JP2011510975A - 脳腫瘍の予防用または治療用の組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、カフェイン及び/またはその類似体、及び/またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含有する脳腫瘍の予防用及び/または治療用の組成物に関するものである。本発明による脳腫瘍の治療用の組成物は脳腫瘍の浸潤、転移、及び増殖を阻害するため、脳腫瘍の予防及び/または治療に非常に効果的である。
Description
本出願は、2008年1月31日付けで出願された韓国特許出願第10−2008−0010155号の優先権利益を主張し、前記韓国特許出願の明細書は、本明細書に参照として含まれる。
ヒトGBMを除いた膠芽細胞腫細胞株は10%ウシ胎児血清(FBS)、1%L−グルタミン、1%ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン(50単位/mL)、及びストレプトマイシン(50単位/mL)が補充されたダルベッコ(Dulbecco′s)修正イーグル培地(DMEM;Gibco、Invitrogen、USA)に保持した。ヒト膠芽細胞種は20%FBS、1%L−グルタミン、1%ピルビン酸ナトリウム、ペニシリン(50単位/mL)、及びストレプトマイシン(50単位/mL)が補充されたDMEMに保持し、使用時まで保管した。
カフェインの多様なGBM細胞株に対する運動性、浸潤性、及び増殖性の阻害活性を試験した。
まず、運動性に対する効果を試験するために、神経膠腫細胞株として、U178MG、U87MG、wtEGFR、及びΔEGRF細胞を使用した。前記細胞株は、各々、Emory Uni.(U178MG)、及びATCC(U87MG、T98G、及びM59K)から得た。全ての細胞株を12−ウェル培養プレート内の血清含有培地(Emory Uni.製)で単層に増殖させた。その後、10μLのピペットチップで掻爬(scrape)を作って、10mMカフェイン、1μMタブシガルギン、または10μMリアノジンを各々添加し、プレートをインキュベータに戻して培養した(各細胞株当りn=3乃至4、37℃)。増殖を防止するために、フルオロデオキシウリジン(FdU/U;Sigma社製)を添加した。24時間培養した後、細胞を4%パラホルムアルデヒドで固定した。損傷領域内の3個の10Xフィールドの再増殖広さを測定し、損傷領域の傷口縫合の平均パーセントを測定した。カフェイン処理していない細胞株を対照群として使用した。
浸潤の阻害効果を試験するために、膠芽細胞腫細胞として、U178MG、U87MG、U373MG、及びT98Gを使用した。前記細胞株は各々ATCC(アメリカ培養細胞系統保存器官)から得た。前記細胞にカフェインを各々1、2、5、及び10mMを添加した(n=4)。24−ウェルプレートで8μmM孔径(Corning、NY、米国)を含むトランスウェルインサートを使用して細胞浸潤を検定した。浸潤分析に使用するために、インサートを2mg/ml基底膜マトリゲル(BD Bioscience、Bedford、MA、米国)でコーティングした。無血清培地(FBS、DMEM、GIBCO社より、Invitrogen社、米国)内の1X105細胞をインサート上端面にプレーティングし、完全培地をチャンバー下部に入れて化学誘引物質として作用するようにした。37℃で24時間培養した後、インサート上端面上の細胞を綿棒で拭いて除去し、メンブレンの下端面に遊走した細胞をDAPI(Molecular Probes、Invitrogen社、米国)で染色して、40倍率で、顕微鏡で無作為に撮影した。カフェイン未処理細胞(対照群)の平均数を100%浸潤と見なした。
カフェインの増殖能における阻害効果を試験するために、軟寒天試験を行った。1X104個の細胞を、6−ウェルプレート中の、0.6%ベース寒天を覆った軟寒天(0.3%、Difco社)に接種した。凝固した細胞層を、0.5、1、2、5、及び10mMmpカフェインを含有する培地で覆い、前記培地は4日ごとに交換した。コロニーが発生するように、前記細胞を37℃で14〜17日間培養した。その後、コロニーを0.05%クレシルバイオレットで染色して撮影した。対照群としてカフェインを処理していないものを使用した。各試験はn=3で行った。
U178MG細胞に10mMカフェインで処理した。100秒の処理後、細胞を2つの群に分けた後、GPCR(G−protein coupled receptors)アゴニスト、すなわち100ng/mlEGFまたは10μMブラジキニンで各々処理した。細胞内電流を測定して、EGFまたはブラジキニンで刺激されたU178MGでのカフェインによる細胞内Ca2+放出の遮断を試験した。細胞内電流測定を通じたカルシウムイオン濃度の測定は「C.Justin Lee、et al.、The Journal of Physiology、Astrocytic control of synaptic NMDA receptor、2007」(前記文献は参照として本明細書に含まれる)の記載通りに行った。カフェインを処理していない群を対照として使用した。前記で得られた結果を図4a(EGF)及び4b(ブラジキニン)に各々示した。前記図4a及び4bに示されているように、カフェインを処理した群では、アゴニストを処理しても、[Ca2+]iが大きく増加しないことが分かる。
4.1.mRNA発現の測定
ヒト神経膠腫細胞株(U87MG、U178MG、U373MG、T98G、M059K)、ヒト神経膠茅細胞腫細胞株(SH−SY5Y)、及びHEK293T細胞株での、IP3Rs及びグリセルアルデヒド‐3‐ホスファターゼ(GAPDH)のmRNA発現を測定した。mRNAの発現はRT−PCR(逆転写−ポリメラーゼ連鎖反応)によって測定された。Trizol試薬(Invitrogen社、Carlsbad、CA)と共に上記の調製サンプルから全RNAを分離し、1μgの分離されたRNAを増幅させた。各サイクルは、94℃で30秒間の変性、55℃で30秒間のアニーリング、及び72℃で60秒間の伸張で構成された。使用されたプライマー配列は次の通りである:
IP3R1センス:5′−CTCTGATCGTTTACCTG−3′(配列番号1)、
ITPR1アンチセンス:5′−TCTTCTGCTTCTCACTCCTC−3′(配列番号2);
IP3R2センス:5′−AGAAGGAGTTTGGAGAGGAC−3′(配列番号3)、
IP3R2アンチセンス:5′−TCACCACCTTTCACTTGACT−3′(配列番号4);
IP3R3センス:5′−CTGTTCAACGTCATCAAGAG−3′(配列番号5)、
IP3R3アンチセンス:5′−CATCAACAGAGTGTCACAGG−3′(配列番号6);
GAPDHセンス:5′−AGCTGAACGGGAAGCTCACT−3′(配列番号7)、
GAPDHアンチセンス:5′−TGCTGTAGCCAAATTCGTTG−3′(配列番号8)。
HEK293T細胞をIP3R1(ウシ)及びIP3R3(ウシ)に各々形質転換した(GFPとIP3R遺伝子を同時に形質転換させたHEK293T細胞はATCCから入手し、かつGFPが入った細胞だけをCa2+イメージングし、Ca2+イメージングは、形質転換させてから2日後に行った。)。細胞はその後10mMカフェインで処理した。カフェイン処理した細胞に対して、TFLLR誘導性Ca2+放出(30μM TFLLRで処理)に対する遮断度を評価した。結果を各々図6a及び6bに示した。図6aにおいて、IP3R1が発現する場合はTFLLR誘導性Ca2+放出に対するカフェインによる遮断は現れなかったが、図6bに示されているように、IP3R3を発現する場合には、TFLLR誘導Ca2+放出に対するカフェインによる遮断が観測された。
海馬の器官型切片培養(Organotypic hippocampal slice cultures、OHSCs)において、カフェインがU178MG神経膠腫細胞の浸潤を減少させるかどうかについて試験した。前記OHSCsは「Simoni AD and YuLM,Preparation of organotypic hippocampal slice cultures:interface method.Nat Protoc.2006;1(3):1439〜45」の記載に従って調製した。器官型神経膠腫浸潤を若干変更した(Eyupoglu IY、Hahnen E、Buslei R、Siebzehnrubl FA、Savaskan NE、Luders M、Trankle C、Wick W、Weller M、Fahlbusch R、Blumcke I.Suberoylanilide hydroxamic acid(SAHA)has potent anti−glioma properties in vitro、ex vivo and in vivo.J Neurochem.2005 May;93(4):992〜9)。簡略に説明すれば、0、1、2、5、および10mMのカフェインの存在下で、DiI株化(DiI−strained)U178MG細胞(5000細胞/20nl)を6日目の海馬器官型切片上に乗せた。1時間および120時間経過後、前記神経膠腫細胞の挙動を、倒立型共焦点レーザー走査顕微鏡(inverted confocal laser scanning microscope)(Zeiss LSM5、Carl Zeiss社、ドイツ)を使用して観察した。得られた結果を図7aに示す。図7aは、6日目の切片表面に乗せたU178MG細胞を示す写真で、Adobe Photoshop 7 softwareを利用して1時間後のイメージ(緑色)と120時間後のイメージ(赤色)を重ねておいた併合イメージである。スケールバー:500μm。
体積=(長さ×幅2)/2
各細胞株(U178MG、U87MG、U373MG、およびT98MG)でのカフェイン濃度に依存する細胞生存率を、比色MTT還元アッセイ(colorimetric MTT reduction assay)によって評価した。カフェイン処理前に、細胞を96−ウェルプレートで増殖させた。処理24時間後、MTT溶液(2.5mg/ml)10μlをそれぞれのウェルに入れ、細胞を37℃で4時間培養した。細胞をDMSOで可溶化させ、570nmにおいて分光光度的に定量化した。データは、対照値に対する生存率で表示した。
カフェイン作用はストア感受性チャンネルまたはストア枯渇に依存的であることを示すために、Ca2+添加およびCa2+無添加浴槽(bath)でのカフェイン作用を試験した。
カフェイン誘導体の作用試験
カフェインのみならず、カフェイン類似体もカフェインと同等程度の活性、つまり、脳腫瘍細胞でのCa2+放出に対する阻害、およびCa2+シグナル伝達による細胞増殖、移動および浸潤阻害活性を有するかどうかを確認するために、いくつかのカフェイン類似体のCa2+放出に対する阻害活性を測定した。
本実施例で使用されたマイクロアレイ解析は次のような方法で行った。
全RNAは、10個の正常ヒト脳組織および27個の神経膠腫から、使用説明書に従ってTRIZOL(登録商標)試薬(Invitrogen社、英国)を用いて単離し、その後RNeasy mini kit(Qiagen社、Valencia、CA)で精製した。
NanoDrop分光光度計(NanoDrop Technologies社、Wilmington、Delaware、米国)を用いて、OD260/280を測定し、全RNA量および純度を測定した。A260/280比率が>1.8であるものを、マイクロアレイ実験に使用可能なものと見なした。RNAの長さ分布および完全性は、Agilent Total RNA Nano chip assay(Agilent Technologies社、Palo Alto、CA)を用いる蛍光検出(Agilent Bioanalyzer 2100)によるキャピラリー電気泳動で、28Sおよび18S rRNAバンドの存在に対して評価した。理論上、28Sバンドの強度は、18Sバンドの強度の2倍にならなければならない。
遺伝子発現解析は、Agilent Human 1A(V2)oligo microarry Kit(Agilent Technologies社、PaloAlto、CA)を用いて行った。マイクロアレイは各プローブ当り4個の複製配列(replicate)がアレイを横切って分布するように、つまり、4×20K Multiplexスライドフォーマットで設計した。4個の複製配列は、対照スポット(control spot)を含む、それぞれ20,000個以上の60塩基長のヒト遺伝子及び転写配列を含む。
オリゴマイクロアレイ解析に使用するための蛍光ラベル化cDNAは、アミノアルキル−UTP存在下でAmino allyl MessageAmpTM aRNA kit(Ambion Inc.,Texas)を使用して全RNAを増幅させた後、Cy3またはCy5染料(1色使用の場合はCy3染料)(AmershamPharmacia社、Uppsala、スウェーデン)を結合させて調製した。Agilent 60merオリゴマイクロアレイプロセシングプロトコルを使用して、回転ハイブリダイゼーション化オーブンで、65℃で17時間ハイブリダイゼーションを行った。プロトコルに従ってスライドを洗浄した後、GenePix 4000B アレイスキャナ(Axon Instruments社、Union City、CA)でスキャンした。
スキャンされたイメージは、GenePix Pro 6.0 software(Axon Instruments社、Union City、CA)を用いて解析して、遺伝子発現比率を得た。変換されたデータはLOWESS回帰式[Cell Mol Life Sci.2007 Feb;64(4):458〜78]を用いて正常化し、その後GeneSpring GX 7.3ソフトウェアプログラム(Agilent Technologies Inc.米国)を用いて解析した。1色デフォルト正常化(チップあたり:平均または百分位数に正常化させる;遺伝子当たり:平均に正常化させる)と共に、GeneSpring GXは先ずそれぞれの実測強度値をチップの平均値で割った。その後、各値を、サンプルにわたる各遺伝子の平均値でさらに割って、最終正常化値を得た。
Claims (5)
- カフェイン、7−イソプロピルテオフィリン、7−(β−ヒドロキシエチル)テオフィリン、キサンチン、テオフィリン、及び1,7−ジメチル−3−イソブチルキサンチンからなる群より選択される1種以上またはこれらの薬学的に許容可能な塩を有効成分として含む、脳腫瘍の予防用または治療用の組成物。
- 前記脳腫瘍は、神経膠腫、髄膜腫、脳下垂体腺腫、神経鞘腫、頭蓋咽頭腫、及び先天性脳腫瘍からなる群より選択される1種以上である、請求項1に記載の脳腫瘍の予防用または治療用の組成物。
- 前記神経膠腫は、膠茅細胞腫である、請求項2に記載の脳腫瘍の予防用または治療用の組成物。
- 病変細胞のイノシトール−1,4,5−トリホスフェート受容体(IP3R)のサブタイプ3(IP3R3)の作用を選択的に遮断することによって、脳腫瘍の予防活性または治療活性を有する、請求項1乃至3のうちのいずれか1つに記載の脳腫瘍の予防用または治療用の組成物。
- 請求項1乃至3のうちのいずれか1つに記載の組成物を含む、脳腫瘍の予防用または改善用の機能性食品組成物。
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