JP2011514352A

JP2011514352A - サリノスポラミドａおよびその類似体の全合成

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Publication number: JP2011514352A
Application number: JP2010549919A
Authority: JP
Inventors: タオタオ，リン; ダニシェフスキー，サミュエル
Original assignee: ネレアスファーマシューティカルズインコーポレイテッド
Priority date: 2008-03-07
Filing date: 2009-03-06
Publication date: 2011-05-06
Also published as: WO2009134531A2; US8314251B2; CO6331341A2; US20130012720A1; EP2262812A2; MX2010009860A; BRPI0909661A2; KR20100131475A; AU2009241635A1; US8003802B2; US20110269969A1; WO2009134531A3; NZ587985A; IL208035A0; CN102015721A; US20090234137A1; CA2717715A1

Abstract

本願は、特定の化合物、ならびに、化学および医学の分野で用いることができる特定の化合物を作製するための方法に関する。詳細には、本明細書では、種々の化合物および中間体を作製するための方法、ならびにその化合物および中間体自体について述べる。より詳細には、本明細書では、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成することを含む、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成するための方法について述べる。

Description

関連出願の相互参照
本願は、いずれの図面も含め、どちらも参照することでその全体が本明細書に組み入れられる２００８年３月７日出願の、発明の名称が「Total Synthesis of Salinosporamide
A and Analogs Thereof」である米国特許仮出願第６１／０３４，９００号；および、２００８年６月１８日出願の、発明の名称が「Total Synthesis of Salinosporamide A and
Analogs Thereof」である第６１／０７３，５４５号の優先権を主張するものである。

本願は、特定の化合物、ならびに、化学および医学の分野で用いることができる特定の化合物を作製するための方法を開示する。

癌は米国における死因の第一位である。癌を治療する新たな手法を見出すために著しい努力が行われているにもかかわらず、治療の主たる選択肢は、依然として外科手術、化学療法、および放射線療法を単独で、または組み合わせて行うことである。しかし、外科手術および放射線治療は、相当程度範囲が定められた種類の癌にのみ有用であることが一般的であり、播種性疾患を有する患者の治療への有用性は限られている。化学療法は、白血病などの転移性癌またはびまん性癌を有する患者の治療に一般的に有用である方法である。化学療法は、治療効果をもたらすことは可能であるが、化学療法薬に対して患者の癌細胞が耐性を有するようになることから、この疾患を治癒することができない場合が多い。化学療法薬に対して癌細胞が耐性を有するようになるというこの傾向を１つの理由として、このような薬剤は、組み合わせて用いて患者の治療を行うことが一般的である。

同様に、例えば細菌、真菌、および原生動物によって引き起こされる感染性疾患の治療ならびに治癒が、次第に困難になりつつある。例えば、既存の抗生物質および化学療法薬に対して耐性を有する細菌、真菌、ならびに原生動物が増加しつつある。そのような微生物の例としては、バチルス属（Bacillus）、リーシュマニア属（Leishmania）、プラスモジウム属（Plasmodium）、およびトリパノソーマ属（Trypanosoma）が挙げられる。

さらに、炎症性疾患として分類される疾患および医学的状態の数が増加しつつある。そのような疾患としては、喘息などの状態から循環器疾患までが挙げられる。これらの疾患に罹患する人の数は、新たな治療方法および医学的進歩にもかかわらず、世界中で増え続けている。

従って、癌、炎症性疾患、および感染性疾患を治療するための、追加的な化学療法薬、抗菌薬、および抗炎症薬が求められている。有用である可能性のある新たな化学療法薬および抗菌薬を見つけ出す取り組みが、個々の研究者、学界、および企業によって続けられている。

海洋由来の天然産物は、新たな抗癌薬および抗菌薬の候補の豊富な供給源である。海洋は膨大な複雑性を有しており、圧力、塩分濃度、および温度が極度に異なる環境下で存在する微生物の多様な集合体を保持している。海洋微生物は、従って、独特の代謝および生理学的能力を発達させており、これは、極度の様々な棲息環境中での生存を確実にするのみならず、陸生の微生物からは見られないであろう代謝物を産生する可能性も提供する（非特許文献１）。そのような代謝物の代表的な構造上の種類としては、テルペン、ペプチド、ポリケチド、および複合した生合成起源（mixed biosynthetic origins）を有する化合物が挙げられる。これらの分子の多くは、明らかな抗腫瘍、抗細菌、抗真菌、抗炎症、または免疫抑制の活性を有しており（非特許文献２、非特許文献３、非特許文献４、非特許文献５、非特許文献６、非特許文献７）、極めて貴重な治療薬の単離にこの供給源が有用であることが確認される。さらに、現在市販されているものの代わりとなる機構的分類を代表する、新規な抗癌および抗菌薬の単離は、生物テロの目的で病原体へと遺伝子操作された可能性のある機構に基づくいずれの耐性をも含め、耐性に関する問題に対処する手助けとなるであろう。

Okami, Y. 1993 J Mar Biotechnol 1 :59 Bull, A.T. et al. 2000 Microbiol Mol Biol Rev 64:573 Cragg, G.M. & D.J. Newman 2002 Trends Pharmacol Sci 23:404 Kerr, R.G. & S.S. Kerr 1999 Exp Opin Ther Patents 9:1207 Moore, B.S 1999 Nat Prod Rep 16:653 Faulkner, D.J. 2001 Nat Prod Rep 18:1 Mayer, A.M. & V.K. Lehmann 2001 Anticancer Res 21:2489

本明細書にて開示する態様は、ヘテロ環系化合物およびその類似体を含む化学化合物の全合成全般に関する。ある態様は、この所望される化学化合物および中間体化合物に関する。他の態様は、この化学化合物および中間体化合物を合成する個々の方法に関する。

本明細書にて開示する態様は、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成するための方法に関し、ここで、サリノスポラミドＡは以下の構造：

を有する。

本明細書で述べる１つの態様は、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物から式（ＩＸ）の化合物を合成する方法に関し、ここで、式（ＩＸ）の化合物を用いて、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成することができる。

本明細書で述べる別の態様は、式（ＩＸ）、（Ｘ−１）、（ＸＩ−１）、（ＸＩＩ−１）、（ＸＩＩＩ−１）、および（ＸＩＶ−１）の化合物から式（ＸＶ）の化合物を合成する方法に関し、ここで、式（ＸＶ）の化合物を用いて、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成することができる。

本明細書で述べるさらに別の態様は、式（ＩＸ）、（Ｘ−２）、（ＸＩ−２）、（ＸＩＩ−２）、（ＸＩＩＩ−２）、（ＸＩＶ−２）、および（ＸＶＩＩ）の化合物から式（ＸＶ）の化合物を合成する方法に関し、ここで、式（ＸＶ）の化合物を用いて、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成することができる。

本明細書で述べるなおさらに別の態様は、式（ＩＸ）、（Ｘ−３）、（ＸＩ−３）、（ＸＩＩ−３）、（ＸＩＩＩ−３）、（ＸＩＶ−３）、および（ＸＶＩＩ）の化合物から式（ＸＶ）の化合物を合成する方法に関し、ここで、式（ＸＶ）の化合物を用いて、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成することができる。

本明細書で述べる１つの態様は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ−１）、（ＩＶ）、（Ｖ）、および（ＶＩ）の化合物から式（ＶＩＩ）の化合物を合成する方法に関し、ここで、式（ＶＩＩ）の化合物を用いて、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成することができる。

本明細書で述べる別の態様は、ジケテン、ならびに式（Ｉ）、（ＩＩＩ−２）、および（Ｖ）の化合物から式（ＶＩ）の化合物を合成する方法に関し、ここで、式（ＶＩ）の化合物を用いて、サリノスポラミドＡおよびその類似体と共に式（ＶＩＩ）の化合物を合成することができる。ある態様では、式（ＶＩ）の化合物は、ジケテン、ならびに式（Ｉ）および（ＩＩＩ−２）の化合物から合成することができる。態様では、式（ＶＩ）の化合物は、ジケテン、ならびに式（Ｉ）および（ＩＩＩ−２）の化合物から、反応中に形成されるいずれの中間体化合物も単離することなく、得ることができる。

本明細書で述べるさらに別の態様は、アセト酢酸、ならびに式（Ｉ）、（ＩＩＩ−２）、および（Ｖ）の化合物から式（ＶＩ）の化合物を合成する方法に関し、ここで、式（ＶＩ）の化合物を用いて、式（ＶＩＩ）の化合物、サリノスポラミドＡ、およびサリノスポラミドＡの類似体を合成することができる。他の態様では、式（ＶＩ）の化合物は、アセト酢酸、ならびに式（Ｉ）および（ＩＩＩ−２）の化合物から合成することができる。態様では、式（ＶＩ）の化合物は、アセト酢酸、ならびに式（Ｉ）および（ＩＩＩ−２）の化合物から、反応中に形成されるいずれの中間体化合物も単離することなく、得ることができる。

本明細書で述べるなおさらに別の態様は、式（ＩＩＩ−２）の中間体化合物を介して、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成するための方法に関する。本明細書で述べるさらに別の態様は、式（ＶＩＩ）の中間体化合物を介して、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成するための方法に関する。本明細書で述べるなおさらに別の態様は、式（ＶＩＩＩ）の中間体化合物を介して、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成するための方法に関する。本明細書で述べる１つの態様は、式（ＩＸ）の中間体化合物を介して、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成するための方法に関する。

本明細書で述べるある態様は、式（ＸＸＩＩ）の中間体化合物を介して、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成するための方法に関する。ある態様では、式（ＸＸＩＩ）の化合物を用いて式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができ、ここで、式（ＶＩＩ）の化合物を用いて、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成することができる。

本明細書で述べる他の態様は、以下の式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）、および（ＸＸＸＩ）の化合物の１または２つ以上を介して、サリノスポラミドＡの類似体を合成するための方法に関する。ある態様では、サリノスポラミドＡの類似体は、式（ＸＸＩＩ）の化合物を介して得ることができる。態様では、サリノスポラミドＡの類似体は、式（ＸＸＸＩ−Ａ−１）の化合物の構造を有していてよい。別の態様では、サリノスポラミドＡの類似体は、式（ＸＸＸＶ）の化合物の構造を有していてよい。

本明細書で述べるさらに他の態様は、式（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＶ）の化合物から式（ＸＸＶ）の化合物を合成する方法に関し、ここで、式（ＸＸＩＶ）の化合物を用いて、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成することができる。

本明細書で述べる態様は、式（ＶＩＩ）の化合物から式（ＶＩＩＩ）の化合物を合成する方法に関する。本明細書で述べる他の態様は、式（ＶＩＩＩ）の化合物から式（ＩＸ）の化合物を合成する方法に関する。本明細書で述べるある態様は、式（Ｖａ−Ａ）の化合物などの式（Ｖ）の化合物から、式（ＶＩ−Ａ）の化合物を例とする式（ＶＩ）の化合物を合成する方法に関する。本明細書で述べる他の態様は、式（ＶＩ）の化合物から式（ＶＩＩ）の化合物を得る方法に関する。本明細書で述べるさらに他の態様は、式（ＩＸ）の化合物から式（Ｘ−２）の化合物を合成する方法に関する。本明細書で述べる態様は、式（ＸＸＩＩ）の化合物から式（ＸＸＩＶ）の化合物を合成する方法に関する。本明細書で述べる他の態様は、式（ＸＸＩＶ）の化合物から式（ＸＸＶ）の化合物を合成する方法に関する。

本明細書で述べる１つの態様は、式（Ｖａ−Ａ）の化合物に関する。本明細書で述べる別の態様は、式（ＶＩ−Ａ）の化合物に関する。本明細書で述べるさらに別の態様は、式（ＶＩＩ）の化合物に関する。本明細書で述べるなおさらに別の態様は、式（ＶＩＩＩ）の化合物に関する。本明細書で述べるさらに別の態様は、式（ＩＸ）の化合物に関する。本明細書で述べる態様は、式（ＸＸＩＩ）の化合物に関する。本明細書で述べる別の態様は、式（ＸＸＩＶ）の化合物に関する。本明細書で述べるさらに別の態様は、式（ＸＸＶ）の化合物に関する。

図１は、式（ＶＩＩ）の化合物を合成するための逆合成スキームを示す図である。図２は、式（ＸＩＶ−１Ａ）、（ＸＩＶ−２Ａ）、および（ＸＩＶ−３Ａ）の化合物を合成するための逆合成スキームを示す図である。図３は、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成するための逆合成スキームを示す図である。図４−１および４ａ〜ｅは、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ）の化合物とアセト酢酸、または式（Ｉ）の化合物とジケテンから開始して、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成する方法を示す図である。図４−１および４−２ａ〜ｅは、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ）の化合物とアセト酢酸、または式（Ｉ）の化合物とジケテンから開始して、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成する方法を示す図である。図４−１および４−２ａ〜ｅは、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ）の化合物とアセト酢酸、または式（Ｉ）の化合物とジケテンから開始して、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成する方法を示す図である。図４−１および４−２ａ〜ｅは、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ）の化合物とアセト酢酸、または式（Ｉ）の化合物とジケテンから開始して、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成する方法を示す図である。図４−１および４−２ａ〜ｅは、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ）の化合物とアセト酢酸、または式（Ｉ）の化合物とジケテンから開始して、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成する方法を示す図である。図４−１および４−２ａ〜ｅは、式（Ｉ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物、式（Ｉ）の化合物とアセト酢酸、または式（Ｉ）の化合物とジケテンから開始して、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成する方法を示す図である。図５は、（Ｓ）−セリンから式（Ｉ）の化合物を合成する方法を示す図である。図６は、サリノスポラミドＡの化学構造を示す図である。図７は、式（Ｉ−Ｂ）の化合物（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図８は、式（ＩＩ）の化合物に対するエステル前駆体のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図９は、式（ＩＩ）の化合物の保護エステル前駆体のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図１０は、式（ＩＩ）の化合物のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図１１ａは、式（ＩＩＩ−１Ｂ）の化合物（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図１１ｂは、式（ＩＩＩ−１Ｂ）の化合物（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＬＣ−ＭＳを示す図である。図１２ａは、式（ＩＶ−Ｂ）の化合物（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図１２ｂは、式（ＩＶ−Ｂ）の化合物（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中におけるＮＯＥＳＹスペクトルを示す図である。図１２ｃは、式（ＩＶ−Ｂ１）の化合物（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図１２ｄは、式（ＩＶ−Ｂ２）の化合物（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図１２ｅは、式（ＩＶ−Ｂ）の化合物（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＬＣ−ＭＳを示す図である。図１３は、化合物（ＶＩ−Ｂ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲを示す図である。図１４は、化合物（ＶＩ−Ｂ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図である。図１５は、化合物（ＶＩＩ−Ｂ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図１６は、化合物（ＶＩＩ−Ｂ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図である。図１７は、化合物（ＶＩＩＩ−Ｂ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図１８は、化合物（ＶＩＩＩ−Ｂ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図である。図１９は、化合物（ＶＩＩＩ−Ｂ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中におけるＮＯＥＳＹスペクトルを示す図である。図２０は、化合物（ＰＧ¹＝Ｂｚ、Ｒ¹＝ｔ−ブチル、およびＲ²＝メチルであるＸ−１Ｂ）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図２１は、化合物（ＰＧ¹＝Ｂｚ、Ｒ¹＝ｔ−ブチル、およびＲ²＝メチルであるＸ−１Ｂ）のＣＤＣｌ₃中における¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図である。図２２は、式（ＰＧ¹＝Ｂｚ、Ｒ¹＝ｔ−ブチル、およびＲ²＝メチルであるＸ−１Ｂ）のＣＤＣｌ₃中における化合物のＮＯＥＳＹスペクトルを示す図である。図２３は、化合物（ＸＩ−１Ｂ）（ＰＧ¹＝ＢｚおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図２４は、化合物（ＸＩ−１Ｂ）（ＰＧ¹＝ＢｚおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図である。図２５は、化合物（Ｘ−２Ｂ）（Ｒ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図２６は、化合物（Ｘ−２Ｂ）（Ｒ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図である。図２７は、化合物（Ｘ−２Ｂ）（Ｒ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中におけるＸ線結晶構造のＯＲＴＥＰ図である。図２８は、式（Ｉ−Ａ）の化合物（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図２９は、式（Ｉ−Ａ）の化合物（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図である。図３０は、化合物（ＩＩＩ−１Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図３１は、化合物（ＩＩＩ−１Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図である。図３２は、化合物（ＩＶ−Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図３３は、化合物（ＩＶ−Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図である。図３４は、化合物（ＶＩ−Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図３５は、化合物（ＶＩ−Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図である。図３６は、化合物（ＶＩＩ−Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図３７は、化合物（ＶＩＩ−Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図である。図３８は、化合物（ＶＩＩＩ−Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図３９は、化合物（ＶＩＩＩ−Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図である。図４０は、化合物（Ｘ−１Ａ）（ＰＧ¹＝ＢｚおよびＲ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図４１は、化合物（Ｘ−１Ａ）（ＰＧ¹＝ＢｚおよびＲ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図である。図４２は、化合物（ＸＩ−１Ａ）（ＰＧ¹＝ＢｚおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図４３は、化合物（ＸＩ−１Ａ）（ＰＧ¹＝ＢｚおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図である。図４４は、化合物（Ｘ−２Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図４５は、化合物（Ｘ−２Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図である。図４６は、化合物（ＸＩ−２Ａ）（Ｒ²＝メチル）のＤＭＳＯ−ｄ₆とＣＤＣｌ₃との混合物中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図４７は、化合物（ＸＩ−２Ａ）（Ｒ²＝メチル）のＤＭＳＯ−ｄ₆とＣＤＣｌ₃との混合物中における¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図である。図４８は、化合物（ＸＩ−２Ａ）（Ｒ²＝メチルおよびＣ−５−Ｏ−ＴＥＳ）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図４９は、化合物（ＸＩＩ−２Ａ）（Ｒ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図５０は、化合物（ＸＩＩ−２Ａ）（Ｒ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図である。図５１は、化合物（ＩＩＩ−２Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図５２は、化合物（Ｖａ−Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹ＨＮＭＲスペクトルを示す図である。図５３は、化合物（Ｖａ−Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）のＣＤＣｌ₃中における¹³ＣＮＭＲスペクトルを示す図である。

本明細書にて数多くの参考文献が引用される。本明細書で引用された米国特許を含む本明細書にて引用された参考文献の各々は、特に断りのない限り、その全体が参照することで本明細書に組み入れられると見なされるべきである。

態様には、これらに限定されないが、種々の化合物および中間体の作製のための方法、ならびに化合物および中間体自体が含まれる。ある態様では、１もしくは２つ以上の置換基、１もしくは２つ以上の化合物、または化合物の群が、以下でより詳細に説明する方法または化合物のいずれか１つもしくは２つ以上において特に除外される場合がある。

本明細書では、サリノスポラミドＡおよびその類似体を合成するための方法について述べる。サリノスポラミドＡおよびいくつかの類似体、ならびにそれらを作製する方法は、２００３年６月２０日出願の米国特許仮出願第６０／４８０，２７０号；２００４年４月３０日出願の同第６０／５６６，９５２号；２００４年１１月１２日出願の同第６０／６２７，４６１号；２００４年１２月３日出願の同第６０／６３３，３７９号；２００５年１月１３日出願の同第６０／６４３，９２２号；２００５年３月４日出願の同第６０／６５８，８８４号；２００５年４月２９日出願の同第６０／６７６，５３３号；２００４年４月３０日出願の同第６０／５６７，３３６号；２００４年６月１８日出願の同第６０／５８０，８３８号；２００４年７月２６日出願の同第６０／５９１，１９０号；２００４年１１月１２日出願の同第６０／６２７，４６２号；２００５年１月１３日出願の同第６０／６４４，１３２号；２００５年３月４日出願の同第６０／６５９，３８５号；２００６年４月６日出願の同第６０／７９０，１６８号；２００６年６月２７日出願の同第６０／８１６，９６８号；２００６年８月７日出願の同第６０／８３６，１６６号；２００６年９月１２日出願の同第６０／８４４，１３２号；および２００７年１月１７日出願の同第６０／８５５，３７９号；２００４年６月１８日出願の米国特許出願第１０／８７１，３６８号；２００８年６月１日出願の同第１２／１３６，６８８号；２００５年４月２９日出願の同第１１／１１８，２６０号、現在は米国特許第７，２７６，５３０号；２００７年１０月１日出願の同第１１／８６５，７０４号；２００６年４月２７日出願の同第１１／４１２，４７６号；２００６年６月１５日出願の同第１１／４５３，３７４号；および２００７年４月６日出願の同第１１／６９７，６８９号；ならびに、２００４年６月１８日出願の国際特許出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００４／０１９５４３号；２００５年１２月２日出願の同第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０４４０９１号；２００５年４月２９日出願の同第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１４８４号；２００６年４月２７日出願の同第ＰＣＴ／ＵＳ２００６／０１６１０４号；および２００７年４月６日出願の同第ＰＣＴ／ＵＳ２００７／００８５６２号；に記載されており、これらの各々はその全体が参照することで本明細書に組み入れられる。

本明細書では、式（ＶＩＩ）：

の中間体化合物を介してサリノスポラミドＡおよびその類似体を合成するための方法を提供する。

図４−１に示すように、式（ＶＩＩ）の化合物は、本明細書で述べるように、容易に入手可能である出発物質から合成することができる。式（ＶＩＩ）の化合物は、続いて、サリノスポラミドＡまたはその類似体へ変換することができる。例えば、サリノスポラミドＡまたはその類似体は、スキームＡに従って合成することができる。サリノスポラミドＡの合成に関する追加の詳細事項を提供する逆合成スキームを図１〜３に示す。態様では、サリノスポラミドＡおよびその類似体は、式（ＶＩＩＩ）：

の化合物である中間体化合物を介して得ることができる。

本明細書で述べる化合物に関して、各不斉炭素はＲまたはＳ配置である。本願で例示する具体的な化合物は特定の配置で示される場合があるが、特に断りのない限り、任意のキラル中心におけるいずれかの逆の立体化学を有する化合物、またはそれらの混合物も想定される。化合物の誘導体にキラル中心が存在する場合、特に断りのない限り、この化合物は可能であるすべての立体異性体を包含するものと理解されたい。

「置換された」という用語は、関連技術からの数多くの最近の特許に見られるその通常の意味を有する。例えば、これらすべてが参照することでその全体が本明細書に組み入れられる米国特許第６，５０９，３３１号；同第６，５０６，７８７号；同第６，５００，８２５号；同第５，９２２，６８３号；同第５，８８６，２１０号；同第５，８７４，４４３号；および同第６，３５０，７５９号を参照されたい。適切な置換基の例としては、これらに限定されないが、アルコキシ、シクロアルキル、シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、カルボキシル、カルボキシルアルキル、ケト、チオケト、チオール、チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロ環系、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−へテロアリール、−ＳＯ₂−Ｈ、−ＳＯ₂−ＯＨ、−ＳＯ₂−アルキル、−ＳＯ₂−置換アルキル、−ＳＯ₂−アリールおよび−ＳＯ₂−へテロアリール、ヘテロアリール、ボロネートアルキル、ボロン酸、（ＯＨ）₂Ｂ−アルキル、ホスフェートおよびホスフェートエステル、ホスホノオキシ、ホスホノオキシアルキル、アジド、アジドアルキル、アンモニウム、カルボキシアルキル、カルボキシアルキルの塩、アルキルアミノ、アルキルアミノの塩、ジアルキルアミノ、ジアルキルアミノの塩、アルキルチオ、アリールチオ、カルボキシ、シアノ、アルカンスルホニル、アルカンスルフィニル、アルコキシスルフィニル、チオシアノ、ボロン酸アルキル（boronic acidalkyl）、ボロン酸エステルアルキル（boronic esteralkyl）、スルホアルキル、スルホアルキルの塩、アルコキシスルホニルアルキル、スルホオキシアルキル、スルホオキシアルキルの塩、アルコキシスルホニルオキシアルキル、ホスホノオキシアルキル、ホスホノオキシアルキルの塩、（アルキルホスホオキシ）アルキル、ホスホリルアルキル、ホスホリルアルキルの塩、（アルキルホスホリル）アルキル、ピリジニルアルキル、ピリジニルアルキルの塩、ヘテロアリールアルキルの塩、グアニジノ、グアニジノの塩、およびグアニジノアルキルが挙げられる。置換基の各々はさらに置換されていてよい。その他の上記で挙げた特許も、当業者によく理解されている「置換された」の用語に対する標準的な定義を提供している。

基が「所望される場合は置換されていてよい」として説明される場合はいずれも、この基は、無置換であっても、または本明細書で述べる１または２つ以上の置換基で置換されていてもよい。

Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、およびＲ⁶などであるがこれらに限定されない本明細書で用いるいずれの１または複数の「Ｒ」基も、指定された原子に結合することができる置換基を表す。Ｒ基は置換されていても置換されていなくてもよい。２つの「Ｒ」基が同一の原子または隣接する原子に共有結合する場合、これらは、本明細書で定義するように「一緒になって」、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはへテロ環を形成してよい。例えば、これらに限定されないが、ＮＲ_1aＲ_1b基のＲ_1aおよびＲ_1bが、「一緒になって」と指定される場合、これらが互いに共有結合して環：

を形成することを意味する。

本明細書で用いる「アルキル」という用語は、好ましくはＣ₁−Ｃ₂₄である、非分岐鎖状または分岐鎖状であり、置換または無置換であるいずれの飽和炭化水素をも意味し、Ｃ₁−Ｃ₆炭化水素が好ましく、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ‐ブチル、ならびにペンチルが最も好ましい。

本明細書で用いる「アルケニル」という用語は、非分岐鎖状または分岐鎖状であり、置換または無置換であり、１または２つ以上の二重結合を含有するいずれの不飽和炭化水素をも意味する。アルケニル基のいくつかの例としては、アリル、ホモ‐アリル、ビニル、クロチル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、およびオクテニルが挙げられる。

本明細書で用いる「アルキニル」という用語は、非分岐鎖状または分岐鎖状であり、置換または無置換であり、１または２つ以上の三重結合を含有するいずれの不飽和炭化水素をも意味する。

「シクロアルキル」という用語は、非芳香族であり、置換または無置換であるいずれの炭化水素環をも意味し、環を形成する５から１２個の原子を有することが好ましい。さらに、本発明に関しては、「シクロアルキル」という用語は、この定義に二環式および三環式構造が含まれるように、縮合環系を含む。

「シクロアルケニル」という用語は、二重結合を含有する、非芳香族であり、置換または無置換であるいずれの炭化水素環をも意味し、環を形成する５から１２個の原子を有することが好ましい。さらに、本発明に関しては、「シクロアルケニル」という用語は、この定義に二環式および三環式構造が含まれるように、縮合環系を含む。

「シクロアルキニル」という用語は、三重結合を含有する、非芳香族であり、置換または無置換であるいずれの炭化水素環をも意味し、環を形成する５から１２個の原子を有することが好ましい。さらに、本発明に関しては、「シクロアルキニル」という用語は、この定義に二環式および三環式構造が含まれるように、縮合環系を含む。

「アシル」という用語は、カルボニル基を介して置換基として結合する水素、低級アルキル、低級アルケニル、またはアリールを意味する。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、およびアクリルが挙げられる。アシルは置換されていても置換されていなくてもよい。

本発明に関しては、「アリール」という用語は、炭素環式芳香族環または環系を意味することを意図している。さらに、「アリール」という用語は、縮合環系を含み、ここで、少なくとも２つのアリール環、または少なくとも１つのアリールおよび少なくとも１つのＣ₃₋₈−シクロアルキルが、少なくとも１つのの化学結合を共有している。「アリール」環のいくつかの例としては、所望される場合は置換されていてよい、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、テトラリニル、フルオレニル、インデニル、およびインダニルが挙げられる。アリール基は置換されていても置換されていなくてもよい。

本発明に関しては、「ヘテロアリール」という用語は、芳香環内の１または２つ以上のの炭素原子が、窒素、硫黄、リン、および酸素を含む群より選択される１または２つ以上のへテロ原子に置き換えられたヘテロ環式芳香族基を意味することを意図している。さらに、本発明に関しては、「ヘテロアリール」という用語は、縮合環系を含み、ここで、少なくとも１つのアリール環および少なくとも１つのへテロアリール環、少なくとも２つのヘテロアリール環、少なくとも１つのへテロアリール環および少なくとも１つのへテロシクリル環、または少なくとも１つのへテロアリール環および少なくとも１つのＣ₃₋₈−シクロアルキル環が、少なくとも１つのの化学結合を共有している。ヘテロアリールは置換されていても置換されていなくてもよい。

「ヘテロ環」および「ヘテロシクリル」という用語は、３員環、４員環、５員環、６員環、７員環、および８員環を意味することを意図しており、ここで、炭素原子が１から３個のヘテロ原子と共に前記環を形成する。ヘテロ環は、所望される場合は１または２つ以上の不飽和結合を含有していてよいが、この不飽和結合は、芳香族π電子系が出現しないように位置する。ヘテロ原子は独立して、酸素、硫黄、および窒素から選択される。ヘテロ環は、さらに、１もしくは２つ以上のカルボニルまたはチオカルボニル官能基を含有していてよく、それによって、その定義に、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、および環状カルバメートなどのオキソ系ならびにチオ系が含まれる。ヘテロシクリル環は、所望される場合は、少なくとも他のヘテロシクリル環、少なくとも１つのＣ₃₋₈−シクロアルキル環、少なくとも１つのＣ₃₋₈−シクロアルケニル環、および／または少なくとも１つのＣ₃₋₈−シクロアルキニル環と縮合していてもよく、それによってその定義に、二環式および三環式構造が含まれる。ベンゾ縮合へテロシクリル基の例としては、これらに限定されないが、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、およびメチレンジオキシベンゼン環構造が挙げられる。「ヘテロ環」のいくつかの例としては、これらに限定されないが、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ−ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３−ジオキシン、１，３−ジオキサン、１，４−ジオキシン、１，４−ジオキサン、ピペラジン、１，３−オキサチアン、１，４−オキサチイン、１，４−オキサチアン、テトラヒドロ−１，４−チアジン、２Ｈ−１，２−オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツル酸、チオバルビツル酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ−１，３，５−トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピリジン、ピリジニウム、ピロリン、ピロリジン、ピロリドン、ピロリジオン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３−ジオキソール、１，３−ジオキソラン、１，３−ジチオール、１，３−ジチオラン、イソキサゾリン、イソキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、および１，３−オキサチオランが挙げられる。ヘテロ環基は置換されていても置換されていなくてもよい。

「アルコキシ」という用語は、非分岐鎖状または分岐鎖状であり、置換または無置換であり、飽和または不飽和であるいずれのエーテルをも意味し、Ｃ₁−Ｃ₆の非分岐鎖状飽和無置換エーテルが好ましく、メトキシが好ましく、さらにジメチル、ジエチル、メチル−イソブチル、およびメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルも好ましい。

「シクロアルコキシ」という用語は、酸素へテロ原子を含むいずれの非芳香族炭化水素環をも意味し、環を形成する５から１２個の原子を有することが好ましい。シクロアルコキシは置換されていても置換されていなくてもよい。

「アルコキシカルボニル」という用語は、カルボニル基に結合した直鎖状、分岐鎖状、環状、飽和、不飽和、脂肪族、または芳香族のいずれのアルコキシをも意味する。例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基、シクロペンチルオキシカルボニル基、シクロへキシルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、アリルオキシカルボニル基、フェニルオキシカルボニル基、およびピリジルオキシカルボニル基などが挙げられる。アルコキシカルボニルは置換されていても置換されていなくてもよい。

「（シクロアルキル）アルキルという用語は、低級アルキレンを介して置換基として結合するシクロアルキル基として理解される。（シクロアルキル）アルキル基、および（シクロアルキル）アルキル基の低級アルキレンは、置換されていても置換されていなくてもよい。

「（ヘテロ環）アルキル」および「（ヘテロシクリル）アルキル」という用語は、低級アルキレンを介して置換基として結合するヘテロ環基として理解される。（ヘテロ環）アルキル基のヘテロ環基および低級アルキレンは、置換されていても置換されていなくてもよい。

「アリールアルキル」という用語は、それぞれ本明細書で定義される、低級アルキレンを介して、置換基として結合するアリール基を意味することを意図している。アリールアルキルのアリール基および低級アルキレンは、置換されていても置換されていなくてもよい。例としては、ベンジル、置換ベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニルプロピル、およびナフチルアルキルが挙げられる。

「ヘテロアリールアルキル」という用語は、それぞれ本明細書で定義される、低級アルキレンを介して、置換基として結合するヘテロアリール基として理解される。ヘテロアリールアルキル基のヘテロアリールおよび低級アルキレンは、置換されていても置換されていなくてもよい。例としては、２−チエニルメチル、３−チエニルメチル、フリルメチル、チエニルエチル、ピロリルアルキル、ピリジルアルキル、イソキサゾリルアルキル、イミダゾリルアルキル、およびこれらの置換類似体さらにはベンゾ縮合類似体が挙げられる。

「低級アルキレン基」という用語は、その末端炭素原子を介して分子断片を連結する結合を形成する、直鎖状係留飽和炭化水素基（straight-chained tethering saturated hydrocarbon groups）である。例としては、これらに限定されないが、メチレン（−ＣＨ₂−）、エチレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂−）、プロピレン（−ＣＨ₂ＣＨ₂ＣＨ₂−）、およびブチレン（−（ＣＨ₂）₄−）基が挙げられる。低級アルキレン基は置換されていても置換されていなくてもよい。

本明細書で用いる「ハロゲン原子」という用語は、元素周期表第７列の放射線安定原子（radio-stable atoms）のいずれか１つを意味し、すなわち、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素であり、臭素および塩素が好ましい。

本明細書で用いられる以下の用語は、化学文献にて容認される意味を有する。
９−ＢＢＮ：９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン
Ｂｎ：ベンジル
ＢｎＯＨ：ベンジルアルコール
ＢＯＣ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＢＯＰＣｌ：ビス（２−オキソ−３−オキサゾリジニル）ホスフィニッククロリド
ｔ−ＢｕＯＨ：ｔｅｒｔ−ブタノール／ｔｅｒｔ−ブチルアルコール
ｔ−ＢｕＯＫ：カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド
Ｂｚ：ベンゾイル
ＣＡＮ：硝酸セリウムアンモニウム
ＤＢＮ：１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＤＱ：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノン
ＤＩＢＡＬＨ：ジイソブチルアルミニウムヒドリド
ＤＭＤＯ：ジメチルジオキシラン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ＩＤ：内径
ＬＣ−ＭＳ：液体クロマトグラフィ−質量分析
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＬｉＡｌＨ₄：リチウムアルミニウムヒドリド
ｍＣＰＢＡ：メタ−クロロペルオキシ安息香酸
ＭＳ：質量スペクトル
ＭｓＣｌ：メタンスルホニルクロリド
ＮａＯＭｅ：ナトリウムメトキシド
ＮａＯＥｔ：ナトリウムエトキシド
ＮＭＯ：Ｎ−メチルモルホリンＮ−オキシド
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ＰＣＣ：ピリジニウムクロロクロメート
Ｐｄ−Ｃ：活性炭上のパラジウム
ＰＤＣ：ピリジニウムジクロメート
ＰＭＢ：パラ−メトキシベンジル
ＰＤＣ：ピリジニウムジクロメート
ＰＰＴＳ：ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート
ＰＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸
ＲＴ：室温
ＴＥＳ：トリエチルシリル
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ：トリフルオロ酢酸無水物
ＴＰＡＰ：テトラプロピルアンモニウムペルルテネート
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィ

本明細書で用いる「有機金属部分」および「複数の有機金属部分」という用語は、主として共有結合的特徴を有する１または複数の金属−元素結合を含有するいずれの化学化合物をも意味する。本明細書で用いる「金属」という用語は、従来から金属として分類される元素（例：リチウム、マグネシウム、亜鉛、およびスズ）、およびメタロイドとして分類される元素（例：ホウ素）を含む。

本明細書で用いる「保護基部分」および「複数の保護基部分」という用語は、分子内に存在する基が望ましくない化学反応を起こすことを防ぐために分子へ付加されるいずれの原子または原子の群をも意味する。保護基部分の例は、いずれも参照することで本明細書に組み入れられるT. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3. Ed. John Wiley & Sons, 1999、およびJ. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry Plenum Press, 1973に記載されている。保護基部分は、適用される反応条件に対して安定であり、本技術分野で公知の方法を用いて都合の良い段階で容易に除去されるように選択することができる。保護基の限定されないリストには、ベンジル；置換ベンジル；無置換または置換アルキルカルボニル（例：ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ））；無置換または置換アリールカルボニル；無置換または置換アリールアルキルカルボニル（例：ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル）；無置換または置換アルコキシカルボニル；無置換または置換アリールオキシカルボニル；置換メチルエーテル（例：メトキシメチルエーテル）；置換エチルエーテル；テトラヒドロピラニルエーテル；シリルエーテル（例：トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル（例：ベンゾエートエステル）；カーボネート（例：メトキシメチルカーボネート）；スルホネート（例：トシレート、メシレート）；非環状ケタール（例：ジメチルアセタール）；環状ケタール（例：１，３−ジオキサンまたは１，３−ジオキソラン）；非環状アセタール；環状アセタール；非環状ヘミアセタール；環状ヘミアセタール；および環状ジチオケタール（例：１，３−ジチアンまたは１，３−ジチオラン）が含まれる。ＰＧ¹、ＰＧ²、ＰＧ⁴、ＰＧ⁵、およびＰＧ⁶などであるがこれらに限定されない本明細書で用いる１または複数の「ＰＧ」基のいずれも、保護基部分を表す。

本明細書で用いる「純粋な」、「精製された」、「実質的に精製された」、および「単離された」という用語は、態様の化合物であって、その化合物がその自然の状態で存在した場合に、その自然の状態においてその化合物に付随するであろうその他の異なる化合物を含まない態様の化合物を意味する。本明細書にて「純粋な」、「精製された」、「実質的に精製された」、または「単離された」として説明されるある態様では、化合物は、任意のサンプルの質量の少なくとも５０重量％または７５重量％を成していてよい。他の態様では、化合物は、任意のサンプルの質量の少なくとも９０重量％または９５重量％を成していてよい。さらに他の態様では、化合物は、任意のサンプルの質量の少なくとも９９重量％を成していてよい。

「誘導体」、「変形体（variant）」という用語、またはその他の類似の用語は、他の化合物の類似体である化合物を意味する。

式（Ｉ）の出発化合物は、容易に入手可能である物質から合成することができる。スキーム１−１に示すように、式（Ｉ）の化合物は、セリンエステル塩、アルデヒド、および塩基（例：トリエチルアミン）を加熱することで合成することができる。ある態様では、Ｒ¹基は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、または無置換もしくは置換アリールであってよい。ある態様では、Ｒ₂は、水素、無置換または置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換または置換アリール、および無置換または置換アリールアルキルから選択することができる。ある態様では、セリンエステル塩は、スキーム１−２に示す立体化学を有する式（Ｉ）の化合物を形成することができる（Ｌ）−セリンメチルエステル塩であってよい。態様では、アルデヒドは、Ｒ¹がｔ−ブチルであるｔ−ブチルアルデヒドであってよい。ある態様では、Ｒ²は無置換または置換Ｃ₁₋₆アルキルであってよい。態様では、Ｒ²はメチルであってよい。

ある態様では、式（ＩＩ）の化合物を、式（Ｉ）の化合物と共に出発物質として用いてよい。式（ＩＩ）の化合物は、スキーム２、３、および４に従って合成することができる。式（ＩＩ）の化合物のエステル前駆体は、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソブタノエートおよび塩基（例：ｔ−ＢｕＯＫまたはＮａＨ）から開始し、次にハロゲン化アリルを添加することで、スキーム２に従って作製することができる。

式（ＩＩ）の化合物のアセタール保護エステル前駆体は、スキーム３に従って作製することができる。

スキーム４に示すように、式（ＩＩ）の化合物の保護エステル前駆体は、次に、ＴＦＡまたはＰＴＳＡなどの適切な酸を用いてカルボン酸相当物へと加水分解し、式（ＩＩ）の化合物を形成することができる。

式（Ｉ）および（ＩＩ）の出発化合物から式（ＶＩＩ）の化合物を作製する方法を以下のスキーム５に示す。

スキーム５のステップ（ａ）では、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と適切な条件下にて反応させることにより、式（ＩＩＩ−１）の化合物を形成することができる。ある態様では、Ｒ¹基は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、または無置換もしくは置換アリールであってよい。態様では、Ｒ¹基はｔ−ブチルであってよい。ある態様では、Ｒ²は、水素、無置換または置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換または置換アリール、および無置換または置換アリールアルキルから選択することができる。ある態様では、Ｒ²は無置換または置換Ｃ₁₋₆アルキルであってよい。態様では、Ｒ²はメチルであってよい。例えば、式（Ｉ）の化合物を、式（ＩＩ）の化合物、穏和な塩基（mild base）（例：トリエチルアミンまたはＮ−メチルピペリジン）、およびメタンスルホニルクロリド、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、またはクロロメチルホルメートなどのアシル化剤を含有する混合物へ添加してよい。

例として、式（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ−１）の化合物は、以下の構造および立体化学を有することができる：

式（ＩＩＩ−１）の化合物は、スキーム５のステップ（ｂ）に示すように、脱保護して式（ＩＶ）の化合物を形成することができる。アセチル保護基を除去するための１つの方法としては、式（ＩＩＩ−１）の化合物を、ヨウ化ナトリウム、および塩化セリウム（ＩＩＩ）７水和物などのルイス塩基と反応させることが挙げられる。第二の方法としては、式（ＩＩＩ−１）の化合物を、加熱下、アセトン中にてヨウ素と反応させることが挙げられる。別の選択肢として、式（ＩＩＩ−１）の化合物を、加熱下、リチウムテトラフルオロボライド（lithium tetrafluoroboride）と反応させて、式（ＩＶ）の化合物を形成させてもよい。

式（ＩＩＩ−１）および（ＩＶ）の化合物の典型的な構造および立体化学を以下に示す：

スキーム５のステップ（ｃ）に示すように、式（ＩＶ）の化合物を適切な塩基（例：ｔ−ＢｕＯＫ、ＮａＯＭｅ、ＮａＯＥｔ、またはＬＤＡ）で処理することによって分子内アルドール縮合反応を引き起こし、式（ＶＩ）の化合物を形成させることができる。

態様では、式（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物は、以下の構造および立体化学を有することができる：

スキーム５のステップ（ｄ）では、式（ＶＩ）の化合物のＣ−２におけるアリル置換基の末端二重結合を、式（ＶＩＩ）の化合物によって示されるように、１級ヒドロキシル基へ変換することができる。ある態様では、Ｒ¹基は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、または無置換もしくは置換アリールであってよい。態様では、Ｒ¹基はｔ−ブチルであってよい。ある態様では、Ｒ²は、水素、無置換または置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換または置換アリール、および無置換または置換アリールアルキルから選択することができる。ある態様では、Ｒ²は無置換または置換Ｃ₁₋₆アルキルであってよい。態様では、Ｒ²はメチルであってよい。当業者に公知の方法を用いることで、アルケンを適切な酸化剤（例：オゾン、四酸化オスミウム、および過ヨウ素酸ナトリウム）を用いて酸化して、アルデヒドとすることができる。得られたアルデヒドを、次に、ＮａＢＨ₄、ＬｉＡｌＨ₄、またはジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬＨ）などの適切な還元剤を用いて還元してアルコールとし、式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。

式（ＶＩ）および（ＶＩＩ）の化合物の構造および立体化学の例は以下の通りである：

別の選択肢として、式（ＶＩＩ）の化合物は、以下のスキーム６に示す方法によって得ることもできる。

ある態様では、アセト酢酸を式（Ｉ）の化合物と共に出発化合物として用いてよい。アセト酢酸は、スキーム６ａに示すように、ＴＦＡ、ｐ−トルエンスルホン酸（ＰＴＳＡ）、またはＨＣｌなどの適切な酸でｔｅｒｔ−ブチル−３−オキソブタノエートを加水分解することによって作製することができる。

スキーム６のステップ（ａ１）では、アセト酢酸および式（Ｉ）の化合物を互いに反応させて、式（ＩＩＩ−２）の化合物を形成することができる。ある態様では、Ｒ¹基は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、または無置換もしくは置換アリールであってよい。態様では、Ｒ¹基はｔ−ブチルであってよい。ある態様では、Ｒ²は、水素、無置換または置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換または置換アリール、および無置換または置換アリールアルキルから選択することができる。ある態様では、Ｒ²は無置換または置換Ｃ₁₋₆アルキルであってよい。態様では、Ｒ²はメチルであってよい。式（ＩＩＩ−２）の化合物を形成するための１つの方法は、式（Ｉ）の化合物を、アセト酢酸およびジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、および／または１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドなどの適切なカップリング剤と反応させることを含む。

式（ＩＩＩ−２）の化合物は、ジケテンおよび式（Ｉ）の化合物を出発物質として得ることもできる。スキーム６のステップ（ａ２）に示すように、ジケテンおよび式（Ｉ）の化合物を一緒に添加することで、式（ＩＩＩ−２）の化合物を形成することができる。ある態様では、Ｒ¹基は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、または無置換もしくは置換アリールであってよい。態様では、Ｒ¹基はｔ−ブチルであってよい。ある態様では、Ｒ²は、水素、無置換または置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換または置換アリール、および無置換または置換アリールアルキルから選択することができる。ある態様では、Ｒ²は無置換または置換Ｃ₁₋₆アルキルであってよい。態様では、Ｒ²はメチルであってよい。β−ケトアミドを形成する式（Ｉ）の化合物とジケテンとのさらなる反応は、塩基を用いることで促進することができる。適切な塩基としては、これらに限定されないが、アミン塩基（例：トリエチルアミン）およびピリジンが挙げられる。

態様では、式（Ｉ）および（ＩＩＩ−２）の化合物は、以下の構造および立体化学を有することができる：

式（ＩＩＩ−２）の化合物は、アルデヒド（例えば、ｔ−ブチルアルデヒド）、以下の構造、

を有する化合物、およびアセト酢酸またはジケテンを一緒に組み合わせることによって、形成されるいずれの中間体化合物も単離することなく形成することもできる。態様では、

は、（Ｌ）−セリンメチルエステル塩などのセリンエステル塩であってよい。この反応を促進するために、トリエチルアミンまたはピリジンなどのアミン塩基を例とする適切な塩基を用いることができる。

式（ＩＩＩ−２）の化合物は、スキーム６のステップ（ｂ１）に示すように、分子内アルドール反応およびアルキル化を介して式（Ｖ）の化合物へ変換することができる。式（ＩＩＩ−２）の化合物は、当業者に公知の方法を用いてアルキル化することができる。例えば、式（ＩＩＩ−２）の化合物は、臭化アリルなどの適切なアルキル化剤と反応させることができる。アルキル化された式（ＩＩＩ−２）の化合物は、次に分子内アルドール反応を起こし、式（Ｖ）の化合物を形成することができる。ある態様では、分子内アルドール反応は、カーボネートまたはバイカーボネート塩基などの適切な塩基を用いて誘発することができる。適切なカーボネートおよびバイカーボネート塩基の例としては、これらに限定されないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セリウム（ＩＶ）、および炭酸水素ナトリウムが挙げられる。態様では、塩基は炭酸カリウムであってよい。態様では、この反応は、式（Ｖａ−Ａ）の化合物、式（Ｖｂ−Ａ）の化合物、式（Ｖｃ−Ａ）の化合物、および式（Ｖｄ−Ａ）の化合物を含む式（Ｖ）の化合物の１または２つ以上のジアステレオマーを生成し得る。

式（ＩＩＩ−２）および（Ｖ）の化合物の典型的な構造ならびに立体化学は、以下に示す通りである：

Ｃ−２およびＣ−３の間の二重結合は、スキーム６のステップ（ｃ）に示すように、式（Ｖ）の化合物を脱水して式（ＶＩ）の化合物を形成することによって得ることができる。式（Ｖ）の化合物の脱水は、例えば、式（Ｖ）の化合物をアミジン化合物などの適切な塩基と反応させることによって行うことができる。適切なアミジン化合物の２つの例としては、これらに限定されないが、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ）および１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン−５（ＤＢＮ）が挙げられる。式（Ｖａ−Ａ）の化合物、式（Ｖｂ−Ａ）の化合物、式（Ｖｃ−Ａ）の化合物、および式（Ｖｄ−Ａ）の化合物などの式（Ｖ）の化合物の前述のジアステレオマーの１または２つ以上を用いて、式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。

態様では、式（Ｖ）および（ＶＩ）の化合物は、以下の構造および立体化学を有することができる：

別の態様では、スキーム６のステップ（ｂ２）に示すように、式（ＩＩＩ−２）の化合物から式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。１つの反応容器内にて、式（ＩＩＩ−２）の化合物をアルキル化し、適切な塩基の存在下にて分子内アルドール縮合反応を起こさせ、式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。既述のように、臭化アリル（アルキル化剤）およびアミジン化合物（塩基）を用いて、式（ＩＩＩ−２）の化合物から式（ＶＩ）の化合物を得ることができる。

例として、式（ＩＩＩ−２）および（ＶＩ）の化合物は、以下の構造および立体化学を有することができる：

既に考察したように、本明細書で述べるようにして式（ＶＩ）の化合物を用いて式（ＶＩＩ）の化合物を合成することができる。例えば、適切な酸化剤（例：オゾン、四酸化オスミウム、および過ヨウ素酸ナトリウム）を用いて、アルケンをアルデヒドへと酸化することができる。このアルデヒドを、次に、ＮａＢＨ₄、ＬｉＡｌＨ₄、またはジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬＨ）などの適切な還元剤を用いて還元してアルコールとし、式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。

式（ＩＸ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から開始して合成することができ、これをスキーム８に示す。この合成の１つの例を図４−２ａに示す。

式（ＶＩＩ）の化合物を酸化して式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成することができ、この化合物には、Ｃ−２およびＣ−３を含むエポキシドが形成される。このエポキシドを形成するための種々の方法が当業者に公知である。ある態様では、このエポキシドの形成は立体特異的であってよい。態様では、このエポキシドの形成は、Ｃ−２に（Ｒ）−立体中心を、およびＣ−３に（Ｒ）−立体中心を作り出す。エポキシドを立体特異的に形成することにより、サリノスポラミドＡおよびその類似体のＣ−２およびＣ−３に存在する所望される立体化学を、このエポキシドを開裂することで確立することができる。態様では、このエポキシドは、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド、メタ−クロロペルオキシ安息香酸（ｍＣＰＢＡ）、またはジメチルジオキシラン（ＤＭＤＯ）などの適切な過酸化物を用いて形成される。所望される場合は、塩基（例：ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド）を用いて、エポキシ化を促進することもできる。

態様では、式（ＶＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の化合物は、以下の構造および立体化学を有することができる：

ステップ（ｆ）に示すように、エポキシド環を開環して、式（ＩＸ）の化合物を形成することができる。このエポキシド環は、適切な還元剤を用いて開裂することができる。例えば、このエポキシド環は、ヨウ化サマリウムを用いて開環することができる。ある態様では、このエポキシドの開裂により、Ｃ−２に（Ｒ）−立体中心を、およびＣ−３に（Ｓ）−立体中心を作り出すことができる。既述のように、エポキシドを立体特異的に形成し、次にこのエポキシドを開裂することにより、Ｃ−２およびＣ−３に所望されるキラリティを得ることができる。さらに、別の方法を用いてＣ−２および／またはＣ−３に立体化学を得るために必要であり得る追加のステップを回避することができる。

式（ＶＩＩＩ）および（ＩＸ）の化合物の構造ならびに立体化学の例を以下に示す：

図２〜３および４ａ〜ｄに示すように、式（ＸＶ）の化合物の形成にはいくつかの方法を用いることができる。式（ＩＸ）の化合物から開始して式（ＸＶ）の化合物を形成するための１つの方法を、以下のスキーム９に示す。式（ＩＸ）の化合物から式（ＸＶ）の化合物を合成する例を、図４−２ａ〜ｂに示す。

所望される場合、スキーム９のステップ（ｇ）に示すように、式（ＩＸ）の化合物のＣ−１３における１級ヒドロキシ基を保護基部分を用いて保護して、式（Ｘ−１）の化合物を形成することができる。ある態様では、ＰＧ¹は、置換または無置換アリールカルボニル（例：ベンゾイル）；置換または無置換アルキルカルボニル（例：アセチル）；置換または無置換アリールアルキルカルボニル；置換または無置換アルコキシカルボニル；置換または無置換アリールオキシカルボニル；置換メチルエーテル（例：メトキシメチル）；置換エチルエーテル；置換または置換ベンジル（例：ベンジル、４−メトキシベンジル）；テトラヒドロピラニルエーテル；シリルエーテル（例：トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル、カーボネート（例：メトキシメチルカーボネート）；およびスルホネート（例：メシレート、トシレート）から選択することができる。ある態様では、Ｒ¹基は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、または無置換もしくは置換アリールであってよい。態様では、Ｒ¹基はｔ−ブチルであってよい。ある態様では、Ｒ²は、水素、無置換または置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換または置換アリール、および無置換または置換アリールアルキルから選択することができる。ある態様では、Ｒ²は無置換または置換Ｃ₁₋₆アルキルであってよい。態様では、Ｒ²はメチルであってよい。

態様では、式（ＩＸ）および（Ｘ−１）の化合物は、以下の構造および立体化学を有することができる：

ステップ（ｈ）に示すように、式（Ｘ−１）の化合物のアミナール基を開裂して、式（ＸＩ−１）の化合物を形成することができる。態様では、このアミナールは、適切な酸（例：トリフリン酸、ＨＣｌ、ＰＴＳＡ、ＰＰＴＳ、ＴＦＡ、カンファースルホン酸）を用いて開裂することができる。

式（Ｘ−１）および（ＸＩ−１）の化合物の典型的な構造ならびに立体化学を以下に示す：

所望される場合は、式（ＸＩ−１）の化合物のラクタム窒素および／または３級ヒドロキシ基を、それぞれＰＧ²およびＰＧ³で表される保護基部分を用いて保護してよい。適切な保護基の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：置換または無置換アリールカルボニル（例：ベンゾイル）；置換または無置換アルキルカルボニル（例：アセチル）；置換または無置換アリールアルキルカルボニル；置換または無置換アルコキシカルボニル；置換または無置換アリールオキシカルボニル；置換メチルエーテル（例：メトキシメチル）；置換エチルエーテル；置換または置換ベンジル（例：ベンジル、４−メトキシベンジル）；テトラヒドロピラニルエーテル；シリルエーテル（例：トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル、カーボネート（例：メトキシメチルカーボネート）；およびスルホネート（例：メシレート、トシレート）。ある態様では、３級ヒドロキシル基および／またはラクタム窒素基を保護することにより、望ましくない副反応を回避し、および／または所望される化合物の単離を容易にすることが望ましい場合がある。態様では、ラクタム窒素を保護することで、２−シクロヘキセニル部分の立体特異的付加が促進される。例として、ラクタム窒素をベンジル基などのかさ高い保護基で保護することにより、２−シクロヘキセニル環がＣ−５へ付加して（Ｓ）−立体中心が形成される。さらに、ラクタム窒素上にかさ高い保護基が存在することにより、Ｃ−６での（Ｓ）−立体中心の確立も促進することができる。ある態様では、ＰＧ²とＰＧ³は同一である。他の態様では、ＰＧ²とＰＧ³は異なる保護基である。態様では、保護基ＰＧ²およびＰＧ³は、ほぼ同時に付加させてよい。別の態様では、保護基ＰＧ²およびＰＧ³は、順番に付加させてよい。例えば、ある態様では、ＰＧ²をＰＧ³の前に付加してよい。他の態様では、ＰＧ³をＰＧ²の前に付加してよい。ラクタム窒素および／または３級ヒドロキシ基の保護が不要である場合および／または所望されない場合は、スキーム９の残りのステップをＰＧ²およびＰＧ³がいずれも水素である状態で実施してよく、保護基ＰＧ²および／またはＰＧ³の付加および除去を示すステップを除外してよい。別の選択肢として、式（ＸＩＩ−１）の化合物の前の化合物において、Ｃ−３上の３級ヒドロキシ基を保護してもよい。例えば、式（Ｘ−１）の化合物および／または式（ＸＩ−１）の化合物上の３級ヒドロキシ基を、既述のものなどの適切な保護基を用いて保護してよい。

例として、式（ＸＩ−１）および（ＸＩＩ−１）の化合物は、以下の構造および立体化学を有することができる：

式（ＸＩＩ−１）のＣ−５における１級ヒドロキシ基を適切な酸化剤を用いて酸化してアルデヒドとし、式（ＸＩＩＩ−１）の化合物を形成することができる。適切な酸化剤は本明細書にて開示される。態様では、Ｃ−５における１級ヒドロキシ基は、デス−マーチンペルヨージナン、ＴＰＡＰ／ＮＭＯ、スワン酸化試薬、ＰＣＣ、および／またはＰＤＣを用いて酸化することができる。

態様では、式（ＸＩＩ−１）および（ＸＩＩＩ−１）の化合物は、以下の構造および立体化学を有することができる：

スキーム９のステップ（ｋ）では、シクロヘキセニル環を式（ＸＩＩＩ−１）の化合物のＣ−５位に付加して、式（ＸＩＶ−１）の化合物を形成することができる。このアルキル化の方法は、当業者に公知である。例えば、シクロヘキセニル環の付加は、シクロヘキセニル基を有する有機金属部分（例：塩化亜鉛）を用いて達成することができる。

適切な有機金属部分の限定されないリストには、有機マグネシウム化合物、有機リチウム化合物、有機スズ化合物、有機銅塩化合物（organocuprates compounds）、有機亜鉛化合物、および有機パラジウム化合物、金属カルボニル、メタロセン、カルビン錯体（carbine complexes）、ならびに有機メタロイド（例：有機ボランおよび有機シラン）が含まれる。ある態様では、有機金属部分は、２−シクロヘキセニル−ＭｇＲ⁴、２−シクロヘキセニル−ＺｎＲ⁴、２−シクロヘキセニル−Ｌｉ、（２−シクロヘキセニル）_p−Ｂ（Ｒ⁴）_3-p、および（２−シクロヘキセニル）_q−Ｓｎ（Ｒ⁴）_4-qから選択することができ；ここで、Ｒ⁴は、ハロゲン、または以下の置換もしくは無置換変形体：アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、イソピノカンフェイル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびカルボニルアルコキシ、から選択することができ、ここで、２つ以上のＲ⁴が存在する場合、Ｒ⁴基は、所望される場合は互いに結合して、所望される場合は置換されていてよいシクロアルキル（例：９−ＢＢＮ）、所望される場合は置換されていてよいシクロアルケニル、所望される場合は置換されていてよいヘテロアルキル、または所望される場合は置換されていてよいヘテロアルケニル環を形成してよく；ｐは、１から３の整数であってよく；ならびに、ｑは、１から４の整数であってよい。態様では、有機金属部分は、（２−シクロヘキセニル）_p−Ｂ（Ｒ⁴）_3-pであってよい。ある態様では、有機金属部分は、（２−シクロヘキセニル）_p−Ｂ（Ｒ⁴）_3-pであってよく、ｐは１であり、２つのＲ⁴基は一緒になって、所望される場合は置換されていてよいシクロアルキルを形成する。態様では、有機金属部分は、２−シクロヘキセニル−ＭｇＲ⁴であってよい。ある態様では、有機金属部分は、２−シクロヘキセニル−ＭｇＲ⁴であってよく、Ｒ⁴はハロゲン（例：塩素）である。

ある態様では、有機金属部分は、２−シクロヘキセニル−ＺｎＲ⁴であってよい。態様では、２−シクロヘキセニル−ＺｎＲ⁴は、２−シクロヘキセニル−ＺｎＣｌであってよい。

式（ＸＩＩＩ−１）および（ＸＩＶ−１）の化合物に対する典型的な構造ならびに立体化学としては、以下のものが挙げられる：

スキーム９のステップ（ｌ）に示すように、保護基部分の１または２つ以上を、これらが存在する場合、式（ＸＩＶ−１）の化合物から除去することができる。ある態様では、適切な１または複数の試薬を用いてＰＧ¹、ＰＧ²、およびＰＧ³を除去することができる。態様では、ＰＧ¹、ＰＧ²、およびＰＧ³をほぼ同時に除去してよい。例えば、ＰＧ¹、ＰＧ²、およびＰＧ³を、１または複数の同一の試薬によって除去してよい。別の態様では、ＰＧ¹、ＰＧ²、およびＰＧ³を順番に除去してよい。ある態様では、ＰＧ¹およびＰＧ³を除去し、ラクタム窒素は保護された状態を維持してよい。ラクタム窒素が保護された得られた式（ＸＶ）の化合物を用いて、本明細書で述べるように、サリノスポラミドＡおよびその類似体を形成することができる。サリノスポラミドＡまたはその類似体を形成した後に、ラクタム窒素上の保護基を除去することができる。保護基ＰＧ²は、当業者に公知の方法を用いて除去することができる。例えば、ＰＧ²は、以下の試薬の１または２つ以上を用いて除去することができる：２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンＤＤＱ、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、および水素／Ｐｄ−Ｃ。同様に、ＰＧ¹およびＰＧ³は、合成の間の適切ないずれの時点で除去してもよい。ある態様では、ＰＧ³は、ヘテロ４員環の形成前のいずれの時点で除去してもよい。同様に、ＰＧ¹は、所望される基をＣ−１３へ付加する前のいずれの時点で除去してもよい。

ヘテロ４員環は、当業者に公知の方法を用いて形成して、スキーム９のステップ（ｌ）に示すように式（ＸＶ）の化合物を得ることができる。例えば、ベータ−ラクトンは、ラクトン化を誘発する適切な塩基（例：ＢＯＰＣｌ／ピリジン、トリエチルアミン）を用いて形成することができる。態様では、Ｃ−１５のエステルをまず、カルボン酸、活性酸（例：酸ハロゲン化物）、または活性エステル（例：ｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ペンタフルオロエチルエステル、トリフルオロエチルエステル、トリクロロエチルエステル、チオエステルなど）へ転換し、次に適切な試薬で処理してラクトン化反応を誘発することができる。態様では、Ｃ−１５におけるカルボン酸を適切な塩基で処理して、ラクトン化反応に影響を与えることができる。

態様では、式（ＸＩＶ−１）および（ＸＶ）の化合物は、以下の構造および立体化学を有することができる：

式（ＸＶ）の化合物を式（ＩＸ）の化合物から形成するための別の選択肢としての方法を、スキーム１０に示す。この合成の例を図４−２ａおよび４−２ｃに示す。

スキーム１０のステップ（ｇ）に示すように、５員環ラクトンは、式（ＩＸ）の化合物を適切な酸化剤と反応させることによって形成することができる。ある態様では、Ｒ¹基は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、または無置換もしくは置換アリールであってよい。態様では、Ｒ¹基はｔ−ブチルであってよい。ある態様では、Ｒ²は、水素、無置換または置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換または置換アリール、および無置換または置換アリールアルキルから選択することができる。ある態様では、Ｒ²は無置換または置換Ｃ₁₋₆アルキルであってよい。態様では、Ｒ²はメチルであってよい。適切な酸化剤としては、これらに限定されないが、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ＫＭｎＯ₄、ＣｒＯ₃、Ｎａ₂Ｃｒ₂Ｏ₇が挙げられる。態様では、酸化剤は、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）であってよい。得られた酸化化合物は、次に分子内環化反応を起こして、式（Ｘ−２）の化合物を形成することができる。ある態様では、Ｃ−１３における１級アルコールを酸化してアルデヒドとすることができる。このアルデヒドとＣ−３における３級アルコールとを互いに反応させ、分子内環化反応を介してヘミアセタールを形成することができる。このヘミアセタールを、次に、さらに酸化してラクトンとすることができる。別の態様では、Ｃ−１３における１級アルコールを酸化してカルボン酸とすることができる。次に、得られたカルボン酸とＣ−３における３級アルコールとを互いに環化して、５員環ラクトンを形成することができる。態様では、５員環ラクトンの形成は、不要な副生成物の形成の防止および／または所望される化合物の単離の簡略化のために有利であり得る。ある態様では、５員環ラクトンを形成することにより、Ｃ−１３およびＣ−３におけるヒドロキシ基を、別々に付加および／または除去を行うことが必要であり得る複数の保護基ではなく、１つの部分で保護することになることから、合成全体のステップ数を最小限に抑えることができる。

式（ＩＸ）および（Ｘ−２）の化合物の構造ならびに立体化学の例を以下に示す。

スキーム９に示す反応と同様に、式（Ｘ−２）の化合物のアミナール基を開裂して、式（ＸＩ−２）の化合物を形成することができる。ある態様では、このアミナール基は、適切な酸（例：トリフリン酸、ＨＣｌ、ＰＴＳＡ、ＰＰＴＳ、ＴＦＡ、カンファースルホン酸）を用いて開裂することができる。

態様では、式（Ｘ−２）および（ＸＩ−２）の化合物は、以下の構造および立体化学を有することができる：

所望される場合または必要である場合は、式（ＸＩ−２）の化合物のラクタム窒素を、ＰＧ²で表される適切な保護基部分で保護してよい。スキーム１０のステップ（ｉ）に示すように、適切な保護基の例としては、これらに限定されないが、ベンジル、置換ベンジル、シリル、またはメトキシルメチルが挙げられる。ラクタム窒素の保護が所望されない場合および／または必要でない場合は、ＰＧ²を水素に置き換えてスキーム１０に示す残りのステップを実施し、保護基ＰＧ²の付加および除去を示すステップは除外してよい。既述のように、ラクタムを保護することにより、２−シクロヘキセニル部分の立体特異的付加を促進することができる。例えば、所望される場合は置換されていてよいベンジル基などのかさ高い保護基でラクタム窒素を保護することにより、２−シクロヘキセニル環がＣ−５へ付加して（Ｓ）−立体中心が形成され、およびＣ−６における（Ｓ）立体中心が形成される。態様では、ラクタム窒素上の保護基は、ｐ−メトキシベンジルを例とする置換ベンジル基であってよい。

式（ＸＩ−２）および（ＸＩＩ−２）の化合物の典型的な構造ならびに立体化学を以下に示す：

スキーム１０に示すステップ（ｊ）および（ｋ）は、スキーム９のステップ（ｊ）および（ｋ）について上述したものに類似の反応および条件を用いて実施することができる。

態様では、式（ＸＩＩ−２）、（ＸＩＩＩ−２）、および（ＸＩＶ−２）の化合物は、以下の構造および立体化学を有することができる。

スキーム１０のステップ（ｌ）に示すように、式（ＸＩＶ）の化合物の５員環ラクトンを開裂して、式（ＸＶＩＩ）の化合物を形成することができる。このラクトンの開裂に用いることができる方法および試薬は、当業者に公知である。態様では、この５員環ラクトンは、適切な還元剤を用いて開裂することができる。適切な還元剤としては、これらに限定されないが、ＮａＢＨ₄およびＬｉＡｌＨ₄が挙げられる。ある態様では、この５員環ラクトンは、適切な還元剤（例：ＮａＢＨ₄）を用いる還元的開環反応を介して開環することができる。還元条件下におけるこのラクトンの開裂により、Ｃ−１３に１級アルコールが、およびＣ−３に３級アルコールが形成される。

態様では、式（ＸＩＶ−２）および（ＸＶＩＩ）の化合物は、以下の構造および立体化学を有することができる：

既述のように、式（ＸＶＩＩ）の化合物から開始して、式（ＸＶ）の化合物内に存在するベータラクトンを形成することができる。例えば、ラクトンは、ラクトン化を誘発する適切な塩基（例：ＢＯＰＣｌ／ピリジン、トリエチルアミン）を用いて形成することができる。さらに、ラクタムが保護されている場合、適切な試薬および条件を用いてこの保護基を除去することができる。保護基ＰＧ²を除去するための適切な１または複数の試薬の例としては、これらに限定されないが、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベンゾキノンＤＤＱ、硝酸セリウムアンモニウム（ＣＡＮ）、ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）、および水素／Ｐｄ−Ｃが挙げられる。別の選択肢として、ラクタム窒素の保護基は、存在する場合、シクロヘキセニル環の付加の後を例とするいかなる時点で除去してもよい。従って、ＰＧ²で表される保護基は、本明細書で述べるものなどの当業者に公知の方法を用いて、式（ＸＩＩＩ−２）および（ＸＩＶ−２）の化合物から除去することができる。ある態様では、ラクタム窒素は保護されたままであってよく、本明細書で述べる方法および試薬を用いて、ラクタム窒素が保護された式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物の一般構造の化合物を形成することができる。式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物の一般構造の化合物の形成の間、ラクタム窒素が保護されたままである例では、ラクタム窒素の保護基は、当業者に公知の方法を用いていずれの時点で除去してもよい。例えば、ラクタム窒素は、ベータ−ラクトン環の形成前、ベータ−ラクトン環の形成後だがＣ−１３ヒドロキシの置換の前、またはＣ−１３ヒドロキシの置換の後に除去してよい。

式（ＸＶＩＩ）および（ＸＶ）の化合物の構造ならびに立体化学の例としては、以下が挙げられる：

式（ＸＶ）の化合物は、スキーム１１に示すように、および以下で述べるように、式（ＩＸ）の化合物から開始して合成することもできる。式（ＩＸ）の化合物からの式（ＸＶ）の化合物の合成の１つの例を図４−２ａおよび４−２ｄに示す。

スキーム１１に示すように、式（ＩＸ）の化合物のＣ−１３と、Ｃ−３における３級アルコールの酸素とを互いに環化して、ヘミアセタールを形成することができる。態様では、式（ＩＸ）の化合物のＣ−１３における１級アルコールを酸化して、アルデヒドとすることができる。次に、このアルデヒドとＣ−３における２級アルコールとを互いに反応させて環化し、ヘミアセタールを形成することができる。態様では、式（ＩＸ）の化合物から式（Ｘ−３）の化合物を得るための方法は、デス−マーチンペルヨージナン、ＴＰＡＰ／ＮＭＯ、スワン酸化試薬、ＰＣＣ、およびＰＤＣなどの適切な酸化剤または酸化剤の組み合わせと式（ＩＸ）の化合物とを反応させることを含む。態様では、ヘミアセタールの形成は、不要な副生成物の形成の防止および／または所望される化合物の単離の簡略化のために有利であり得る。ある態様では、Ｒ¹基は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、または無置換もしくは置換アリールであってよい。態様では、Ｒ¹基はｔ−ブチルであってよい。ある態様では、Ｒ²は、水素、無置換または置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換または置換アリール、および無置換または置換アリールアルキルから選択することができる。ある態様では、Ｒ²は無置換または置換Ｃ₁₋₆アルキルであってよい。態様では、Ｒ²はメチルであってよい。

所望される場合、ＰＧ⁴で表される適切な保護基を用いてヘミアセタールのヒドロキシ基を保護することにより、ヘミアセタールをアセタールへ変換してよい。適切な保護基としては、これらに限定されないが、置換または無置換アリールカルボニル（例：ベンゾイル）；置換または無置換アルキルカルボニル（例：アセチル）；置換または無置換アリールアルキルカルボニル；置換または無置換アルコキシカルボニル；置換または無置換アリールオキシカルボニル；置換メチルエーテル（例：メトキシメチル）；置換エチルエーテル；置換または置換ベンジル（例：ベンジル、４−メトキシベンジル）；テトラヒドロピラニルエーテル；シリルエーテル（例：トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル、カーボネート（例：メトキシメチルカーボネート）；およびスルホネート（例：メシレート、トシレート）が挙げられる。態様では、保護基ＰＧ⁴はベンジル基であってよい。ヘミアセタールのヒドロキシ基が保護されていない場合は、ＰＧ⁴で表される保護基の付加および除去を除いてはスキーム１１に示すステップに従って、式（ＩＸ）の化合物から式（ＸＶ）の化合物を得ることができる。

式（ＩＸ）および（Ｘ−３）の化合物の例としては、以下が挙げられる：

ステップ（ｈ）に示すように、式（Ｘ−３）の化合物のアミナール基を開裂して、式（ＸＩ−３）の化合物を形成することができる。ある態様では、このアミナール基は、適切な酸（例：トリフリン酸、ＨＣｌ、ＰＴＳＡ、ＰＰＴＳ、ＴＦＡ、カンファースルホン酸）を用いて開裂することができる。

ある態様では、式（Ｘ−３）および（ＸＩ−３）の化合物は、以下に示す構造および立体化学であってよい：

ある態様では、所望される場合および／または必要である場合、式（ＸＩ−３）の化合物のラクタム窒素を、適切な保護基（ＰＧ²で表される）で保護してよい。適切な保護基としては、これらに限定されないが、ベンジル、置換ベンジル、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、シリル、またはメトキシルメチルが挙げられる。ラクタム窒素の保護が所望されない場合および／または必要でない場合は、ＰＧ²を水素に置き換えてスキーム１１に示す残りのステップを実施し、保護基ＰＧ²の付加および除去を示すステップは除外してよい。既述のように、ラクタム窒素を保護することにより、２−シクロヘキセニル部分の立体特異的付加を促進することができ、それによって、２−シクロヘキセニル基の付加がＣ−５における（Ｓ）−立体中心を形成する。さらに、ラクタム窒素の保護により、Ｃ−６における（Ｓ）立体中心を形成することもできる。態様では、ラクタム窒素上の保護基は、ｐ−メトキシベンジルを例とする、所望される場合は置換されていてよいベンジル基であってよい。

式（ＸＩ−３）および（ＸＩＩ−３）の化合物の典型的な構造ならびに立体化学を以下に示す：

アセタール環の形成後、スキーム１１のステップ（ｊ）および（ｋ）を、スキーム１０のステップ（ｊ）および（ｋ）での説明と同様に実施することができる。態様では、式（ＸＩＩＩ−３）および（ＸＩＶ−３）の化合物は、以下の構造および立体化学を有することができる。

スキーム１１に示すステップ（ｌ）については、当業者に公知の還元性の方法および試薬を用いて、アセタール環上に存在するＰＧ⁴で表されるいずれの保護基も除去してその環を開環し、Ｃ−１３に結合するヒドロキシ基およびＣ−３に結合する別のヒドロキシ基を得ることができる。ある態様では、ＰＧ⁴がベンジルの場合、このベンジル基は金属ナトリウムおよび液体アンモニウムを用いて除去することができる。態様では、このアセタール環は、ナトリウムボロヒドリドなどの適切な還元試薬を用いて開裂することができる。

式（ＸＶ）の化合物を得るために、式（ＸＶＩＩ）の化合物から開始し、ラクトン化反応を介してヘテロ４員環を形成することができる。ラクトン化反応を誘発するための方法は既述である。態様では、ラクトン化を誘発する適切な塩基（例：ＢＯＰＣｌ／ピリジン、トリエチルアミン）を用いてベータ−ラクトンを形成することができる。さらに、ラクタム窒素が保護されている場合、適切な試薬および条件を用いてこの保護基を除去することができる。ある態様では、ラクタム窒素の保護基は、シクロヘキセニル環の付加の後を例とするいかなる時点で除去してもよい。従って、ＰＧ²で表される保護基は、本明細書で述べるものなどの当業者に公知の方法を用いて、式（ＸＩＩＩ−３）および（ＸＩＶ−３）の化合物から除去することができる。ある態様では、ラクタム窒素は保護されたままであってよく、本明細書で述べる方法および試薬を用いて、ラクタム窒素が保護された式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物の一般構造の化合物を形成することができる。式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物の一般構造の化合物の形成の間、ラクタム窒素が保護されたままである例では、ラクタム窒素の保護基は当業者に公知の方法を用いていずれの時点で除去してもよい。例えば、ラクタム窒素は、ベータ−ラクトン環の形成前、ベータ−ラクトン環の形成後だがＣ−１３ヒドロキシの置換の前、またはＣ−１３ヒドロキシの置換の後に除去してよい。

スキーム１２に示すように、式（ＸＶ）の化合物は、式（ＸＶ）の化合物の１級ヒドロキシ基を置換することによって、さらに式（ＸＶＩ）の化合物へ転換することができ、ここで、Ｘは、ハロゲン（例：Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩ）、

または、

であってよい。

式（ＸＶ）および（ＸＶＩ）の化合物の構造ならびに立体化学の例を以下に示す：

１つの態様では、式（ＸＶ）の化合物を塩素化することによってサリノスポラミドＡを合成することができる。

式（ＸＶＩ−Ａ−２）の化合物の２級ヒドロキシ基の立体化学を反転させることで（例：ミツノブ転換（Mitsunobu transformation）により）、式（ＸＶＩ−Ａ−１）の化合物を形成することができる。

１つの態様では、以下に示すように、式（ＸＶＩ−Ａ−２）の構造および立体化学を有する化合物からサリノスポラミドＡを合成することができ、ここで、ＸはＣｌである：

別の選択肢として、２級ヒドロキシの立体化学の反転は、スキーム１３に示すように、２級ヒドロキシをケトンに酸化してこのケトンを立体化学が逆である２級ヒドロキシへ還元することを例とする、多段階プロセスを介して行うことができる。１つの方法では、式（ＸＶＩ−Ａ−２）の化合物を適切な酸化剤（例：デス−マーチンペルヨージナン、ＴＰＡＰ／ＮＭＯ、スワン酸化試薬、ＰＣＣ、またはＰＤＣ）で酸化して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を形成することができる。次に、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物を、ナトリウムボロヒドリドなどの適切な化学試薬を用いて還元し、式（ＸＶＩ−Ａ−１）の化合物とすることができる。ある態様では、この還元は、選択的酵素転換を介して達成することができる。態様では、還元酵素は、ＫＲＥＤ−ＥＸＰ−Ｃ１Ａおよび／またはＫＲＥＤ−ＥＸＰ−Ｂ１Ｙなどのケトリダクターゼである。

別の態様では、以下に示すように、式（ＸＶＩ−Ａ−２）の構造および立体化学を有する化合物からサリノスポラミドＡを合成することができ、ここで、ＸはＣｌである：

さらに、Ｃ−５における２級ヒドロキシの立体化学の反転は、式（ＸＩＩＩ）の化合物へのシクロヘキセニル基の付加の後、いずれの時点で行ってもよい。例えば、この２級ヒドロキシの立体化学の反転は、式（ＸＩＶ）、（ＸＶ）、または（ＸＶＩＩ）の化合物内で行ってよい。態様では、本明細書で述べるように、この２級ヒドロキシの立体化学の反転は、一段階プロセスで行ってよい（例：ミツノブ転換により）。また、この反転は、多段階プロセスで行ってもよい。Ｃ−５の立体化学を反転するための方法は、本明細書で開示される。

サリノスポラミドＡおよび追加的なその類似体は、スキーム１４〜２０に示す方法の１または２つ以上を用いて合成することができる。スキーム１４〜２０において、Ｒ¹およびＲ²は、本明細書で既述の置換基のいずれであってもよい。

スキーム１４に示すように、式（ＩＩ）の化合物の類似体は、臭化アリルをＲ³−Ｙの構造を持つ化合物に置き換えることにより、スキーム２〜４に示すような類似の方法で得ることができ、ここで、Ｙは、適切な脱離基であってよく；ならびに、Ｒ³は、無置換または置換Ｃ₁₋₂₄アルキル、無置換または置換Ｃ₁₋₂₄アルケニル、無置換または置換Ｃ₁₋₂₄アルキニル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルキル、無置換または置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルケニル、無置換または置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルキニル、無置換または置換アリール（Ｃ₁₋₆アルキル）、および無置換または置換ヘテロアリール（Ｃ₁₋₆アルキル）から選択することができる。ある態様では、Ｒ³は、置換Ｃ₁₋₂₄アルキルであってよい。態様では、置換Ｃ₁₋₂₄アルキルは、ハロゲン、トリフレート、アリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、およびヘテロアリールスルホニルオキシで置換されていてよい。Ｙで表される脱離基に関しては、ある態様では、Ｙはハロゲンまたはトリフレートであってよい。

式（ＸＩＸ）の化合物を、式（ＩＩＩ−１）の化合物の作製と類似の条件を用いて式（Ｉ）の化合物と反応させて、式（ＸＸ）の化合物を形成することができる。式（ＸＸ）の化合物を脱保護して、式（ＸＸＩ）の化合物を形成することができる。アセチル保護基を除去するための方法は、当業者に公知である。例えば、適切な方法は、式（ＩＩＩ−１）の化合物から式（ＩＶ）の化合物を得るために説明された方法など、本明細書で述べるものである。

式（ＸＸＩＩ）の化合物は、当業者に公知の方法を用いて、式（ＸＸＩ）の化合物から合成することができる。ある態様では、式（ＸＸＩ）の化合物を適切な塩基で処理して分子内アルドール縮合反応を引き起こし、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得ることができる。式（Ｉ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸ）、（ＸＸＩ）、および（ＸＸＩＩ）の化合物の構造ならびに立体化学の例をスキーム１５に示す。

式（ＸＸＩＩ）の化合物は、スキーム１６に示す転換に従って得ることもできる。上述の条件を用い、アセト酢酸および式（Ｉ）の化合物、またはジケテンおよび式（Ｉ）の化合物から開始して、式（ＩＩＩ−２）の化合物を得ることができる。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ−２）の化合物およびＲ³−Ｙより、アルキル化反応および分子内アルドール反応を介して得ることができる。既に考察したように、分子内アルドール反応は、式（Ｖ）の化合物の合成に関して本明細書で述べるものなどの適切な塩基を用いて誘発することができる。式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を次に式（ＸＸＩＩ）の化合物へ変換することができる。適切な塩基を用いて式（ＸＸＩＩＩ）の化合物を脱水することにより、Ｃ−２およびＣ−３の間に二重結合を形成することができる。適切な塩基は当業者に公知である。例えば、ＤＢＵおよびＤＢＮなどのアミジン塩基である。別の選択肢として、ある態様では、式（ＩＩＩ−２）の化合物、Ｒ³−Ｙ、および塩基を反応させることにより、式（ＸＸＩＩ）の化合物を得ることができる。式（ＸＸＩＩ）の化合物は、上述の試薬から、ｂｓｅの存在下、分子内アルドール反応およびアルキル化反応を介して合成することができる。既述のように、式（ＩＩＩ−２）の化合物から式（ＸＸＩＩ）の化合物を得るために、臭化アリル（アルキル化試薬）およびアミジン化合物（塩基）を用いることができる。スキーム１６には、式（Ｉ）、（ＸＸＩＩ）、および（ＸＸＩＩＩ）の化合物の構造ならびに立体化学の例も示す。

式（ＸＸＩＩ）の化合物を用いて式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。ある態様では、式（ＶＩＩ）の化合物は、酸化／還元の方法を介して式（ＸＸＩＩ）の化合物から合成することができる。例えば、式（ＸＸＩＩ）の化合物のＲ³基に含まれる二重結合、三重結合、または芳香族環を適切な酸化剤（例：オゾン、四酸化オスミウム、および過ヨウ素酸ナトリウム）を用いて酸化して、アルデヒドとすることができる。このアルデヒドを、ＮａＢＨ₄、ＬｉＡｌＨ₄、またはジイソブチルアルミニウムヒドリド（ＤＩＢＡＬＨ）などの適切な還元剤を用いて還元してアルコールとし、式（ＶＩＩ）の化合物を得ることができる。ある態様では、Ｒ³は、以下のうちの１つ：

から選択することができ、ここで、Ａｒは、無置換または置換アリールであってよく、Ｈｅｔは、無置換または置換ヘテロアリールであってよく；および、Ｒ⁵は、水素、または置換されたものの定義において挙げられる置換基のいずれか１つを示す。ある態様では、Ｒ⁵は、水素、無置換または置換Ｃ₁₋₂₄アルキル、無置換または置換Ｃ₁₋₂₄アルケニル、無置換または置換Ｃ₁₋₂₄アルキニル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルキル、無置換または置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルケニル、無置換または置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルキニル、無置換または置換アリール（Ｃ₁₋₆アルキル）、および無置換または置換ヘテロアリール（Ｃ₁₋₆アルキル）から選択することができる。態様では、Ｒ⁵は水素であってよい。ある態様では、Ｒ³は置換Ｃ₁₋₂₄アルキルであってよい。態様では、置換Ｃ₁₋₂₄アルキルは、ハロゲン、トリフレート、アリルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリルスルホニルオキシ、アリールスルホニルオキシ、およびヘテロアリールスルホニルオキシで置換されていてよい。式（ＸＸＩＩ）の化合物から得られた式（ＶＩＩ）の化合物を用いて、スキーム８、９、１０、１１、１２、および１３に関して説明したものなどの本明細書で述べる方法を用いることにより、式（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）、（Ｘ−１）、（Ｘ−２）、（Ｘ−３）、（ＸＩ−１）、（ＸＩ−２）、（ＸＩ−３）、（ＸＩＩ−１）、（ＸＩＩ−２）、（ＸＩＩ−３）、（ＸＩＩＩ−１）、（ＸＩＩＩ−２）、（ＸＩＩＩ−３）、（ＸＩＶ−１）、（ＸＩＶ−２）、（ＸＩＶ−３）、（ＸＶＩＩ）、（ＸＶＩＩＩ）、（ＸＶ）、および（ＸＶＩ）の化合物を合成することができる。

式（ＸＸＩＩ）の化合物を用いて式（ＸＸＩＶ）の化合物を形成することもできる。式（ＸＸＩＶ）の化合物のエポキシドは、式（ＶＩＩＩ）のエポキシドに類似の方法で合成することができる。ある態様では、式（ＸＸＩＩ）の化合物を酸化して、Ｃ−２およびＣ−３を含むエポキシドを形成することができる。態様では、エポキシドの形成により、Ｃ−２に（Ｒ）−立体中心が、およびＣ−３に（Ｒ）−立体中心が確立される。エポキシドを立体特異的に形成することにより、最終化合物における所望される立体化学の確立を促進することができる。式（ＸＸＩＶ）の化合物のエポキシド環は、還元剤などの１または２つ以上の適切な試薬を用いて開裂することができる。態様では、エポキシドの開裂により、Ｃ−２に（Ｒ）−立体中心が、およびＣ−３に（Ｓ）−立体中心が確立される。所望されるキラリティをＣ−２およびＣ−３に確立することにより、所望される立体化学ならびにＣ−２および／またはＣ−３を作り出すのに必要であろうさらなるステップを回避することができる。式（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＶ）、および（ＸＸＶ）の化合物の構造ならびに立体化学の例も、スキーム１８に示す。

スキーム１９に示すように、式（ＸＸＶ）の化合物の３級ヒドロキシを保護基部分ＰＧ⁵で保護して、式（ＸＸＶＩ）の化合物を形成することができる。用いることができる保護基の例としては、これらに限定されないが、以下のものが挙げられる：置換または無置換アリールカルボニル（例：ベンゾイル）；置換または無置換アルキルカルボニル（例：アセチル）；置換または無置換アリールアルキルカルボニル；置換または無置換アルコキシカルボニル；置換または無置換アリールオキシカルボニル；置換メチルエーテル（例：メトキシメチル）；置換エチルエーテル；置換または置換ベンジル（例：ベンジル、４−メトキシベンジル）；テトラヒドロピラニルエーテル；シリルエーテル（例：トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリル、またはｔ−ブチルジフェニルシリル）；エステル、カーボネート（例：メトキシメチルカーボネート）；およびスルホネート（例：メシレート、トシレート）。

（ＸＸＶＩ）の化合物のアミナールを酸を用いて開裂して、式（ＸＸＶＩＩ）の化合物を形成することができる。適切な酸の例としては、これらに限定されないが、トリフリン
酸、ＨＣｌ、ＰＴＳＡ、ＰＰＴＳ、ＴＦＡ、および／またはカンファースルホン酸が挙げられる。本明細書で考察するように、ラクタム窒素を保護基ＰＧ⁶で保護して、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を形成することができる。適切な保護基の例は本明細書で述べる。ある態様では、ＰＧ⁶は、ベンジル、置換ベンジル、シリル、またはメトキシメチルであってよい。態様では、ラクタム窒素は、２−シクロヘキセニル環がＣ−５に付加して（Ｓ）−立体中心を形成するように保護される。既に考察したように、ラクタム窒素の保護は、Ｃ−６における（Ｓ）−立体中心の確立の補助も行うことができる。別の選択肢として、Ｃ−３上の３級ヒドロキシ基は、アミナールの開裂の後に保護してもよい。例えば、３級ヒドロキシ基は保護されていないままであってよく、そして本明細書で述べるようにアミナールを開裂してよい。アミナールの開裂の後、本明細書で述べるものなどの適切な保護基を用いてＣ−３上の３級ヒドロキシ基を保護し、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を形成することができる。

Ｃ−５における１級アルコールを酸化して、式（ＸＸＩＸ）の化合物を形成することができる。酸化剤の限定されないリストには、デス−マーチンペルヨージナン、ＴＰＡＰ／ＮＭＯ、スワン酸化試薬、ＰＣＣ、またはＰＤＣが含まれる。シクロヘキセニル環を式（ＸＸＩＸ）の化合物のＣ−５位に付加して、式（ＸＸＸ）の化合物を形成することができる。シクロヘキセニル環を付加するための方法は当業者に公知である。ある態様では、シクロヘキセニル環は、アルキル化反応を介して付加することができる。態様では、このアルキル化反応は、有機金属部分を用いる。適切な有機金属部分は、本明細書で述べる。態様では、有機金属部分は、有機マグネシウム化合物であってよい。

保護基が存在する場合は、当業者に公知の方法を用いて除去することができ、適切な方法を用いてヘテロ４員環を形成し、式（ＸＸＸＩ）の化合物を得ることができる。例として、ベータ−ラクトンは、ラクトン化を誘発する適切な塩基（例：ＢＯＰＣｌ／ピリジン、トリエチルアミン）を用いて形成することができる。態様では、Ｃ−１５におけるエステルをまず、カルボン酸、活性酸（例：酸ハロゲン化物）、または活性エステル（例：ｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、ペンタフルオロエチルエステル、トリフルオロエチルエステル、トリクロロエチルエステル、チオエステルなど）へ転換し、その後、適切な試薬で処理してラクトン化反応を誘発することができる。態様では、Ｃ−１５におけるカルボン酸を適切な塩基で処理して、ラクトン化反応に影響を与えることができる。スキーム１９では、さらに、式（ＸＸＶ）、（ＸＸＶＩ）、（ＸＸＶＩＩ）、（ＸＸＶＩＩＩ）、（ＸＸＩＸ）、（ＸＸＸ）、および（ＸＸＸＩ）の化合物の構造ならびに立体化学の例も示す。式（ＸＸＸ）および（ＸＸＸＩ）の化合物の構造ならびに立体化学のさらなる例を、以下のスキーム２０に示す。

３級ヒドロキシが保護されていない場合であっても、式（ＸＸＸＩ）の化合物を上述の条件および試薬を用いて得ることができる。同様に、ラクタム窒素が保護されていない場合も、上述の条件および試薬を用いて式（ＸＸＸＩ）の化合物を得ることができる。ＰＧ⁵およびＰＧ⁶の除去は、式（ＸＸＸＩ）の化合物の合成中の適切ないずれの時点で行ってもよい。例えば、ラクタム窒素の保護基は、シクロヘキセニル環の付加後のいずれの時点で除去してもよい。同様に、３級ヒドロキシの保護基ＰＧ⁶は、ヘテロ４員環の形成前のいずれの時点で除去してもよい。

Ｃ−５が（Ｒ）−立体中心である場合、本明細書で述べる方法を用いてこの立体中心を（Ｓ）−立体中心へ反転させることができる。例えば、Ｃ−５のキラリティを、本明細書で述べるものなどの一段階または多段階プロセスを用いて反転させることができる。

２−シクロヘキセニルを付加する代わりに、様々な置換基を用いてサリノスポラミドＡの類似体を形成することができる。スキーム２１に示すように、Ｒ⁶を式（ＸＩＩＩ−１）、（ＸＩＩＩ−２）、（ＸＩＩＩ−３）、または（ＸＸＩＸ−Ｉ）の化合物に付加することができ、ここで、Ｒ⁶は、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₂₄アルキル、無置換または置換Ｃ₂‐Ｃ₂₄アルケニル、無置換または置換Ｃ₂‐Ｃ₂₄アルキニル、無置換または置換Ｃ₃−Ｃ₂₄シクロアルキル、無置換または置換Ｃ₃−Ｃ₂₄シクロアルケニル、無置換または置換Ｃ₃−Ｃ₂₄シクロアルキニル、無置換または置換ヘテロシクリル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換アリール（Ｃ₁₋₆アルキル）、無置換または置換ヘテロアリール（Ｃ₁₋₆アルキル）、無置換または置換Ｃ₃−Ｃ₂₄シクロアルキル（Ｃ₁₋₆アルキル）、および無置換または置換ヘテロシクリル（Ｃ₁₋₆アルキル）から選択することができ；ここで、Ｒ³、Ｒ²、ＰＧ¹、ＰＧ²、ＰＧ³、ＰＧ⁴、ＰＧ⁵、およびＰＧ⁶は、本明細書にて既に定義したものである。ある態様では、Ｒ⁶は、無置換または置換Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル、無置換または置換Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル、無置換または置換Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル、無置換または置換Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルケニル、無置換または置換Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキニル、無置換または置換ヘテロシクリル、無置換または置換アリール、無置換または置換ヘテロアリール、無置換または置換アリール（Ｃ₁₋₆アルキル）、無置換または置換ヘテロアリール（Ｃ₁₋₆アルキル）、無置換または置換Ｃ₃−Ｃ₁₂シクロアルキル（Ｃ₁₋₆アルキル）、および無置換または置換ヘテロシクリル（Ｃ₁₋₆アルキル）から選択することができる。態様では、Ｒ⁶はＣ₁₋₂₄アルキルであってよい。態様では、Ｃ₁₋₂₄アルキルはイソプロピルであってよい。式（ＸＩＩＩ−１）、（ＸＩＩＩ−２）、（ＸＩＩＩ−３）、および（ＸＸＩＸ−１）の化合物の、ならびにＲ⁶の付加後のこれらの対応する生成物である、それぞれ式（ＸＸＸＩＩ−１）、（ＸＸＸＩＩ−２）、（ＸＸＸＩＩ−３）、および（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の、構造ならびに立体化学の例もスキーム２１に示す。

式（ＸＸＸＩＩ−１）、（ＸＸＸＩＩ−２）、（ＸＸＸＩＩ−３）、および（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物の構造ならびに立体化学のさらなる例を以下に示す。

式（ＸＩＩＩ−１）、（ＸＩＩＩ−２）、（ＸＩＩＩ−３）、および（ＸＸＩＸ−１）の化合物にＲ⁶部分を付加するための種々の方法が当業者に公知である。ある態様では、Ｒ⁶は、本明細書で述べるものなどの有機金属部分を用いて付加することができる。適切な有機金属部分の限定されないリストには、有機マグネシウム化合物、有機リチウム化合物、有機スズ化合物、有機銅塩化合物、有機亜鉛、および有機パラジウム化合物、金属カルボニル、メタロセン、カルビン錯体、ならびに有機メタロイド（例：有機ボランおよび有機シラン）が含まれる。ある態様では、有機金属部分は、Ｒ⁶−ＭｇＲ⁷、Ｒ⁶−ＺｎＲ⁷、Ｒ⁶−Ｌｉ、（Ｒ⁶）_s−Ｂ（Ｒ⁷）_3-s、および（Ｒ⁶）_t−Ｓｎ（Ｒ⁷）_4-tから選択することができ；ここで、Ｒ⁷は、ハロゲン、または以下の置換または無置換変形体：アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、イソピノカンフェイル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびカルボニルアルコキシ、から選択することができ、ここで、２つ以上のＲ⁷が存在する場合、Ｒ⁷基は、所望される場合は互いに結合して、所望される場合は置換されていてよいシクロアルキル（例：９−ＢＢＮ）、所望される場合は置換されていてよいシクロアルケニル、所望される場合は置換されていてよいヘテロアルキル、または所望される場合は置換されていてよいヘテロアルケニル環を形成してよく；ｓは、１から３の整数であってよく；ならびに、ｔは、１から４の整数であってよい。

Ｒ⁶の付加の後、式（ＸＸＸＩＩ−１）、（ＸＸＸＩＩ−２）、（ＸＸＸＩＩ−３）、および（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物を用い、スキーム９、１０、１１、１２、１３、および１９に関して考察した方法を介して、サリノスポラミドＡの類似体を形成することができる。例えば、式（ＸＸＸＩＩ−１）、（ＸＸＸＩＩ−２）、（ＸＸＸＩＩ−３）、および（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物上のいずれの保護基も、いずれの適切な順番で除去してもよく、本明細書で述べるものを含む当業者に公知の方法を用いて、ヘテロ４員環を形成することができる。式（ＸＸＸＩＶ）および（ＸＸＸＶ）の化合物などの得られた化合物は、スキーム２２に示す構造および立体化学を有することができる。所望される場合または必要である場合は、本明細書で述べる１または複数の方法を用いてＣ−５のキラリティを反転してよい。既に考察したように、式（ＸＩＩＩ−１）、（ＸＩＩＩ−２）、（ＸＩＩＩ−３）、および（ＸＸＩＸ−１）の化合物上に存在するいずれの保護基も、いずれの時点で除去してもよい。さらに、Ｃ−５における２級ヒドロキシの立体化学の反転は、式（ＸＩＩＩ−１）、（ＸＩＩＩ−２）、（ＸＩＩＩ−３）、および（ＸＸＩＸ−１）の化合物へＲ⁶基の付加を行った後、いずれの時点で行ってもよい。

式（ＸＸＸＩＶ）および（ＸＸＸＶ）の化合物の構造ならびに立体化学のさらなる例を以下に示す。

スキーム２３に示すように、Ｃ−１３に結合するヒドロキシ基を置換することにより、サリノスポラミドＡのさらなる類似体を得ることができる。Ｒ⁶およびＸが本明細書で既に定義されたものである式（ＸＸＸＩＶ）および（ＸＸＸＶＩ）の化合物の構造ならびに立体化学の例を以下に示す。

用いることができる条件および試薬に関するさらなる情報は、２００７年２月２７日発行の米国特許第７，１８３，４１７号；２００７年４月６日出願の米国特許出願第１１／６９７，６８９号および２００６年５月１６日出願の同１１／４３４，６９８号；２００５年４月１１日出願の国際出願第ＰＣＴ／ＵＳ２００５／０１２１１３号、ならびに以下の論文：Margalef et al. Tetrahedron (2008) 64(34) 7896-7901、およびTakahashi et al., Angew. Chemie, Int. Ed. (2008) 47, 1-4、に開示されている。

態様を以下の実施例にてより詳細に開示するが、これらの実施例は、請求項の範囲を限定することを意図するものではまったくない。

実施例１
（Ｉ−Ｂ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

ペンタン（８００ｍＬ）中の（Ｒ）−セリンメチルエステルヒドロクロリド（２５ｇ、１６０．６７ｍｍｏｌ）の室温の懸濁液へ、ｔ−ブチルアルデヒド（２０．７３ｇ、２４１ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（１７．８５ｇ、１７６．７４ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をディーンスターク装置を用いて５０℃にて１５時間還流させた。得られた反応混合物を室温まで冷却し、セライトでろ過し、このセライトケーキをペンタンで洗浄した（２×４０ｍＬ）。１つにまとめたろ液を減圧下にて濃縮し、高真空下で乾燥させることで透明オイルとして生成物Ｉ−Ｂが得られ（２４．５ｇ、１３１ｍｍｏｌ、収率８１．５％）、これは、さらなる精製を行わずに用いることができる。化合物Ｉ−Ｂは¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）で同定した。図７参照。

実施例２
化合物（ＩＩ）のエステル前駆体の合成

方法Ａ
乾燥ＴＨＦ（８００ｍＬ）中のアセト酢酸ｔ−ブチル（３０ｇ、０．１９ｍｏｌ）の０℃の溶液へ、ｔ−ＢｕＯＫ（２３．４１ｇ、９５重量／重量％、０．２１ｍｏｌ）を添加し、この溶液を約１５分間攪拌した。臭化アリル（１８．３９ｇ、０．１５２ｍｏｌ）を添加し、この溶液をさらに１５分間、０℃にて攪拌した。この反応混合物を、次に、室温まで加温し、Ｎ₂雰囲気下にて約５時間攪拌した。次に、上記の反応混合物を０℃まで冷却し、Ｈ₂Ｏ（３００ｍＬ）で反応を停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。１つにまとめた有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、１００％ヘキサン（１．５Ｌ）から１．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３Ｌ）、２．５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１Ｌ）、４％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（７００ｍＬ）までの溶媒勾配を用いたシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ（５ｃｍＩＤ×４５ｃｍ）で精製し、純粋生成物を得た（１４．５ｇ、０．０７３ｍｏｌ、収率３８．５％）。別の選択肢として、粗生成物を高真空下（１２ｍｍＨｇ）での分留（１３０℃の油浴、９０〜９５℃ ｂｐ）によって精製し、生成物である化合物ＩＩのエステル前駆体を得た（収率６６％）。

方法Ｂ
乾燥ＴＨＦ（１．５Ｌ）中のｔ−ＢｕＯＫ（５０ｇ、９５重量／重量％、０．４２ｍｏｌ）の０℃の溶液へ、アセト酢酸ｔ−ブチル（６５ｇ、０．４１ｍｏｌ）を添加し、この溶液を約１５分間Ｎ₂雰囲気下にて攪拌した。臭化アリル（４７ｇ、０．３９ｍｏｌ）をゆっくり添加し、この溶液を０℃にて約２０時間攪拌した。この反応混合物を室温まで加温し、さらに１５時間攪拌した。次に、この反応混合物を０℃にてＨ₂Ｏ（１Ｌ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×０．５ｍＬ）。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、高真空下（１２ｍｍＨｇ）での分留（１３０℃の油浴、９０〜９５℃ ｂｐ）によって精製し、生成物である化合物ＩＩのエステル前駆体を得た（５４ｇ、０．２７ｍｏｌ、収率６６％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）（δ）：５．６８（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１，１７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１，１０Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝７．５１Ｈ），２．４８（ｂｒｔ，Ｊ＝７．０，２Ｈ），２．１６（ｓ，３Ｈ），１．３９（ｓ，９Ｈ）。図８参照。

実施例３
化合物（ＩＩ）の保護エステル前駆体の合成

ヘキサン（１．６Ｌ）中のエステル前駆体（４５ｇ、０．２３ｍｏｌ）の溶液へ、エチレングリコール（７０．５ｇ、１．１５ｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（２．８５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をディーンスターク装置を用いて９５℃にて６日間還流させ（注：濃度を維持するために、２日ごとに２８．５ｇ、０．４６ｍｏｌのエチレングリコールを反応混合物へ添加した）、次に室温まで冷却した。次に、この反応混合物を８００μＬのＥｔ₃Ｎで中和し、Ｈ₂Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮することで、生成物である化合物ＩＩの保護エステル前駆体が得られ（４４ｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率８０％）、これは精製を行うことなく次のステップで用いることができる。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）（δ）：５．７２（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄｄ，Ｊ＝１，１７Ｈｚ，１Ｈ），４．９７（ｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），３．９４（ｍ，４Ｈ），２．６０（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｍ，１Ｈ），１．４２（ｓ，９Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）。図９参照。

実施例４
化合物（ＩＩ）の合成

ＣＨ₂Ｃｌ₂（２８ｍＬ）中の保護エステル前駆体（２８ｇ、０．１１５ｍｏｌ）の０℃の溶液へ、トリフルオロ酢酸（純ＴＦＡ、５６ｍＬ、０．７２７ｍｏｌ）を添加し、この溶液を約５分間攪拌した。次に、この反応混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。この反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（４００ｍＬ）で希釈し、氷冷水で抽出した（３×３００ｍＬ）。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮し、高真空下にて約１時間乾燥（残留ＴＦＡの除去のため）させることで、生成物である化合物ＩＩが淡黄色オイルとして得られ（１５．５ｇ、０．０８３ｍｏｌ、収率７２％）、これは精製を行うことなく次のステップで用いることができる。化合物ＩＩは¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）で同定した：¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）（δ）：５．７７（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１，１７Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｂｒｄ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，４Ｈ），２．７６（ｄｄ，Ｊ＝３．８，１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）。図１０参照。

実施例５
化合物（ＩＩＩ−１Ｂ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍＬ）中の化合物ＩＩ（４．８ｇ、２５．８１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、Ｅｔ₃Ｎ（７．８２ｇ、７７．４２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（５．８９ｇ、５１．６２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を約１０分間攪拌した。次に、化合物Ｉ−Ｂ（５．３１ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温までゆっくり加温し、約１５時間攪拌した。次に、この反応混合物をＨ₂Ｏ（２００ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（３×１００ｍＬ）。１つにまとめた有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮することで、ＩＩＩ−１Ｂが２種類のジアステレオマーの混合物（３：２）として得られた。図１１ｂ参照。この粗生成物を、１９：１（５００ｍＬ）から９：１（５００ｍＬ）、１７：３（５００ｍＬ）、４：１（１．５Ｌ）、３：１（１Ｌ）ヘキサン／ＥｔＯＡｃまでの溶媒勾配を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィ（３ｃｍＩＤ×３０ｃｍ）で精製し、生成物である化合物ＩＩＩ−１Ｂを得た（６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、収率６５．５％）。化合物ＩＩＩ−１Ｂは、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）およびＬＣ−ＭＳで同定した。図１１ａおよび１１ｂ参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例６
化合物（ＩＶ−Ｂ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

方法Ａ：ＣＨ₃ＣＮ（３５０ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ−１Ｂ（６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヨウ化ナトリウム（３．３ｇ、２１．９７ｍｍｏｌ）および塩化セリウム（ＩＩＩ）７水和物（９．４５ｇ、２５．３５ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を６０〜６５℃にて４時間攪拌した（反応の進行はＬＣ−ＭＳでモニタリングすることができる）。上記の反応混合物を、次に、水（２００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。１つにまとめた有機層（白濁）を減圧下で濃縮してＣＨ₃ＣＮ／ＥｔＯＡｃをすべて除去し、残った約２０ｍＬのＨ₂Ｏ（ＣＨ₃ＣＮ可溶部分）をさらにＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮することで、生成物であるＩＶ−Ｂ（４．４ｇ、１４．２ｍｍｏｌ、収率８３．５％）が２種類のジアステレオマーの混合物（３：２）として得られた。図１２ｅ参照。所望される場合、この生成物は精製することなく次のステップに用いることができる。化合物ＩＶ−Ｂは、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）およびＮＯＥＳＹ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）で同定した。図１２ａおよび１２ｂ参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２［Ｍ＋Ｈ］⁺。生成物の一部を、Ｃ−１８カラム（１５０ｍｍ×２１ｍｍ）、およびＨ₂Ｏ中４０％アセトニトリルの均一溶媒系を流速１４．５ｍＬ／分で用いた逆相ＨＰＬＣでさらに精製し、個々のジアステレオマーＩＶ−Ｂ１およびＩＶ−Ｂ２を純粋サンプルとして得た。ジアステレオマーＩＶ−Ｂ１およびＩＶ−Ｂ２は¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）で同定した。図１２ｃおよび１２ｄ参照。

化合物ＩＶ−Ｂ１： ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）（δ）：５．７３（ｍ，１Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．６４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８０，（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６０（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

化合物ＩＶ−Ｂ２： ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）（δ）：５．７６（ｍ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），５．１８（ｂｒｄ，Ｊ＝１７．３Ｈｚ１Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｍ，１Ｈ），４．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），３．８１，（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），２．８８（ｍ，１Ｈ），２．６３（ｍ，１Ｈ），２．２１（ｓ，３Ｈ），０．８６（ｓ，９Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

方法Ｂ：化合物ＩＩＩ−１Ｂ（１７５ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）およびヨウ素（１２．５２ｍｇ、０．０４９３ｍｍｏｌ）のアセトン中（２０ｍＬ）の混合物を、５６℃にて１時間還流させた。この反応混合物を次に室温まで冷却し、アセトンを減圧下で除去し、粗反応生成物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２０ｍＬ）に溶解した。このＣＨ₂Ｃｌ₂溶液を、５％チオ硫酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）、および食塩水（１０ｍＬ）で順に洗浄した。得られた有機相をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルプラグカラム（２．５ｃｍＩＤ×６ｃｍ）により１９：１（５０ｍＬ）から９：１（１００ｍＬ）、４：１（１００ｍＬ）、３：１（１００ｍＬ）、７：３（１００ｍＬ）ヘキサン／ＥｔＯＡｃまでの溶媒勾配を用いて精製し、生成物である化合物ＩＶ−Ｂを得た（９７ｍｇ、０．３１２ｍｍｏｌ、収率６３．３％）。

方法Ｃ：化合物ＩＩＩ−１Ｂ（５００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ）およびＬｉＢＦ₄（２００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）のＣＨ₃ＣＮ中（６ｍＬ、２％Ｈ₂Ｏで湿潤）の混合物を、７０℃にて１．５から２時間攪拌した（反応の進行はＬＣ−ＭＳでモニタリングすることができる）。上記の反応混合物を次に０℃まで急冷し、短いシリカプラグ（short silica plug）でろ過し、減圧下で濃縮した。生成物を、１９：１（５０ｍＬ）から９：１（５０ｍＬ）、４：１（５０ｍＬ）ヘキサン／ＥｔＯＡｃまでの溶媒勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィ（１．２５ｃｍＩＤ×５ｃｍ）により精製し、精製した生成物である化合物ＩＶ−Ｂを得た（２６０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、収率６０％）。

実施例７
化合物（ＶＩ−Ｂ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

乾燥ＴＨＦ（２．７Ｌ）中の化合物ＩＶ−Ｂ（２６ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）の室温の溶液へ、ｔ−ＢｕＯＫ（４．６８ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｎ₂雰囲気下、室温にて１５分間攪拌し、次に、Ｈ₂Ｏ（９００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４００ｍＬ）。１つにまとめた有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮した。この反応混合物を１：１エーテル：ヘキサン（各７５ｍＬ）へ溶解し、結晶皿に移して静置し、結晶化させた。１時間後、母液のデカンテーションによってこの結晶（１回目の生成物）を分離した。この結晶をエーテル（２×１０ｍＬ）およびヘキサン（２×１０ｍＬ）で洗浄した。１つにまとめた母液および洗浄液を減圧下で濃縮し、１：１エーテル：ヘキサン（各５０ｍＬ）へ再度溶解し、上述の結晶化プロセスを繰り返した。母液のデカンテーションによってこの結晶（２回目の生成物）を分離した。母液を、１９：１（５００ｍＬ）から９：１（１Ｌ）、１７：３（５００ｍＬ）ＥｔＯＡｃ／ヘキサンまでの溶媒勾配を用い、シリカゲルフラッシュカラム上（３０×４ｃｍ）でクロマトグラフィに掛け、化合物ＶＩ−Ｂを得た。

化合物ＶＩ−Ｂ： ¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）（δ）：５．８１（ｍ，１Ｈ），５．０４（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１．５，７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），４．７８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）。図１３参照。¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１２５ＭＨｚ）（δ）：１７８．４，１７０．０，１５１．９，１３３．４，１３２．８，１１６．１，９６．９，７８．０，７０．５，５２．９，３５．２，２７．６，２４．７，１２．１。図１４参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例８
化合物（ＶＩ−Ｂ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ、０．１０ｍＬ）中の化合物Ｖ−Ｂ（８ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃にて１６時間還流させた。次にこの反応混合物を２５℃まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗残渣を、シリカフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、１０％から２０％）で精製し、化合物ＶＩ−Ｂを得た（７ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率９２．３％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例９
化合物（ＶＩＩ−Ｂ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

方法Ａ：ＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（１：１、１．０ｍＬ）中の化合物ＶＩ−Ｂ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＮＭＯ（５０重量／重量％水溶液、０．１０ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）およびＯｓＯ₄（２−メチル−２−プロパノール中２．５重量％、１０８μＬ、７μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５℃にて１５時間攪拌した。次に、ＮａＩＯ₄（１５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）をリン酸バッファー（ｐＨ７．０、５ｍＬ）と共に添加し、この反応混合物を室温にてさらに２時間攪拌し、その後酢酸エチル（５ｍＬ）で希釈して、水（２×２ｍＬ）、飽和Ｎａ₂ＳＯ₃水溶液（２ｍＬ）、および食塩水（２ｍＬ）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥した。粗残渣をＴＨＦ／Ｈ₂Ｏ（（２：１；３ｍＬ）へ再度溶解し、次に、ＮａＢＨ₄（１６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加して、室温にて３０分間攪拌した。この反応混合物をＨ₂Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で、続いてＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮することで粗残渣が得られ、これをシリカフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、１０％から５０％）で精製して、化合物ＶＩＩ−Ｂを得た（３３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、全体の収率７８％）。化合物ＶＩＩ−Ｂは、¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲで同定した。図１５および１６参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

方法Ｂ：ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の化合物ＶＩ−Ｂ（１．０ｇ、３．４０ｍｍｏｌ）の溶液を、−８０℃にて０．５時間オゾンで処理した（Ｏ₃はＯＬ８０Ｆオゾン化装置（ozonation equipment）で発生させ、オゾン分解反応の進行はＴＬＣでモニタリングした）。この反応混合物へＮａＢＨ₄（０．６４ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて−８０℃にてＭｅＯＨ（５ｍｌ）を添加し、次に、この反応混合物をゆっくり２５℃まで加温し、この温度で３０分間攪拌した。上記の反応混合物をＨ₂Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で、続いてＣＨ₂Ｃｌ₂（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、２０％から８０％）で精製することで、出発物質ＶＩ−Ｂの一部を回収すると共に（１５０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＶＩＩ−Ｂが得られた（７５０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ、収率７４％）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例１０
化合物（ＶＩＩＩ−Ｂ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

トリトンＢ（ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、メタノール中８０重量％、１．４１ｇ、８．４２ｍｍｏｌ）の濃縮懸濁液へ、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド溶液（デカン中５〜６Ｍ、４．２１ｍＬ、２１．０４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。ＴＨＦ（０．１ｍＬ）中の化合物ＶＩＩ−Ｂ（１．２５ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液を上記の反応混合物へ添加し、室温にて１８時間攪拌した。この反応混合物をそのまま減圧下で濃縮することで粗残渣が得られ、これをシリカフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、１０％から５０％）で精製して、化合物ＶＩＩＩ−Ｂ（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、収率１０％）および出発物質ＶＩＩ−Ｂの一部（６２０ｍｇ、２．０８ｍｍｏｌ）を得た。この生成物は、¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲで同定した。図１７および１８参照。立体化学はＮＯＥＳＹで確認した。図１９参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例１１
化合物（Ｘ−１Ｂ）（ＰＧ¹＝Ｂｚ、Ｒ¹＝ｔ−ブチル、およびＲ²＝メチル）の合成

ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２．０ｍＬ）中の化合物ＶＩＩＩ−Ｂ（１５０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヨウ化サマリウム（ＩＩ）（ＴＨＦ中０．１Ｍ、１４．４ｍＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を−８０℃で添加し、この反応混合物をこの温度にて３０分間攪拌した。次にこの反応をＮａＨＣＯ₃水溶液（１０ｍＬ）およびＮａ₂Ｓ₂Ｏ₃で停止し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥して、粗残渣として化合物ＩＸ−Ｂを得た。この粗残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｍＬ）へ再度溶解し、ピリジン（１１６μＬ、１．４４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、塩化ベンゾイル（ＢｚＣｌ、１００μＬ、０．８６ｍｍｏｌ）などの適切な保護基反応物を添加した。得られた反応混合物を室温にて１５時間攪拌した。次に、この反応混合物をそのまま減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、１０％から５０％）で精製して、化合物Ｘ−１Ｂ（ＰＧ¹＝Ｂｚ）を得た（１９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、ＶＩＩＩ−Ｂからの全体の収率９４％）。化合物Ｘ−１Ｂ（ＰＧ¹＝Ｂｚ）は、¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲスペクトルの両方で同定した。図２０および２１参照。化合物Ｘ−１Ｂ（ＰＧ¹＝Ｂｚ）の立体化学もＮＯＥＳＹで確認した。図２２参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例１２
化合物（ＸＩ−１Ｂ）（ＰＧ¹＝Ｂｚ、Ｒ²＝メチル）の合成

ＣＦ₃ＣＨ₂ＯＨ（０．５ｍＬ）中の化合物Ｘ−１Ｂ（ＰＧ¹＝Ｂｚ）（１５ｍｇ、３６μｍｏｌ）の溶液へ、１，３−プロパンジチオール（５００μＬ）および触媒量のＨＣｌ水溶液（１２Ｎ、２μＬ）を添加した。この反応混合物を６０℃にて１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、次に、得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、２０％から８０％）で精製して、化合物ＸＩ−１Ｂ（ＰＧ¹＝Ｂｚ）を得た（１１ｍｇ、３１μｍｏｌ、８７％）。この生成物は、¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲで同定した。図２３および２４参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例１３
化合物（Ｘ−２Ｂ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

乾燥４Ａモレキュラーシーブ（０．１０ｇ）を含むＣＨ₂Ｃｌ₂（０．５ｍＬ）中の化合物ＩＸ−Ｂ（３２．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ、８８ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃にて１６時間攪拌し、減圧下で濃縮し、次に、得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、１０％から５０％）で精製することで、ラクトン化合物Ｘ−２Ｂ（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率８０％）が得られ、これをエチルエーテル／ヘキサン（３：１、４．０ｍＬ）中、４℃にて結晶化した。この生成物は、¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲで同定し、これは図２５および２６を参照されたく、立体化学はＸ線結晶構造解析で確認し、これは図２７を参照されたい；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２［Ｍ＋Ｈ］⁺。従って、Ｃ−２およびＣ−３炭素中心の立体化学は、実施例１〜１２の方法および物質を用いて確立することができる。

実施例１４
（Ｉ−Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

ペンタン（３０ｍＬ）中のＬ−セリンメチルエステルヒドロクロリド（１．８８ｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）の室温の懸濁液へ、ｔ−ブチルアルデヒド（１．５７ｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（１．４７ｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をディーンスターク装置を用いて５０℃にて１５時間還流させた。得られた反応混合物を室温まで冷却し、セライトでろ過し、このセライトケーキをペンタンで洗浄した（２×１０ｍＬ）。１つにまとめたろ液を減圧下にて濃縮し、高真空下で乾燥させることで透明オイルとして化合物Ｉ−Ａが得られ（１．９５ｇ、０．０１ｍｍｏｌ、収率８６．９％）、これは、さらなる精製を行わずに用いることができる。化合物Ｉ−Ａは¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）および¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１２５ＭＨｚ）で同定した。図２８および２９参照。

実施例１５
化合物（ＩＩＩ−１Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中の化合物ＩＩ（１．０ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、Ｅｔ₃Ｎ（２．２２ｍＬ、１５．９６ｍｍｏｌ）およびメタンスルホニルクロリド（０．８２ｍＬ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を約１０分間攪拌した。次に、化合物Ｉ−Ａ（１．０９ｇ、５．８５ｍｍｏｌ）を添加し；この反応混合物を室温までゆっくり加温し、約１５時間攪拌した。次に、この反応混合物をＨ₂Ｏ（２５ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（３×１５ｍＬ）。１つにまとめた有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮することで、ＩＩＩ−１Ａが２種類のジアステレオマーの混合物として得られた。この粗生成物を、９：１（５０ｍＬ）から、４：１（５０ｍＬ）、３：１（１００ｍＬ）ヘキサン／ＥｔＯＡｃまでの溶媒勾配を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィ（３ｃｍＩＤ×３０ｃｍ）で精製し、生成物である化合物ＩＩＩ−１Ａをジアステレオマー混合物として得た（１．１４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、収率６０％）。化合物ＩＩＩ−１Ａは、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）および¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１２５ＭＨｚ）で同定した。図３０および３１参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５６［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例１６
化合物（ＩＶ−Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

ＣＨ₃ＣＮ（３０ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ−１Ａ（１．１４ｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヨウ化ナトリウム（０．６２ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）および塩化セリウム（ＩＩＩ）７水和物（１．７８ｇ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を６０〜６５℃にて４時間攪拌した（反応の進行はＬＣ−ＭＳでモニタリングすることができる）。上記の反応混合物を、次に、水（１００ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。１つにまとめた有機層（白濁）を減圧下で濃縮してＣＨ₃ＣＮ／ＥｔＯＡｃをすべて除去し、残った約１０ｍＬのＨ₂Ｏ（ＣＨ₃ＣＮ可溶部分）をさらにＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮することで、生成物であるＩＶ−Ａ（０．７１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、収率７１％）が２種類のジアステレオマーの混合物として得られた。所望される場合、この生成物は精製することなく次のステップに用いることができる。化合物ＩＶ−Ａは、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）および¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１２５ＭＨｚ）スペクトルで同定した。図３２および３３参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２［Ｍ＋Ｈ］。

実施例１７
化合物（ＶＩ−Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）中の化合物ＩＶ−Ａ（５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）の室温の溶液へ、ｔ−ＢｕＯＫ（９．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｎ₂雰囲気下、室温にて１５時間攪拌し、次に、Ｈ₂Ｏ（１０ｍＬ）で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５．０ｍＬ）。１つにまとめた有機相を飽和食塩水溶液で洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮した）。この粗生成物を、９：１（１５ｍＬ）から４：１（１５ｍＬ）ヘキサン／ＥｔＯＡｃまでの溶媒勾配を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィ（５ｍｍＩＤ×５ｃｍ）で精製し、脱水生成物ＶＩ−Ａを主たる化合物として得た（２０．０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ、収率４２％）。化合物ＶＩ−Ａは、¹Ｈ
−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）および¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１２５ＭＨｚ）スペクトルで同定した。図３４および３５参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例１８
化合物（ＶＩＩ−Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の化合物ＶＩ−Ａ（１．２０ｇ、４．１０ｍｍｏｌ）の溶液を、−８０℃にて０．５時間オゾンで処理した。次に、ＮａＢＨ₄（０．７７ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（６ｍＬ）を−８０℃にて添加し、次にゆっくり２５℃まで加温し、この温度で３０分間攪拌した。上記の反応混合物をＨ₂Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で、続いてＣＨ₂Ｃｌ₂（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮し、粗残渣をシリカフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、２０％から８０％）で精製することで、化合物ＶＩＩ−Ａを得た（１．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ、全体の収率８２％）。化合物ＶＩＩ−Ａは、¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲで同定した。図３６および３７参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例１９
化合物（ＶＩＩＩ−Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

トリトンＢ（ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、メタノール中８０重量％、１．１２ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）の濃縮懸濁液へ、ＴＨＦ（０．６ｍＬ）およびｔ−ブチルヒドロペルオキシド溶液（デカン中５〜６Ｍ、３．３６ｍＬ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を室温にて１０分間攪拌した。ＴＨＦ（０．１ｍＬ）中の化合物ＶＩＩ−Ａ（１．０ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の溶液を上記の反応混合物へ添加し、室温にて１８時間攪拌した。この反応混合物をそのまま減圧下で濃縮することで粗残渣が得られ、これをシリカフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、２０％から８０％）で精製して、化合物ＶＩＩＩ−Ａ（１６０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ；全体の収率１５．２％）および出発物質ＶＩＩ−Ａ（４３０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を得た。この生成物は、¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲで同定した。図３８および３９参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２０
化合物（Ｘ−１Ａ）（ＰＧ¹＝Ｂｚ、Ｒ¹＝ｔ−ブチル、およびＲ²＝メチル）の合成

ＴＨＦ／ＭｅＯＨ（１：１、２．０ｍＬ）中の化合物ＶＩＩＩ−Ａ（８０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液へ、ヨウ化サマリウム（ＩＩ）（ＴＨＦ中０．１Ｍ、７．６ｍＬ、０．７６ｍｍｏｌ）を−８０℃で添加し、この反応混合物をこの温度にて３０分間攪拌した。次にこの反応をＮａＨＣＯ₃水溶液（１０ｍＬ）、Ｎａ₂Ｓ₂Ｏ₃（１０ｍＬ）で−８０℃にて停止し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）およびＣＨ₂Ｃｌ₂（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮し、高真空下で乾燥した。この粗残渣をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｍＬ）へ再度溶解し、次にピリジン（６３μＬ、０．７７ｍｍｏｌ）、および塩化ベンゾイル（ＢｚＣｌ、５３μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）などの適切な保護基反応物を添加した。得られた反応混合物を室温にて１５時間攪拌した。次に、この反応混合物をそのまま減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、１０％から５０％）で精製して、化合物Ｘ−１Ａ（ＰＧ¹＝Ｂｚ）を得た（９２ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ、ＶＩＩＩ−Ａからの全体の収率８６％）。化合物Ｘ−１Ａ（ＰＧ¹＝Ｂｚ）は、¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲスペクトルの両方で同定した。図４０および４１参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ４２０［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２１
化合物（ＸＩ−１Ａ）（ＰＧ¹＝ＢｚおよびＲ²＝メチル）の合成

ＣＦ₃ＣＨ₂ＯＨ（０．２ｍＬ）中の化合物Ｘ−１Ａ（ＰＧ¹＝Ｂｚ）（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，３−プロパンジチオール（０．２ｍＬ）および触媒量のＨＣｌ水溶液（１２Ｎ、２μＬ）を添加した。この反応混合物を６０℃にて１時間攪拌し、減圧下で濃縮し、次に、得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、２０％から８０％）で精製して、化合物ＸＩ−１Ａ（ＰＧ¹＝Ｂｚ）を得た（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、７１．４％）。この生成物は、¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲで同定した。図４２および４３参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２２
アセト酢酸の合成

ＣＨ₂Ｃｌ₂（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチルアセト酢酸（１．６０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、トリフルオロ酢酸（純ＴＦＡ、３．０ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を約５分間攪拌した。次に、この反応混合物を室温まで加温し、１時間攪拌した。この反応混合物をそのまま減圧下で濃縮し、高真空下にて約１時間乾燥（残留ＴＦＡの除去のため）させることで、淡黄色オイルとしてアセト酢酸を得た（０．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ、収率８７％）。このアセト酢酸は精製を行うことなく次のステップで用いることができる。生成物は、¹ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ１１．１１（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５１（ｓ，２Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ）、で同定した。

実施例２３
化合物（ＩＩＩ−２Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５ｍＬ）中のアセト酢酸（０．９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）の０℃の溶液へ、化合物Ｉ−Ａ（Ｌ−セリンから誘導；１．６５ｇ、８．８ｍｍｏｌ）およびＤＣＣ（１．６３ｇ、７．９２ｍｍｏｌ）を添加し、この溶液を約１０分間この温度で攪拌した。この反応混合物を室温までゆっくり加温し、約１５時間攪拌した。次に、この反応混合物をヘキサン（１５０ｍＬ）で希釈し、短いセライトプラグ（short celite plug）でろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、９：１（５０ｍＬ）から４：１（１５０ｍＬ）ヘキサン／ＥｔＯＡｃまでの溶媒勾配を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィ（３ｃｍＩＤ×３０ｃｍ）で精製し、化合物ＩＩＩ−２Ａをケト−エノール互変異性体（比４：１）として得た（１．５ｇ、５．５３ｍｍｏｌ、収率６２．８％）。生成物は、¹ＨＮＭＲで同定した。図５１参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２７２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２４
化合物（ＩＩＩ−２Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

方法Ａ：乾燥ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のＩ−Ａ（６００ｍｇ、３．１９ｍｍｏｌ）の溶液へ、ジケテン（０．３７ｍｌ、４．７８ｍｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（８９μｌ、０．６４ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を５０℃にて１５時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、氷冷塩酸（０．５Ｎ、１５ｍＬ）で希釈し、次にジクロロメタンで抽出し（３×１５ｍｌ）、１つにまとめた有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、９：１（５０ｍＬ）から４：１（１００ｍＬ）ヘキサン／ＥｔＯＡｃまでの溶媒勾配を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィ（３ｃｍＩＤ×３０ｃｍ）で精製し、生成物ＩＩＩ−２Ａを得た（７６０ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、収率８７．７％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）。

方法Ｂ：乾燥ベンゼン（２０．０ｍＬ）中のＩ−Ａ（４．０ｇ、０．０２１ｍｏｌ）の溶液へ、ジケテン（２．４６ｍＬ、０．０３２ｍｏｌ）およびピリジン（０．８６ｍＬ、０．０１１ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を６０℃にて１８時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そのまま減圧下で濃縮した。粗生成物を、９：１（１５０ｍＬ）から４：１（２００ｍＬ）ヘキサン／ＥｔＯＡｃまでの溶媒勾配を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィ（３ｃｍＩＤ×３０ｃｍ）で精製し、生成物ＩＩＩ−２Ａを得た（４．３０ｇ、０．０１６ｍｏｌ、収率７６．２％）。¹Ｈ−ＮＭＲは図５１と同一である。

実施例２５
化合物（Ｖａ−Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

乾燥ＤＭＦ（１６．０ｍＬ）中の化合物ＩＩＩ−２Ａ（１．１０ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の室温の溶液へ、Ｋ₂ＣＯ₃（１．４０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．７０ｍＬ、８．１２ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｎ₂雰囲気下、室温にて７０時間攪拌し、次に短いセライトプラグでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、化合物Ｖａ−Ａを主成分として、ジアステレオマーＶｂ−ＡおよびＶｃ−Ａを副成分（５〜１０％）として含有する粗生成物を得た。この粗生成物を、１９：１（１００ｍＬ）から９：１（２００ｍＬ）、４：１（３００ｍＬ）ヘキサン／ＥｔＯＡｃまでの溶媒勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラム上（３０×４ｃｍ）でのクロマトグラフィに掛け、白色固体として化合物Ｖ−Ａを得た（８４０ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、収率６６．５％）。１：１のジエチルエーテル：ヘキサンから、１１４〜１１６℃の融点を有する白色結晶固体が得られた。［α］²² _D ８．４（ｃ０．９６、ＣＨ₃ＣＮ）；¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）δ５．９２（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｂｒｄｄ，Ｊ＝１．５，１７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），４．８８（ｓ，１Ｈ），４．４７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．５２（ｍ，１Ｈ），２．２８（ｍ，１Ｈ），，１．２７（ｓ，３Ｈ），０．８３（ｓ，９Ｈ）。¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１２５ＭＨｚ）δ１７７．９，１７１．８，１３６．７，１１６．７，９６．７，８０．４，７９．１，６８．０，５３．２，５２．７，３６．５，２８．０，２５．０（３×ＣＨ₃），２３．０。生成物は、¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲで同定した。図５２および５３参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２６
化合物（ＶＩ−Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

乾燥トルエン（５０ｍＬ）中の化合物Ｖ−Ａ（４．２８ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液へ、ＤＢＵ（０．８３ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を、Ｎ₂雰囲気下、１１０℃にて４０時間還流させ、次にこの反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮し、粗生成物を、１９：１（１００ｍＬ）から９：１（２００ｍＬ）、４：１（４００ｍＬ）ヘキサン／ＥｔＯＡｃまでの溶媒勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラム上（３０×４ｃｍ）でのクロマトグラフィに掛け、生成物ＶＩ−Ａを得た（３．５０ｇ、１１．９ｍｍｏｌ、収率８７％）。化合物ＶＩ−Ａは、¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）および¹³Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、１２５ＭＨｚ）スペクトルで同定した。図３４および３５参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２９４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２７
化合物（ＶＩＩＩ−Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

トリトンＢ（ベンジルトリメチルアンモニウムヒドロキシド、メタノール中８０重量％、１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を、安全に関して最大限の注意を払いながら濃縮ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド溶液（デカン中５〜６Ｍの原溶液から１０倍濃縮^*、４００μＬ、過剰量）へ添加し、次にこの反応混合物を室温にて５分間攪拌した。ＴＨＦ（０．１ｍＬ）中の化合物ＶＩＩ−Ａ（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を上記の反応混合物へ添加し、２５℃で４０時間攪拌した。この反応混合物をそのまま減圧下で濃縮することで粗残渣が得られ、これをシリカフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、１０％から５０％）で精製して化合物ＶＩＩＩ−Ａを得た（２２ｍｇ、０．０７１ｍｍｏｌ、収率７１％）。この生成物は、¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲで同定した。図３８および３９参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

^*注：ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドの濃縮は、作業者の安全に関して最大限の注意を払いながら、室温にて窒素流により行った。

実施例２８
化合物（Ｘ−２Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

乾燥４Ａモレキュラーシーブ（０．１０ｇ）を含むＣＨ₂Ｃｌ₂（１．０ｍＬ）中の化合物ＩＸ−Ａ（４７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液へ、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ、９６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を２５℃にて１６時間攪拌し、減圧下で濃縮し、次に、得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、１０％から５０％）で精製することでＸ−２Ａ（２９ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、収率８４％）を得た。この生成物は、¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲで同定した。図４４および４５参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３１２［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例２９
化合物（ＸＩ−２Ａ）（Ｒ²＝メチル）の合成

ＣＦ₃ＣＨ₂ＯＨ（１．０ｍＬ）中の化合物Ｘ−２Ａ（３９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液へ、１，３−プロパンジチオール（１．０ｍＬ）および触媒量のＨＣｌ水溶液（１２Ｎ、１５μＬ）を添加した。この反応混合物を６℃にて１．０時間攪拌し、減圧下で濃縮し、次に、得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、２０％から８０％）で精製して、化合物ＸＩ−２Ａを得た（２５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、収率８３％）。この生成物は、¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲで同定した。図４６および４７参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ２４４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例３０
化合物（ＸＩＩ−２Ａ）（Ｒ²＝メチルおよびＣ−５Ｏ−ＴＥＳ）の合成
ステップ１

乾燥ＣＨ₂Ｃｌ₂（２．０ｍＬ）中の化合物ＸＩ−２Ａ（１２ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）の溶液へ、イミダゾール（５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）を、続いてＴＥＳＣｌ（９μＬ、０．０５４ｍｍｏｌ）を２５℃で添加し、この反応混合物を２５℃にて１５時間攪拌した。次に、この反応混合物をそのまま減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、１０％から５０％）で精製して、化合物ＸＩ−２Ａ（Ｃ−５Ｏ−ＴＥＳ）を得た（１６ｍｇ、０．０４５ｍｍｏｌ、収率９２％）。この生成物は、¹ＨＮＭＲで同定した。図４８参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３５８［Ｍ＋Ｈ］⁺。

ステップ２

乾燥ＤＭＦ（０．１ｍＬ）中の化合物ＸＩ−２Ａ（Ｃ−５Ｏ−ＴＥＳ）（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液を、乾燥ＤＭＦ（０．２ｍＬ）中のＮａＨ（水素化ナトリウム、鉱油中６０％、２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）の攪拌懸濁液へ、アルゴン雰囲気下、０℃にて滴下した。この反応混合物を０℃にて１５分間攪拌し、続いてＰＭＢＢｒ（８μＬ、０．０５６ｍｍｏｌ）を添加した。この反応混合物を０℃にて１時間攪拌し、次に室温まで加温した。室温に到達後、この反応混合物を１５時間攪拌した。その後、この反応混合物を氷酢酸（０．２ｍＬ）および氷水（０．５ｍＬ）で反応停止し、次にＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（３×１ｍＬ）。１つにまとめた有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮することで、粗生成物である化合物ＸＩ−２Ａ（Ｃ−５Ｏ−ＰＭＢ）を得た。粗化合物ＸＩ−２Ａ（Ｃ−５Ｏ−ＰＭＢ）は、さらなる精製を行わずにそのまま次のステップへ掛けた。化合物ＸＩ−２Ａ（Ｃ−５Ｏ−ＰＭＢ）をＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｈ₂Ｏ（体積比２０：１；０．２ｍＬ）へ再度溶解し、次にＤＤＱ（２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン、１３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）を室温で添加し、この反応混合物をこの温度にて６時間攪拌した。この反応混合物を、ＮａＨＣＯ₃水溶液（１ｍＬ）で反応停止し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した（３×１ｍＬ）。１つにまとめた有機相をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィ（ヘキサン中のＥｔＯＡｃ、１０％から５０％）に掛けることで、化合物ＸＩＩ−２Ａを得た（６．２ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、２つのステップに対する全体の収率６０％）。この生成物は、¹Ｈおよび¹³ＣＮＭＲで同定した。図４９および５０参照。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ３６４［Ｍ＋Ｈ］⁺。

実施例３１
化合物（ＶＩ−Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

乾燥ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）中のＩＩＩ−２Ａ（５６０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の室温の溶液へ、Ｋ₂ＣＯ₃（４３０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）および臭化アリル（０．３６ｍＬ、４．１３ｍｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を、Ｎ₂雰囲気下、室温にて７０時間攪拌した。上記の反応混合物をそのまま乾燥トルエン（２５ｍＬ）で希釈し、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン−７（ＤＢＵ、０．１２ｍＬ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、Ｎ₂雰囲気下、１１０℃にて４０時間還流させ、次に室温まで冷却した。この反応混合物を短いセライトプラグでろ過し、ろ液を減圧下で濃縮し、粗生成物を、１９：１（１００ｍＬ）から９：１（２００ｍＬ）、４：１（２００ｍＬ）ヘキサン／ＥｔＯＡｃまでの溶媒勾配を用いたシリカゲルフラッシュカラム上（３０×４ｃｍ）でのクロマトグラフィに掛け、化合物ＶＩ−Ａを得た（３１０ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、全体の収率５１％）。

実施例３２
化合物（ＩＩＩ−２Ａ）（Ｒ¹＝ｔ−ブチルおよびＲ²＝メチル）の合成

ペンタン（４０ｍＬ）中の（Ｌ）−セリンメチルエステルヒドロクロリド（５．５０ｇ、０．０３５ｍｏｌ）の室温の懸濁液へ、ｔ−ブチルアルデヒド（３．６２ｇ、０．０４２ｍｏｌ）およびＥｔ₃Ｎ（３．９３ｇ、０．０３９ｍｏｌ）を添加した。この反応混合物をディーンスターク装置を用いて５０℃にて１５時間還流させた。得られた反応混合物を室温まで冷却し、セライトでろ過し、このセライトケーキをペンタンで洗浄した（２×２０ｍＬ）。１つにまとめたろ液を減圧下にて濃縮し、高真空下で乾燥させることで透明オイルとして粗生成物が得られ、これは、さらなる精製を行わずに次のステップでそのまま用いることができる。乾燥ベンゼン（２０．０ｍＬ）中の上記の粗生成物の溶液へ、ジケテン（４．０ｍＬ、０．０５２ｍｏｌ）およびピリジン（１．４１ｍＬ、０．０１７ｍｏｌ）を添加し、この反応混合物を６０℃にて１８時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そのまま減圧下にて濃縮した。この粗生成物を、９：１（４００ｍＬ）から４：１（５００ｍＬ）ヘキサン／ＥｔＯＡｃまでの溶媒勾配を用いたシリカフラッシュクロマトグラフィ（５ｃｍＩＤ×４００ｃｍ）で精製し、化合物ＩＩＩ−２Ａを得た（７．０５ｇ、０．０２６ｍｏｌ、収率７４．３％）。¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃、５００ＭＨｚ）は図５１と同一であることが確認された。

当業者であれば、本出願の趣旨から逸脱することなく、数多くの様々な変形が可能であることを理解するであろう。従って、本出願の形態は単に説明のためのものであり、本出願の範囲を限定することを意図するものではないことは明らかに理解されるべきである。

Claims

化学合成の方法であって：
（ａ）式（ＸＸＩＩ）の化合物を酸化して式（ＸＸＩＶ）の化合物を形成すること：

および、
（ｂ）前記式（ＸＸＩＶ）の化合物のエポキシドを開裂して式（ＸＶ）の化合物：

を形成すること、
を含み、
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され；ならびに、Ｒ³は、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₂₄アルキル、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₂₄アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₂₄アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルキニル、無置換もしくは置換アリール（Ｃ₁₋₆アルキル）、および無置換もしくは置換ヘテロアリール（Ｃ₁₋₆アルキル）から成る群より選択される、方法。
前記式（ＸＸＩＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１に記載の方法。
前記式（ＸＸＩＶ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１から２のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＸＶ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１から３のいずれか１項に記載の方法。
式（ＸＸＩＩ）の化合物のＲ³を酸化してアルデヒドとし、前記アルデヒドを還元してアルコールとして式（ＶＩＩ）の化合物を形成することをさらに含み、

ここで：
Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ³は、

から成る群より選択され、ここで、Ａｒは、無置換もしくは置換アリールであり、Ｈｅｔは、無置換もしくは置換ヘテロアリールであり；ならびに、Ｒ⁵は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₂₄アルキル、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₂₄アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₂₄アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルキニル、無置換もしくは置換アリール（Ｃ₁₋₆アルキル）、および無置換もしくは置換ヘテロアリール（Ｃ₁₋₆アルキル）から成る群より選択される、請求項１から４のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＸＩＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項５に記載の方法。
前記式（ＶＩＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項５から６のいずれか１項に記載の方法。
化学合成の方法であって：
（ａ）式（ＶＩＩ）の化合物を酸化して式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成すること：

および、
（ｂ）前記式（ＶＩＩＩ）の化合物のエポキシドを開裂して式（ＩＸ）：

の化合物を形成すること、
を含み、
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；ならびに、Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、方法。
前記式（ＶＩＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項８に記載の方法。
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項８から９のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＩＸ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項８から１０のいずれか１項に記載の方法。
（ａ）前記式（ＩＸ）の化合物のＣ−１３における１級ヒドロキシ基をＰＧ¹で保護して式（Ｘ−１）：

の化合物を形成すること；
（ｂ）前記式（Ｘ−１）の化合物のアミナール基を開裂して式（ＸＩ−１）：

の化合物を形成すること；
（ｃ）前記式（ＸＩ−１）の化合物のＣ−３における３級ヒドロキシ基をＰＧ³で保護し、前記式（ＸＩ−１）の化合物のラクタム窒素をＰＧ²で保護して式（ＸＩＩ−１）：

の化合物を形成すること；
（ｄ）前記式（ＸＩＩ−１）の化合物のＣ−５における１級ヒドロキシ基を酸化して式（ＸＩＩＩ−１）：

の化合物を形成すること；
（ｅ）前記式（ＸＩＩＩ−１）の化合物を、シクロヘキセニル部分を含む有機金属部分と反応させて式（ＸＩＶ−１）：

の化合物を形成すること；ならびに、
（ｆ）式（ＸＩＶ−１）の化合物から保護基ＰＧ¹、ＰＧ²、およびＰＧ³を除去し、ベータ−ラクトン環を形成して式（ＸＶ）：

の化合物を得ること、
をさらに含み；
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され；ならびに、ＰＧ¹、ＰＧ²、およびＰＧ³の各々は、別々の保護基である、請求項８から１１のいずれか１項に記載の方法。
前記式（Ｘ−１）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１２に記載の方法。
前記式（ＸＩ−１）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１２から１３のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＩＩ−１）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１２から１４のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＩＩＩ−１）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１２から１５のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＩＶ−１）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１２から１６のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＶ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１２から１７のいずれか１項に記載の方法。
（ａ）前記式（ＩＸ）の化合物のＣ−１３における１級ヒドロキシ基を酸化し、分子内環化反応を介して５員環ラクトンを形成して式（Ｘ−２）：

の化合物を得ること；
（ｂ）前記式（Ｘ−２）の化合物のアミナール基を開裂して式（ＸＩ−２）：

の化合物を形成すること；
（ｃ）前記式（ＸＩ−２）の化合物のラクタム窒素をＰＧ²で保護して式（ＸＩＩ−２）：

の化合物を形成すること；
（ｄ）前記式（ＸＩＩ−２）の化合物のＣ−５における１級ヒドロキシ基を酸化して式（ＸＩＩＩ−２）：

の化合物を形成すること；
（ｅ）前記式（ＸＩＩＩ−２）の化合物を、シクロヘキセニル部分を含む有機金属部分と反応させて式（ＸＩＶ−２）：

の化合物を形成すること；
（ｆ）前記式（ＸＩＶ−２）の化合物の前記５員環ラクトンを開裂して式（ＸＶＩＩ）：

の化合物を形成すること；および、
（ｇ）前記式（ＸＶＩＩ）の化合物からＰＧ²を除去し、ベータ−ラクトン環を形成して式（ＸＶ）：

の化合物を得ること、
をさらに含み；
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され；ならびに、ＰＧ²は保護基である、請求項８から１１のいずれか１項に記載の方法。
前記式（Ｘ−２）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１９に記載の方法。
前記式（ＸＩ−２）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１９から２０のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＩＩ−２）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１９から２１のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＩＩＩ−２）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１９から２２のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＩＶ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１９から２３のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＶＩＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１９から２４のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＶ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１９から２５のいずれか１項に記載の方法。
（ａ）前記式（ＩＸ）の化合物において、Ｃ−１３におけるアルコールを酸化してアルデヒドとし、前記アルデヒドをＣ−３における３級ヒドロキシ基と共に環化してヘミ−アセタール環を形成し、前記ヘミ−アセタール環の２級ヒドロキシル基を保護して式（Ｘ−３）：

の化合物を形成すること；
（ｂ）前記式（Ｘ−３）の化合物のアミナール基を開裂して式（ＸＩ−３）：

の化合物を形成すること；
（ｃ）前記式（ＸＩ−３）の化合物のラクタム窒素をＰＧ²で保護して式（ＸＩＩ−３）：

の化合物を形成すること；
（ｄ）前記式（ＸＩＩ−３）の化合物のＣ−５における１級ヒドロキシ基を酸化して式（ＸＩＩＩ−３）：

の化合物を形成すること；
（ｅ）前記式（ＸＩＩＩ−３）の化合物を、シクロヘキセニル部分を含む有機金属部分と反応させて式（ＸＩＶ−３）：

の化合物を形成すること；
（ｆ）ＰＧ⁴保護基を除去し、前記式（ＸＩＶ−３）の化合物のヘミ−アセタール環を還元開裂して式（ＸＶＩＩ）：

の化合物を形成すること；および、
（ｇ）前記式（ＸＶＩＩ）の化合物からＰＧ²を除去し、ベータ−ラクトン環を形成して式（ＸＶ）：

の化合物を得ること、
をさらに含み；
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され；ならびに、ＰＧ²およびＰＧ⁴の各々は別々の保護基である、請求項８から１１のいずれか１項に記載の方法。
前記式（Ｘ−３）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項２７に記載の方法。
前記式（ＸＩ−３）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項２７から２８のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＩＩ−３）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項２７から２９のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＩＩＩ−３）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項２７から３０のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＩＶ−３）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項２７から３１のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＶＩＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項２７から３２のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＶ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項２７から３３のいずれか１項に記載の方法。
式（ＶＩ）の化合物のＣ−２におけるアリル置換基の末端二重結合を酸化してアルデヒドとし、前記アルデヒドをヒドロキシ基へ還元して式（ＶＩＩ）の化合物を形成することをさらに含み：

ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；ならびに、Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、請求項８から３４のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＶＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項３５に記載の方法。
前記式（ＶＩＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項３５から３６のいずれか１項に記載の方法。
（ａ）アセト酢酸を式（Ｉ）の化合物と反応させて式（ＩＩＩ−２）の化合物を形成すること：

（ｂ）前記式（ＩＩＩ−２）の化合物を臭化アリルでアルキル化し、分子内アルドール反応を介して式（Ｖ）：

の化合物を形成すること；および、
（ｃ）前記式（Ｖ）の化合物を脱水してＣ−２とＣ−３との間に二重結合を形成し、式（ＶＩ）：

の化合物を得ること、
をさらに含み、
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；ならびに、Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、請求項５から３７のいずれか１項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項３８に記載の方法。
前記式（ＩＩＩ−２）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項３８から３９のいずれか１項に記載の方法。
前記式（Ｖ）の化合物が：

から成る群より選択される構造および立体化学を有する、請求項３８から４０のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＶＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項３８から４１のいずれか１項に記載の方法。
（ａ）アセト酢酸を式（Ｉ）の化合物と反応させて式（ＩＩＩ−２）の化合物を形成すること：

および、
（ｂ）前記式（ＩＩＩ−２）の化合物を臭化アリルと反応させ、分子内アルドール縮合反応を介して式（ＶＩ）：

の化合物を形成すること、
をさらに含み、
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；ならびに、Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、請求項５から３７のいずれか１項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項４３に記載の方法。
前記式（ＩＩＩ−２）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項４３から４４のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＶＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項４３から４５のいずれか１項に記載の方法。
（ａ）式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩ）の化合物と反応させて式（ＩＩＩ−１）の化合物を形成すること；

（ｂ）前記式（ＩＩＩ−１）の化合物のヘテロ５員環であるアセタール環を開裂して式（ＩＶ）：

の化合物を形成すること；および、
（ｃ）前記式（ＩＶ）の化合物の分子内アルドール縮合反応を介して式（ＶＩ）：

の化合物を形成すること、
をさらに含み、
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；ならびに、Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、請求項５から３７のいずれか１項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項４７に記載の方法。
前記式（ＩＩＩ−１）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項４７から４８のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＩＶ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項４７から４９のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＶＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項４７から５０のいずれか１項に記載の方法。
（ａ）式（Ｉ）の化合物にジケテンを付加して式（ＩＩＩ−２）の化合物を形成すること：

（ｂ）前記式（ＩＩＩ−２）の化合物を臭化アリルでアルキル化し、分子内アルドール反応を介して式（Ｖ）：

の化合物を形成すること；および、
（ｃ）前記式（Ｖ）の化合物を脱水してＣ−２とＣ−３との間に二重結合を形成し、式（ＶＩ）：

の化合物を得ること、
をさらに含み、
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；ならびに、Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、請求項５から３７のいずれか１項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項５２に記載の方法。
前記式（ＩＩＩ−２）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項５２から５３のいずれか１項に記載の方法。
前記式（Ｖ）の化合物が：

から成る群より選択される構造および立体化学を有する、請求項５２から５４のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＶＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項５２から５５のいずれか１項に記載の方法。
（ａ）式（Ｉ）の化合物にジケテンを付加して式（ＩＩＩ−２）の化合物を形成すること：

および、
（ｂ）前記式（ＩＩＩ−２）の化合物を臭化アリルと反応させ、分子内アルドール縮合反応を介して式（ＶＩ）：

の化合物を形成すること、
をさらに含み、
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；ならびに、Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、請求項５から３７のいずれか１項に記載の方法。
前記式（Ｉ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項５７に記載の方法。
前記式（ＩＩＩ−２）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項５７から５８のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＶＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項５７から５９のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＶ）の化合物のＣ−１３における１級ヒドロキシ基を、ハロゲン、

または、

で置換して式（ＸＶＩ）の化合物を形成することをさらに含み、ここで、前記式（ＸＶ）の化合物および前記式（ＸＶＩ）の化合物は、以下の構造：

を有し、
ここで、Ｘは、ハロゲン、

または、

である、請求項５から６０のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＶ）の化合物が以下の構造：

を有する、請求項６１に記載の方法。
前記式（ＸＶ）の化合物が以下の構造：

を有する、請求項６１に記載の方法。
前記式（ＸＶ）の化合物が以下の構造：

を有する、請求項６１に記載の方法。
前記式（ＸＶＩ）の化合物が以下の構造：

を有する、請求項６１から６４のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＶＩ）の化合物が以下の構造：

を有する、請求項６１から６４のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＶＩ）の化合物が以下の構造：

を有する、請求項６１から６４のいずれか１項に記載の方法。
Ｘが塩素である、請求項６１から６７のいずれか１項に記載の方法。
（１）前記式（ＸＶＩ−Ａ−２）の化合物のＣ−５における２級ヒドロキシル基を酸化して式（ＸＶＩＩＩ−Ａ）の化合物を形成する工程、

および、

（２）前記式（ＸＶＩＩＩ−Ａ）の化合物のＣ−５に結合したケト基を還
元して式（ＸＶＩ−Ａ−１）の化合物を形成する工程、
をさらに含む、請求項６７に記載の方法。
ＰＧ¹が、置換もしくは無置換アリールカルボニル、置換もしくは無置換アルキルカルボニル、置換もしくは無置換アリールアルキルカルボニル、置換もしくは無置換アルコキシカルボニル、置換もしくは無置換アリールオキシカルボニル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル；置換もしくは置換ベンジル、テトラヒドロピラニルエーテル；シリルエーテル、エステル、カーボネート、およびスルホネートから成る群より選択される、請求項１２から１８のいずれか１項に記載の方法。
ＰＧ¹が、無置換ベンジルもしくは置換ベンジルである、請求項１２から１８のいずれか１項に記載の方法。
ＰＧ²が、置換もしくは無置換アリールカルボニル、置換もしくは無置換アルキルカルボニル、置換もしくは無置換アリールアルキルカルボニル、置換もしくは無置換アルコキシカルボニル、置換もしくは無置換アリールオキシカルボニル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル；置換もしくは置換ベンジル、テトラヒドロピラニルエーテル；シリルエーテル、エステル、カーボネート、およびスルホネートから成る群より選択される、請求項１２から３４のいずれか１項に記載の方法。
ＰＧ²が、無置換ベンジルもしくは置換ベンジルである、請求項１２から３４のいずれか１項に記載の方法。
ＰＧ³が、置換もしくは無置換アリールカルボニル、置換もしくは無置換アルキルカルボニル、置換もしくは無置換アリールアルキルカルボニル、置換もしくは無置換アルコキシカルボニル、置換もしくは無置換アリールオキシカルボニル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル；置換もしくは置換ベンジル、テトラヒドロピラニルエーテル；シリルエーテル、エステル、カーボネート、およびスルホネートから成る群より選択される、請求項１２から１８のいずれか１項に記載の方法。
ＰＧ³が、無置換ベンジルもしくは置換ベンジルである、請求項１２から１８のいずれか１項に記載の方法。
ＰＧ⁴が、置換もしくは無置換アリールカルボニル、置換もしくは無置換アルキルカルボニル、置換もしくは無置換アリールアルキルカルボニル、置換もしくは無置換アルコキシカルボニル、置換もしくは無置換アリールオキシカルボニル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル；置換もしくは置換ベンジル、テトラヒドロピラニルエーテル；シリルエーテル、エステル、カーボネート、およびスルホネートから成る群より選択される、請求項２７から３４のいずれか１項に記載の方法。
ＰＧ⁴が、無置換ベンジルもしくは置換ベンジルである、請求項２７から３４のいずれか１項に記載の方法。
前記有機金属部分が、（２−シクロヘキセニル）−ＭｇＲ⁴、（２−シクロヘキセニル）−ＺｎＲ⁴、２−シクロヘキセニル−Ｌｉ、（２−シクロヘキセニル）_p−Ｂ（Ｒ⁴）_3-p、および（２−シクロヘキセニル）_q−Ｓｎ（Ｒ⁴）_4-qから成る群より選択され；
Ｒ⁴は、ハロゲン、または以下の置換もしくは無置換変形体：アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、イソピノカンフェイル、ヒドロキシ、アルコキシ、およびカルボニルアルコキシ、から成る群より選択され、ここで、２つ以上のＲ⁴が存在する場合、前記Ｒ⁴基は、所望される場合は互いに結合して、所望される場合は置換されていてよいシクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアルキル、またはヘテロアルケニル環を形成してよく；
ｐは、１から３の整数であり；ならびに、
ｑは、１から４の整数である、
請求項１２から７７のいずれか１項に記載の方法。
前記有機金属部分が、（２−シクロヘキセニル）−ＺｎＣｌである、請求項７８に記載の方法。
式（ＸＸＩＩ）の化合物を酸化して式（ＸＸＩＶ）の化合物を形成することを含む、式（ＸＸＩＶ）の化合物を形成する方法であって：

ここで、Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され；ならびに、Ｒ³は、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₂₄アルキル、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₂₄アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₂₄アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルキニル、無置換もしくは置換アリール（Ｃ₁₋₆アルキル）、および無置換もしくは置換ヘテロアリール（Ｃ₁₋₆アルキル）から成る群より選択される、方法。
前記式（ＸＸＩＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項８０に記載の方法。
前記式（ＸＸＩＶ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項８０から８１のいずれか１項に記載の方法。
式（ＶＩＩ）の化合物を酸化して式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成することを含む、式（ＶＩＩＩ）の化合物を形成する方法であって：

ここで、Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；ならびに、Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、方法。
前記式（ＶＩＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項８３に記載の方法。
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項８３から８４のいずれか１項に記載の方法。
前記エポキシドが立体選択的に形成される、請求項８０から８５のいずれか１項に記載の方法。
前記エポキシドが過酸化物を用いて形成される、請求項８０から８６のいずれか１項に記載の方法。
前記過酸化物がｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドである、請求項８７に記載の方法。
式（ＸＸＩＶ）の化合物のエポキシドを開裂して式（ＸＸＶ）の化合物を形成することを含む、式（ＸＸＶ）の化合物を形成する方法であって、

ここで、Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され；ならびに、Ｒ³は、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₂₄アルキル、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₂₄アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₂₄アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルキニル、無置換もしくは置換アリール（Ｃ₁₋₆アルキル）、および無置換もしくは置換ヘテロアリール（Ｃ₁₋₆アルキル）から成る群より選択される、方法。
前記式（ＸＸＩＶ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項８９に記載の方法。
前記式（ＸＸＶ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項８９から９０のいずれか１項に記載の方法。
式（ＶＩＩＩ）の化合物のエポキシドを開裂して式（ＩＸ）の化合物を形成することを含む、式（ＩＸ）の化合物を形成する方法であって、

ここで、Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；ならびに、Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、方法。
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項９２に記載の方法。
前記式（ＩＸ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項９２から９３のいずれか１項に記載の方法。
式（Ｖａ−Ａ）の化合物を脱水して式（ＶＩ−Ａ）の化合物を形成することを含む、式（ＶＩ−Ａ）の化合物を作製する方法であって、

ここで、Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；ならびに、Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、方法。
式（ＶＩ）の化合物のＣ−２におけるアリル置換基の末端二重結合を酸化してアルデヒドとし、前記アルデヒドをヒドロキシ基へ還元して式（ＶＩＩ）の化合物を形成することを含む、式（ＶＩＩ）の化合物を作製する方法であって：

ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；ならびに、Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、方法。
前記式（ＶＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項９６に記載の方法。
前記式（ＶＩＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項９６から９７のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＩＸ）の化合物のＣ−１３における１級ヒドロキシ基を酸化し、分子内環化反応を介して５員環ラクトンを形成することを含む、式（Ｘ−２）の化合物を作製する方法であって：

ここで、Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；ならびに、Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、方法。
前記式（ＩＸ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項９６に記載の方法。
前記式（Ｘ−２）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項９６から１００のいずれか１項に記載の方法。
式（ＶＩ）の化合物を作製する方法であって：
（ａ）アセト酢酸を式（Ｉ）の化合物と反応させて式（ＩＩＩ−２）の化合物を形成すること：

（ｂ）前記式（ＩＩＩ−２）の化合物を臭化アリルでアルキル化し、分子内アルドール反応を介して式（Ｖ）：

の化合物を形成すること；および、
（ｃ）前記式（Ｖ）の化合物を脱水してＣ−２とＣ−３との間に二重結合を形成し、式（ＶＩ）：

の化合物を得ること、
を含み、
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；ならびに、Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、方法。
前記式（Ｉ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１０２に記載の方法。
前記式（ＩＩＩ−２）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１０２から１０３のいずれか１項に記載の方法。
前記式（Ｖ）の化合物が：

から成る群より選択される構造および立体化学を有する、請求項１０２から１０４のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＶＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１０２から１０５のいずれか１項に記載の方法。
式（ＶＩ）の化合物を作製する方法であって：
（ａ）アセト酢酸を式（Ｉ）の化合物と反応させて式（ＩＩＩ−２）の化合物を形成すること：

および、
（ｂ）前記式（ＩＩＩ−２）の化合物を臭化アリルと反応させ、分子内アルドール縮合反応を介して式（ＶＩ）：

の化合物を形成すること、
を含み、
ここで、Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；ならびに、Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、方法。
前記式（Ｉ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１０７に記載の方法。
前記式（ＩＩＩ−２）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１０７から１０８のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＶＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１０７から１０９のいずれか１項に記載の方法。
式（ＶＩ）の化合物を作製する方法であって：
（ａ）式（Ｉ）の化合物にジケテンを付加して式（ＩＩＩ−２）の化合物を形成すること：

（ｂ）前記式（ＩＩＩ−２）の化合物を臭化アリルでアルキル化し、分子内アルドール反応を介して式（Ｖ）：

の化合物を形成すること；および、
（ｃ）前記式（Ｖ）の化合物を脱水してＣ−２とＣ−３との間に二重結合を形成して式（ＶＩ）の化合物を形成し、式（ＶＩ）：

の化合物を得ること、
を含み、
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；ならびに、Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、方法。
前記式（Ｉ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１１１に記載の方法。
前記式（ＩＩＩ−２）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１１１から１１２のいずれか１項に記載の方法。
前記式（Ｖ）の化合物が：

から成る群より選択される構造および立体化学を有する、請求項１１１から１１３のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＶＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１１１から１１４のいずれか１項に記載の方法。
式（ＶＩ）の化合物を作製する方法であって：
（ａ）式（Ｉ）の化合物にジケテンを付加して式（ＩＩＩ−２）の化合物を形成すること：

および、
（ｂ）前記式（ＩＩＩ−２）の化合物を臭化アリルでアルキル化し、分子内アルドール縮合反応を介して式（ＶＩ）：

の化合物を形成すること、
を含み、
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；ならびに、Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、方法。
前記式（Ｉ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１１６に記載の方法。
前記式（ＩＩＩ−２）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１１６から１１７のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＶＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１１６から１１８のいずれか１項に記載の方法。
（ｃ）前記式（ＸＸＶ）の化合物のＣ−３に結合した３級アルコールを適切な保護基で保護して式（ＸＸＶＩ）；

の化合物を形成すること；
（ｄ）前記式（ＸＸＶＩ）の化合物のアミナール基を開裂して式（ＸＸＶＩＩ）：

の化合物を形成すること；
（ｅ）前記式（ＸＸＶＩＩ）の化合物のラクタム窒素をＰＧ⁶で保護して式（ＸＸＶＩＩＩ）：

の化合物を形成すること；
（ｆ）前記式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物のＣ−５における１級ヒドロキシ基を酸化して式（ＸＸＩＸ）：

の化合物を形成すること；
（ｅ）前記式（ＸＸＩＸ）の化合物を、Ｒ⁶部分を含む有機金属部分と反応させて式（ＸＸＸＩＩＩ）：

の化合物を形成すること；ならびに、
（ｆ）前記式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物上のＰＧ⁵およびＰＧ⁶を除去し、ベータ−ラクトン環を形成して式（ＸＸＸＶ）：

の化合物を得ること、
をさらに含み；
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ³は、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₂₄アルキル、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₂₄アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₂₄アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルキニル、無置換もしくは置換アリール（Ｃ₁₋₆アルキル）、および無置換もしくは置換ヘテロアリール（Ｃ₁₋₆アルキル）から成る群より選択され；Ｒ⁶は、無置換もしくは置換Ｃ₁−Ｃ₂₄アルキル、無置換もしくは置換Ｃ₂−Ｃ₂₄アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ₂−Ｃ₂₄アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₂₄シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₂₄シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₂₄シクロアルキニル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリール（Ｃ₁₋₆アルキル）、無置換もしくは置換ヘテロアリール（Ｃ₁₋₆アルキル）、無置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₂₄シクロアルキル（Ｃ₁₋₆アルキル）、および無置換もしくは置換ヘテロシクリル（Ｃ₁₋₆アルキル）から成る群より選択され；ならびに、ＰＧ⁵およびＰＧ⁶の各々は、別々の保護基である、請求項１に記載の方法。
前記式（ＸＸＶ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１２０に記載の方法。
前記式（ＸＸＶＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１２０から１２１のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＸＶＩＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１２０から１２２のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１２０から１２３のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＸＩＸ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１２０から１２４のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＸＸＩＩＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１２０から１２５のいずれか１項に記載の方法。
前記式（ＸＸＸＶ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１２０から１２６のいずれか１項に記載の方法。
（ａ）前記式（ＩＸ）の化合物のＣ−１３における１級ヒドロキシ基をＰＧ¹で保護して式（Ｘ−１）：

の化合物を形成すること；
（ｂ）前記式（Ｘ−１）の化合物のアミナール基を開裂して式（ＸＩ−１）：

の化合物を形成すること；
（ｃ）前記式（ＸＩ−１）の化合物のＣ−３における３級ヒドロキシ基をＰＧ³で保護し、前記式（ＸＩ−１）の化合物のラクタム窒素をＰＧ²で保護して式（ＸＩＩ−１）：

の化合物を形成すること；
（ｄ）前記式（ＸＩＩ−１）の化合物のＣ−５における１級ヒドロキシ基を酸化して式（ＸＩＩＩ−１）：

の化合物を形成すること；
（ｅ）前記式（ＸＩＩＩ−１）の化合物を、Ｒ⁶部分を含む有機金属部分と反応させて式（ＸＸＸＩＩ−１）：

の化合物を形成すること；ならびに、
（ｆ）式（ＸＸＸＩＩ−１）の化合物からＰＧ¹、ＰＧ²、およびＰＧ³を除去し、ベータ−ラクトン環を形成して式（ＸＸＸＩＶ）：

の化合物を得ること、
をさらに含み；
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ⁶は、無置換もしくは置換Ｃ₁−Ｃ₂₄アルキル、無置換もしくは置換Ｃ₂−Ｃ₂₄アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ₂−Ｃ₂₄アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₂₄シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₂₄シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₂₄シクロアルキニル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリール（Ｃ₁₋₆アルキル）、無置換もしくは置換ヘテロアリール（Ｃ₁₋₆アルキル）、無置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₂₄シクロアルキル（Ｃ₁₋₆アルキル）、および無置換もしくは置換ヘテロシクリル（Ｃ₁₋₆アルキル）から成る群より選択され；ならびに、ＰＧ¹、ＰＧ²、およびＰＧ³の各々は、別々の保護基である、請求項８から１１のいずれか１項に記載の方法。
（ａ）前記式（ＩＸ）の化合物のＣ−１３における１級ヒドロキシ基を酸化し、分子内環化反応を介して５員環ラクトンを形成して式（Ｘ−２）：

の化合物を得ること；
（ｂ）前記式（Ｘ−２）の化合物のアミナール基を開裂して式（ＸＩ−２）：

の化合物を形成すること；
（ｃ）前記式（ＸＩ−２）の化合物のラクタム窒素をＰＧ²で保護して式（ＸＩＩ−２）：

の化合物を形成すること；
（ｄ）前記式（ＸＩＩ−２）の化合物のＣ−５における１級ヒドロキシ基を酸化して式（ＸＩＩＩ−２）：

の化合物を形成すること；
（ｅ）前記式（ＸＩＩＩ−２）の化合物を、Ｒ⁶部分を含む有機金属部分と反応させて式（ＸＸＸＩＩ−２）：

の化合物を形成すること；
（ｆ）前記式（ＸＸＸＩＩ−２）の化合物の前記５員環ラクトンを開裂し、ＰＧ²を除去し、ベータ−ラクトン環を形成して式（ＸＸＸＩＶ）：

の化合物を得ること、
をさらに含み；
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ⁶は、無置換もしくは置換Ｃ₁−Ｃ₂₄アルキル、無置換もしくは置換Ｃ₂−Ｃ₂₄アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ₂−Ｃ₂₄アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₂₄シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₂₄シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₂₄シクロアルキニル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリール（Ｃ₁₋₆アルキル）、無置換もしくは置換ヘテロアリール（Ｃ₁₋₆アルキル）、無置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₂₄シクロアルキル（Ｃ₁₋₆アルキル）、および無置換もしくは置換ヘテロシクリル（Ｃ₁₋₆アルキル）から成る群より選択され；ならびに、ＰＧ²は保護基である、請求項８から１１のいずれか１項に記載の方法。
（ａ）前記式（ＩＸ）の化合物において、Ｃ−１３におけるアルコールを酸化してアルデヒドとし、前記アルデヒドをＣ−３における３級ヒドロキシ基と共に環化してヘミ−アセタール環を形成し、前記ヘミ−アセタール環の２級ヒドロキシル基を保護して式（Ｘ−３）：

の化合物を形成すること；
（ｂ）前記式（Ｘ−３）の化合物のアミナール基を開裂して式（ＸＩ−３）：

の化合物を形成すること；
（ｃ）前記式（ＸＩ−３）の化合物のラクタム窒素をＰＧ²で保護して式（ＸＩＩ−３）：

の化合物を形成すること；
（ｄ）前記式（ＸＩＩ−３）の化合物のＣ−５における１級ヒドロキシ基を酸化して式（ＸＩＩＩ−３）：

の化合物を形成すること；
（ｅ）前記式（ＸＩＩＩ−３）の化合物を、Ｒ⁶部分を含む有機金属部分と反応させて式（ＸＸＸＩＩ−３）：

の化合物を形成すること；
（ｆ）ＰＧ⁴保護基を除去し、前記式（ＸＸＸＩＩ−３）の化合物のヘミ−アセタール環を開裂し、ＰＧ²を除去し、ベータ−ラクトン環を形成して式（ＸＸＸＩＶ）：

の化合物を得ること、
をさらに含み；
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され；Ｒ⁶は、無置換もしくは置換Ｃ₁−Ｃ₂₄アルキル、無置換もしくは置換Ｃ₂−Ｃ₂₄アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ₂−Ｃ₂₄アルキニル、無置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₂₄シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₂₄シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₂₄シクロアルキニル、無置換もしくは置換ヘテロシクリル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換アリール（Ｃ₁₋₆アルキル）、無置換もしくは置換ヘテロアリール（Ｃ₁₋₆アルキル）、無置換もしくは置換Ｃ₃−Ｃ₂₄シクロアルキル（Ｃ₁₋₆アルキル）、および無置換もしくは置換ヘテロシクリル（Ｃ₁₋₆アルキル）から成る群より選択され；ならびに、ＰＧ²およびＰＧ⁴の各々は、別々の保護基である、請求項８から１１のいずれか１項に記載の方法。
Ｃ−１３におけるヒドロキシ基を置換すると共に、前記式（ＸＸＸＩＶ）の化合物のＣ−１３における１級ヒドロキシ基を、ハロゲン、

または、

で置換して式（ＸＸＸＶＩ）の化合物を形成することをさらに含み、ここで、前記式（ＸＸＸＩＶ）の化合物および前記式（ＸＸＸＶＩ）の化合物は、以下の構造：

を有し、
ここで、Ｘは、ハロゲン、

または、

である、請求項１２８から１３０のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ⁶が、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₂₄アルキルである、請求項１２０から１３１のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ⁶が、イソプロピルである、請求項１３２に記載の方法。
Ｒ¹が、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキルである、請求項１から１３２のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ¹が、ｔ−ブチルである、請求項１３４に記載の方法。
Ｒ²が、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキルである、請求項１から１３５のいずれか１項に記載の方法。
Ｒ²が、メチルである、請求項１３６に記載の方法。
式（Ｖａ−Ａ）：

の化合物であって、
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；ならびに、Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、化合物。
式（ＶＩ−Ａ）：

の化合物であって、
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；ならびに、Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、化合物。
式（ＸＸＩＶ）：

の化合物であって、
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択され；ならびに、Ｒ³は、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₂₄アルキル、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₂₄アルケニル、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₂₄アルキニル、無置換もしくは置換アリール、無置換もしくは置換ヘテロアリール、無置換もしくは置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルキル、無置換もしくは置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルケニル、無置換もしくは置換Ｃ₃₋₂₄シクロアルキニル、無置換もしくは置換アリール（Ｃ₁₋₆アルキル）、および無置換もしくは置換ヘテロアリール（Ｃ₁₋₆アルキル）から成る群より選択される、化合物。
前記式（ＸＸＩＶ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１４０に記載の化合物。
式（ＶＩＩ）：

の化合物であって、
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；ならびに、Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、化合物。
前記式（ＶＩＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１４２に記載の化合物。
式（ＶＩＩＩ）：

の化合物であって、
ここで：Ｒ¹は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、および無置換もしくは置換アリールから成る群より選択され；ならびに、Ｒ²は、水素、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキル、無置換もしくは置換アリール、および無置換もしくは置換アリールアルキルから成る群より選択される、化合物。
前記式（ＶＩＩＩ）の化合物が以下の構造および立体化学：

を有する、請求項１４４に記載の化合物。
Ｒ¹が、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキルである、請求項１３８から１４５のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ¹が、ｔ−ブチルである、請求項１４６に記載の化合物。
Ｒ²が、無置換もしくは置換Ｃ₁₋₆アルキルである、請求項１３８から１４７のいずれか１項に記載の化合物。
Ｒ²が、メチルである、請求項１４８に記載の化合物。