JP2011510971A - 中性pHで可溶性の終末的に滅菌されたコラーゲンの製造 - Google Patents
中性pHで可溶性の終末的に滅菌されたコラーゲンの製造 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011510971A JP2011510971A JP2010544815A JP2010544815A JP2011510971A JP 2011510971 A JP2011510971 A JP 2011510971A JP 2010544815 A JP2010544815 A JP 2010544815A JP 2010544815 A JP2010544815 A JP 2010544815A JP 2011510971 A JP2011510971 A JP 2011510971A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- collagen
- irradiation
- kgy
- chemically modified
- neutralized
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 title claims abstract description 262
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 title claims abstract description 262
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 title claims abstract description 262
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 title abstract description 26
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 13
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 13
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000001254 oxidized starch Substances 0.000 claims description 10
- 235000013808 oxidized starch Nutrition 0.000 claims description 10
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 8
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 8
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 claims description 7
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 claims description 6
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 claims description 6
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 claims description 6
- 239000000565 sealant Substances 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 5
- 230000001678 irradiating effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003106 tissue adhesive Substances 0.000 claims description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 claims description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 24
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 24
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 18
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 11
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 11
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 10
- 239000012867 bioactive agent Substances 0.000 description 9
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010045569 atelocollagen Proteins 0.000 description 6
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 5
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 5
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 5
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 3
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 3
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 3
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 3
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N N-tris(hydroxymethyl)methylglycine Chemical compound OCC(CO)(CO)[NH2+]CC([O-])=O SEQKRHFRPICQDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N Triclosan Chemical compound OC1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1Cl XEFQLINVKFYRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- -1 antibodies Proteins 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 239000002327 cardiovascular agent Substances 0.000 description 2
- 229940125692 cardiovascular agent Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 230000037319 collagen production Effects 0.000 description 2
- 229940096422 collagen type i Drugs 0.000 description 2
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 2
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 239000012146 running buffer Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M silver acetate Chemical compound [Ag+].CC([O-])=O CQLFBEKRDQMJLZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940071536 silver acetate Drugs 0.000 description 2
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 2-azaniumyl-2-(4-fluorophenyl)acetate Chemical compound OC(=O)C(N)C1=CC=C(F)C=C1 JKFYKCYQEWQPTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 101000798100 Bos taurus Lactotransferrin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 108010071942 Colony-Stimulating Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000007644 Colony-Stimulating Factors Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000868789 Drosophila melanogaster Carboxypeptidase D Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 1
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 1
- 102100028123 Macrophage colony-stimulating factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710127797 Macrophage colony-stimulating factor 1 Proteins 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229940123257 Opioid receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 240000004053 Rorippa indica Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021612 Silver iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N Syringetin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2=C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 UZMAPBJVXOGOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 239000007997 Tricine buffer Substances 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102000001742 Tumor Suppressor Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010040002 Tumor Suppressor Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 210000002934 adrenergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 229940124433 antimigraine drug Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 229940125716 antipyretic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 238000010170 biological method Methods 0.000 description 1
- OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N biuret Chemical compound NC(=O)NC(N)=O OHJMTUPIZMNBFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 229940072440 bovine lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 208000015100 cartilage disease Diseases 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 1
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 1
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 1
- 229940127243 cholinergic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002648 chondrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000003218 coronary vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N dextropropoxyphene Chemical compound C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XLMALTXPSGQGBX-GCJKJVERSA-N 0.000 description 1
- 229960004193 dextropropoxyphene Drugs 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N dihydrochrysin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C(=O)C2)=C1 KCFYHBSOLOXZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- SAHQDLLFHZPWGK-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;silver Chemical compound [Ag].CCCCCCCCCCCC(O)=O SAHQDLLFHZPWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 102000034240 fibrous proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005899 fibrous proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 1
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 1
- 230000005251 gamma ray Effects 0.000 description 1
- 239000004083 gastrointestinal agent Substances 0.000 description 1
- 229940127227 gastrointestinal drug Drugs 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 229940124452 immunizing agent Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000000415 inactivating effect Effects 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940025708 injectable product Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229940087419 nonoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 229920004918 nonoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 229940124559 nonsteroidal contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 1
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001499 parasympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005542 parasympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N pefloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 FHFYDNQZQSQIAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004236 pefloxacin Drugs 0.000 description 1
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 1
- 229940099765 pipracil Drugs 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229940076376 protein agonist Drugs 0.000 description 1
- 229940076372 protein antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071575 silver citrate Drugs 0.000 description 1
- YSVXTGDPTJIEIX-UHFFFAOYSA-M silver iodate Chemical compound [Ag+].[O-]I(=O)=O YSVXTGDPTJIEIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045105 silver iodide Drugs 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003600 silver sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N silver(1+) sulfadiazinate Chemical compound [Ag+].C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)[N-]C1=NC=CC=N1 UEJSSZHHYBHCEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMEWRZSPCQHBOB-UHFFFAOYSA-M silver;2-hydroxypropanoate Chemical compound [Ag+].CC(O)C([O-])=O LMEWRZSPCQHBOB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M silver;benzoate Chemical compound [Ag+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 CLDWGXZGFUNWKB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LTYHQUJGIQUHMS-UHFFFAOYSA-M silver;hexadecanoate Chemical compound [Ag+].CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O LTYHQUJGIQUHMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002884 skin cream Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N tert-butyl (3s,5s)-2-oxo-5-[(2s,4s)-5-oxo-4-propan-2-yloxolan-2-yl]-3-propan-2-ylpyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)C[C@H]1[C@H]1N(C(=O)OC(C)(C)C)C(=O)[C@H](C(C)C)C1 IMCGHZIGRANKHV-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 1
- 238000004154 testing of material Methods 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 229940075469 tissue adhesives Drugs 0.000 description 1
- 230000008467 tissue growth Effects 0.000 description 1
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 1
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003500 triclosan Drugs 0.000 description 1
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUTYHQJYVDNJJA-UHFFFAOYSA-K trisilver;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[Ag+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QUTYHQJYVDNJJA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1875—Bone morphogenic factor; Osteogenins; Osteogenic factor; Bone-inducing factor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2/00—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor
- A61L2/02—Methods or apparatus for disinfecting or sterilising materials or objects other than foodstuffs or contact lenses; Accessories therefor using physical phenomena
- A61L2/08—Radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0015—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/04—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing macromolecular materials
- A61L24/10—Polypeptides; Proteins
- A61L24/102—Collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/252—Polypeptides, proteins, e.g. glycoproteins, lipoproteins, cytokines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
- A61L2300/414—Growth factors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2400/00—Materials characterised by their function or physical properties
- A61L2400/16—Materials with shape-memory or superelastic properties
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Surgery (AREA)
- Zoology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
中性pHで可溶性の終末的に滅菌されたコラーゲンは、医学的用途に有用である。本発明は、前記終末的に滅菌されたコラーゲンを調製する方法にも関連する。
【選択図】図1A
【選択図】図1A
Description
本発明は、コラーゲン組成物およびその製造方法に関する。より詳細には、天然コラーゲンの当初の性質のほとんど、特に粘度特性を維持しながらも、中性pHで完全に可溶性のままである、終末的に滅菌されたコラーゲンについて記載する。
この開示において、「可溶性」の語がコラーゲンに関して使用されるとき、コラーゲンが水に可溶性であることを意味する。
コラーゲンの製造および滅菌技術は公知である。滅菌は、コラーゲンの製造方法の最終段階の前に行われる場合がある。しかしながら、このような場合に、製造方法の最終段階の間、厳格に滅菌状態を維持することは困難である。
コラーゲンの終末的な滅菌を用いるコラーゲンの製造方法において、困難も生じる。前記方法によっては、天然コラーゲンの生理学的性質、効力および有効性を保持しながら中性pHで完全に可溶性のコラーゲンが製造されないことが多い。以前に開示された終末的に滅菌されたコラーゲン組成物は、天然コラーゲンの性質を維持するよりむしろ、架橋され、変性され、および/または中性pHで完全には可溶性でない。
しかし、例えば、コラーゲンの溶解度が重要となるかもしれない接着剤の成分として使用するために、天然コラーゲンの性質を保持しながらも中性pHで完全に可溶性の終末的に滅菌されたコラーゲンを近い将来得ることは、興味深い。さらに、天然状態の特性を保持しながらも中性pHで完全に可溶性の終末的に滅菌されたコラーゲンを得て、例えば、皺や尿失禁の治療のため、欠陥(例えば、骨の欠陥)を満たすために使用できる注射可能な製品としての前記溶液の使用を可能にする粘度を有する、滅菌されたコラーゲン溶液の製造を可能にすることもまた興味深い。
天然コラーゲンの特性を保持しながらも中性pHで完全に可溶性の終末的に滅菌されたコラーゲンをもたらす方法を提供することは有利だろう。
コラーゲン製剤を製造する方法は、コラーゲンを化学的に修飾して生理的pHでコラーゲンを可溶性とすることと、当該化学的に修飾されたコラーゲンを生理的pHに中和することと、当該化学的に修飾され、中和されたコラーゲンを任意に乾燥することと、当該化学的に修飾され、中和されたコラーゲンを密閉単位に包装することと、当該化学的に修飾され、中和され、包装されたコラーゲンを放射線量、例えば約25KGy以下のベータ線によって照射することとを含む。実施形態において、コラーゲンは、コラーゲンを水溶性脂肪族アルコールと反応させることによって化学的に修飾され、当該コラーゲンをエステル化する。
実施形態において、コラーゲン製剤を製造する方法は、コラーゲンを化学的に修飾し、生理的pHにおいて当該コラーゲンを可溶性とすることと、当該化学的に修飾されたコラーゲンを生理的pHに中和することと、当該化学的に修飾され、中和されたコラーゲンを任意に乾燥することと、当該化学的に修飾され、中和されたコラーゲンを包装することと、当該化学的に修飾され、中和され、包装されたコラーゲンを放射線量、例えば約25KGy以下のベータ線によって照射することとを含む。
実施形態において、当該化学的に修飾され、中和され、乾燥したコラーゲンは、当該照射工程の前に、約30℃以下で保管される。
実施形態において、当該照射はベータ線、例えば約6KGyから約25KGyの線量、好ましくは約6KGyから約15KGyの線量、より好ましくは約10KGyから約15KGyの線量で照射される。実施形態において、ベータ線による照射は、約15KGy未満の線量、好ましくは約10KGy未満の線量で照射される。
実施形態において、照射は、複数の周期の照射線量として行われ、総照射線量は、約25KGy以下である。
実施形態において、照射は0℃未満で行われる。
実施形態において、コラーゲンを化学的に修飾することは、例えば、コラーゲンを水溶性の脂肪族アルコールと反応させることによってコラーゲンをエステル化することを含む。
実施形態において、包装することは、化学的に修飾され、中和されたコラーゲンをシリンジに密封することを含む。
本発明の別の側面は、生理的pHで可溶性の、化学的に修飾され、中和され、終末的に滅菌されたコラーゲンを含むコラーゲン製剤である。実施形態において、コラーゲンは、少なくとも部分的に完全な三重らせん構造を有する。実施形態において、コラーゲンはブタ由来である。
本発明の別の側面は、上述のコラーゲン製剤から形成される線維である。本発明の別の側面は、上述のコラーゲン製剤を含む組織密封剤または組織接着剤である。組織密封剤または組織接着剤はさらに酸化デンプンを含んでよい。
本発明の別の側面は、生物活性物質と組み合わせた上述のコラーゲン製剤である。
本発明の別の側面は、注射可能であり、且つシリンジに含まれる上述のコラーゲン製剤である。
本発明の別の側面は、一以上の骨形態形成タンパク質を含み、注射可能であり、且つシリンジに含まれる上述のコラーゲン製剤を含む骨充填剤(bone filler)である。
本発明の別の側面は、生理的pHで可溶性の、化学的に修飾され、中和され、終末的に滅菌されたコラーゲンを含むコラーゲン製剤を、生物活性物質を含む滅菌組成物と組み合わせ、組織への適用に適した製剤を提供することを含む方法である。本発明は、i)生理的pHで可溶性の、化学的に修飾され、中和され、終末的に滅菌されたコラーゲンを含むコラーゲン製剤と、ii)生物活性物質を含む滅菌組成物とを含む製剤に関する。
実施形態において、ここで記載されるコラーゲン製剤は、注射可能に処方され、シリンジに詰められてよい。実施形態において、ここで記載されるコラーゲン製剤は、組織密封剤および組織接着剤としての使用に適するよう処方される。実施形態において、ここで記載されるコラーゲン製剤は、一以上の骨形態形成タンパク質を含むよう処方され、骨または軟骨の障害の修復に適したものになる。
本発明に従うコラーゲン製剤は、例えば化学的に修飾されたコラーゲンを、滅菌を達成するために十分なベータ線照射線量に曝露することにより製造される。まず、生理的pHおよび体温で可溶性のコラーゲンを提供するために、コラーゲン材料を化学的に修飾する。次に、生理的pHで中和し、終末的に滅菌する前に任意に乾燥する。コラーゲンを製造および照射する方法を、以下でさらに詳しく記載する。
いずれかのタイプのコラーゲンが用いられてよく、これは、タイプI、II、III、IVおよびV、少数派のコラーゲンの型、またはこれらのいずれかの組み合わせを含むがこれらに限定されない。コラーゲンは、いずれかの供給源、例えばヒト、ウシまたはブタなどに由来してよく、皮膚、腱、筋肉、結合組織、または高いコラーゲン含有率を有する他のいずれかの天然に発生する構造要素に由来してよい。コラーゲンは、組み換え技術によって、またはそうでなければ、例えば組織工学によって製造された合成コラーゲンであってもよい。実施形態において、タイプIのブタまたはウシコラーゲンが用いられる。他の実施形態において、異なる動物起源、例えば、ウシ、ブタ、ヒトなどに由来するタイプIおよびタイプIIIコラーゲン、またはそれらのタイプのいずれかの割合での混合物が用いられる。
コラーゲンとは、コラーゲンの全ての形態を言い、これは加工された、あるいはそうでなければ修飾されたものを含む。天然のコラーゲンは、非らせん状の末端部分を有する三重らせん構造に巻かれた3本のポリペプチド鎖で構成される、長く硬い(rigid)棒状構造の線維状タンパク質として特徴付けられる。実施形態において、用いられるコラーゲンは、完全な三重らせん構造を有し、溶液中で非常に高い粘度を示し、熱変性したコラーゲンよりも酵素による分解を受けにくいコラーゲン製剤を提供する。実施形態において、通常ゼラチンとして既知であり、少なくとも部分的にそのらせん構造を失った熱変性したコラーゲンが用いられてよい。
アテロペプチドまたはテロペプチド含有コラーゲンが用いられてもよい。コラーゲンの非らせん末端部分であるテロペプチドは、コラーゲン分子のアミノ末端およびカルボキシ末端からランダムコイルとして伸長する。テロペプチドは、分子内および分子間架橋のための主要な部位として働き、免疫原生部位である。実施形態において、それらの低減した免疫原生のため、ウシまたはブタなどの動物供給源由来のアテロコラーゲンが用いられる。
用いられるコラーゲンの免疫原生を最小化するため、テロペプチドが除去されてよい。アテロコラーゲンは、当該分野の当業者に既知のいずれかの技術によって製造され、これはタンパク質分解酵素を用いた方法を含むがこれに限定されない。例えば、U.S.Pat.No4,164,559においてMiyataらによって記載される通り、ペプシンが用いられてよく、その全内容がこの引用によってここに組み込まれる。要するに、この技術は、コラーゲン原料をペプシンによって可溶化すること、およびpH約10.0でアルカリ処理によって酵素活性を不活性化した後に可溶性コラーゲンをpH約7.0で沈殿させることに関係する。コラーゲンは、pH約2.0から約4.0の酸性水中で再溶解およびpH約7.0で再沈殿を繰り返すことによって精製される。
例えば、生理的pHで可溶性のコラーゲンを製造するために、例えば、皮膚または腱などのコラーゲン原料またはコラーゲン供給源を洗浄し、非コラーゲン成分、例えば、毛髪、脂肪、炭水化物、ムコ多糖類などを除去する。次にコラーゲン原料を可溶化する。生理的pHで可溶性のコラーゲンは、上述の通り、生理的pHおよび体温で可溶性となるような方法で、既知の方法、例えば酸抽出またはペプシンなどのタンパク質分解酵素などによって、化学的に修飾されるコラーゲンを言う。特定のコラゲナーゼではない、多くのタンパク質分解酵素が用いられ、変性させることなくコラーゲンを可溶化させてよい。ペプシンに加え、例えばトリプシン、キモトリプシンまたはパパインが用いられてよい。
生理的pHで可溶性コラーゲンを提供するコラーゲンの化学的修飾は、例えば、水溶性脂肪族アルコール、例えば、メタノール、エタノールなどの酸性化アルコールによる反応を含む、何れかの既知の方法によるコラーゲンのカルボキシル基のエステル化によって達成されてよい。コラーゲンを化学的に修飾し、生理的pHでコラーゲンを可溶にするための適切な技術は、例えば、U.S.Patent No.4,164,559に記載され、その全体の内容は、この引用によってここに組み込まれる。例えば、タイプIアテロコラーゲンのエチル化は、それらをpH約5.5〜約9.0、特に7.0〜7.5の範囲で可溶にする。非修飾アテロコラーゲンは、5.0未満の酸性pH、または9.0を超えるアルカリ性pHにおいてのみ可溶性である。
生理的pHにおいて可溶性のコラーゲンが一旦得られると、それは、例えば約6.0〜約8.0のpH、実施形態においては生理的pHで中和される。生理的pHとは、ヒト体液内で通常生ずる比較的狭い範囲、一般的には、約7.0〜約7.5の範囲にあるpHを言う。
次に生理的pHで可溶性のコラーゲンは、何れかの既知の関連する方法によって任意に乾燥されてよく、これは真空下オーブン中で乾燥すること、凍結乾燥すること、およびアセトンなどの溶媒によって脱水することを含むが、これらに限定されない。
任意に乾燥されたコラーゲンは、前記コラーゲンの最終的な使用に関連したいずれかの適切な既知の密閉または閉鎖された単位で包装される。包装単位は、シリンジ、バイアル、パウチ、プレート、ジャー、チューブ、および製品の最終的使用に適した他のいずれかの包装を含む。終末的に包装されたコラーゲンは次に、それがベータ線照射によって滅菌されるまで30℃未満の温度で保管されてよい。
滅菌は一般的に、終末的に包装されたコラーゲンについて放射線照射によって行われる。滅菌とは、コラーゲンが保管および/または流通する条件においてコラーゲン中で増殖可能な微生物の数を低減し、且つ標準化された滅菌プロトコールおよび/または妥当性検査により決定されたレベル以下の単一の工程、または工程の組み合わせによって処理されたコラーゲンを言う。終末的な滅菌とは、使用前の保管および流通のための最終的な包装中で、上で定義された通り滅菌されたコラーゲンを言う。
滅菌処理は、例えば、いずれかの既知の適切な方法に従って、室温または室温よりも低いいずれかの温度で行われる。室温とは、放射線照射施設で一般的に記録される温度を言い、実施形態において、室温は50℃未満、より一般的には25℃±5℃である。実施形態において、滅菌はドライアイス上、0℃未満で達成される。
滅菌は、滅菌総線量25kGy以下で行われる。実施形態において、滅菌は、滅菌総線量15KGy未満のベータ線照射により行われる。滅菌線量は、総累計線量が上述の値以下であること以外は、一以上の照射サイクルを含んでよい。
生理的pHで可溶性のコラーゲン、特にエステル化されたコラーゲンは、ベータ線照射滅菌処理によって大幅には分解されない。コラーゲンは、当初の性質(例えば、分子量プロファイル、粘度、熱的性質など)の大部分を保持している。例えば、エチル化されたタイプIアテロコラーゲンは、ベータ線照射による滅菌の後、生理的pHで可溶性のままである。エチル化されたタイプIアテロコラーゲンの溶液は、ベータ線照射の前と同様に粘着性である。対照的に、タイプIコラーゲンは、もはや可溶性でない程度にまで分解される。
ベータ線照射されたエステル化されたコラーゲンの使用は、関連分野の専門家が、天然コラーゲンと同様の特徴を有する終末的に滅菌されたコラーゲンを使用することを有利に考慮するかもしれないどんな場合も、制限無く想定されてよい。ベータ線照射されたエステル化されたコラーゲンがどのように使用されるかという非限定的な例は、密封剤、接着剤、組織および器官の治癒および再生のためのマトリックス、創傷の包帯剤、造骨製剤、軟骨形成製剤、薬物送達のためのマトリックス、止血製品、化粧品製剤、皺および唇の充填剤、スキンクリームの成分、ならびに細胞培養のための培養液、微生物培養のための培養液、インビトロおよびインビボ試験のための試薬を含むが、これらに限定されない。
実施形態において、ベータ線照射を受けたエステル化されたコラーゲンは、線維形成および前記線維から作られるデバイスにおいて用いられてよい。本発明のコラーゲンから作られ、ここに記載される方法に従って製造されるマトリックス、足場および網目は、内科的および外科的用途において特に有用な性質を有する。例えば、用途には、外科的縫合、血管移植、カテーテル、および一般的に、外科的プロテーゼおよび人工臓器が含まれるが、これらに限定されない。コラーゲンから線維を作る技術は、当該分野の当業者の認識範囲内であり、この引用によってその全体がここに組み込まれるU.S.Paten Nos.6,997,231および6,361,551に開示される技術を含むが、これらに限定されない。
処理の後および使用の直前に、ベータ線照射を受けたエステル化コラーゲンは、シリンジ、チューブ、または適切なプランジャー、噴霧器、もしくは針またはノズルなどを経てコラーゲン内容物を押し出すよう設計されたシステムを具備する他の容器に含まれる、均質または不均質なペースト、ゲル、溶液または、懸濁液の形態で用いられてよい。コラーゲンは、注射されるか、外套針を経て外科的に適用されるか、あるいは直接創傷の表面に適用される。コラーゲンペースト、ゲル、溶液、または懸濁液は、完全に可溶性のままであるため、その終末的な滅菌の前後で同様の粘度を有する。
実施形態において、少なくとも一つの生物活性物質が、本発明の組成物において使用されるためにコラーゲンと組み合わされてよい。これらの実施例において、コラーゲン製剤はまた、生物活性物質の送達のための賦形剤として働く。「生物活性物質」の語は、ここで用いられる通り、その最も広い意味において用いられ、臨床的用途を有するいずれかの物質または物質の混合物を含む。結果として、生物活性物質はそれ自体、薬学的活性を有していても、あるいは例えば染料または香料のように薬学的活性を有していなくてもよい。あるいは、生物活性物質は、治療的または予防的効果を提供するいずれかの物質、組織成長、細胞成長、細胞分化に影響を及ぼすか、または関与する化合物、付着防止剤、免疫応答などの生物学的作用を誘発することができるか、または一以上の生物学的方法において他の何れかの役割を果たしてよい化合物であってよい。
実施形態において、使用前に生物活性物質を、照射を受けたエステル化されたコラーゲンに添加してよい。前記実施形態において、生物活性物質は、既知のタイプの無菌包装、例えばシリンジ内に別に提供されてよい。一例として、滅菌コラーゲンのシリンジの内容物を、滅菌の骨形態形成タンパク質(BMP)を含むシリンジの内容物と混合し、骨の修復に適した製剤を提供してよい。
他の実施形態において、一以上の生物活性物質がコラーゲンの滅菌前にコラーゲン製剤に添加される。
本発明に従って利用されてよい生物活性物質の種類の例は、付着防止剤、抗菌剤、鎮痛剤、解熱剤、麻酔剤、抗てんかん剤、抗ヒスタミン剤、抗炎症剤、心臓血管薬、診断用薬、交感神経様作用薬、コリン様作動薬、抗ムスカリン薬、鎮痙薬、ホルモン、成長因子、筋肉弛緩剤、アドレナリン作働性ニューロン遮断薬、抗腫瘍薬、免疫原性剤、免疫抑制剤、胃腸薬、利尿薬、ステロイド、脂質、リポ多糖類、多糖類および酵素を含む。生物活性剤との組み合わせが用いられることも意図される。
付着防止剤を用いて、移植可能な医療用具と標的組織でない周囲の組織との間の付着を防止してよい。本発明の組成物に含まれてよいこれらの物質のいくつかの例は、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロース、ヒアルロン酸、ポリエチレンオキシド、ポリビニルアルコールおよびこれらの組み合わせを含むが、これらに限定されない。
本発明の組成物中に生物活性物質として含まれてよい適切な抗菌剤は、2,4,4’−トリクロロ−2’−ヒドロキシジフェニルエーテルとしても既知のトリクロサン、クロルヘキシジン、およびクロロヘキシジンアセテート、クロロヘキシジングルコナート、クロロヘキシジンハイドロクロリドとクロロヘキシジンサルフェートを含むその塩、銀、および酢酸銀、安息香酸銀、酢酸銀、クエン酸銀、ヨウ素酸銀、ヨウ化銀、乳酸銀、ラウリン酸銀、硝酸銀、酸化銀、パルミチン酸銀、タンパク銀とスルファジアジン銀を含むその塩、ポリミキシン、テトラサイクリン、トブラマイシンやゲンタマイシンなどのアミノグルコシド、リファンピシン、バシトラシン、ネオマイシン、クロラムフェニコール、ミコナゾール、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ナリジクス酸、ペフロキサシン、エノキサシンやシプロフロキサシンなどのキノリン、オキサシリンやピプラシルなどのペニシリン、ノノキシノール9、フシジン酸、セファロスポリン、ならびにこれらの組み合わせを含む。さらに、例えばウシラクトフェリンやラクロフェリシンBなどの抗菌性タンパク質およびペプチド、ならびにフカンや誘導体などの抗菌性多糖類が、本発明の生物活性コーティング中に生物活性物質として含まれてよい。
本発明に従う組成物中に生物活性物質として含まれてもよい他の生物活性物質は:局所麻酔薬;非ステロイド避妊薬;副交感神経興奮薬;精神治療薬;精神安定薬;鬱血除去薬;催眠鎮静薬;ステロイド;スルホンアミド;交感神経様作用薬;ワクチン;ビタミン;抗マラリア薬;抗偏頭痛薬;L−ドーパなどの抗パーキンソン病薬;鎮痙薬;抗コリン作用薬(例えば、オキシブチニン);鎮咳薬;気管支拡張剤;冠動脈拡張薬やニトログリセリンなどの心臓血管薬;アルカロイド;鎮痛薬;コデイン、ジヒドロコデイノン、メペリジン、やモルホリンなどの麻酔薬;サリチル酸塩、アスピリン、アセトアミノフェン、d−プロポキシフェンなどの非麻酔薬;ナルトレキソンやナロキソンなどのオピオイドレセプターアンタゴニスト;抗癌剤;抗けいれん薬;制吐薬;抗ヒスタミン薬;ホルモン剤、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、非ホルモン剤、アロプリノール、インドメタシン、フェニルブタゾンなどの抗炎症剤;プロスタグランジンや細胞毒性薬;エストロゲン;抗菌剤;抗生剤;抗真菌剤;抗ウイルス剤;抗凝結剤;抗けいれん薬;抗うつ薬;抗ヒスタミン剤;および免疫薬を含む。
本発明の組成物に含まれてよい適切な生物活性物質の他の例は、ウイルスおよび細胞、ペプチド、ポリペプチドおよびタンパク質、類似体、ムテイン、およびその活性断片、例えば、免疫グロブリン、抗体、サイトカイン(例えば、リンフォカイン、モノカイン、ケモカイン)、血液凝固因子、造血因子、インターロイキン(例えば、IL−2、IL−3、IL−4、IL−6)、インターフェロン(3−IFN(a−IFNおよびy−IFN)、エリスロポエチン、ヌクレアーゼ、腫瘍壊死因子、コロニー刺激因子(例えば、GCSF、GM−CSF、MCSF)、インスリン、抗腫瘍剤および腫瘍抑制因子、血液タンパク質、ゴナドトロピン(例えば、FSH、LH、CGなど)、ホルモンおよびホルモンの類似体(例えば、成長ホルモン)、ワクチン(例えば、腫瘍性、細菌性およびウイルス性抗原);ソマトスタチン;抗原;血液凝固因子;成長因子(例えば、神経成長因子、インスリン様成長因子);骨形態形成タンパク質(BMP)などの骨または軟骨の修復に有用な因子;タンパク質阻害剤、タンパク質アンタゴニストおよびタンパク質アゴニスト;アンチセンス分子などの核酸、DNAおよびRNA;オリゴヌクレオチド;ポリヌクレオチドならびにリボソームを含む。
以下の非限定的な例は、ベータ線照射を受けたエステル化されたコラーゲンの性質と、ベータ線照射を受けたエステル化されたコラーゲンとベータ線照射を受けた酸性および中性コラーゲンとの比較、ならびにガンマ線照射を受けたエステル化されたコラーゲンとの比較を示す。
例1
コラーゲンの調製
タイプIブタコラーゲンをブタ真皮から抽出し、種々の技術によって可溶化し、酸性コラーゲン、中性コラーゲンおよびエステル化されたコラーゲンを製造する:
1°)酸性コラーゲン
タイプIブタコラーゲンを酸性pHで、またはペプシン消化によって可溶化し、次に慣習的な技術を用いた生理食塩水沈殿によって精製する。NaClを添加し、次に80%から100%まで増加する濃度を有するアセトンの水溶液によって得られる沈殿物を洗浄および乾燥することにより、乾燥コラーゲン線維をコラーゲンの酸性溶液の沈殿によって得る。
コラーゲンの調製
タイプIブタコラーゲンをブタ真皮から抽出し、種々の技術によって可溶化し、酸性コラーゲン、中性コラーゲンおよびエステル化されたコラーゲンを製造する:
1°)酸性コラーゲン
タイプIブタコラーゲンを酸性pHで、またはペプシン消化によって可溶化し、次に慣習的な技術を用いた生理食塩水沈殿によって精製する。NaClを添加し、次に80%から100%まで増加する濃度を有するアセトンの水溶液によって得られる沈殿物を洗浄および乾燥することにより、乾燥コラーゲン線維をコラーゲンの酸性溶液の沈殿によって得る。
2°)中性コラーゲン
上記1°)に記載される通り得られるタイプIブタコラーゲンを、30g/lの濃度で水に可溶化する。その後、希釈水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、コラーゲン製剤のpHをpH7.0〜7.5の間に中和する。次にコラーゲンをアセトン洗浄または凍結乾燥のいずれかによって乾燥する。
上記1°)に記載される通り得られるタイプIブタコラーゲンを、30g/lの濃度で水に可溶化する。その後、希釈水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、コラーゲン製剤のpHをpH7.0〜7.5の間に中和する。次にコラーゲンをアセトン洗浄または凍結乾燥のいずれかによって乾燥する。
3°)エステル化されたコラーゲン
上記1°)の通り得られた乾燥コラーゲン線維20gを密閉容器中、室温で7日間、0.1N HClを含む無水エタノール1リットルに浸漬する。コラーゲン添加前、HClを含むエタノールの脱水は、過剰な無水硫酸ナトリウムとともに断続的に攪拌することによって行われる。エチル化後、溶媒を除去する。
上記1°)の通り得られた乾燥コラーゲン線維20gを密閉容器中、室温で7日間、0.1N HClを含む無水エタノール1リットルに浸漬する。コラーゲン添加前、HClを含むエタノールの脱水は、過剰な無水硫酸ナトリウムとともに断続的に攪拌することによって行われる。エチル化後、溶媒を除去する。
当該エステル化されたコラーゲン線維をアセトンによって数回洗浄する。次に、それらを乾燥し、水中で最終濃度1%w/vに溶解する。当該溶液のpHを、7.0〜7.5の間に調節し、コラーゲンを凍結乾燥する。
コラーゲンの滅菌
上記の通り得られた酸性コラーゲン、中性コラーゲン、およびエステル化されたコラーゲンを個々にシリンジに充填する。次にシリンジを密封されたバッグに詰める。コラーゲンのシリンジを、6KGyから25KGyの範囲の異なる線量でベータ線照射によって滅菌する。
上記の通り得られた酸性コラーゲン、中性コラーゲン、およびエステル化されたコラーゲンを個々にシリンジに充填する。次にシリンジを密封されたバッグに詰める。コラーゲンのシリンジを、6KGyから25KGyの範囲の異なる線量でベータ線照射によって滅菌する。
上述のエステル化コラーゲンもまた、ドライアイス上、0℃未満の温度で、6KGyから25KGyの範囲の異なる線量でベータ線照射によって滅菌する。
ベータ線照射を受けたコラーゲンの分析
ベータ線照射を受けたエステル化されたコラーゲンについて個々に、またベータ線照射を受けた酸性コラーゲン、中性コラーゲンおよびエステル化されたコラーゲンについて比較して、ベータ線照射を受けたコラーゲンの性質を示す。
ベータ線照射を受けたエステル化されたコラーゲンについて個々に、またベータ線照射を受けた酸性コラーゲン、中性コラーゲンおよびエステル化されたコラーゲンについて比較して、ベータ線照射を受けたコラーゲンの性質を示す。
ベータ線照射を受けたエステル化されたコラーゲンの滅菌性
欧州薬局方の滅菌性基準にしたがって、上述の通り調製した照射を受けたエステル化コラーゲンの異なるバッチについて滅菌性試験を行った。試験された全てのバッチは表1に示す通り、無菌であることがわかった:
欧州薬局方の滅菌性基準にしたがって、上述の通り調製した照射を受けたエステル化コラーゲンの異なるバッチについて滅菌性試験を行った。試験された全てのバッチは表1に示す通り、無菌であることがわかった:
ベータ線照射を受けたエステル化されたコラーゲンの溶解度および粘度
ベータ線照射を受けたエステル化されたコラーゲンの溶解度を以下の通り、評価した:
まず、乾燥コラーゲン150mg(残留水分含有率:10%と仮定)を中性pHで100mlの水に混合することにより、コラーゲンを可溶化した。当該試料を10000rpmで4分間遠心分離した。上清中のコラーゲン総量は、ビウレット法によって添加され、遠心分離の前に当該試料中に最初に存在したコラーゲン総量と比較した。表2に示す通り、照射を受けたエステル化コラーゲンは、照射を受けていないエステル化コラーゲンと同程度、可溶性であった。
ベータ線照射を受けたエステル化されたコラーゲンの溶解度を以下の通り、評価した:
まず、乾燥コラーゲン150mg(残留水分含有率:10%と仮定)を中性pHで100mlの水に混合することにより、コラーゲンを可溶化した。当該試料を10000rpmで4分間遠心分離した。上清中のコラーゲン総量は、ビウレット法によって添加され、遠心分離の前に当該試料中に最初に存在したコラーゲン総量と比較した。表2に示す通り、照射を受けたエステル化コラーゲンは、照射を受けていないエステル化コラーゲンと同程度、可溶性であった。
ベータ線照射を受けたエステル化されたコラーゲンの種々のバッチの塑性粘度および降伏応力を、溶液中、2%w/vの濃度、+25℃でビンガムモデル(Bingham’s model)に従って測定した。数値は、300〜600rpmでTVe−05Lamy粘度計によって得られた。表3に示される通り、数値は、6KGyおよび10KGyのベータ線照射の前後で同じ範囲であった。照射を受けたエステル化されたコラーゲンは、6KGyおよび10KGyでベータ線照射した場合、完全に可溶性のままであり、25KGyでは部分的にのみ可溶性であった。
ベータ線照射を受けたコラーゲンの比較溶解度および粘度
ベータ線照射を受けたエステル化コラーゲンおよびベータ線照射を受けた酸性コラーゲンの種々のバッチの粘度を、上述の通り、溶液中、2%w/vの濃度、+25℃で測定した。粘度測定もまた、中性コラーゲンについて+50℃の温度まで熱し、ゼラチンを得た後行った。
ベータ線照射を受けたエステル化コラーゲンおよびベータ線照射を受けた酸性コラーゲンの種々のバッチの粘度を、上述の通り、溶液中、2%w/vの濃度、+25℃で測定した。粘度測定もまた、中性コラーゲンについて+50℃の温度まで熱し、ゼラチンを得た後行った。
ベータ線照射を受けた中性コラーゲンは、酸性pHにおいて、あるいは+42℃に加熱した後中性pHにおいて、いずれのベータ線照射の線量でも不溶性であった。加熱後、溶液は、4%w/v以下の濃度でも、室温でゲルを形成しなかったが、一方、加熱後、ベータ線照射を受けていない中性コラーゲンは室温で1%w/v未満の濃度でゲルを提供した。照射を受けた酸性コラーゲンは可溶性であり、+42℃に加熱した後、ゲル化しなかった。照射を受けたエステル化コラーゲンは、照射を受けていないエステル化コラーゲンと同程度可溶性であった。
ベータ線照射したコラーゲンの熱的性質
Micro−DSCIII装置(Tian−Calvet Type)を用い、速度0.5 K/minで15℃から65℃まで示差走査熱量分析(DSC)によって熱的性質を測定した。500μlの脱塩水中で15mgのコラーゲン線維を膨潤させることにより調製したコラーゲン線維のウェット・サンプルから、読み込みを得た。
Micro−DSCIII装置(Tian−Calvet Type)を用い、速度0.5 K/minで15℃から65℃まで示差走査熱量分析(DSC)によって熱的性質を測定した。500μlの脱塩水中で15mgのコラーゲン線維を膨潤させることにより調製したコラーゲン線維のウェット・サンプルから、読み込みを得た。
10KGy以下のベータ線照射後、エステル化されたコラーゲンについて熱的性質は実質的に変化しなかったが、一方、照射を受けた酸性および中性コラーゲンについては低下し、後者についてはより大きく低下した。
ベータ線照射を受けたコラーゲンの電気泳動特性
コラーゲンの電気泳動は、ランニングバッファXTトリシンランニングバッファ20x(BioRad)を用いることによって、Criterion(登録商標)XT7%トリスアセテートのプレキャストゲル上で行われた。サンプル試料には、XT還元剤(BioRad)が含まれていた。BioRadの説明書に従い、ゲルをBioSafe Coomassie(BioRad)で染色した。
コラーゲンの電気泳動は、ランニングバッファXTトリシンランニングバッファ20x(BioRad)を用いることによって、Criterion(登録商標)XT7%トリスアセテートのプレキャストゲル上で行われた。サンプル試料には、XT還元剤(BioRad)が含まれていた。BioRadの説明書に従い、ゲルをBioSafe Coomassie(BioRad)で染色した。
ベータ線照射を受けた中性コラーゲンは、明白なバンドを持たないが、広範囲にわたる痕跡を有する大きく変化した電気泳動特性を示した。エステル化されたコラーゲンおよび酸性コラーゲンの電気泳動特性は、10KGy以下の線量のベータ線照射後、実質的に変化しなかった。
機能性試験:ベータ線照射を受けたエステル化コラーゲンに基づく試料の付着強度
外科的および/または治療的用途のため、特に、生物学的組織を互いに、または移植された生体材料と接着するための付着性コラーゲンに基づく組成物は、TardyらによってU.S.Patent No.6,165,488に記載される通り調製されてよく、この引用によって、この全体の内容はここにおいて組み込まれる。要するに、一般的に組成物は、酸化デンプンの水溶液、生分解性多糖類、および加熱されたコラーゲンの水溶液(即ち、ゼラチン)を含む。
外科的および/または治療的用途のため、特に、生物学的組織を互いに、または移植された生体材料と接着するための付着性コラーゲンに基づく組成物は、TardyらによってU.S.Patent No.6,165,488に記載される通り調製されてよく、この引用によって、この全体の内容はここにおいて組み込まれる。要するに、一般的に組成物は、酸化デンプンの水溶液、生分解性多糖類、および加熱されたコラーゲンの水溶液(即ち、ゼラチン)を含む。
酸化デンプンとコラーゲンを一緒に混合することによって、中性pHで空気の泡を取り込むことによってまたは取り込まないことによって、当該組成物を得る。混合することによって、組織および/または生物材料に迅速に適用されるゲルを提供し、接着を達成する。接着性は、酸化デンプンアルデヒドとコラーゲンの遊離アミノ酸基との化学反応の組合せ、ならびにコラーゲン特有の性質(例えば、粘度または疎水性親水性特性)の結果である。
機能性試験のため、加熱されたコラーゲンは、6KGyの線量でベータ線照射されたエステル化されたコラーゲンに置き換えた。
濃度8%以下で、熱を加えることなく、コラーゲンをあるシリンジから他のシリンジへと1分未満、数回行ったり来たり移動させることにより、照射を受けたコラーゲンの完全に半透明な溶液を得た。酸化デンプンと反応させる場合、照射を受けたコラーゲンおよびデンプンは架橋し、粘性の高い泡を形成する。
エクスビボの接着試験
脱脂したブタ真皮の正方形、25 mm×25 mmを、以下に記載する試験に供される生成物(試料A、B、C)とともに接着する。次に、それらを+37℃で45分インキュベートする。接着強度は、卓上材料試験機器(Tinius Olsen, ECME230)を用いることにより、一方の真皮の断片を他方からはがすことによって測定する。剥離カーブをQMat−Proソフトウエアによって分析する。
脱脂したブタ真皮の正方形、25 mm×25 mmを、以下に記載する試験に供される生成物(試料A、B、C)とともに接着する。次に、それらを+37℃で45分インキュベートする。接着強度は、卓上材料試験機器(Tinius Olsen, ECME230)を用いることにより、一方の真皮の断片を他方からはがすことによって測定する。剥離カーブをQMat−Proソフトウエアによって分析する。
生成物の調製
試料A:ベータ線照射を受けたエステル化されたコラーゲン−バッチRGK00026−を4%w/vの濃度で可溶化した。第一のシリンジ中の当該溶液2mlを、あるシリンジから別のシリンジへと数回言ったり来たりと移動させることにより、第二のシリンジ中で希釈した0.7mlの1.5%w/vの酸化デンプン−バッチZFE00523x2−と混合した。
試料A:ベータ線照射を受けたエステル化されたコラーゲン−バッチRGK00026−を4%w/vの濃度で可溶化した。第一のシリンジ中の当該溶液2mlを、あるシリンジから別のシリンジへと数回言ったり来たりと移動させることにより、第二のシリンジ中で希釈した0.7mlの1.5%w/vの酸化デンプン−バッチZFE00523x2−と混合した。
試料B:ベータ線照射を受けたエステル化されたコラーゲン−バッチRGK00026−が、酸化デンプンを用いることなくそれだけで、濃度8%w/vで用いられた。
試料C:Prevadh(登録商標) Foamは、SOFRADIM市販キットからの使用説明書から調製した。濃度16%w/vの加熱したコラーゲン2ml−バッチSCC23330−を、濃度3%w/vの酸化デンプン0.7ml−バッチSA024016−と架橋した。
接着強度
接着強度の結果を以下の表6に示す。市販の製品Prevadh(登録商標) Foamと比較した場合、エステル化コラーゲンは酸化デンプンと架橋し、非常に有効に働く接着製品を製造した。しかし、架橋剤を用いずそれだけでは、エステル化コラーゲンの接着特性は低かった。
接着強度の結果を以下の表6に示す。市販の製品Prevadh(登録商標) Foamと比較した場合、エステル化コラーゲンは酸化デンプンと架橋し、非常に有効に働く接着製品を製造した。しかし、架橋剤を用いずそれだけでは、エステル化コラーゲンの接着特性は低かった。
接着強度が、より高濃度のコラーゲン(16%w/v)と架橋剤(3%w/v)によってその接着性を獲得するPrevadh Foamの接着強度の60%に達したので、酸化デンプンと架橋したエステル化されたコラーゲンの接着性は満足なものであった。したがって、市販のPrevadh Foam製品と比較してわずか25%のコラーゲンおよび50%の架橋剤を有する本発明のコラーゲン製剤は、市販製品の接着強度の60%を提供した。
エステル化されたコラーゲンは、酸性および中性コラーゲンと比較した場合、25KGy未満の線量のベータ線照射によって安全に滅菌される唯一のコラーゲンであった。分析結果は、照射を受けたエステル化された特性は、照射を受けていない対応物と同様であることを示した。
例2
コラーゲンの調製
エステル化されたコラーゲンについては、例1で上述した通りコラーゲンを調製した。
コラーゲンの調製
エステル化されたコラーゲンについては、例1で上述した通りコラーゲンを調製した。
コラーゲンの滅菌
エステル化されたコラーゲンのシリンジを例1で上述した通り調製したが、室温または0℃未満のいずれかで、ドライアイス中、6KGyから30KGyの範囲の種々の線量で、ガンマ線照射することにより滅菌した。
エステル化されたコラーゲンのシリンジを例1で上述した通り調製したが、室温または0℃未満のいずれかで、ドライアイス中、6KGyから30KGyの範囲の種々の線量で、ガンマ線照射することにより滅菌した。
ガンマ線照射を受けたコラーゲンの分析
エステル化されたコラーゲンは、いくらかの粘度を示す半透明の溶液を提供するが、γ線照射の線量が増加すると、完全に分解されていると想定される25KGyを超える線量で照射を受けたコラーゲンを除いて、明らかにその粘度が低下する。これは、電気泳動分析と一致し、ガンマ線照射線量が増加することにより、より明らかな分解の兆候を示す。
エステル化されたコラーゲンは、いくらかの粘度を示す半透明の溶液を提供するが、γ線照射の線量が増加すると、完全に分解されていると想定される25KGyを超える線量で照射を受けたコラーゲンを除いて、明らかにその粘度が低下する。これは、電気泳動分析と一致し、ガンマ線照射線量が増加することにより、より明らかな分解の兆候を示す。
ガンマ線照射は、エステル化されたコラーゲンの当初の特性を保つことについてベータ線照射よりも効果が少ない。ガンマ線照射によって滅菌された場合、約10KGyの低い線量でさえ、エステル化コラーゲンは明らかに変化した。エステル化コラーゲンの滅菌試料を調製するためにガンマ線を照射することは、ベータ線を照射することに比べて有利ではない。
ここで開示される実施形態に種々の変更が行われてよいことが理解されるだろう。したがって上述の記載は、好ましい実施形態の例示に過ぎず、限定するものと解釈されるべきではない。当業者は、本発明の範囲および精神の中で他の修正を想定するだろう。前記修正および変更は、以下の特許請求の範囲内にあるものとする。
Claims (21)
- コラーゲンを化学的に修飾し、当該コラーゲンを生理的pHで可溶化することと;
当該化学的に修飾されたコラーゲンを生理的pHに中和することと;
当該化学的に修飾され、中和されたコラーゲンを密閉単位に包装することと;
当該化学的に修飾され、中和され、包装されたコラーゲンを約25KGy以下の放射線線量で放射線照射することと
を含む方法。 - 請求項1に記載の方法であって、当該化学的に修飾され、中和されたコラーゲンを、包装する前に乾燥することをさらに含む方法。
- 請求項2に記載の方法であって、当該化学的に修飾され、中和され、乾燥されたコラーゲンを、当該放射線を照射する工程の前に約30℃以下で保管することをさらに含む方法。
- 請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法であって、放射線照射がベータ線による照射である方法。
- 請求項4に記載の方法であって、当該ベータ線による照射が約6KGy〜約25KGy、好ましくは10KGy〜約15KGyの線量である方法。
- 請求項4に記載の方法であって、当該ベータ線による照射が約15KGy未満、好ましくは約10KGy未満の線量である方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法であって、放射線照射が照射線量の複数のサイクルとして行われ、総照射線量が25KGy以下である方法。
- 請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法であって、放射線照射が0℃未満の温度で行われる方法。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の方法であって、コラーゲンを化学的に修飾することがコラーゲンをエステル化することを含む方法。
- 請求項9に記載の方法であって、コラーゲンをエステル化することが、コラーゲンを水溶性脂肪族アルコールと反応させることを含む方法。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法であって、包装することが、化学的に修飾され、中和されたコラーゲンをシリンジに密閉することを含む方法。
- 生理的pHで可溶性の、化学的に修飾され、中和され、終末的に滅菌されたコラーゲンを含むコラーゲン製剤。
- 請求項12に記載のコラーゲン製剤であって、当該コラーゲンが少なくとも一部に完全な三重らせん構造を有するコラーゲン製剤。
- 請求項12または13に記載のコラーゲン製剤であって、当該コラーゲンがブタ由来であるコラーゲン製剤。
- 請求項12に記載のコラーゲン製剤から形成される線維。
- 請求項12に記載のコラーゲン製剤を更に含む、組織密封剤または組織接着剤。
- 請求項16に記載の組織密封剤または組織接着剤であって、酸化デンプンを更に含む組織密封剤または組織接着剤。
- 生物活性物質と組み合わせた請求項12に記載のコラーゲン製剤を含む組成物。
- 注射可能であり、シリンジ内に含まれる請求項12に記載のコラーゲン製剤を含む、組織充填剤。
- 一以上の骨形態形成タンパク質を含み、注射可能であり、シリンジ内に含まれる
請求項12に記載のコラーゲン製剤を含む、骨充填剤(bone filler)。 - 生理的pHで可溶性の、化学的に修飾され、中和され、終末的に滅菌されたコラーゲンを含むコラーゲン製剤を、生物活性物質を含む滅菌組成物と組み合わせ、組織への適用に適した製剤を提供することを含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2502708P | 2008-01-31 | 2008-01-31 | |
PCT/IB2009/000325 WO2009095790A1 (en) | 2008-01-31 | 2009-01-30 | Preparation of terminally-sterilized collagen that is soluble at neutral ph |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011510971A true JP2011510971A (ja) | 2011-04-07 |
Family
ID=40590586
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010544815A Pending JP2011510971A (ja) | 2008-01-31 | 2009-01-30 | 中性pHで可溶性の終末的に滅菌されたコラーゲンの製造 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20100331257A1 (ja) |
EP (1) | EP2238163A1 (ja) |
JP (1) | JP2011510971A (ja) |
AU (1) | AU2009208729A1 (ja) |
CA (1) | CA2713358A1 (ja) |
WO (1) | WO2009095790A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018123605A1 (ja) * | 2016-12-28 | 2018-07-05 | 公益財団法人先端医療振興財団 | 医療用接着剤 |
JPWO2020004646A1 (ja) * | 2018-06-29 | 2021-08-05 | 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 | 細胞培養用ハイドロゲル、ゲルキット、細胞培養物の製造方法、及び細胞培養用ハイドロゲルの製造方法 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8273725B2 (en) | 2009-09-10 | 2012-09-25 | Genzyme Corporation | Stable hyaluronan/steroid formulation |
KR101272484B1 (ko) * | 2011-01-19 | 2013-06-10 | 세원셀론텍(주) | 방사선 가교화된 콜라겐 겔 및 그 제조방법과 사용방법 |
FR3015050B1 (fr) * | 2013-12-18 | 2017-02-17 | Inst De Radioprotection Et De Surete Nucleaire | Espece radicalaire et procede pour la mesure de doses recues |
US10173375B2 (en) | 2014-03-05 | 2019-01-08 | Bacterin International, Inc. | Shaped fiber-based products and method of manufacture thereof |
US10821004B2 (en) * | 2015-06-30 | 2020-11-03 | Bacterin Interational, Inc. | Expandable bone grafts and methods of manufacture thereof |
CN113736841A (zh) * | 2021-10-09 | 2021-12-03 | 广州俪灵生物科技有限公司 | 一种可溶性i型胶原蛋白制备方法及其在化妆品中的应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5446817A (en) * | 1977-09-21 | 1979-04-13 | Teruo Miyata | Drugs conveying body * production thereof and drugs conveying body for ophthalmology |
US6706684B1 (en) * | 1998-11-30 | 2004-03-16 | Imedex Biomateriaux | Method for preparing a collagen material with controlled in vivo degradation |
US20040120849A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-06-24 | Closure Medical Corporation | Sterilization of medical adhesive kits |
JP2004525689A (ja) * | 2001-01-04 | 2004-08-26 | オステオテック インコーポレーテッド | 生物活性材料を滅菌する方法 |
WO2006124988A2 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Albiorex, Llc | Terminal sterilization of injectable collagen products |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5674290A (en) * | 1995-04-05 | 1997-10-07 | Li; Shu-Tung | Water-stabilized biopolymeric implants |
-
2009
- 2009-01-30 US US12/865,039 patent/US20100331257A1/en not_active Abandoned
- 2009-01-30 AU AU2009208729A patent/AU2009208729A1/en not_active Abandoned
- 2009-01-30 JP JP2010544815A patent/JP2011510971A/ja active Pending
- 2009-01-30 CA CA2713358A patent/CA2713358A1/en not_active Abandoned
- 2009-01-30 WO PCT/IB2009/000325 patent/WO2009095790A1/en active Application Filing
- 2009-01-30 EP EP09706664A patent/EP2238163A1/en not_active Withdrawn
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5446817A (en) * | 1977-09-21 | 1979-04-13 | Teruo Miyata | Drugs conveying body * production thereof and drugs conveying body for ophthalmology |
US6706684B1 (en) * | 1998-11-30 | 2004-03-16 | Imedex Biomateriaux | Method for preparing a collagen material with controlled in vivo degradation |
JP2004525689A (ja) * | 2001-01-04 | 2004-08-26 | オステオテック インコーポレーテッド | 生物活性材料を滅菌する方法 |
US20040120849A1 (en) * | 2002-12-23 | 2004-06-24 | Closure Medical Corporation | Sterilization of medical adhesive kits |
WO2006124988A2 (en) * | 2005-05-19 | 2006-11-23 | Albiorex, Llc | Terminal sterilization of injectable collagen products |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2018123605A1 (ja) * | 2016-12-28 | 2018-07-05 | 公益財団法人先端医療振興財団 | 医療用接着剤 |
JPWO2020004646A1 (ja) * | 2018-06-29 | 2021-08-05 | 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 | 細胞培養用ハイドロゲル、ゲルキット、細胞培養物の製造方法、及び細胞培養用ハイドロゲルの製造方法 |
JP7414224B2 (ja) | 2018-06-29 | 2024-01-16 | 国立研究開発法人量子科学技術研究開発機構 | 細胞培養用ハイドロゲル、ゲルキット、細胞培養物の製造方法、及び細胞培養用ハイドロゲルの製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2009208729A1 (en) | 2009-08-06 |
WO2009095790A1 (en) | 2009-08-06 |
US20100331257A1 (en) | 2010-12-30 |
CA2713358A1 (en) | 2009-08-06 |
EP2238163A1 (en) | 2010-10-13 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4283719B2 (ja) | 架橋ポリマー組成物およびその使用方法 | |
AU677789B2 (en) | Biocompatible polymer conjugates | |
CA2003538C (en) | Collagen-polymer conjugates | |
JP2011510971A (ja) | 中性pHで可溶性の終末的に滅菌されたコラーゲンの製造 | |
US5523348A (en) | Method of preparing collagen-polymer conjugates | |
US5264214A (en) | Composition for bone repair | |
JP5204103B2 (ja) | 架橋医療用膠剤を製造するためのゼラチンおよび架橋剤の使用 | |
US7273896B2 (en) | Compositions and methods of using a transient colorant | |
JP5657545B2 (ja) | 注射用容器内で架橋した注射用ヒドロゲルの調製方法 | |
EP0747066A2 (en) | Biocompatible adhesive compositions | |
CN107708675A (zh) | 假塑性微凝胶基质的组合物和试剂盒 | |
WO1997022371A9 (en) | Crosslinked polymer compositions and methods for their use | |
JP2020142114A (ja) | 細胞外基質組成物 | |
JPH07196704A (ja) | 軟組織の増強および薬剤送達のための、イオン的に架橋したグリコサミノグリカンゲル | |
CN107823699A (zh) | 止血防粘连膜及其制备方法 | |
US9452240B2 (en) | Pepsinized collagen implants and biomedical uses thereof | |
KR101095940B1 (ko) | 주사가능한 불용성 글로빈 이식체 | |
CN114452436B (zh) | 一种胶原基可注射自修复水凝胶及其制备方法 | |
JP2023508917A (ja) | 生体適合性材料 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20111027 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130806 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20131101 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140507 |