JP2011506339A - Treatment of drug-induced nausea with opioid antagonists - Google Patents
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Abstract
本発明は、抗レトロウイルス剤の投与に関連する胃腸副作用をオピオイド拮抗薬の併用投与によって治療する方法を提供する。
【選択図】 図1The present invention provides a method of treating gastrointestinal side effects associated with the administration of antiretroviral agents by the combined administration of opioid antagonists.
[Selection] Figure 1
Description
(関連出願との相互参照)
本出願は、2007年12月5日に出願された米国仮出願第60/992,555号の権利を主張する;該出願の内容は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
(序文)
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)による感染症は、後天性免疫不全症候群(AIDS)に進行し得、世界的に何百万という人々に影響を与えている致死的な疾患である(SandeおよびVolberding、1999年;Selgelid、2005年)。患者がタイミング良く治療を受けなかった場合、その疾患は、免疫機能障害および日和見感染のために、病的状態となり死亡に至り得る。ウイルス量を減じ且つ平均余命を改善するために、治療ガイドラインは、患者が多くの場合複雑な薬物療法に長期間従うことを求めている(Proctor等、1999年;Bartlett、2004年)。そのようなコンプライアンス(応諾または順守)に対する主な障害は、治療誘発性副作用である。副作用は、生活の質を損なうのみならず、コンプライアンスに負のインパクトを与える(Carr、2002年)。嘔気および嘔吐は、コンプライアンスに影響を与え得る薬物誘発性副作用の例である(Gartland、2001年;Lichterfeld等、2002年;Barlett、2004年)。そのような副作用は、薬物の有用性を多くの場合制限し、薬物の使用を受入れ難いものにさえし得る。
(Cross-reference with related applications)
This application claims the rights of US Provisional Application No. 60 / 992,555, filed Dec. 5, 2007; the contents of that application are hereby incorporated by reference in their entirety.
(preface)
Human immunodeficiency virus (HIV) infection is a fatal disease that can progress to acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and affects millions of people worldwide (Sande and Volberding, 1999; Selgelid, 2005). If the patient is not treated in a timely manner, the disease can become morbid and lead to death due to immune dysfunction and opportunistic infections. In order to reduce viral load and improve life expectancy, treatment guidelines often require patients to follow complex medications for extended periods of time (Proctor et al., 1999; Bartlett, 2004). A major obstacle to such compliance is compliance-induced side effects. Side effects not only impair quality of life, but also have a negative impact on compliance (Carr, 2002). Nausea and vomiting are examples of drug-induced side effects that can affect compliance (Gartland, 2001; Lichterfeld et al., 2002; Barlett, 2004). Such side effects can often limit the usefulness of the drug and even make it unacceptable.
数多くの抗嘔気および抗嘔吐組成物が存在しているが、これらの組成物は、多くの場合、それら組成物独自の望ましくない患者副作用を発生させている。その結果は、多くの場合、患者が、彼女または彼が緩和することを求めている症状と治療の副作用間で選択する状況におかれていることである。望ましいのは、副作用を殆ど有さず且つ治療薬の使用を可能にして症状または疾病を有効に治療する有効な抗嘔気および抗嘔吐製剤を有することである。 There are a number of anti-nausea and anti-emetic compositions, but these compositions often create their own undesirable patient side effects. The result is often that the patient is in a situation to choose between the symptoms she or he seeks to relieve and the side effects of treatment. It is desirable to have an effective anti-nausea and anti-emetic formulation that has few side effects and allows the use of therapeutic agents to effectively treat symptoms or illnesses.
(発明の概要)
当該原理、即ち、本発明を使用する方法は、ウイルス感染症、とりわけ、レトロウイルス感染症、例えば、HIVの治療におけるある種の薬物、とりわけ、抗レトロウイルス薬の投与に関連する胃腸副作用を緩和することを含む。例えば、HIVを治療するのに使用されている種々の抗レトロウイルス薬群の中には、プロテアーゼ阻害薬が存在する。プロテアーゼ阻害薬は、嘔気および嘔吐のような有害な胃腸副作用を誘発させる(ElperinおよびSax、1996年)。詳細には、本発明によれば、プロテアーゼ阻害薬のような抗レトロウイルス剤を使用しての、例えば、HIVのようなレトロウイルス感染症の治療に関連する作用のような、嘔気、嘔吐および他の有害胃腸作用を、限定するものではないが、末梢抑制性オピオイド拮抗薬、例えば、メチルナルトレキソンのようなオピオイド拮抗薬を投与することによって緩和する、例えば、軽減する、抑制する、弱化するまたは低減する方法を提供する。
(Summary of Invention)
The principle, ie the method of using the present invention, alleviates gastrointestinal side effects associated with the administration of certain drugs, especially antiretroviral drugs, in the treatment of viral infections, especially retroviral infections, eg HIV. Including doing. For example, protease inhibitors are among the various antiretroviral drug groups used to treat HIV. Protease inhibitors induce adverse gastrointestinal side effects such as nausea and vomiting (Elperin and Sax, 1996). In particular, according to the present invention, nausea, vomiting and anti-retroviral agents, such as protease inhibitors, such as effects associated with the treatment of retroviral infections such as HIV. Other adverse gastrointestinal effects are alleviated, eg, reduced, suppressed, attenuated, by administration of peripheral inhibitory opioid antagonists, for example, opioid antagonists such as methylnaltrexone, or Provide a way to reduce.
1つの実施態様においては、本発明は、抗レトロウイルス剤、とりわけプロテアーゼ阻害薬およびオピオイド拮抗薬を併用投与することによる胃腸障害の治療方法を提供する。具体的な実施態様においては、HIVのリトナビルによる治療によって誘発された嘔気および嘔吐を、末梢オピオイド拮抗薬メチルナルトレキソンのようなオピオイド拮抗薬を投与することによって緩和する。
本発明に従う方法において使用するオピオイド拮抗薬としては、一般に、数種の化合物群に属する複素環アミン化合物がある。例えば、1つの適切な群は、モルフィナンの第三級誘導体類、とりわけ、ノルオキシモルホンの第三級誘導体類である。1つの実施態様においては、ノルオキシモルホンの第三級誘導体は、例えば、ナロキソンまたはナルトレキソンである。
In one embodiment, the present invention provides a method of treating gastrointestinal disorders by co-administering an antiretroviral agent, particularly a protease inhibitor and an opioid antagonist. In a specific embodiment, nausea and vomiting induced by treatment of HIV with ritonavir is mitigated by administering an opioid antagonist such as the peripheral opioid antagonist methylnaltrexone.
The opioid antagonists used in the method according to the invention generally include heterocyclic amine compounds belonging to several compound groups. For example, one suitable group is tertiary derivatives of morphinan, especially tertiary derivatives of noroxymorphone. In one embodiment, the tertiary derivative of noroxymorphone is, for example, naloxone or naltrexone.
ある種の実施態様においては、オピオイド拮抗薬は、末梢オピオイド拮抗薬である。適切な末梢オピオイド拮抗薬は、一般に、数種の化合物群に属する複素環アミン化合物である。例えば、1つの適切な群は、モルフィナンの第四級誘導体類、とりわけ、ノルオキシモルホンの第四級誘導体類である。1つの実施態様においては、ノルオキシモルホンの第四級誘導体は、例えば、N-メチルナルトレキソン(または、簡単にメチルナルトレキソン)、N-メチルナロキソン、N-メチルナロルフィン、N-ジアリルノルモルヒネ、N-アリルレバロルファンまたはN-メチルナルメフェンである。もう1つの群は、N置換ピペリジン類である。1つの実施態様においては、N-ピペリジンは、例えば、アルビモパンのようなピペリジン-N-アルキルカルボニレート(alkylcarbonylate)である。本発明の方法において価値のあり得るさらにもう1つの化合物群は、ベンゾモルファンの第四級誘導体類である。 In certain embodiments, the opioid antagonist is a peripheral opioid antagonist. Suitable peripheral opioid antagonists are generally heterocyclic amine compounds belonging to several groups of compounds. For example, one suitable group is quaternary derivatives of morphinan, especially quaternary derivatives of noroxymorphone. In one embodiment, the quaternary derivative of noroxymorphone is, for example, N-methylnaltrexone (or simply methylnaltrexone), N-methylnaloxone, N-methylnalolphine, N-diallylnormorphine, N-allyllevororphan or N-methylnalmefene. Another group is N-substituted piperidines. In one embodiment, the N-piperidine is piperidine-N-alkylcarbonylate such as, for example, albimopan. Yet another group of compounds that may be valuable in the methods of the present invention are quaternary derivatives of benzomorphan.
本発明のある種の実施態様においては、オピオイド拮抗薬は、μ-オピオイド拮抗薬であり得る。他の実施態様においては、オピオイド拮抗薬は、κ-オピオイド拮抗薬であり得る。また、本発明は、μ-拮抗薬類の組合せ、κ-拮抗薬の組合せ、並びにμ-およびκ-拮抗薬の組合せ、例えば、メチルナルトレキソンとアルビモパンの組合せまたはナルトレキソンとメチルナルトレキソンの組合せのような、2種以上のオピオイド拮抗薬の投与にも及ぶ。 In certain embodiments of the invention, the opioid antagonist may be a μ-opioid antagonist. In other embodiments, the opioid antagonist may be a kappa-opioid antagonist. The present invention also includes combinations of μ-antagonists, κ-antagonists, and μ- and κ-antagonists, such as a combination of methylnaltrexone and albimopan or a combination of naltrexone and methylnaltrexone. It extends to the administration of two or more opioid antagonists.
本発明は、添付図面と関連して本明細書に示す特定の実施態様の詳細な説明を参照することによってより一層良好に理解し認識し得るであろう。 The present invention may be better understood and appreciated by reference to the detailed description of specific embodiments presented herein in connection with the accompanying drawings.
(詳細な説明)
本発明は、抗レトロウイルス剤、とりわけ、リトナビルのようなプロテアーゼ阻害薬とオピオイド拮抗薬との組合せを使用する組成物および方法を提供する。本発明に従う方法は、例えば、プロテアーゼ阻害薬によりHIVの治療に関連する胃腸有害副作用を治療することを含む。下記の実施例において説明しているように、リトナビルとメチルナルトレキソン(MNTX)のようなオピオイド拮抗薬との併用は、予期に反して、リトナビルの胃腸副作用を治療した。
(Detailed explanation)
The present invention provides compositions and methods using a combination of antiretroviral agents, particularly protease inhibitors such as ritonavir and opioid antagonists. The method according to the present invention comprises treating adverse gastrointestinal side effects associated with the treatment of HIV, for example with protease inhibitors. As described in the examples below, the combination of ritonavir with an opioid antagonist such as methylnaltrexone (MNTX) unexpectedly treated the gastrointestinal side effects of ritonavir.
本発明の少なくとも1つの実施態様を説明する前に、本発明は、その応用において、実施例において例示しているような以下の説明において示す詳細に限定するものではないことを理解すべきである。そのような説明および実施例によって、特許請求の範囲に示す本発明の範囲を限定するつもりはない。本発明は、他の実施態様も可能であり、或いは種々の方法で実行または実施し得る。下記の詳細な説明は、薬物としてリトナビルを使用する実施態様を参照して本発明を説明しているが、嘔気および他の胃腸作用が有害な副作用である他のプロテアーゼ阻害薬またはそれらの組合せも本発明の原理に従って使用するのに適切であり得ることを理解すべきである。 Before describing at least one embodiment of the present invention, it is to be understood that the present invention is not limited in its application to the details set forth in the following description as illustrated in the examples. . Such description and examples are not intended to limit the scope of the invention as set forth in the appended claims. The invention is capable of other embodiments or of being practiced or carried out in various ways. The detailed description below illustrates the invention with reference to embodiments using ritonavir as a drug, but other protease inhibitors or combinations thereof where nausea and other gastrointestinal effects are deleterious side effects are also present. It should be understood that it may be suitable for use in accordance with the principles of the present invention.
さらに、本明細書において引用したあらゆる特許または特許文献のようなあらゆる文献が従来技術を構成することを容認するものではない。とりわけ、特に断らない限り、本明細書における如何なる文献への参照もこれらの文献のいずれかが米国またはどこか他の国における共通の一般的知識の1部を構成しているという容認を構成しているものではないことを理解すべきである。文献についての議論はいずれもそれら文献の著者が主張していることを説明しているのであり、出願人は、本明細書において引用したいずれの文献の正確性および適切性を問題にする権利を留保する。 Moreover, any document such as any patent or patent document cited herein is not an admission that it constitutes prior art. In particular, unless otherwise specified, references to any document herein constitute acceptance that any of these documents constitutes part of common general knowledge in the United States or elsewhere. It should be understood that it is not. All discussions of the literature explain what the authors of those documents claim, and the applicant has the right to question the accuracy and appropriateness of any document cited herein. Reserve.
本開示の全体に亘って、本発明の種々の局面を範囲方式で提示し得る。範囲方式での説明は単に便宜および簡素化のためであると理解すべきであり、本発明の範囲に対する柔軟性のない限定と解釈すべきではない。従って、当業者であれば理解しているように、あらゆる目的において、とりわけ、明細を提示する点において、本明細書において開示する全ての範囲は、あらゆる可能性のある下位範囲、それら下位範囲の組合せ、並びにその範囲内の全ての整数値および分数値も包含する。1つの例としては、20%〜40%の範囲は、20%〜32.5%と32.5%〜40%、20%〜27.5%と27.5%〜40%等の範囲に分解し得る。さらに、記載した範囲は、いずれも、その範囲を少なくとも等分の半分、3分の1、4分の1、5分の1、10分の1等に分解することを十分に説明し且つ可能であるものとして容易に認識し得るであろう。非限定的な例としては、本明細書において記載した範囲は、下位の3分の1、中位の3分の1、および上位の3分の1等に容易に分解し得る。また、当業者であれば理解しているように、“まで(up to)”、“少なくとも(at least)”、“よりも大きい(greater than)”、“よりも少ない(less than)”“よりも多い(more than)”等の全ての用語は、掲げた数を含み、上述したように、下位範囲に実質的に分解し得る範囲を称する。同様に、本明細書において開示する全ての比率も、その広い比率内に属する全ての下位比率を包含する。これらは、具体的に意図することの単なる例である。さらにまた、第1の指示数と第2の指示数との“間の範囲”および第1の指示数から第2の指示数“まで”の“範囲”なる用語は、本明細書においては互換的に使用する。 Throughout this disclosure, various aspects of this invention can be presented in a range fashion. It should be understood that the description in range format is merely for convenience and brevity and should not be construed as an inflexible limitation on the scope of the invention. Thus, as will be appreciated by those skilled in the art, for all purposes, and in particular in terms of presenting the specification, all ranges disclosed herein are intended to represent all possible subranges, Combinations as well as all integer and fractional values within the range are also included. As one example, the range of 20% to 40% can be broken down into ranges of 20% to 32.5% and 32.5% to 40%, 20% to 27.5% and 27.5% to 40%, and so on. In addition, any of the ranges described fully explain and allow for the range to be broken down into at least one half, one third, one fourth, one fifth, one tenth, etc. It can be easily recognized as. As a non-limiting example, the ranges described herein can easily be broken down into the lower third, the middle third, the upper third, and the like. Also, as those skilled in the art understand, “up to”, “at least”, “greater than”, “less than” “ All terms such as “more than” refer to ranges that include the listed numbers and, as described above, can be substantially resolved into sub-ranges. Similarly, all ratios disclosed herein include all sub- ratios that fall within that broad ratio. These are merely examples of what is specifically intended. Furthermore, the terms “range” between the first indication number and the second indication number and the term “range” from the first indication number to the “second indication number” are interchangeable in this specification. Use it.
また、本明細書における“含む(comprising)”、“含む(including)”、“有する(having)”およびこれらの変化形の使用は、その後に記載する細目およびそれらの等価物並びに追加の細目を包含することを意味し、例えば、最終結果に影響を与えない他の工程、成分および要素は付加し得る。また、これらの用語は、“からなる”および“本質的にからなる”なる用語にも及ぶ。“本質的にからなる”の使用は、上記組成物または方法がさらなる成分および/または工程を含み得るが、そのさらなる成分および/または工程が特許請求する組成物または方法の基本的および新規な特徴を実質的に変えない場合のみであることを意味する。 In addition, the use of “comprising”, “including”, “having” and variations thereof herein is intended to include the details described below and their equivalents and additional details. Other steps, components and elements that are meant to be included and do not affect the end result, for example, may be added. These terms also extend to the terms “consisting of” and “consisting essentially of”. Use of “consisting essentially of” means that the composition or method may include additional components and / or steps, but the additional components and / or steps claim basic and novel features of the composition or method. This means that this is only when there is substantially no change.
特に定義しない限り、全ての科学および技術用語は、本明細書においては、通常の用法に従って使用し、本発明が属する技術における通常の熟練者が一般的に理解しているのと同じ意味を有する。しかしながら、本明細書において使用するとき、下記の定義は、上記熟練者が本発明を理解する助けにおいて有用であり得る:
“対象者”は、哺乳類、例えば、ヒト、マウス、イヌ、ネコ、ラットを称する。
“アルキル”は、飽和であり且つ直鎖、枝分れまたは環状であり得、鎖内に1〜約10個の炭素原子を有する1価の脂肪族炭化水素基、並びにそれらの鎖の全ての組合せおよび下位組合せを称する。典型的なアルキル基としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルがある。
“低級アルキル”は、1〜約6個の炭素原子を有するアルキル基を称する。
Unless defined otherwise, all scientific and technical terms are used herein according to common usage and have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. . However, as used herein, the following definitions may be useful in helping the skilled artisan understand the present invention:
“Subject” refers to mammals, eg, humans, mice, dogs, cats, rats.
“Alkyl” is a monovalent aliphatic hydrocarbon group that is saturated and may be linear, branched or cyclic, having from 1 to about 10 carbon atoms in the chain, as well as all of the chains Refers to combinations and subcombinations. Typical alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
“Lower alkyl” refers to an alkyl group having 1 to about 6 carbon atoms.
“アルケニル”は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有し且つ鎖内に2〜約10個の炭素原子を有する1価の脂肪族炭化水素基、並びにそれらの鎖の全ての組合せおよび下位組合せを称する。典型的なアルケニル基としては、限定するものではないが、ビニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルおよびヘプテニルがある。
“アルキニル”は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合を含有し且つ鎖内に2〜約10個の炭素原子を有する1価の脂肪族炭化水素基、並びにそれらの鎖の組合せおよび下位組合せを称する。典型的なアルキニル基としては、限定するものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、ヘキシニルおよびヘプチニルがある。
“Alkenyl” means a monovalent aliphatic hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon double bond and having from 2 to about 10 carbon atoms in the chain, as well as all combinations of such chains and Refers to sub-combination. Typical alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl and heptenyl.
“Alkynyl” refers to monovalent aliphatic hydrocarbon groups containing at least one carbon-carbon triple bond and having from 2 to about 10 carbon atoms in the chain, as well as combinations and subcombinations of those chains. Called. Exemplary alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, hexynyl and heptynyl.
“アルキレン”は、1〜6個の炭素原子を含有する2価の脂肪族炭化水素基、例えば、-CH2-(メチレン)、並びにそれらの鎖の全ての組合せおよび下位組合せを称する。アルキレン基は、直鎖、枝分れまたは環状であり得る。必要に応じて、アルキレン基に沿って1個以上の酸素原子、イオウ原子または必要に応じて置換した窒素原子を装入することができ、窒素置換基は、上述したようなアルキル基を有する。
“アルケニレン”は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合を含有し、直鎖、枝分れまたは環状であり得る2価のアルキレン基を称する。典型的なアルケニレン基としては、限定するものではないが、エテニレン(-CH=CH-)およびプロペニレン(-CH=CHCH2-)がある。
“Alkylene” refers to a divalent aliphatic hydrocarbon group containing from 1 to 6 carbon atoms, such as —CH 2- (methylene), and all combinations and subcombinations of these chains. The alkylene group can be linear, branched or cyclic. If desired, one or more oxygen atoms, sulfur atoms or optionally substituted nitrogen atoms can be introduced along the alkylene group, the nitrogen substituent having an alkyl group as described above.
“Alkenylene” refers to a divalent alkylene group that contains at least one carbon-carbon double bond and can be linear, branched or cyclic. Exemplary alkenylene groups include, but are not limited to, ethenylene (—CH═CH—) and propenylene (—CH═CHCH 2 —).
“シクロアルキル”は、約3〜約10個の炭素を有する飽和の単環式または二環式炭化水素環、並びにそれらの環の全ての組合せおよび下位組合せを称する。シクロアルキル基は、必要に応じて、1個以上のシクロアルキル基置換基によって置換し得る。典型的なシクロアルキル基としては、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルがある。
“アシル”は、アルキルが上述したとおりであるアルキル-CO基を意味する。典型的なアシル基としては、限定するものではないが、アセチル、プロパノイル、2-メチルプロパノイル、ブタノイルおよびパルミトイルがある。
“Cycloalkyl” refers to a saturated monocyclic or bicyclic hydrocarbon ring having from about 3 to about 10 carbons, and all combinations and subcombinations of those rings. A cycloalkyl group can be optionally substituted by one or more cycloalkyl group substituents. Exemplary cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
“Acyl” means an alkyl-CO group in which alkyl is as previously described. Typical acyl groups include, but are not limited to, acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl, butanoyl and palmitoyl.
“アリール”は、約6〜約10個の炭素を含有する芳香族炭素環基、並びにそれらの環の全ての組合せおよび下位組合せを称する。アリール基は、必要に応じて、1個もしくは2個またはそれ以上のアリール基置換基によって置換し得る。典型的なアリール基としては、限定するものではないが、フェニルおよびナフチルがある。
“アリール置換アルキル”は、必要に応じて置換されたアリール基、好ましくは必要に応じて置換されたフェニル環によって末端炭素において置換された線状アルキル基、好ましくは低級アルキル基を称する。典型的なアリール置換アルキル基としては、例えば、フェニルメチル、フェニルエチル、および3(4-メチルフェニル)プロピルがある。
“Aryl” refers to an aromatic carbocyclic group containing from about 6 to about 10 carbons, and all combinations and subcombinations of those rings. The aryl group can be optionally substituted by one or two or more aryl group substituents. Typical aryl groups include, but are not limited to phenyl and naphthyl.
“Aryl substituted alkyl” refers to an optionally substituted aryl group, preferably a linear alkyl group substituted at the terminal carbon by an optionally substituted phenyl ring, preferably a lower alkyl group. Exemplary aryl substituted alkyl groups include, for example, phenylmethyl, phenylethyl, and 3 (4-methylphenyl) propyl.
“複素環”は、約4〜約10員を含有する単環式または多環式環系の炭素環基、並びにこれらの環の全ての組合せおよび下位組合せを称し、環の1以上の員が炭素以外の元素、例えば、窒素、酸素またはイオウである。複素環基は、芳香族または非芳香族であり得る。典型的な複素環基としては、例えば、ピロールおよびピペリジン基がある。
“ハロ”は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを称する。
“Heterocycle” refers to a carbocyclic group of a monocyclic or polycyclic ring system containing from about 4 to about 10 members, and all combinations and subcombinations of these rings, wherein one or more members of the ring Elements other than carbon, such as nitrogen, oxygen or sulfur. Heterocyclic groups can be aromatic or non-aromatic. Typical heterocyclic groups include, for example, pyrrole and piperidine groups.
“Halo” refers to fluoro, chloro, bromo or iodo.
オピオイド拮抗薬に関しての“末梢”とは、中枢神経系外部の生理系および成分に主として作用するオピオイド拮抗薬を称する。換言すれば、これらのオピオイド拮抗薬は、減少した中枢神経系(CNS)活性を示すか或いは中枢神経系活性を実質的に示さない。例えば、これらのオピオイド拮抗薬は、オピオイドの中枢作用を抑制する有効量では血液脳関門を容易には通過しない、即ち、これらのオピオイド拮抗薬は、末梢に投与したとき、オピオイドの鎮痛効果を有効には抑制しない、即ち、これらのオピオイド拮抗薬は、オピオイドの鎮痛効果を低下させない。本発明の方法において使用する末梢オピオイド拮抗薬化合物は、CNS中では約5〜15%よりも低い薬理活性を適切に示す;約0%CNS活性(即ち、無活性)が最も適している。末梢オピオイド拮抗薬の非中枢作用特性は、多くの場合、その分子または種の電荷、極性および/またはサイズに関連している。例えば、本明細書において説明するような末梢作用性第四級アミンオピオイド拮抗薬は正帯電しており、一方、中枢作用性第三級アミンオピオイド拮抗薬は中性分子である。本発明において有用な末梢オピオイド拮抗薬は、典型的に、μ-およびκ-オピオイド拮抗薬である。 “Peripheral” with respect to opioid antagonists refers to opioid antagonists that act primarily on physiological systems and components outside the central nervous system. In other words, these opioid antagonists exhibit reduced central nervous system (CNS) activity or substantially no central nervous system activity. For example, these opioid antagonists do not readily cross the blood-brain barrier in effective amounts that inhibit the central effects of opioids, i.e., these opioid antagonists are effective at the opioid analgesic effect when administered peripherally. These opioid antagonists do not reduce the analgesic effect of opioids. Peripheral opioid antagonist compounds for use in the methods of the present invention suitably exhibit pharmacological activity lower than about 5-15% in the CNS; about 0% CNS activity (ie, inactivity) is most suitable. The non-central effect properties of peripheral opioid antagonists are often related to the charge, polarity and / or size of the molecule or species. For example, peripherally acting quaternary amine opioid antagonists as described herein are positively charged, while centrally acting tertiary amine opioid antagonists are neutral molecules. Peripheral opioid antagonists useful in the present invention are typically μ- and κ-opioid antagonists.
用語“製薬上許容し得る”または“薬理学上許容し得る”とは、ヒトのような対象者に投与したときに、有害な、アレルギー性のまたは他の厄介な反応を発生させない分子存在物または組成物に言及することを意味する。本発明に従うオピオイド拮抗薬は、遊離塩基として、中性でまたは塩形で製剤化し得る。“製薬上許容し得る塩”とは、製薬上許容し得且つ親化合物の所望の薬理活性を有している塩を称する。そのような塩は、治療用途において許容し得る性質を有する本発明に従う化合物の無毒性の通常の塩および第四級アンモニウム塩である。そのような塩は、例えば、無機または有機の塩基または酸から調製し得る。例えば、酸付加塩としては、酢酸塩、アスコルビン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、塩化物、クエン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、シュウ酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩等があり得る。塩基塩としては、カリウムおよびナトリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウムおよびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属、並びにエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、N-メチルグルカミン等のような有機塩基とのアンモニウム塩があり得る。さらに、塩基性窒素含有基は、低級アルキルハロゲン化物、例えば、メチル、エチル、プロピルおよびブチルの塩化物、臭化物およびヨウ化物、並びに長鎖ハロゲン化物および硫酸ジアルキルまたはジアミルのような薬剤によって第四級化し得る。文脈上そうでないことを明白に指摘しない限り、本明細書において使用するときの“本発明の化合物(compounds of the invention)”、“本発明の化合物(a compound of the invention)”または“本発明に従う化合物”のような用語は、関連化合物の化学的に生成可能な製薬上許容し得る塩を包含するものとする。適切な製薬上許容し得る塩についてのさらなる情報は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st ed., Lippincott Williams and Wilkens, Philadelphia, PAにおいて見出し得る;該文献は、参考として本明細書に合体させる。 The term “pharmaceutically acceptable” or “pharmacologically acceptable” refers to a molecular entity that does not cause an adverse, allergic or other troublesome reaction when administered to a subject such as a human. Or means to refer to the composition. The opioid antagonists according to the invention may be formulated as the free base, in neutral or salt form. “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt that is pharmaceutically acceptable and that possesses the desired pharmacological activity of the parent compound. Such salts are non-toxic ordinary salts and quaternary ammonium salts of the compounds according to the invention having properties that are acceptable in therapeutic applications. Such salts can be prepared, for example, from inorganic or organic bases or acids. For example, acid addition salts include acetate, ascorbate, benzoate, bisulfate, chloride, citrate, lactate, maleate, oxalate, sulfonate, tartrate, etc. obtain. Base salts include alkali metal salts such as potassium and sodium salts, alkaline earth metals such as calcium and magnesium salts, and organic bases such as ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, N-methylglucamine and the like. The ammonium salt of In addition, basic nitrogen-containing groups are quaternized by agents such as lower alkyl halides such as methyl, ethyl, propyl and butyl chloride, bromide and iodide, and long chain halides and dialkyl sulfate or diamyl sulfate. Can be Unless expressly indicated otherwise by context, as used herein “compounds of the invention”, “a compound of the invention” or “invention” Terms such as “compounds according to” are intended to encompass chemically-generated pharmaceutically acceptable salts of the relevant compounds. More information on suitable pharmaceutically acceptable salts can be found in Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 21st ed., Lippincott Williams and Wilkens, Philadelphia, PA; which is incorporated herein by reference. Let
本明細書において使用する用語“治療する”または“治療”は、症状の予防、治療、緩和;症状の減退、軽減または低減;および、症状の進行の抑制または阻止のような病状または病態のあらゆる管理手段を包含する。
本明細書において使用するとき、用語“副作用”は、対象者に投与したときの薬物の目的または所望の作用以外の作用を言及することを意味する。副作用は、有益で或いは望ましくなく、即ち、有害であり得る。本発明の場合、望ましくない作用は、多くの場合、リトナビルのような抗レトロウイルス剤の投与後に生じる。そのような副作用としては、嘔気、嘔吐、下痢および腹痛のような胃腸副作用がある。
本明細書において使用するとき、用語“有効性”は、レトロウイルス感染症、例えば、HIVをそのような感染症に罹患している対象者において治療する抗レトロウイルス剤の能力または効力を言及することを意味する。また、有効性は、所定の強度の特定の効果を発生させるのに必要とする薬物の投与量として表すこともできる。
The term “treating” or “treatment” as used herein refers to any pathology or condition such as prevention, treatment, alleviation of symptoms; reduction, reduction or reduction of symptoms; and suppression or prevention of progression of symptoms. Includes management means.
As used herein, the term “side effects” is meant to refer to effects other than the purpose or desired effect of the drug when administered to a subject. Side effects can be beneficial or undesirable, i.e. harmful. In the case of the present invention, undesirable effects often occur after administration of an antiretroviral agent such as ritonavir. Such side effects include gastrointestinal side effects such as nausea, vomiting, diarrhea and abdominal pain.
As used herein, the term “efficacy” refers to the ability or efficacy of an antiretroviral agent to treat a retroviral infection, eg, HIV, in a subject suffering from such an infection. Means that. Efficacy can also be expressed as the dose of drug required to produce a specific effect of a given intensity.
本発明の方法の以下の説明においては、処理工程は、特に断らない限り、室温および大気圧下に実施する。
本発明によれば、レトロウイルスによる感染症、主としてHIVを治療するのにとりわけ重要な抗レトロウイルス剤は、プロテアーゼ阻害薬である。プロテアーゼ(ペプチダーゼとしても知られている)は、タンパク質を特定のペプチド結合において開裂させる酵素である。多くの生物学的機能は、プロテアーゼおよびその相補的プロテアーゼ阻害薬が制御または介在する。
In the following description of the method of the invention, the processing steps are carried out at room temperature and atmospheric pressure unless otherwise specified.
According to the present invention, an antiretroviral agent that is particularly important for treating retroviral infections, primarily HIV, is a protease inhibitor. Proteases (also known as peptidases) are enzymes that cleave proteins at specific peptide bonds. Many biological functions are controlled or mediated by proteases and their complementary protease inhibitors.
レトロウイルスのゲノムは、polおよびgag遺伝子産生物のような1種以上のポリタンパク質プレカーサーのタンパク質分解プロセッシングに関与するプロテアーゼをコード化している。(Wellink, Arch. Virol. 98 1 (1988)を参照されたい)。レトロウイルスプロテアーゼは、最も一般的には、gagプレカーサーをコアタンパク質中にプロセッシングし、さらにまた、polプレカーサーを逆転写酵素およびレトロウイルスプロテアーゼ中にプロセッシングする。これらのプレカーサーポリタンパク質のレトロウイルスプロテアーゼによる正確なプロセッシングが、新たな感染性ビリオンの集合にとっては必要である。プロテアーゼ欠落ウイルスを産生する生体外突然変異生成が、感染性を欠如する未成熟コア形の産生をもたらすことは証明されている。(Crawford, J. Virol. 53 899 (1985);Katoh, et al., Virology 145 280 (1985)を参照されたい)。従って、レトロウイルスプロテアーゼ阻害は、抗ウイルス治療において魅力的なターゲットを提供する。(Mitsuya, Nature 325 775 (1987)を参照されたい)。 The retroviral genome encodes a protease involved in proteolytic processing of one or more polyprotein precursors, such as the pol and gag gene products. (See Wellink, Arch. Virol. 98 1 (1988)). Retroviral proteases most commonly process the gag precursor into the core protein, and also process the pol precursor into reverse transcriptase and retroviral protease. Accurate processing of these precursor polyproteins by retroviral protease is necessary for the assembly of new infectious virions. It has been demonstrated that in vitro mutagenesis that produces protease deficient viruses results in the production of immature core forms that lack infectivity. (See Crawford, J. Virol. 53 899 (1985); Katoh, et al., Virology 145 280 (1985)). Thus, retroviral protease inhibition provides an attractive target in antiviral therapy. (See Mitsuya, Nature 325 775 (1987)).
数種のプロテアーゼ阻害薬を、有効な抗レトロウイルス剤として使用する;しかしながら、これらの薬剤は、数種の有害作用、とりわけ、胃腸副作用を発生させる。治療プロトコールのコンプライアンスはHIVおよびAIDS患者における有効な抗ウイルス治療のための前提条件であるので、薬物誘発性副作用はは、コンプライアンスを妨げ得る。今日まで、プロテアーゼ阻害薬が胃腸作用、例えば、嘔気および/または嘔吐を発生させるメカニズムは研究されていない。抗嘔気剤の使用は嘔気および嘔吐を軽減するのに幾分か有効であるが、これらの有害な胃腸作用は、プロテアーゼ阻害薬治療プロトコールにおいては問題のままである。 Several protease inhibitors are used as effective antiretroviral agents; however, these agents produce several adverse effects, especially gastrointestinal side effects. Because drug protocol compliance is a prerequisite for effective antiviral therapy in HIV and AIDS patients, drug-induced side effects can interfere with compliance. To date, the mechanism by which protease inhibitors cause gastrointestinal effects such as nausea and / or vomiting has not been studied. Although the use of anti-nausea drugs is somewhat effective in reducing nausea and vomiting, these harmful gastrointestinal effects remain problematic in protease inhibitor treatment protocols.
プロテアーゼ阻害薬は、ペプチド性および非ペプチド性として分類されている。ペプチド性プロテアーゼ阻害薬としては、アンプレナビル、アタザナビル、ホスアンプレナビル(活性アンプレナビルに代謝する)、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビルおよびセクイナビルがある。非ペプチド性プロテアーゼ阻害薬としては、ダルナビルおよびチプラナビルがある。とりわけ興味あるのはリトナビルであり、このものは、単独で強力なプロテアーゼ阻害薬であり、さらにまた、低投与量で使用して他のプロテアーゼ阻害薬の活性を増強する、例えば、リトナビルとロピナビルの併用。リトナビルは、下記の式(A)で示されるように、トリペプチドである:
リトナビルは、本来、HIVプロテアーゼの阻害薬として設計されたが、他のプロテアーゼ阻害薬の有効性を増強することも見出された。とりわけ、リトナビルは、シトクロムP450-3A4 (CYP3A4)、即ち、プロテアーゼ阻害薬の代謝に関与する肝臓酵素を阻害する。リトナビルおよび/またはリトナビルによって増強された他のプロテアーゼ阻害薬によるHIVプロテアーゼの阻害は、非感染性ウイルス粒子の増大をもたらし、HIV症状の軽減を生じる。しかしながら、リトナビルの副作用は、嘔気および嘔吐である。 Ritonavir was originally designed as an inhibitor of HIV protease, but was also found to enhance the effectiveness of other protease inhibitors. In particular, ritonavir inhibits cytochrome P450-3A4 (CYP3A4), a liver enzyme involved in the metabolism of protease inhibitors. Inhibition of HIV protease by ritonavir and / or other protease inhibitors enhanced by ritonavir results in an increase in non-infectious viral particles, resulting in a reduction in HIV symptoms. However, the side effects of ritonavir are nausea and vomiting.
後の実施例において説明するように、本発明者は、リトナビル誘発性のようなプロテアーゼ阻害薬誘発性の嘔気および嘔吐に対するオピオイドレセプター拮抗薬の効果を評価した。ナロキソン(中枢作用性オピオイド拮抗薬)およびメチルナルトレキソン(末梢作用性オピオイド拮抗薬)の双方がリトナビル誘発性嘔気および嘔吐を軽減することを見出した。
従って、本発明に従うオピオイド拮抗薬としては、中枢および末梢作用性オピオイド拮抗薬の双方がある。とりわけ価値を有する拮抗薬は、適切には、末梢抑制性オピオイド拮抗薬であることを意図している。とりわけ適切なのは、μ-オピオイド拮抗薬、とりわけ、末梢μ-オピオイド拮抗薬であり得る。
As described in the examples below, the inventors evaluated the effect of opioid receptor antagonists on protease inhibitor-induced nausea and vomiting, such as ritonavir-induced. Both naloxone (a centrally acting opioid antagonist) and methylnaltrexone (a peripherally acting opioid antagonist) were found to reduce ritonavir-induced nausea and vomiting.
Thus, the opioid antagonists according to the present invention include both central and peripheral acting opioid antagonists. Particularly valuable antagonists are suitably intended to be peripheral inhibitory opioid antagonists. Particularly suitable may be μ-opioid antagonists, especially peripheral μ-opioid antagonists.
オピオイド拮抗薬は、その拮抗薬特性を保持しながら構造的に変化し得る化合物群を構成する。これらの化合物としては、第三級および第四級モルフィナン類、とりわけ、ノルオキシモルホン誘導体;N-置換ピペリジン類、とりわけ、ピペリジン-N-アルキルカルボキシレート;並びに、第三級および第四級ベンゾモルファン類およびノルモルフィナン誘導体類、とりわけ、6-カルボキシ-ノルモルフィナン誘導体がある。第三級化合物拮抗薬は、かなり脂溶性であり、血液脳関門を容易に通過する。 Opioid antagonists constitute a group of compounds that can structurally change while retaining their antagonist properties. These compounds include tertiary and quaternary morphinans, especially noroxymorphone derivatives; N-substituted piperidines, especially piperidine-N-alkylcarboxylates; and tertiary and quaternary benzoates. There are morphans and normorphinan derivatives, especially 6-carboxy-normorphinan derivatives. Tertiary compound antagonists are fairly lipid soluble and easily cross the blood brain barrier.
血液脳関門を通過し且つ中枢(および末梢)活性であるオピオイド拮抗薬の例としては、例えば、ナロキソン、ナルトレキソン(各々、Baxter Pharmaceutical Products社から商業的に入手可能である)、およびナルメフェン(例えば、Dupont Pharma社から入手可能)がある。一方、末梢抑制性拮抗薬は、典型的に帯電性で極性でありおよび/または高分子量を有し、そのような性質は、これら拮抗薬の血液脳関門の通過を妨げる。例えば、メチルナルトレキソンは、第三級オピオイド拮抗薬であるナルトレキソンの第四級誘導体である(図1)。メチル基をナルトレキソンに付加することにより、より高い極性およびより低い脂溶性を有する化合物が形成される。従って、メチルナルトレキソンは、血液脳関門を通過しなくて、末梢に位置するレセプターが典型的に介在する望ましくない胃腸副作用を遮断するポテンシャルを有する。 Examples of opioid antagonists that cross the blood brain barrier and are central (and peripheral) active include, for example, naloxone, naltrexone (each commercially available from Baxter Pharmaceutical Products), and nalmefene (e.g., Available from Dupont Pharma). On the other hand, peripheral inhibitory antagonists are typically charged, polar and / or have a high molecular weight, and such properties prevent these antagonists from crossing the blood brain barrier. For example, methylnaltrexone is a quaternary derivative of naltrexone, a tertiary opioid antagonist (FIG. 1). By adding a methyl group to naltrexone, a compound with higher polarity and lower liposolubility is formed. Thus, methylnaltrexone does not cross the blood brain barrier and has the potential to block unwanted gastrointestinal side effects typically mediated by peripherally located receptors.
本発明において使用するのに適する末梢オピオイド拮抗薬は、第四級モルフィナン誘導体、とりわけ、下記の式(I)の第四級ノルオキシモルフォンである化合物であり得る:
式(I)のノルオキシモルホン誘導体は、例えば、米国特許第4,176,186号の手順に従って調製し得る;該特許は、参考として本明細書に合体させる。また、米国特許第4,719,215号、第4,861,781号、第5,102,887号、第5,972,954号および第6,274,591号;米国特許出願第2002/0028825号および第2003/0022909号;並びPCT公開公報WO 99/22737号およびWO 98/25613号も参照されたい;これらは、全て参考として本明細書に合体させる。
Peripheral opioid antagonists suitable for use in the present invention may be quaternary morphinan derivatives, especially compounds that are quaternary noroxymorphones of the following formula (I):
Noroxymorphone derivatives of formula (I) may be prepared, for example, according to the procedure of US Pat. No. 4,176,186; which is incorporated herein by reference. Also, U.S. Pat. Nos. 4,719,215, 4,861,781, 5,102,887, 5,972,954 and 6,274,591; U.S. Patent Applications Nos. 2002/0028825 and 2003/0022909; and PCT Publication Nos. WO 99/22737 and WO See also 98/25613; all of which are incorporated herein by reference.
とりわけ価値のある式(I)の化合物は、下記の式(II)で示されるような、RがシクロプロピルメチルであるN-メチルナルトレキソン(または、簡潔にメチルナルトレキソン)である:
上述したように、メチルナルトレキソンは、オピオイド拮抗薬ナルトレキソンの第四級誘導体である。メチルナルトレキソンは、塩(例えば、N-メチルナルトレキソンブロミド)として存在し、従って、用語“メチルナルトレキソン”または“MNTX”は、本明細書において使用するとき、そのような塩も包含する。従って、“メチルナルトレキソン”または“MNTX”としては、具体的には、限定するものではないが、メチルナルトレキソンのブロミド塩、クロリド塩、イオジド塩、炭酸塩および硫酸塩がある。文献においてMNTXのブロミド塩について使用している種々の名称としては、例えば、メチルナルトレキソンブロミド、N-メチルナルトレキソンブロミド、ナルトレキソンメトブロミド、ナルトレキソンメチルブロミド、SC-37359、MRZ-2663-BR,およびN-シクロプロピルメチルノルオキシ-モルヒネ-メトブロミドがある。 As mentioned above, methylnaltrexone is a quaternary derivative of the opioid antagonist naltrexone. Methylnaltrexone exists as a salt (eg, N-methylnaltrexone bromide) and thus the term “methylnaltrexone” or “MNTX” as used herein also includes such salts. Thus, “methylnaltrexone” or “MNTX” specifically includes, but is not limited to, methylnaltrexone bromide, chloride, iodide, carbonate and sulfate. Various names used in the literature for the bromide salt of MNTX include, for example, methylnaltrexone bromide, N-methylnaltrexone bromide, naltrexone methbromide, naltrexone methylbromide, SC-37359, MRZ-2663-BR, and N- There is cyclopropylmethylnoroxy-morphine-methobromide.
メチルナルトレキソンは、例えば、ミズーリ州セントルイスのMallinckrodt Pharmaceuticals社から商業的に入手可能である。メチルナルトレキソンは、水に自由溶解性の白色結晶粉末として、典型的にはブロミド塩として提供されている。提供されたときの化合物は、逆相HPLCにより99.4%純粋であり、同じ方法による0.011%未満の第四級化されていないナルトレキソンを含有している。メチルナルトレキソンは、例えば、約5mg/mLの濃度の滅菌溶液として調製し得る。 Methylnaltrexone is commercially available from, for example, Mallinckrodt Pharmaceuticals, Inc., St. Louis, MO. Methylnaltrexone is provided as a white crystalline powder that is freely soluble in water, typically as a bromide salt. The compound as provided is 99.4% pure by reverse phase HPLC and contains less than 0.011% non-quaternized naltrexone by the same method. Methylnaltrexone can be prepared, for example, as a sterile solution at a concentration of about 5 mg / mL.
他の適切な末梢オピオイド拮抗薬としては、N-置換ピペリジン類、とりわけ、下記の式(III)によって示されるようなピペリジン-N-アルキルカルボキシレートがあり得る:
Yは、OR18またはNR19R20であり;R18は、水素、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換アルキルまたはアリール置換アルキルであり;R19は、水素またはアルキルであり;R20は、水素、アルキル、アルケニル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキル置換アルキル、シクロアルケニル置換アルキルまたはアリール置換アルキルであるか、或いは、R19とR20が結合している窒素原子と一緒に、R19とR20は、ピロールまたはピペリジンから選ばれる複素環を形成しており;R21は、水素またはアルキルである)
であり;そして、nは、0〜4である)。
Other suitable peripheral opioid antagonists may include N-substituted piperidines, especially piperidine-N-alkylcarboxylates as shown by the following formula (III):
Y is OR 18 or NR 19 R 20 ; R 18 is hydrogen, alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-substituted alkyl, cycloalkenyl-substituted alkyl, or aryl-substituted alkyl; R 19 is hydrogen Or R 20 is hydrogen, alkyl, alkenyl, aryl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl-substituted alkyl, cycloalkenyl-substituted alkyl or aryl-substituted alkyl, or R 19 and R 20 are bonded. R 19 and R 20 together with the nitrogen atom in question form a heterocycle selected from pyrrole or piperidine; R 21 is hydrogen or alkyl)
And n is 0-4).
価値を有し得る特定のピペリジン-N-アルキルカルボキシレートは、式(IV)として下記に示されるアルビモパンのようなN-アルキルアミノ-3,4,4置換ピペリジンである:
適切なN-置換ピペリジン類は、米国特許第5,270,328号、第6,451,806号、第6,469,030号に開示されているようにして調製し得る;これらの米国特許は、全て参考として本明細書に合体させる。アルビモパンは、ペンシルベニア州エクストンのAdolor社から入手し得る。そのような化合物は、適度の高分子量、両性イオン形、および血液脳関門の透過を阻止する極性を有する。 Suitable N-substituted piperidines can be prepared as disclosed in US Pat. Nos. 5,270,328, 6,451,806, 6,469,030; all of these US patents are incorporated herein by reference. Albimopan is available from Adolor, Exton, Pennsylvania. Such compounds have moderate high molecular weight, zwitterionic form, and polarity that blocks blood brain barrier penetration.
さらに他の適切な末梢オピオイド拮抗薬化合物としては、第四級ベンゾモルファン化合物があり得る。本発明の方法において使用することのできる第四級ベンゾモルファン化合物は、下記の式(V)を有する:
本発明の方法において使用することのできるベンゾモルファン化合物の特定の第四級誘導体としては、式(V)の以下の化合物がある:2’-ヒドロキシ-5,9-ジメチル-2,2-ジアリル-6,7-ベンゾモルファニウム-ブロミド、2’-ヒドロキシ-5,9-ジメチル-2-n-プロピル-2-アリル-6,7-ベンゾモルファニウム-ブロミド、2’-ヒドロキシ-5,9-ジメチル-2-n-プロピル-2-プロパルギル-6,7-ベンゾモルファニウム-ブロミド、および2’-アセトキシ-5,9-ジメチル-2-n-プロピル-2-アリル-6,7-ベンゾモルファニウム-ブロミド。
本発明の方法において使用することのできる他の第四級ベンゾモルファン化合物は、例えば、米国特許第3,723,440号に記載されている;該米国特許の内容全体を参考として本明細書に合体させる。
Specific quaternary derivatives of benzomorphan compounds that can be used in the process of the present invention include the following compounds of formula (V): 2'-hydroxy-5,9-dimethyl-2,2- Diallyl-6,7-benzomorphanium-bromide, 2'-hydroxy-5,9-dimethyl-2-n-propyl-2-allyl-6,7-benzomorphanium-bromide, 2'-hydroxy- 5,9-dimethyl-2-n-propyl-2-propargyl-6,7-benzomorphanium-bromide, and 2'-acetoxy-5,9-dimethyl-2-n-propyl-2-allyl-6 , 7-Benzomorphium-bromide.
Other quaternary benzomorphan compounds that can be used in the methods of the present invention are described, for example, in US Pat. No. 3,723,440; the entire contents of the US patent are incorporated herein by reference.
他の末梢オピオイド拮抗薬は、“6-Carboxy-Normorphinan Derivatives, Synthesis and Uses Thereof”と題する米国出願第11/888,955号に記載されているような、6-カルボキシ-ノルモルフィナン誘導体、とりわけ、N-メチル-C-ノルモルフィナン誘導体があり得る;上記米国出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。
上述したように、本発明の化合物は、製薬上許容し得る塩として適切に存在し得、製剤化し得る。
Other peripheral opioid antagonists include 6-carboxy-normorphinan derivatives, especially N-methyl, as described in US application Ser. No. 11 / 888,955 entitled “6-Carboxy-Normorphinan Derivatives, Synthesis and Uses Thereof”. There may be -C-normorphinan derivatives; the above-mentioned US application is incorporated herein by reference in its entirety.
As mentioned above, the compounds of the present invention may suitably exist and be formulated as pharmaceutically acceptable salts.
本発明の方法において使用する化合物は、プロドラッグ形で存在し得る。本明細書において使用するとき、“プロドラッグ”は、そのようなプロドラッグを哺乳類対象者に投与したとき、式(I)〜(V)または他の式に従う活性親薬物を放出するかまたはこれら活性親薬物に転換する任意の薬剤或いは本発明の方法において生体内使用される活性薬物または他の化合物に生体内で代謝される化合物を包含するものとする。プロドラッグは調合薬の多くの望ましい性質(例えば、溶解性、生体利用性、製造性等)を増強することが知られているので、本発明の幾つかの方法において使用する化合物は、必要に応じて、プロドラッグ形で伝達し得る。従って、本発明は、プロドラッグの伝達方法を意図する。本発明において使用する化合物のプロドラッグは、その化合物中に存在する官能基を、修飾物を一般的な操作でまたは生体内で開裂させて親化合物にするような方法で修飾することによって調製し得る。 The compounds used in the methods of the invention can exist in prodrug form. As used herein, “prodrugs” release active parent drugs according to Formulas (I)-(V) or other formulas when such prodrugs are administered to a mammalian subject, or these Any drug that converts to an active parent drug or a compound that is metabolized in vivo to an active drug or other compound used in vivo in the methods of the invention is intended to be included. Since prodrugs are known to enhance many desirable properties (e.g., solubility, bioavailability, manufacturability, etc.) of pharmaceuticals, the compounds used in some methods of the present invention are necessary. Depending, it can be transmitted in prodrug form. Accordingly, the present invention contemplates a prodrug delivery method. A prodrug of a compound used in the present invention is prepared by modifying a functional group present in the compound by a general operation or by a method in which a modified product is cleaved in vivo to become a parent compound. obtain.
従って、プロドラッグとしては、例えば、ヒドロキシ、アミノまたはカルボキシ基を任意の基に結合させている本明細書において開示する化合物があり、上記の任意の基が、当該プロドラッグを哺乳類対象者に投与したとき、開裂して遊離のヒドロキシル、遊離のアミノまたはカルボン酸をそれぞれ形成する。他の例としては、限定するものではないが、アルコールおよびアミン官能基のアセテート、ホルメートおよびベンゾエート誘導体;並びに、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、シクロプロピル、フェニル、ベンジルおよびフェネチルエステル等のような、アルキル、炭素環、アリールおよびアルキルアリールエステル類がある。 Accordingly, prodrugs include, for example, compounds disclosed herein in which a hydroxy, amino, or carboxy group is attached to any group, and any of the above groups can administer the prodrug to a mammalian subject. When cleaved to form free hydroxyl, free amino or carboxylic acid, respectively. Other examples include, but are not limited to, acetate, formate and benzoate derivatives of alcohol and amine functions; and methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, cyclopropyl There are alkyl, carbocycle, aryl and alkylaryl esters, such as phenyl, benzyl and phenethyl esters.
説明したように、本発明の方法において使用する化合物は、当業者にとって周知の多くの方法で調製し得る。本発明に関連して開示する製剤は、ミリグラム、グラム、多グラム、キログラム、多キログラムまたは商業的製薬規模のような任意の規模で実施することを意図する。
本発明の方法において使用する化合物は、1個以上の非対称形置換炭素原子を含有し得、また、光学活性またはラセミ形で単離し得る。従って、構造体の全てのキラル、ジアステレオマー、ラセミ形、エピマー形および全ての幾何異性体形を、特定の立体化学または異性体形を特に示さない限り意図する。当該技術において、そのような光学活性形を如何にして調製し分離するかは周知である。例えば、立体異性体の混合物は、限定するものではないが、ラセミ形の分解;標準、逆相およびキラルクロマトグラフィー;選択的塩形成、再結晶化等のような標準方法によって、或いはキラル出発物質からのキラル合成によって、或いはターゲットキラル中心の慎重な合成によって調製し得る。
As explained, the compounds used in the methods of the invention can be prepared in a number of ways well known to those skilled in the art. The formulations disclosed in connection with the present invention are intended to be practiced on any scale, such as milligram, gram, multigram, kilogram, multikilogram or commercial pharmaceutical scale.
The compounds used in the methods of the invention can contain one or more asymmetrically substituted carbon atoms and can be isolated in optically active or racemic forms. Accordingly, all chiral, diastereomeric, racemic, epimeric, and all geometric isomer forms of a structure are contemplated unless a specific stereochemistry or isomer form is specifically indicated. It is well known in the art how to prepare and separate such optically active forms. For example, a mixture of stereoisomers includes, but is not limited to, resolution of racemic forms; standard, reverse phase and chiral chromatography; by standard methods such as selective salt formation, recrystallization, or chiral starting materials. Or by careful synthesis of the target chiral center.
本発明の幾つかの実施態様においては、オピオイド拮抗薬は、μ-オピオイド拮抗薬であり得る。他の実施態様においては、オピオイド拮抗薬は、κ-オピオイド拮抗薬であり得る。また、本発明は、μ-オピオイド拮抗薬類の組合せ、κ-オピオイド拮抗薬類の組合せおよびμ-オピオイド拮抗薬とκ-オピオイド拮抗薬との組合せ、例えば、メチルナルトレキソンとアルビモパンの組合せのような2種以上のオピオイド拮抗薬の投与も包含する。
例証した実施態様において、本発明者は、メチルナルトレキソンおよびナルトレキソンがプロテアーゼ阻害薬誘発性嘔気および嘔吐を有意に軽減することを見出した。メチルナルトレキソンおよび他の末梢抑制性オピオイド拮抗薬は、概して、プロテアーゼ阻害薬誘発性嘔気および嘔吐の治療において、そのような治療を施した場合に、とりわけオピオイド治療からの鎮静作用に影響を及ぼすことなく臨床的価値を有する。
In some embodiments of the invention, the opioid antagonist may be a μ-opioid antagonist. In other embodiments, the opioid antagonist may be a kappa-opioid antagonist. The present invention also relates to combinations of μ-opioid antagonists, combinations of κ-opioid antagonists and combinations of μ-opioid antagonists and κ-opioid antagonists, such as a combination of methylnaltrexone and albimopan. Administration of two or more opioid antagonists is also included.
In the illustrated embodiment, the inventors have found that methylnaltrexone and naltrexone significantly reduce protease inhibitor-induced nausea and vomiting. Methylnaltrexone and other peripheral inhibitory opioid antagonists generally do not affect sedation from opioid therapy, particularly when treated with protease inhibitors-induced nausea and vomiting Has clinical value.
後の実施例において説明しているように、ラット異食症(pika)モデルを使用して嘔気および嘔吐の症状を評価した。ラットは、クレーのような非栄養物質系の種々の嘔吐刺激飼料、即ち、異食行動(pika behavior)と称する現象に接触した。そのように、ラットにおける異食行動は、ヒトおよび他の種における嘔気および嘔吐と同様である(Mitchell等、1976年; Takeda等、1993年)。ラットにおける異食行動は、ヒトおよび他の種におけるのと同様に、セロトニンおよびドーパミンに関連するメカニズムおよびレセプターによって介在される(Takeda等、1993年;Takeda等、1995年)。ラット異食症モデルは、広く使用されており、抗嘔吐薬を試験する幾つかの研究において検証されている(Takeda等、1995年;Aung等、2004年)。リトナビルによって誘発される投与量依存性異食応答は、既に実証されている(Aung等、2005年)。以下で実証しているように、本発明者は、上記異食症モデルを使用してメチルナルトレキソンおよびナルトレキソンによる治療がリトナビル誘発性異食症を有意に軽減することを実証した。 Nausea and vomiting symptoms were assessed using a rat dysphagia (pika) model, as described in later examples. Rats were exposed to a variety of non-nutrient-based vomiting-stimulated diets such as clay, a phenomenon called pika behavior. Thus, eating behavior in rats is similar to nausea and vomiting in humans and other species (Mitchell et al., 1976; Takeda et al., 1993). Eating behavior in rats is mediated by serotonin and dopamine-related mechanisms and receptors, as in humans and other species (Takeda et al., 1993; Takeda et al., 1995). The rat dysphagia model is widely used and has been validated in several studies testing antiemetics (Takeda et al., 1995; Aung et al., 2004). The dose-dependent food response induced by ritonavir has already been demonstrated (Aung et al., 2005). As demonstrated below, the inventors have demonstrated that treatment with methylnaltrexone and naltrexone significantly reduces ritonavir-induced dysphagia using the phagocytic model described above.
メチルナルトレキソンによる囓歯類の治療においては、メチルナルトレキソンが、呼気14CO2試験によって測定したとき、脱メチル化によって部分的に代謝され得ることが示唆されている(Kotake等、1989年)。しかしながら、全身メチルナルトレキソン投与は、放射熱テイルフリックアッセイ(radiant-heat tail-flick assay)に供したラットにおけるモルヒネ誘発性鎮痛作用に拮抗してなく、胃腸管運動のモルヒネ誘発性低下にはメチルナルトレキソンが投与量関連の形で拮抗作用していた(Gmerek等、1986年)。HPLCを使用してメチルナルトレキソン投与後の血漿ナルトレキソンレベルを測定した。検出可能なナルトレキソン量は最高のメチルナルトレキソン投与量において見出せず、試験した投与量においては、メチルナルトレキソンは脱メチル化されなかったことを示唆していた。 In the treatment of rodent by methylnaltrexone, methylnaltrexone, when measured by the exhaled 14 CO 2 test, partly it has been suggested that may be metabolized by demethylation (Kotake etc., 1989). However, systemic methylnaltrexone administration does not antagonize morphine-induced analgesia in rats subjected to a radiant-heat tail-flick assay, and methylnaltrexone for morphine-induced reduction of gastrointestinal motility Was antagonizing in a dose-related manner (Gmerek et al., 1986). Plasma naltrexone levels after methylnaltrexone administration were measured using HPLC. No detectable naltrexone level was found at the highest methylnaltrexone dose, suggesting that methylnaltrexone was not demethylated at the dose tested.
本発明の方法は、一般に、医学的に許容し得る任意の投与方式、例えば、有効量の活性化合物を、臨床的に許容し得ない有害作用を生じることなく発出させる任意の方式を使用して実施し得る。そのような投与方式としては、経口、直腸、局所(粉末、軟膏、液滴、経皮パッチ、またはイオントフォレーゼ装置によるような)、経皮、舌下、筋肉内、注入、静脈内、肺、筋肉内、腔内、エアゾールとして、耳内(例えば、点耳剤による)、鼻腔内、吸入、眼内または皮下がある。
さらに、上記オピオイド拮抗薬は、腸溶コーティーングした錠剤またはカプセル剤としても投与し得る。ある種の実施態様においては、上記オピオイド拮抗薬は、低速注入法によって、または持続放出もしくは制御放出方法によって、または凍結乾燥粉末として投与する。
The methods of the present invention generally use any medically acceptable mode of administration, eg, any mode that produces an effective amount of the active compound without causing clinically unacceptable adverse effects. Can be implemented. Such modes of administration include oral, rectal, topical (such as by powder, ointment, droplet, transdermal patch, or iontophoresis device), transdermal, sublingual, intramuscular, infusion, intravenous, lung Intramuscular, intracavitary, aerosol can be in the ear (eg, by ear drops), nasal, inhalation, intraocular or subcutaneous.
Furthermore, the opioid antagonist may be administered as an enteric-coated tablet or capsule. In certain embodiments, the opioid antagonist is administered by a slow infusion method, by a sustained or controlled release method, or as a lyophilized powder.
投与したとき、本発明の化合物は、製薬上許容し得る量で且つ製薬上許容し得る組成物即ち製剤中で投与する。そのような製剤は、一般的には、塩、緩衝剤、保存剤、および任意成分としての他の治療成分を含有し得る。
医薬において使用する場合、上記塩は製薬上許容し得るべきであるが、製薬上許容し得ない塩は、便宜上使用してその製薬上許容し得る塩を調製することができ、本発明の範囲から除外するものではない。そのような薬理学上許容し得且つ製薬上許容し得る塩としては、限定するものではないが、以下の酸から調製した塩がある:塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチル酸、p-トルエンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ギ酸、コハク酸、ナフタレン-2-スルホン酸、パモン酸、3-ヒドロキシ-2-ナフタレンカルボン酸およびベンゼンスルホン酸。
When administered, the compounds of the invention are administered in pharmaceutically acceptable amounts and in pharmaceutically acceptable compositions or formulations. Such formulations generally can contain salts, buffering agents, preservatives, and other therapeutic ingredients as optional ingredients.
When used in medicine, the salts should be pharmaceutically acceptable, but salts that are not pharmaceutically acceptable can be used for convenience to prepare the pharmaceutically acceptable salts and are within the scope of the present invention. It is not excluded from. Such pharmacologically acceptable and pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, salts prepared from the following acids: hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, Maleic acid, acetic acid, salicylic acid, p-toluenesulfonic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, formic acid, succinic acid, naphthalene-2-sulfonic acid, pamonic acid, 3-hydroxy-2-naphthalenecarboxylic acid and benzenesulfonic acid .
適切な緩衝剤としては、限定するものではないが、酢酸およびその塩(1〜2%(質量/容量))、クエン酸およびその塩(1〜3%(質量/容量))、ホウ酸およびその塩(0.5〜2.5%(質量/容量))、並びにリン酸およびその塩(0.8〜2%(質量/容量))がある。
適切な保存剤としては、限定するものではないが、ベンズアルコニウムクロリド(0.003〜0.03%(質量/容量))、クロロブタノール(0.3〜0.9%(質量/容量))、パラベン類(0.01〜0.25%(質量/容量))、およびチメロサール(0.004〜0.02%(質量/容量))がある。
Suitable buffering agents include, but are not limited to, acetic acid and its salts (1-2% (mass / volume)), citric acid and its salts (1-3% (mass / volume)), boric acid and There are its salts (0.5-2.5% (mass / volume)), and phosphoric acid and its salts (0.8-2% (mass / volume)).
Suitable preservatives include, but are not limited to, benzalkonium chloride (0.003-0.03% (mass / volume)), chlorobutanol (0.3-0.9% (mass / volume)), parabens (0.01-0.25). % (Mass / volume)), and thimerosal (0.004-0.02% (mass / volume)).
投与の容易さのために、上記オピオイド拮抗薬の製薬組成物は、潤滑剤、希釈剤、結合剤、担体および崩壊剤のような1種以上の製薬上許容し得る賦形剤も含有し得る。他の助剤としては、例えば、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を与えるための塩類;着色、香味および/または芳香活性化合物がある。 For ease of administration, the opioid antagonist pharmaceutical composition may also contain one or more pharmaceutically acceptable excipients such as lubricants, diluents, binders, carriers and disintegrants. . Other auxiliaries include, for example, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, salts to influence osmotic pressure; coloring, flavor and / or fragrance active compounds.
製薬上許容し得る担体または賦形剤とは、無毒で固体、半固体または液体の充填剤、希釈剤、カプセル化材料、或いは任意のタイプの配合助剤を称する。例えば、適切な製薬上許容し得る担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルとしては、限定するものではないが、水:塩(緩衝)溶液;アルコール類;アラビアゴム;鉱油および植物油;ベンジルアルコール;ポリエチレングリコール;ゼラチン;ラクトース、アミロースまたは澱粉のような炭水化物類;ステアリン酸マグネシウム;タルク;ケイ酸;粘稠パラフィン;植物油;脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド;ペンタエリスリトール脂肪酸エステル;ヒドロキシルメチルセルロース;ポリビニルピロリドン等がある。適切な流動性は、例えば、レシチンのようなコーティーング物質を使用することによって、分散液の場合には必要な粒度を維持することによって、また、界面活性剤を使用することによって維持し得る。微生物の作用の防止は、種々の抗菌剤、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等のような抗細菌剤または抗真菌剤を含ませることによって確保し得る。 A pharmaceutically acceptable carrier or excipient refers to a non-toxic solid, semi-solid or liquid filler, diluent, encapsulating material, or any type of formulation aid. For example, suitable pharmaceutically acceptable carriers, diluents, solvents or vehicles include, but are not limited to: water: salt (buffer) solutions; alcohols; gum arabic; mineral and vegetable oils; benzyl alcohol; Gelatin; carbohydrates such as lactose, amylose or starch; magnesium stearate; talc; silicic acid; viscous paraffin; vegetable oils; fatty acid monoglycerides and diglycerides; pentaerythritol fatty acid esters; hydroxylmethylcellulose; The proper fluidity can be maintained, for example, by the use of a coating material such as lecithin, by the maintenance of the required particle size in the case of dispersion and by the use of surfactants. Prevention of the action of microorganisms can be ensured by the inclusion of various antibacterial agents, for example antibacterial or antifungal agents such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid and the like.
製薬上許容し得る固形担体を使用する場合、本発明の方法において使用するのに適する化合物の投与剤形は、錠剤、カプセル剤、粉末剤、坐薬、またはトローチ剤であり得る。液体担体を使用する場合、軟質ゼラチンカプセル剤、経皮パッチ、エアゾールスプレー、局所クリーム、シロップまたは液体懸濁液、エマルジョンまたは溶液が投与剤形であり得る。
非経口投与においては、とりわけ適しているのは、注射用の滅菌溶液、好ましくは非水性または水性溶液、並びに分散液、懸濁液またはエマルジョン、或いは坐薬のようなインプラントである。アンプル剤は、多くの場合、便利な単位投与量である。また、注射用デポー剤形も適切であり得、薬物のマイクロカプセルマトリックスをポリラクチド-ポリグリコリド、ポリ(オルソエステル)およびポリ(酸無水物)のような生分解性ポリマー中に形成させることによって製造し得る。薬物対ポリマー比および使用する特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を調整し得る。
腸内投与においては、とりわけ適しているのは、錠剤、糖衣剤、液剤、ドロップ剤、坐薬、または軟質ゼラチンカプセルのようなカプセル剤である、甘味化ビヒクルを使用するシロップ剤またはエリキシル剤等も使用し得る。
When a pharmaceutically acceptable solid carrier is used, the dosage form of the compound suitable for use in the method of the invention can be a tablet, capsule, powder, suppository, or lozenge. When using a liquid carrier, soft gelatin capsules, transdermal patches, aerosol sprays, topical creams, syrups or liquid suspensions, emulsions or solutions may be in dosage form.
Particularly suitable for parenteral administration are sterile solutions for injection, preferably non-aqueous or aqueous solutions, as well as implants such as dispersions, suspensions or emulsions, or suppositories. Ampules are often convenient unit dosages. Injectable depot dosage forms may also be appropriate, produced by forming a microcapsule matrix of the drug in biodegradable polymers such as polylactide-polyglycolide, poly (orthoesters) and poly (anhydrides). Can do. Depending on the drug to polymer ratio and the nature of the particular polymer employed, the rate of drug release can be adjusted.
Particularly suitable for enteral administration are syrups or elixirs using sweetened vehicles, such as tablets, dragees, solutions, drops, suppositories, or capsules such as soft gelatin capsules. Can be used.
説明したように、他の伝達系としては、持続放出、遅延放出または徐放伝達系があり得る。そのような系は、本発明の化合物の繰返しの投与を回避して、患者および医師への利便性を高め且つ化合物の血漿レベルの持続を維持し得る。多くのタイプの制御放出伝達系が利用し得、当業者にとって既知である。持続または制御放出組成物は、リポソームまたは活性成分が段階的に分解可能なコーティーングによってマイクロカプセル化、多層コーティーング等によるようして保護されている組成物として製剤化し得る。そのように、本発明に従うオピオイド拮抗薬は、腸溶性コーティーング錠剤またはカプセル剤として投与することができる。ある種の実施態様においては、オピオイド拮抗薬は、低速注入法によってまたは持続放出または制御放出方法によってまたは凍結乾燥粉末として投与する。 As explained, other delivery systems can include sustained release, delayed release or sustained release delivery systems. Such systems can avoid repeated administration of the compounds of the invention, increasing convenience to patients and physicians and maintaining sustained plasma levels of the compounds. Many types of controlled release delivery systems are available and are known to those skilled in the art. Sustained or controlled release compositions can be formulated as compositions in which the liposomes or active ingredient are protected by microencapsulation, multilayer coating, etc., by a stepwise degradable coating. As such, the opioid antagonist according to the present invention can be administered as an enteric coated tablet or capsule. In certain embodiments, the opioid antagonist is administered by a slow infusion method or by a sustained or controlled release method or as a lyophilized powder.
例えば、本発明の化合物は、生分解性ポリマーのような製薬上許容し得る持続放出性マトリックスと混合して治療用組成物を調製し得る。持続放出性マトリックスは、本発明において使用する場合、酵素または酸-塩基加水分解によりまたは溶解により分解し得る材料(通常はポリマー)から製造したマトリックスである。体内に挿入した時点で、上記マトリックスは、酵素および体液に従って作用する。持続放出性マトリックスは、望ましくは、生体適合性材料、例えば、リポソーム類;ポリラクチド(ポリ乳酸)、ポリグリコリド(グリコール酸のポリマー)、ポリラクチド コ-グリコリド(乳酸とグリコール酸のコポリマー)、ポリ酸無水物、ポリ(オルソ)エステル、多糖類、ポリアミノ酸、ヒアルロン酸、コラーゲン、硫酸コンドロイチン、ポリヌクレオチド類、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドンおよびシリコーンのようなポリマー系;カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、アミノ酸、および脂質(例えば、ステロール)のような非ポリマー系;ヒドロゲル放出系;シラスティック系;ペプチド系;インプラント類等から選択する。特定の例としては、限定するものではないが、(a) 米国特許第4,452,775号、第4,675,189号および第5,736,152号(参考としてそれら全体を本明細書に合体させる)において見出せる、多糖類をマトリックス内の形で含ませている浸食性の系;および、(b) 米国特許第3,854,480号、第5,133,974号および第5,407,686号(参考としてそれら全体を本明細書に合体させる)に記載されているような、活性成分がポリマーから制御された速度で浸透する拡散系がある。さらに、ポンプ系硬質ワイヤー型伝達装置(pump-based hard-wired delivery system)も使用することができ、これらの数種は、インプランテーション用に適応化されている。適切な腸溶性コーティーングは、PCT公報 WO 98/25613号および米国特許第6,274,591号(共に、参考として本明細書に合体させる)に記載されている。また、持続または制御放出組成物は、活性成分が段階的に分解可能なコーティーングによってマイクロカプセル化、多層コーティーング等によるようして保護されている組成物として製剤化し得る。 For example, the compounds of the present invention can be mixed with a pharmaceutically acceptable sustained release matrix such as a biodegradable polymer to prepare a therapeutic composition. A sustained release matrix, as used in the present invention, is a matrix made from a material (usually a polymer) that can be degraded by enzymatic or acid-base hydrolysis or by dissolution. When inserted into the body, the matrix acts according to enzymes and body fluids. The sustained release matrix is desirably a biocompatible material such as liposomes; polylactide (polylactic acid), polyglycolide (polymer of glycolic acid), polylactide co-glycolide (copolymer of lactic acid and glycolic acid), polyanhydride Polymers, poly (ortho) esters, polysaccharides, polyamino acids, hyaluronic acid, collagen, chondroitin sulfate, polynucleotides, polymer systems such as polyvinylpropylene, polyvinylpyrrolidone and silicone; carboxylic acids, fatty acids, phospholipids, amino acids, and Non-polymeric systems such as lipids (eg sterols); hydrogel release systems; silastic systems; peptide systems; Specific examples include, but are not limited to, (a) polysaccharides found in U.S. Pat.Nos. 4,452,775, 4,675,189, and 5,736,152 (incorporated herein in their entirety by reference) within the matrix. And (b) as described in U.S. Pat. Nos. 3,854,480, 5,133,974, and 5,407,686 (incorporated herein in their entirety by reference) There are diffusion systems in which the active ingredient penetrates from the polymer at a controlled rate. In addition, pump-based hard-wired delivery systems can be used, some of which are adapted for implantation. Suitable enteric coatings are described in PCT Publication WO 98/25613 and US Pat. No. 6,274,591, both incorporated herein by reference. Sustained or controlled release compositions may also be formulated as compositions in which the active ingredient is protected by microencapsulation, multilayer coating, etc., by a stepwise degradable coating.
特定的にメチルナルトレキソンに関して、水性製剤は、キレート化剤、緩衝剤、酸化防止剤、および任意成分としての等張剤を、好ましくは3.0〜3.5に調整したpHで含み得る。オートクレーブ処理および長期保存に対して安定である製剤は、第2004/0266806号として公開され、“Pharmaceutical Formulation”と題する米国特許出願第10/821811号に記載されている;該米国特許出願の開示は、参考として本明細書に合体させる。また、増大した保存期間を有するメチルナルトレキソンの製剤は、“Formulations for Parenteral Delivery of Compounds and Uses Thereof”と題する国際特許公開公報WO 2008/19115に記載されている(該国際出願も参考として本明細書に合体させる)。メチルナルトレキソンの凍結乾燥製剤は、米国特許出願第11/899,724号に記載されており、メチルナルトレキソンを含有する粒子を含む製剤は、米国特許第6,419,959号に記載されている;これらの出願および特許の各々は、参考として本明細書に合体させる。メチルナルトレキソンの経皮伝達に適する製剤は、国際特許公開公報第2007/41544号に記載されている(該国際出願も参考として本明細書に合体させる)。 With particular reference to methylnaltrexone, an aqueous formulation may include a chelating agent, a buffer, an antioxidant, and an optional isotonic agent, preferably at a pH adjusted to 3.0-3.5. A formulation that is stable to autoclaving and long-term storage has been published as 2004/0266806 and is described in US patent application Ser. No. 10/821811 entitled “Pharmaceutical Formulation”; , Incorporated herein by reference. A formulation of methylnaltrexone with increased shelf life is also described in International Patent Publication WO 2008/19115 entitled “Formulations for Parenteral Delivery of Compounds and Uses Thereof”. To unite). Freeze-dried formulations of methylnaltrexone are described in US patent application Ser. No. 11 / 899,724, and formulations containing particles containing methylnaltrexone are described in US Pat. No. 6,419,959; Each is incorporated herein by reference. Formulations suitable for transdermal delivery of methylnaltrexone are described in International Patent Publication No. 2007/41544 (which is also incorporated herein by reference).
1つの実施態様においては、本発明の化合物は、化合物の連続投与処方を対象者に提供する投与処方、例えば、オピオイド拮抗薬の最低血漿レベルを維持する、好ましくは、通常の処方による薬物レベルの乱高下(spikes and troughs)を排除する処方で投与する。適切には、連続投与は、上記化合物を、原則毎日または原則制御放出でもって、本明細書において開示しているいずれかの伝達方法によって対象者に投与することによって達成し得る。1つの実施態様においては、連続投与は、対象者への連続注入を使用して、或いは経時的な化合物の放出を容易にするメカニズム、例えば、経皮パッチによってまたは持続放出製剤によって達成し得る。適切には、本発明の化合物は、対象者に、リトナビルのようなプロテアーゼ阻害薬による治療によって誘発された嘔気、嘔吐および他の有害胃腸作用を抑制または軽減するのに有効な対象者血漿中化合物濃度を維持するに十分な量で連続放出させる。 In one embodiment, a compound of the invention maintains a minimum plasma level of an opioid antagonist, preferably a drug level according to a normal formulation, which provides the subject with a continuous dosage formulation of the compound to the subject. Administer in a regimen that eliminates spikes and troughs. Suitably, continuous administration may be achieved by administering the compound to a subject by any of the delivery methods disclosed herein, in principle daily or in principle controlled release. In one embodiment, continuous administration can be accomplished using continuous infusion to the subject or by a mechanism that facilitates release of the compound over time, such as by a transdermal patch or by a sustained release formulation. Suitably, the compounds of the present invention provide a subject plasma compound effective to inhibit or reduce nausea, vomiting and other adverse gastrointestinal effects induced by treatment with a protease inhibitor such as ritonavir. Release continuously in an amount sufficient to maintain concentration.
本発明に従う化合物は、単独投与または他の治療薬との併用投与のいずれであれ、抗嘔気および抗嘔吐有効量で投与する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の総投与量は、担当医によって、健全な医学的判断の範囲内で決定されるであろうことを理解されたい。いずれかの特定の患者に対する特定の治療有効量レベルは、治療する障害および障害の重篤度;使用する特定の化合物の活性;使用する特定の組成物;患者の年齢、体重、総体的健康、性別および食餌;投与時間;投与経路;使用する特定の化合物の排出速度;治療期間;使用する特定の化合物と併用しているまたは同時使用している薬物;および、医療技術において周知の同様な要因のような種々の要因に依存する。例えば、1つの方法は、化合物の投与量を所望の知慮効果を達成するのに必要なレベルよりも低いレベルで出発し、投与量を所望の効果が得られるまで次第に増大させることである。 The compounds according to the invention are administered in anti-nausea and anti-emetic effective amounts, either alone or in combination with other therapeutic agents. It should be understood, however, that the total dosage of the compounds and compositions of the present invention will be determined by the attending physician within the scope of sound medical judgment. The particular therapeutically effective dose level for any particular patient is the disorder to be treated and the severity of the disorder; the activity of the particular compound used; the particular composition used; the patient's age, weight, overall health, Gender and diet; administration time; route of administration; elimination rate of the particular compound used; duration of treatment; drugs used in conjunction with or in conjunction with the particular compound used; and similar factors well known in the medical arts It depends on various factors such as For example, one method is to start with a dose of the compound that is lower than that required to achieve the desired intellectual effect, and gradually increase the dose until the desired effect is obtained.
必要に応じて、有効投与日量は、投与目的において、複数投与量に分割し得る。従って、単回投与組成物は、投与日量を構成するそのような量またはその約量を含有し得る。当業者であれば、良好な医療行為および個々の患者の臨床症状によって決定するような有効投与量および併用投与処方(本明細書において説明しているような)を容易に最適化し得るであろう。 If desired, the effective daily dose can be divided into multiple doses for purposes of administration. Thus, a single dose composition may contain such an amount or about the amount that constitutes a daily dose. Those skilled in the art will be able to easily optimize effective dosages and combination dosage regimens (as described herein) as determined by good medical practice and individual patient clinical symptoms. .
一般に、上記オピオイド拮抗薬、とりわけ、末梢拮抗薬の経口投与量は、1日当り約0.01〜約80mg/kg体重の範囲である。1〜20mg/kg体重の範囲内の経口投与量によって所望の結果が得られるものと期待される。一般に、静脈内および皮下投与のような非経口投与は、約0.001〜5mg/kg体重の範囲である。0.05〜0.5mg/kg体重の範囲の投与量によって所望の結果が得られるものと期待される。投与量は、投与方式に応じて、局所または全身の所望の薬物量を達成するように適切に調整し得る。例えば、腸溶性コーティーング製剤中のオピオイド拮抗薬の経口投与における投与量は非コーティーング経口投与量の10〜30%であると予想される。患者の応答がそのような投与量では不十分である場合には、幾分高めの投与量(または、効果的には、異なるより局在的な伝達経路による30%よりも高い投与量)を、患者耐容性が許容する範囲内で使用し得る。1日当りの複数回投与は、化合物の適切な全身レベルを達成するために意図する。適切なシステムレベルは、例えば、当業者にとって既知の一般的HPLC法を使用しての患者の血漿薬物レベルを測定することによって判定することができる。 In general, oral dosages of the opioid antagonists, especially peripheral antagonists, range from about 0.01 to about 80 mg / kg body weight per day. It is expected that desired results will be obtained with oral doses in the range of 1-20 mg / kg body weight. In general, parenteral administration, such as intravenous and subcutaneous administration, ranges from about 0.001 to 5 mg / kg body weight. It is expected that desired results will be obtained with dosages in the range of 0.05-0.5 mg / kg body weight. Dosage may be adjusted appropriately to achieve the desired local or systemic amount of drug, depending on the mode of administration. For example, the oral dose of opioid antagonist in an enteric coating formulation is expected to be 10-30% of the non-coated oral dose. If the patient's response is insufficient with such a dose, a somewhat higher dose (or, effectively, a dose higher than 30% by a different, more localized transmission pathway) It can be used within the tolerance of patient tolerance. Multiple doses per day are intended to achieve the appropriate systemic level of compound. Appropriate system levels can be determined, for example, by measuring the patient's plasma drug levels using general HPLC methods known to those skilled in the art.
本発明の例証した実施態様においては、オピオイド拮抗薬は、抗レトロウイルス剤、例えば、リトナビルまたは抗レトロウイルス剤の組合せと併用投与する。用語“併用投与”とは、2以上の薬剤を患者または対象者に投与する任意の投与経路による併用治療を称することを意味する。また、複数の薬剤の併用投与は、併用療法または併用治療と称し得る。これらの薬剤は、同じ投与製剤または別々の製剤中に存在し得る。2以上の活性剤による併用治療においては、これらの活性剤が別々の投与製剤中に存在する場合、これらの活性剤は同時に投与してもよく、或いはこれらの活性剤は、時間差により別々に投与してもよい。これらの薬剤は、これらの薬剤を、両薬剤が体内で有効な濃度を達成するのを可能にする十分な形で投与する限りにおいて、同時にまたは連続して投与し得る(例えば、1つの薬剤は他の薬剤の投与の直後に続き得、或いは、これらの薬剤はバラバラに投与し得る、例えば、1つの薬剤をある時点で投与し、その後、他の薬剤を後の時点で、例えば、1週間内に投与してもよい)。また、これらの薬剤は、異なる経路によっても投与し得る、例えば、1つの薬剤は静脈内投与し、一方、第2の薬剤は筋肉内、静脈内または経口投与する。換言すれば、本発明に従うオピオイド拮抗薬化合物の、例えば、リトナビルまたはリトナビルと1種以上の他のプロテアーゼ阻害薬の組合せとの併用投与は、適切には、オピオイド拮抗薬と、プロテアーゼ阻害薬、例えば、リトナビルまたはリトナビルと他のプロテアーゼ阻害薬とのようなプロテアーゼ阻害薬の組合せとを含有する併用製薬製剤であって、その製剤が末梢オピオイド拮抗薬の原則毎日または断続での投与に、また、プロテアーゼ阻害薬、例えば、リトナビルの原則毎日または断続での投与に適応化されているものと考えられる。従って、オピオイド拮抗薬は、プロテアーゼ阻害薬、例えば、リトナビルの投与の前、同時または後に投与し得る。例証した実施態様においては、とりわけ適切なのは、リトナビルの投与前のオピオイド拮抗薬の投与である。 In the illustrated embodiment of the invention, the opioid antagonist is administered in combination with an antiretroviral agent, eg, ritonavir or a combination of antiretroviral agents. The term “combination administration” is meant to refer to a combination treatment by any route of administration in which two or more agents are administered to a patient or subject. Also, the combined administration of multiple drugs may be referred to as combination therapy or combination therapy. These agents can be present in the same dosage formulation or in separate formulations. In combination therapy with two or more active agents, if these active agents are present in separate dosage formulations, these active agents may be administered simultaneously, or these active agents may be administered separately with a time lag. May be. These agents can be administered simultaneously or sequentially (for example, one agent can be administered as long as both agents are administered in a form sufficient to allow both agents to achieve effective concentrations in the body). These drugs may follow immediately after administration of other drugs, or these drugs may be administered separately, for example, one drug is administered at a time, followed by another drug at a later time, eg, one week Or may be administered in). These agents can also be administered by different routes, for example, one agent is administered intravenously, while the second agent is administered intramuscularly, intravenously or orally. In other words, administration of an opioid antagonist compound according to the present invention, for example, ritonavir or a combination of ritonavir and one or more other protease inhibitors suitably comprises an opioid antagonist and a protease inhibitor such as A combination pharmaceutical formulation comprising ritonavir or a combination of protease inhibitors such as ritonavir and other protease inhibitors, wherein the formulation is a daily or intermittent administration of a peripheral opioid antagonist, and a protease Inhibitors, such as ritonavir, are considered to be adapted for daily or intermittent administration. Thus, the opioid antagonist may be administered before, simultaneously with, or after administration of a protease inhibitor, such as ritonavir. In the illustrated embodiment, particularly suitable is administration of an opioid antagonist prior to administration of ritonavir.
また、併用投与可能な薬剤は、例えば、単一製剤または単一錠剤におけるような混合物として製剤化し得る。これらの製剤は、例えば、米国特許第6,277,384号;第6,261,599号、第5,958,452号;およびPCT公開公報WO 98/25613号に記載されている製剤のように、非経口または経口であり得る;これらの米国特許等の各々は、参考として本明細書に合体させる。 Agents that can be co-administered can also be formulated, for example, as a single formulation or as a mixture in a single tablet. These formulations can be parenteral or oral, such as, for example, those described in US Pat. Nos. 6,277,384; 6,261,599, 5,958,452; and PCT Publication WO 98/25613; Each of the US patents and the like is incorporated herein by reference.
本発明を以下の実施例によりさらに説明するが、これらの実施例は、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
(実施例)
The present invention is further illustrated by the following examples, which should not be construed as limiting the scope of the invention.
(Example)
実施例1 嘔気のための動物モデル
ラットは、異食症として知られている、カオリン(クレーの1種)のような非栄養物質の摂取増大として現れる摂食習慣の変化による嘔吐刺激に反応する(Mitchell等、 1976年;Takeda等、1993年;Takeda等、1995年)。本発明者は、カオリン摂取量を嘔気の尺度として実験動物において定量し、薬物誘発異食摂取が選択した薬剤によって軽減され得ることを観察した(Aung等、2003年;Aung等、2005年)。
本明細書において説明する実験プロトコールは、シカゴ大学のInstitutional Animal Care and Use Committee即ちIACUCによって承認された。
Example 1 Animal Model Rats for Nausea Responds to vomiting stimuli due to changes in eating habits that manifest as increased intake of non-nutrients such as kaolin (a type of clay), known as dysphagia ( Mitchell et al., 1976; Takeda et al., 1993; Takeda et al., 1995). The inventor has quantified kaolin intake in laboratory animals as a measure of nausea and observed that drug-induced food intake can be reduced by selected drugs (Aung et al., 2003; Aung et al., 2005).
The experimental protocol described herein was approved by the Institutional Animal Care and Use Committee or IACUC at the University of Chicago.
実施例2 生体内試験
体重150〜300gの成獣雄ラット(インディアナ州インディアナポリスのHarlan Sprague Dawley社)を使用した。動物全てを、標準の隔離ケージ(45cm×35cm×25cm)内に、12時間明/12時間暗サイクルによる環境的に制御された条件において囲った。各ラットは、試験の全体に亘って連続して利用可能な別々の容器に入れた水、標準ラット飼料(ウィスコンシン州マジソンのHarlan-Teklad社)およびカオリン(下記参照)に自由に接触可能にした。
観測開始(0日)の前に、3日間の順応期間があった。
Example 2 In vivo test Adult male rats weighing 150-300 g (Harlan Sprague Dawley, Indianapolis, IN) were used. All animals were enclosed in standard isolation cages (45 cm x 35 cm x 25 cm) in environmentally controlled conditions with a 12 hour light / 12 hour dark cycle. Each rat had free access to water, standard rat diet (Harlan-Teklad, Madison, Wis.) And kaolin (see below) in separate containers available continuously throughout the study. .
There was an acclimatization period of 3 days before the start of observation (day 0).
カオリンの調製
カオリンペレットを、以前に開示された方法に基づいて製造した(Mitchell等、 1976年;Takeda等、1995年)。要するに、99gの薬理学級カオリン(即ち、水和ケイ酸アルミニウム;ニュージャージー州フェアローンのFisher社)を1gのアカシア(Fisher社)と、即ち、99:1の比で、蒸留水と一緒に混合して濃厚ペーストを調製した。カオリンペーストをステンレススチールトレー上で圧延し、正規のラット飼料ペレットと同様な形状およびサイズの切片に切断した。ペレットをスチールトレー上に置き、室温で72時間完全に乾燥させた。
Preparation of kaolin Kaolin pellets were produced based on previously disclosed methods (Mitchell et al., 1976; Takeda et al., 1995). In short, 99 g of pharmacological grade kaolin (ie hydrated aluminum silicate; Fisher, Fairlawn, NJ) is mixed with 1 g of Acacia (Fisher), ie in a 99: 1 ratio, with distilled water. A thick paste was prepared. The kaolin paste was rolled on a stainless steel tray and cut into sections of the same shape and size as regular rat feed pellets. The pellet was placed on a steel tray and allowed to dry completely at room temperature for 72 hours.
異食行動(カオリン摂取)の測定
リトナビルが使用したプロテアーゼ阻害薬であり、ラットを4群に分割した。4群、即ち、ビヒクル+ビヒクル、ビヒクル+リトナビル、ナロキソン+リトナビル、およびメチルナルトレキソン+リトナビルの各群において6〜7匹のラットが存在していた。ラットは、リトナビル、20mg/kg (イリノイ州ノースシカゴのAbbott Laboratories社)を、二日連続の朝(0時および24時)、強制飼養(gavage)チューブによって経口により受けた(Denissen等、1997年;Yamaji等、1999年;Shibata等、2002年)。ビヒクル、ナロキソン0.1mg/kgもしくは0.3mg/kg (ミズーリ州セントルイスのSigma社)、またはメチルナルトレキソン0.3mg/kg、1.0mg/kgもしくは3.0mg/kg (ミズーリ州セントルイスのMallinckrodt Chemicals社)の事前処置は、20mg/kgのリトナビル投与の30分前に、腹腔内投与した(Aung等、2003年)。各ラットは、15分、2時間およびその後毎日、試験薬投与後の情動不安、呼吸困難または下痢のような苦痛徴候について直接観察した。
Measurement of food intake behavior (kaolin intake) Ritonavir is a protease inhibitor used by rats, and rats were divided into 4 groups. There were 6-7 rats in each of the four groups: vehicle + vehicle, vehicle + ritonavir, naloxone + ritonavir, and methylnaltrexone + ritonavir. Rats received ritonavir, 20 mg / kg (Abbott Laboratories, Inc., North Chicago, Ill.) By oral gavage tube for two consecutive mornings (0 and 24:00) (Denissen et al., 1997 Yamaji et al., 1999; Shibata et al., 2002). Pretreatment of vehicle, naloxone 0.1 mg / kg or 0.3 mg / kg (Sigma, St. Louis, MO), or methylnaltrexone 0.3 mg / kg, 1.0 mg / kg or 3.0 mg / kg (Mallinckrodt Chemicals, St. Louis, MO) Was administered intraperitoneally 30 minutes prior to 20 mg / kg ritonavir (Aung et al., 2003). Each rat was directly observed for signs of pain such as emotional anxiety, dyspnea or diarrhea after study drug administration at 15 minutes, 2 hours and daily thereafter.
試驗中、カオリンおよび飼料ペレットを直近0.1gまで秤量し、前日からの残存カオリンと飼料を集めた後、毎朝同時に容器内で取り換えた。カオリンと飼料の摂取を5日間24時間毎に測定した。カオリンおよび飼料ペレットを直近0.1gまで秤量し、ケ−ジ内の容器に毎朝入れた。前日からの残存カオリンと飼料を集め、72時間乾燥させ、秤量した。毎日のカオリンと飼料の摂取を、最初のリトナビル治療後の5日間測定した。 During the trial, kaolin and feed pellets were weighed to the nearest 0.1 g and the remaining kaolin and feed from the previous day were collected and then replaced in the container at the same time every morning. Kaolin and feed intake were measured every 24 hours for 5 days. Kaolin and feed pellets were weighed to the nearest 0.1 g and placed in a container in the cage every morning. Residual kaolin and feed from the previous day were collected, dried for 72 hours and weighed. Daily kaolin and feed intake was measured for 5 days after the first ritonavir treatment.
血液サンプル採取
ある試験において、血液サンプルを、血漿ナルトレキソンレベル、即ち、メチルナルトレキソンの可能性ある脱メチル化の指標を測定するために採取した(Kotake等、1989年)。ラットを拘束し、尾静脈を露出させた。尾を温水に浸して血管の拡張を助けた。小さなゴムバンドを尾の基部の周りに置いた。血液サンプルは、静脈内に入れた小ニードルのハブ中に挿入したミクロヘマトクリットチューブを使用して採取した。血液サンプルは、メチルナルトレキソンの最初の投与後0分、10分、20分、30分、60分、90分または120分で採取した。
Blood Sample Collection In one test, a blood sample was collected to measure plasma naltrexone levels, ie, an indication of possible demethylation of methylnaltrexone (Kotake et al., 1989). Rats were restrained and the tail vein was exposed. The tail was immersed in warm water to help dilate the blood vessels. A small rubber band was placed around the base of the tail. Blood samples were collected using microhematocrit tubes inserted into small needle hubs placed intravenously. Blood samples were taken at 0 minutes, 10 minutes, 20 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes or 120 minutes after the first dose of methylnaltrexone.
ナルトレキソンおよびメチルナルトレキソン濃度の測定
血漿ナルトレキソンおよびメチルナルトレキソンレベルを、以前に報告された方法から適応化した高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)により測定した(Osinski等、2002年)。ナルトレキソンとメチルナルトレキソンは、固相抽出(SPE)法により、血漿から分離した。水に希釈した血漿サンプル(100〜200μl)を、n-プロパノールと水で状態調節しているSPEカラム(Varian CBAカラム、100mg;カリフォルニア州ハーバーシティー)に通した。分析物を、カラムから、2:1の割合で調製したn-プロパノールと水溶液中のトリフルオロ酢酸(25mM)との混合物によって溶出させた。溶出液を、55℃の窒素流中で蒸発乾固させた。残留物を移動相中で再構成し、ナイロンHPCLシリンジフィルターにより濾過し、分析に供した。HPLC分析においては、電気化学検出器が、電気活性化合物の自動化分析クロマトグラフィーにおいて高感度を有している。HPLCシステム(Shimadzu Corporation社;日本国京都)および電気化学検出器(ESA Coulochem社、モデル5100A;マサチューセッツ州チェルムスフォード)は、LC-10ADポンプ、SCL-10Aシステムコントローラー、およびサンプル冷却器を備えたSIL-10Aオートインジェクターからなっていた。電気化学検出器は、以下の設定で稼動した:検出器1、+360mV;検出2、+600mV;ガードセル(guard cell)、+650mV。データは、EZChrom 2-2 HPLCソフトウェアを使用して収集した。移動相においては、リン酸ナトリウム 30mM、酢酸ナトリウム 20mM、メタノール6%、テトラヒドロフラン1%、pH 4.2を使用した。システムは、5〜100ng/mLの範囲で毎日較正した。血漿サンプルにおける実用検出限界は、約2ng/mL (100pg/注入)であった。
Measurement of naltrexone and methylnaltrexone concentrations Plasma naltrexone and methylnaltrexone levels were measured by high performance liquid chromatography (HPLC) adapted from previously reported methods (Osinski et al., 2002). Naltrexone and methylnaltrexone were separated from plasma by solid phase extraction (SPE). Plasma samples (100-200 μl) diluted in water were passed through a SPE column (Varian CBA column, 100 mg; Harbor City, Calif.) Conditioned with n-propanol and water. The analyte was eluted from the column with a mixture of n-propanol prepared in a 2: 1 ratio and trifluoroacetic acid (25 mM) in aqueous solution. The eluate was evaporated to dryness in a stream of nitrogen at 55 ° C. The residue was reconstituted in the mobile phase, filtered through a nylon HPCL syringe filter and subjected to analysis. In HPLC analysis, electrochemical detectors have high sensitivity in automated analytical chromatography of electroactive compounds. HPLC system (Shimadzu Corporation; Kyoto, Japan) and electrochemical detector (ESA Coulochem, model 5100A; Chelmsford, Mass.) Equipped with LC-10AD pump, SCL-10A system controller, and sample cooler It consisted of a SIL-10A autoinjector. The electrochemical detector was run at the following settings: Detector 1, +360 mV; Detection 2, +600 mV; guard cell, +650 mV. Data was collected using EZChrom 2-2 HPLC software. In the mobile phase, sodium phosphate 30 mM, sodium acetate 20 mM,
統計分析
データは、平均±標準誤差(S.E.)で表した。濃度曲線下の領域(AUC)を算出した。データは、2つの因子としての群および時間による二元分散分析(ANOVA)を使用して分析した。統計的有意性は、P < 0.05であるとみなした。
上記試験の結果を、以下に説明する。
Statistical analysis data were expressed as mean ± standard error (SE). The area under the concentration curve (AUC) was calculated. Data were analyzed using two-way analysis of variance (ANOVA) with groups and time as two factors. Statistical significance was considered to be P <0.05.
The results of the above test will be described below.
リトナビル誘発性嘔気および嘔吐に対するナロキソンの効果
塩水処置したラットにおいては、1.0g未満のカオリンが連続5日において毎日摂取されていた。10または20mg/kgの経口リトナビルの投与後、カオリン摂取は、24時間〜48時間で投与量関連の形で有意に増加した(図2;P < 0.01)。30mg/kgにおいては、カオリン摂取はさらには増加していないが、高投与量での毒性作用の可能性を示唆しており、このことは、飼料摂取の低下によって裏付けされている。この試験において使用したリトナビル投与量は、20mg/kgであった。
図3は、カオリン摂取におけるリトナビル誘発増加が、ナロキソンによる0.1または0.3mg/kgの事前処置によって緩和されていることを示している(P < 0.01)。時間0から120時間までのカオリン摂取における曲線下領域(AUC)は、以下のとおりであった:ビヒクル+ビヒクル、87±8.1g・hr;0.3mg/kgナロキソン+ビヒクル、86±9.2g・hr;ビヒクル+リトナビル、351±18.2g・hr;0.1mg/kgナロキソン+リトナビル、264±16.7g・hr;および、0.3mg/kgナロキソン+リトナビル、205±11.3g・hr (図4)。ナロキソンは、リトナビルによって誘発されたカオリン摂取を有意に低下させていた(ビヒクルに比較してP < 0.01)。ナロキソン(0.3mg/kg)単独は、カオリン摂取に有意には影響していなかった。
Effect of naloxone on ritonavir-induced nausea and vomiting In saline-treated rats, less than 1.0 g of kaolin was ingested daily for 5 consecutive days. After administration of 10 or 20 mg / kg oral ritonavir, kaolin intake increased significantly in a dose-related manner from 24 to 48 hours (FIG. 2; P <0.01). At 30 mg / kg, kaolin intake has not increased further, suggesting a possible toxic effect at higher doses, supported by a decrease in feed intake. The ritonavir dose used in this study was 20 mg / kg.
FIG. 3 shows that the ritonavir-induced increase in kaolin intake is mitigated by pretreatment with naloxone of 0.1 or 0.3 mg / kg (P <0.01). The area under the curve (AUC) for kaolin intake from
リトナビル誘発性嘔気および嘔吐に対するメチルナルトレキソンの効果
リトナビル後のカオリン摂取に対するメチルナルトレキソンによる事前処置の効果を図5に示している。リトナビルにより誘発されたカオリン摂取は、メチルナルトレキソンによって投与量依存の形で緩和されている(P < 0.01)。時間0から120時間までのカオリン摂取におけるAUCは、以下のとおりであった:ビヒクル+ビヒクル、92±8.6g・hr;ビヒクル+リトナビル、360±15.7g・hr;メチルナルトレキソン(0.3mg/kg)+リトナビル、302±13.2g・hr;メチルナルトレキソン(1.0mg/kg)+リトナビル、242±14.9g・hr;および、メチルナルトレキソン(3.0mg/kg)+リトナビル、168±11.5g・hr(図6)。
メチルナルトレキソン(3.0mg/kg)単独によっては、カオリン摂取は、有意には影響を受けてなかった。全ての試験群において、飼料摂取は有意には影響を受けてなかった。
Effect of methylnaltrexone on ritonavir-induced nausea and vomiting The effect of pretreatment with methylnaltrexone on kaolin intake after ritonavir is shown in FIG. Kaolin intake induced by ritonavir is mitigated in a dose-dependent manner by methylnaltrexone (P <0.01). The AUC for kaolin intake from
Kaolin intake was not significantly affected by methylnaltrexone alone (3.0 mg / kg). In all test groups, feed intake was not significantly affected.
ナルトレキソンのHPLC分析
メチルナルトレキソン(3.0mg/kg)に関連しての検出可能なナルトレキソンは見出せなかった。対照的に、メチルナルトレキソンレベルは、その投与後に検出された。クロマトグラムを図7に示している。しかしながら、全ての測定時点において、ナルトレキソン量は、(B)および(C)において示すように検出されなかった。
要するに、本発明は、抗レトロウイルス剤、例えば、プロテアーゼ阻害薬によって誘発された嘔気および嘔吐のような薬物誘発性胃腸副作用を、オピオイド拮抗薬、とりわけ、メチルナルトレキソンのような末梢抑制性オピオイド拮抗薬を使用して治療する方法を提供する。
HPLC analysis of naltrexone No detectable naltrexone was found in relation to methylnaltrexone (3.0 mg / kg). In contrast, methylnaltrexone levels were detected after its administration. The chromatogram is shown in FIG. However, at all measurement time points, naltrexone levels were not detected as shown in (B) and (C).
In summary, the present invention addresses drug-induced gastrointestinal side effects such as nausea and vomiting induced by antiretroviral agents, eg, protease inhibitors, opioid antagonists, especially peripheral inhibitory opioid antagonists such as methylnaltrexone. To provide a method of treatment using
今回、本発明を種々の特定の実施態様および方法に関連して説明してきた。しかしながら、多くの変更および修正を本発明の精神および範囲内に留まりながらなし得ることを理解すべきである。
全ての刊行物、特許および特許出願は、各々の個々の刊行物、特許または特許出願が詳細に且つ個々に参考として示されているのとあたかも同じ範囲内で、本明細書に参考として明確に合体させる。本開示と合体させた特許、刊行物および文献との間で不一致がある場合、本開示が支配すべきである。
The present invention has now been described with reference to various specific embodiments and methods. However, it should be understood that many variations and modifications may be made while remaining within the spirit and scope of the invention.
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