JP2011513308A - キサントフモール−シクロデキストリン複合体を含有する新規な組成物 - Google Patents
キサントフモール−シクロデキストリン複合体を含有する新規な組成物 Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】本発明は、水溶性であり、単独のキサントフモールと比較して安定性が向上したキサントフモール/シクロデキストリン複合体を含有する組成物を提供する。
【選択図】図1A
Description
本願は、2008年2月27日提出の米国仮出願第61/031,762号の権利を主張するものであり、その全内容を参考のために援用する。
「薬剤」とは、任意の小分子化学化合物、抗体、核酸分子、もしくはポリペプチド、またはそのフラグメントを意味する。
図1Aおよび図1Bは、例示的なシクロデキストリンの構造を示す模式図である。
キサントフモール(3’−[3,3−ジメチルアリル]−2’,4’,4−トリヒドロキシ−6’−メトキシカルコン)は、ビールに風味および苦味を加えるために醸造産業において用いられるホップ(Humulus lupulus L.)、特にホップ植物の雌花由来のプレニル化カルコンである。キサントフモールおよび関連のプレニル化フラボノイド(例えば、2’,4’,6’,4−テトラヒドロキシ−3’−プレニル化カルコン、2’,4’,6’,4−テトラヒドロキシ−3’−ゲラニルカルコン、デヒドロシクロキサントフモール、イソキサントフモール)は、このような化合物が化学予防剤または化学治療剤として作用し得ることを示す様々な生物活性を有する。例えば、キサントフモールは、抗酸化活性(Gerhauserら、Molecular Cancer Therapeutics 第1巻:959−969頁、2002年)、抗増殖活性(Mirandaら、Food Chem. Toxicol.第37巻:271−85頁;1999年;Gotoら、Cancer Letters 第219巻:215−22頁;Gerhauserら、Molecular Cancer Therapeutics 第1巻:959−969頁、2002年)、抗エストロゲン活性(Gerhauserら、 Molecular Cancer Therapeutics 第1巻:959−969頁、2002年)、抗炎症活性(Gerhauserら、Molecular Cancer Therapeutics 第1巻:959−969頁、2002年)、および細胞毒性(Mirandaら、Food Chem. Toxicol.第37巻:271−85頁;1999年)を有する。さらに、キサントフモールは、ジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(Tabataら、Phytochemistry 第46巻:683−687頁、1997年)を阻害することが報告されている。
シクロデキストリン−グリコシルトランスフェラーゼ(CGT)による澱粉の酵素分解によって、シクロデキストリンと呼ばれる環状オリゴマーが生成される。シクロデキストリンは、環状に配列されたグルコースモノマーからなる非還元性、結晶性、水溶性の環状オリゴ糖であり、(ヒドロキシルラジカルの存在による)親水性外側および疎水性内孔をもつ密な円錐形シリンダーを形成する(図1Aおよび図1B)。疎水性内孔は、様々な「ゲスト」疎水性分子(例えば、芳香族化合物、アルコール、ハロゲン化物、脂肪酸、エステル)と共に包含複合体を形成する。天然のシクロデキストリンは、α(6糖単位)、β(7糖単位)、およびγ(8糖単位)シクロデキストリンを含む。
キサントフモール/シクロデキストリン複合体は、本明細書に記載のように調製され得る。簡単に述べると、キサントフモールを含む組成物(例えば、ホップ抽出物または使用済みのホップ)をシクロデキストリンおよび水または水混和性溶媒と混合して混合物を形成する。前記混合物のpHを、シクロデキストリンとキサントフモールとの複合体を形成するような10〜12に調整する。前記複合体を含有する混合物を回収するか、または、混合物を噴霧乾燥させて前記複合体含有粉末を得るなどの、当該技術分野で公知の任意の方法を用いて前記複合体を回収する。一実施形態では、不溶性材料を除去し、前記複合体を含有する混合物を6〜9のpH値になるように酸性化し、前記複合体を析出させる。次に、混合物を最適に析出させるのに十分な時間(例えば、2時間、6時間、または12時間)だけ適切な温度(例えば、室温)で維持する。次に、析出した複合体を遠心分離または濾過などの、当該技術分野で公知の任意の手段で回収する。必要に応じて、析出物を適切な溶媒で洗浄し、乾燥させる。
ホップ誘導体は、ホップ植物(Humulus lupulus)において天然に存在する化合物であるか、または(天然生合成プロセス(例えば、生体代謝(例えば、哺乳動物、植物、細菌))もしくは人間が介入する合成プロセス(例えば、化学合成)のいずれかによって)化学的に誘導される化合物である。本発明の組成物は、ホップから誘導される1種以上の化合物を含む。特に興味深いのは、限定はされないが、フェノール酸、プレニル化カルコン、フラボノイド、カテキン、プロアントシアニジン、キサントフモール、およびイソキサントフモールを含むホップポリフェノール類である。ホップが純エタノール、メタノール、またはエタノール含有量(例えば、90重量%のエタノール)の高いエタノールもしくはメタノールと水との混合物で抽出されると、キサントフモールを含む実質的にすべての関連のホップ構成要素が抽出される。例えば、EP−B1−0 057 435を参照のこと。溶媒(エタノール、メタノール、またはその混合物)を除去した後、粗抽出物が得られる。この粗抽出物は、極性画分とキサントフモールを含む非極性画分とに分離され得る。相分離は、粗抽出物を遠心分離にかけることによって促進され、および/または完了し得る。キサントフモールを含む非極性画分は、相分離後に得られる。構成要素の約80%は、例えば、EP−A1−0 320 813に記載されるように、超臨界CO2を用いてエタノール抽出物から抽出され得る。キサントフモールの他の抽出方法は、例えば、米国特許第6,867,332号において提供されている。植物抽出物は、大抵の場合、植物(例えば、ホップ)からの化合物の精製に用いられる。抽出物は、乾燥させて、次いで乾燥材料を切断または粉砕することによって調製され得る。用語「抽出物」は、ホップなどの植物の主要構成要素の濃縮調製物を指す。通常、抽出物は、植物を乾燥および粉末化することによって調製される。必要に応じて、植物、乾燥植物、または粉末化植物を溶液中で沸騰させてもよい。抽出物は、液状で用いてもよいし、または他の液体もしくは固形ハーブエキスと混合してもよい。あるいは、抽出物は、液体から固形抽出物をさらに析出させることによって得てもよい。次に、抽出プロセスは、適切に選択した溶媒、通常は、エタノール/水混合物、メタノール、ブタノール、イソブタノール、アセトン、ヘキサン、石油エーテル、または他の有機溶媒を用いて、浸軟、浸出、再浸出、向流抽出、ターボ抽出、または二酸化炭素超臨界(温度/圧力)抽出によって実施され得る。次に、抽出物は、空気乾燥、噴霧乾燥、真空炉乾燥、流動床乾燥、または凍結乾燥によってさらに蒸発し、濃縮して抽出生成物を生成し得る。
本発明の組成物は、キサントフモール/シクロデキストリン複合体を含む。これらの組成物は、化合物自体とその誘導体(例えば、糖誘導体、代謝誘導体、プロドラッグ、異性化による誘導体、酸化産物、および還元産物)の両方を含む。このような誘導体は、天然に存在するものであっても、合成誘導体であってもよい。「薬学的に許容可能な誘導体またはプロドラッグ」とは、受容者に投与されると、本発明の化合物を(直接的または間接的に)提供することが可能な薬学的に許容可能な塩、エステル、エステルの塩、または本発明の化合物の他の誘導体を意味する。特に好ましい誘導体およびプロドラッグは、このような化合物が哺乳動物に投与されると(例えば、経口投与された化合物がより簡単に血液中に吸収されるようにすることによって)、本発明の化合物の生体利用効率を高めるもの、または親種と比較して生体コンパートメント(biological compartment)(例えば、脳またはリンパ系)への親化合物の輸送を向上させるものである。好ましいプロドラッグとしては、水溶解度または腸膜を通した能動輸送を高める基が本明細書に記載の式で表される構造体に付加されている誘導体が挙げられる。例えば、Alexander, J.ら、Journal of Medicinal Chemistry 1988年、第31巻、318−322頁;Bundgaard,H. Design of Prodrugs;Elsevier:アムステルダム 1985年;1−92頁;Bundgaard, H.;Nielsen,N.M.Journal of Medicinal Chemistry 1987年、第30巻、451−454頁;Bundgaard, H. A Textbook of Drug Design and Development;Harwood Academic出版:スイス 1991年;113−191頁;Digenis, G.A.ら、Handbook of Experimental Pharmacology 1975年、第28巻、86−112頁;Friis, G.J.;Bundgaard, H.A Textbook of Drug Design and Development;第2版;Overseas出版:アムステルダム、1996年;351−385頁;Pitman, I.H. Medicinal Research Reviews 1981年、第1巻、189−214頁;Sinkula, A.A.;Yalkowsky. Journal of Pharmaceutical Sciences 1975年、第64巻、181−210頁;Verbiscar,A.J.;Abood,L.G Journal of Medicinal Chemistry 1970年、第13巻、1176−1179頁;Stella, V.J.;Himmelstein, K.J. Journal of Medicinal Chemistry 1980年、第23巻、1275−1282頁;Bodor, N.;Kaminski, J.J.Annual Reports in Medicinal Chemistry 1987年、第22巻、303−313頁を参照のこと。
栄養補助組成物は、健康を促進する天然成分およびサプリメントと組合せて、本発明の化合物を含む調製物である。好ましくは、このような栄養補助食品は、その健康を高める活性に基づき、化学的予防薬または化学療法薬として有用である。本発明によって提供される組合せは、キサントフモール/シクロデキストリン複合体を含有する。栄養補助組成物を調製するために用いられている多数の植物およびハーブに関する情報は、編集され、ドイツ委員会E小研究論文(German Commission E Monographs)(薬物および医療デバイス委員会Eのためのドイツ連邦研究所(German Federal Institute for Drugs and Medical Devices Commission E)、商業用ハーブの安全な使用および標識のための植物安全ハンドブックガイド(Botanical Safety Handbook Guide for Safe Use and Labeling for Herbs in Commerce)、M. McGuffin編、および栄養補助食品を用いて実施された多数の臨床試験を参照する米国植物評議会の季刊誌であるHerbal Gramを含む刊行物にて入手可能である。
キサントフモール/シクロデキストリン複合体を含む治療的化合物および治療的組み合わせは、有効量で投与される。特定の実施形態では、本明細書に記載するような本発明の化合物は、成人に対して1日1回約0.0001から4.0グラムの投与レベル(または投与量を分割した場合には、1日複数回の投与量で投与される。従って、本発明の特定の実施形態では、本明細書における化合物は、任意の投与量範囲のうちの投与量で投与され、その範囲の下限は、1日当り0.1mgと400mgとの間の任意の量であり、その範囲の上限は、1日当り1mgと4000mgとの間の任意の量(例えば、1日当り5mgと100mgとの間、150mgと500mgとの間、300mgと1000mgとの間(経口投与))である。他の実施形態では、本明細書の化合物は、その範囲の下限が1日当り0.1mg/kgと90mg/kgとの間の任意の量であり、その範囲の上限が1日当り1mg/kgと100mg/kgとの間の任意の量(例えば、1日当り0.5mg/kgと2mg/kgとの間、5mg/kgと20mg/kgとの間)である投与量範囲で投与される。好ましくは、本発明の組合せは、1日当り1.5mg/kg、15mg/kg、または30mg/kgの投与量で投与される。投与間隔は、個々の患者のニーズに合わせて調整することができる。投与間隔をより長くするためには、持続放出またはデポー製剤を用いることができる。
本明細書に記載の疾病または疾患を治療するための化合物の投与は、他の成分と組合せると、疾病または疾患を改善、低減、または安定化させるのに有効な治療薬の濃度を生じる任意の適切な手段によって行われ得る。キサントフモール/シクロデキストリン複合体は、任意の適切な担体物質に任意の適切な量で含有され得、一般には、前記組成物の全重量の1〜95重量%の量で存在する。好ましくは、前記組成物は、経口投与に適した投与形態で提供される。医薬組成物は、従来の製剤プラクティスに従って調剤され得る(例えば、Remington:The Science and Practice of Pharmacy(第20版)、A.R. Gennaro, Lippincott WilliamsおよびWilkins編、2000年、ならびに薬理学テクノロジー百科事典(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)、J. SwarbrickおよびJ.C. Boylan編、1988〜1999年、Marcel Dekker、ニューヨークを参照)。
経口用の製剤は、活性成分(例えば、キサントフモール/シクロデキストリン複合体)を無毒性の薬学的に許容可能な賦形剤との混合物に含有する錠剤を含む。このような製剤は、当業者に公知である。賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤(例えば、蔗糖、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモ澱粉を含む澱粉、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、燐酸カルシウム、硫酸カルシウム、または燐酸ナトリウム);顆粒化剤および崩壊剤(例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモ澱粉を含む澱粉、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギン酸);結合剤(例えば、蔗糖、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、澱粉、α‐デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール);ならびに平滑剤、流動促進剤、および付着防止剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、水素化植物油、またはタルク)であり得る。他の薬学的に許容可能な賦形剤は、着色剤、着香料、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤、等であり得る。
経口用の放出制御組成物は、例えば、活性物質の溶解および/または拡散を制御することによって活性治療薬を放出するように構成され得る。溶解または拡散放出制御は、化合物の錠剤、カプセル剤、ペレット、もしくは顆粒製剤を適切にコーティングすることによって、または化合物を適切なマトリックスに導入することによって達成され得る。放出制御コーティングは、上記のコーティング物質を1種以上、および/または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ひまし硬化油(castor wax)、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、グリセロールパルミトステアレート、エチルセルロース、アクリル樹脂、dl−ポリ乳酸、酢酸絡酸セルロース、塩化ポリビニル、酢酸ポリビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、2−ヒドロキシメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、1,3ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、および/またはポリエチレングリコールを含み得る。放出制御マトリックス製剤では、マトリクス材料はまた、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックスおよびステアリルアルコール、カルボポール934、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、メチルアクリレート−メチルメタクリレート、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、および/またはハロゲン化フルオロカーボンを含み得る。
本発明は、疾病もしくは疾患、またはその徴候を治療または予防するためのキサントフモール/シクロデキストリン複合体を含むキットを提供する。一実施形態では、キットは、キサントフモール/シクロデキストリン複合体の有効量を含む薬剤パックを含む。好ましくは、前記組成物は、単一投与形態で存在する。実施形態によっては、前記キットは、治療組成物または予防組成物を含む滅菌容器を含み、このような容器は、箱、アンプル、瓶、小瓶、管、袋、パウチ、ブリスターパック、またはその他の当該技術分野で公知の適切な容器形態であり得る。このような容器は、プラスチック、ガラス、ラミネート紙、金属箔、または薬物を保持するのに適したその他の材料で形成され得る。
10mlスケールにおけるキサントフモール−シクロデキストリン複合体の調製
(99重量%より多くのキサントフモールを含有する)純キサントフモールをエタノールに溶解し、200mg/mlの濃度のキサントフモール溶液を形成した。γ−シクロデキストリン(CAVAMAX−W8、食品グレード、ロット番号80F036、Wacker Chemie、AG)10gを水90mlに溶解し、シクロデキストリン水溶液を形成した。そのpHを10.87に調整した後、シクロデキストリン水溶液をキサントフモール溶液と混合し、混合物を得た。必要に応じて、γ−シクロデキストリンおよびキサントフモールがホスト−ゲスト複合体を形成する10.5〜10.9の範囲に混合物のpHを調整した。次に、H2SO4を混合物に加え、そのpHを7.5に再調整し、混合物を一晩室温に保ち、複合体を析出させた。混合物を遠心分離にかけて析出した複合体とこのようにして形成された上澄みを共に回収した。次に、回収した複合体を乾燥させ、17重量%のキサントフモールを含む粉末295gを生成した。前記粉末におけるキサントフモールに対するイソキサントフモールの比は、0.0067であり、上澄みにおけるキサントフモールに対するイソキサントフモールの比は、200である。この結果は、シクロデキストリンが選択的にキサントフモールと複合体を形成するが、イソキサントフモールとは複合体を形成しないことを示している。
100mlスケールにおけるキサントフモール−シクロデキストリン複合体の調製
キサノホップ(Xanohop)A(50重量%のキサントフモールを含有するホップ抽出物)をエタノール(エタノール5ml当りキサノホップA1.25g)に溶解し、キサントフモール溶液を形成した。次に、このキサントフモール溶液と10% γ−シクロデキストリンを含有する水溶液とを混合し、混合物を形成した。前記混合物のpHを10.9から11.0に調整した。濾過によりいくらかの褐色の析出物を除去した後、pHが7.9に再調整されるように前記混合物にH2SO4を加えた。次に、前記混合物を室温で一晩静置し、黄色がかった析出物を生じさせた。濾過により析出物を回収し、乾燥させて粉末4.52gを生成した。この粉末は、12重量%のキサントフモールを含有していた。前記粉末中では、キサントフモール−γ−シクロデキストリン複合体の立方晶系結晶が光学顕微鏡で観察された。純キサントフモールが針状の結晶を形成することに留意されたい。得られた粉末中のイソキサントフモール/キサントフモール比は、0.015であった。
使用済みのホップを用いたキサントフモール−シクロデキストリン複合体の調製
γ−シクロデキストリン(Cavamax−W8、食品グレード、バッチ80F036)10.15gを水1000mlに溶解してγ−シクロデキストリン水溶液(1重量%)を形成し、K2CO3 28.17gを加えることにより溶液のpH値を11.3に調整した。使用済みホップ粉末(品種H.H.、Taurus、2006年の作物、粉砕)100gを塩基性のシクロデキストリン溶液に加えて黒褐色の懸濁液を形成した。そのpHは、約9.6であった。次に、K2CO3を懸濁液に加えてpH値を9.9とした。懸濁液を30〜40℃で1時間撹拌し、次いで、濾過し、橙色/褐色の溶液を得た。5M H2SO4 24.5mlを溶液に加えてpHを6.9にした。このとき、黄色の析出物が徐々に形成された。溶液を室温一晩静置し、次に、析出物を濾過で回収した。回収した析出物を軽く加熱して真空乾燥させ、黄色の粉末(2.05g)を得た。この粉末におけるキサントフモールの含有量は、10重量%であり、イソキサントフモール/キサントフモール比は、0.01未満であった。
キサントフモール/シクロデキストリン複合体は安定性を向上させた
キサントフモール/シクロデキストリン複合体を、強制条件(75℃で120時間)下で単独のキサントフモールおよびキサントフモールクレモフォール溶液と比較した。主な分解経路は、図2に示すイソキサントフモールへの環化である。
1.XN50(キサントフモールを多量に含む抽出物:XN50%)
2.XN/クレモフォール(1%キサントフモールクレモフォール)
3.XN/gCD(キサントフモール/γCD複合体、本発明)
各サンプルを75℃で120時間(室温で6ヶ月保存することに匹敵)インキュベートした。キサントフモールおよびイソキサントフモール含有量をHPLCで分析した。イソキサントフモールは、キサントフモールの代表的な分解生成物である。
1.XN50 5%―――10%
2.XN(クレモフォール)7%―――25%
3.XN/CD 1%―――1.5%
明らかに、キサントフモール/シクロデキストリンは、キサントフモールまたはキサントフモール(クレモフォール)と比較して大きな安定性を有している。
キサントフモール/シクロデキストリン複合体は経口吸収を引き上げた
単独のキサントフモールおよび有機溶媒中のキサントフモールと比較したキサントフモール/γ−シクロデキストリン複合体の経口吸収を評価するため、以下のサンプルを用いた。
−サンプルAは、水に懸濁させた純キサントフモール(XN95%)である。
−サンプルBは、水に懸濁させたキサントフモールを多量に含む画分(XN50%)である。
−サンプルCは、クレモフォール(有機溶媒)に溶解したキサントフモールである。
−サンプルDは、水に懸濁させたキサントフモール/γ−シクロデキストリン複合体である。
血液サンプルを酵素で処理した。具体的には、10%ジチオスレイトール(dithiothriotol)溶液2μl、0.5M酢酸10μl、およびβ?グルクロニダーゼ/アリールスルファターゼ(Boehringer Mannheim GmbH、127698またはシグマ/アルドリッチ(Sigma/Aldrich) G−0876、G−7017)10μlを血漿サンプル100μlに加えた。グルクロニダーゼ タイプH−2(シグマ、G−0876)の粗溶液を希釈せずに用いた。前記混合物を37℃で60分間インキュベートし、次いで、0.01Mシュウ酸100μlを加えることによって、酵素反応を停止させた。この酵素処理により、フェーズI主代謝物の酵素開裂によるキサントフモールの回収が容易になる。
酵素インキュベーション後、サンプルを10mM酢酸トリエチルアンモニウム(TEAA)水(pH=7)800μlで希釈し、Sep Pak Light C18カートリッジカラムに充填した。Sep Pak Light C18をメタノール1ml、次いで、水1mlで前処理した。TEAA(Fluka、#90357、1M溶液、pH=7.0)を希釈して所望の濃度を得た。SPEカラムを5%メタノール2ml 10mM TEAAで洗浄した。次に、サンプルをメタノール400μl、次いで、10mM TEAA100μlで希釈した。ナイロンフィルター0.22μmで濾過した後、サンプル100μlをHPLCに注入した。
移動相A:10mM 酢酸トリエチルアンモニウム(TEAA)/水
移動相B:10mM TEAA/アセトニトリル
カラム:C18カラム 4.6×250mm、5μm、100A(Shiseido Capcell Pak C18 SG)
流速:1ml/分
勾配:30%Bから90%Bへの直線勾配で20分、次いで、90%Bを5分間保持
注入量:100μl
カラム温度:35℃
検出:XNに対してDAD370nm
移動相Aは、1M TEAA緩衝液(pH=7)(Fluka、#90357)10mlをHPLCグレードの水990mlに希釈することによって調製した。移動相Bは、1M TEAA緩衝液(pH=7)(Fluka、#90357)10mlをHPLCグレードのアセトニトリル990mlに希釈することによって調製した。
上記の説明から、様々な用途および条件に適応させるべく、本明細書に記載の発明に変更および改変がなされ得ることは明らかであろう。このような実施形態もまた、以下の請求項の範囲内である。
Claims (45)
- キサントフモールおよびシクロデキストリンを含み、前記キサントフモールおよび前記シクロデキストリンは複合体を形成する組成物。
- 前記キサントフモールは、3’−[3,3−ジメチルアリル]−2’、4’、4−トリヒドロキシ−6’−メトキシカルコン)またはホップ由来のプレニル化カルコンである請求項1に記載の組成物。
- 前記キサントフモールは、キサントアンゲロール、キサントアンゲロールF、4−ヒドロキシデリシン、4−O−メチルキサントフモール、イソババカルコン、キサントアンゲロールH,キサントガレノール、デスメトキシキサントフモール、5’−プレニルキサントフモール、テトラヒドロキサントフモール、2’,4’,6’,4−テトラヒドロキシ−3’−C−ゲラニルカルコン、デヒドロシクロキサントフモール、4−O−5’−C−ジフェニルキサントフモール、4’−O−メチルキサントフモール、およびキサントフモール代謝産物からなる群から選択される請求項1に記載の組成物。
- 前記シクロデキストリンは、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、またはγ−シクロデキストリンである請求項1に記載の組成物。
- 前記シクロデキストリン化合物は、γ−シクロデキストリンである請求項4に記載の組成物。
- 前記シクロデキストリンは、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ヘプタキス(2,6−ジ−O−メチル)−βシクロデキストリン、C1-24−アルキル−γ−シクロデキストリン、およびC1-24−ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリンからなる群から選択される請求項1に記載の組成物。
- 前記キサントフモールおよび前記シクロデキストリンは、前記複合体において2:1から1:4のモル比を有する請求項1に記載の組成物。
- 前記モル比は、1:2である請求項7に記載の組成物。
- 前記モル比は、1:3である請求項7に記載の組成物。
- 前記組成物は、0.01〜30重量%のキサントフモールを含むか、または実質的に0.01〜30重量%のキサントフモールからなる請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、0.05〜20重量%のキサントフモールを含むか、または実質的に0.05〜20重量%のキサントフモールからなる請求項10に記載の組成物。
- 前記組成物は、0.1〜10重量%のキサントフモールを含むか、または実質的に0.1〜10重量%のキサントフモールからなる請求項11に記載の組成物。
- 薬学的に許容可能な担体または食用担体をさらに含む請求項1に記載の組成物。
- 前記キサントフモール/シクロデキストリン複合体は、単独のキサントフモールよりも水に少なくとも約5〜10倍溶解できる請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、3〜6ヶ月保存した後、約3〜5%未満のイソキサントフモールを含む請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、3〜6ヶ月保存した後、約2%未満のイソキサントフモールを含む請求項1に記載の組成物。
- 前記シクロデキストリンは、キサントフモールと選択的に複合体を形成する請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物は、シクロデキストリン/イソキサントフモール複合体を含まないか、または約10%未満のシクロデキストリン/イソキサントフモール複合体を含む請求項1に記載の組成物。
- キサントフモール/シクロデキストリン複合体を調製する方法であって、キサントフモールとシクロデキストリンとを組み合わせ、pHを10〜12に調整することによって、キサントフモール/シクロデキストリン複合体を形成する方法。
- 前記複合体を回収することをさらに含む請求項10に記載の方法。
- 前記回収するステップは、前記pHを6〜9に調整して前記キサントフモール/シクロデキストリン複合体を析出させることによって行われる請求項19に記載の方法。
- 前記キサントフモールは、使用済みのホップまたはホップ抽出物に存在する請求項19に記載の方法。
- pH調整前または後のいずれかにおいて、前記混合物から不溶性材料を除去することをさらに含む請求項19に記載の方法。
- 前記キサントフモールおよび前記シクロデキストリンは、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、グリセリン、エチレン、グリコール、およびポリエチレングリコール(PEG)からなる群から選択される水混和性溶媒、または水に存在する請求項19に記載の方法。
- 前記水混和性溶媒は、エタノールである請求項24に記載の方法。
- 前記キサントフモールは、3’−[3,3−ジメチルアリル]−2’,4’,4−トリヒドロキシ−6’−メトキシカルコン、またはホップ由来のプレニル化カルコンである請求項19に記載の方法。
- 前記キサントフモールは、キサントアンゲロール、キサントアンゲロールF、4−ヒドロキシデリシン、4−O−メチルキサントフモール、イソババカルコン、キサントアンゲロールH,キサントガレノール、デスメトキシキサントフモール、5’−プレニルキサントフモール、テトラヒドロキサントフモール、2’,4’,6’,4−テトラヒドロキシ−3’−C−ゲラニルカルコン、デヒドロシクロキサントフモール、4−O−5’−C−ジフェニルキサントフモール、4’−O−メチルキサントフモール、およびキサントフモール代謝産物からなる群から選択される請求項19に記載の組成物。
- 前記シクロデキストリンは、α―シクロデキストリン、β―シクロデキストリン、またはγ−シクロデキストリンである請求項19に記載の方法。
- 前記シクロデキストリン化合物は、γ−シクロデキストリンである請求項27に記載の方法。
- 前記シクロデキストリン化合物は、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン、ヘプタキス(2,6−ジ−O−メチル)−βシクロデキストリン、C1-24−アルキル−γ−シクロデキストリン、およびC1-24−ヒドロキシアルキル−γ−シクロデキストリンからなる群から選択される請求項19に記載の組成物。
- シクロデキストリンは、キサントフモールと選択的に複合体を形成する請求項19に記載の方法。
- シクロデキストリンは、イソキサントフモールと複合体を形成しないか、または、ほんの無視できる程度の量の前記複合体を形成する請求項19に記載の方法。
- 請求項19に記載の方法によって得られるキサントフモール/シクロデキストリン複合体を含む組成物。
- 疾病を治療する方法であって、請求項1〜16のいずれか1項に記載の組成物の有効量を、前記組成物を必要とする対象者に投与することを含み、前記疾病は、癌、炎症性疾患、ウイルス感染、皮膚疾患、学習記憶障害、肥満症、タイプII糖尿病、加齢黄斑変性症、心血管疾患、または異脂肪症である方法。
- 対象者のコレステロールレベルを下げる方法であって、請求項1〜16のいずれか1項の組成物の有効量を前記対象者に投与することを含む方法。
- アシルCoAジアシルグリセロールアシルトランスフェラーゼ(DGAT)、アシルCoAコレステロールアシルトランスフェラーゼ(ACAT)、またはVEGTにより媒介される疾病の治療方法であって、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組成物の有効量を、前記組成物を必要とする対象者に投与することを含む方法。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載のキサントフモール/シクロデキストリン複合体の有効量を薬学的に許容可能な賦形剤に含む医薬組成物。
- 前記キサントフモール/シクロデキストリン複合体の有効量は、一日当りの投与量につき約0.5μgから200mgの間である請求項37に記載の組成物。
- キサントフモール/シクロデキストリン複合体の有効量は、前記組成物の0.001から3.0重量%である請求項37に記載の組成物。
- 前記組成物は、単独のキサントフモールと比較して経口利用効率を増加させる請求項37に記載の組成物。
- キサントフモール/シクロデキストリン複合体を許容可能な担体に含む栄養補助組成物。
- キサントフモール/シクロデキストリン複合体を含む非アルコール食物製品。
- 前記食物製品は、牛乳、茶、清涼飲料、ジュース、コーヒー、調味料、シリアル、水、ヨーグルト、クッキー、チューイングガム、チョコレート、およびスープからなる群から選択される請求項42に記載の食物製品。
- キサントフモール/シクロデキストリン複合体を含む食用サプリメント。
- 個々の投与量ごとに調剤されるキサントフモール/シクロデキストリン複合体を含む薬剤パック。
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