxide, beta-carotene, and grapefruit peel extracts.

経口組成物のための医薬的に許容される甘味料の好適な例には、アスパルテーム、サッカリン、サッカリンナトリウム、サッカリンシクラメート、キシリトール、マンニトール、ソルビトール、ラクトース、およびスクロースがあるが、これらに限定されない。 Suitable examples of pharmaceutically acceptable sweeteners for oral compositions include, but are not limited to, aspartame, saccharin, sodium saccharin, saccharin cyclamate, xylitol, mannitol, sorbitol, lactose, and sucrose.

医薬的に許容される緩衝剤の好適な例には、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酸化マグネシウム、炭酸カルシウム、および水酸化マグネシウムがあるが、これらに限定されない。 Suitable examples of pharmaceutically acceptable buffering agents include, but are not limited to, citric acid, sodium citrate, sodium bicarbonate, disodium hydrogen phosphate, magnesium oxide, calcium carbonate, and magnesium hydroxide. .

医薬的に許容される界面活性剤の好適な例には、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベートがあるが、これらに限定されない。 Suitable examples of pharmaceutically acceptable surfactants include, but are not limited to, sodium lauryl sulfate and polysorbate.

医薬的に許容される防腐剤の好適な例には、種々の抗菌および抗真菌剤、例えば溶媒、例えばエタノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコール、クロロブタノール、四級アンモニウム塩、およびパラベン（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンなど）があるが、これらに限定されない。 Suitable examples of pharmaceutically acceptable preservatives include various antibacterial and antifungal agents such as solvents such as ethanol, propylene glycol, benzyl alcohol, chlorobutanol, quaternary ammonium salts, and parabens (methylparaben, ethylparaben). Propyl paraben, etc.), but is not limited to these.

医薬的に許容される安定剤および酸化防止剤の好適な例には、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、チオウレア、トコフェノール、およびブチルヒドロキシアニソールがあるが、これらに限定されない。 Suitable examples of pharmaceutically acceptable stabilizers and antioxidants include, but are not limited to, ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), thiourea, tocophenol, and butylhydroxyanisole.

本発明の化合物は、例えば、ヒトまたは動物用薬品に使用するための従来の坐薬基剤を含む坐薬としても、例えば、従来の膣坐薬基剤を含む膣坐薬としても製剤できる。 The compounds of the invention can be formulated, for example, as suppositories, including conventional suppository bases for use in human or veterinary medicine, for example, as vaginal suppositories, including conventional vaginal suppository bases.

本発明による化合物は、軟膏、クリーム、ゲル、ヒドロゲル、ローション、溶液、シャンプー、パウダー（スプレーまたは粉剤を含む）、膣坐薬、タンポン、スプレー、ディップ、エアゾール、滴剤（例えば、点眼剤、点耳剤、点鼻剤）または、ポアオン（pour-on）の形態で、ヒトまたは動物用薬品に使用するための局所投与用に製剤できる。 The compounds according to the invention can be used in ointments, creams, gels, hydrogels, lotions, solutions, shampoos, powders (including sprays or powders), vaginal suppositories, tampons, sprays, dips, aerosols, drops (eg eye drops, ear drops) Agents, nasal drops) or pour-on forms for topical administration for use in human or veterinary medicine.

皮膚への局所投与には、本発明の化合物は、活性化合物が例えば以下の１種以上の混合物に懸濁または溶解している好適な軟膏として製剤できる：鉱物油、流動ワセリン、白色ワセリン、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン化合物、乳化ワックス、ソルビタンモノステアレート、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、ポリソルベート６０、セチルエステルワックス、セテアリルアルコール、２−オクチルドデカノール、ベンジルアルコール、および水。そのような組成物は、ポリマー、油、液体担体、界面活性剤、緩衝剤、防腐剤、安定剤、酸化防止剤、保湿剤、柔軟剤、着色剤、および香料などの他の医薬的に許容される賦形剤も含んでよい。 For topical administration to the skin, the compounds of the invention can be formulated as suitable ointments in which the active compound is suspended or dissolved in, for example, one or more of the following mixtures: mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene Glycol, polyoxyethylene polyoxypropylene compound, emulsified wax, sorbitan monostearate, polyethylene glycol, liquid paraffin, polysorbate 60, cetyl ester wax, cetearyl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol, and water. Such compositions may be other pharmaceutically acceptable such as polymers, oils, liquid carriers, surfactants, buffers, preservatives, stabilizers, antioxidants, humectants, softeners, colorants, and perfumes. Excipients may also be included.

そのような局所用組成物に好適な医薬的に許容されるポリマーの例には、アクリルポリマー；セルロース誘導体、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、またはヒドロキシプロピルセルロース；天然ポリマー、例えばアルギネート、トラガカント、ペクチン、キサンタン、およびシトサン（cytosan）があるが、これらに限定されない。 Examples of pharmaceutically acceptable polymers suitable for such topical compositions include acrylic polymers; cellulose derivatives such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, or hydroxypropylcellulose; natural polymers such as alginate, tragacanth, pectin, There are, but are not limited to, xanthan and cytosan.

示されるとおり、本発明の化合物は、鼻腔内または吸入により投与でき、好適な高圧ガス、例えば１，１，１，２−テトラフルオロエタン（ＨＦＡ１３４ＡＴ）もしくは１，１，１，２，３，３，３−へプタフルオロプロパン（ＨＦＡ２２７ＥＡ）またはこれらの混合物などのヒドロフルオロアルカンを使用して、加圧容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーからドライパウダー吸入器またはエアゾールスプレー提示(presentation)の形態で便利に送達される。加圧されたエアゾールの場合、投与単位(dosage unit)は、計量された量を送達するためのバルブを備えることにより決定できる。加圧容器、ポンプ、スプレー、またはネブライザーは、例えば、エタノールと高圧ガスの混合物を溶媒として使用して、活性化合物の溶液または懸濁液を含むことができ、潤滑剤、例えばソルビタントリオレアートをさらに含むことがある。 As indicated, the compounds of the present invention can be administered intranasally or by inhalation, and suitable high pressure gases such as 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134AT) or 1,1,1,2,3, Forms of dry powder inhalers or aerosol sprays from pressurized containers, pumps, sprays, or nebulizers using hydrofluoroalkanes such as 3,3-heptafluoropropane (HFA 227EA) or mixtures thereof Conveniently delivered with. In the case of a pressurized aerosol, the dosage unit can be determined by providing a valve to deliver a metered amount. Pressurized containers, pumps, sprays, or nebulizers can contain a solution or suspension of the active compound, for example using a mixture of ethanol and high pressure gas as a solvent, and further contain a lubricant, such as sorbitan trioleate. May contain.

吸入器または吹き付け器に使用するためのカプセルおよびカートリッジ（例えばゼラチン製）は、化合物とラクトースまたはデンプンなどの好適なパウダー基剤とのパウダーミックスを含むように製剤できる。 Capsules and cartridges (eg, made from gelatin) for use in inhalers or sprayers can be formulated to contain a powder mix of the compound and a suitable powder base such as lactose or starch.

吸入による局所投与には、本発明の化合物は、ネブライザーによりヒトまたは動物用薬品に使用するために送達できる。 For topical administration by inhalation, the compounds of the invention can be delivered for use in human or veterinary medicine by a nebulizer.

本発明の医薬組成物は、０．０１から９９重量／体積％の活性物質を含んでよい。局所投与には、例えば、組成物は、一般的には０．０１−１０％、より好ましくは０．０１−１％の活性化合物を含むであろう。 The pharmaceutical composition according to the invention may comprise 0.01 to 99% w / v active substance. For topical administration, for example, the composition will generally contain 0.01-10%, more preferably 0.01-1%, of the active compound.

治療上有効な量の本発明の化合物は、当分野に公知の方法により決められる。治療上有効な量は、被験者の年齢および全般的な生理学的状態、投与経路、および使用される医薬製剤によって決まる。治療量は、一般的に約１０から２０００ｍｇ／日であり、好適には約３０から１５００ｍｇ／日であろう。例えば、５０−５００ｍｇ／日、５０−３００ｍｇ／日、１００−２００ｍｇ／日などの他の範囲も利用できる。ヒトの急性の治療に利用される１日量は、０．０１から４０ｍｇ／体重ｋｇ、好適には２から２０ｍｇ／体重ｋｇ、または好適には５から１０ｍｇ／体重ｋｇの範囲であり、例えば投与経路および被験者の状態により１回から４回の１日量で投与してよい。組成物が複数の投与単位を含んでなる場合、各単位は１０ｍｇから２ｇの活性成分、好適には２００ｍｇから１ｇの活性成分を含むであろう。 A therapeutically effective amount of a compound of the invention is determined by methods known in the art. The therapeutically effective amount will depend on the age and general physiological condition of the subject, the route of administration, and the pharmaceutical formulation used. The therapeutic amount will generally be about 10 to 2000 mg / day, preferably about 30 to 1500 mg / day. Other ranges such as, for example, 50-500 mg / day, 50-300 mg / day, 100-200 mg / day can also be used. Daily doses utilized for the acute treatment of humans range from 0.01 to 40 mg / kg body weight, preferably 2 to 20 mg / kg body weight, or preferably 5 to 10 mg / kg body weight, eg administration One to four daily doses may be administered depending on route and subject condition. When the composition comprises a plurality of dosage units, each unit will contain 10 mg to 2 g of active ingredient, preferably 200 mg to 1 g of active ingredient.

投与は、１日１回でも、１日２回でも、より多数回でもよく、疾患の治療の維持期の間に減らしてよく、例えば毎日または１日に２回の代わりに２日または３日に１回などでよい。投与量および投与の頻度は、当業者に公知の急性期の臨床兆候の少なくとも１つ以上、好ましくは２つ以上の低減または欠如とともに、臨床兆候によるだろう。本発明の一つの態様において、投与は、１日１回の経口投薬である。 Administration may be once a day, twice a day, more frequently, and may be reduced during the maintenance phase of treatment of the disease, for example 2 or 3 days instead of daily or twice a day It may be once. The dosage and frequency of administration will depend on the clinical signs, with at least one, preferably two or more reductions or lacks of acute clinical signs known to those skilled in the art. In one embodiment of the invention, administration is a once daily oral dose.

製造方法
式（Ｉ）の化合物およびその塩は、以下に概説される一般的な方法でも、当分野に公知の任意の方法でも調製できるが、前記方法は本発明のさらなる態様を構成している。以下の記載において、基Ａ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、およびｎは、他に特記されない限り式（Ｉ）の化合物に対して定義された意味を有する。 Preparation Process Compounds of formula (I) and salts thereof can be prepared by the general methods outlined below, or by any method known in the art, which forms a further aspect of the invention. . In the following description, the groups A, R ¹ , R ² , R ³ , R ⁴ , R ⁵ , R ⁶ , and n have the meanings defined for the compounds of formula (I) unless otherwise specified. .

式（Ｉ）の化合物の調製に使用される中間体の保護された誘導体の使用が望ましいことが当業者により認識されるであろう。官能基の保護および脱保護は、当分野に公知の方法により実施できる。ヒドロキシルまたはアミノ基は、任意のヒドロキシル保護基またはアミノ保護基により保護できる（例えば、Green and Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, New York, 1999に記載されている）。保護基は、従来の技術により除去できる。例えば、アシル基（アルカノイル、アルコキシカルボニル、およびアリーロイル基など）は、加溶媒分解（例えば酸性または塩基性条件下での加水分解により）除去できる。アリールメトキシカルボニル基（例えば、ベンジルオキシカルボニル）は、パラジウムカーボンなどの触媒の存在下で水素化分解により***できる。１，２−ジオール基は、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドのジメチルアセタール（ＤＭＡＤＭＡ）またはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのジメチルアセタール（ＤＭＦＤＭＡ）との反応によりアセタールとして保護でき、還流下で水素化分解またはメタノール分解により除去できる(Tetrahedron Lett. 12 (1971), 813-816, Collection Czech. Chem. Commun. 32 (1967), 3159)。 One skilled in the art will recognize that it is desirable to use protected derivatives of intermediates used in the preparation of compounds of formula (I). Functional group protection and deprotection can be carried out by methods known in the art. The hydroxyl or amino group can be protected by any hydroxyl protecting group or amino protecting group (for example, as described in Green and Wuts. Protective Groups in Organic Synthesis. John Wiley and Sons, New York, 1999). The protecting group can be removed by conventional techniques. For example, acyl groups (such as alkanoyl, alkoxycarbonyl, and aryloyl groups) can be removed solvolytically (eg, by hydrolysis under acidic or basic conditions). Arylmethoxycarbonyl groups (eg, benzyloxycarbonyl) can be cleaved by hydrogenolysis in the presence of a catalyst such as palladium carbon. 1,2-diol groups can be protected as acetals by reaction of N, N-dimethylacetamide with dimethyl acetal (DMADMA) or N, N-dimethylformamide with dimethyl acetal (DMFDMA), and hydrogenolysis or methanol under reflux It can be removed by decomposition (Tetrahedron Lett. 12 (1971), 813-816, Collection Czech. Chem. Commun. 32 (1967), 3159).

目的とする化合物の合成は、標準的な技術を利用して最後から２番目の中間体に存在している保護基の除去により完了するが、これは当業者に周知である。次いで、必要に応じて、シリカゲルクロマトグラフィー、シリカゲルのＨＰＬＣなどの標準技術を利用して、または再結晶により、最終生成物を精製する。 The synthesis of the desired compound is completed by removal of the protecting group present in the penultimate intermediate using standard techniques, which is well known to those skilled in the art. The final product is then purified, if necessary, utilizing standard techniques such as silica gel chromatography, silica gel HPLC, or by recrystallization.

式（Ｉ）の化合物は、１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）などのカルボジイミドなどの活性化剤を利用して、または２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド(向山試薬、Shibanuma T et al Chem. Lett. (1977) 575-576)を利用して、式（ＩＩＩ）の３’−Ｎ−チオウレア誘導体の分子内カップリング反応により調製できる。 Compounds of formula (I) may be obtained using an activating agent such as carbodiimide such as 1-ethyl-3 (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) or 2-chloro-1-methylpyridinium iodide (Mukoyama). The reagent, Shibanuma T et al Chem. Lett. (1977) 575-576), can be used for the intramolecular coupling reaction of the 3′-N-thiourea derivative of formula (III).

例えば、１から５当量の１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）、２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド（向山試薬）、塩化銅（ＩＩ）（ＣｕＣｌ_２）、またはｐ−トルエンスルホニルクロライド（ＴｓＣｌ）を使用し、任意にトリエチルアミンなど有機塩基の存在下で、アセトニトリルまたはハロ炭化水素（例えば、トリクロロメタン、ジクロロメタン）などの不活性な有機溶媒中で、０℃から８０℃、好適には４０℃から６０℃の範囲の温度で、反応を実施できる。 For example, 1 to 5 equivalents of 1-ethyl-3 (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC), 2-chloro-1-methylpyridinium iodide (Mukayama reagent), copper (II) chloride (CuCl ₂ ), or 0-80 ° C. using p-toluenesulfonyl chloride (TsCl), optionally in the presence of an organic base such as triethylamine, in an inert organic solvent such as acetonitrile or halohydrocarbon (eg, trichloromethane, dichloromethane). The reaction can be carried out at 0 ° C., preferably at a temperature in the range 40 ° C. to 60 ° C.

式（ＩＩＩ）の化合物は、式（Ｖ）のイソチオシアネートとの反応により、式（ＩＶ）の化合物から調製できる。 A compound of formula (III) can be prepared from a compound of formula (IV) by reaction with an isothiocyanate of formula (V).

反応は、２から４当量（２〜３当量など）の式（Ｖ）のイソチオシアネートを利用して、アセトニトリル、ジクロロメタン、またはトルエンなどの不活性な有機溶媒中で、任意に有機塩基（トリエチルアミンなど）の存在下で、０℃から８０℃、好適には４０℃から６０℃の範囲の温度で実施できる。 The reaction utilizes 2 to 4 equivalents (such as 2-3 equivalents) of the isothiocyanate of formula (V), optionally in an inert organic solvent such as acetonitrile, dichloromethane, or toluene, optionally with an organic base (such as triethylamine). ) In the presence of 0) to 80 ° C, preferably 40 ° C to 60 ° C.

さらに他の実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｖ）のイソチオシアネートおよび１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）または２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイド（向山試薬）を使用し、ワンポット反応で式（ＩＩＩ）の３’−Ｎ−チオウレア誘導体の単離なしに、式（ＩＶ）の化合物から調製できる。 In yet another embodiment, the compound of formula (I) is an isothiocyanate of formula (V) and 1-ethyl-3 (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) or 2-chloro-1-methylpyridinium iodide. Can be prepared from the compound of formula (IV) without isolation of the 3′-N-thiourea derivative of formula (III) in a one-pot reaction.

式（ＩＶ）の化合物は公知の化合物であるか、３’−ＮＭｅ_２基のモノ脱メチル化の従来技術により調製でき、例えば、ＵＶ照射下で（好ましくは５００Ｗハロゲンランプにより）酢酸ナトリウム三水和物の存在下で式（ＶＩ）の化合物とヨウ素との反応により（米国特許第３，７２５，３８５号および国際公開第２００４／０１３１５３号）、またはアミン（好適には２−アミノ−２（ヒドロキシルメチル）−１，３−プロパンジオール、Trizma（登録商標）塩基として知られる）の存在下で式（ＶＩ）の化合物とヨウ素との反応により（国際公開第２００７／０６７２８１号およびTetrahedron Lett. (2008), 49: 598-600に記載）、またはアセトニトリル中での式（ＶＩ）の化合物とＮ−ヨードスクシンイミドとの室温での反応により（J. Org. Chem. (2000), 65: 3875-3876)、もしくは米国特許第５，２５０，５１８号に記載のとおりベンジルクロロホルメートと反応させ、次いで２’位および３’位のベンジルオキシカルボニル基を脱離させて調製できる。 The compound of formula (IV) is a known compound or can be prepared by conventional techniques of monodemethylation of 3′-NMe ₂ groups, eg sodium acetate trihydrate under UV irradiation (preferably with a 500 W halogen lamp) By reaction of a compound of formula (VI) with iodine in the presence of a hydrate (US Pat. No. 3,725,385 and WO 2004/013153) or an amine (preferably 2-amino-2 ( By the reaction of a compound of formula (VI) with iodine in the presence of (hydroxylmethyl) -1,3-propanediol, known as Trizma® base (WO 2007/067281 and Tetrahedron Lett. ( 2008), 49: 598-600) or by reaction of a compound of formula (VI) with N-iodosuccinimide in acetonitrile at room temperature (J. Org. Chem. (2000), 65: 3875-3876), or as described in US Pat. No. 5,250,518, followed by reaction with benzyl chloroformate followed by elimination of the 2 ′ and 3 ′ benzyloxycarbonyl groups.

Ａが−Ｃ（Ｏ）−を表しＲ^３がメチルである式（ＶＩ）の化合物は、J. Antibiotics (1984), 37: 187-189に従い調製できる。 Compounds of formula (VI) in which A represents -C (O)-and R ³ is methyl can be prepared according to J. Antibiotics (1984), 37: 187-189.

Ａが−Ｃ（＝ＮＯＨ）−を表しＲ^３が水素またはメチルである式（ＶＩ）の化合物は、米国特許第３，４７８，０１４号またはJ. Antibiotics (1991), 44: 313-330に従い調製できる。 Compounds of formula (VI) wherein A represents —C (═NOH) — and R ³ is hydrogen or methyl are according to US Pat. No. 3,478,014 or J. Antibiotics (1991), 44: 313-330 Can be prepared.

Ａが−ＣＨ（ＯＨ）−を表す式（ＶＩ）の化合物は、J. Antibiotics (1990) 1334-1336に従い、還元剤、例えば水素化物（水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム）を使用し、Ａが−Ｃ（Ｏ）−である式（ＶＩ）の化合物から調製できる。 A compound of formula (VI) in which A represents —CH (OH) — can be prepared according to reducing agents such as hydrides (sodium borohydride, lithium borohydride, cyanoborohydride) according to J. Antibiotics (1990) 1334-1336. Sodium, lithium aluminum hydride) and can be prepared from compounds of formula (VI) where A is -C (O)-.

Ａが−ＮＨＣ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−を表しＲ^３がメチルである式（ＶＩ）の化合物は公知の化合物であるか、国際公開第９９／５１６１６号に記載の手順に従い、Ａが−Ｃ（＝ＮＯＨ）−である式ＶＩの対応する６−Ｏ−メチル化合物からベックマン転移により調製できる。 Compounds of formula (VI) in which A represents —NHC (O) — or —C (O) NH— and R ³ is methyl are known compounds or are according to the procedure described in WO 99/51616 From the corresponding 6-O-methyl compound of formula VI where A is -C (= NOH)-.

Ａが−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−でありＲ^３が水素である式（ＶＩ）の化合物は公知の化合物であるか、Bioorg. Med. Chem. Lett. (1993), 3: 1287-1292に記載の手順に従い、対応するエリスロマイシンＡ（９Ｚ）−オキシムからベックマン転移により調製できる。 Compounds of formula (VI) in which A is —C (O) NH— and R ³ is hydrogen are known compounds or described in Bioorg. Med. Chem. Lett. (1993), 3: 1287-1292 Can be prepared from the corresponding erythromycin A (9Z) -oxime by Beckmann rearrangement.

Ａが−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−または−ＮＣＨ_２（Ｒ^５）−を表し、Ｒ^５が水素である式（ＶＩ）の化合物は、J. Chem. Soc. Perkin Trans (1986) 1881-1890, J. Chem Res. S (1988) 152-153; (M) (1988) 1239-1261およびヨーロッパ特許第０５０８７２５号に記載の手順に従い、対応する９ａ−または８ａ−イミノエーテルの還元、それに次ぐ還元的Ｎアルキル化によるＲ^５がＣ_１−３アルキルであるアナログの生成により、得られる。 A compound of the formula (VI) in which A represents —N (R ⁵ ) CH ₂ — or —NCH ₂ (R ⁵ ) —, and R ⁵ is hydrogen is described in J. Chem. Soc. Perkin Trans (1986) 1881- 1890, J. Chem Res. S (1988) 152-153; (M) (1988) 1239-1261 and EP 0508725, followed by reduction of the corresponding 9a- or 8a-iminoether followed by Obtained by reductive N-alkylation to yield an analog in which R ⁵ is C _1-3 alkyl.

式Ｖの化合物は市販されているか、当分野に周知の方法により容易に調製できる。 Compounds of formula V are commercially available or can be readily prepared by methods well known in the art.

医薬的に許容される酸付加塩は、やはり本発明の目的であるが、式（Ｉ）の化合物を、少なくとも等モル量の対応する無機または有機の酸、例えば、塩化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、ラウリルスルホン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、コハク酸、エチルコハク酸、ラクトビオン酸、シュウ酸、サリチル酸、および類似の酸と、反応に不活性な溶媒中で反応させて得られる。溶媒の蒸発により付加塩が単離されるが、別法としては、自然に起こる沈殿または非極性共溶媒の添加による沈殿の後の濾過による。 Pharmaceutically acceptable acid addition salts are still an object of the present invention, but the compound of formula (I) is converted to at least an equimolar amount of the corresponding inorganic or organic acid, such as hydrochloric acid, hydrogen iodide. Acid, sulfuric acid, phosphoric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, benzoic acid, benzenesulfonic acid, methanesulfonic acid, laurylsulfonic acid, stearic acid, palmitic acid, succinic acid, ethyl succinic acid, lactobionic acid, oxalic acid, salicylic acid , And similar acids in a solvent inert to the reaction. The addition salt is isolated by evaporation of the solvent, alternatively by filtration after spontaneous precipitation or precipitation by addition of a nonpolar cosolvent.

式（Ｉ）の化合物は、５０μＭまたは／および２５μＭの濃度の化合物により処理されたＬＰＳに刺激された脾細胞において、インターロイキン−６（ＩＬ−６）産生の４０％以上の阻害を示す。好適には、式（Ｉ）の化合物は、５０μＭまたは／および２５μＭの濃度の化合物により処理されたＬＰＳに刺激された脾細胞において、インターロイキン−６（ＩＬ−６）産生の５０％以上の阻害を示す。式（Ｉ）の化合物のいくつかは、５０μＭの濃度の化合物により処理されたＬＰＳに刺激された脾細胞において、インターロイキン−６（ＩＬ−６）産生の５０％を超える阻害を示す。 The compounds of formula (I) show more than 40% inhibition of interleukin-6 (IL-6) production in LPS stimulated splenocytes treated with compounds at 50 μM or / and 25 μM concentration. Preferably, the compound of formula (I) inhibits interleukin-6 (IL-6) production by 50% or more in LPS stimulated splenocytes treated with a compound concentration of 50 μM or / and 25 μM. Indicates. Some of the compounds of formula (I) show more than 50% inhibition of interleukin-6 (IL-6) production in LPS stimulated splenocytes treated with a concentration of 50 μM compound.

バイオアッセイ
例えば以下のアッセイを利用して、本発明の化合物が、好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患の治療において治療効果を与えるための有利なプロファイルを有する潜在性を示すことができる。 Utilizing bioassays, such as the following assays, the compounds of the present invention are treated in the treatment of neutrophil predominant inflammatory diseases resulting from neutrophil infiltration and / or diseases associated with alterations in neutrophil cell function The potential to have an advantageous profile to give an effect can be shown.

本文中で以下の略語を使用する：ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＤＭＥＭはダルベッコの変法イーグル培地、ＬＰＳは細菌性リポ多糖、ＰＢＳはリン酸緩衝生理食塩水、ＢＡＬＦは気管支肺胞洗浄液。 The following abbreviations are used in the text: DMSO is dimethyl sulfoxide, DMEM is Dulbecco's modified Eagle's medium, LPS is bacterial lipopolysaccharide, PBS is phosphate buffered saline, and BALF is bronchoalveolar lavage.

インビトロスクリーニングプロトコル
化合物調製
インビトロアッセイに使用する被験物質および参照物質を、５０ｍＭの濃度でジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）（Sigma Chemical Co.、アメリカ合衆国）に溶解させ、１％の熱不活性化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）（BioWest、リングマー、英国）を補ったダルベッコの変法イーグル培地（ＤＭＥＭ）（Gibco、アメリカ合衆国）中で最終濃度５０μＭ、２５μＭ、１２．５μＭ、６．３μＭ、および３．１μＭにさらに希釈する。 In vitro screening protocol
Compound Preparation Test and reference materials used in in vitro assays were dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO) (Sigma Chemical Co., USA) at a concentration of 50 mM and 1% heat-inactivated fetal bovine serum (FBS) (BioWest Further dilutions to final concentrations of 50 μM, 25 μM, 12.5 μM, 6.3 μM, and 3.1 μM in Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) (Gibco, USA) supplemented with Ringmer, UK).

インビトロでのＬＰＳに刺激されたネズミ脾細胞におけるＩＬ−６産生の阻害
頸椎脱臼の後、滅菌した解剖用具でマウスの脾臓を除いた。脾臓を、５０ｍＬ滅菌コニカルチューブ中の予め湿らせたセルストレイナーに移し、軽くかき混ぜて細胞懸濁液を作った。細胞を遠心分離し（２０分、３００ｘｇ）、２ｍＬの滅菌リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）（Sigma Chemical Co、アメリカ合衆国）に再懸濁した。３ｍLの滅菌水を加え、１分間時折軽く振盪して、赤血球を溶解した。その後、ＤＭＥＭ培地によりチューブを４０ｍＬまで満たし、遠心分離した（２０分、３００ｘｇ）。１％ＦＢＳを補ったＤＭＥＭに細胞を再懸濁し、培地のｍＬあたり１×１０^６細胞で２４ウェルプレートに播種した。細胞を、被験化合物と共に、５％ＣＯ_２および湿度９０％の雰囲気中で、３時間３７℃でプレインキュベートした。その後、細胞を１μｇ／ｍＬのリポ多糖（LPS, E. coli 0111:B4, Sigma Chemical Co.、アメリカ合衆国）により刺激し、一晩インキュベートした。製造業者の推奨に従い、捕捉抗体および検出抗体（R&D Systems、アメリカ合衆国）を利用するサンドイッチＥＬＩＳＡ法により、細胞上清中のＩＬ−６の濃度を測定した。
阻害（パーセンテージとして）は、以下の式を利用して計算した：
阻害％＝［１−（試料中のＩＬ−６の濃度−ネガティブコントロール中のＩＬ−６の濃度）／（ポジティブコントロール中のＩＬ−６の濃度−ネガティブコントロール中のＩＬ−６の濃度）］×１００
ポジティブコントロールは、化合物と共にプレインキュベートされていないＬＰＳに刺激された試料である。
ネガティブコントロールは、刺激も処理もされていない試料である。 Inhibition of IL-6 production in LPS-stimulated murine splenocytes in vitro After cervical dislocation, the mouse spleen was removed with a sterile dissection tool. The spleen was transferred to a pre-moistened cell strainer in a 50 mL sterile conical tube and mixed gently to make a cell suspension. The cells were centrifuged (20 min, 300 × g) and resuspended in 2 mL sterile phosphate buffered saline (PBS) (Sigma Chemical Co, USA). 3 mL of sterilized water was added and lightly shaken occasionally for 1 minute to lyse the red blood cells. The tube was then filled to 40 mL with DMEM medium and centrifuged (20 minutes, 300 × g). Cells were resuspended in DMEM supplemented with 1% FBS and seeded in 24-well plates at 1 × 10 ⁶ cells per mL of media. Cells were preincubated with test compounds for 3 hours at 37 ° C. in an atmosphere of 5% CO ₂ and 90% humidity. Cells were then stimulated with 1 μg / mL lipopolysaccharide (LPS, E. coli 0111: B4, Sigma Chemical Co., USA) and incubated overnight. The concentration of IL-6 in the cell supernatant was measured by sandwich ELISA using capture and detection antibodies (R & D Systems, USA) according to manufacturer's recommendations.
Inhibition (as a percentage) was calculated using the following formula:
% Inhibition = [1− (concentration of IL-6 in sample−concentration of IL-6 in negative control) / (concentration of IL-6 in positive control−concentration of IL-6 in negative control)] × 100
Positive controls are samples stimulated with LPS that have not been preincubated with the compound.
Negative controls are samples that have not been stimulated or treated.

インビボスクリーニングプロトコル
雄ＢＡＬＢ／ｃＪマウス中の細菌性リポ多糖（ＬＰＳ）により誘起された肺好中球増加症
腹膜内投与（ｉ．ｐ．）用に、化合物を最終濃度１０ｍｇ／ｍＬで溶解する。化合物の必要量を、まずジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ、Sigma）に溶解し、次いで、最終ＤＭＳＯ濃度が５％（ｖ／ｖ）となるように０．５％（ｗ／ｖ）メチルセルロースで希釈する。得られた溶液を、動物１０ｇあたり０．２ｍＬの投与体積で与える。したがって、化合物投与量は２００ｍｇ／ｋｇである。 In vivo screening protocol
Compounds are dissolved at a final concentration of 10 mg / mL for intraperitoneal administration (ip) of pulmonary neutrophilia induced by bacterial lipopolysaccharide (LPS) in male BALB / cJ mice . The required amount of compound is first dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO, Sigma) and then diluted with 0.5% (w / v) methylcellulose to a final DMSO concentration of 5% (v / v). The resulting solution is given at a dose volume of 0.2 mL per 10 g animal. Therefore, the compound dose is 200 mg / kg.

平均体重が約３０ｇの雄ＢＡＬＢ／ｃＪマウス（Charles River、フランス）をランダムに割り付ける（試験群ｎ＝８、ポジティブコントロールｎ＝１０、ネガティブコントロールｎ＝８）。２００ｍｇ／ｋｇの被験化合物の単回投与をマウスの腹腔内（ｉ．ｐ．）に与える。投与の２時間後、体積６０μＬの滅菌ＰＢＳに溶解させた２μｇのＬＰＳ（Escherichia coli serotype 0111:B4、Sigma）をネガティブコントロール群以外の実験群全てに鼻腔内投与するが、ネガティブコントロール群には同体積のビヒクル（ＰＢＳ）を与える。気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）を得るために、ＬＰＳを与えておよそ２４時間後に動物を屠殺し、ＢＡＬＦを使用して細胞の絶対数および好中球のパーセンテージを測定する。ポジティブコントロール（ＬＰＳに曝露されたが、処理されていない動物）に比べて、処理された動物のＢＡＬＦ中の全細胞数および好中球数の減少パーセンテージとして結果を示す。 Male BALB / cJ mice (Charles River, France) with an average body weight of about 30 g are randomly assigned (test group n = 8, positive control n = 10, negative control n = 8). A single dose of 200 mg / kg test compound is given intraperitoneally (ip) in mice. Two hours after administration, 2 μg of LPS (Escherichia coli serotype 0111: B4, Sigma) dissolved in a volume of 60 μL of sterile PBS was intranasally administered to all experimental groups other than the negative control group. Volume of vehicle (PBS) is given. To obtain bronchoalveolar lavage fluid (BALF), animals are sacrificed approximately 24 hours after receiving LPS, and the absolute number of cells and the percentage of neutrophils are measured using BALF. Results are shown as a percentage decrease in total cell and neutrophil counts in the BALF of treated animals compared to positive controls (animals exposed to LPS but not treated).

ＣＤ１マウスのホルボール１２−ミリステート１３−アセテートにより誘発される耳の浮腫
体重が３０〜４０ｇの雄ＣＤ１マウス（Charles River、フランス）をランダムに割り付ける（未処理の耳がネガティブコントロールとなる試験群ｎ＝８；それら自身のネガティブコントロール群としても働くポジティブコントロールｎ＝８）。ホルボール１２−ミリステート１３−アセテート（ＰＭＡ）（Sigma、アメリカ合衆国）の投与３０分前に、被験化合物およびビヒクル（１０％ベンジルアルコール、４０％アセトン、および５０％イソプロパノールを含むTrans-phase Delivery system）（全てKemika、クロアチアから）を左耳の内表面に局所投与する。被験化合物を、耳あたり１５μL中の５００μｇの投与量で投与する。３０分後、０．０１％のＰＭＡのアセトン溶液を、耳あたり１２μＬの体積で各動物の左耳の内表面に局所塗布する。処理および曝露の間、吸入により動物に麻酔をかける。曝露後６時間に、腹腔内へのチオペンタール注射（PLIVA、クロアチア）により動物を安楽死させる。耳介浮腫を評価するため、左右の耳介から８ｍｍの平円を切り取り、秤量する。浮腫の程度は、処理されていない耳の８ｍｍの平円の重量を処理された反対の耳の重量から引き算して計算する。処理された動物の浮腫の阻害は、コントロールマウスに比べたパーセンテージとして表される。 Male CD1 mice (Charles River, France) with 30-40 g ear edema induced by phorbol 12- myristate 13-acetate in CD1 mice are randomly assigned (test group n with untreated ear as negative control) = 8; positive controls that also serve as their own negative control group n = 8). Test compound and vehicle (Trans-phase Delivery system containing 10% benzyl alcohol, 40% acetone, and 50% isopropanol) 30 minutes prior to administration of phorbol 12-myristate 13-acetate (PMA) (Sigma, USA) ( Topically administered to the inner surface of the left ear (all from Kemica, Croatia). The test compound is administered at a dose of 500 μg in 15 μL per ear. After 30 minutes, 0.01% PMA in acetone is applied topically to the inner surface of the left ear of each animal in a volume of 12 μL per ear. During treatment and exposure, animals are anesthetized by inhalation. Animals are euthanized 6 hours after exposure by intraperitoneal thiopental injection (PLIVA, Croatia). In order to evaluate pinna edema, an 8 mm flat circle is cut from the left and right pinna and weighed. The degree of edema is calculated by subtracting the 8 mm flat circle weight of the untreated ear from the weight of the opposite treated ear. Inhibition of edema in treated animals is expressed as a percentage relative to control mice.

本文中で以下の略語を使用する：ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド、ＥｔＡｃは酢酸エチル、ＭｅＯＨはメタノール、ＤＣＭはジクロロメタン、ＴＥＡはトリエチルアミン、ＤＥＡはジエチルアミン、ＥＤＣは１−エチル−３（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、ＤＩＰＥＡはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ＲＴは室温。 The following abbreviations are used in the text: DMSO is dimethyl sulfoxide, EtAc is ethyl acetate, MeOH is methanol, DCM is dichloromethane, TEA is triethylamine, DEA is diethylamine, EDC is 1-ethyl-3 (3-dimethylaminopropyl) Carbodiimide hydrochloride, DIPEA is N, N-diisopropylethylamine, RT is room temperature.

本発明の化合物および方法は、以下の実施例に関連してより良く理解されるであろうが、実施例は説明としてのみであり本発明の範囲を限定するものではない。開示された実施態様の種々の変更および修飾は当業者には明らかであり、本発明の化学構造、置換基、誘導体、製剤、および／または方法に関するものなどを含むがこれらに限定されないそのような変更および修飾は、本発明の精神および添付される請求項の範囲を逸脱せずに行うことができる。 The compounds and methods of this invention will be better understood in connection with the following examples, which are illustrative only and are not intended to limit the scope of the invention. Various changes and modifications of the disclosed embodiments will be apparent to those skilled in the art and include, but are not limited to, those relating to the chemical structures, substituents, derivatives, formulations, and / or methods of the present invention. Changes and modifications can be made without departing from the spirit of the invention and the scope of the appended claims.

反応が、より完全に記載された前の反応と類似の方法で実施されたと記載される場合、利用される全般的な反応条件は基本的に同じである。利用されるワークアップの条件は当分野に標準的な種類であったが、反応によっては改変されたかもしれない。以下の手順では、説明または実施例の生成物を数によって通常言及する。これは、熟練した化学者が利用される出発物質を特定する助けにする目的のみである。出発物質は、必ずしも言及されるバッチから調製されなかったかもしれない。 If the reaction is described as being carried out in a manner similar to the previous reaction more fully described, the general reaction conditions utilized are essentially the same. The work-up conditions utilized were standard in the field, but may have been modified depending on the reaction. In the following procedures, the products of the description or examples are usually referred to by number. This is only for the purpose of helping the skilled chemist identify the starting material to be utilized. The starting material may not necessarily have been prepared from the batch mentioned.

９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡは、J. Chem. Res. (S) 1988, page 152に記載の手順により調製できる。 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A can be prepared by the procedure described in J. Chem. Res. (S) 1988, page 152.

中間体Intermediate
中間体１：Intermediate 1:
３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ3'-N-demethyl-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１０ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（３．７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶かした攪拌している溶液に、固体のヨウ素（３．９ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、５００Ｗのハロゲンランプを５時間照射し、次いで室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、固形の残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解させ、濾過し、濾液を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（３×１００ｍＬ）およびＮａＣｌ（１×１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥し、蒸発乾固すると、粗生成物（１．４ｇ）を与えた。合わせたＮａ_２ＳＯ_３層（３００ｍＬ）に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え（ｐＨ５．３）、ｐＨを９に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させると、追加量の粗生成物（８．３ｇ）が得られた。合わせた粗生成物をＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンから結晶化すると、標題化合物が得られ（７．３ｇ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７４９．３［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。 6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (10 g, 13.2 mmol) and sodium acetate trihydrate (3.7 g, 27.2 mmol) dissolved in MeOH (250 mL) are stirred. To the solution was added solid iodine (3.9 g, 15.4 mmol). The reaction mixture was irradiated with a 500 W halogen lamp for 5 hours and then stirred overnight at room temperature. The solvent is evaporated, the solid residue is dissolved in EtOAc (250 mL), filtered, and the filtrate is washed with saturated aqueous Na ₂ SO ₃ (3 × 100 mL) and NaCl (1 × 100 mL), dried and evaporated to dryness. This gave the crude product (1.4 g). To the combined Na ₂ SO ₃ layers (300 mL), EtOAc (100 mL) is added (pH 5.3), the pH is adjusted to 9, extracted with EtOAc (2 × 100 mL), dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated. An additional amount of crude product (8.3 g) was obtained. The combined crude product was crystallized from EtOAc / n-hexane to give the title compound (7.3 g), MS (ES +) m / z: 749.3 [M + H] ⁺ .

中間体２：Intermediate 2:
３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ3'-N-demethyl-6-O-methyl-erythromycin A

６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ（１０ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（５．８ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）に溶かした攪拌している溶液に、固体のヨウ素（３．８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に、５００Ｗのハロゲンランプを４時間照射し、室温に冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）および水（４００ｍＬ）から沈殿させ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：９：１．５）に再懸濁させ、不純物を濾過により除き、濾液を蒸発させると粗生成物（１２．４ｇ）が得られた。酢酸エチル層を蒸発させると、追加の量の粗生成物が得られた（４．５ｇ）。合わせた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：９：１．５））を使用して精製すると、標題化合物が得られ（９．３５ｇ）、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７３４．３［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。 To a stirred solution of 6-O-methyl-erythromycin A (10 g, 13.4 mmol) and sodium acetate trihydrate (5.8 g, 42.6 mmol) in MeOH (250 mL) was added solid iodine ( 3.8 g, 15.0 mmol) was added. The reaction mixture was irradiated with a 500 W halogen lamp for 4 hours, cooled to room temperature and the solvent evaporated. The residue is precipitated from EtOAc (500 mL) and water (400 mL), resuspended in CH ₂ Cl ₂ / MeOH / NH ₄ OH (90: 9: 1.5), impurities are removed by filtration, and the filtrate is evaporated And a crude product (12.4 g) was obtained. The ethyl acetate layer was evaporated to give an additional amount of crude product (4.5 g). The combined crude product was purified using column chromatography (CH ₂ Cl ₂ / MeOH / NH ₄ OH (90: 9: 1.5)) to give the title compound (9.35 g), MS (ES +) m / z: 734.3 [M + H] ⁺ .

中間体３：Intermediate 3:
３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ3'-N-demethyl-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１０ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＮ−ヨードスクシンイミド（７．５ｇ、３３．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶かした溶液を、室温で１．５時間攪拌した。アセトニトリルを蒸発させ、固形の残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（３００ｍＬ）に溶解させ、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（５×７０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（５×７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させると、１０．７８ｇの黄色みを帯びた固体が得られた。固形の残渣を、水（５０ｍＬ）とＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）の混合物に溶解させ、ｐＨを４．１に調整し、層を分けた。ｐＨ４．１での抽出を水で２回繰り返した（２×５０ｍＬ）。合わせた水層に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２００ｍＬ）を加え、ｐＨを９．３に調整し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で抽出した。合わせたｐＨ９．３の有機抽出液をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させると、標題化合物（８．８ｇ）が白色の固体として得られ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７３５．２［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。 A solution of 9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A (10 g, 13.3 mmol) and N-iodosuccinimide (7.5 g, 33.3 mmol) in acetonitrile (250 mL) was added at room temperature. For 1.5 hours. Acetonitrile was evaporated and the solid residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (300 mL), washed with saturated aqueous Na ₂ SO ₃ (5 × 70 mL) and saturated aqueous NaHCO ₃ (5 × 70 mL) and washed with Na ₂ SO ₄ . When dried and evaporated, 10.78 g of a yellowish solid was obtained. The solid residue was dissolved in a mixture of water (50 mL) and CH ₂ Cl ₂ (200 mL), the pH was adjusted to 4.1, and the layers were separated. Extraction at pH 4.1 was repeated twice with water (2 × 50 mL). To the combined aqueous layers, CH ₂ Cl ₂ (200 mL) was added to adjust the pH to 9.3 and extracted with CH ₂ Cl ₂ (100 mL). The combined organic extracts with pH 9.3 were dried over Na ₂ SO ₄ and evaporated to give the title compound (8.8 g) as a white solid, MS (ES +) m / z: 735.2 [M + H It was ⁺ .

中間体４：Intermediate 4:
３’−Ｎ−（Ｎ’−ベンジルチオカルバモイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ3'-N- (N'-benzylthiocarbamoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体１（０．３３ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＥＡ（６１μＬ、０．４４ｍｍｏｌ）およびベンジルイソチオシアネート（１１６μＬ、０．８８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒の蒸発後、グラジエント溶媒系（９８−９５％ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝９／１．５）および流量１０ｍＬ／分）を利用し、ＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ固相抽出技術（ＳＰＥ５ｇ）で粗生成物を精製すると標題化合物（２６０ｍｇ）が得られ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８９８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。 To a solution of Intermediate 1 (0.33 g, 0.44 mmol) in acetonitrile (10 mL) was added TEA (61 μL, 0.44 mmol) and benzylisothiocyanate (116 μL, 0.88 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. After evaporation of the solvent, using a gradient solvent system (98-95% CH ₂ Cl ₂ / (MeOH / NH ₄ OH = 9 / 1.5) and flow rate 10 mL / min), Flashmaster II solid phase extraction technique (SPE 5 g) The crude product was purified by to give the title compound (260 mg), MS (ES +) m / z: 898.4 [M + H] ⁺ .

中間体５：Intermediate 5:
３’−Ｎ−［Ｎ’−（１−ナフチルチオカルバモイル）］−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ3'-N- [N '-(1-naphthylthiocarbamoyl)]-3'-N-demethyl-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体３（０．５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）および１−ナフチルイソチオシアネート（０．１２６ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を乾燥ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）に加えた混合物を室温で３０分間攪拌し、反応を完了させた。減圧下で溶媒を除去した。ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ＝９０／９／１．５の溶媒系でシリカゲルカラムのクロマトグラフィーにより、純粋な化合物を単離すると、標題化合物（０．４ｇ）が得られ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９２０．７［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。 A mixture of Intermediate 3 (0.5 g, 0.68 mmol) and 1-naphthyl isothiocyanate (0.126 g, 0.68 mmol) in dry CH ₂ Cl ₂ (5 mL) was stirred at room temperature for 30 minutes and the reaction was allowed to proceed. Completed. The solvent was removed under reduced pressure. The pure compound was isolated by chromatography on a silica gel column with a solvent system of CH ₂ Cl ₂ / MeOH / NH ₄ OH = 90/9 / 1.5 to give the title compound (0.4 g) and MS ( ES +) m / z: 920.7 [M + H] ⁺ .

中間体６：Intermediate 6:
３’−Ｎ−デメチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロ−エリスロマイシンＡ3'-N-demethyl- (9S) -9-dihydro-erythromycin A

（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ（５ｇ、６．９ｍｍｏｌ；J. Antibiotics (1990) 1334-1336に記載の手順によりエリスロマイシンＡから得られる)および酢酸ナトリウム三水和物（１．８５ｇ、２２．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２５ｍＬ）に溶かした攪拌している溶液に、固体のヨウ素（１．９５ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に５００Ｗハロゲンランプを６時間照射した。溶媒を蒸発させ、固形の残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解させ、濾過した。濾液を、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（２×１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水溶液に、新たなＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを９に調整し、層を分離した。合わせた有機相を、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させると粗生成物（４ｇ）が得られ、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（９：９０：０．５）を利用）により精製すると、標題化合物（２．４ｇ）が得られ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７２２．５［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。 (9S) -9-Dihydroerythromycin A (5 g, 6.9 mmol; obtained from erythromycin A by the procedure described in J. Antibiotics (1990) 1334-1336) and sodium acetate trihydrate (1.85 g, 22. Solid iodine (1.95 g, 7.7 mmol) was added to a stirring solution of 5 mmol) in MeOH (125 mL). The reaction mixture was irradiated with a 500 W halogen lamp for 6 hours. The solvent was evaporated and the solid residue was dissolved in EtOAc (100 mL) and filtered. The filtrate was washed with saturated aqueous Na ₂ SO ₃ (2 × 100 mL). To the combined aqueous solution was added fresh EtOAc (100 mL), the pH of the resulting mixture was adjusted to 9, and the layers were separated. The combined organic phases were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated to give the crude product (4 g) which was flash column chromatographed (MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (9:90: The title compound (2.4 g) was obtained by MS (ES +) m / z: 722.5 [M + H] ⁺ .

中間体７：Intermediate 7:
３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ3'-N-demethyl-6-O-methyl- (9S) -9-dihydroerythromycin A

中間体２（２．０ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＮａＢＨ_４（１．０ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを２．５に調整し（１ＮのＨＣｌ）、次いで９．５に上げた（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、水層をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２（４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせたｐＨ９．５の有機層を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を利用）により精製すると、標題生成物（５２０ｍｇ）が得られ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７３６．１４［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７４．９，１０１．９，９６．３，８１．９，８０．１，７８．６，７８．３，７７．７，７７．１，７５．０，７４．７，７２．６，７０．８，６８．３，６５．８，６０．１，５０．７，４９．３，４５．２，３８．３，３７．２，３４．９，３４．５，３３．１，３２．４，２１．４，２１．２，２０．３，１８．６，１６．７，１６．４，１０．５，９．７。 To a solution of Intermediate 2 (2.0 g, 2.73 mmol) in ethanol (50 mL) was added NaBH ₄ (1.0 g, 27.3 mmol) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours. The solvent is evaporated, the residue is dissolved in CH ₂ Cl ₂ (50 mL), water (50 mL) is added and the pH of the resulting mixture is adjusted to 2.5 (1N HCl) and then raised to 9.5. (NH ₄ OH aqueous solution). The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with CH ₂ Cl ₂ (4 × 30 mL). The combined organic layers at pH 9.5 were evaporated and the residue was utilized on a Biotage SP1 system (10 g cartridge, CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)) To give the title product (520 mg), MS (ES +) m / z: 736.14 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 174.9, 101.9, 96.3, 81.9, 80.1, 78.6, 78.3, 77.7, 77.1, 75.0, 74.7, 72.6, 70.8, 68.3, 65.8, 60.1, 50.7, 49.3, 45.2, 38.3, 37.2, 34. 9, 34.5, 33.1, 32.4, 21.4, 21.2, 20.3, 18.6, 16.7, 16.4, 10.5, 9.7.

中間体８：Intermediate 8:
３’−Ｎ−デメチル−エリスロマイシンＡ3'-N-demethyl-erythromycin A

エリスロマイシンＡ（１０ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム三水和物（５．９ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５０ｍＬ）に溶かした攪拌している溶液に、固体のヨウ素（３．８ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に５００Ｗハロゲンランプを２時間照射した。溶媒を蒸発させ、固形の残渣をＥｔＯＡｃ（２５０ｍＬ）に溶解させ、濾過した。濾液を、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（３×１００ｍＬ）で洗浄し、蒸発させると粗生成物が得られ、次いで、溶媒系ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（９：９０：０．５）を利用するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物（１０．１ｇ）が得られ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７２０．７１［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。 To a stirring solution of erythromycin A (10 g, 13.6 mmol) and sodium acetate trihydrate (5.9 g, 71.9 mmol) in MeOH (50 mL), solid iodine (3.8 g, 15. 0 mmol) was added. The reaction mixture was irradiated with a 500 W halogen lamp for 2 hours. The solvent was evaporated and the solid residue was dissolved in EtOAc (250 mL) and filtered. The filtrate was washed with saturated aqueous Na ₂ SO ₃ (3 × 100 mL) and evaporated to give the crude product, then the solvent system MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (9: 90: 0.5). ) To give the title compound (10.1 g), MS (ES +) m / z: 720.71 [M + H] ⁺ .

中間体９：Intermediate 9:
３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ3'-N-demethyl-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A

６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（０．９ｇ、１．２ｍｍｏｌ；国際公開第９９／５１６１６号、実施例３に従い得られる）および酢酸ナトリウム三水和物（０．３３ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶かした攪拌している溶液に、固体のヨウ素（０．３５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に５００Ｗハロゲンランプを１．５時間照射した。溶媒を蒸発させ、固形の残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、濾過した。濾液を、飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（２×５０ｍＬ）およびＮａＣｌ（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｋ_２ＣＯ_３で乾燥し、蒸発させると粗生成物が得られ、次いで、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンの混合物から沈殿させた。沈殿をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層に新たなＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを７．３に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせたｐＨ７．３の有機抽出物を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、蒸発させた。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサンの混合物から沈殿させ、カラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：９：１．５））を利用して精製すると、標題化合物（０．２４ｇ）が得られ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７４９．５７［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７４．２，１７７．３，１７７．２，１０２．３，９５．１，８０．０，７８．８，７７．９，７７．０，７４．７，７４．２，７２．８，７０．３，６８．５，６５．４，６０．３，５１．８，４９．３，４５．６，４２．８，４２．４，４２．２，４１．０，３７．２，３４．６，３３．１，２３．８，２１．５，２１．１，２０．９，１８．３，１６．１，１５．１，１１．０，９．６。 6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A (0.9 g, 1.2 mmol; obtained according to WO 99/51616, Example 3) and sodium acetate trihydrate (0.33 g To a stirred solution of 4.0 mmol) in MeOH (25 mL) was added solid iodine (0.35 g, 1.3 mmol). The reaction mixture was irradiated with a 500 W halogen lamp for 1.5 hours. The solvent was evaporated and the solid residue was dissolved in EtOAc (50 mL) and filtered. The filtrate was washed with saturated aqueous Na ₂ SO ₃ (2 × 50 mL) and NaCl (50 mL), dried over K ₂ CO ₃ and evaporated to give the crude product, then a mixture of EtOAc / n-hexane. Precipitated from. The precipitate was further dissolved in CH ₂ Cl ₂ (50 mL) and water (50 mL) was added to adjust the pH to 4.0 (1N HCl). The layers were separated and fresh CH ₂ Cl ₂ (50 mL) was added to the aqueous layer to adjust the pH to 7.3 (aq NH ₄ OH). The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with CH ₂ Cl ₂ (2 × 50 mL). The combined organic extracts with pH 7.3 were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporated. The resulting residue was precipitated from a mixture of EtOAc / n-hexane and purified using column chromatography (CH ₂ Cl ₂ / MeOH / NH ₄ OH (90: 9: 1.5)) to give the title compound. (0.24 g) was obtained, MS (ES +) m / z: 749.57 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 174.2, 177.3, 177.2, 102.3, 95.1, 80.0, 78.8, 77.9, 77.0, 74.7, 74.2, 72.8, 70.3, 68.5, 65.4, 60.3, 51.8, 49.3, 45.6, 42.8, 42.4, 42. 2, 41.0, 37.2, 34.6, 33.1, 23.8, 21.5, 21.1, 20.9, 18.3, 16.1, 15.1, 11.0, 9.6.

中間体１０：Intermediate 10:
３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ3'-N-demethyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A

９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（４００ｇ、０．５４ｍｏｌ）およびTrizma（登録商標）塩基（３２６ｇ、２．６９ｍｏｌ；２−アミノ−２（ヒドロキシルメチル）−１，３−プロパンジオールとしても知られる）を、窒素下でアセトニトリル（６Ｌ）中で攪拌した。次いで、反応混合物の温度を２５℃以下に保ちながら、ヨウ素（６１２ｇ、２．４２ｍｏｌ）を少しずつ加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、Ｎ−ヨードスクシンイミド（６７．２ｇ、０．３０ｍｏｌ）を加え、攪拌を一晩続けた。次いで、アセトニトリルを真空下で除去し、茶色の固形残渣を酢酸エチル（３Ｌ）に溶解させ、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（３Ｌ）および１２．５％亜硫酸ナトリウム溶液（３Ｌ）とともに攪拌した。水層を分離し、１Ｍ炭酸カリウム水溶液（３Ｌ）を加えてｐＨを９から１０に調整した。得られた混合物を１時間攪拌すると、白色の沈殿が形成したので、濾過により回収し、水（２Ｌ）で洗浄し、真空下で５０℃で一晩乾燥した。この物質をジクロロメタン（７００ｍＬ）に１時間スラリー化し、固体を濾過により回収し、ジクロロメタン（３００ｍＬ）で洗浄し、真空下で５０℃で一晩乾燥すると、標題化合物（１５０ｇ）が白色固体として得られ、ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７２１．５［Ｍ＋Ｈ］^＋であった。 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (400 g, 0.54 mol) and Trizma® base (326 g, 2.69 mol; 2-amino-2 (hydroxylmethyl) -1,3-propanediol Was also stirred in acetonitrile (6 L) under nitrogen. Then, iodine (612 g, 2.42 mol) was added little by little while keeping the temperature of the reaction mixture at 25 ° C. or lower. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, N-iodosuccinimide (67.2 g, 0.30 mol) was added and stirring was continued overnight. The acetonitrile was then removed under vacuum and the brown solid residue was dissolved in ethyl acetate (3 L) and stirred with 1M aqueous potassium carbonate (3 L) and 12.5% sodium sulfite solution (3 L). The aqueous layer was separated, and 1M aqueous potassium carbonate solution (3 L) was added to adjust the pH to 9-10. The resulting mixture was stirred for 1 hour and a white precipitate formed and was collected by filtration, washed with water (2 L) and dried at 50 ° C. under vacuum overnight. This material was slurried in dichloromethane (700 mL) for 1 hour and the solid was collected by filtration, washed with dichloromethane (300 mL) and dried under vacuum at 50 ° C. overnight to give the title compound (150 g) as a white solid. MS (ES +) m / z: 721.5 [M + H] ⁺ .

中間体１１：Intermediate 11:
３’−Ｎ−（Ｎ’−ベンジルチオカルバモイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ3'-N- (N'-benzylthiocarbamoyl) -3'-N-demethyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体１０（３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２００ｍＬ）に溶かした溶液を６０℃に加熱し、ベンジルイソチオシアネート（５５２μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（５０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５））を利用）により精製し、粗生成物を第２分画として得て、さらにアセトニトリルからの沈殿により精製し、標題化合物を得た（２．６ｇ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４４Ｈ_７６Ｎ_３Ｏ_１２Ｓ８７０．５１５０、測定値８７０．５１４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１８４．２，１７８．４，１３７．９，１２８．７，１２７．８，１２７．５，１０２．９，９５．０，８４．１，７８．０，７７．９，７７．９，７３．８，７３．５，７２．９，７２．８，７２．７，６８．０，６５．６，６０．４，５７．２，５６．６，５０．２，４９．４，４５．１，４２．０，４１．６，３６．３，３４．８，３０．９，２９．７，２７．２，２１．８，２１．６，２０．９，２０．９，１８．２，１６．０，１５．０，１４．１，１１．１，９．６。 A solution of intermediate 10 (3 g, 4.16 mmol) in acetonitrile (200 mL) was heated to 60 ° C., benzyl isothiocyanate (552 μL, 4.16 mmol) was added and the reaction mixture was stirred for 2 h. The solvent was evaporated and the residue was purified by Biotage SP1 system (using a 50 g cartridge, CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)) to give crude product Product was obtained as a second fraction and further purified by precipitation from acetonitrile to give the title compound (2.6 g).
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₄ H ₇₆ N ₃ O ₁₂ S 870.5150, Found 870.5146 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 184.2, 178.4, 137.9, 128.7, 127.8, 127.5, 102.9, 95.0, 84.1 78.0, 77.9, 77.9, 73.8, 73.5, 72.9, 72.8, 72.7, 68.0, 65.6, 60.4, 57.2, 56. 6, 50.2, 49.4, 45.1, 42.0, 41.6, 36.3, 34.8, 30.9, 29.7, 27.2, 21.8, 21.6, 20.9, 20.9, 18.2, 16.0, 15.0, 14.1, 11.1, 9.6.

中間体１２：Intermediate 12:
３’−Ｎ−（Ｎ’−イソプロピルチオカルバモイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ3'-N- (N'-isopropylthiocarbamoyl) -3'-N-demethyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体１０（３ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５０ｍＬ）に溶かした溶液を６０℃に加熱し、イソプロピルイソチアシアネート（６６６μＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を２時間攪拌した。次いで、溶媒を蒸発させ、白色の泡立つ残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（５０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を利用）により精製し、アセトニトリルから沈殿させると、標題化合物が得られた（２ｇ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４０Ｈ_７６Ｎ_３Ｏ_１２Ｓ８２２．５１５０、測定値８２２．５１８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１８２．８，１７８．６，１０３．０，９４．９，８３．９，７８．０，７７．８，７８．０，７３．８，７３．６，７２．９，７２．８，７２．８，６７．９，６５．６，６０．０，５７．２，５６．７，４９．５，４７．５，４５．２，４２．０，４１．８，３６．４，３４．７，３０．９，２９．７，２７．２，２２．７，２１．８，２１．６，２０．９，２０．９，１８．２，１６．０，１４．９，１４．０，１１．０，９．５。 A solution of intermediate 10 (3 g, 4.16 mmol) in acetonitrile (150 mL) was heated to 60 ° C., isopropyl isothiocyanate (666 μL, 4.16 mmol) was added, and the reaction mixture was stirred for 2 h. The solvent was then evaporated and the white foamy residue was purified by Biotage SP1 system (using a 50 g cartridge, CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)). And precipitated from acetonitrile to give the title compound (2 g).
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₀ H ₇₆ N ₃ O ₁₂ S 822.5150, Found 822.5181 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 182.8, 178.6, 103.0, 94.9, 83.9, 78.0, 77.8, 78.0, 73.8, 73.6, 72.9, 72.8, 72.8, 67.9, 65.6, 60.0, 57.2, 56.7, 49.5, 47.5, 45.2, 42. 0, 41.8, 36.4, 34.7, 30.9, 29.7, 27.2, 22.7, 21.8, 21.6, 20.9, 20.9, 18.2, 16.0, 14.9, 14.0, 11.0, 9.5.

中間体１３：Intermediate 13:
３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ3'-N-demethyl-6-O-methyl-9-deoxo-8a-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A

（工程ａ）６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ９，１２−イミノエーテル
ｐ−トルエンスルホニルクロライド（１４．９９ｇ、７９ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（３０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、乾燥ピリジン（１５０ｍＬ）に溶かした６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ９（Ｚ）−オキシム（２０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の氷***液に迅速に加えた。得られた黄色みを帯びた溶液を、０℃で２時間攪拌し、次いでＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈し、ｐＨを９．５に調整した（１０ＮのＮａＯＨ使用）。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させると黄色の固体が得られ、ＥｔＯＡｃ／ｎ−ヘキサン（１：２）の混合物に溶解させた。溶媒を蒸発させると、標題化合物（１８．５ｇ）が黄色みを帯びた固体として得られ、さらに精製せずに次の工程で使用した。 (Step a) A suspension of 6-O-methyl-erythromycin A9,12-iminoether p-toluenesulfonyl chloride (14.99 g, 79 mmol) suspended in diethyl ether (30 mL) was dried pyridine (150 mL). Was quickly added to an ice-cold solution of 6-O-methyl-erythromycin A9 (Z) -oxime (20 g, 26.2 mmol) dissolved in. The resulting yellowish solution was stirred at 0 ° C. for 2 hours, then diluted with CH ₂ Cl ₂ (50 mL) and water (100 mL) to adjust the pH to 9.5 (using 10N NaOH). . The layers were separated and the aqueous layer was extracted with CH ₂ Cl ₂ (2 × 40 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated to give a yellow solid that was dissolved in a mixture of EtOAc / n-hexane (1: 2). Evaporation of the solvent gave the title compound (18.5 g) as a yellowish solid that was used in the next step without further purification.

（工程ｂ）６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
工程ａの６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ９，１２−イミノエーテル（１８．５ｇ、２４．８３ｍｍｏｌ）をエチレングリコール（１５０ｍL）に溶かした溶液を氷浴中で冷却し、窒素気流下で攪拌した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（２．３４９ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を１時間以内に２回に分けて加えた。ホウ水素化物添加の後、得られた懸濁液を氷浴中で１．５時間攪拌し、次いで室温で一晩攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）およびＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈し、激しく攪拌し、層を分離した。水層をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、２−プロパノール（１００ｍＬ）とへキサン（４０ｍＬ）の混合物に溶解させた。溶液を蒸発させると、標題生成物（１５．２ｇ）を白色の泡として得たが、さらに精製することなく次の工程に使用した；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７４９．７０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７８．９，１０３．１，９５．２，７９．８，７９．０，７８．２，７８．０，７５．８，７５．１，７２．６，７０．９，６８．７，６８．２，６５．４，５１．６，５０．８，４９．４，４４．８，４２．９，４２．２，４０．３，３４．６，３３．８，２８．９，２２．０，２１．５，２１．４，２１．１，２０．９，１８．４，１６．２，１５．０，１２．３，１１．２，９．１。 (Step b) 6-O-methyl-9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A
A solution of 6-O-methyl-erythromycin A9,12-iminoether (18.5 g, 24.83 mmol) in step a in ethylene glycol (150 mL) was cooled in an ice bath and stirred under a nitrogen stream. Sodium borohydride (2.349 g, 62.1 mmol) was then added in two portions within 1 hour. After the borohydride addition, the resulting suspension was stirred in an ice bath for 1.5 hours and then at room temperature overnight. The reaction mixture was diluted with water (100 mL) and CH ₂ Cl ₂ (100 mL), stirred vigorously and the layers were separated. The aqueous layer was further extracted with CH ₂ Cl ₂ (2 × 40 mL). The combined organic layers were evaporated and dissolved in a mixture of 2-propanol (100 mL) and hexane (40 mL). Evaporation of the solution gave the title product (15.2 g) as a white foam, which was used in the next step without further purification; MS (ES +) m / z: 749.70 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 178.9, 103.1, 95.2, 79.8, 79.0, 78.2, 78.0, 75.8, 75.1, 72.6, 70.9, 68.7, 68.2, 65.4, 51.6, 50.8, 49.4, 44.8, 42.9, 42.2, 40.3, 34. 6, 33.8, 28.9, 22.0, 21.5, 21.4, 21.1, 20.9, 18.4, 16.2, 15.0, 12.3, 11.2, 9.1.

（工程ｃ）６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
工程ｂの６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１０ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）をクロロホルム（６０ｍＬ）に溶かした溶液に、ホルムアルデヒド（１．１２４ｍＬ、１４．６９ｍｍｏｌ）およびギ酸（１．４３４ｍＬ、３７．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を還流温度で一晩攪拌し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）および水（１２０ｍＬ）で希釈し、数分間激しく攪拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を捨て、新たなＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）を加えた。得られた混合物のｐＨを９．５に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、水層をさらにＣＨ_２Ｃｌ_２（２×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させると泡が得られ、温エタノール（２４ｍＬ）および水（１２ｍＬ）にさらに溶解させ、ＲＴで５分間攪拌すると、白色の沈殿が得られた。混合物をさらに水（１２ｍＬ）で希釈し、攪拌し、氷浴中で冷却し、次いで冷蔵庫中で一晩放置した。混合物を濾過し、回収した固体を、エタノール／水（１２ｍＬ；３：１）の混合物ですすぎ、減圧下で乾燥すると、標題化合物（４．８ｇ）を白色の固体として得た；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７６３．８０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１０２．６，９５．４，７９．５，７８．７，７７．９，７６．９，７６．２，７２．７，７０．９，７０．２，６８．８，６５．３，６２．８，５５．６，５０．７，４９．３，４５．６，４１．５，４０．５，４０．２，３４．８，３２．０，２８．８，２２．２，２１．４，２１．２，１８．３，１６．３，１５．０，１３．９，１３．５，１１．３，９．７。 (Step c) 6-O-methyl-9-deoxo-8a-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
To a solution of 6-O-methyl-9-deoxo-8a-aza-8a-homoerythromycin A (10 g, 13.35 mmol) in step b in chloroform (60 mL) was added formaldehyde (1.124 mL, 14.69 mmol). And formic acid (1.434 mL, 37.4 mmol) were added. The resulting solution was stirred at reflux temperature overnight, diluted with CH ₂ Cl ₂ (150 mL) and water (120 mL) and stirred vigorously for several minutes. The CH ₂ Cl ₂ layer was discarded and fresh CH ₂ Cl ₂ (100 mL) was added. The pH of the obtained mixture was adjusted to 9.5 (NH ₄ OH aqueous solution). The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with CH ₂ Cl ₂ (2 × 40 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and evaporated to give a foam that was further dissolved in warm ethanol (24 mL) and water (12 mL) and stirred at RT for 5 min to give a white precipitate. was gotten. The mixture was further diluted with water (12 mL), stirred, cooled in an ice bath and then left in the refrigerator overnight. The mixture was filtered and the collected solid was rinsed with a mixture of ethanol / water (12 mL; 3: 1) and dried under reduced pressure to give the title compound (4.8 g) as a white solid; MS (ES +) m / z: 763.80 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 102.6, 95.4, 79.5, 78.7, 77.9, 76.9, 76.2, 72.7, 70.9, 70.2, 68.8, 65.3, 62.8, 55.6, 50.7, 49.3, 45.6, 41.5, 40.5, 40.2, 34.8, 32. 0, 28.8, 22.2, 21.4, 21.2, 18.3, 16.3, 15.0, 13.9, 13.5, 11.3, 9.7.

（工程ｄ）３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ
工程ｃの６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（１ｇ、１２．１９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）に溶かした攪拌している溶液に、固体のヨウ素（０．８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物に５００Ｗハロゲンランプを３０分間照射した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）に溶解させた。混合物のｐＨを９．８に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を飽和Ｎａ_２ＳＯ_３水溶液（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（２５ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を利用）により精製すると、標題生成物（１２０ｍｇ）が得られた；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７４９．７９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］９５．６，７９．５，７７．９，７７．１，７６．７，７４．９，７２．７，６８．７，６５．６，６０．２，５５．５，５０．４，４９．３，４５．５，４０．７，４０．６，３７．４，３４．８，３３．３，３２．０，２１．５，２１．１，１８．３，１６．２，１３．７，１１．３，１０．０。 (Step d) 3'-N-demethyl-6-O-methyl-9-deoxo-8a-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A
6-O-methyl-9-deoxo-8a-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A (2 g, 2.62 mmol) and sodium acetate (1 g, 12.19 mmol) from step c were dissolved in MeOH (100 mL). Solid iodine (0.8 g, 3.1 mmol) was added to the stirring solution. The reaction mixture was irradiated with a 500 W halogen lamp for 30 minutes. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (50 mL) and water (50 mL). The pH of the mixture was adjusted to 9.8 (aq NH ₄ OH). The layers were separated and the organic layer was washed with saturated aqueous Na ₂ SO ₃ (50 mL). The organic layer was evaporated and the residue was purified by Biotage SP1 system (using a 25 g cartridge, CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)) to yield the title product. (120 mg) was obtained; MS (ES +) m / z: 749.79 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 95.6, 79.5, 77.9, 77.1, 76.7, 74.9, 72.7, 68.7, 65.6 60.2, 55.5, 50.4, 49.3, 45.5, 40.7, 40.6, 37.4, 34.8, 33.3, 32.0, 21.5, 21. 1,18.3, 16.2, 13.7, 11.3, 10.0.

実施例１から４８Examples 1 to 48
実施例１：Example 1:
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡN'-benzyl-2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

（方法Ａ）
中間体３（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ベンジルイソチオシアネート（０．３４ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で３時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．５ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３日間振盪を続けた。追加の量のＥＤＣ（０．０５ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩振盪した。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ３０ｇ、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（４．５：９０：０．２５）を使用）で精製すると、標題生成物（２５０ｍｇ）を単一の異性体として得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４５Ｈ_７６Ｎ_３Ｏ_１２８５０．５４２９、測定値８５０．５４４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７８．７，１５７．０，１４１．６，１２８．１，１２７．５，１２６．４，９９．８，９５．２，８４．８，８０．６，７８．８，７４．１，７３．３，７８．０，７７．６，７３．１，７４．２，７０．１，７０．０，６５．８，６２．９，６２．４，４９．８，４９．４，４５．１，４２．０，４１．２，３６．４，３６．４，３４．８，３２．１，２７．３，２６．７，２１．９，２１．６，２１．１，２０．８，１８．１，１５．１，１６．２，１１．２，８．７，７．４。 (Method A)
A mixture of Intermediate 3 (0.47 g, 0.64 mmol), benzyl isothiocyanate (0.34 mL, 2.0 mmol), TEA (0.3 mL, 4.0 mmol) in acetonitrile (25 mL) was added in a vial. Shake at 60 ° C. for 3 hours. EDC (0.5 g, 2.6 mmol) was then added and shaking was continued at 60 ° C. for 3 days. An additional amount of EDC (0.05 g, 0.26 mmol) was added and shaken at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was purified by Flashmaster personal solid phase extraction technique (using SPE 30 g, MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (4.5: 90: 0.25)) to give the title product (250 mg) Was obtained as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 45}}}} H 76 N 3 O 12 850.5429, measured value 850.5444 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 178.7, 157.0, 141.6, 128.1, 127.5, 126.4, 99.8, 95.2, 84.8, 80.6, 78.8, 74.1, 73.3, 78.0, 77.6, 73.1, 74.2, 70.1, 70.0, 65.8, 62.9, 62. 4, 49.8, 49.4, 45.1, 42.0, 41.2, 36.4, 36.4, 34.8, 32.1, 27.3, 26.7, 21.9, 21.6, 21.1, 20.8, 18.1, 15.1, 16.2, 11.2, 8.7, 7.4.

（方法Ｂ）
中間体３（０．５ｇ、０．６８ｍｍｏｌ）、ベンジルイソチオシアネート（０．２７ｍＬ、１．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）、およびＰ−向山試薬（０．８５ｇ、１．１８ｍｍｏｌ／ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で一晩振盪した。次いで、追加の量のＰ−向山試薬（０．１６ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を加え、バイアル中で６０℃で４時間振盪した。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ２５ｇ、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（４．５：９０：０．２５）を使用）により精製して、標題生成物（３８０ｍｇ）を、方法Ａの生成物と同一の分析データを持つ単一の異性体として得た。 (Method B)
Intermediate 3 (0.5 g, 0.68 mmol), benzyl isothiocyanate (0.27 mL, 1.6 mmol), TEA (0.3 mL, 4.0 mmol), and P-Mukayama reagent (0.85 g, 1.18 mmol) / G, 1.0 mmol) in acetonitrile (25 mL) was shaken in a vial at 60 ° C. overnight. An additional amount of P-Mukoyama reagent (0.16 g, 0.19 mmol) was then added and shaken in a vial at 60 ° C. for 4 hours. The solvent was evaporated and the residue was purified by Flashmaster personal solid phase extraction technique (using SPE 25 g, MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (4.5: 90: 0.25)) to give the title product (380 mg ) Was obtained as a single isomer with the same analytical data as the product of Method A.

実施例２：Example 2:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-9-deoxo-9a-methyl-N '-(1-naphthyl) -9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体３（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１−ナフチルイソチオシアネート（０．３７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で１時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ３０ｇ、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（４．５：９０：０．２５）を使用）で精製すると、粗生成物（６００ｍｇ）が得られ、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ３０ｇ、１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（３：９０：０．１７）を使用）によりさらに精製すると、標題生成物（２４５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４８Ｈ_７６Ｎ_３Ｏ_１２８８６．５４２９、測定値８８６．５４５１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７８．６，１５４．８，１４３．０，１３４．２，１２９．６，１２７．５，１２５．６，１２５．５，１２４．７，１２４．３，１２２．３，１１７．９，９９．９，９５．２，８４．８，８０．５，７８．５，７８．０，７８．０，７４．２，７３．２，７３．２，７４．２，７０．２，７０．２，６５．８，６２．６，６２．６，４９．６，４５．１，４１．９，４１．３，３６．５，３６．４，３４．８，３１．８，２７．３，２６．６，２２．４，２１．６，２１．１，２０．８，１８．１，１５．０，１６．２，１１．２，８．３，７．１。 A mixture of Intermediate 3 (0.47 g, 0.64 mmol), 1-naphthyl isothiocyanate (0.37 g, 2.0 mmol), TEA (0.3 mL, 4.0 mmol) in acetonitrile (25 mL) was added to a vial. Shake for 1 hour at 60 ° C. Then EDC (0.6 g, 3.1 mmol) was added and shaking was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was purified by Flashmaster personal solid-phase extraction technique (using SPE 30 g, MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (4.5: 90: 0.25)) to give the crude product (600 mg) Can be obtained and further purified by Flashmaster personal solid-phase extraction technique (SPE 30 g, using 1.5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (3: 90: 0.17)). The title product (245 mg) was obtained as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₈ H ₇₆ N ₃ O ₁₂ 886.5429, Found 886.5451 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 178.6, 154.8, 143.0, 134.2, 129.6, 127.5, 125.6, 125.5, 124.7, 124.3, 122.3, 117.9, 99.9, 95.2, 84.8, 80.5, 78.5, 78.0, 78.0, 74.2, 73.2, 73. 2, 74.2, 70.2, 70.2, 65.8, 62.6, 62.6, 49.6, 45.1, 41.9, 41.3, 36.5, 36.4 34.8, 31.8, 27.3, 26.6, 22.4, 21.6, 21.1, 20.8, 18.1, 15.0, 16.2, 11.2, 8. 3, 7.1.

以下の実施例５に記載する方法と類似の方法で中間体５からでも標題化合物が調製可能であることを、当業者は認識するであろう。 One skilled in the art will recognize that the title compound can also be prepared from intermediate 5 in a manner similar to that described in Example 5 below.

実施例３：Example 3:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−Ｎ’−イソプロピル−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-9-deoxo-N'-isopropyl-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体３（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、イソプロピルイソチオシアネート（０．２２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で１時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２日間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ２５ｇ、ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（４．５：９０：０．２５）を使用）で精製すると、標題化合物（２９０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４１Ｈ_７６Ｎ_３Ｏ_１２８０２．５４２９、測定値８０２．５４４４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７８．７，１５５．９，９９．９，９５．３，８４．９，８０．４，７８．８，７７．６，７７．５，７４．３，７３．３，７３．２，７４．２，７０．２，７０．１，６５．８，６２．９，６２．４，４９．４，４５．１，４１．９，４１．０，３６．５，３６．４，３４．８，３２．３，２７．３，２６．７，２１．９，２１．６，２１．１，２０．８，１８．１，１５．２，１６．２，１１．２，８．５，７．３。 Intermediate 3 (0.47 g, 0.64 mmol), isopropyl isothiocyanate (0.22 mL, 2.0 mmol), TEA (0.3 mL, 4.0 mmol) in acetonitrile (25 mL) was added to a vial in a vial. Shake at 60 ° C. for 1 hour. Then EDC (0.6 g, 3.1 mmol) was added and shaking was continued at 60 ° C. for 2 days. The solvent was evaporated and the residue was purified by Flashmaster personal solid phase extraction technique (using SPE 25 g, MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (4.5: 90: 0.25)) to give the title compound (290 mg). Obtained as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₁ H ₇₆ N ₃ O ₁₂ 802.5429, Found 802.5444 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 178.7, 155.9, 99.9, 95.3, 84.9, 80.4, 78.8, 77.6, 77.5, 74.3, 73.3, 73.2, 74.2, 70.2, 70.1, 65.8, 62.9, 62.4, 49.4, 45.1, 41.9, 41. 0, 36.5, 36.4, 34.8, 32.3, 27.3, 26.7, 21.9, 21.6, 21.1, 20.8, 18.1, 15.2, 16.2, 11.2, 8.5, 7.3.

実施例４：Example 4:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−Ｎ’−［３−(ジエチルアミノ)プロピル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-9-deoxo-N '-[3- (diethylamino) propyl] -9a-methyl-9a-aza-9a-homo Erythromycin A

中間体３（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、３−（ジエチルアミノ）プロピルイソチオシアネート（０．３６ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩振盪を続けた。追加のＥＤＣ（０．１ｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ３０ｇ、１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（４．５：９０：０．２５）を使用）で精製すると、標題生成物（９０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４５Ｈ_８５Ｎ_４Ｏ_１２８７３．６１６４、測定値８７３．６１９８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７９．３，１５７．０，１００．１，９５．４，８４．８，８０．９，７８．８，７８．３，７８．０，７４．２，７３．７，７３．６，７４．５，７０．５，７０．４，６６．２，６３．２，６２．９，４９．９，４９．９，４７．１，４５．６，４３．７，４１．９，４１．９，３６．８，３６．６，３５．１，３２．３，２７．７，２７．１，２５．６，２２．３，２１．９，２１．１，２１．１，１８．４，１６．６，１５．２，１１．５，９．６，８．７，７．５。 A mixture of intermediate 3 (0.47 g, 0.64 mmol), 3- (diethylamino) propyl isothiocyanate (0.36 mL, 2.0 mmol), TEA (0.3 mL, 4.0 mmol) in acetonitrile (25 mL) Was shaken in a vial at 60 ° C. for 2 hours. Then EDC (0.6 g, 3.1 mmol) was added and shaking was continued at 60 ° C. overnight. Additional EDC (0.1 g, 0.31 mmol) was added and shaking was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was used using Flashmaster personal solid phase extraction technique (SPE 30 g, 1.5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (4.5: 90: 0.25)). ) To give the title product (90 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 45}}}} H 85 N 4 O 12 873.6164, measured value 873.6198 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 179.3, 157.0, 100.1, 95.4, 84.8, 80.9, 78.8, 78.3, 78.0, 74.2, 73.7, 73.6, 74.5, 70.5, 70.4, 66.2, 63.2, 62.9, 49.9, 49.9, 47.1, 45. 6, 43.7, 41.9, 41.9, 36.8, 36.6, 35.1, 32.3, 27.7, 27.1, 25.6, 22.3, 21.9, 21.1, 21.1, 18.4, 16.6, 15.2, 11.5, 9.6, 8.7, 7.5.

実施例５：Example 5:
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡN'-benzyl-2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体４（０．２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（６ｍＬ）に溶かした溶液に、ＥＤＣ（８５．４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間攪拌し、次いで、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３×１０ｍＬ）、塩水（２×１０ｍＬ）、および水（２×１０ｍＬ）で抽出し、Ｋ_２ＣＯ_３で乾燥した。溶媒を蒸発させた後、粗生成物をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ固相抽出技術（ＳＰＥ１０ｇ、グラジエント溶媒系、９７−９６％ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ＝９：１．５）および流量１０ｍＬ／分を利用）により精製すると、標題生成物（１４０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４５Ｈ_７４Ｎ_３Ｏ_１３８６４．５１８４、測定値８６４．５１８４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．４，１５７．４，１３８．１，１２８．２，１２７．７，１２６．４，９９．５，９５．８，８１．０，８０．２，７９．１，７８．６，７７．８，７７．０，７４．３，７３．１，７３．０，７０．２，６６．０，６２．８，５１．６，４９．５，４９．５，４５．５，４４．６，４０．８，４０．０，３６．４，３５．６，３４．８，３２．１，２１．５，２１．０，２０．８，２０．６，１９．５，１８．３，１６．２，１５．４，１４．０，１１．２，８．９。 To a solution of Intermediate 4 (0.2 g, 0.22 mmol) in CHCl ₃ (6 mL) was added EDC (85.4 mg, 0.44 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 24 hours, then extracted with saturated aqueous NaHCO ₃ (3 × 10 mL), brine (2 × 10 mL), and water (2 × 10 mL) and dried over K ₂ CO ₃ . After evaporating the solvent, the crude product was utilized Flashmaster II solid phase extraction technique (SPE 10 g, gradient solvent system, 97-96% DCM / (MeOH: NH ₄ OH = 9: 1.5) and flow rate 10 mL / min. ) To give the title product (140 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 45}}}} H 74 N 3 O 13 864.5184, measured value 864.5184 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 179.6, 177.4, 157.4, 138.1, 128.2, 127.7, 126.4, 99.5, 95.8, 81.0, 80.2, 79.1, 78.6, 77.8, 77.0, 74.3, 73.1, 73.0, 70.2, 66.0, 62.8, 51. 6, 49.5, 49.5, 45.5, 44.6, 40.8, 40.0, 36.4, 35.6, 34.8, 32.1, 21.5, 21.0, 20.8, 20.6, 19.5, 18.3, 16.2, 15.4, 14.0, 11.2, 8.9.

実施例６：Example 6:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-N '-(1-naphthyl) -9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体１（０．４８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１−ナフチルイソチオシアネート（０．３７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ３０ｇ、１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（３：９０：０．１７）を使用）により精製すると、標題生成物（３０５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４８Ｈ_７４Ｎ_３Ｏ_１３９００．５２２２、測定値９００．５２４８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７９．４，１７６．９，１５４．５，１４１．８，１３３．９，１２９．４，１２７．３，１２５．４，１２４．９，１２４．３，１２３．７，１２２．３，１１７．８，９９．４，９５．４，８０．２，７９．９，７８．７，７８．２，７７．５，７６．６，７３．８，７２．７，７２．５，６９．９，６５．５，６２．０，５１．１，４９．２，４４．９，４４．２，４０．４，３９．６，３６．１，３５．２，３４．４，３１．５，２１．２，２０．４，２０．５，２０．０，１９．０，１７．８，１５．８，１４．９，１３．６，１０．８，８．１。 A mixture of Intermediate 1 (0.48 g, 0.64 mmol), 1-naphthyl isothiocyanate (0.37 g, 2.0 mmol), TEA (0.3 mL, 4.0 mmol) in acetonitrile (25 mL) was added to a vial. Shake for 2 hours at 60 ° C. Then EDC (0.6 g, 3.1 mmol) was added and shaking was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was purified by Flashmaster personal solid-phase extraction technique (SPE 30 g, using 1.5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (3: 90: 0.17)). Purification gave the title product (305 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 48}}}} H 74 N 3 O 13 900.5222, measured value 900.5248 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 179.4, 176.9, 154.5, 141.8, 133.9, 129.4, 127.3, 125.4, 124.9, 124.3, 123.7, 122.3, 117.8, 99.4, 95.4, 80.2, 79.9, 78.7, 78.2, 77.5, 76.6, 73. 8, 72.7, 72.5, 69.9, 65.5, 62.0, 51.1, 49.2, 44.9, 44.2, 40.4, 39.6, 36.1, 35.2, 34.4, 31.5, 21.2, 20.4, 20.5, 20.0, 19.0, 17.8, 15.8, 14.9, 13.6, 10. 8, 8.1.

実施例７：Example 7:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体１（０．４８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、イソプロピルイソチオシアネート（０．２２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ２５ｇ、１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（４．５：９０：０．２５）を使用）により精製すると、標題生成物（２９０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４１Ｈ_７４Ｎ_３Ｏ_１３８１６．５２２２、測定値８１６．５２３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７９．３，１７７．０，１５４．６，９９．５，９５．４，７９．６，７９．８，７８．８，７８．２，７７．５，７６．７，７３．８，７２．６，７２．６，６９．８，６５．５，６２．４，５１．２，４９．０，４６．３，４５．０，４４．２，４０．３，３９．６，３６．０，３５．１，３４．４，３１．９，２４．１，２４．１，２１．１，２０．４，２０．５，１９．９，１９．０，１７．８，１５．７，１５．１，１３．７，１０．８，８．２。 A mixture of intermediate 1 (0.48 g, 0.64 mmol), isopropyl isothiocyanate (0.22 mL, 2.0 mmol), TEA (0.3 mL, 4.0 mmol) in acetonitrile (25 mL) was added to a vial. Shake for 2 hours at 60 ° C. EDC (0.6 g, 3.1 mmol) was then added and shaking continued at 60 ° C. for 24 hours. The solvent was evaporated and the residue was used in Flashmaster personal solid phase extraction technique (SPE 25 g, 1.5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (4.5: 90: 0.25)). ) To give the title product (290 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₁ H ₇₄ N ₃ O ₁₃ 86.5222, Found 816.5231 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 179.3, 177.0, 154.6, 99.5, 95.4, 79.6, 79.8, 78.8, 78.2 77.5, 76.7, 73.8, 72.6, 72.6, 69.8, 65.5, 62.4, 51.2, 49.0, 46.3, 45.0, 44. 2, 40.3, 39.6, 36.0, 35.1, 34.4, 31.9, 24.1, 24.1, 21.1, 20.4, 20.5, 19.9, 19.0, 17.8, 15.7, 15.1, 13.7, 10.8, 8.2.

実施例８：Example 8:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N '-[3- (diethylamino) propyl] -6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体１（０．４８ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、３−（ジエチルアミノ）プロピルイソチオシアネート（０．３７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２日間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ２５ｇ、１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（９：９０：０．５）を使用）により精製すると粗生成物が得られ、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）でさらに精製すると、標題生成物（１０５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４５Ｈ_８３Ｎ_４Ｏ_１３８８７．５９５７、測定値８８７．５９２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．３，１５５．７，９９．８，９５．６，７９．９，７９．８，７９．０，７８．４，７７．８，７６．７，７４．１，７２．９，７２．８，７０．０，６５．８，６２．６，５１．４，５０．５，４９．４，４６．８，４５．４，４４．８，４４．５，４０．７，３９．９，３６．４，３５．５，３４．７，３２．０，２８．３，２１．４，２０．８，２０．６，２０．３，１９．３，１８．１，１６．０，１５．２，１３．９，１１．６，１１．１，８．５。 A mixture of intermediate 1 (0.48 g, 0.64 mmol), 3- (diethylamino) propyl isothiocyanate (0.37 mL, 2.0 mmol), TEA (0.3 mL, 4.0 mmol) in acetonitrile (25 mL) Was shaken in a vial at 60 ° C. for 2 hours. Then EDC (0.6 g, 3.1 mmol) was added and shaking was continued at 60 ° C. for 2 days. The solvent was evaporated and the residue was obtained by Flashmaster personal solid-phase extraction technique (SPE 25 g, using 1.5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (9: 90: 0.5)). Purification gave a crude product that was further purified on a Biotage SP1 system (using a 10 g cartridge, CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)) The title product (105 mg) was obtained as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 45}}}} H 83 N 4 O 13 887.5957, measured value 887.5925 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 179.6, 177.3, 155.7, 99.8, 95.6, 79.9, 79.8, 79.0, 78.4 77.8, 76.7, 74.1, 72.9, 72.8, 70.0, 65.8, 62.6, 51.4, 50.5, 49.4, 46.8, 45. 4, 44.8, 44.5, 40.7, 39.9, 36.4, 35.5, 34.7, 32.0, 28.3, 21.4, 20.8, 20.6, 20.3, 19.3, 18.1, 16.0, 15.2, 13.9, 11.6, 11.1, 8.5.

実施例９：Example 9:
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡN'-benzyl-2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-erythromycin A

中間体２（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ベンジルイソチオシアネート（０．３４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２日間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ２５ｇ、１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（４．５：９０：０．２５）を使用）により精製すると、標題生成物（３７０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４５Ｈ_７３Ｎ_２Ｏ_１３８４９．５１１３、測定値８４９．５１３３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］２２１．２，１７６．０，１５６．９，１４２．２，１２８．５，１２７．８，１２６．６，１００．０，９６．７，８２．１，８０．９，７９．２，７８．４，７８．２，７７．１，７４．６，７３．２，７０．６，６９．５，６６．３，６３．０，５１．１，５０．４，４９．８，４５．７，４５．３，３９．４，３８．８，３７．７，３６．８，３５．３，３２．５，２１．８，２１．４，２０．０，２１．３，１８．７，１８．４，１６．５，１６．３，１２．７，１０．９，９．１。 A mixture of Intermediate 2 (0.47 g, 0.64 mmol), benzyl isothiocyanate (0.34 g, 2.0 mmol), TEA (0.3 mL, 4.0 mmol) in acetonitrile (25 mL) was added in a vial. Shake for 2 hours at 60 ° C. Then EDC (0.6 g, 3.1 mmol) was added and shaking was continued at 60 ° C. for 2 days. The solvent was evaporated and the residue was used Flashmaster personal solid phase extraction technique (SPE 25 g, 1.5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (4.5: 90: 0.25)). ) Afforded the title product (370 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₅ H ₇₃ N ₂ O ₁₃ 849.5113, Found 89.5133 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 221.2, 176.0, 156.9, 142.2, 128.5, 127.8, 126.6, 100.0, 96.7, 82.1, 80.9, 79.2, 78.4, 78.2, 77.1, 74.6, 73.2, 70.6, 69.5, 66.3, 63.0, 51. 1, 50.4, 49.8, 45.7, 45.3, 39.4, 38.8, 37.7, 36.8, 35.3, 32.5, 21.8, 21.4, 20.0, 21.3, 18.7, 18.4, 16.5, 16.3, 12.7, 10.9, 9.1.

実施例１０：Example 10:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−エリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-N '-(1-naphthyl) -erythromycin A

中間体２（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、１−ナフチルイソチオシアネート（０．３７ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ３０ｇ、１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２−５００ｍｌＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（２．２５：９０：０．１２５）を使用）により精製すると、標題生成物（４００ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４８Ｈ_７３Ｎ_２Ｏ_１３８８５．５１１３、理論値８８５．５１４７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］２２０．９，１７５．７，１５４．８，１４２．４，１３４．２，１２９．７，１２７．６，１２５．６，１２５．６，１２４．８，１２４．２，１２２．６，１１８．１，９９．７，９６．４，８１．９，８０．７，７８．９，７８．０，７７．８，７６．７，７４．２，７３．０，７０．３，６９．１，６５．９，６２．４，５０．６，４９．６，４５．３，４４．９，３９．１，３８．５，３６．４，３６．４，３４．９，３１．８，２１．５，２１．１，２０．９，１９．６，１８．３，１７．９，１６．０，１５．９，１２．３，１０．６，８．５。 A mixture of Intermediate 2 (0.47 g, 0.64 mmol), 1-naphthyl isothiocyanate (0.37 g, 2.0 mmol), TEA (0.3 mL, 4.0 mmol) in acetonitrile (25 mL) was added to a vial. Shake for 2 hours at 60 ° C. Then EDC (0.6 g, 3.1 mmol) was added and shaking was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was subjected to Flashmaster personal solid phase extraction technique (SPE 30 g, 1.5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ -500 ml MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (2.25: 90: 0.125). Use) to give the title product (400 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 48}}}} H 73 N 2 O 13 885.5113, theory 885.5147 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 220.9, 175.7, 154.8, 142.4, 134.2, 129.7, 127.6, 125.6, 125.6, 124.8, 124.2, 122.6, 118.1, 99.7, 96.4, 81.9, 80.7, 78.9, 78.0, 77.8, 76.7, 74. 2, 73.0, 70.3, 69.1, 65.9, 62.4, 50.6, 49.6, 45.3, 44.9, 39.1, 38.5, 36.4 36.4, 34.9, 31.8, 21.5, 21.1, 20.9, 19.6, 18.3, 17.9, 16.0, 15.9, 12.3, 10. 6, 8.5.

実施例１１：Example 11:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-6-O-methyl-erythromycin A

中間体２（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、イソプロピルイソチオシアネート（０．２２ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２４時間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ２５ｇ、１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（４．５：９０：０．２５）を使用）により精製すると、標題生成物（３２５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４１Ｈ_７３Ｎ_２Ｏ_１３８０１．５１１３、測定値８０１．５１３８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］２２０．４，１７５．２，１５５．７，９９．２，９６．０，８１．７，８０．６，７８．６，７７．６，７７．３，７６．４，７３．９，７２．６，６９．９６，６８．７，６５．７，６２．３，５０．３，４９．１，４６．７，４４．９，４４．５，３８．６，３８．０，３６．９，３５．８，３４．６，３２．１，２３．７，２３．６，２１．１，２０．７，２０．５，１９．２，１７．９，１７．６，１５．７，１５．５，１２．７，１０．２，８．２。 A mixture of Intermediate 2 (0.47 g, 0.64 mmol), isopropyl isothiocyanate (0.22 mL, 2.0 mmol), TEA (0.3 mL, 4.0 mmol) in acetonitrile (25 mL) was added in a vial. Shake for 2 hours at 60 ° C. EDC (0.6 g, 3.1 mmol) was then added and shaking continued at 60 ° C. for 24 hours. The solvent was evaporated and the residue was used in Flashmaster personal solid phase extraction technique (SPE 25 g, 1.5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (4.5: 90: 0.25)). ) To give the title product (325 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₁ H ₇₃ N ₂ O ₁₃ 801.5113, Found 801.5138 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 220.4, 175.2, 155.7, 99.2, 96.0, 81.7, 80.6, 78.6, 77.6 77.3, 76.4, 73.9, 72.6, 69.96, 68.7, 65.7, 62.3, 50.3, 49.1, 46.7, 44.9, 44. 5, 38.6, 38.0, 36.9, 35.8, 34.6, 32.1, 23.7, 23.6, 21.1, 20.7, 20.5, 19.2 17.9, 17.6, 15.7, 15.5, 12.7, 10.2, 8.2.

実施例１２：Example 12:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N '-[3- (diethylamino) propyl] -6-O-methyl-erythromycin A

中間体２（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、３−（ジエチルアミノ）プロピルイソチオシアネート（０．３７ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３日間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ２５ｇ、１．５％ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（９：９０：０．５）を使用）により精製すると粗生成物が得られ、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）でさらに精製すると、標題生成物（９５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４５Ｈ_８２Ｎ_３Ｏ_１３８７２．５８４８、測定値８７２．５８５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］２２０．８，１７５．５，１５５．６，９９．７，９６．３，８１．６，７９．９，７８．８，７７．９，７７．７，７６．７，７４．１，７２．８，７０．１，６９．０，６５．８，６２．６，５０．６，５０．６，４９．４，４６．８，４５．５，４４．７，４４．７，３８．９，３８．４，３７．１，３６．３，３４．８，３２．０，２８．４，２１．４，２０．９，２０．８，１９．５，１８．３，１７．９，１５．９，１５．８，１２．２，１１．６，１０．５，８．５。 A mixture of intermediate 2 (0.47 g, 0.64 mmol), 3- (diethylamino) propyl isothiocyanate (0.37 mL, 2.0 mmol), TEA (0.3 mL, 4.0 mmol) in acetonitrile (25 mL) Was shaken in a vial at 60 ° C. for 2 hours. Then EDC (0.6 g, 3.1 mmol) was added and shaking was continued at 60 ° C. for 3 days. The solvent was evaporated and the residue was obtained by Flashmaster personal solid-phase extraction technique (SPE 25 g, using 1.5% MeOH / CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (9: 90: 0.5)). Purification gave a crude product that was further purified on a Biotage SP1 system (using a 10 g cartridge, CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)) The title product (95 mg) was obtained as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 45}}}} H 82 N 3 O 13 872.5848, measured value 872.5856 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 220.8, 175.5, 155.6, 99.7, 96.3, 81.6, 79.9, 78.8, 77.9, 77.7, 76.7, 74.1, 72.8, 70.1, 69.0, 65.8, 62.6, 50.6, 50.6, 49.4, 46.8, 45. 5, 44.7, 44.7, 38.9, 38.4, 37.1, 36.3, 34.8, 32.0, 28.4, 21.4, 20.9, 20.8, 19.5, 18.3, 17.9, 15.9, 15.8, 12.2, 11.6, 10.5, 8.5.

実施例１３：Example 13:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-methyl-6-O-methyl-erythromycin A

中間体２（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、メチルイソチオシアネート（１４０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３日間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣を、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（５０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると粗生成物が得られ、同システムおよび５０ｇカートリッジを利用してさらに精製すると、標題生成物（１４５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３９Ｈ_６９Ｎ_２Ｏ_１３７７３．４８００、測定値７７３．４８１５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］２２０．８，１７５．５，１５６．９，９９．７，９６．３，８１．７，８０．３，７８．９，７７．９，７７．７，７６．６，７４．２，７２．８，７０．１，６９．０，６５．９，６２．７，５０．６，４９．４，４５．２，４４．８，３８．９，３８．４，３７．２，３６．３，３４．８，３２．９，３１．９，２１．４，２０．９，２０．８，１９．５，１８．３，１７．９，１６．０，１５．８，１２．３，１０．５，８．４。 A mixture of Intermediate 2 (0.47 g, 0.64 mmol), methyl isothiocyanate (140 mg, 2.0 mmol), TEA (0.3 mL, 4.0 mmol) in acetonitrile (25 mL) was added in a vial at 60 ° C. And shaken for 2 hours. Then EDC (0.6 g, 3.1 mmol) was added and shaking was continued at 60 ° C. for 3 days. The solvent was evaporated and the residue was purified by Biotage SP1 system (50 g cartridge, using CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)) to give the crude product. Was further purified using the same system and a 50 g cartridge to give the title product (145 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₃₉ H ₆₉ N ₂ O ₁₃ 773.4800, Found 773.4815 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 220.8, 175.5, 156.9, 99.7, 96.3, 81.7, 80.3, 78.9, 77.9, 77.7, 76.6, 74.2, 72.8, 70.1, 69.0, 65.9, 62.7, 50.6, 49.4, 45.2, 44.8, 38. 9, 38.4, 37.2, 36.3, 34.8, 32.9, 31.9, 21.4, 20.9, 20.8, 19.5, 18.3, 17.9, 16.0, 15.8, 12.3, 10.5, 8.4.

実施例１４：Example 14:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-ethyl-6-O-methyl-erythromycin A

中間体２（０．４７ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、エチルイソチオシアネート（０．１６８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３５５ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（０．６１３ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２日間振盪を続けた。反応中に沈殿した粗生成物（２６０ｍｇ）を濾過して（２６０ｍｇ）、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（２５０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。反応混合物を蒸発させ（７８０ｍｇ）アセトニトリルから結晶化させると（５５ｍｇ）、追加の量の生成物を得た。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４０Ｈ_７１Ｎ_２Ｏ_１３７８７．４９５６、測定値７８７．４９５８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］２２０．８，１７５．５，１５５．８，９９．８，９６．３，８１．８，８０．０，７８．８，７７．７，７７．７，７６．６，７４．２，７２．８，７０．１，６９．０，６５．８，６２．６，５０．６，４９．４，４５．２，４４．８，３８．９，３８．４，３７．２，３６．３，３４．８，４０．７，３２．０，２１．４，２０．９，２０．８，１９．５，１８．３，１７．９，１６．５，１６．０，１５．８，１２．３，１０．５，８．５。 A mixture of Intermediate 2 (0.47 g, 0.64 mmol), ethyl isothiocyanate (0.168 mL, 2.0 mmol), TEA (0.355 mL, 4.6 mmol) in acetonitrile (25 mL) was added in a vial. Shake for 2 hours at 60 ° C. EDC (0.613 g, 3.2 mmol) was then added and shaking was continued at 60 ° C. for 2 days. The crude product that precipitated during the reaction (260 mg) was filtered (260 mg) and Biotage SP1 system (10 g cartridge, CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0. 75)) to give the title product (250 mg) as a single isomer. The reaction mixture was evaporated (780 mg) and crystallized from acetonitrile (55 mg) to give an additional amount of product.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₀ H ₇₁ N ₂ O ₁₃ 787.4756, Found 787.958 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 220.8, 175.5, 155.8, 99.8, 96.3, 81.8, 80.0, 78.8, 77.7, 77.7, 76.6, 74.2, 72.8, 70.1, 69.0, 65.8, 62.6, 50.6, 49.4, 45.2, 44.8, 38. 9, 38.4, 37.2, 36.3, 34.8, 40.7, 32.0, 21.4, 20.9, 20.8, 19.5, 18.3, 17.9, 16.5, 16.0, 15.8, 12.3, 10.5, 8.5.

実施例１５：Example 15:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-ethyl-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体１（０．９ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、エチルイソチオシアネート（０．３０５ｍＬ、３．６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．６６５ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（１．１ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（５０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると粗生成物が得られ、同システムを利用してさらに精製すると、標題生成物（３７０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４０Ｈ_７２Ｎ_３Ｏ_１３８０２．５０６５、測定値８０２．５０７１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．３，１５６．８，９９．５，９５．８，８０．７，８０．１，７９．０，７８．５，７７．７，７６．９，７４．１，７３．０，７２．９，７０．１，６５．９，６２．６，５１．５，４９．４，４０．４，４５．３，４４．５，４０．５，３９．９，３６．２，３５．４，３４．７，３２．０，２１．４，２０．６，２０．８，２０．２，１９．３，１８．１，１６．２，１６．０，１５．４，１４．０，１１．１，８．５。 A mixture of Intermediate 1 (0.9 g, 1.2 mmol), ethyl isothiocyanate (0.305 mL, 3.6 mmol), TEA (0.665 mL, 8.9 mmol) in acetonitrile (50 mL) was added in a vial. Shake for 2 hours at 60 ° C. EDC (1.1 g, 5.7 mmol) was then added and shaking was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was purified by Biotage SP1 system (50 g cartridge, using CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)) to give the crude product. Obtained and further purified using the same system to give the title product (370 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₀ H ₇₂ N ₃ O ₁₃ 802.055, found 802.0571 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 179.6, 177.3, 156.8, 99.5, 95.8, 80.7, 80.1, 79.0, 78.5 77.7, 76.9, 74.1, 73.0, 72.9, 70.1, 65.9, 62.6, 51.5, 49.4, 40.4, 45.3, 44. 5, 40.5, 39.9, 36.2, 35.4, 34.7, 32.0, 21.4, 20.6, 20.8, 20.2, 19.3, 18.1, 16.2, 16.0, 15.4, 14.0, 11.1, 8.5.

実施例１６：Example 16:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−(４−キノリル)−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-N '-(4-quinolyl) -9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体１（１ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、４−キノリルイソチオシアネート（０．２８３ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５０ｍＬ）に加えた混合物を、丸底フラスコ中で、室温で２４時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（０．７６８ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、室温で一晩攪拌を続けた。反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ_３、塩水、および水で抽出し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物（１．８ｇ）が得られ、Ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒｐｅｒｓｏｎａｌ固相抽出技術（ＳＰＥ２０ｇ、溶媒系グラジエント１００−９５％ＣＨ_２Ｃｌ_２／（ＭｅＯＨ：ＮＨ_４ＯＨ＝９：１．５）を使用）により精製すると、標題生成物（４１０ｍｇ）が得られた。得られた生成物４００ｍｇをＣＨ_２Ｃｌ_２から沈殿させると、標題生成物（１０３ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：９０１．６６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．２，１５６．０，１５０．７，１５０．５，１４９．２，１２８．９，１２８．７，１２５．８，１２４．８，１２３．９，１１２．７，９９．４，９５．８，８０．１，８０．３，７９．０，７８．６，７７．７，７７．０，７４．１，７３．０，７２．９，７０．１，６５．９，６１．８，５１．５，４９．５，４５．３，４４．４，４０．４，３９．９，３６．２，３５．８，３４．７，３１．４，２１．４，２０．７，２０．６，２０．２，１９．２，１８．２，１６．０，１５．４，１３．９，１１．８，８．６。 A mixture of Intermediate 1 (1 g, 1.33 mmol), 4-quinolyl isothiocyanate (0.283 g, 1.52 mmol) in DCM (50 mL) was stirred in a round bottom flask at room temperature for 24 hours. EDC (0.768 g, 4.01 mmol) was then added and stirring was continued overnight at room temperature. The reaction mixture was extracted with saturated NaHCO ₃ , brine, and water and dried over Na ₂ SO ₄ . Evaporation of the solvent yielded a crude product (1.8 g), which was obtained from the Flashmaster personal solid phase extraction technique (SPE 20 g, solvent-based gradient 100-95% CH ₂ Cl ₂ / (MeOH: NH ₄ OH = 9: 1.5). The title product (410 mg) was obtained. 400 mg of the resulting product was precipitated from CH ₂ Cl ₂ to give the title product (103 mg) as a single isomer.
MS (ES +) m / z: 901.66 [M + H] ^< +>.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 179.6, 177.2, 156.0, 150.7, 150.5, 149.2, 128.9, 128.7, 125.8, 124.8, 123.9, 112.7, 99.4, 95.8, 80.1, 80.3, 79.0, 78.6, 77.7, 77.0, 74.1, 73. 0, 72.9, 70.1, 65.9, 61.8, 51.5, 49.5, 45.3, 44.4, 40.4, 39.9, 36.2, 35.8, 34.7, 31.4, 21.4, 20.7, 20.6, 20.2, 19.2, 18.2, 16.0, 15.4, 13.9, 11.8, 8. 6.

実施例１７：Example 17:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N '-(2,6-difluorophenyl) -6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

（方法Ａ）
中間体１（０．６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２，６−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（３０９μＬ、２．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４４４μＬ、３．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で３時間振盪した。次いで、ＥＤＣ（７６４ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２日間振盪を続けた。次いで、追加の量のＥＤＣ（３８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３日間振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解させ、水を加え（５０ｍＬ）、得られた混合物のｐＨを、ＮＨ_４ＯＨ水溶液を使用して６．０から６．５に調整した。有機層に水を加え（５０ｍＬ）、１ＮのＨＣｌを使用して、ｐＨを５．０に調整した。層を分離し、有機層に水（５０ｍＬ）を加え、混合物のｐＨを６．０に調整し、層を分離し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られたが、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（５０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（１５：９０：１．５）を使用）により精製すると標題生成物が得られ、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、２％ＤＥＡ／ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用）によりさらに精製すると、標題生成物（５０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８８６．５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．２，１５７．０，１５６．８，１５５．１，１２４．８，１２２．２，１１０．７，９９．５，９５．７，８０．５，８０．２，７８．９，７８．４，７７．８，７７．２，７４．１，７３．９，７２．８，７０．１，６５．７，６２．６，５１．４，４９．４，４５．２，４４．４，４０．６，３９．８，３６．３，３５．５，３４．７，３１．５，２１．４，２０．８，２０．６，２０．２，１９．３，１８．１，１６．０，１５．４，１３．９，１１．１，８．０。 (Method A)
A mixture of Intermediate 1 (0.6 g, 0.8 mmol), 2,6-difluorophenyl isothiocyanate (309 μL, 2.4 mmol) and TEA (444 μL, 3.2 mmol) in acetonitrile (30 mL) was added to a vial. And shaken at 60 ° C. for 3 hours. EDC (764 mg, 4.0 mmol) was then added and shaking continued at 60 ° C. for 2 days. An additional amount of EDC (382 mg, 2.0 mmol) was then added and shaking was continued at 60 ° C. for 3 days. The solvent is evaporated, the residue is dissolved in CH ₂ Cl ₂ (50 mL), water is added (50 mL), and the pH of the resulting mixture is adjusted from 6.0 to 6.5 using aqueous NH ₄ OH. did. Water was added to the organic layer (50 mL) and the pH was adjusted to 5.0 using 1N HCl. Separate the layers, add water (50 mL) to the organic layer, adjust the pH of the mixture to 6.0, separate the layers, dry the organic layer over anhydrous Na ₂ SO ₄ and evaporate the solvent to produce crude Which was purified by Biotage SP1 system (50 g cartridge, using CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (15: 90: 1.5)) to give the title product. Further purification by Biotage SP1 system (using a 10 g cartridge, 2% DEA / EtOAc-hexane) gave the title product (50 mg) as a single isomer.
MS (ES +) m / z: 886.5 [M + H] ^< +>.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 179.6, 177.2, 157.0, 156.8, 155.1, 124.8, 122.2, 110.7, 99.5 95.7, 80.5, 80.2, 78.9, 78.4, 77.8, 77.2, 74.1, 73.9, 72.8, 70.1, 65.7, 62. 6, 51.4, 49.4, 45.2, 44.4, 40.6, 39.8, 36.3, 35.5, 34.7, 31.5, 21.4, 20.8, 20.6, 20.2, 19.3, 18.1, 16.0, 15.4, 13.9, 11.1, 8.0.

（方法Ｂ）
中間体１（１．５ｇ、２．０ｍｍｏｌ）および２，６−ジフルオロフェニルイソチオシアネート（７７８μＬ、６．０ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（１．９２ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２日間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（８０ｍＬ）に溶解させ、水（８０ｍＬ）を加え、ＮＨ_４ＯＨ水溶液を使用してｐＨを５．２に調整した。層を分離し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られたが、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製すると粗生成物が得られ、ＤＥＡ／ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１：５：１０）を使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーによりさらに精製すると、方法Ａの生成物と同一の分析データを持つ単一の異性体として、標題生成物（６５７ｍｇ）が得られた。 (Method B)
A mixture of Intermediate 1 (1.5 g, 2.0 mmol) and 2,6-difluorophenyl isothiocyanate (778 μL, 6.0 mmol) in acetonitrile (80 mL) was stirred at 60 ° C. for 2 hours. Then EDC (1.92 g, 10.0 mmol) was added and stirring was continued at 60 ° C. for 2 days. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (80 mL), water (80 mL) was added and the pH was adjusted to 5.2 using NH ₄ OH aqueous solution. The layers were separated and the organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . Although crude product and evaporation of the solvent _{_{_{_{gave, CH 2 Cl 2 -MeOH / CH}}}} 2 Cl 2 / NH 4 OH (7.5: 90: 0.75) purified by silica gel column chromatography using The crude product was then obtained and further purified by silica gel column chromatography using DEA / EtOAc / hexane (1: 5: 10), a single isomer with the same analytical data as the product of Method A As the title product (657 mg).

実施例１８：Example 18:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−(ｔｅｒｔ−ブチル)−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-N '-(tert-butyl) -9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体１（０．６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルイソチオシアネート（１．５ｍｌ、１２．２ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（４４４μＬ、３．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加えた混合物を、バイアル中で６０℃で２時間振盪した。次いで、追加の量のｔｅｒｔ−ブチルイソチオシアネート（１．２ｍｌ、９．７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩振盪を続けた。次いで、ＥＤＣ（７６８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩振盪を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、１ＮのＨＣｌを使用して、得られた混合物のｐＨを７．３から６．５に調整した。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、混合物のｐＨを４．０に調整し、層を分離し、水層にＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを７．６に調整した。層を分離し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（１５：９０：１．５）を使用）により精製すると標題生成物が得られ、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、２％ＤＥＡ／ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用）によりさらに精製すると、標題生成物（２００ｍｇ）が得られ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、水（３０ｍＬ）を加え、１ＮのＨＣｌを使用して混合物のｐＨを４．０に調整した。層を分離し、水層にＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）を加え、混合物のｐＨを８．４に調整した。層を分離し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を蒸発させると、標題生成物（１００ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８３０．６０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．４，１５２．８，９９．７，９５．７，７９．９，７９．７，７９．１，７８．６，７７．８，７６．９，７４．１，７３．０，７２．９，７０．０，６５．８，６２．１，５１．９，５１．５，４９．３，４５．３，４４．５，４０．６，３９．８，３６．４，３５．３，３４．７，３２．６，３０．５，２１．４，２０．９，２０．６，２０．１，１９．２，１８．１，１６．０，１５．５，１４．０，１１．１，９．２。 A mixture of Intermediate 1 (0.6 g, 0.8 mmol), tert-butyl isothiocyanate (1.5 ml, 12.2 mmol), and TEA (444 μL, 3.2 mmol) in acetonitrile (30 mL) was added to a vial. And shaken at 60 ° C. for 2 hours. An additional amount of tert-butyl isothiocyanate (1.2 ml, 9.7 mmol) was then added and shaking continued at 60 ° C. overnight. EDC (768 mg, 4.0 mmol) was then added and shaking was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (50 mL), water (50 mL) was added and the pH of the resulting mixture was adjusted from 7.3 to 6.5 using 1N HCl. . The layers were separated and the organic layer was evaporated. The residue was dissolved in EtOAc (50 mL), water (50 mL) was added, the pH of the mixture was adjusted to 4.0, the layers were separated, CH ₂ Cl ₂ (50 mL) was added to the aqueous layer, and the resulting mixture The pH of was adjusted to 7.6. The layers were separated and the organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . Evaporation of the solvent gave the crude product that was purified by Biotage SP1 system (10 g cartridge, using CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (15: 90: 1.5)) The product was obtained and further purified by Biotage SP1 system (10 g cartridge, using 2% DEA / EtOAc-hexane) to give the title product (200 mg), dissolved in EtOAc (30 mL) and water (30 mL) Was added and the pH of the mixture was adjusted to 4.0 using 1N HCl. The layers were separated and CH ₂ Cl ₂ (30 mL) was added to the aqueous layer to adjust the pH of the mixture to 8.4. The layers were separated, the organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and the solvent was evaporated to give the title product (100 mg) as a single isomer.
MS (ES +) m / z: 830.60 [M + H] ^< +>.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 179.6, 177.4, 152.8, 99.7, 95.7, 79.9, 79.7, 79.1, 78.6 77.8, 76.9, 74.1, 73.0, 72.9, 70.0, 65.8, 62.1, 51.9, 51.5, 49.3, 45.3, 44. 5, 40.6, 39.8, 36.4, 35.3, 34.7, 32.6, 30.5, 21.4, 20.9, 20.6, 20.1, 19.2 18.1, 16.0, 15.5, 14.0, 11.1, 9.2.

実施例１９：Example 19:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-methyl-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体１（４５０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、メチルイソチオシアネート（１３２ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（３３３μＬ、２．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（５７４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解させ、水を加え（５０ｍＬ）、ｐＨを４．１に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られたが、ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、ＭＳカラム（１９×１００ｍｍ、５ｍｍ）を流量１７ｍＬ／分で使用（６０％が１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３ｐＨ＝１０．０で、４０％がＣＨ_３ＣＮ）し、Ｗａｔｅｒｓ質量分析計直結自動精製（ＭａｓｓＤｉｒｅｃｔｅｄＡｕｔｏｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ）システムにより精製すると、標題生成物（５５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３９Ｈ_７０Ｎ_３Ｏ_１３７８８．４９０９、測定値：７８８．４９０９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．３，１５６．７，９９．７，９５．７，７９．９，７９．０，７８．５，７７．８，７６．９，７４．１，７２．９，７２．８，７０．１，６５．８，６２．７，５１．５，４９．４，４５．３，４４．５，４０．７，３９．９，３６．４，３５．５，３４．４，３３．１，３１．９，２１．４，２０．８，２０．６，２０．３，１９．３，１８．１，１６．０，１５．３，１３．９，１１．１，８．４。 A mixture of Intermediate 1 (450 mg, 0.6 mmol), methyl isothiocyanate (132 mg, 1.8 mmol), and TEA (333 μL, 2.4 mmol) in acetonitrile (25 mL) was stirred at 60 ° C. for 2 hours. EDC (574 mg, 3.0 mmol) was then added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (50 mL), water was added (50 mL) and the pH was adjusted to 4.1 (1N HCl). The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with CH ₂ Cl ₂ (3 × 30 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . Evaporation of the solvent gave a crude product, but a Waters XBridge C18, MS column (19 × 100 mm, 5 mm) was used at a flow rate of 17 mL / min (60% 10 mM NH ₄ HCO ₃ pH = 10.0 , 40% CH ₃ CN) and purified by a Waters Mass Spectrometer Direct Purification System to give the title product (55 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₃₉ H ₇₀ N ₃ O ₁₃ 7888.4909, found: 788.4909 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 179.6, 177.3, 156.7, 99.7, 95.7, 79.9, 79.0, 78.5, 77.8, 76.9, 74.1, 72.9, 72.8, 70.1, 65.8, 62.7, 51.5, 49.4, 45.3, 44.5, 40.7, 39. 9, 36.4, 35.5, 34.4, 33.1, 31.9, 21.4, 20.8, 20.6, 20.3, 19.3, 18.1, 16.0, 15.3, 13.9, 11.1, 8.4.

実施例２０：Example 20:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）エチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-N '-[2- (4-morpholinyl) ethyl] -9a-aza-9a-homo Erythromycin A

中間体１（０．６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）、２−（４−モルホリノ）エチルイソチオシアネート（３７６μＬ、２．４ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（７２５μＬ、３．２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（７６８ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２日間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。有機層に、水（５０ｍｌ）を加え、ｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。水層に、新たなＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを６．８に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（２０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４４Ｈ_７９Ｎ_４Ｏ_１４：８８７．５５９３、測定値：８８７．５６０６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．３，１５６．２，９９．７，９５．６，７９．９，７９．９，７９．０，７８．５，７７．８，７６．９，７４．１，７２．９，７２．８，７０．０，６７．０，６５．８，６２．６，６０．０，５３．８，５１．５，４９．４，４５．３，４４．５，４３．５，４０．７，３９．９，３６．４，３５．６，３４．７，３１．９，２１．４，２０．８，２０．６，２０．３，１９．４，１８．２，１６．０，１５．３，１３．９，１１．１，８．７。 A mixture of Intermediate 1 (0.6 g, 0.8 mmol), 2- (4-morpholino) ethyl isothiocyanate (376 μL, 2.4 mmol), and TEA (725 μL, 3.2 mmol) in acetonitrile (30 mL) was added. And stirred at 60 ° C. for 2 hours. Then EDC (768 mg, 4.01 mmol) was added and stirring was continued at 60 ° C. for 2 days. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (50 mL), water (50 mL) was added and the pH was adjusted to 6.5 (1N HCl). To the organic layer, water (50 ml) was added to adjust the pH to 4.0 (1N HCl). To the aqueous layer, fresh CH ₂ Cl ₂ (50 mL) was added to adjust the pH to 6.8 (NH ₄ OH aqueous solution). The layers were separated, the organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and the solvent was evaporated to give the crude product, which was obtained from the Biotage SP1 system (10 g cartridge, CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ Purification by OH (7.5: 90: 0.75) gave the title product (20 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₄ H ₇₉ N ₄ O ₁₄ : 887.5593, Found: 887.5606 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 179.6, 177.3, 156.2, 99.7, 95.6, 79.9, 79.9, 79.0, 78.5 77.8, 76.9, 74.1, 72.9, 72.8, 70.0, 67.0, 65.8, 62.6, 60.0, 53.8, 51.5, 49. 4, 45.3, 44.5, 43.5, 40.7, 39.9, 36.4, 35.6, 34.7, 31.9, 21.4, 20.8, 20.6, 20.3, 19.4, 18.2, 16.0, 15.3, 13.9, 11.1, 8.7.

実施例２１：Example 21:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−(メチルオキシ)プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (Carboximidoyl) -3'-N-demethyl-N '-[3- (methyloxy) propyl] -6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体１（０．６ｇ、０．８ｍｍｏｌ）および３−メトキシプロピルイソチオシアネート（３０６μＬ、２．４ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（４６１ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。有機層を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）でさらに抽出した。水層にＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを５．０に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。次いで、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせたｐＨ５．０の有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、ＷａｔｅｒｓＸＢｒｉｄｇｅＣ１８、ＭＳカラム（１９×１００ｍｍ、５ｍｍ）を流量１７ｍＬ／分で使用（２０分かけて、７０％１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３ｐＨ＝１０．０および３０％ＣＨ_３ＣＮから５０％１０ｍＭのＮＨ_４ＨＣＯ_３ｐＨ＝１０．０および５０％ＣＨ_３ＣＮにするリニアグラジエント）してＷａｔｅｒｓ質量分析計直結自動精製システムにより精製すると、標題生成物が単一の異性体として得られた（４５ｍｇ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４２Ｈ_７６Ｎ_３Ｏ_１４８４６．５３２７、測定値８４６．５３２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．３，１５５．９，９９．８，９５．７，７９．９，７９．８，７９．０，７８．５，７７．８，７６．９，７４．１，７２．９，７２．８，７１．１，７０．１，６５．８，６２．６，５８．４，５１．５，４９．４，４５．３，４４．５，４０．７，３９．９，３６．４，３５．５，３４．７，３２．０，３１．４，３１．１，２１．４，２０．８，２０．６，２０．３，１９．３，１８．１，１６．０，１５．３，１３．９，１１．１，８．５。 A mixture of Intermediate 1 (0.6 g, 0.8 mmol) and 3-methoxypropyl isothiocyanate (306 μL, 2.4 mmol) in acetonitrile (30 mL) was stirred at 60 ° C. for 2 hours. Then EDC (461 mg, 2.4 mmol) was added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (40 mL), water (40 mL) was added and the pH of the resulting mixture was adjusted to 6.5 (1N HCl). The organic layer was evaporated and the residue was dissolved in EtOAc (50 mL), water (50 mL) was added and the pH of the resulting mixture was adjusted to 4.0 (1N HCl). The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with EtOAc (20 mL). CH ₂ Cl ₂ (50 mL) was added to the aqueous layer, and the pH of the resulting mixture was adjusted to 5.0 (NH ₄ OH aqueous solution). The aqueous layer was then further extracted with CH ₂ Cl ₂ (2 × 20 mL). The combined organic layer with pH 5.0 was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . Evaporation of the solvent gave a crude product, using a Waters XBridge C18, MS column (19 × 100 mm, 5 mm) at a flow rate of 17 mL / min (70% 10 mM NH ₄ HCO ₃ pH = 10. Purification from a Waters mass spectrometer direct purification system with a linear gradient from 0 and 30% CH ₃ CN to 50% 10 mM NH ₄ HCO ₃ pH = 10.0 and 50% CH ₃ CN Obtained as a single isomer (45 mg).
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₂ H ₇₆ N ₃ O ₁₄ 846.5327, Found 846.5327 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 179.6, 177.3, 155.9, 99.8, 95.7, 79.9, 79.8, 79.0, 78.5 77.8, 76.9, 74.1, 72.9, 72.8, 71.1, 70.1, 65.8, 62.6, 58.4, 51.5, 49.4, 45. 3, 44.5, 40.7, 39.9, 36.4, 35.5, 34.7, 32.0, 31.4, 31.1, 21.4, 20.8, 20.6, 20.3, 19.3, 18.1, 16.0, 15.3, 13.9, 11.1, 8.5.

実施例２２：Example 22:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−(メチルチオ)プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N '-[3- (methylthio) propyl] -6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体１（０．７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および３−（メチルチオ）プロピルイソチオシアネート（３７５μＬ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（５３８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。有機層を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを４．０（１ＮのＨＣｌ）に調整した。層を分離し、水層に新たなＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）を加え、ｐＨを５．０に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、２％ＤＥＡ／ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用）により精製すると生成物が得られ、ジエチルエーテルから沈殿させると標題生成物が単一の異性体として得られた（１０８ｍｇ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４２Ｈ_７６Ｎ_３Ｏ_１３Ｓ８６２．５０９９、測定値８６２．５０８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．３，１５５．９，９９．８，９５．７，７９．８，８０．０，７９．０，７８．５，７７．８，７６．９，７４．１，７２．９，７２．８，７０．１，６５．８，６２．７，５１．５，４９．４，４５．５，４５．３，４４．５，４０．７，３９．９，３６．４，３５．５，３４．７，３２．０，３２．０，３１．１，２１．４，２０．８，２０．６，２０．３，１９．４，１８．１，１６．０，１５．４，１５．３，１３．９，１１．１，８．６。 A mixture of Intermediate 1 (0.7 g, 0.94 mmol) and 3- (methylthio) propyl isothiocyanate (375 μL, 2.8 mmol) in acetonitrile (35 mL) was stirred at 60 ° C. for 2 hours. Then EDC (538 mg, 2.8 mmol) was added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (40 mL), water (40 mL) was added and the pH of the resulting mixture was adjusted to 6.5 (1N HCl). The organic layer was evaporated, the residue was dissolved in EtOAc (40 mL), water (40 mL) was added and the pH of the resulting mixture was adjusted to 4.0 (1N HCl). The layers were separated and fresh CH ₂ Cl ₂ (40 mL) was added to the aqueous layer to adjust the pH to 5.0 (NH ₄ OH aqueous solution). The layers were separated and the organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . Evaporation of the solvent yields a crude product that is purified by Biotage SP1 system (using a 10 g cartridge, 2% DEA / EtOAc-hexane) to yield the product, and precipitation from diethyl ether yields a single title product. As an isomer of (108 mg).
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₂ H ₇₆ N ₃ O ₁₃ S 862.0599, found 862.0581 [M + H] ⁺
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 179.6, 177.3, 155.9, 99.8, 95.7, 79.8, 80.0, 79.0, 78.5 77.8, 76.9, 74.1, 72.9, 72.8, 70.1, 65.8, 62.7, 51.5, 49.4, 45.5, 45.3, 44. 5, 40.7, 39.9, 36.4, 35.5, 34.7, 32.0, 32.0, 31.1, 21.4, 20.8, 20.6, 20.3, 19.4, 18.1, 16.0, 15.4, 15.3, 13.9, 11.1, 8.6.

実施例２３：Example 23:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−［４−(メチルオキシ)フェニル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (Carboximidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-N '-[4- (methyloxy) phenyl] -9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体１（０．７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルイソチオシアネート（３９２μＬ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（５３８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）を溶解させ、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、有機層を水（２×３０ｍＬ）でさらに洗浄した。有機層を蒸発させた後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを６．６に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を蒸発させると粗生成物が得られたが、まずＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製し、次いでアセトン／水の混合物から沈殿させると、標題生成物が単一の異性体として得られた（２２６ｍｇ）。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４５Ｈ_７４Ｎ_３Ｏ_１４８８０．５１７１、測定値８８０．５２００［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７９．７，１７７．３，１５５．１，１５４．０，１３９．３，１２４．６，１１３．６，９９．７，９５．７，８０．０，８０．３，７９．０，７８．５，７７．８，７６．９，７４．１，７２．９，７２．８，７０．１，６５．８，６２．１，５５．４，５１．５，４９．５，４５．３，４４．５，４０．７，３９．９，３６．４，３５．５，３４．７，３１．７，２１．４，２０．８，２０．６，２０．３，１９．３，１８．１，１６．０，１５．３，１３．９，１１．１，８．７。 A mixture of Intermediate 1 (0.7 g, 0.94 mmol) and 4-methoxyphenyl isothiocyanate (392 μL, 2.8 mmol) in acetonitrile (35 mL) was stirred at 60 ° C. for 2 hours. Then EDC (538 mg, 2.8 mmol) was added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (50 mL) and washed with water (50 mL). The organic layer was evaporated and the residue was dissolved in EtOAc (50 mL), water (50 mL) was added and the pH of the resulting mixture was adjusted to 4.0 (1N HCl). The layers were separated and the organic layer was further washed with water (2 × 30 mL). After evaporating the organic layer, the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (50 mL), water (50 mL) was added and the pH of the resulting mixture was adjusted to 6.6 (aq NH ₄ OH). The layers were separated and the organic layer was evaporated to give the crude product, but first the Biotage SP1 system (10 g cartridge, CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75) and then precipitated from an acetone / water mixture to give the title product as a single isomer (226 mg).
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 45}}}} H 74 N 3 O 14 880.5171, measured value 880.5200 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 179.7, 177.3, 155.1, 154.0, 139.3, 124.6, 113.6, 99.7, 95.7, 80.0, 80.3, 79.0, 78.5, 77.8, 76.9, 74.1, 72.9, 72.8, 70.1, 65.8, 62.1, 55. 4, 51.5, 49.5, 45.3, 44.5, 40.7, 39.9, 36.4, 35.5, 34.7, 31.7, 21.4, 20.8, 20.6, 20.3, 19.3, 18.1, 16.0, 15.3, 13.9, 11.1, 8.7.

実施例２４：Example 24:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-N '-(tetrahydro-2-furanylmethyl) -9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体１（０．７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および２−テトラヒドロフルフリルイソチオシアネート（３５９μＬ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（５３８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を継続した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層に、新たな水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（２６０ｍｇ）が、およそ１：１の比率のジアステレオマーの混合物として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４３Ｈ_７６Ｎ_３Ｏ_１４８５８．５３１９、測定値８５８．５３２７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．３，１５６．１，９９．７，９５．７，７９．９，７９．８，７９．６，７９．１，７８．５，７７．８，７６．８，７４．１，７２．６，７２．８，７０．１，６８．０，６５．８，６２．６，５１．５，５１．０，４９．４，４５．３，４４．５，４０．８，３９．９，３６．３，３５．４，３４．７，３１．９，２９．２，２１．４，２０．８，２０．６，２０．３，１９．３，１８．２，１６．０，１５．４，１３．９，１１．１，８．５。 A mixture of Intermediate 1 (0.7 g, 0.94 mmol) and 2-tetrahydrofurfuryl isothiocyanate (359 μL, 2.8 mmol) in acetonitrile (35 mL) was stirred at 60 ° C. for 2 hours. Then EDC (538 mg, 2.8 mmol) was added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (50 mL) and washed with water (50 mL). To the organic layer was added fresh water (50 mL) and the pH of the resulting mixture was adjusted to 4.0 (1N HCl). The layers were separated and the organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . Evaporation of the solvent gave a crude product that was purified by Biotage SP1 system (using a 10 g cartridge, CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)). The title product (260 mg) was then obtained as a mixture of diastereomers in an approximately 1: 1 ratio.
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 43}}}} H 76 N 3 O 14 858.5319, measured value 858.5327 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 179.6, 177.3, 156.1, 99.7, 95.7, 79.9, 79.8, 79.6, 79.1, 78.5, 77.8, 76.8, 74.1, 72.6, 72.8, 70.1, 68.0, 65.8, 62.6, 51.5, 51.0, 49. 4, 45.3, 44.5, 40.8, 39.9, 36.3, 35.4, 34.7, 31.9, 29.2, 21.4, 20.8, 20.6, 20.3, 19.3, 18.2, 16.0, 15.4, 13.9, 11.1, 8.5.

実施例２５：Example 25:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（２−フラニルメチル)−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N '-(2-furanylmethyl) -6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体１（０．７ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）および２−フルフリルイソチオシアネート（２８１μＬ、２．８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（５３８ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層を蒸発させ、残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。水層に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（６０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを９．３に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（１６０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４３Ｈ_７２Ｎ_３Ｏ_１４８５４．５０１４、測定値８５４．４９９６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７９．６，１７７．３，１５６．７，１５５．１，１４１．１，１０９．９，１０５．５，９９．７，９５．７，８０．０，８０．１，７９．１，７８．５，７７．８，７７．１，７４．１，７２．９，７２．９，７０．１，６５．８，６２．６，５１．５，４９．４，４５．３，４４．５，４３．５，４０．６，３９．９，３６．３，３５．５，３４．７，３１．８，２１．４，２０．８，２０．６，２０．３，１９．３，１８．１，１６．０，１５．４，１３．９，１１．１，８．６。 A mixture of Intermediate 1 (0.7 g, 0.94 mmol) and 2-furfuryl isothiocyanate (281 μL, 2.8 mmol) in acetonitrile (35 mL) was stirred at 60 ° C. for 2 hours. Then EDC (538 mg, 2.8 mmol) was added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (40 mL) and washed with water (40 mL). The organic layer was evaporated, the residue was dissolved in EtOAc (40 mL), water (50 mL) was added and the pH of the resulting mixture was adjusted to 4.0 (1N HCl). The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with EtOAc (2 × 30 mL). To the aqueous layer, CH ₂ Cl ₂ (60 mL) was added, and the pH of the resulting mixture was adjusted to 9.3 (NH ₄ OH aqueous solution). The layers were separated and the organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . Evaporation of the solvent gave a crude product that was purified by Biotage SP1 system (using a 10 g cartridge, CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)). The title product (160 mg) was then obtained as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 43}}}} H 72 N 3 O 14 854.5014, measured value 854.4996 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 179.6, 177.3, 156.7, 155.1, 141.1, 109.9, 105.5, 99.7, 95.7, 80.0, 80.1, 79.1, 78.5, 77.8, 77.1, 74.1, 72.9, 72.9, 70.1, 65.8, 62.6, 51. 5, 49.4, 45.3, 44.5, 43.5, 40.6, 39.9, 36.3, 35.5, 34.7, 31.8, 21.4, 20.8, 20.6, 20.3, 19.3, 18.1, 16.0, 15.4, 13.9, 11.1, 8.6.

実施例２６：Example 26:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl- (9S) -9-dihydroerythromycin A

中間体６（０．６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソチオシアネート（２６６μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（４７８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で３０時間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。有機層を分離し、蒸発させた。得られた残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。水層に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）を加え、ｐＨを８．５に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。有機溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（３５０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４０Ｈ_７３Ｎ_２Ｏ_１３７８９．５１１３、測定値７８９．５１０３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７６．８，１５４．５，９９．９，９６．３，８３．９，８２．９，７９．６，７９．９，７７．７，７７．５，７５．２，７４．５，７２．８，７０．５，６５．９，６２．６，４９．２，４６．５，４４．７，３９．９，３６．３，３５．５，３４．９，３４．３，３２．２，３１．７，２５．９，２４．６，２４．４，２１．８，２１．４，２０．８，２０．２，１７．９，１６．４，１５．６，１４．９，１０．９，８．６。 A mixture of Intermediate 6 (0.6 g, 0.83 mmol) and isopropyl isothiocyanate (266 μL, 2.49 mmol) in acetonitrile (30 mL) was stirred at 60 ° C. for 1 hour. Then EDC (478 mg, 2.49 mmol) was added and stirring was continued at 60 ° C. for 30 hours. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (40 mL), water (40 mL) was added and the pH of the resulting mixture was adjusted to 6.5 (1N HCl). The organic layer was separated and evaporated. The resulting residue was dissolved in EtOAc (40 mL), water (40 mL) was added and the pH of the resulting mixture was adjusted to 4.0 (1N HCl). To the aqueous layer, CH ₂ Cl ₂ (40 mL) was added to adjust pH to 8.5 (NH ₄ OH aqueous solution). The layers were separated and the organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . Evaporation of the organic solvent gave the crude product, which was obtained by Biotage SP1 system (10 g cartridge, using CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)). Purification gave the title product (350 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₀ H ₇₃ N ₂ O ₁₃ 789.5113, Found 789.5103 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 176.8, 154.5, 99.9, 96.3, 83.9, 82.9, 79.6, 79.9, 77.7, 77.5, 75.2, 74.5, 72.8, 70.5, 65.9, 62.6, 49.2, 46.5, 44.7, 39.9, 36.3, 35. 5, 34.9, 34.3, 32.2, 31.7, 25.9, 24.6, 24.4, 21.8, 21.4, 20.8, 20.2, 17.9, 16.4, 15.6, 14.9, 10.9, 8.6.

実施例２７：Example 27:
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡN'-benzyl-2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl- (9S) -9-dihydroerythromycin A

中間体６（０．６ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）およびベンジルイソチオシアネート（３３１μＬ、２．４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で３時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（４７８ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層に水を加え（４０ｍＬ）、ｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）を加え、ｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を蒸発させ、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（１００ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４４Ｈ_７３Ｎ_２Ｏ_１３８３７．５１１３、測定値８３７．５１４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７６．９，１５６．３，１４１．９，１２７．９，１２７．４，１２６．０，９９．７，９６．２，８３．７，８３．１，８０．１，７９．７，７７．７，７７．６，７５．２，７４．４，７２．７，７０．４，７０．４，６５．９，６２．５，５０．１，４９．４，４４．７，４０．２，３６．３，３５．７，３４．９，３４．８，３２．０，３１．７，２６．０，２１．４，２１．４，２０．８，２０．１，１８．０，１６．４，１５．４，１４．８，１０．９，８．８。 A mixture of Intermediate 6 (0.6 g, 0.83 mmol) and benzyl isothiocyanate (331 μL, 2.49 mmol) in acetonitrile (30 mL) was stirred at 60 ° C. for 3 hours. Then EDC (478 mg, 2.49 mmol) was added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (40 mL) and washed with water (40 mL). Water was added to the organic layer (40 mL) and the pH was adjusted to 6.5 (1N HCl). The layers were separated and the organic layer was evaporated. The residue was dissolved in EtOAc (40 mL) and water (40 mL) was added to adjust the pH to 4.0 (1N HCl). The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with EtOAc (2 × 30 mL). The combined organic layers were evaporated and purified by Biotage SP1 system (10 g cartridge, using CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)) to yield the title product. Product (100 mg) was obtained as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₄ H ₇₃ N ₂ O ₁₃ 837.5113, Found 837.5146 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 176.9, 156.3, 141.9, 127.9, 127.4, 126.0, 99.7, 96.2, 83.7, 83.1, 80.1, 79.7, 77.7, 77.6, 75.2, 74.4, 72.7, 70.4, 70.4, 65.9, 62.5, 50. 1, 49.4, 44.7, 40.2, 36.3, 35.7, 34.9, 34.8, 32.0, 31.7, 26.0, 21.4, 21.4, 20.8, 20.1, 18.0, 16.4, 15.4, 14.8, 10.9, 8.8.

実施例２８：Example 28:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-ethyl-6-O-methyl- (9S) -9-dihydroerythromycin A

中間体７（０．２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびエチルイソチオシアネート（７１μＬ、０．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍｌ）に加えた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（１５６ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製した。粗生成物をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）を加え、ｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、有機層を蒸発させると、標題生成物（１２０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４０Ｈ_７３Ｎ_２Ｏ_１３７８９．５１１３、測定値７８９．５１３１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７５．０，１５７．７，９９．６，９６．７，８１．９，７９．８，７９．８，７９．４，７９．４，７７．６，７７．５，７４．８，７２．８，７０．９，７０．１，６５．９，６２．６，５０．７，４９．３，４５．０，４０．８，３７．９，３６．３，３５．０，３４．７，３４．４，３２．５，３２．０，２１．３，２１．３，１６．６，１６．６，１０．５，８．７。 A mixture of Intermediate 7 (0.2 g, 0.27 mmol) and ethyl isothiocyanate (71 μL, 0.82 mmol) in acetonitrile (10 ml) was stirred at 60 ° C. for 1 hour. EDC (156 mg, 0.82 mmol) was then added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue Biotage SP1 system (10 g _{_{_{_{cartridge, CH 2 Cl 2 -MeOH / CH}}}} 2 Cl 2 / NH 4 OH (7.5: 90: 0.75) to use) was purified by. The crude product was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (10 mL) and water (10 mL) was added to adjust the pH to 6.5 (1N HCl). The layers were separated and the organic layer was evaporated to give the title product (120 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 40}}}} H 73 N 2 O 13 789.5113, measured value 789.5131 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 175.0, 157.7, 99.6, 96.7, 81.9, 79.8, 79.8, 79.4, 79.4 77.6, 77.5, 74.8, 72.8, 70.9, 70.1, 65.9, 62.6, 50.7, 49.3, 45.0, 40.8, 37. 9, 36.3, 35.0, 34.7, 34.4, 32.5, 32.0, 21.3, 21.3, 16.6, 16.6, 10.5, 8.7.

実施例２９：Example 29:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-6-O-methyl- (9S) -9-dihydroerythromycin A

中間体７（１１０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソチオシアネート（４８μｌ、０．４５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（７０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４１Ｈ_７５Ｎ_２Ｏ_１３８０３．５２６９、測定値８０３．５２９５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７５．０，１５４．５，９９．７，９６．７，８１．９，７９．８，７９．６，７９．５，７９．３，７７．７，７７．５，７４．８，７２．８，７０．９，７０．１，６５．８，６２．６，５０．７，４９．３，４６．５，４５．０，３７．９，３６．３，３５．０，３４．７，３４．４，３２．５，３２．３，２４．７，２４．４，２１．３，２１．３，２１．３，２０．９，２０．２，１８．２，１６．５，１６．８，１６．１，１０．５，８．７。 A mixture of Intermediate 7 (110 mg, 0.15 mmol) and isopropyl isothiocyanate (48 μl, 0.45 mmol) in acetonitrile (8 mL) was stirred at 60 ° C. for 1 hour. EDC (86 mg, 0.45 mmol) was then added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was purified by Biotage SP1 system (10 g cartridge, using CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)) to give the title product. (70 mg) was obtained as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₁ H ₇₅ N ₂ O ₁₃ 803.5269, Found 803.5295 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 175.0, 154.5, 99.7, 96.7, 81.9, 79.8, 79.6, 79.5, 79.3 77.7, 77.5, 74.8, 72.8, 70.9, 70.1, 65.8, 62.6, 50.7, 49.3, 46.5, 45.0, 37. 9, 36.3, 35.0, 34.7, 34.4, 32.5, 32.3, 24.7, 24.4, 21.3, 21.3, 21.3, 20.9, 20.2, 18.2, 16.5, 16.8, 16.1, 10.5, 8.7.

実施例３０：Example 30:
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡN'-benzyl-2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl- (9S) -9-dihydroerythromycin A

中間体７（１５０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびベンジルイソチオシアネート（８１μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で３時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（１１７ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（１１５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４５Ｈ_７５Ｎ_２Ｏ_１３８５１．５２６９、測定値８５１．５２８９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７５．０，１５６．２，１４１．９，１２７．４，１２７．９，１２６．０，９９．５，９６．７，８１．９，８０．１，７９．８，７９．３，７９．４，７７．６，７７．５，７４．８，７２．７，７０．９，７０．１，６５．９，６２．５，５０．８，５０．０，４９．３，４５．０，３７．９，３６．３，３４，３４．７，３４．４，３２．４，３２．０，２１．３，２１．３，２１．３，２０．９，２０．２，１８．３，１６．５，１６．７，１６．１，１０．５，８．８。 A mixture of Intermediate 7 (150 mg, 0.20 mmol) and benzyl isothiocyanate (81 μL, 0.61 mmol) in acetonitrile (8 mL) was stirred at 60 ° C. for 3 hours. EDC (117 mg, 0.61 mmol) was then added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was purified by Biotage SP1 system (10 g cartridge, using CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)) to give the title product. (115 mg) was obtained as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 45}}}} H 75 N 2 O 13 851.5269, measured value 851.5289 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 175.0, 156.2, 141.9, 127.4, 127.9, 126.0, 99.5, 96.7, 81.9, 80.1, 79.8, 79.3, 79.4, 77.6, 77.5, 74.8, 72.7, 70.9, 70.1, 65.9, 62.5, 50. 8, 50.0, 49.3, 45.0, 37.9, 36.3, 34, 34.7, 34.4, 32.4, 32.0, 21.3, 21.3, 21. 3, 20.9, 20.2, 18.3, 16.5, 16.7, 16.1, 10.5, 8.8.

実施例３１：Example 31:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−エリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-erythromycin A

中間体８（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソチオシアネート（８９μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（１６０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（６５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４０Ｈ_７１Ｎ_２Ｏ_１３７８７．４９３１、測定値７８７．４９５６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］２２１．９，１７５．４，１５４．５，１００．１，９６．４，８４．４，８０．３，７９．６，７７．７，７６．９，７４．５，７４．５，７２．７，７０．２，６８．８，６５．７，６２．８，５１．１，４９．３，４６．５，４４．６，４５．２，３８．４，３８．０，３７．６，３６．３，３４．９，３２．２，２６．８，２４．７，２４．４，２１．４，２０．９，２０．８，１８．２，１８．１，１６．２，１５．９，１２．０，１０．５，８．５。 A mixture of Intermediate 8 (200 mg, 0.28 mmol) and isopropyl isothiocyanate (89 μL, 0.83 mmol) in acetonitrile (10 mL) was stirred at 60 ° C. for 1 hour. Then EDC (160 mg, 0.83 mmol) was added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was purified by Biotage SP1 system (10 g cartridge, using CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)) to give the title product. (65 mg) was obtained as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₀ H ₇₁ N ₂ O ₁₃ 787.4931, found 787.7546 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 221.9, 175.4, 154.5, 100.1, 96.4, 84.4, 80.3, 79.6, 77.7, 76.9, 74.5, 74.5, 72.7, 70.2, 68.8, 65.7, 62.8, 51.1, 49.3, 46.5, 44.6, 45. 2, 38.4, 38.0, 37.6, 36.3, 34.9, 32.2, 26.8, 24.7, 24.4, 21.4, 20.9, 20.8, 18.2, 18.1, 16.2, 15.9, 12.0, 10.5, 8.5.

実施例３２：Example 32:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−エリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-ethyl-erythromycin A

中間体８（４００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（７７４μＬ、５．５６ｍｍｏｌ）、およびエチルイソチオシアネート（１４６μＬ、１．６７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（３２０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。次いで、追加の量のＥＤＣ（７４５ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２０時間攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）に溶解させ、水（３０ｍＬ）を加え、ｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）に溶解させ、水（３０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層に新たなＣＨ_２Ｃｌ_２（３０ｍＬ）を加え、ｐＨを９．５に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層に水（１０ｍＬ）を加え、ｐＨを５．１に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、２％ＤＥＡ／ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用）により精製すると、標題生成物（８０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３９Ｈ_６９Ｎ_２Ｏ_１２７７３．４８００、測定値７７３．４８２５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］２２１．９，１７５．４，１５５．８，９９．９，９６．４，８４．４，８０．３，７９．９，７７．７，７６．９，７４．６，７４．４，７２．７，７０．２，６８．８，６５．７，６２．７，５１．１，４９．４，４４．７，４４．６，４５．１，３８．３，３８．０，３７．７，３６．３，３４．９，３２．０，２６．８，２１．４，２１．０，２０．８，１８．２，１８．２，１６．６，１６．２，１５．９，１２．０，１０．５，８．５。 A mixture of Intermediate 8 (400 mg, 0.56 mmol), TEA (774 μL, 5.56 mmol), and ethyl isothiocyanate (146 μL, 1.67 mmol) in acetonitrile (50 mL) was stirred at 60 ° C. for 1 hour. EDC (320 mg, 1.67 mmol) was then added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. An additional amount of EDC (745 mg, 3.89 mmol) was then added and stirring was continued at 60 ° C. for 20 hours. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (30 mL), water (30 mL) was added and the pH was adjusted to 6.5 (1N HCl). The layers were separated and the organic layer was evaporated. The residue was dissolved in EtOAc (30 mL), water (30 mL) was added and the pH of the resulting mixture was adjusted to 4.0 (1N HCl). The layers were separated and fresh CH ₂ Cl ₂ (30 mL) was added to the aqueous layer to adjust the pH to 9.5 (aq NH ₄ OH). The layers were separated and water (10 mL) was added to the organic layer to adjust the pH to 5.1 (1N HCl). The layers were separated and the organic layer was evaporated. The residue was purified by Biotage SP1 system (10 g cartridge, using 2% DEA / EtOAc-hexane) to give the title product (80 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₃₉ H ₆₉ N ₂ O ₁₂ 773.4800, Found 773.4825 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 221.9, 175.4, 155.8, 99.9, 96.4, 84.4, 80.3, 79.9, 77.7, 76.9, 74.6, 74.4, 72.7, 70.2, 68.8, 65.7, 62.7, 51.1, 49.4, 44.7, 44.6, 45. 1, 38.3, 38.0, 37.7, 36.3, 34.9, 32.0, 26.8, 21.4, 21.0, 20.8, 18.2, 18.2, 16.6, 16.2, 15.9, 12.0, 10.5, 8.5.

実施例３３：Example 33:
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−エリスロマイシンＡN'-benzyl-2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-erythromycin A

中間体８（３００ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）およびベンジルイソチオシアネート（１６６μＬ、１．２５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１５ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（２４０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると粗生成物が得られ、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの混合物から沈殿させると、標題生成物（２５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４４Ｈ_７１Ｎ_２Ｏ_１３８３５．４９５６、測定値８３５．４９６８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］２２１．７，１７５．５，１５６．３，１４１．９，１２７．９，１２７．４，１２６．０，９９．８，９６．４，８４．２，８０．３，８０．２，７７．６，７６．９，７４．６，７４．４，７２．７，７０．２，６８．８，６５．６，６２．６，５１．１，５０．０，４９．４，４４．６，４５．１，３８．４，３８．０，３７．７，３６．３，３４．９，３１．９，２６．７，２１．４，２１．０，２０．８，１８．２，１６．３，１５．９，１２．０，１０．５，８．６。 A mixture of Intermediate 8 (300 mg, 0.42 mmol) and benzyl isothiocyanate (166 μL, 1.25 mmol) in acetonitrile (15 mL) was stirred at 60 ° C. for 2 hours. EDC (240 mg, 1.25 mmol) was then added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was purified by Biotage SP1 system (10 g cartridge, using CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)) to give crude product. Obtained and precipitated from a mixture of EtOAc / hexanes to give the title product (25 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 44}}}} H 71 N 2 O 13 835.4956, measured value 835.4968 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 221.7, 175.5, 156.3, 141.9, 127.9, 127.4, 126.0, 99.8, 96.4 84.2, 80.3, 80.2, 77.6, 76.9, 74.6, 74.4, 72.7, 70.2, 68.8, 65.6, 62.6, 51. 1, 50.0, 49.4, 44.6, 45.1, 38.4, 38.0, 37.7, 36.3, 34.9, 31.9, 26.7, 21.4, 21.0, 20.8, 18.2, 16.3, 15.9, 12.0, 10.5, 8.6.

実施例３４：Example 34:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A

中間体９（５８４ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソチオシアネート（４９９μＬ、４．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で３時間攪拌した。ＥＤＣ（４４８ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）を加え、ｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層にＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを６．５に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（６６ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４１Ｈ_７４Ｎ_３Ｏ_１３８１６．５２２２、測定値８１６．５２５０［Ｍ＋Ｈ］^＋.
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）[δ／ｐｐｍ]１７６．８，１７４．９，１５４．５，１００．３，９５．６，８１．５，７９．６，７８．５，７７．９，７７．９，７７．０，７４．２，７２．９，７０．３，７０．３，６５．５，６２．７，５１．８，４９．３，４６．５，４５．４，４２．８，４２．４，４１．７，４１．１，３６．４，３４．８，３２．３，２４．６，２４．４，２３．７，２１．５，２１．５，２１．２，２０．８，１７．９，１６．０，１５．３，１１．０，９．６，８．７。 A mixture of Intermediate 9 (584 mg, 0.78 mmol) and isopropyl isothiocyanate (499 μL, 4.68 mmol) in acetonitrile (30 mL) was stirred at 60 ° C. for 3 hours. EDC (448 mg, 2.33 mmol) was added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (40 mL) and water (40 mL) was added to adjust the pH to 4.0 (1N HCl). The layers were separated and CH ₂ Cl ₂ (10 mL) was added to the aqueous layer and the pH of the resulting mixture was adjusted to 6.5 (aq NH ₄ OH). The layers were separated, the organic layer was evaporated and the residue was purified by Biotage SP1 system (10 g cartridge, using CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)). Purification gave the title product (66 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₁ H ₇₄ N ₃ O ₁₃ 86.5222, Found 816.5250 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 176.8, 174.9, 154.5, 100.3, 95.6, 81.5, 79.6, 78.5, 77.9, 77.9, 77.0, 74.2, 72.9, 70.3, 70.3, 65.5, 62.7, 51.8, 49.3, 46.5, 45.4, 42. 8, 42.4, 41.7, 41.1, 36.4, 34.8, 32.3, 24.6, 24.4, 23.7, 21.5, 21.5, 21.2, 20.8, 17.9, 16.0, 15.3, 11.0, 9.6, 8.7.

実施例３５：Example 35:
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡN'-benzyl-2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A

中間体９（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびベンジルイソチオシアネート（６４μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で３時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（９２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解させ、水（１０ｍＬ）を加え、ｐＨを６．５に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離して、有機層を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（最初に１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用、次いで１０ｇカートリッジ、２％ＤＥＡ／ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用）により精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから沈殿させると、標題生成物（３０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４５Ｈ_７４Ｎ_３Ｏ_１３８６４．５２２２、測定値８６４．５２２３［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７７．３，１７４．１，１５６．４，１４１．９，１２７．９，１２７．３，１２６．０，１００．０，９５．３，８１．０，８０．０，７８．５，７７．９，７７．０，７７．０，７４．２，７２．９，７０．３，７０．２，６５．５，６２．７，５１．９，５０．０，４９．３，４５．４，４２．９，４２．４，４１．９，４０．９，３６．４，３４．６，３２．０，２３．８，２１．５，２１．４，２０．７，２０．６，１８．０，１６．１，１５．１，１１．１，９．５，８．７。 A mixture of Intermediate 9 (120 mg, 0.16 mmol) and benzyl isothiocyanate (64 μL, 0.48 mmol) in acetonitrile (8 mL) was stirred at 60 ° C. for 3 hours. EDC (92 mg, 0.48 mmol) was then added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (10 mL), water (10 mL) was added and the pH was adjusted to 6.5 (aq NH ₄ OH). Separate the layers, evaporate the organic layer and remove the residue on a Biotage SP1 system (initially 10 g cartridge, CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)). Use, then 10 g cartridge, using 2% DEA / EtOAc-hexane) and precipitated from EtOAc / hexane to give the title product (30 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 45}}}} H 74 N 3 O 13 864.5222, measured value 864.5223 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 177.3, 174.1, 156.4, 141.9, 127.9, 127.3, 126.0, 100.0, 95.3 81.0, 80.0, 78.5, 77.9, 77.0, 77.0, 74.2, 72.9, 70.3, 70.2, 65.5, 62.7, 51. 9, 50.0, 49.3, 45.4, 42.9, 42.4, 41.9, 40.9, 36.4, 34.6, 32.0, 23.8, 21.5, 21.4, 20.7, 20.6, 18.0, 16.1, 15.1, 11.1, 9.5, 8.7.

実施例３６：Example 36:
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡN'-benzyl-2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体１０（７５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）およびベンジルイソチオシアネート（１１０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（１９９ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）で洗浄した。有機層に、水（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層にＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを６．５に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、まずＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用、次いで２％ＤＥＡ／ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用）により精製し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから沈殿させると、標題生成物（３３０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４４Ｈ_７４Ｎ_３Ｏ_１２８３６．５２７３、測定値８３６．５２６５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７８．５，１５６．５，１４２．１，１２７．９，１２７．４，１２５．９，９９．９，９５．４，８４．６，８０．２，７８．８，７７．９，７７．９，７３．７，７３．３，７３．３，７３．０，７０．０，６５．６，６２．９，５７．０，５６．７，５０．１，４９．３，４５．０，４１．７，４１．１，３６．４，３４．８，３２．０，２９．６，２７．１，２１．８，２１．５，２０．８，２０．８，１８．０，１５．９，１５．３，１３．９，１１．０，８．７。 A mixture of Intermediate 10 (750 mg, 1.04 mmol) and benzyl isothiocyanate (110 μL, 0.83 mmol) in acetonitrile (20 mL) was stirred at 60 ° C. for 2 hours. EDC (199 mg, 1.04 mmol) was then added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (40 mL) and washed with water (40 mL). To the organic layer was added water (40 mL) and the pH of the resulting mixture was adjusted to 4.0 (1N HCl). The layers were separated and CH ₂ Cl ₂ (40 mL) was added to the aqueous layer, and the pH of the resulting mixture was adjusted to 6.5 (aq NH ₄ OH). The layers were separated, the organic layer was evaporated and the residue was used on a Biotage SP1 system (10 g cartridge, first CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75), Then purified using 2% DEA / EtOAc-hexanes) and precipitated from EtOAc / hexanes to give the title product (330 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 44}}}} H 74 N 3 O 12 836.5273, measured value 836.5265 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 178.5, 156.5, 142.1, 127.9, 127.4, 125.9, 99.9, 95.4, 84.6, 80.2, 78.8, 77.9, 77.9, 73.7, 73.3, 73.3, 73.0, 70.0, 65.6, 62.9, 57.0, 56. 7, 50.1, 49.3, 45.0, 41.7, 41.1, 36.4, 34.8, 32.0, 29.6, 27.1, 21.8, 21.5, 20.8, 20.8, 18.0, 15.9, 15.3, 13.9, 11.0, 8.7.

上記の実施例５に記載された方法と類似の方法で中間体１１からでも標題化合物を調製できることを、当業者は認識するであろう。 One skilled in the art will recognize that the title compound can also be prepared from intermediate 11 in a manner similar to that described in Example 5 above.

実施例３７：Example 37:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体１０（５００ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソチオシアネート（０．２２２ｍＬ、２．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３０ｍＬ）に溶かした混合物を、４０℃で２４時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（３９９ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、得られた混合物のｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。水層を分離し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を減圧下で蒸発させると粗生成物が得られ、グラジエント溶媒系（１００−９０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ／ＤＥＡ（９：１））および流量８ｍｌ／分を利用するＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒＩＩ固相抽出技術（ＳＰＥ５ｇ）を利用して精製すると、生成物が得られ、アセトニトリル−水（０．５％ギ酸）を利用する質量分析計直結自動分取ＨＰＬＣによりさらに精製した。回収された分画をＳＡＸカラムに通してギ酸を除去し、凍結乾燥すると標題生成物が（２０ｍｇ）単一の異性体として得られた；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：７８８．４［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７８．６，１５４．８，１００．１，９５．３，８４．６，７９．７，７８．８，７７．９，７７．９，７３．２，７３．４，７３．０，７３．６，７０．１，５７．０，６５．７，６２．９，５６．８，４９．３，４６．５，４５．１，４１．６，４１．２，３６．４，３４．８，３２．３，２７．０，２９．６，２４．６，２４．４，２１．８，２１．５，２０．７，２０．８，１７．９，１５．３，１５．９，１３．７，１１．０，８．５。 A mixture of Intermediate 10 (500 mg, 0.69 mmol) and isopropyl isothiocyanate (0.222 mL, 2.08 mmol) in acetonitrile (30 mL) was stirred at 40 ° C. for 24 hours. EDC (399 mg, 2.08 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (50 mL), water (50 mL) was added and the pH of the resulting mixture was adjusted to 6.5 (1N HCl). The aqueous layer was separated and further extracted with CH ₂ Cl ₂ (3 × 50 mL). The combined organic layers are evaporated under reduced pressure to give the crude product, Flashmaster II solid phase extraction utilizing a gradient solvent system (100-90% hexane-EtOAc / DEA (9: 1)) and a flow rate of 8 ml / min. Purification using technology (SPE 5 g) yielded the product, which was further purified by mass spectrometer direct coupled automated preparative HPLC utilizing acetonitrile-water (0.5% formic acid). The collected fractions were passed through a SAX column to remove formic acid and lyophilized to give the title product (20 mg) as a single isomer; MS (ES +) m / z: 788.4 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 178.6, 154.8, 100.1, 95.3, 84.6, 79.7, 78.8, 77.9, 77.9, 73.2, 73.4, 73.0, 73.6, 70.1, 57.0, 65.7, 62.9, 56.8, 49.3, 46.5, 45.1, 41. 6, 41.2, 36.4, 34.8, 32.3, 27.0, 29.6, 24.6, 24.4, 21.8, 21.5, 20.7, 20.8, 17.9, 15.3, 15.9, 13.7, 11.0, 8.5.

上記の実施例５に記載された方法と類似の方法で中間体１２からでも標題化合物を調製できることを、当業者は認識するであろう。 One skilled in the art will recognize that the title compound can also be prepared from intermediate 12 in a manner similar to that described in Example 5 above.

実施例３８：Example 38:
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡN'-benzyl-2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-9-deoxo-8a-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A

中間体１３（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）およびベンジルイソチオシアネート（２１μＬ、０．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（１０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（３１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。追加の量のベンジルイソチオシアネート（４２μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で５時間さらに攪拌した。次いで、追加の量のＥＤＣ（６２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。次いで、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）を加え、ｐＨを４．０に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層にＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）を加え、ｐＨを５．２に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を水で再び抽出した（２０ｍＬ）。合わせた水層に、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）を加え、ｐＨを７．０に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を蒸発させた。得られた残渣を、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（４０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４６Ｈ_７８Ｎ_３Ｏ_１２８６４．５５８６、測定値８６４．５５８７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７７．０，１５６．４，１４２．０，１２７．９，１２７．４，１２６．０，９９．７，９５．７，８０．２，８０．２，７９．０，７８．１，７７．８，７７．２，７６．２，７２．９，７０．１，６５．７，６２．７，５５．６，５０．９，５０．１，４９．３，４５．４，４０．５，４０．５，３６．４，３４．８，３２．３，３２．１，２２．３，２０．８，２１．５，２０．８，１８．１，１６．３，１５．７，１４．３，１４．１，１１．４，９．０。 A mixture of Intermediate 13 (120 mg, 0.16 mmol) and benzyl isothiocyanate (21 μL, 0.16 mmol) in acetonitrile (10 mL) was stirred at 60 ° C. for 1 hour. EDC (31 mg, 0.16 mmol) was then added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. An additional amount of benzyl isothiocyanate (42 μL, 0.32 mmol) was added and the reaction mixture was further stirred at 60 ° C. for 5 hours. An additional amount of EDC (62 mg, 0.32 mmol) was then added and stirring continued at 60 ° C. overnight. The solvent was then evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (40 mL) and water (40 mL) was added to adjust the pH to 4.0 (1N HCl). The layers were separated and CH ₂ Cl ₂ (40 mL) was added to the aqueous layer to adjust the pH to 5.2 (NH ₄ OH aqueous solution). The layers were separated and the organic layer was extracted again with water (20 mL). To the combined aqueous layer, CH ₂ Cl ₂ (40 mL) was added to adjust the pH to 7.0 (NH ₄ OH aqueous solution). The layers were separated and the organic layer was evaporated. The resulting residue was purified by Biotage SP1 system (10 g cartridge, using CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)) to give the title product ( 40 mg) was obtained as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 46}}}} H 78 N 3 O 12 864.5586, measured value 864.5587 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 177.0, 156.4, 142.0, 127.9, 127.4, 126.0, 99.7, 95.7, 80.2, 80.2, 79.0, 78.1, 77.8, 77.2, 76.2, 72.9, 70.1, 65.7, 62.7, 55.6, 50.9, 50. 1, 49.3, 45.4, 40.5, 40.5, 36.4, 34.8, 32.3, 32.1, 22.3, 20.8, 21.5, 20.8, 18.1, 16.3, 15.7, 14.3, 14.1, 11.4, 9.0.

実施例３９：Example 39:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-6-O-methyl-9-deoxo-8a-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A

中間体１３（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびイソプロピルイソチオシアネート（１９μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（８ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（６７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）を加えた。層を分離し、有機層に水（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを４．２に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）でさらに抽出した。次いで、水層にＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）を加え、ｐＨを７．０に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物が（３０ｍｇ）単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４２Ｈ_７８Ｎ_３Ｏ_１２８１６．５５８６、測定値８１６．５６０７［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７７．０，１５６．４，９９．９，９５．７，８０．３，７９．７，７９．０，７８．１，７７．８，７７．３，７６．１，７２．９，７０．１，６５．６，６２．８，５０．９，４９．３，４６．５，４５．４，４０．５，４０．２，３６．４，３４．８，３２．３，２４．７，２４．４，２２．３，２１．５，２０．８，１８．０，１６．２，１４．１，１１．４，８．８。 A mixture of Intermediate 13 (130 mg, 0.17 mmol) and isopropyl isothiocyanate (19 μL, 0.17 mmol) in acetonitrile (8 mL) was stirred at 60 ° C. for 1 hour. Then EDC (67 mg, 0.35 mmol) was added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (40 mL) and water (40 mL) was added. The layers were separated and water (50 mL) was added to the organic layer to adjust the pH to 4.2 (1N HCl). The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with CH ₂ Cl ₂ (20 mL). Then, _CH 2 _Cl 2 and (40 mL) was added to the aqueous layer and the pH adjusted to 7.0 _(NH 4 OH solution). The layers were separated and the organic layer was evaporated. The residue was purified by Biotage SP1 system (10 g cartridge, using CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)) to give the title product (30 mg) Obtained as one isomer.
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 42}}}} H 78 N 3 O 12 816.5586, measured value 816.5607 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 177.0, 156.4, 99.9, 95.7, 80.3, 79.7, 79.0, 78.1, 77.8, 77.3, 76.1, 72.9, 70.1, 65.6, 62.8, 50.9, 49.3, 46.5, 45.4, 40.5, 40.2, 36. 4, 34.8, 32.3, 24.7, 24.4, 22.3, 21.5, 20.8, 18.0, 16.2, 14.1, 11.4, 8.8.

実施例４０：Example 40:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−プロピル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-9-deoxo-9a-aza-9a-propyl-9a-homoerythromycin A

（工程ａ）
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−（２−プロピン−１−イル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例３７の２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（３４μＬ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１６０μＬ、０．９１ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液を、マイクロ波照射しながら、８０℃で２０分加熱した。追加の量の臭化プロパルギル（１７０μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波照射しながら８０℃で１０分間加熱した。次いで、追加の量の臭化プロパルギル（１３６μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１０７μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、マイクロ波照射しながら８０℃で１５分間加熱した。次いで、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を加え、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（１７０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４３Ｈ_７６Ｎ_３Ｏ_１２８２６．５４２９、測定値８２６．５４５２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７８．４，１５４．７，１００．０，９５．１，８４．６，８０．０，７９．７，７８．５，７７．９，７７．６，７４．２，７４．２，７３．７，７３．０，７０．２，６５．７，６３．９，６２．９，６２．０，４９．３，４６．５，４４．９，４２．３，４１．２，３７．２，３６．３，３４．７，３２．３，２６．９，２６．２，２４．６，２２．０，２１．５，２１．２，２０．８，１７．９１６．２，１５．０，１１．１，１０．０，８．５。 (Process a)
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-9-deoxo-9a-aza-9a- (2-propyn-1-yl) -9a- Homoerythromycin A
2'-O, 3'-N- (Carboximidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A of Example 37 (240 mg, 0. 31 mmol), propargyl bromide (34 μL, 0.31 mmol), and DIPEA (160 μL, 0.91 mmol) in DMF (4 mL) were heated at 80 ° C. for 20 minutes with microwave irradiation. An additional amount of propargyl bromide (170 μL, 1.55 mmol) was added and the reaction mixture was heated at 80 ° C. for 10 minutes with microwave irradiation. An additional amount of propargyl bromide (136 μL, 1.24 mmol) and DIPEA (107 μL, 1.55 mmol) were then added and the reaction mixture was heated at 80 ° C. for 15 minutes with microwave irradiation. EtOAc (8 mL) was then added, washed with water (2 × 10 mL) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The solvent was evaporated and the residue was purified by Biotage SP1 system (10 g cartridge, using CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)) to give the title product. (170 mg) was obtained as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 43}}}} H 76 N 3 O 12 826.5429, measured value 826.5452 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 178.4, 154.7, 100.0, 95.1, 84.6, 80.0, 79.7, 78.5, 77.9, 77.6, 74.2, 74.2, 73.7, 73.0, 70.2, 65.7, 63.9, 62.9, 62.0, 49.3, 46.5, 44. 9, 42.3, 41.2, 37.2, 36.3, 34.7, 32.3, 26.9, 26.2, 24.6, 22.0, 21.5, 21.2, 20.8, 17.9 16.2, 15.0, 11.1, 10.0, 8.5.

（工程ｂ）
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−プロピル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
工程ａの２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−（２−プロピン−１−イル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ、９．４μｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、室温で４０分間水素化した。次いで、濾過により触媒を除去し、溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（３０ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４３Ｈ_８０Ｎ_３Ｏ_１２８３０．５７４２、測定値８３０．５７５９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７８．１，１５４．７，１００．０，９５．７，８４．５，７９．８，７９．５，７７．８，７７．８，７４．６，７４．１，７３．８，７２．９，７０．０，６５．７，６４．９，６２．９，６１．６，５２．５，４９．３，４６．５，４４．８，４０．７，４０．０，３６．４，３４．９，３２．３，２８．６，２７．１，２４．６，２２．５，２１．５，２１．２，２０．６，２０．６，１８．０，１６．２，１５．３，１２．１，１１．１，８．７。 (Process b)
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-9-deoxo-9a-aza-9a-propyl-9a-homoerythromycin A
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-9-deoxo-9a-aza-9a- (2-propyn-1-yl) of step a A suspension of -9a-homoerythromycin A (140 mg, 0.17 mmol) and 5% Pd / C (20 mg, 9.4 μmol) in ethanol (30 mL) was hydrogenated at room temperature for 40 minutes. The catalyst was then removed by filtration, the solvent was evaporated, and the residue was purified on a Biotage SP1 system (10 g cartridge, CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)). Use) to give the title product (30 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 43}}}} H 80 N 3 O 12 830.5742, measured value 830.5759 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 178.1, 154.7, 100.0, 95.7, 84.5, 79.8, 79.5, 77.8, 77.8, 74.6, 74.1, 73.8, 72.9, 70.0, 65.7, 64.9, 62.9, 61.6, 52.5, 49.3, 46.5, 44. 8, 40.7, 40.0, 36.4, 34.9, 32.3, 28.6, 27.1, 24.6, 22.5, 21.5, 21.2, 20.6, 20.6, 18.0, 16.2, 15.3, 12.1, 11.1, 8.7.

実施例４１：Example 41:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-methyl-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体３（０．４ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびメチルイソチオシアネート（６０ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＴＥＡ（７６μｌ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＣｕＣｌ_２（７３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で２時間さらに攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（４０ｍＬ）に溶解させ、水（４０ｍＬ）を加え、ｐＨを８．０に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、まずＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用し、次いで１０ｇカートリッジ、２％ＤＥＡ／ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用）により精製すると、標題生成物（１００ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_３９Ｈ_７２Ｎ_３Ｏ_１２７７４．５１１６、測定値７７４．５１２６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７８．６，１５６．８，９９．９，９５．２，８４．６，８０．０，７８．８，７７．９，７７．５，７４．６，７４．２，７３．２，７３．０，７０．０，７０．０６５．７，６２．９，６２．２，４９．３，４５．０，４１．９，４０．９，３６．３，３６．３，３４．８，３３．１，３１．９，２８．６，２７．２，２２．５，２１．５，２１．０，２０．７，１８．０，１６．２，１５．３，１１．１，７．３，８．４。 A mixture of Intermediate 3 (0.4 g, 0.54 mmol) and methyl isothiocyanate (60 mg, 0.82 mmol) in acetonitrile (20 mL) was stirred at 60 ° C. for 2 hours. TEA (76 μl, 0.54 mmol) and CuCl ₂ (73 mg, 0.54 mmol) were then added and the reaction mixture was further stirred at 60 ° C. for 2 hours. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (40 mL), water (40 mL) was added and the pH was adjusted to 8.0 (aq NH ₄ OH). The layers were separated, the organic layer was evaporated and the residue was purified using a Biotage SP1 system (10 g cartridge, first CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)). And then 10 g cartridge, using 2% DEA / EtOAc-hexane) to give the title product (100 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₃₉ H ₇₂ N ₃ O ₁₂ 774.5116, Found 774.5126 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 178.6, 156.8, 99.9, 95.2, 84.6, 80.0, 78.8, 77.9, 77.5, 74.6, 74.2, 73.2, 73.0, 70.0, 70.0 65.7, 62.9, 62.2, 49.3, 45.0, 41.9, 40.9 36.3, 36.3, 34.8, 33.1, 31.9, 28.6, 27.2, 22.5, 21.5, 21.0, 20.7, 18.0, 16 2, 15.3, 11.1, 7.3, 8.4.

実施例４２：Example 42:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-ethyl-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体３（０．９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）およびエチルイソチオシアネート（３２２μＬ、３．６８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（３５ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（１．６ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解させ、水（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを５．２に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×３０ｍＬ）でさらに抽出した。次いで、水層にＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを６．１に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×２０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、ＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製し、次いでアセトン／水の混合物から沈殿させると、標題生成物（３１１ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４０Ｈ_７４Ｎ_３Ｏ_１２７８８．５２７７、測定値７８８．５３０１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７８．５，１５５．９，９９．９，９５．６，８４．８，８０．０，７９．０，７７．９，７７．６，７４．２，７４．５，７３．３，７３．２，７０．１，７０．１，６５．７，６２．８，６２．１，４９．３，４４．９，４１．９，４０．７，４０．６，３６．４，３６．４，３５．３，３２．１，２８．６，２６．６，２１．９，２１．５，２１．０，２０．８，１８．０，１６．６，１６．１，１５．３，１１．１，７．３，８．５。 A mixture of Intermediate 3 (0.9 g, 1.23 mmol) and ethyl isothiocyanate (322 μL, 3.68 mmol) in acetonitrile (35 mL) was stirred at 60 ° C. for 2 hours. Then EDC (1.6 g, 8.57 mmol) was added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (50 mL), water (50 mL) was added and the pH was adjusted to 5.2 (1N HCl). The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with CH ₂ Cl ₂ (2 × 30 mL). Subsequently, _CH 2 _Cl 2 and (50 mL) was added to the aqueous layer, the pH was adjusted to 6.1 _(NH 4 OH solution). The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with CH ₂ Cl ₂ (2 × 20 mL). The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . Evaporation of the solvent gave a crude product that was purified by Biotage SP1 system (using a 10 g cartridge, CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)). And then precipitated from an acetone / water mixture to give the title product (311 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₀ H ₇₄ N ₃ O ₁₂ 788.5277, Found 788.5301 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 178.5, 155.9, 99.9, 95.6, 84.8, 80.0, 79.0, 77.9, 77.6 74.2, 74.5, 73.3, 73.2, 70.1, 70.1, 65.7, 62.8, 62.1, 49.3, 44.9, 41.9, 40. 7, 40.6, 36.4, 36.4, 35.3, 32.1, 28.6, 26.6, 21.9, 21.5, 21.0, 20.8, 18.0, 16.6, 16.1, 15.3, 11.1, 7.3, 8.5.

実施例４３：Example 43
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−(メチルチオ)プロピル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N '-[3- (methylthio) propyl] -9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体３（１ｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）および３−（メチルチオ）プロピルイソチオシアネート（０．５４５ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（０．７８３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。追加の量のＥＤＣ（０．７８３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。沈殿を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解させ、水を加え（５０ｍＬ）、ｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、有機層に水（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを４．１に調整した。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）でさらに抽出した。水層にＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを９．２に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせたｐＨ９．２の有機層を無水Ｋ_２ＣＯ_３で乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、ジエチルエーテルから沈殿させて、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：５：０．５）を使用）により精製すると、標題生成物（２１４ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４２Ｈ_７８Ｎ_３Ｏ_１２Ｓ８４８．５３０６、測定値８４８．５２９２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７８．７，１５９．１，９９．９，９４．９，８４．６，７９．９，７８．５，７７．９，７７．５，７４．１，７３．９，７３．３，７３．０，７０．１，７０．０，６５．７，６２．９，６２．３，４９．４，４５．４，４５．１，４１．９，４１．３，３６．３，３６．２，３４．７，３２．１，３２．１，３１．１，２７．３，２６．７，２１．９，２１．５，２１．１，２０．７，１７．９，１６．１，１５．４，１４．９，１１．１，８．４，７．１。 A mixture of Intermediate 3 (1 g, 1.361 mmol) and 3- (methylthio) propyl isothiocyanate (0.545 mL, 4.08 mmol) in acetonitrile (50 mL) was stirred at 60 ° C. for 1 hour. Then EDC (0.783 g, 4.08 mmol) was added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. An additional amount of EDC (0.783 g, 4.08 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 60 ° C. overnight. The precipitate was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (50 mL), water was added (50 mL) and the pH was adjusted to 6.5 (1N HCl). The layers were separated and water (50 mL) was added to the organic layer to adjust the pH to 4.1. The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with CH ₂ Cl ₂ (50 mL). CH ₂ Cl ₂ (50 mL) was added to the aqueous layer to adjust the pH to 9.2 (NH ₄ OH aqueous solution). The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with CH ₂ Cl ₂ (3 × 50 mL). The combined organic layers with pH 9.2 were dried over anhydrous K ₂ CO ₃ and the solvent was evaporated to give the crude product, which was precipitated from diethyl ether and chromatographed on silica gel (CH ₂ Cl ₂ / MeOH / NH Purification using ₄ OH (90: 5: 0.5) gave the title product (214 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₂ H ₇₈ N ₃ O ₁₂ S 848.5306, Found 848.5292 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 178.7, 159.1, 99.9, 94.9, 84.6, 79.9, 78.5, 77.9, 77.5, 74.1, 73.9, 73.3, 73.0, 70.1, 70.0, 65.7, 62.9, 62.3, 49.4, 45.4, 45.1, 41. 9, 41.3, 36.3, 36.2, 34.7, 32.1, 32.1, 31.1, 27.3, 26.7, 21.9, 21.5, 21.1, 20.7, 17.9, 16.1, 15.4, 14.9, 11.1, 8.4, 7.1.

実施例４４：Example 44:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［４−（メトキシ）フェニル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N '-[4- (methoxy) phenyl] -9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体３（１ｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）および４−メトキシフェニルイソチオシアネート（０．５７０ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（０．７８３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。追加の量のＥＤＣ（０．７８３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。沈殿を濾過し、濾液を蒸発させた。残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解させ、水を加え（５０ｍＬ）、ｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、有機層に水（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを４．１に調整した。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解し、水（５０ｍＬ）で抽出した。水層にＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを９．２に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせたｐＨ９．２の有機層をＫ_２ＣＯ_３で乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：５：０．５）を使用）により精製すると、標題生成物（３６３ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４５Ｈ_７６Ｎ_３Ｏ_１３８６６．５３７８、測定値８６６．５４０２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７８．７，１５５．０，１５４．３，１３９．６，１２４．６，１１３．５，９９．７，９５．０，８４．６，８０．４，７８．５，７７．９，７７．５，７４．１，７３．９，７３．２，７３．１，７０．０，７０．０，６５．７，６２．４，６２．３，５５．３，４９．５，４５．０，４１．９，４１．２，３６．２，３６．４，３４．７，３１．７，２７．２，２６．６，２１．８，２１．５，２１．１，２０．７，１８．０，１６．１，１５．０，１１．１，８．５，７．２。 A mixture of Intermediate 3 (1 g, 1.361 mmol) and 4-methoxyphenyl isothiocyanate (0.570 mL, 4.08 mmol) in acetonitrile (50 mL) was stirred at 60 ° C. for 1 hour. Then EDC (0.783 g, 4.08 mmol) was added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. An additional amount of EDC (0.783 g, 4.08 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at 60 ° C. overnight. The precipitate was filtered and the filtrate was evaporated. The residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (50 mL), water was added (50 mL) and the pH was adjusted to 6.5 (1N HCl). The layers were separated and water (50 mL) was added to the organic layer to adjust the pH to 4.1. The layers were separated and the organic layer was evaporated. The residue was dissolved in EtOAc (50 mL) and extracted with water (50 mL). CH ₂ Cl ₂ (50 mL) was added to the aqueous layer to adjust the pH to 9.2 (NH ₄ OH aqueous solution). The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with CH ₂ Cl ₂ (3 × 50 mL). The combined organic layers with pH 9.2 were dried over K ₂ CO ₃ and the solvent was evaporated to give the crude product, which was purified by silica gel column chromatography (CH ₂ Cl ₂ / MeOH / NH ₄ OH (90: 5: 0 .5)) to give the title product (363 mg) as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₅ H ₇₆ N ₃ O ₁₃ 8656.5378, Found 866.5402 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 178.7, 155.0, 154.3, 139.6, 124.6, 113.5, 99.7, 95.0, 84.6 80.4, 78.5, 77.9, 77.5, 74.1, 73.9, 73.2, 73.1, 70.0, 70.0, 65.7, 62.4, 62. 3, 55.3, 49.5, 45.0, 41.9, 41.2, 36.2, 36.4, 34.7, 31.7, 27.2, 26.6, 21.8, 21.5, 21.1, 20.7, 18.0, 16.1, 15.0, 11.1, 8.5, 7.2.

実施例４５：Example 45:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N '-(tert-butyl) -9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体３（１ｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルイソチオシアネート（１．０３６ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で一晩攪拌した。追加の量のｔｅｒｔ−ブチルイソチオシアネート（０．１７３ｍＬ、１．３６１ｍｍｏｌ）を加え、攪拌を６０℃で８時間続けた。次いで、ＥＤＣ（０．７８３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解させ（５０ｍＬ）、水を加え（５０ｍＬ）、ｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に溶解させ、水を加え、ｐＨを４．１に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、水層にＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを９．２に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせたｐＨ９．２の有機層をＫ_２ＣＯ_３で乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、固相抽出技術（ＳＰＥ２０ｇ、ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：５：０．５）を使用）により精製すると、標題生成物（１４３ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４２Ｈ_７８Ｎ_３Ｏ_１２８１６．５５８６、測定値８１６．５５８１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７８．７，１５２．８，１００．０，９５．０，８４．６，７９．８，７８．６，７７．９，７７．５，７４．１，７３．９，７３．３，７３．０，７０．１，７０．０，６５．６，６２．３，６２．３，５１．７，４９．３，４５．１，４１．８，４１．３，３６．２，３６．４，３４．７，３２．７，３０．５，２７．２，２６．６，２１．８，２１．５，２１．０，２０．８，１７．９，１６．１，１５．１，１１．１，８．９，７．２。 A mixture of Intermediate 3 (1 g, 1.361 mmol) and tert-butyl isothiocyanate (1.036 mL, 8.16 mmol) in acetonitrile (50 mL) was stirred at 60 ° C. overnight. An additional amount of tert-butyl isothiocyanate (0.173 mL, 1.361 mmol) was added and stirring was continued at 60 ° C. for 8 hours. EDC (0.783 g, 4.08 mmol) was then added and the reaction mixture was stirred at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (50 mL), water was added (50 mL) and the pH was adjusted to 6.5 (1N HCl). The layers were separated and the organic layer was evaporated. The residue was dissolved in EtOAc (50 mL) and water was added to adjust the pH to 4.1 (1N HCl). The layers were separated and CH ₂ Cl ₂ (50 mL) was added to the aqueous layer to adjust the pH to 9.2 (aq NH ₄ OH). The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with CH ₂ Cl ₂ (2 × 50 mL). The combined organic layers with pH 9.2 were dried over K ₂ CO ₃ and the solvent was evaporated to give the crude product, which was obtained by solid phase extraction technique (SPE 20 g, CH ₂ Cl ₂ / MeOH / NH ₄ OH (90: 5 The title product (143 mg) was obtained as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 42}}}} H 78 N 3 O 12 816.5586, measured value 816.5581 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 178.7, 152.8, 100.0, 95.0, 84.6, 79.8, 78.6, 77.9, 77.5, 74.1, 73.9, 73.3, 73.0, 70.1, 70.0, 65.6, 62.3, 62.3, 51.7, 49.3, 45.1, 41. 8, 41.3, 36.2, 36.4, 34.7, 32.7, 30.5, 27.2, 26.6, 21.8, 21.5, 21.0, 20.8, 17.9, 16.1, 15.1, 11.1, 8.9, 7.2.

実施例４６：Example 46:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９ａ−メチル−Ｎ’−(４−キノリニル)−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-9a-methyl-N '-(4-quinolinyl) -9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体３（１ｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）および４−キノリニルイソチオシアネート（０．７６０ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で２時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（０．７８３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解させ、水を加え（５０ｍＬ）、ｐＨを６．５に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、有機層を蒸発させた。残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（１１６ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４７Ｈ_７５Ｎ_４Ｏ_１２８８７．５３８１、測定値８８７．５３６２［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７８．６，１５６．１，１５１．２，１５０．４，１４９．２，１２８．９，１２８．８，１２５．７，１２４．９，１２４．６，１２４．１，１１２．９，９９．４，９５．２，８４．９，８１．１，７８．８，７７．８，７７．５，７４．２，７４．１，７３．１，７３．２，７０．１，７０．０，６５．７，６２．２，６２．１，４９．５，４４．９，４１．８，４０．８，３６．３，３６．３，３４．８，３１．３，２７．１，２６．６，２１．８，２１．５，２０．９，２０．７，１８．０，１６．０，１５．２，１１．１，８．４，７．２。 A mixture of Intermediate 3 (1 g, 1.361 mmol) and 4-quinolinyl isothiocyanate (0.760 g, 4.08 mmol) in acetonitrile (50 mL) was stirred at 60 ° C. for 2 hours. Then EDC (0.783 g, 4.08 mmol) was added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (50 mL), water was added (50 mL) and the pH was adjusted to 6.5 (aq NH ₄ OH). The layers were separated and the organic layer was evaporated. The residue was purified by Biotage SP1 system (10 g cartridge, using CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)) to give the title product (116 mg) alone. Obtained as one isomer.
HRMS (ES +) Theoretical value ^{_{_{_{[M + H] + C 47}}}} H 75 N 4 O 12 887.5381, measured value 887.5362 [M + ^H] +.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 178.6, 156.1, 151.2, 150.4, 149.2, 128.9, 128.8, 125.7, 124.9, 124.6, 124.1, 112.9, 99.4, 95.2, 84.9, 81.1, 78.8, 77.8, 77.5, 74.2, 74.1, 73. 1, 73.2, 70.1, 70.0, 65.7, 62.2, 62.1, 49.5, 44.9, 41.8, 40.8, 36.3, 36.3 34.8, 31.3, 27.1, 26.6, 21.8, 21.5, 20.9, 20.7, 18.0, 16.0, 15.2, 11.1, 8. 4, 7.2.

実施例４７：Example 47:
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９ａ−メチル−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）エチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-9a-methyl-N '-[2- (4-morpholinyl) ethyl] -9a-aza-9a-homoerythromycin A

中間体３（１ｇ、１．３６１ｍｍｏｌ）および２−（４−モルホリノ）エチルイソチオシアネート（０．７０３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）に加えた混合物を、６０℃で１時間攪拌した。次いで、ＥＤＣ（０．７８３ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で一晩攪拌を続けた。溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）に溶解させ、水を加え（５０ｍＬ）、ｐＨを６．５に調整した（１ＮのＨＣｌ）。層を分離し、有機層に水（５０ｍＬ）を加え、ｐＨを９．２に調整した（ＮＨ_４ＯＨ水溶液）。層を分離し、水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（３×５０ｍＬ）でさらに抽出した。合わせた有機層をＫ_２ＣＯ_３で乾燥し、溶媒を蒸発させると粗生成物が得られ、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ（９０：５：０．５））により精製すると、標題生成物（６３ｍｇ）が単一の異性体として得られた；ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８７３．８８［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７８．６，１５６．４，９９．８，９４．９，８４．４，８０．１，７８．４，７７．９，７７．５，７４．１，７３．９，７３．２，７３．１，７０．０，７０．０，６６．９，６５．７，６２．８，６２．３，６０．１，５３．９，４９．４，４５．０，４３．５，４１．９，４１．３，３６．４，３６．２，３４．７，３１．９，２７．３，２６．７，２１．９，２１．５，２１．１，２０．７，１７．９，１６．１，１４．９，１１．１，８．５，７．２。 A mixture of Intermediate 3 (1 g, 1.361 mmol) and 2- (4-morpholino) ethyl isothiocyanate (0.703 g, 4.08 mmol) in acetonitrile (50 mL) was stirred at 60 ° C. for 1 hour. Then EDC (0.783 g, 4.08 mmol) was added and stirring was continued at 60 ° C. overnight. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in CH ₂ Cl ₂ (50 mL), water was added (50 mL) and the pH was adjusted to 6.5 (1N HCl). The layers were separated and water (50 mL) was added to the organic layer to adjust the pH to 9.2 (NH ₄ OH aqueous solution). The layers were separated and the aqueous layer was further extracted with CH ₂ Cl ₂ (3 × 50 mL). The combined organic layers were dried over K ₂ CO ₃ and the solvent was evaporated to give the crude product, which was silica gel column chromatography (CH ₂ Cl ₂ / MeOH / NH ₄ OH (90: 5: 0.5)) Gave the title product (63 mg) as a single isomer; MS (ES +) m / z: 873.88 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 178.6, 156.4, 99.8, 94.9, 84.4, 80.1, 78.4, 77.9, 77.5, 74.1, 73.9, 73.2, 73.1, 70.0, 70.0, 66.9, 65.7, 62.8, 62.3, 60.1, 53.9, 49. 4, 45.0, 43.5, 41.9, 41.3, 36.4, 36.2, 34.7, 31.9, 27.3, 26.7, 21.9, 21.5, 21.1, 20.7, 17.9, 16.1, 14.9, 11.1, 8.5, 7.2.

実施例４８：Example 48:
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−プロピル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡN'-benzyl-2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-9-deoxo-9a-aza-9a-propyl-9a-homoerythromycin A

（工程ａ）
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−（２−プロピン−１−イル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
実施例３６のＮ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２６０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、臭化プロパルギル（３４６μＬ、３．１１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２７２μＬ、１．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶かした溶液を、マイクロ波照射しながら、２０分間８０℃で加熱した。次いで、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）を加え、水（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（６４ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＨＲＭＳ（ＥＳ＋）理論値［Ｍ＋Ｈ］^＋Ｃ_４７Ｈ_７６Ｎ_３Ｏ_１２８７４．５４２９、測定値８７４．５４４６［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７８．４，１５６．５，１４２．０，１２７．９，１２７．４，１２６．０，９９．８，９５．２，８４．５，８０．１，８０．１，７８．５，７７．９，７７．６，７４．４，７４．３，７４．３，７３．７，７３．０，７０．１，６５．７，６３．９，６２．８，６２．０，５０．１，４９．３，４４．９，４２．３，４１．２，３７．２，３６．４，３４．７，３２．０，２６．８，２６．２，２２．０，２１．５，２１．３，２０．７，１８．０，１６．２，１４．９，１１．２，１０．１，８．７。 (Process a)
N′-benzyl-2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-9-deoxo-9a-aza-9a- (2-propyn-1-yl) -9a- Homoerythromycin A
N'-benzyl-2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A (260 mg, 0. 30) of Example 36. 31 mmol), propargyl bromide (346 μL, 3.11 mmol), and DIPEA (272 μL, 1.56 mmol) in DMF (4 mL) were heated at 80 ° C. for 20 minutes with microwave irradiation. Then EtOAc (8 mL) was added, washed with water (10 mL) and dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ . The solvent was evaporated and the residue was purified by Biotage SP1 system (10 g cartridge, using CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)) to give the title product. (64 mg) was obtained as a single isomer.
HRMS (ES +) Theoretical [M + H] ⁺ C ₄₇ H ₇₆ N ₃ O ₁₂ 874.5429, Found 874.5446 [M + H] ⁺ .
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 178.4, 156.5, 142.0, 127.9, 127.4, 126.0, 99.8, 95.2, 84.5, 80.1, 80.1, 78.5, 77.9, 77.6, 74.4, 74.3, 74.3, 73.7, 73.0, 70.1, 65.7, 63. 9, 62.8, 62.0, 50.1, 49.3, 44.9, 42.3, 41.2, 37.2, 36.4, 34.7, 32.0, 26.8, 26.2, 22.0, 21.5, 21.3, 20.7, 18.0, 16.2, 14.9, 11.2, 10.1, 8.7.

（工程ｂ）
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−プロピル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ
工程ａのＮ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−（２−プロピン−１−イル）−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ（２６０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）および５％Ｐｄ／Ｃ（２６ｍｇ、１２．０μｍｏｌ）をエタノール（３０ｍＬ）に懸濁させた懸濁液を、室温で２時間水素化した。次いで、濾過により触媒を除き、溶媒を蒸発させ、残渣をＢｉｏｔａｇｅＳＰ１システム（１０ｇカートリッジ、ＣＨ_２Ｃｌ_２−ＭｅＯＨ／ＣＨ_２Ｃｌ_２／ＮＨ_４ＯＨ（７．５：９０：０．７５）を使用）により精製すると、標題生成物（２５ｍｇ）が単一の異性体として得られた。
ＭＳ（ＥＳ＋）ｍ／ｚ：８７８．７５［Ｍ＋Ｈ］^＋。
^１３ＣＮＭＲ（１２５ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）［δ／ｐｐｍ］１７８．０，１５６．５，１４２．０，１２７．９，１２７．４，１２６．０，９９．８，９５．７，８４．６，８０．２，７９．５，７７．８，７４．６，７４．１，７３．９，７２．９，７０．０，６５．７，６５．０，６２．８，６１．６，５２．４，５０．０，４９．３，４４．８，４０．９，４０．０，３６．４，３４．９，３１．８，２８．５，２７．１，２２．５，２１．５，２１．２，２０．８，２０．６，１８．０，１６．２，１５．２，１２．０，１１．１，９．１，８．８。 (Process b)
N′-benzyl-2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-9-deoxo-9a-aza-9a-propyl-9a-homoerythromycin A
N′-benzyl-2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-9-deoxo-9a-aza-9a- (2-propyn-1-yl) of step a A suspension of -9a-homoerythromycin A (260 mg, 0.30 mmol) and 5% Pd / C (26 mg, 12.0 μmol) in ethanol (30 mL) was hydrogenated at room temperature for 2 hours. The catalyst was then removed by filtration, the solvent was evaporated and the residue was used on a Biotage SP1 system (10 g cartridge, CH ₂ Cl ₂ -MeOH / CH ₂ Cl ₂ / NH ₄ OH (7.5: 90: 0.75)). ) To give the title product (25 mg) as a single isomer.
MS (ES +) m / z: 878.75 [M + H] ^< +>.
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) [δ / ppm] 178.0, 156.5, 142.0, 127.9, 127.4, 126.0, 99.8, 95.7, 84.6 80.2, 79.5, 77.8, 74.6, 74.1, 73.9, 72.9, 70.0, 65.7, 65.0, 62.8, 61.6, 52. 4, 50.0, 49.3, 44.8, 40.9, 40.0, 36.4, 34.9, 31.8, 28.5, 27.1, 22.5, 21.5, 21.2, 20.8, 20.6, 18.0, 16.2, 15.2, 12.0, 11.1, 9.1, 8.8.

インビトロアッセイ：
化合物のインビトロ効力を、インビトロのＬＰＳに刺激されたネズミの脾細胞におけるＩＬ−６産生の阻害のインビトロプロトコルに記載されている方法を利用して測定した。５０μＭまたは／および２５μＭの化合物濃度で、ＬＰＳに刺激された脾細胞において、実施例４、８、１５、および２４の化合物は、４０％を超えるインターロイキン−６（ＩＬ−６）産生阻害を示し、実施例７、１４、２２、２３、３４、および４７の化合物は、６０％を超えるインターロイキン−６（ＩＬ−６）産生阻害を示し、実施例１から３、５、６、９から１３、１６、１７、１８、２０、２６から３３、３５から４６、および４８の化合物は、８０％を超えるインターロイキン−６（ＩＬ−６）産生阻害を示した。 In vitro assay :
The in vitro potency of the compounds was measured utilizing the method described in the in vitro protocol for inhibition of IL-6 production in murine splenocytes stimulated by LPS in vitro. In splenocytes stimulated with LPS at a compound concentration of 50 μM or / and 25 μM, the compounds of Examples 4, 8, 15, and 24 show more than 40% inhibition of interleukin-6 (IL-6) production. The compounds of Examples 7, 14, 22, 23, 34, and 47 show greater than 60% inhibition of interleukin-6 (IL-6) production, with Examples 1 to 3, 5, 6, 9 to 13 16, 17, 18, 20, 26 to 33, 35 to 46, and 48 compounds showed greater than 80% inhibition of interleukin-6 (IL-6) production.

インビボアッセイ：
化合物のインビボ効力を、雄ＢＡＬＢ／ｃＪマウス中の細菌性リポ多糖により誘起された肺好中球増加症のインビボプロトコルに記載の方法および／またはＣＤ１マウスのホルボール１２−ミリステート１３−アセテートにより誘発される耳の浮腫のインビボプロトコルに記載の方法を利用して測定した。実施例３、７、１１、１４、および２４の化合物は、被験化合物の２００ｍｇ／ｋｇ単回投与を腹腔内（ｉ．ｐ．）で受けた処理動物のＢＡＬＦにおいて全細胞数および好中球数の７０％を超える阻害を示し、実施例５、６、および９の化合物は５０％を超える阻害を示した。実施例１から３、５から８、および１１から１５の化合物は、５００μｇ／耳の用量で一回局所塗布された浮腫の５０％を超える阻害を示した。 In vivo assay :
In vivo potency of compounds is induced by the method described in the in vivo protocol for pulmonary neutropenia induced by bacterial lipopolysaccharide in male BALB / cJ mice and / or by phorbol 12-myristate 13-acetate in CD1 mice Measured using the method described in the in vivo protocol for ear edema. The compounds of Examples 3, 7, 11, 14, and 24 are the total cell count and neutrophil count in BALF of treated animals that received a single dose of 200 mg / kg of the test compound intraperitoneally (ip). Of the compounds of Examples 5, 6 and 9 showed an inhibition of more than 50%. The compounds of Examples 1 to 3, 5 to 8, and 11 to 15 showed more than 50% inhibition of edema applied topically once at a dose of 500 μg / ear.

Claims

式（Ｉ）の化合物またはその塩：

〔上式において、
Ａは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−、−ＣＨ_２Ｎ（Ｒ^５）−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−、−ＣＨ（ＯＨ）−、および−Ｃ（＝ＮＯＲ^６）−から選択される二価の基であり；
Ｒ^１は、式（ＩＩ）のα−Ｌ−クラジノシル基であり；

Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は水素またはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^４は、
（ｉ）ヒドロキシル、メトキシ、またはチオメチルにより置換されていてもよいＣ_１−４アルキル；
（ｉｉ）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）アミノ；
（ｉｉｉ）Ｃ_１−３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−３アルキルオキシ、およびＣＦ_３から選択される１または２つの基により置換されていてもよいＣ_６−１０アリール；
（ｉｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である３−６員単環複素環または縮合した９−１０員二環複素環、
（ｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１から２つのヘテロ原子を含む５−６員単環複素芳香環または縮合した９−１０員二環複素芳香環
であり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−３アルキルまたは水素であり；
Ｒ^６は水素であり；
ｎは、Ｒ^４がＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）アミノまたはヘテロ原子を介して結合している複素環もしくは複素芳香環である場合にｎが零になりえないという条件で、零から３の整数である〕。 Compound of formula (I) or salt thereof:

[In the above formula,
A represents —C (O) —, —N (R ⁵ ) CH ₂ —, —CH ₂ N (R ⁵ ) —, —NHC (O) —, —C (O) NH—, —CH (OH). -, and -C (= NOR ⁶⁾ - is a divalent radical selected from;
R ¹ is an α-L-kuradinosyl group of formula (II);

R ² is hydrogen;
R ³ is hydrogen or C _1-3 alkyl;
R ⁴ is
(I) C _1-4 alkyl optionally substituted by hydroxyl, methoxy, or thiomethyl;
(Ii) N, N-di (C ₁ -C ₃ -alkyl) amino;
(Iii) C _6-10 aryl optionally substituted by one or two groups selected from C _1-3 alkyl, halogen, hydroxyl, C _1-3 alkyloxy, and CF ₃ ;
(Iv) a saturated or partially unsaturated 3-6 membered monocyclic heterocycle or fused 9-10 membered bicyclic heterocycle containing 1 or 2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen and sulfur ,
(V) a 5-6 membered monocyclic heteroaromatic ring containing 1 to 2 heteroatoms selected from oxygen, nitrogen, and sulfur or a fused 9-10 membered bicyclic heteroaromatic ring;
R ⁵ is C _1-3 alkyl or hydrogen;
R ⁶ is hydrogen;
n is a condition that n cannot be zero when R ⁴ is N, N-di (C ₁ -C ₃ -alkyl) amino or a heterocycle or heteroaromatic ring bonded via a heteroatom. And is an integer from zero to three].

Ａが、−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−、−Ｃ（Ｏ）−、および−ＮＨＣ（Ｏ）−から選択される二価の基である、請求項１に記載の化合物。 A ^{_{is, -N (R 5) CH 2}} -, - C (O) -, and -NHC (O) - is a divalent radical selected from The compound of claim 1.

Ａが二価の基−Ｎ（Ｒ^５）ＣＨ_２−であり、Ｒ^５がＣ_１−３アルキルであり、Ｒ^３が水素である、請求項１に記載の化合物。 A divalent radical -N ^(R 5) CH ₂ - and is, ^{R 5} is a _{C 1-3} alkyl, ^{R 3} is hydrogen, A compound according to claim 1.

Ａが二価の基−Ｃ（Ｏ）−であり、Ｒ^３が水素またはＣ_１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。 A divalent group -C (O) - is, ^{R 3} is hydrogen or _{C 1-3} alkyl, A compound according to claim 1.

Ａが二価の基−ＮＨＣ（Ｏ）−であり、Ｒ^３が水素またはＣ_１−３アルキルである、請求項１に記載の化合物。 A divalent radical -NHC (O) - is, ^{R 3} is hydrogen or _{C 1-3} alkyl, A compound according to claim 1.

Ｒ^３が水素である、請求項１または４に記載の化合物。 R ³ is hydrogen, A compound according to claim 1 or 4.

Ｒ^３がメチルである、請求項１、４および５のいずれか一項に記載の化合物。 R ³ is methyl, A compound according to any one of claims 1, 4 and 5.

Ｒ^４がＣ_１−４アルキルであり、ｎが零である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。 The compound according to any one of claims 1 to 7, wherein R ⁴ is C _1-4 alkyl and n is zero.

Ｒ^４がＣ_６−１０アリールである、請求項１〜７のいずれか一項に記載の化合物。 R ⁴ is _{C 6-10} aryl, The compound according to any one of claims 1 to 7.

以下から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩：
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−Ｎ’−イソプロピル−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−（ベンジル）−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（１−ナフチル）−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（ジエチルアミノ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（４−キノリル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（２，６−ジフルオロフェニル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）エチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（メチルオキシ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（メチルチオ）プロピル］−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−［４−（メチルオキシ）フェニル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−Ｎ’−（テトラヒドロ−２−フラニルメチル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（２−フラニルメチル）−６−Ｏ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−（９Ｓ）−９−ジヒドロエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−エリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−エリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−６−Ｏ−メチル−９−デオキソ−８ａ−メチル−８ａ−アザ−８ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−イソプロピル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−プロピル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−メチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−エチル−９−デオキソ−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［３−（メチルチオ）プロピル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−［４−（メトキシ）フェニル］−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−Ｎ’−（ｔｅｒｔ−ブチル）−９ａ−メチル−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９ａ−メチル−Ｎ’−（４−キノリニル）−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；
２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９ａ−メチル−Ｎ’−［２−（４−モルホリニル）エチル］−９ａ−アザ−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ；および
Ｎ’−ベンジル−２’−Ｏ，３’−Ｎ−（カルボンイミドイル）−３’−Ｎ−デメチル−９−デオキソ−９ａ−アザ−９ａ−プロピル−９ａ−ホモエリスロマイシンＡ。 2. A compound of formula (I) or a salt thereof according to claim 1 selected from:
N′-benzyl-2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-9-deoxo-9a-methyl-N ′-(1-naphthyl) -9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-9-deoxo-N′-isopropyl-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-9-deoxo-N '-[3- (diethylamino) propyl] -9a-methyl-9a-aza-9a-homo Erythromycin A;
N ′-(benzyl) -2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-6-O-methyl-N ′-(1-naphthyl) -9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N '-[3- (diethylamino) propyl] -6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A ;
N′-benzyl-2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-6-O-methyl-erythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-N '-(1-naphthyl) -erythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-6-O-methyl-erythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-N ′-[3- (diethylamino) propyl] -6-O-methyl-erythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-methyl-6-O-methyl-erythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-ethyl-6-O-methyl-erythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-ethyl-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-6-O-methyl-N ′-(4-quinolyl) -9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N '-(2,6-difluorophenyl) -6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A ;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-6-O-methyl-N ′-(tert-butyl) -9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-methyl-6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-N '-[2- (4-morpholinyl) ethyl] -9a-aza-9a-homo Erythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N '-[3- (methyloxy) propyl] -6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N '-[3- (methylthio) propyl] -6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A ;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-N '-[4- (methyloxy) phenyl] -9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-6-O-methyl-N ′-(tetrahydro-2-furanylmethyl) -9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-N ′-(2-furanylmethyl) -6-O-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl- (9S) -9-dihydroerythromycin A;
N′-benzyl-2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl- (9S) -9-dihydroerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-ethyl-6-O-methyl- (9S) -9-dihydroerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-6-O-methyl- (9S) -9-dihydroerythromycin A;
N′-benzyl-2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-6-O-methyl- (9S) -9-dihydroerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-erythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-ethyl-erythromycin A;
N′-benzyl-2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-erythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
N′-benzyl-2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-6-O-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
N′-benzyl-2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
N'-benzyl-2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-6-O-methyl-9-deoxo-8a-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-6-O-methyl-9-deoxo-8a-methyl-8a-aza-8a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-isopropyl-9-deoxo-9a-aza-9a-propyl-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-N′-methyl-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2'-O, 3'-N- (carbonimidoyl) -3'-N-demethyl-N'-ethyl-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-N ′-[3- (methylthio) propyl] -9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-N ′-[4- (methoxy) phenyl] -9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-N ′-(tert-butyl) -9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-9a-methyl-N ′-(4-quinolinyl) -9a-aza-9a-homoerythromycin A;
2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-9a-methyl-N ′-[2- (4-morpholinyl) ethyl] -9a-aza-9a-homoerythromycin A And N′-benzyl-2′-O, 3′-N- (carbonimidoyl) -3′-N-demethyl-9-deoxo-9a-aza-9a-propyl-9a-homoerythromycin A.

前記塩が医薬的に許容される塩である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。 The compound of formula (I) or a salt thereof according to any one of claims 1 to 10, wherein the salt is a pharmaceutically acceptable salt.

式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩：

Ｒ^２は水素であり；
Ｒ^３は水素またはＣ_１−３アルキルであり；
Ｒ^４は、
（ｉ）ヒドロキシル、メトキシ、またはチオメチルにより置換されていてもよいＣ_１−４アルキル；
（ｉｉ）Ｎ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）アミノ；
（ｉｉｉ）Ｃ_１−３アルキル、ハロゲン、ヒドロキシル、Ｃ_１−３アルキルオキシ、およびＣＦ_３から選択される１または２つの基により置換されていてもよいＣ_６−１０アリール、
（ｉｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１または２つのヘテロ原子を含む、飽和または部分的に不飽和である３−６員単環複素環または縮合した９−１０員二環複素環、
（ｖ）酸素、窒素、および硫黄から選択される１から２つのヘテロ原子を含む５−６員単環複素芳香環または縮合した９−１０員二環複素芳香環
であり；
Ｒ^５は、Ｃ_１−３アルキルまたは水素であり；
Ｒ^６は水素であり；
ｎは、Ｒ^４がＮ，Ｎ−ジ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）アミノまたはヘテロ原子を介して結合している複素環もしくは複素芳香環である場合にｎが零になりえないという条件で、零から３の整数である〕。 Compound of formula (III) or salt thereof:

式（Ｉ）の化合物を製造する方法であって、
式（ＩＩＩ）の化合物：

を、カルボジイミドおよび２−クロロ−１−メチルピリジニウムアイオダイドから選択される活性化剤と反応させる工程を含んでなる、方法。 A process for preparing a compound of formula (I) comprising:
Compound of formula (III):

Reacting with an activator selected from carbodiimide and 2-chloro-1-methylpyridinium iodide.

治療を必要とする被験者における、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血管炎、全身性エリテマトーデス、全身性炎症反応症候群、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群から選択される好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患を治療する方法であって、治療上有効な量の、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容されるその塩を被験者に投与する工程を含んでなる、方法。 Chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibroma, diffuse panbronchiolitis bronchitis, bronchitis, bronchiectasis, adult respiratory distress syndrome, severe or steroid resistance in subjects in need of treatment Asthma, emphysema, chronic sinusitis, rheumatoid arthritis, gout arthritis, inflammatory bowel disease, glomerulonephritis, ischemia reperfusion injury, atherosclerosis, psoriasis, vasculitis, systemic lupus erythematosus, systemic Neutrophil-dominated inflammatory disease and / or neutrophils resulting from neutrophil infiltration selected from inflammatory response syndrome, sepsis, ischemia reperfusion injury, rosacea, periodontitis, gingival hyperplasia, and prostatitis syndrome A method of treating a disease associated with altered cellular function of a sphere comprising administering to a subject a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1. Process Comprising at Naru, method.

前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎から選択される、請求項１４に記載の方法。 The disease is chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibroma, diffuse panrespiratory bronchiolitis, obstructive bronchiolitis, bronchitis, bronchiectasis, adult respiratory distress syndrome, severe or steroid resistant asthma, qi 15. The method of claim 14, wherein the method is selected from tumors and chronic sinusitis.

請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または医薬的に許容されるその塩を、少なくとも１種の医薬的に許容される賦形剤、希釈剤、および／または担体とともに含んでなる、医薬組成物。 12. A compound according to any one of claims 1 to 11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with at least one pharmaceutically acceptable excipient, diluent and / or carrier. , Pharmaceutical composition.

医薬療法に使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。 2. A compound of formula (I) according to claim 1 for use in pharmaceutical therapy.

慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、慢性副鼻腔炎、関節リウマチ、痛風関節炎、炎症性腸疾患、糸球体腎炎、虚血再還流による傷害、アテローム性動脈硬化症、乾癬、血管炎、全身性エリテマトーデス、全身性炎症反応症候群、敗血症、虚血再還流傷害、酒さ、歯周炎、歯肉増殖症、および前立腺炎症候群から選択される好中球浸潤から生じる好中球優位な炎症性疾患および／または好中球の細胞機能の変化に関連する疾患を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。 Chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibroma, diffuse panrespiratory bronchiolitis, obstructive bronchiolitis, bronchitis, bronchiectasis, adult respiratory distress syndrome, severe or steroid resistant asthma, emphysema, chronic accessory Rhinitis, rheumatoid arthritis, gout arthritis, inflammatory bowel disease, glomerulonephritis, injury due to ischemia reperfusion, atherosclerosis, psoriasis, vasculitis, systemic lupus erythematosus, systemic inflammatory response syndrome, sepsis, ischemia Associated with neutrophil-dominated inflammatory disease and / or altered neutrophil cell function resulting from neutrophil infiltration selected from reperfusion injury, rosacea, periodontitis, gingival hyperplasia, and prostatitis syndrome Use of a compound of formula (I) according to claim 1 in the manufacture of a medicament for the treatment of a disease.

前記疾患が、慢性閉塞性肺疾患、嚢胞性線維腫、びまん性汎呼吸細気管支炎、閉塞性細気管支炎、気管支炎、気管支拡張症、成人呼吸窮迫症候群、重度またはステロイド抵抗性の喘息、気腫、および慢性副鼻腔炎から選択される、請求項１８に記載の使用。 The disease is chronic obstructive pulmonary disease, cystic fibroma, diffuse panrespiratory bronchiolitis, obstructive bronchiolitis, bronchitis, bronchiectasis, adult respiratory distress syndrome, severe or steroid resistant asthma, qi 19. Use according to claim 18, selected from tumors and chronic sinusitis.