JP2011516613A

JP2011516613A - An oral pharmaceutical composition in a solid dispersion, preferably comprising posaconazole and HPMCAS

Info

Publication number: JP2011516613A
Application number: JP2011505164A
Authority: JP
Inventors: ラリーユンファン，; デイビッドハリス，; チャンシェンワン，
Original assignee: Schering Corp
Current assignee: Merck Sharp and Dohme Corp
Priority date: 2008-04-15
Filing date: 2009-04-15
Publication date: 2011-05-26
Also published as: US20110034478A1; WO2009129301A2; AU2009236290A1; WO2009129301A3; CA2720851A1; EP2278957A2

Abstract

本発明は、難水溶性かつ弱塩基性アゾール抗真菌性化合物およびｐＨ感受性ポリマーを含有する固体分子分散組成物、本発明の上記固体分子分散組成物を含有する薬学的組成物、および、それを必要とする患者の真菌感染を処置および／または予防する方法であって、それを必要とする患者に本発明の組成物を含有する薬学的組成物を経口投与する工程を包含する方法を提供する。好ましくは、上記抗真菌性化合物はポサコナゾールであり、上記ｐＨ感受性ポリマーはＨＰＭＣＡＳである。The present invention relates to a solid molecular dispersion composition containing a poorly water-soluble and weakly basic azole antifungal compound and a pH-sensitive polymer, a pharmaceutical composition containing the solid molecular dispersion composition of the present invention, and Provided is a method of treating and / or preventing a fungal infection in a patient in need comprising the step of orally administering a pharmaceutical composition containing the composition of the present invention to a patient in need thereof. . Preferably, the antifungal compound is posaconazole and the pH sensitive polymer is HPMCAS.

Description

本発明は、噴霧乾燥により調製されるｐＨ感受性ポリマー中に分子分散した、弱塩基性かつ難水溶性アゾールを含む薬学的組成物に関する。本発明はまた、上記薬学的組成物を経口投与することにより真菌感染を処置および／または予防するための方法に関する。 The present invention relates to a pharmaceutical composition comprising a weakly basic and poorly water-soluble azole molecularly dispersed in a pH sensitive polymer prepared by spray drying. The present invention also relates to a method for treating and / or preventing fungal infections by orally administering the pharmaceutical composition.

（発明の背景）
本出願のこの節または任意の節における任意の公報の特定は、そのような公報が本発明に対する先行技術であることを承認してはいない。 (Background of the Invention)
The identification of any publication in this or any section of this application does not admit that such publication is prior art to the present invention.

弱塩基性かつ（腸のｐＨで）難水溶性の、アゾール官能基を含む薬物はしばしば低バイオアベイラビリティまたは不規則な吸収を示す。これらの薬物は低ｐＨ環境（例えば、胃（ｐＨ１〜２））にてしばしば可溶性であるが、これらの薬物は、小腸（ｐＨ５〜７）において見出されるような、より高いｐＨ環境では主として不溶性である。その結果として、そのような薬物は一般的に、胃の低ｐＨ環境から小腸のより高いｐＨ環境への通過するとき、溶液から析出する。そのような弱塩基性かつ難水溶性アゾール薬物の例としては、ジフェナミゾール（ｄｉｆｅｎａｍｉｚｏｌｅ）、エピリゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レトロゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール（ｒａｖｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、サペルコナゾール（ｓａｐｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、テルコナゾール（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、およびボリコナゾールが挙げられる。 Weakly basic and poorly water soluble (intestinal pH), azole functionalized drugs often exhibit low bioavailability or irregular absorption. While these drugs are often soluble in low pH environments (eg, stomach (pH 1-2)), these drugs are primarily insoluble in higher pH environments such as those found in the small intestine (pH 5-7). is there. As a result, such drugs generally precipitate out of solution as they pass from the low pH environment of the stomach to the higher pH environment of the small intestine. Examples of such weakly basic and poorly water-soluble azole drugs include difenamazole, epirizole, fluconazole, itraconazole, ketoconazole, letrozole, posaconazole, ravconazole, saperconazole, saperconazole, And voriconazole.

これらの弱塩基性かつ難水溶性アゾール薬物のうちのいくつか（例えば、限定はされないがイトラコナゾール、ポサコナゾールおよびテルコナゾール）は、真菌感染（例えば、侵襲性真菌感染）の処置および／または予防のために開発されてきた。これまでのところ、これらの薬物の開発は、水溶液中でのそれらの溶解度が非常にｐＨ依存性であり、そのことが十分かつ簡単に制御されたバイオアベイラビリティを提供することに困難さをもたらすので、問題を抱えている。 Some of these weakly basic and poorly water-soluble azole drugs (eg but not limited to itraconazole, posaconazole and terconazole) are for the treatment and / or prevention of fungal infections (eg invasive fungal infections) Has been developed. So far, the development of these drugs is because their solubility in aqueous solutions is very pH dependent, which poses difficulties in providing sufficiently and easily controlled bioavailability. Have a problem.

特許文献１および特許文献２は、広域抗真菌薬であるポサコナゾールを開示しており、ポサコナゾールの構造は以下に例示される： Patent Document 1 and Patent Document 2 disclose posaconazole, which is a broad spectrum antifungal drug, and the structure of posaconazole is exemplified below:

ポサコナゾールは、ｐＨ１以下の強酸性水溶液中で部分的に可溶化され、ポサコナゾールは約７９０μｇ／ｍＬの溶解度を有する。対照的に、ｐＨ＞４では、ポサコナゾールは水溶液中で１μｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する。

Posaconazole is partially solubilized in a strongly acidic aqueous solution having a pH of 1 or less, and posaconazole has a solubility of about 790 μg / mL. In contrast, at pH> 4, posaconazole has a solubility of less than 1 μg / mL in aqueous solution.

特許文献３は、ポサコナゾールと、非イオン性界面活性剤と、希釈剤との薬学的組成物を記載する。特許文献４は、ポサコナゾールと溶解性または不溶性ポリマー（例えば、ポビドンまたはクロスポビドン（ｃｒｏｓｐｏｖｉｄｏｎｅ））との薬学的組成物を記載しており、その成分は特に記載された比で存在する。特許文献５は、不活性ビーズ上にコーティングされたポサコナゾールと結合剤との薬学的カプセル組成物を記載する。特許文献３、特許文献４、特許文献５のいずれも、患者の集団全体にわたってバイオアベイラビリティの変動性が低い経口用剤形を提供し得る組成物を記載していない。 U.S. Patent No. 6,057,031 describes a pharmaceutical composition of posaconazole, a nonionic surfactant, and a diluent. U.S. Patent No. 6,057,031 describes a pharmaceutical composition of posaconazole and a soluble or insoluble polymer (eg, povidone or crospovidone), the components of which are present in the stated ratios. U.S. Patent No. 6,057,031 describes a pharmaceutical capsule composition of posaconazole coated on inert beads and a binder. None of Patent Document 3, Patent Document 4, and Patent Document 5 describe a composition that can provide an oral dosage form with low bioavailability variability across a patient population.

特許文献６は、液体懸濁物（例えば、商品名ＮＯＸＡＦＩＬ（商標）の下で市販される経口用懸濁液）の形態で、界面活性剤および増粘剤を合わせたポサコナゾールの微粉状粒子の薬学的組成物を記載する。ＮＯＸＡＦＩＬ（商標）懸濁液は十分なバイオアベイラビリティを提供するが、ヒトにおいて適切な血漿濃度を確実にするために、ＮＯＸＡＦＩＬ（商標）は食物または栄養補給物と組み合わせて投与されること、およびＮＯＸＡＦＩＬ（商標）は１日に数回投与されることが推奨される。さらに、液体経口用懸濁物は、一部の患者（例えば、丸剤を飲み込むことが困難な患者）にとっては都合が良いが、固体剤形は他の状況で所望され、そして／または必要とされる。特に、固体剤形は、携帯性および保管を容易にするために、ならびに、さらなる投薬用機器の必要性を避けることにより患者の服薬遵守を促進するなどのために望ましい。さらに、十分なバイオアベイラビリティを提供し、患者の集団全体にわたって変動性が低く、かつ食物と組み合わせて投与する必要性を回避する、ポサコナゾールの固体剤形に対する必要性は依然としてある。同様に、十分なバイオアベイラビリティを有する固体剤形は、所望される治療血漿濃度を達成するために一日に投与される用量の回数が減少し得る処置レジメンを提供する。 US Pat. No. 6,057,033 describes a fine powder of posaconazole combined with a surfactant and a thickener in the form of a liquid suspension (eg, an oral suspension marketed under the trade name NOXAFIL ™). A pharmaceutical composition is described. NOXAFIL ™ suspension provides sufficient bioavailability, but NOXAFIL ™ is administered in combination with food or nutritional supplements to ensure proper plasma concentration in humans, and NOXAFIL It is recommended that TM be administered several times a day. In addition, liquid oral suspensions are convenient for some patients (eg, patients who have difficulty swallowing pills), but solid dosage forms are desirable and / or necessary in other situations. Is done. In particular, solid dosage forms are desirable for ease of portability and storage, as well as to promote patient compliance by avoiding the need for additional dosing devices. Furthermore, there remains a need for a solid dosage form of posaconazole that provides sufficient bioavailability, is less variable across the patient population, and avoids the need to be administered in combination with food. Similarly, solid dosage forms with sufficient bioavailability provide a treatment regimen that can reduce the number of doses administered per day to achieve the desired therapeutic plasma concentration.

薬学的化合物および種々のポリマーを含有する、増強されたバイオアベイラビリティを有する組成物は、Ｃｒｅｗらに対して２００７年６月２６日に発行された特許文献７に記載される。１つの例において、特許文献７は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体ポリマー中のグリコゲンホスホリラーゼインヒビターを記載する。特許文献７に記載された組成物は、共通溶媒中に溶解させたホスホリラーゼインヒビターおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣ−ＡＳ）を含有する溶液を噴霧乾燥することにより調製される。Ｈａｙｅｓらに対して２００５年４月１９日に発行された特許文献８は、概して、アゾール抗真菌性化合物およびポリマーを含有する組成物を記載する。記載された組成物は、共通溶媒（例えば、塩化メチレン、クロロホルム、エタノール、メタノール、イソプロパノール、エチルアセテート、もしくはアセトン、またはこれらのうちの２つ以上のものの混合物）中にアゾール化合物およびポリマーを溶解させ、この溶液を慣習的な噴霧乾燥装置を使用して噴霧乾燥することにより固体粒状組成物を形成することによって調製される。特許文献８に記載されるアゾール含有組成物の例は、活性薬学的成分（ＡＰＩ）およびポリマーを含有する溶液を噴霧乾燥することにより調製される、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣフタレート）ポリマー誘導体を伴うイトラコナゾールである。これらの組成物は、イトラコナゾールのバイオアベイラビリティにおける改善、およびイトラコナゾールの投与と関連する食物効果の除去を示すことが報告されている。 A composition with enhanced bioavailability containing pharmaceutical compounds and various polymers is described in US Pat. In one example, U.S. Patent No. 6,057,031 describes glycogen phosphorylase inhibitors in hydroxypropylmethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose derivative polymers. The composition described in Patent Document 7 is prepared by spray drying a solution containing a phosphorylase inhibitor and hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMC-AS) dissolved in a common solvent. U.S. Patent No. 6,057,034 issued to Hayes et al. On April 19, 2005 generally describes compositions containing azole antifungal compounds and polymers. The described composition dissolves the azole compound and polymer in a common solvent (eg, methylene chloride, chloroform, ethanol, methanol, isopropanol, ethyl acetate, or acetone, or a mixture of two or more thereof). This solution is prepared by spray drying the solution using conventional spray drying equipment to form a solid particulate composition. An example of an azole-containing composition described in US Pat. No. 6,053,097 involves a hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMC phthalate) polymer derivative prepared by spray drying a solution containing an active pharmaceutical ingredient (API) and a polymer. Itraconazole. These compositions are reported to show an improvement in the bioavailability of itraconazole and the elimination of the food effects associated with the administration of itraconazole.

米国特許第５，７０３，０７９号US Pat. No. 5,703,079 米国特許第５，６６１，１５１号US Pat. No. 5,661,151 米国特許第５，８３４，４７２号US Pat. No. 5,834,472 米国特許第５，９７２，３８１号US Pat. No. 5,972,381 米国特許第５，８４６，９７１号US Pat. No. 5,846,971 米国特許出願公開第２００３／００５５０６７号US Patent Application Publication No. 2003/0055067 米国特許７，２３５，２６０号US Pat. No. 7,235,260 米国特許６，８８１，７４５号US Pat. No. 6,881,745

弱塩基性かつ難水溶性アゾール（例えば、ポサコナゾール）を含有する、増強されたバイオアベイラビリティを有する薬学的組成物に対する必要性は依然としてある。そのような組成物は、同じもしくはより良い治療効果に対して必要とされる用量および／または吸収変動性を減少させ、製品のための品物の費用を減少させ、そして／あるいは投与レジメンを減少させる。そのような薬物の固体剤形は、患者に対してより優れた便利さを提供し、それゆえに患者の服薬遵守を促進する。 There remains a need for pharmaceutical compositions with enhanced bioavailability that contain weakly basic and poorly water-soluble azoles (eg, posaconazole). Such compositions reduce the dose and / or absorption variability required for the same or better therapeutic effect, reduce the cost of goods for the product, and / or reduce the dosage regimen. . Such a solid dosage form of the drug provides greater convenience to the patient and therefore promotes patient compliance.

（発明の要旨）
これらおよび他の目的、ならびにこれらおよび他の利点は本発明により提供され、本発明は、１つの局面において、患者の集団全体にわたってポサコナゾールのバイオアベイラビリティにおける変動性を減少させ、かつ現在利用可能な経口用剤形に伴い観察される食物効果を減少させる、患者への経口投与に適した組成物である。 (Summary of the Invention)
These and other objects, as well as these and other advantages, are provided by the present invention, which, in one aspect, reduces the variability in posaconazole bioavailability across the patient population and is currently available orally. A composition suitable for oral administration to a patient that reduces the food effects observed with dosage forms.

いくつかの実施形態において、組成物は、ｐＨ感受性ポリマー中に溶解させた、安定な無定形固体形態の弱塩基性かつ難水溶性アゾールを含有する分子固体分散物である。いくつかの実施形態において、弱塩基性かつ難水溶性アゾールはジフェナミゾール、エピリゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レトロゾール、ラブコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、またはボリコナゾールであり、好ましくは、アゾールはフルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ポサコナゾール、ラブコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、またはボリコナゾールであり、より好ましくはアゾールはイトラコナゾールまたはテルコナゾールである。いくつかの特に好ましい実施形態において、アゾールはポサコナゾールである。いくつかの実施形態において、ｐＨ感受性ポリマーはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、アルギン酸、メタクリル酸ポリマー、カルボマー、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ）、キトサン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体ポリマー（例えば、ヒプロメロース（ヒプロメロース）フタレートまたはヒプロメロースアセテートスクシネート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）））であり、好ましくは、ポリマーはＨＰＭＣＡＳである。いくつかの特に好ましい実施形態において、組成物はＨＰＭＣＡＳ中に分子分散したポサコナゾールを含有する。 In some embodiments, the composition is a molecular solid dispersion containing a weakly basic and sparingly water-soluble azole in a stable amorphous solid form dissolved in a pH sensitive polymer. In some embodiments, the weakly basic and poorly water-soluble azole is diphenamizole, epirizole, fluconazole, itraconazole, ketoconazole, letrozole, rubconazole, saperconazole, telconazole, or voriconazole, preferably the azole is fluconazole, itraconazole, ketoconazole. , Posaconazole, rubconazole, saperconazole, terconazole, or voriconazole, more preferably the azole is itraconazole or terconazole. In some particularly preferred embodiments, the azole is posaconazole. In some embodiments, the pH sensitive polymer is cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, alginic acid, methacrylic acid polymer, carbomer, polacrilin, chitosan, or a hydroxypropyl methylcellulose derivative polymer (eg, hypromellose (hypromellose) phthalate or hyphene). Promellose acetate succinate (hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS))), preferably the polymer is HPMCAS. In some particularly preferred embodiments, the composition contains posaconazole molecularly dispersed in HPMCAS.

組成物がＨＰＭＣＡＳを含有するいくつかの実施形態において、選択されるＨＰＭＣＡＳは、ＡＱＯＡＴ（登録商標）ポリマーの等級Ｌ、等級Ｍ、もしくは等級Ｈ（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕ）、またはこれらのうちの２つ以上のものの組み合わせであり、好ましくはＡＱＯＡＴの等級Ｌまたは等級Ｍである。 In some embodiments where the composition contains HPMCAS, the HPMCAS selected is AQOAT® polymer grade L, grade M, or grade H (Shin-Etsu), or two or more thereof AQOAT grade L or M is preferred.

いくつかの実施形態において、組成物はポサコナゾールおよびＨＰＭＣＡＳを、ＨＰＭＣＡＳ：ポサコナゾールの重量比が約１：１〜約１０：１で含有する。いくつかの実施形態において、ＨＰＭＣＡＳ：ポサコナゾールの重量比は約２：１〜約４：１であり、好ましくはＨＰＭＣＡＳ：ポサコナゾールの重量比は約３：１である。いくつかの実施形態において、約４０ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ：６０ｗｔ％ポサコナゾール〜約９５ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ：５ｗｔ％ポサコナゾールのＨＰＭＣＡＳポリマー：ポサコナゾールの重量パーセントを有する分子固体分散物を提供することが好ましい。 In some embodiments, the composition comprises posaconazole and HPMCAS at a weight ratio of HPMCAS: posaconazole of about 1: 1 to about 10: 1. In some embodiments, the weight ratio of HPMCAS: posaconazole is about 2: 1 to about 4: 1, preferably the weight ratio of HPMCAS: posaconazole is about 3: 1. In some embodiments, it is preferred to provide a molecular solid dispersion having a weight percent of about 40 wt% HPMCAS: 60 wt% posaconazole to about 95 wt% HPMCAS: 5 wt% posaconazole HPMCAS polymer: posaconazole.

いくつかの実施形態において、ｐＨ＜２（例えば、胃で見られるような）で溶解するポサコナゾールの量を制限し、ｐＨ≧５（例えば、小腸で見られるような）で溶解する量を増す経口用薬学的組成物を提供するポリマーを選択することが好ましい。 In some embodiments, the amount of posaconazole that dissolves at pH <2 (eg, as found in the stomach) is limited and the amount that is dissolved at pH ≧ 5 (eg, as found in the small intestine) is increased. It is preferred to select a polymer that provides the pharmaceutical composition for use.

いくつかの実施形態において、ｐＨ≧５である水溶液を含む環境に置かれて維持されるポサコナゾールを含有する本発明の組成物は、ｐＨ＜２である水溶液を含む環境に維持された場合に同一の組成物から放出されるポサコナゾールの量より、少なくとも１．５倍多い、好ましくは少なくとも３倍多い量のポサコナゾールを放出する。 In some embodiments, a composition of the invention containing posaconazole placed and maintained in an environment comprising an aqueous solution having a pH ≧ 5 is the same when maintained in an environment comprising an aqueous solution having a pH <2. Release at least 1.5 times, preferably at least 3 times more posaconazole than the amount of posaconazole released from the composition.

本明細書中で提供される分子固体分散物（本発明の組成物）は、それから薬学的剤形を調製する（例えば、本発明の組成物は粉砕され得、混合し得、錠剤の調製（例えば、直接打錠法による錠剤の調製）に適した処方物中に組み込まれ得る）ために必要な優れた機械的および物理的特性を示す。それゆえ、本発明の組成物は、直接的に粉末または顆粒として利用されてもよく、また、例えば、固体剤形（例えば、カプセル、錠剤、顆粒、粉末、および単位用量パケット）の調製において１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を含む処方物中に組み込まれてもよい。本発明の組成物は、高薬物含有量（例えば、組成物がポサコナゾールを含む場合、約１００ｍｇ／単位用量を超える薬物含有量）を有する剤形を調製するために使用され得ると考えられる。本発明の分子固体分散物を含有する薬学的組成物は、現在利用可能な市販の経口投与用処方物と比較した場合、患者の集団全体にわたって、減少した食物効果を提供し、かつバイオアベイラビリティにおいてより低い変動性を示すと考えられる。 The molecular solid dispersion provided herein (the composition of the present invention) is then used to prepare a pharmaceutical dosage form (eg, the composition of the present invention can be pulverized, mixed and prepared in tablets ( For example, it exhibits excellent mechanical and physical properties necessary for it to be incorporated into a formulation suitable for preparation of tablets by direct tableting. Thus, the compositions of the present invention may be utilized directly as powders or granules, and for example, in the preparation of solid dosage forms (eg, capsules, tablets, granules, powders, and unit dose packets). It may be incorporated into a formulation comprising one or more pharmaceutically acceptable excipients. It is contemplated that the compositions of the invention can be used to prepare dosage forms having high drug content (eg, drug content greater than about 100 mg / unit dose when the composition comprises posaconazole). The pharmaceutical compositions containing the molecular solid dispersions of the present invention provide a reduced food effect across the patient population and in bioavailability when compared to currently available commercial oral dosage formulations. It is considered to show lower variability.

いくつかの実施形態において、ポサコナゾールを含有する本発明の分子固体分散物は、約１５℃〜約２５℃かつ約５０％相対湿度〜約６０％相対湿度の保管条件に供される場合、少なくとも１年間は安定であり、約４０℃かつ約７５％相対湿度の保管条件に供される場合、少なくとも約３ヶ月間は安定である。 In some embodiments, the molecular solid dispersion of the invention containing posaconazole is at least 1 when subjected to storage conditions of about 15 ° C. to about 25 ° C. and about 50% relative humidity to about 60% relative humidity. It is stable for at least about 3 months when subjected to storage conditions at about 40 ° C. and about 75% relative humidity.

別の局面において、本発明は、本発明の組成物（アゾール抗真菌性化合物の分子固体分散物）を調製するための方法を提供する。いくつかの実施形態において、（ａ）有機溶媒中に、アゾール抗真菌性化合物（いくつかの特に好ましい実施形態において、そのアゾール抗真菌性化合物はポサコナゾールである）およびポリマー（好ましくはＨＰＭＣＡＳ）を溶解させる工程、および（ｂ）その有機溶媒を蒸発させる工程を包含するプロセスにより本発明の組成物を調製することが好ましい。特定の実施形態において、約２５℃〜約７０℃の温度で溶解させる工程を実行することが好ましい。特定の実施形態において、蒸発工程「ｂ」を噴霧乾燥技術により実行することが好ましい。工程「ｂ」が噴霧乾燥により実行される特定の実施形態において、好ましくは、噴霧乾燥は約３０℃〜約８０℃の範囲の温度で実行される。特定の実施形態において、上記有機溶媒はメタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトン、またはこれらのうちの２つ以上のものの組み合わせであることが好ましい。好ましくは、この有機溶媒はメタノール、エタノール、またはアセトンである。 In another aspect, the present invention provides a method for preparing the composition of the present invention (a molecular solid dispersion of an azole antifungal compound). In some embodiments, (a) an azole antifungal compound (in some particularly preferred embodiments, the azole antifungal compound is posaconazole) and a polymer (preferably HPMCAS) are dissolved in an organic solvent. It is preferred to prepare the composition of the present invention by a process comprising the steps of: and (b) evaporating the organic solvent. In certain embodiments, it is preferred to perform the dissolving step at a temperature of about 25 ° C to about 70 ° C. In certain embodiments, it is preferred that the evaporation step “b” be performed by a spray drying technique. In certain embodiments where step “b” is performed by spray drying, preferably spray drying is performed at a temperature in the range of about 30 ° C. to about 80 ° C. In certain embodiments, the organic solvent is preferably methanol, ethanol, isopropanol, or acetone, or a combination of two or more thereof. Preferably, the organic solvent is methanol, ethanol, or acetone.

本発明の別の局面は、患者の真菌感染に起因する状態（例えば、オトミコーシスもしくはクロモミコーシス）の患者の処置および／または同状態の予防のための方法、あるいは患者のＡｓｐｅｒｉｌｌｕｓ感染もしくはＣａｎｄｉｄａ感染の処置のための方法、または患者のＡｓｐｅｒｉｌｌｕｓ感染もしくはＣａｎｄｉｄａ感染の予防のための方法であって、それらを必要とする患者に本発明の組成物を投与する工程を包含する方法を提供する。本発明の別の局面は、接合菌綱（例えば、ケカビ属、クモノスカビ属、またはリゾムコール属など）により引き起こされる患者の真菌感染、皮膚糸状菌により引き起こされる真菌感染（例えば、体部白癬、股部白癬、足白癬、須毛白癬、頭部白癬、黒色癬、黄癬、もしくは渦状癬）または爪真菌症と関連する任意の他の因子により引き起こされる真菌感染の処置および／または予防のための方法であって、それらを必要とする患者に本発明の組成物を投与する工程を包含する方法を提供する。いくつかの実施形態において、１日に単一用量または分割用量（例えば、１日２回）で、本発明の組成物を含有する用量を投与することが好ましい。 Another aspect of the present invention is a method for the treatment of and / or prevention of a condition resulting from a fungal infection of the patient (eg, otomycosis or chromomycosis) or the treatment of an Asperillus or Candida infection in a patient. Or a method for the prevention of an Asperillus or Candida infection in a patient comprising administering a composition of the present invention to a patient in need thereof. Another aspect of the present invention is a fungal infection of a patient caused by a zygomycetes (such as the genus Kempabi, Kumonosukabi, or Rhizomucor), a fungal infection caused by a dermatophyte (eg, body ringworm, crotch Method for the treatment and / or prevention of fungal infections caused by ringworm, tinea pedis, squamous tinea, tinea cephalus, melanosis, jaundice, or vorticaria) or any other factor associated with onychomycosis A method comprising administering a composition of the present invention to a patient in need thereof is provided. In some embodiments, it is preferred to administer a dose containing a composition of the invention in a single daily dose or in divided doses (eg, twice daily).

図１は、本明細書中で「カプセルＡ」および「カプセルＢ」とそれぞれ指定された、本発明に従うＨＰＣＭＡＳ（等級Ｌまたは等級Ｍ）とポサコナゾールとの二分子固体分散物の溶解プロフィールを示す。図１に例示される通り、「％回収」は、固体分子分散物の試料中のポサコナゾールの総量に対して、試料から放出されたポサコナゾールの量を指す。FIG. 1 shows the dissolution profiles of a bimolecular solid dispersion of HPCMAS (grade L or grade M) and posaconazole according to the invention, designated herein as “capsule A” and “capsule B”, respectively. As illustrated in FIG. 1, “% recovery” refers to the amount of posaconazole released from the sample relative to the total amount of posaconazole in the sample of the solid molecular dispersion. 図２は、カプセルＡ、カプセルＢ、または比較例としてのポサコナゾールの経口用懸濁物のいずれかの中のポサコナゾール６０ｍｇを雄性カニクイザルへ単回経口投与した後、投与後１２０時間にわたるポサコナゾールの平均血漿濃度の線形：線形グラフを示す。FIG. 2 shows the mean plasma of posaconazole over 120 hours after administration of a single oral dose of 60 mg posaconazole in either capsule A, capsule B, or a comparative oral suspension of posaconazole to male cynomolgus monkeys. Concentration linear: shows a linear graph. 図３は、カプセルＡ、カプセルＢ、または比較例としてのポサコナゾールの経口用懸濁物のいずれかの中のポサコナゾール６０ｍｇを雄性カニクイザルへ単回経口投与した後の、ポサコナゾールの平均Ｃｍａｘ濃度のグラフである。FIG. 3 is a graph of the average Cmax concentration of posaconazole after a single oral dose of 60 mg posaconazole in either capsule A, capsule B, or a comparative oral suspension of posaconazole to male cynomolgus monkeys. is there. 図４は、カプセルＡ、カプセルＢ、または比較例としてのポサコナゾールの経口用懸濁物のいずれかの中のポサコナゾール６０ｍｇを雄性カニクイザルへ単回経口投与した後の、ポサコナゾールの平均曝露（ＡＵＣ（ｔｆ））のグラフである。FIG. 4 shows the average exposure to posaconazole (AUC (tf (tf)) after a single oral dose of 60 mg posaconazole in either capsule A, capsule B, or an oral suspension of posaconazole as a comparative example to male cynomolgus monkeys. )).

（発明の詳細な説明）
（定義）
他に定義されない場合、本明細書中で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者により一般に理解される意味と同じ意味を有する。本明細書中に記載される方法および材料と類似または同等の方法および材料は本発明の実施または試験において使用され得るが、適した方法および材料は以下に記載される。その材料、方法、および例は単なる例証であり、限定することは意図されていない。本明細書中で言及される全ての出版物、特許、および他の文献は、その全体が参考として援用される。 (Detailed description of the invention)
(Definition)
Unless defined otherwise, all technical and scientific terms used herein have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Although methods and materials similar or equivalent to those described herein can be used in the practice or testing of the present invention, suitable methods and materials are described below. The materials, methods, and examples are illustrative only and not intended to be limiting. All publications, patents, and other references mentioned herein are incorporated by reference in their entirety.

本明細書中で使用される場合、用語「ＡＵＣ」は、時間０から、調査された時間のうちの選択されたある期間までの血漿濃度−時間曲線下の面積である。例えば、ＡＵＣ（４ｈ）は、時間０〜４時間までの血漿濃度−時間曲線下の面積を意味する。 As used herein, the term “AUC” is the area under the plasma concentration-time curve from time 0 to a selected period of time investigated. For example, AUC (4h) means the area under the plasma concentration-time curve from time 0 to 4 hours.

本明細書中で使用される場合、用語「ＡＵＣ（ｔｆ）」は時間０から最終定量可能試料の時間までの血漿濃度−時間曲線下の面積である。 As used herein, the term “AUC (tf)” is the area under the plasma concentration-time curve from time 0 to the time of the last quantifiable sample.

本明細書中で使用される場合、用語「ＣＬ／Ｆ」は、経口投与後の血漿からの薬物の見かけの全クリアランスである。ＣＬ／Ｆは、投与された用量をＡＵＣで除算することにより計算される。 As used herein, the term “CL / F” is the apparent total clearance of a drug from plasma after oral administration. CL / F is calculated by dividing the dose administered by AUC.

用語「患者」は、哺乳類（例えば、ヒト）を含む動物を指す。 The term “patient” refers to animals, including mammals (eg, humans).

用語「薬学的に受容可能な賦形剤」は、一般にヒトの摂取に対して安全と認められる、治療活性の無い剤形の構成要素であるものを指す。 The term “pharmaceutically acceptable excipient” refers to what is a component of a non-therapeutically active dosage form that is generally recognized as safe for human consumption.

用語「処置すること」または「処置」は、治療的緩和もしくは予防的緩和、または疾患状態と関連する１つ以上の症状を緩和することを意味することが意図される。 The term “treating” or “treatment” is intended to mean therapeutic or prophylactic relief, or alleviating one or more symptoms associated with a disease state.

用語「薬物動態」は、薬物が体によって吸収され、分配され、代謝され、そして***されるプロセスを指す。薬物動態パラメータとしては、限定はされないが、「最大血漿濃度」すなわち「Ｃｍａｘ」、「血漿濃度時間曲線下面積」すなわち「ＡＵＣ」、および「Ｃｍａｘまでの時間」すなわち「Ｔｍａｘ」が挙げられる。 The term “pharmacokinetics” refers to the process by which a drug is absorbed, distributed, metabolized, and excreted by the body. Pharmacokinetic parameters include, but are not limited to, “maximum plasma concentration” or “Cmax”, “area under the plasma concentration time curve” or “AUC”, and “time to Cmax” or “Tmax”.

本明細書中で使用される場合、用語「ｔ１／２」は薬物の半減期を指す。 As used herein, the term “t1 / 2” refers to the half-life of a drug.

（分子固体分散物薬学的組成物）
いくつかの特に好ましい実施形態において、本発明は、ポサコナゾールおよびＨＰＭＣＡＳを含有する本発明の固体分子分散物を含有する経口用薬学的組成物を提供する。約ｐＨ２（例えば、胃において見られるような）より酸性のｐＨを有する水性環境に維持される場合、この薬学的組成物はポサコナゾールを限られた量だけ放出し、約ｐＨ５（例えば、小腸で見られるような）より酸性ではないｐＨを有する水性環境に維持される場合、この薬学的組成物はその組成物を構成している多量のポサコナゾールを放出する。特に好ましい実施形態において、本明細書中で提供される分子固体分散物については、安定な無定形固体状態のポサコナゾールはＨＰＭＣＡＳ中に溶解される。本明細書中で提供される分子固体分散物は、後の粉砕、混合、および錠剤圧縮に必要な優れた機械的および物理的特性を示す。そのような分子固体分散物は、直接、粉末または顆粒として利用され得る。あるいは、そのような分子固体分散物は、固体剤形（例えば、カプセル、錠剤、顆粒、粉末、および単位用量パケット）を調製するために使用され得る。実際に、本明細書中で提供される分子固体分散物は、単位剤形当たり≧１００ｍｇの薬物を含む高薬物含有剤形に適する。本発明の薬学的組成物は、市販の懸濁物を経口投与する場合に観察される食物効果と比較して食物効果を減少させると考えられ、かつ、市販の経口用剤形と比較した場合、患者の集団全体にわたってバイオアベイラビリティについて観察される変動性を減少させると考えられる。 (Molecular solid dispersion pharmaceutical composition)
In some particularly preferred embodiments, the present invention provides an oral pharmaceutical composition containing a solid molecular dispersion of the present invention containing posaconazole and HPMCAS. When maintained in an aqueous environment having a more acidic pH than about pH 2 (eg, as found in the stomach), this pharmaceutical composition releases a limited amount of posaconazole and about pH 5 (eg, found in the small intestine). When maintained in an aqueous environment having a less acidic pH (as is the case), the pharmaceutical composition releases a large amount of posaconazole constituting the composition. In a particularly preferred embodiment, for the molecular solid dispersions provided herein, the stable amorphous solid state posaconazole is dissolved in HPMCAS. The molecular solid dispersions provided herein exhibit the excellent mechanical and physical properties necessary for subsequent grinding, mixing, and tablet compression. Such molecular solid dispersions can be utilized directly as powders or granules. Alternatively, such molecular solid dispersions can be used to prepare solid dosage forms such as capsules, tablets, granules, powders, and unit dose packets. Indeed, the molecular solid dispersions provided herein are suitable for high drug content dosage forms containing ≧ 100 mg of drug per unit dosage form. The pharmaceutical composition of the present invention is believed to reduce the food effect compared to the food effect observed when a commercially available suspension is administered orally and when compared to a commercially available oral dosage form , Which would reduce the observed variability in bioavailability across the patient population.

いくつかの実施形態において、本発明はまた、ｐＨ感受性ポリマー（好ましくは、そのポリマーはセルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、アルギン酸、メタクリル酸ポリマー、カルボマー、ポラクリリン、キトサン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体ポリマー（例えば、ヒプロメロースフタレートもしくはヒプロメロースアセテートスクシネート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）））であり、より好ましくはそのポリマーはＨＰＭＣＡＳである）、およびそのポリマー中に分子分散した、弱塩基性かつ難水溶性アゾール化合物（このアゾール化合物は、ジフェナミゾール、エピリゾール、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、レトロゾール、ラブコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、またはボリコナゾールであり、好ましくは、フルコナゾール、イトラコナゾール、ケトコナゾール、ラブコナゾール、サペルコナゾール、テルコナゾール、またはボリコナゾールであり、より好ましくは、このアゾールはイトラコナゾール、ポサコナゾール、またはテルコナゾールである）を含有する経口用薬学的組成物を提供する。特に好ましい実施形態において、上記アゾールはポサコナゾールであり、上記ポリマーはＨＰＭＣＡＳである。 In some embodiments, the present invention also provides a pH sensitive polymer (preferably the polymer is cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, alginic acid, methacrylic acid polymer, carbomer, polacrilin, chitosan, or hydroxypropyl methylcellulose derivative polymer (e.g. , Hypromellose phthalate or hypromellose acetate succinate (hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS)), more preferably the polymer is HPMCAS), and molecularly dispersed in the polymer, weak Basic and poorly water-soluble azole compound (this azole compound is diphenamizole, epirizole, fluconazole, itraconazole, ketoconazole, Torosol, labconazole, saperconazole, terconazole, or voriconazole, preferably fluconazole, itraconazole, ketoconazole, labconazole, saperconazole, terconazole, or voriconazole, more preferably the azole is itraconazole, posaconazole, or terconazole) An oral pharmaceutical composition is provided. In a particularly preferred embodiment, the azole is posaconazole and the polymer is HPMCAS.

ポサコナゾールは以下の構造を有する。 Posaconazole has the following structure:

ポサコナゾール（ＳｃｈｅｒｉｎｇＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ、Ｎ．Ｊ．）から入手可能）は、米国特許第５，６６１，１５１号およびＷＯ９５／１７４０７の実施例２４および３２に従って調製され得る。ポサコナゾールは、ｐＨ１またはそれより酸性であるｐＨを有する水溶液中で部分的に可溶化される。ｐＨ１の水溶液中では、ポサコナゾールは約７９０μｇ／ｍＬの溶解度を有する。対照的に、より酸性でない溶液、例えば、約ｐＨ４またはそれより酸性でない水溶液中では、ポサコナゾールは１μｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する。

Posaconazole (available from Schering Corporation (Kenilworth, NJ)) can be prepared according to US Pat. No. 5,661,151 and Examples 24 and 32 of WO 95/17407. Posaconazole is partially solubilized in an aqueous solution having a pH that is pH 1 or more acidic. In aqueous solution at pH 1, posaconazole has a solubility of about 790 μg / mL. In contrast, in less acidic solutions, such as aqueous solutions at about pH 4 or less, posaconazole has a solubility of less than 1 μg / mL.

イトラコナゾール（ＪａｎｓｓｅｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ（Ｎ．Ｖ．、Ｂｅｅｒｓｅ、ベルギー）から入手可能であり、米国特許第４，２６７，１７９号に記載される）は、ｐＫａ＝３．７であり、実質的には、水および希酸溶液に不溶である。イトラコナゾールは以下の構造を有する。 Itraconazole (available from Janssen Pharmaceuticals (N.V., Beerse, Belgium) and described in US Pat. No. 4,267,179) has a pKa = 3.7 and is essentially water And insoluble in dilute acid solutions. Itraconazole has the following structure:

テルコナゾール（ＪａｎｓｓｅｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ（Ｎ．Ｖ．、Ｂｅｅｒｓｅ、ベルギー）から入手可能であり、米国特許第４，２２３，０３６号に記載される）は、実質的には水に不溶（＜０．１ｍｇ／ｍｌ）であり、また、以下の構造を有する。

Terconazole (available from Janssen Pharmaceuticals (NV, Beerse, Belgium) and described in US Pat. No. 4,223,036) is substantially insoluble in water (<0.1 mg / ml). And has the following structure.

フルコナゾール（Ｐｆｉｚｅｒ（ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）から入手可能であり、米国特許第６，７９０，９５７号に記載される）は、実質的には水に不溶（約１μｇ／ｍｌ）であり、また、以下の構造を有する。

Fluconazole (available from Pfizer (New York, NY) and described in US Pat. No. 6,790,957) is substantially insoluble in water (about 1 μg / ml); Moreover, it has the following structures.

ボリコナゾール（以前はＵＫ１０９４９６）（Ｐｆｉｚｅｒ（ＮｅｗＹｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．）から入手可能であり、米国特許第５，２７８，１７５号に記載される）は、以下の構造を有する。

Voriconazole (formerly UK109496) (available from Pfizer (New York, NY) and described in US Pat. No. 5,278,175) has the following structure:

レトロゾール（米国特許第４，９７８，６７２号に記載される）は、実質的には水に不溶であり、また、以下の構造を有する。

Letrozole (described in US Pat. No. 4,978,672) is substantially insoluble in water and has the following structure.

ラブコナゾール（ＢＭＳ−２０７１４７；以前はＥＲ−３０３４６）（Ｂｒｉｓｔｏｌ−ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ、ＮＪ）から入手可能であり、米国特許第５，６４８，３７２号に記載される）は、以下の構造を有する。

Lavconazole (BMS-207147; formerly ER-30346) (available from Bristol-Myers Squibb (Princeton, NJ) and described in US Pat. No. 5,648,372) has the following structure:

ケトコナゾール（米国特許第４，１４４，３４６号に記載される）は、以下の構造を有する。

Ketoconazole (described in US Pat. No. 4,144,346) has the following structure:

エピラゾール（オメプラゾール）（米国特許第４，２５５，４３１号に記載される）は、以下の構造を有する。

Epyrazole (omeprazole) (described in US Pat. No. 4,255,431) has the following structure:

サペルコナゾール（ＪａｎｓｓｅｎＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ（Ｎ．Ｖ．、Ｂｅｅｒｓｅ、ベルギー）から入手可能であり、米国特許第４，９１６，１３４号に記載される）は、水に難溶性であり、以下の構造を有する。

Saperconazole (available from Janssen Pharmaceuticals (NV, Beerse, Belgium) and described in US Pat. No. 4,916,134) is sparingly soluble in water and has the following structure:

ジフェナミゾール（ＪＰ６８６６２１に記載される）は、実質的には水に不溶であり、以下の構造を有する。

Diphenamizole (described in JP686621) is substantially insoluble in water and has the following structure.

本発明の組成物は、室温では固体であって、ｐＨ感受性ポリマー中に分子分散したアゾール抗真菌性化合物を含有する。本発明の組成物を調製する際使用するのに適したポリマーとしては、限定はされないが、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルアセテートフタレート、アルギン酸、メタクリル酸ポリマー、カルボマー、ポラクリリン、キトサン、またはヒドロキシプロピルメチルセルロース誘導体ポリマー（例えば、ヒプロメロースフタレート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート）もしくはヒプロメロースアセテートスクシネート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネートであり、また本明細書中では簡便のためにＨＰＭＣＡＳとも呼ばれる））が挙げられ、好ましくは、上記ポリマーはＨＰＭＣＡＳである。ヒプロメロースアセテートスクシネート（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート；ＨＰＭＣＡＳ）は、市販されており、例えば、ＡＱＯＡＴシリーズのポリマー（Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕから入手可能）であり、これは異なる等級（例えば、等級Ｌ、等級Ｍ、および等級Ｈ）でＨＰＭＣＡＳポリマーを提供する。ＨＰＭＣＡＳポリマーは、≧５．５のｐＨから６．８までで種々の溶解度を有する。具体的には、等級ＬはｐＨ≧５．５で溶解性であり、等級ＭはｐＨ≧６で溶解性であり、等級ＨはｐＨ≧６．８で溶解性である。ＡＱＯＡＴＨＰＭＣＡＳの顆粒形態（Ｇ型）および微粉形態（Ｆ型）も共に本発明として利用可能であり、これらのいずれも本発明における使用に適する。いくつかの実施形態において、ＡＱＯＡＴＨＰＭＣＡＳの等級Ｌを用いて本発明の組成物を調製することが好ましく、ここで、そのアセチル含有量は７％〜１１％の範囲であると示されており、そのスクシノイル含有量の範囲は１０％〜１４％の範囲であると示されている。いくつかの実施形態において、ＡＱＯＡＴＨＰＭＣＡＳの等級Ｍを用いて本発明の組成物を調製することが好ましく、ここで、そのアセチル含有量は５％〜９％の範囲であると示されており、そのスクシノイル含有量の範囲は１４％〜１８％であると示されている。本明細書中で示される場合、用語「等級Ｌ」および「等級Ｍ」は、Ｓｈｉｎ−Ｅｔｓｕから入手可能なＡＱＯＡＴ系統のＨＰＭＣＡＳの等級ＬおよびＨＰＭＣＡＳの等級Ｍと一致するＨＰＭＣＡＳの等級を指す。

The composition of the present invention contains an azole antifungal compound that is solid at room temperature and molecularly dispersed in a pH sensitive polymer. Suitable polymers for use in preparing the compositions of the present invention include, but are not limited to, cellulose acetate phthalate, polyvinyl acetate phthalate, alginic acid, methacrylic acid polymer, carbomer, polacrilin, chitosan, or hydroxypropyl methylcellulose derivative polymer. (For example, hypromellose phthalate (hydroxypropylmethylcellulose phthalate) or hypromellose acetate succinate (hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, also referred to herein as HPMCAS for convenience)). Preferably, the polymer is HPMCAS. Hypromellose acetate succinate (hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate; HPMCAS) is commercially available, for example the AQOAT series of polymers (available from Shin-Etsu), which have different grades (eg grade HPMCAS polymers are provided at L, grade M, and grade H). HPMCAS polymers have various solubilities from pH ≧ 5.5 to 6.8. Specifically, grade L is soluble at pH ≧ 5.5, grade M is soluble at pH ≧ 6, and grade H is soluble at pH ≧ 6.8. Both AQOAT HPMCAS granular form (G type) and fine powder form (F type) can be used in the present invention, both of which are suitable for use in the present invention. In some embodiments, it is preferred to prepare a composition of the invention using AQOAT HPMCAS grade L, where the acetyl content has been shown to be in the range of 7% to 11%; Its succinoyl content range is shown to be in the range of 10% to 14%. In some embodiments, it is preferred to prepare a composition of the invention using AQOAT HPMCAS grade M, where the acetyl content has been shown to be in the range of 5-9%, Its succinoyl content range is shown to be 14-18%. As indicated herein, the terms “Grade L” and “Grade M” refer to HPMCAS grades that are consistent with HPMCAS grade L and HPMCAS grade M of the AQOAT line available from Shin-Etsu.

特に好ましい実施形態において、ポサコナゾールは、アゾール抗真菌性化合物として使用される。特定の実施形態において、無定形固体形態のポサコナゾールは、１５〜２５℃かつ５０〜６０％相対湿度で少なくとも一年間保管後、本明細書中に開示される分子固体分散物内で安定である。特定の他の実施形態において、無定形固体形態のポサコナゾールは、４０℃かつ７５％相対湿度で少なくとも３ヶ月間保管後、本明細書中に開示される分子固体分散物内で安定である。 In a particularly preferred embodiment, posaconazole is used as an azole antifungal compound. In certain embodiments, the amorphous solid form of posaconazole is stable within the molecular solid dispersions disclosed herein after storage for at least one year at 15-25 ° C. and 50-60% relative humidity. In certain other embodiments, the amorphous solid form of posaconazole is stable within the molecular solid dispersions disclosed herein after storage at 40 ° C. and 75% relative humidity for at least 3 months.

いくつかの実施形態において、ＨＰＭＣＡＳおよびポサコナゾールを用いて本発明の組成物を調製することが好ましく、ここで、提供されるこの分子固体分散物中に存在するＨＰＭＣＡＳ：ポサコナゾールの重量比は、約１：１ｗ／ｗ（ＨＰＭＣＡＳ／ポサコナゾール）〜約１０：１ｗ／ｗ（ＨＰＭＣＡＳ／ポサコナゾール）であり、好ましくは、提供されるこの分子固体分散物中のＨＰＭＣＡＳ：ポサコナゾールの重量比は、約２：１ｗ／ｗ（ＨＰＭＣＡＳ／ポサコナゾール）〜約４：１ｗ／ｗ（ＨＰＭＣＡＳ／ポサコナゾール）であり、より好ましくは、提供されるこの分子固体分散物中のＨＰＭＣＡＳ：ポサコナゾールの重量比は、約３：１ｗ／ｗ（ＨＰＭＣＡＳ／ポサコナゾール）である。いくつかの実施形態において、ＨＰＭＣＡＳポリマーおよびポサコナゾールの重量パーセントが、約４０ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ／６０ｗｔ％ポサコナゾール〜約９５ｗｔ％ＨＰＭＣＡＳ／５ｗｔ％ポサコナゾールである、ＨＰＭＣＡＳポリマーおよびポサコナゾールを含有する本発明の分子固体分散物を提供することが好ましい。 In some embodiments, it is preferred to prepare the compositions of the invention using HPMCAS and posaconazole, wherein the weight ratio of HPMCAS: posaconazole present in the molecular solid dispersion provided is about 1 : 1 w / w (HPMCAS / Posaconazole) to about 10: 1 w / w (HPMCAS / Posaconazole), preferably the weight ratio of HPMCAS: Posaconazole in the molecular solid dispersion provided is about 2: 1 w / w. w (HPMCAS / Posaconazole) to about 4: 1 w / w (HPMCAS / Posaconazole), more preferably the weight ratio of HPMCAS: Posaconazole in the molecular solid dispersion provided is about 3: 1 w / w ( HPMCAS / Posaconazole). In some embodiments, a molecular solid dispersion of the invention comprising an HPMCAS polymer and posaconazole, wherein the weight percent of the HPMCAS polymer and posaconazole is from about 40 wt% HPMCAS / 60 wt% posaconazole to about 95 wt% HPMCAS / 5 wt% posaconazole. Is preferably provided.

いくつかの実施形態において、経口投与に適した薬学的組成物（本明細書中では「経口用」薬学的組成物と呼ばれる）中に本発明の分子固体分散物を組み込むことが好ましい。経口用薬学的組成物を含有する適した剤形としては、限定はされないが、カプセル、錠剤、顆粒、粉末、および単位用量パケットが挙げられる。いくつかの実施形態において、経口用薬学的組成物は、１つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤を必要に応じてさらに含有し得る。特定の実施形態において、本明細書中に記載される通りの経口用剤形は、経口用剤形当たり少なくとも５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、または１２５ｍｇの薬物含有能力を有する。 In some embodiments, it is preferred to incorporate the molecular solid dispersion of the invention in a pharmaceutical composition suitable for oral administration (referred to herein as an “oral” pharmaceutical composition). Suitable dosage forms containing oral pharmaceutical compositions include, but are not limited to, capsules, tablets, granules, powders, and unit dose packets. In some embodiments, the oral pharmaceutical composition can optionally further include one or more pharmaceutically acceptable excipients. In certain embodiments, an oral dosage form as described herein has a drug-containing capacity of at least 50 mg, 75 mg, 100 mg, or 125 mg per oral dosage form.

適した薬学的に受容可能な賦形剤は、当該分野において周知である。一般的には、賦形剤としては、限定はされないが、表面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート８０）、薬物錯化剤もしくは可溶化剤（例えば、ポリエチレングリコール、カフェイン、キサンテン、ゲンチシン酸およびシクロデキストリン）、希釈剤（例えば、ラクトース、マンニトール、キシリトール、微結晶性セルロース、二リン酸カルシウム、およびデンプン）、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ（例えば、ＬＨ−２１、およびＬＨ−Ｂｌ）、およびクロスカルメロースナトリウム）、流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）（例えば、二酸化ケイ素およびタルク）、結合剤（例えば、メチルセルロース、微結晶性セルロース、デンプン、およびゴム（例えばグアーガム、およびトラガカントゴム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウムおよびステアリン酸カルシウム）、ｐＨ調節剤（例えば、クエン酸、酢酸、アスコルビン酸、乳酸、アスパラギン酸、コハク酸、およびリン酸）、抗酸化剤（例えば、アスコルビン酸、ブチル化ヒドロキシトルエン、およびブチル化ヒドロキシアニソール）、顔料、および矯味矯臭剤（ｆｌａｖｏｒａｎｔ）が挙げられ、これらは、上記組成物の特性に影響を与えない代表的な量で、かつ習慣的な目的で使用され得る。これらの賦形剤は、上記組成物を適した経口用組成物に調合する目的で、弱塩基性かつ難水溶性アゾールおよびＨＰＭＣＡＳと混合されても顆粒化されてもよく、または、弱塩基性かつ難水溶性アゾールおよびＨＰＭＣＡＳが混合または顆粒化された後に加えられてもよい。 Suitable pharmaceutically acceptable excipients are well known in the art. Generally, excipients include but are not limited to surfactants (eg, sodium lauryl sulfate and polysorbate 80), drug complexing or solubilizing agents (eg, polyethylene glycol, caffeine, xanthene, gentisin) Acids and cyclodextrins), diluents (eg lactose, mannitol, xylitol, microcrystalline cellulose, calcium diphosphate and starch), disintegrants (eg sodium starch glycolate, sodium alginate, sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, low substitution Hydroxypropyl cellulose (L-HPC (eg, LH-21, and LH-Bl), and croscarmellose sodium), glidants (eg, silicon dioxide and ), Binders (eg methyl cellulose, microcrystalline cellulose, starch, and gums (eg guar gum and tragacanth gum), lubricants (eg magnesium stearate and calcium stearate), pH regulators (eg citric acid, Acetic acid, ascorbic acid, lactic acid, aspartic acid, succinic acid, and phosphoric acid), antioxidants (eg, ascorbic acid, butylated hydroxytoluene, and butylated hydroxyanisole), pigments, and flavorants. These can be used in typical amounts that do not affect the properties of the composition, and for customary purposes, and these excipients can be used to formulate the composition into a suitable oral composition. Mixed with weakly basic and poorly water-soluble azole and HPMCAS May be granulated, or may be added after the weakly basic and poorly water-soluble azole and HPMCAS are mixed or granulated.

（分子固体分散物を調製する方法）
本発明の別の局面は、本発明に従う分子固体分散物を調製する方法を提供する。特定の実施形態において、弱塩基性かつ難水溶性アゾール（好ましくはポサコナゾール）およびｐＨ感受性ポリマー（好ましくはＨＰＭＣＡＳポリマー）を含有する分子固体分散物は、上記弱塩基性かつ難水溶性アゾールおよび上記ポリマーを共に有機溶媒中に溶解させた後、その有機溶媒を蒸発させることにより調製され得る。いくつかの実施形態において、ポサコナゾールを上記アゾールとして、ＨＰＭＣＡＳを上記ｐＨ感受性ポリマーとして使用するとき、上記溶解工程は約２５℃〜約７０℃の温度で実行され得る。上記有機溶媒のその後の蒸発は、高温または噴霧乾燥のいずれかにより達成され得る。上記蒸発工程が噴霧乾燥により実行される場合、適した温度は約３０℃〜約８０℃の範囲であり得る。いくつかの実施形態において、有機溶媒として、メタノール、エタノール、イソプロパノール、もしくはアセトン、またはこれらのうちの２つ以上のものの組み合わせを使用することが好ましい。いくつかの実施形態において、有機溶媒として、エタノールとアセトン、またはメタノールとアセトンの組み合わせを使用することが好ましい。 (Method for preparing molecular solid dispersion)
Another aspect of the present invention provides a method of preparing a molecular solid dispersion according to the present invention. In certain embodiments, a molecular solid dispersion containing a weakly basic and poorly water-soluble azole (preferably posaconazole) and a pH sensitive polymer (preferably HPMCAS polymer) is used as the weakly basic and poorly water-soluble azole and the polymer. Can be prepared by dissolving both in an organic solvent and then evaporating the organic solvent. In some embodiments, when using posaconazole as the azole and HPMCAS as the pH sensitive polymer, the dissolving step may be performed at a temperature of about 25 ° C to about 70 ° C. Subsequent evaporation of the organic solvent can be accomplished either by high temperature or spray drying. When the evaporation step is performed by spray drying, a suitable temperature can range from about 30 ° C to about 80 ° C. In some embodiments, it is preferred to use methanol, ethanol, isopropanol, or acetone, or a combination of two or more of these as the organic solvent. In some embodiments, it is preferred to use a combination of ethanol and acetone or methanol and acetone as the organic solvent.

いくつかの特に好ましい実施形態において、ポサコナゾールおよびＨＰＭＣＡＳを共に有機溶媒中に溶解させた後、その有機溶媒を蒸発させることによって、ポサコナゾールおよびＨＰＭＣＡＳを含有する本発明の分子固体分散物を提供することが好ましい。一実施形態において、ＨＰＭＣＡＳ：ポサコナゾールの重量比は、約１：１〜約１０：１の範囲である。一実施形態において、ＨＰＭＣＡＳ：ポサコナゾールの重量比は、約２：１〜約４：１の範囲である。特定の好ましい実施形態において、ＨＰＭＣＡＳ：ポサコナゾールの重量比は、約３：１である。別の実施形態において、上記分子固体分散物は、４０〜９５％ＨＰＭＣＡＳ：５〜６０％ポサコナゾールの範囲（％ｗ／ｗ）である。ポサコナゾールおよびＨＰＭＣＡＳの上記有機溶媒中への溶解は、２５〜７０℃の範囲の温度で達成され得る。上記有機溶媒のその後の蒸発は、高温または噴霧乾燥のいずれかにより達成され得る。適した温度は、３０〜８０℃の範囲であり得る。適した有機溶媒としては、限定はされないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、アセトン、またはこれらのうちの２つ以上のものの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態において、有機溶媒の組み合わせが使用され得、例えば、エタノールとアセトン、または、メタノールとアセトンである。そのような組み合わせは、１：９９〜９９：１（容量：容量）の範囲の中で任意の適切な比であり得る。特定の代替の実施形態において、本明細書中に開示される通りの、ポサコナゾールおよびＨＰＭＣＡＳを含有する分子固体分散物は、熱溶融押し出し成形（ｈｏｔｍｅｌｔｅｘｔｒｕｓｉｏｎ）を利用して調製され得る。 In some particularly preferred embodiments, providing a molecular solid dispersion of the invention containing posaconazole and HPMCAS by dissolving posaconazole and HPMCAS together in an organic solvent and then evaporating the organic solvent. preferable. In one embodiment, the weight ratio of HPMCAS: posaconazole ranges from about 1: 1 to about 10: 1. In one embodiment, the weight ratio of HPMCAS: posaconazole ranges from about 2: 1 to about 4: 1. In certain preferred embodiments, the weight ratio of HPMCAS: posaconazole is about 3: 1. In another embodiment, the molecular solid dispersion ranges from 40-95% HPMCAS: 5-60% posaconazole (% w / w). Dissolution of posaconazole and HPMCAS in the organic solvent can be achieved at a temperature in the range of 25-70 ° C. Subsequent evaporation of the organic solvent can be accomplished either by high temperature or spray drying. A suitable temperature may be in the range of 30-80 ° C. Suitable organic solvents include, but are not limited to, methanol, ethanol, isopropanol, acetone, or combinations of two or more thereof. In certain embodiments, a combination of organic solvents can be used, for example, ethanol and acetone, or methanol and acetone. Such combinations can be in any suitable ratio within the range of 1:99 to 99: 1 (volume: volume). In certain alternative embodiments, molecular solid dispersions containing posaconazole and HPMCAS, as disclosed herein, can be prepared utilizing hot melt extrusion.

（真菌感染の処置および／または予防の方法）
本発明の別の局面は、患者の状態（例えば、オトミコーシスもしくはクロモミコーシス）または真菌感染の処置および／あるいは予防のための方法を提供する。この方法は、それを必要とする患者に、ポリマー中のアゾール抗真菌性化合物の固体分子分散物を含有する薬学的組成物を経口投与する工程を包含する。いくつかの実施形態において、本発明の固体分子分散物はポサコナゾールを含有することが好ましい。本発明の固体分子分散物を含有する薬学的処方物で処置され得る真菌感染としては、限定はされないが、Ａｓｐｅｒｉｌｌｕｓｓｐ．およびＣａｎｄｉｄａｓｐ．（例えば、Ｃａｎｄｉｄａａｌｂｉｃａｎｓ）、ならびに接合菌綱（例えば、ケカビ属、クモノスカビ属、またはリゾムコール属など）および／または皮膚糸状菌（例えば、 (Method of treating and / or preventing fungal infection)
Another aspect of the invention provides a method for the treatment and / or prevention of a patient condition (eg, otomycosis or chromomycosis) or a fungal infection. The method includes orally administering to a patient in need thereof a pharmaceutical composition containing a solid molecular dispersion of an azole antifungal compound in a polymer. In some embodiments, it is preferred that the solid molecular dispersion of the present invention contains posaconazole. Fungal infections that can be treated with a pharmaceutical formulation containing a solid molecular dispersion of the present invention include, but are not limited to, Asperillus sp. And Candida sp. (E.g., Candida albicans), and zygomycetes (e.g., genus Kempabi, Kumonskabi, or Rhizomucor) and / or dermatophytes (e.g.,

）、または爪真菌症と関連する任意の他の因子により引き起こされるものが挙げられる。特に、ＮＯＸＡＦＩＬ^ＴＭ（ポサコナゾール）は、現在、患者（年齢１３歳以上であり、重度に免疫無防備状態（ｉｍｍｕｎｏｃｏｍｐｒｉｓｅｄ）であることに起因してこれらの感染を発現させる危険性の高い患者（例えば、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）を有する造血幹細胞移植（ＨＳＣＴ）受容者、もしくは化学療法に由来する長期好中球減少を伴う血液学的悪性疾患を有する患者））の侵襲性Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ感染および侵襲性Ｃａｎｄｉｄａ感染の予防用と示されている。ＮＯＸＡＦＩＬ^ＴＭ（ポサコナゾール）はまた、口腔咽頭のカンジダ症（例えば、イトラコナゾールおよび／またはフルコナゾールに対して不応性の口腔咽頭のカンジダ症）の処置用とも示されている。

) Or any other factor associated with onychomycosis. In particular, NOXAFIL ^™ (Posaconazole) is currently present in patients (aged 13 years and older and at high risk of developing these infections due to being highly immunocomprised (eg, transplantation) Hematopoietic stem cell transplant (HSCT) recipients with unilateral host disease (GVHD) or patients with hematological malignancies with long-term neutropenia derived from chemotherapy)) and invasive Aspergillus infection and invasive Candida Indicated for prevention of infection. NOXAFIL ^™ (posaconazole) has also been shown for the treatment of oropharyngeal candidiasis (eg, oropharyngeal candidiasis refractory to itraconazole and / or fluconazole).

特定の実施形態において、本明細書中に記載される薬学的組成物は、８時間毎、１２時間毎、または２４時間毎に、それを必要とする患者に投与され得る。特定の実施形態において、用量は、１２時間毎または２４時間毎にそれを必要とする患者に投与される。 In certain embodiments, the pharmaceutical compositions described herein can be administered to a patient in need thereof every 8 hours, every 12 hours, or every 24 hours. In certain embodiments, the dose is administered to a patient in need thereof every 12 hours or every 24 hours.

いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるポサコナゾールおよびＨＰＭＣＡＳを含有する固体分子分散物は、一日に三回（ＴＩＤ）、一日に二回（ＢＩＤ）、または一日に一回（ＱＤ）それを必要とする患者に投与されることが好ましい；より好ましくは、一日に二回（ＢＩＤ）、または一日に一回（ＱＤ）それを必要とする患者に投与される。一実施形態において、ポサコナゾールを含有する本発明の薬学的組成物は、８時間毎、１２時間毎、または２４時間毎にそれを必要とする患者に投与される。 In some embodiments, the solid molecular dispersion containing posaconazole and HPMCAS described herein is three times a day (TID), twice a day (BID), or once a day. Preferably it is administered to patients in need thereof (QD); more preferably, twice a day (BID), or once a day (QD) to patients who need it . In one embodiment, a pharmaceutical composition of the invention containing posaconazole is administered to a patient in need thereof every 8 hours, every 12 hours, or every 24 hours.

特定のそのような実施形態において、用量は、少なくとも１つの経口用剤形を含む。特定のそのような実施形態において、用量は、第一の剤形と同時に投与されるか、または第一の経口用剤形から約５分以内か、もしくは１０分以内であっても投与される、少なくとも１つのさらなる経口用剤形を含み得る。 In certain such embodiments, the dose comprises at least one oral dosage form. In certain such embodiments, the dose is administered at the same time as the first dosage form, or is administered within about 5 minutes or even within 10 minutes of the first oral dosage form. At least one additional oral dosage form.

本発明の薬学的組成物は、投与レジメンに従って患者に投与され得る。任意の特定の患者に対する具体的な投与レジメンは様々な要因（例えば、種、年齢、体重、体表面積、身長、体全体の健康、性別、食物、投与時間、排出速度、薬物の組み合わせ、処置されている具体的疾患、状態の重篤度、患者の腎機能および肝機能、使用される特定の活性成分、ならびに処置している医師の判断）に依存することが理解されるべきである。 The pharmaceutical compositions of the invention can be administered to a patient according to a dosing regimen. The specific dosing regimen for any particular patient is treated by various factors (e.g., species, age, weight, body surface area, height, whole body health, sex, food, administration time, elimination rate, drug combination, It should be understood that it depends on the specific disease being treated, the severity of the condition, the renal and liver function of the patient, the particular active ingredient used, and the judgment of the treating physician).

本発明の他の特徴および実施形態は、以下の実施例により明らかになる。以下の実施例は、本発明の意図された範囲を限定するものではなく、本発明の例示のために与えられる。 Other features and embodiments of the present invention will become apparent from the following examples. The following examples are not intended to limit the intended scope of the invention, but are provided for illustration of the invention.

（分子固体分散物の調製）
本発明のＨＰＭＣＡＳを伴うポサコナゾールの２つの例示的分子固体分散物が表１に詳述される。本明細書中でカプセルＡおよびカプセルＢと称される分子固体分散物を、ポサコナゾールおよび等級Ｌまたは等級Ｍの微粉状ＨＰＭＣＡＳの両方をそれぞれエタノール／アセトンまたはメタノール／アセトンの混合溶媒中に、表１に詳述される通りの所定の比で２５〜７０℃の間の範囲の温度で激しく撹拌しながら溶解させることにより作製した。次いで、溶媒を３０〜８０℃で蒸発させ、分子固体分散物材料を形成させた。あるいは、上記溶媒を噴霧乾燥により蒸発させ得る。 (Preparation of molecular solid dispersion)
Two exemplary molecular solid dispersions of posaconazole with the HPMCAS of the present invention are detailed in Table 1. The molecular solid dispersions referred to herein as Capsule A and Capsule B were prepared using both posaconazole and Grade L or Grade M finely divided HPMCAS in a mixed solvent of ethanol / acetone or methanol / acetone, respectively, in Table 1. It was prepared by dissolving with vigorous stirring at a temperature in the range between 25-70 ° C. at a predetermined ratio as detailed in. The solvent was then evaporated at 30-80 ° C. to form a molecular solid dispersion material. Alternatively, the solvent can be evaporated by spray drying.

表１：ＨＰＭＣＡＳを伴うポサコナゾールの例示的分子固体分散物 Table 1: Exemplary molecular solid dispersion of posaconazole with HPMCAS

（ＨＰＭＣＡＳを伴うポサコナゾールの分子固体分散物の溶解プロフィール）
図１に表される、カプセルＡおよびカプセルＢ中のポサコナゾールの分子固体分散物の溶解プロフィールを、以下のように決定した。簡潔には、ＵＳＰ−ＩＩＡｐｐａｒａｔｕｓＰａｄｄｌｅＳｔｉｒｒｅｒを溶解試験のために使用した。試料溶解プロフィールを、重り無しで１００ＲＰＭで操作されるＵＳＰ−ＩＩＡｐｐａｒａｔｕｓＰａｄｄｌｅＳｔｉｒｒｅｒを使用して、０．１ＮＨＣｌを含むｐＨ１の９００ｍｌの溶解媒体中で得た。続いて、溶解媒体を１００ｍｌのリン酸ナトリウムを添加することにより６．４に調整し、５０ｍＭのリン酸ナトリウム緩衝液を作製した。アリコートを、図１に表される通り、ｐＨ１で、およびその後ｐＨ６．４へ変更しての両方で数個の時点にて、ポサコナゾールについてＵＶ分光計を用いて２４５ｎｍの波長でオンラインでアッセイした（すなわち、アリコートを後のアッセイのために戻した）。

(Dissolution profile of molecular solid dispersion of posaconazole with HPMCAS)
The dissolution profile of the molecular solid dispersion of posaconazole in capsule A and capsule B represented in FIG. 1 was determined as follows. Briefly, USP-II Apparatus Paddle Stirrer was used for dissolution testing. Sample dissolution profiles were obtained in 900 ml of dissolution medium at pH 1 containing 0.1 N HCl using a USP-II Apparatus Paddle Stirrer operated at 100 RPM without weight. Subsequently, the dissolution medium was adjusted to 6.4 by adding 100 ml of sodium phosphate to prepare a 50 mM sodium phosphate buffer. Aliquots were assayed online at a wavelength of 245 nm using a UV spectrometer for posaconazole at several time points, both at pH 1 and then changed to pH 6.4, as represented in FIG. 1 ( That is, an aliquot was returned for later assay).

カプセルＡおよびカプセルＢとしてそれぞれ本明細書中に記載される、本発明に従うＨＰＣＭＡＳ（等級Ｌまたは等級Ｍ）を伴うポサコナゾールの２つの分子固体分散物の溶解プロフィールは、図１に示される。図１に示されるとおり、「％回収」は、アッセイされている試料中のポサコナゾールの総量に対して、試料から放出されるポサコナゾールの量を指す。両方の分子固体分散物からのポサコナゾールの制御された放出を、ｐＨ１で認めた。ｐＨ１であっても、ポサコナゾールは水溶液中で７９０μｇ／ｍＬの溶解度を有し、溶解媒体がｐＨ１であるとき、ポサコナゾールは、ＨＰＭＣＡＳを含む分子固体分散物から最小量で放出された。 The dissolution profiles of two molecular solid dispersions of posaconazole with HPCMAS (grade L or grade M) according to the present invention, described herein as capsule A and capsule B, respectively, are shown in FIG. As shown in FIG. 1, “% recovery” refers to the amount of posaconazole released from the sample relative to the total amount of posaconazole in the sample being assayed. Controlled release of posaconazole from both molecular solid dispersions was observed at pH1. Even at pH 1, posaconazole had a solubility of 790 μg / mL in aqueous solution, and when the dissolution medium was pH 1, posaconazole was released in a minimal amount from the molecular solid dispersion containing HPMCAS.

驚くべきことに、ＨＰＭＣＡＳを含む分子固体分散物はまた、（ポサコナゾールが水溶液中で１μｇ／ｍＬ未満の溶解度を有する）ｐＨ＞４でのポサコナゾールの沈殿を防いだ。さらに、ｐＨ６．４で分子固体分散物の溶解プロフィールは、長時間継続された（図１を参照）。その結果として、本発明者らは、驚くべきことに、本発明の分子固体分散物は、胃腸管中でのポサコナゾールの吸収の速度および程度の両方、あるいは速度または程度を増加させ、それによってポサコナゾールの増強されたバイオアベイラビリティをもたらすのに有益であると考える。 Surprisingly, the molecular solid dispersion containing HPMCAS also prevented the precipitation of posaconazole at pH> 4 (where posaconazole has a solubility of less than 1 μg / mL in aqueous solution). Furthermore, the dissolution profile of the molecular solid dispersion at pH 6.4 lasted for a long time (see FIG. 1). As a result, the inventors have surprisingly found that the molecular solid dispersions of the present invention increase both the rate and extent, or the rate or extent, of posaconazole absorption in the gastrointestinal tract, thereby increasing posaconazole. It is beneficial to provide enhanced bioavailability.

（分子固体分散物のＸ線粉末回折）
ポサコナゾールの結晶形態の存在を、米国特許第６，７１３，４８１号に記載される通り、Ｘ線粉末回折を利用して評価した。１：１〜３：１（重量）の範囲の比でＨＰＭＣＡＳを伴うポサコナゾールの分子固体分散物を、ＲＨ４の条件（すなわち、４０℃かつ７５％相対湿度）下で３ヶ月間保管後、または周囲条件（すなわち、１５〜２５℃かつ５０〜６０％相対湿度）下で１年間保管後、結晶性ポサコナゾールの存在について評価した。具体的には、比が１：１、２：１、および３：１（重量）であるＨＰＭＣＡＳの等級Ｍ：ポサコナゾールの分子固体分散物を試験した。同様に、比が２：１、および３：１であるＨＰＭＣＡＳの等級Ｌ：ポサコナゾールの分子固体分散物もまた試験した。どちらの時点でもこれらの分子固体分散物のうちのいずれにおいても、結晶性ポサコナゾールを検出しなかった。特に、このアッセイを用いるとき、結晶性ポサコナゾールに対する検出限界は３％未満である。これらの結果は、無定形形態のポサコナゾールはこれらの分子固体分散物内で安定であることを示す。 (X-ray powder diffraction of molecular solid dispersion)
The presence of the crystalline form of posaconazole was evaluated using X-ray powder diffraction as described in US Pat. No. 6,713,481. A molecular solid dispersion of posaconazole with HPMCAS at a ratio ranging from 1: 1 to 3: 1 (by weight) after storage for 3 months under RH4 conditions (ie, 40 ° C. and 75% relative humidity) or ambient After storage for 1 year under conditions (ie, 15-25 ° C. and 50-60% relative humidity), the presence of crystalline posaconazole was evaluated. Specifically, molecular solid dispersions of HPMCAS grade M: posaconazole with ratios of 1: 1, 2: 1, and 3: 1 (by weight) were tested. Similarly, molecular solid dispersions of HPMCAS grade L: posaconazole with ratios of 2: 1 and 3: 1 were also tested. At no time point crystalline posaconazole was detected in any of these molecular solid dispersions. In particular, when using this assay, the limit of detection for crystalline posaconazole is less than 3%. These results indicate that the amorphous form of posaconazole is stable within these molecular solid dispersions.

（ポサコナゾール組成物のバイオアベイラビリティの比較）
成体雄性サル（６匹のサル／グループ）に、表２に示される通り、３つの異なる経口用組成物のうちの１つを一晩絶食後投与した。食物を、投与から４時間後に戻し、体重を投与日に記録した。血液を各サルから投与前、ならびに投与から０．２５時間後、０．５時間後、１時間後、２時間後、４時間後、８時間後、２４時間後、４８時間後、７２時間後、９６時間後、および１２０時間後に、血漿中のポサコナゾールの濃度を決定するために、かつ各組成物について薬物動態（ＰＫ）パラメータを計算するために収集した。 (Comparison of bioavailability of posaconazole compositions)
Adult male monkeys (6 monkeys / group) were administered after overnight fasting with one of three different oral compositions as shown in Table 2. Food was returned 4 hours after dosing and body weight was recorded on the day of dosing. Blood from each monkey before administration, as well as 0.25 hours, 0.5 hours, 1 hour, 2 hours, 4 hours, 8 hours, 24 hours, 48 hours, 72 hours after administration 96 hours, and 120 hours later, to determine the concentration of posaconazole in plasma and to calculate pharmacokinetic (PK) parameters for each composition.

試験された３つの異なるポサコナゾール組成物は、経口用懸濁物（米国公報第２００３／００５５０６７号に記載される）および分子固体分散物のカプセル剤形（カプセルＡおよびカプセルＢ）であった。 The three different posaconazole compositions tested were oral suspensions (described in US Publication 2003/0055067) and molecular solid dispersion capsule dosage forms (Capsule A and Capsule B).

表２：サルにおけるポサコナゾール組成物の投与 Table 2: Administration of posaconazole composition in monkeys

結果として得られた各組成物についての、経時的平均血漿濃度を図２にグラフを用いて示した。さらに、各組成物についての平均Ｃｍａｘおよび曝露（ＡＵＣ（ｔｆ））を図３および図４にそれぞれ示す。同様に、試験した各ポサコナゾール組成物についての平均（ＣＶ、％）ＡＵＣ（ｔｆ）、ＡＵＣ／用量、およびＣＬ／Ｆを、以下の表３にまとめた。

The average plasma concentration over time for each composition obtained as a result is shown in the graph of FIG. Furthermore, the average Cmax and exposure (AUC (tf)) for each composition are shown in FIGS. 3 and 4, respectively. Similarly, the average (CV,%) AUC (tf), AUC / dose, and CL / F for each posaconazole composition tested are summarized in Table 3 below.

表３：ポサコナゾール組成物についての平均（ＣＶ、％）薬物動態パラメータ Table 3: Mean (CV,%) pharmacokinetic parameters for posaconazole compositions

さらに、試験された各ポサコナゾール組成物についての個々のおよび平均（ＣＶ、％）の血漿濃度および薬物動態パラメータが以下の表４〜６に詳述される。

In addition, individual and average (CV,%) plasma concentrations and pharmacokinetic parameters for each tested posaconazole composition are detailed in Tables 4-6 below.

表４：経口用懸濁物中の６０ｍｇのポサコナゾールを雄性カニクイザルへ単回経口投与後、ポサコナゾールについての個々のおよび平均（ＣＶ、％）の血漿濃度および薬物動態パラメータ Table 4: Individual and average (CV,%) plasma concentrations and pharmacokinetic parameters for posaconazole after a single oral dose of 60 mg posaconazole in an oral suspension to male cynomolgus monkeys

表５：カプセルＡ（ＨＰＭＣＡＳ等級Ｌを含む分子固体分散物）中の６０ｍｇのポサコナゾールを雄性カニクイザルへ単回経口投与後、ポサコナゾールについての個々のおよび平均（ＣＶ、％）の血漿濃度および薬物動態パラメータ

Table 5: Individual and average (CV,%) plasma concentrations and pharmacokinetic parameters for posaconazole after a single oral dose of 60 mg posaconazole in capsule A (molecular solid dispersion containing HPMCAS grade L) to male cynomolgus monkeys

表６：カプセルＢ（ＨＰＭＣＡＳ等級Ｍを含む分子固体分散物）中の６０ｍｇのポサコナゾールを雄性カニクイザルへ単回経口投与後、ポサコナゾールについての個々のおよび平均（ＣＶ、％）の血漿濃度および薬物動態パラメータ

Table 6: Individual and mean (CV,%) plasma concentrations and pharmacokinetic parameters for posaconazole after a single oral dose of 60 mg posaconazole in capsule B (molecular solid dispersion with HPMCAS grade M) to male cynomolgus monkeys

特に、ＨＰＭＣＡＳを含む分子固体分散物は、経口用懸濁物と比較した場合、ポサコナゾールの曝露を増加させ、このことは、増強されたバイオアベイラビリティにおける増加を示している。実際に、ＡＵＣ（ｔｆ）における差異は、上記経口用懸濁物と比較して、カプセルＡ（ＨＰＭＣＡＳ等級Ｌを含む）およびカプセルＢ（ＨＰＭＣＡＳ等級Ｍを含む）についてそれぞれ約６倍および約８倍であった。

In particular, molecular solid dispersions containing HPMCAS increased posaconazole exposure when compared to oral suspensions, indicating an increase in enhanced bioavailability. In fact, the difference in AUC (tf) is about 6 times and about 8 times for capsule A (including HPMCAS grade L) and capsule B (including HPMCAS grade M), respectively, compared to the oral suspension. Met.

本発明は、本明細書中に記載される具体的な実施形態によって範囲について限定されるべきではない。実際に、本明細書中に記載されるものに加えて本発明の様々な改変は、当業者にとって上記記載から明らかになる。そのような改変は、添付の特許請求の範囲内に属することが意図される。 The present invention should not be limited in scope by the specific embodiments described herein. Indeed, various modifications of the present invention in addition to those described herein will become apparent to those skilled in the art from the foregoing description. Such modifications are intended to fall within the scope of the appended claims.

Claims

少なくとも１つのｐＨ感受性ポリマー中に分子分散した弱塩基性かつ難水溶性アゾールを含有する組成物であって、該組成物は、該アゾールおよび該少なくとも１つのｐＨ感受性ポリマーを含有する溶液から溶媒を蒸発させることにより調製される、組成物。 A composition comprising a weakly basic and sparingly water-soluble azole molecularly dispersed in at least one pH sensitive polymer, the composition removing a solvent from a solution containing the azole and the at least one pH sensitive polymer. A composition prepared by evaporation.

ヒプロメロースアセテートスクシネート中に分子分散したポサコナゾールを含有する組成物であって、該組成物は、ポサコナゾールおよび該ヒプロメロースアセテートスクシネートポリマーを含有する溶液から溶媒を蒸発させることにより調製される、組成物。 A composition comprising posaconazole molecularly dispersed in hypromellose acetate succinate, the composition prepared by evaporating a solvent from a solution containing posaconazole and the hypromellose acetate succinate polymer A composition.

請求項２に記載の組成物を含有する、経口投与に適した薬学的組成物。 A pharmaceutical composition suitable for oral administration, comprising the composition according to claim 2.

真菌感染の処置または予防のための方法であって、該方法はそれを必要とする患者に、噴霧乾燥技術により調製される固体分子分散物を含有する経口用薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで、該固体分子分散物は以下：
（ａ）ポサコナゾール；および
（ｂ）ヒプロメロースアセテートスクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）
を含有する、
方法。 A method for the treatment or prevention of a fungal infection comprising the step of administering to a patient in need thereof an oral pharmaceutical composition comprising a solid molecular dispersion prepared by spray drying techniques. Where the solid molecular dispersion is:
(A) posaconazole; and (b) hypromellose acetate succinate (HPMCAS).
Containing
Method.

前記真菌感染がＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ感染もしくはＣａｎｄｉｄａ感染であるか、または接合菌綱もしくは皮膚糸状菌により引き起こされる真菌感染である、請求項４に記載の方法。 5. The method of claim 4, wherein the fungal infection is an Aspergillus infection or Candida infection, or a fungal infection caused by a zygomycota or dermatophyte.