JP2011504171A

JP2011504171A - 栄養補助食品および医薬品の剤形のための水分散性腸溶性コーティング配合物

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Publication number: JP2011504171A
Application number: JP2010534034A
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Inventors: トーマス・デュリグ; デクスター・ロネル・マローン; ユダ・ゾン
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Priority date: 2007-11-13
Filing date: 2008-11-13
Publication date: 2011-02-03
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Abstract

本発明は、腸溶性コーティングとして使用するための配合物に関する。より詳細には、本発明は、水中に容易に分散し得る食品等級の成分の乾燥混合物を含む配合物に関する。この分散液は低い粘度を示し、噴霧等によって固体剤形上に簡単にコーティングして、固体剤形上に腸溶性コーティングを生成させることができる。

Description

本発明は、腸溶性コーティングとして使用するための配合物に関する。より詳細には、本発明は、水中に容易に分散させて固体剤形上にコーティングして、剤形上に腸溶性コーティングを形成させることができる、食品等級の成分の乾燥混合物を含む配合物に関する。

腸溶性フィルムコーティングは、経口剤形に適用されて、その剤形が胃の酸性環境を通り抜けて近位の小腸の中性に近い環境に到達するまで、有効成分の放出を遅延させる。胃の物理化学的環境および胃生理機能は、非常に可変的であり、病状、薬物療法、年齢、および食事などの複数の要素に支配されている。例えば、絶食状態の胃において、pHは健康体で2未満であり、胃内容排出は約30分ごとに起こる。しかし、摂食状態(食事直後)では、胃内容排出は2から4時間遅延し、胃のpHは、pH4もの高さであり得る。

したがって、理想的な腸溶性コーティング系は、柔軟性がなければならないことが理解できる。腸溶性としてコーティングされた剤形の大部分は、空の胃で摂取されることが推奨される。したがって、かかるコーティングは、比較的短時間、酸性の胃の環境に対して耐性がなければならず、胃における強い機械的摩擦を受けることは予想されていない。他方、可能性のある摂食状態における摂取を考慮する場合、あるいはその後の腸からの放出をすぐに開始させることが意図されていない場合において、コーティングは、胃における長引いた摩擦に耐えるように、あるいは、一般に、アルカリ性環境においてよりゆっくり放出させるために、十分頑強でなければならない。

製薬産業には、錠剤およびより小さい多粒子剤形上に、腸溶性コーティングを使用してきた長い歴史がある。一般に酸性官能基を有するポリマーが、腸溶性コーティングのために選択される。胃の酸性環境において、ポリマーのこれらの酸性基は、非イオン化され、したがって、ポリマーを水不溶性にする。しかし、腸のより中性およびアルカリ性のpH(pH6.8〜7.2)において、その官能基はイオン化し、ポリマーフィルムコーティングは水溶性になる。

腸溶性フィルムコーティングの例としては、メタクリル酸コポリマー、ポリビニルアセテートフタレート、酢酸フタル酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセチルスクシネートが挙げられる。伝統的に、これらの水溶性コーティングは、有機溶媒ベースのコーティング溶液から適用されてきた。しかし、環境および安全性の懸念ならびに有機溶媒コーティングに関連するコストによって、水性ベースの分散液およびいくつかの上記ポリマーの擬似ラテックス系が、ますます好まれている。しかし、上記に挙げたポリマーのいずれも、栄養性補助剤を含む食品（例えば、栄養補助食品など）としての使用を認可されていない。上記ポリマーのいずれも、食品用公定化学品集(FCC)に載っておらず、上記ポリマーのいずれも、直接食品添加物ステータスも、一般に安全と認められるステータス(GRAS)も有していない。

栄養補助食品および食品として分類される他の品目のための食品等級腸溶性コーティングを提供するために、いくつかの方策が開発されてきた。

水性エチルセルロース(EC)ベースの擬似ラテックスは、アルギン酸ナトリウムと併用して使用されてきた。この製品は、ペンシルベニア州WestpointのColorcon Inc.から栄養性腸溶性コーティング系Nutrateric(登録商標)として、販売されている。このコーティングは、固体25%を有する水性アンモニア処理EC分散液と、別容器の粉末状アルギン酸ナトリウムとの形態で、2成分系として供給される。最終のコーティング溶液を調製するために、最初にアルギン酸ナトリウムを、水に60分間分散および溶解させ、次に、EC分散液を、使用する水の量が最終の所要分散固体濃度10質量%を達成するのに適切であることを確実にしながら、アルギン酸塩溶液に添加する。この比較的低い固体濃度は、十分に均一なコーティングを確実にするために推奨される。この比較的低い固体濃度は、この溶液の粘度が本質的に高いため推奨される。Brookfield Model LVT粘度計を使用し、スピンドル♯1を用いて100rpmで測定して、このコーティング系は、10%の固体濃度、22℃で、粘度430cpsを有する。水性フィルムコーティングにおいて使用される典型的な揚水および噴霧装置にとって、これは非常に高い粘度であり、さらに高い固体濃度では典型的に処理が難しくなる。かかる高い粘度(200cpsより高い)はまた、液滴サイズおよびコーティングの延展性に重大な影響を及ぼし、したがって、フィルムの均一性に悪影響を与える。低い固体濃度(10質量%)は特に、軟ゼラチンカプセルの大規模なコーティングに関する問題があり、大量の水と高温へ長く曝露されることによって、ゼラチンカプセル壁の軟化などの有害な効果が引き起こされる。さらに、その比較的高い粘度に起因するコーティングの延展性の欠如は、水泡形成および均一性がないという効果を引き起こし得る。

別の方法は、セラックをそのまま、または他の添加物と組み合わせて使用することである。

セラックは、昆虫ケッリアラッカ(Kerria lacca)の滲出物から得られる天然の、食品認可された、樹脂性物質である。セラックは、物質の複合混合物である。腸溶性特性を有する2つの主要成分は、セロン酸およびアロイリット酸である。セラックは、腸溶性のような特性を有する物質としてよく知られているが、いくつかの欠点がある。水に不溶なので、セラックは伝統的に、有機溶媒ベースの溶液の形態で使用されてきた。さらに、セラックは自然な状態で一般に、pH7.5から8.0より下では溶解しない。むしろ、セラックフィルムは、数時間の水浸後、単に軟化し、崩壊する。腸溶性コーティングは一般に、およそpH6.8で可溶性または破裂性であるべきなので、これは問題がある。最後に、セラックコーティングは、経年過程でエステル化が起き、アルカリpHにおいてもフィルムを完全に水不溶性にすると報告されている。

溶媒の使用を不必要にするため、中和したセラック水溶液が市販されている。欧州特許出願公開1 579 771号は、セラック、塩基性アミノ酸、塩基性リン酸塩、および水を含む、水ベースのセラック分散液を記載している。塩基性アミノ酸は、アルギニン、リジン、およびオルニチンからなる群から選択される。

いくつかの形態のアンモニア処理したセラック水溶液、例えば、RPM Corporationの子会社、Mantrose Haeuser製造のCertiseal(登録商標)FC 300Aフィルムコート製品なども市販されている。セラックは、アンモニアまたはプロトン化したアミノ酸と塩を形成するので、セラックのエステル化もまた、これらの系に限定される。

しかし、これらの系はpH6.8で可溶性または破裂性である腸溶性食品等級コーティングの必要性に、直接取り組んでいない。

米国特許出願公開第2007/0071821号において、噴霧溶液または懸濁液の形態の腸溶性コーティング配合物が開示されている。この系は、水性塩形態のセラックと、アルギン酸ナトリウムとを、好ましくは同等の濃度で含む。最初に55℃の熱水にセラックを溶解し、次に、10%炭酸水素アンモニウムを添加し、60℃に加熱し、30分間攪拌することによって、セラックのアルカリ塩水溶液を調製する。別に、アルギン酸ナトリウム溶液を調製し、次に、これらの2つの溶液を一緒に混合する。この系は、剤形上にコーティングされると、耐酸性である一方、pH6.8の緩衝液で急速に崩壊することが特許請求の範囲に記載されている。しかし、米国特許出願公開第2007/0071821号に記載のセラックおよびアルギン酸ナトリウムの混合物は一般に、固体濃度20%で400cpsを超える粘度を有する。したがって、これらの比較的高い粘度に適応するために、市販されているコーティング装置での噴霧および揚水を容易にするために比較的薄いコーティング溶液(固体6〜10%)を使用しなければならない。

上記の方法は、その遅延放出機構に関して、pH感受性であるか、または、より時間依存性であるかのいずれかである、食品認可された成分からなる腸溶性コーティングを記述している。しかし、これら系はいずれも、複数の、時間がかかる調製工程を必要とし、しばしば、追加的な希釈の必要性および誤差の可能性のために作成される2つの別々の溶液を必要とする。あるいは、これらの系はECまたはセラックの既製分散液の使用を必要とし、次に、製造工程にコストおよび/または時間を追加する、さらなる溶解工程および混合工程を必要とする。

既製分散液の場合、添加された大量の水を貯蔵および運搬するという必要性によって、さらなるコストが発生する。さらに、これらの既製水性系は、微生物汚染ならびに物理的および化学的不安定性に関して注意を必要とする。さらに、腸溶性コーティングは一般に、比較的大量で適用される。コーティング工程の間に、5から10パーセントの質量増が典型的である。この質量増は、典型的な、業界標準の適用率で2から4時間の比較的長いコーティング時間を必要とする。評価基準として、およそ1時間で、3%の質量増で、美しい非官能性コーティングを適用するのが典型的である。

欧州特許出願公開1 579 771号米国特許出願公開第2007/0071821号

要約すると、単一の、単純な調製工程で、使用のほんの1時間前に水中に容易に分散させることができる、乾燥形態のpH感応性食品等級腸溶性コーティング配合物に対する必要性が存在する。さらに、かかる系を比較的高い固体濃度(15から20%)で噴霧可能であること、および、より多いコーティング質量を必要とせずに強度を容易に調整可能であることが有利であり、より効率的なコーティング作業を可能にする。また、水中に容易に分散して、様々な基質上にセラックを含むコーティングを製造することができる乾燥形態のセラックに対する必要性が存在する。

本発明は、噴霧可能な腸溶性コーティング用分散液を製造するために有用な乾燥粉末配合物に関する。この乾燥粉末配合物は、食品等級セラック、アンモニウム塩（例えば、炭酸アンモニウムまたは重炭酸アンモニウムなど）、および陰イオン性ポリマーを含む。この乾燥粉末配合物は、水中に分散すると、噴霧可能な腸溶性コーティング用分散液を製造することができる。このコーティング液は、水中15%の固体濃度で、スピンドル♯1を備えたBrookfield LVT粘度計を使用して100rpm、約22℃で測定して、100cpsより低い粘度を有する。

水中に容易に分散できる食品等級成分の乾燥混合物のための配合物、および、腸溶性コーティングを生成させるために固体剤形上にコーティングされる分散液が開示される。熱水中に分散すると、この混合物は、水中に乾燥混合物を分散した約60分後に、錠剤、カプセル、および小型の粒子などの固体剤形上にコーティングする準備ができる。結果として得られるコーティングは、pH感応性である。酸性の模擬実験用胃液中での崩壊試験にかけると、本発明の水分散性粉末混合物でコーティングした剤形は、約60分間、崩壊に耐えるが、中性(pH6.8)の模擬実験用腸液中に引き続き液浸後、約90分以内に崩壊する。この水分散性粉末混合物は、セラック、炭酸アンモニウム、および陰イオン性ポリマー（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)、アルギン酸ナトリウム、またはペクチンなど）を含む。任意選択で、水分散性粉末混合物は、グリセリン、鉱油、トリアセチン、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、モノアセチル化トリグリセリド、およびポリソルベートからなる群から選択される1種または複数種の可塑剤をさらに含む。任意選択で、水分散性粉末混合物は、顔料、二酸化チタンなどの減粘剤、タルク、酸化鉄、および天然色素を含んでいてよい。pH感応性を維持しながら、40%を超える顔料投入量に適応する予想外の能力に起因して、高い隠蔽力を有する固体剤形上の不透明コーティング、および上質の「手触り」が可能である。本発明の水分散性粉末混合物中に顔料が含まれていない場合、結果として得られるコーティングは、軟ゲルカプセル、特に魚油などの油を含む軟ゲルカプセルのコーティングに特に有用な、金の色合いを有し、清澄で透明である。この場合、水分散性粉末混合物から製造された腸溶性コーティングは、胃の中での魚油の早発放出を防止するのに役立ち、したがって逆流および魚臭および後味の可能性を減少させる。本発明の水分散性粉末混合物配合物を、約50から70℃の熱水中に固体濃度20%で分散すると、分散液が200cps未満の粘度であることを特徴とする。

本発明はまた、容易に水に分散して様々な基質上にセラックコーティングを生成させることができる乾燥形態のセラック、陰イオン性ポリマー、および炭酸アンモニウムに関する。

本発明はまた、噴霧可能な腸溶性コーティング用分散液を製造する方法であって、食品等級セラック、炭酸アンモニウム、陰イオン性ポリマー、ならびに、グリセリン、鉱油、トリアセチン、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、およびポリソルベートから選択される1種または複数種の可塑剤と、任意選択で、顔料、二酸化チタンなどの減粘剤、タルク、酸化鉄、および天然色素とを一緒に乾燥混合して、乾燥粉末配合物を形成する工程を含む方法に関する。次に、この乾燥粉末配合物を約50から70℃の熱水中に分散させる。この分散液を十分な時間攪拌して、低粘度の噴霧可能な分散液を生成させる。ここで、この低粘度の噴霧可能な分散液は、水中15%の固体濃度で、スピンドル♯1を備えたBrookfield LVT粘度計を使用して100rpm、約22℃で測定して、100cpsより低い粘度を有する。

本発明はまた、腸溶性コーティングを有する固体剤形、および、結果として得られる腸溶性コーティングされた栄養補助食品または医薬品の製造方法に関し、この方法において、上述した噴霧可能な腸溶性コーティング用分散液は、固体剤形の栄養補助食品または医薬品の有効成分上へ低粘度の噴霧可能な分散液として噴霧されて、固体剤形の栄養補助食品または医薬品の有効成分上の腸溶性コーティングを生成する。

食品等級セラックを、他の食品等級成分と乾燥混合させて、容易に分散し、栄養補助食品および医薬品の錠剤、カプセル、および小型の粒子などの固体剤形上へのコーティングに適する、腸溶性コーティングを形成させるために有用な水分散性粉末混合物を形成させることができることがわかった。セラックに加えて、この水分散性粉末混合物は、炭酸アンモニウム、および陰イオン性ポリマー（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)、アルギン酸ナトリウム、またはペクチンなど）を含む。任意選択で、この水分散性粉末混合物は、グリセリン、鉱油、トリアセチン、ポリエチレングリコール、モノステアリン酸グリセリン、およびポリソルベートから選択される1種または複数種の可塑剤を含む。任意選択で、水分散性粉末混合物はさらに、顔料、二酸化チタンなどの減粘剤、タルク、酸化鉄を含む。天然色素などの追加成分、様々な炭水化物誘導体（例えば、ヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルデンプン、カラギーナン、およびキサンタンなど）も、本発明の水分散性粉末混合物に使用してよい。

他の等級のセラックを除外するものではないが、好ましい種類は、USPおよびFCCの承認基準に準拠したOrange Dewaxed Shellacである。最適混合および水分散のために、水分散性粉末混合物の他の成分と混合する工程、および結果としてのコーティング工程の前に、セラック片を粉砕する。例えば、Fitzpatrickタイプのハンマーミルなどの衝撃式粉砕機によって、適切な粉砕および破砕を達成することができる。99体積%の粒子が1000ミクロンより小さい粒径分布が好ましい。本発明の水分散性粉末混合物に使用するセラックの量は、混合物およびコーティングの約20質量%から約75質量%、より好ましくは混合物およびコーティングの約30質量%から約70質量%の範囲内である。

水分散性粉末混合物に使用するための好ましい陰イオン性ポリマーは、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)を含む。好ましいCMCは、低粘度の等級、例えば、Hercules IncorporatedのビジネスユニットであるAqualonによって販売されているAqualon(登録商標)CMC 7L2Pなどである。様々な等級のアルギン酸ナトリウムも、本発明の水分散性粉末混合物に使用するための陰イオン性ポリマーに適していることがわかった。本発明の水分散性粉末混合物および結果として得られる腸溶性コーティングに使用する陰イオン性ポリマーの量は、混合物およびコーティングの約1質量%から約18質量%、より好ましくは混合物およびコーティングの約2質量%から約12質量%の範囲内である。

水分散性粉末混合物および結果として得られる腸溶性コーティングは、ある量の炭酸アンモニウムも含む。本発明の水分散性粉末混合物および結果として得られる腸溶性コーティングに使用するアンモニウム塩、例えば、炭酸アンモニウムまたは重炭酸アンモニウムなどの量は、混合物およびコーティングの約1.5質量%から約9質量%、より好ましくは混合物およびコーティングの約1.5質量%から約8質量%の範囲内である。

水分散性粉末混合物は、任意選択で、グリセリン、鉱油、トリアセチン、ポリエチレングリコール、モノアセチル化トリグリセリド、モノステアリン酸グリセリン、およびポリソルベートからなる群から選択される可塑剤を含んでいてもよい。グリセリンが可塑剤である場合、混合物の約3質量%から約10質量%、より好ましくは混合物の約5質量%から約10質量%の範囲内の量で使用してよい。鉱油が可塑剤である場合、混合物の約3質量%から9質量%、より好ましくは約5質量%から約7質量%の範囲内の量で使用してよい。モノステアリン酸グリセリンが可塑剤である場合、約3質量%から約12質量%、より好ましくは約5質量%から約10質量%の範囲内の量で使用してよい。ポリソルベート80が可塑剤である場合、約3質量%から約質量12%、より好ましくは約5質量%から約10質量%の範囲内の量で使用してよい。モノアセチル化トリグリセリドが可塑剤である場合、約3質量%から約12質量%、より好ましくは約5質量%から約10質量%の範囲内の量で使用してよい。

本乾燥形態の食品等級腸溶性系の独特で驚くべき特徴は、この乾燥形態の食品等級腸溶性系から製造される腸溶性コーティングのpH感応性、機械的強度、および滑らかな表面の質感を維持しながら、タルクまたは二酸化チタン(TiO₂)などの無機顔料を最高で約70質量%までの濃度で組み入れることができることである。典型的な医薬品フィルムコーティングにおいて、これらタルクまたは二酸化チタンなどの顔料の上限の濃度は、通常、40質量%であり、これらのより高いレベルでは貧弱な機械的特性および粉っぽさが生じる。驚いたことに、高い顔料濃度にもかかわらず、および20質量%の高い固体濃度にもかかわらず、およその室温(22℃)で、Brookfield LTV粘度計を使用し、スピンドル♯1を用いて100rpmで測定するとき、本発明の水分散性粉末混合物の水中の分散液は、100cps未満の顕著に低い粘度を有するが、しばしば30cpsより低い粘度を有する。したがって、結果として得られる腸溶性コーティング液は、非常に高い速度で噴霧可能であり、速い処理、優秀な延展性、フィルムの均一性、および滑らかさという結果がもたらされる。300cpsより低い粘度を維持したままで、固体25質量%で腸溶性コーティング液を再構成することにより、処理時間をさらに向上させ得る。固体15〜20%で典型的に20〜100cpsまでの様々な低粘度はまた、無顔料で清澄なコーティングでは驚くべき特徴である。

前に述べた他の食品等級腸溶性系、例えば、水性EC擬似ラテックス系などは、はるかにより高い粘度(固体10質量%で430cps)を有する。メタクリル酸コポリマー擬似ラテックス系などの他の官能性腸溶性系は、低粘度の分散液として入手可能である。しかし、これら低粘度の腸溶性分散液のいずれも、成分が直接食品添加物として認可され、FCC、FDA直接食品添加物リスト、またはFDA GRASリストに掲載されていることが推奨されている栄養補助食品コーティング系の必要性に対応しながら同時に、使用の60分前に簡単な攪拌装置を使用して水中に粉末組成物を分散させることによって容易に形成させることはできない。本発明の食品等級腸溶性系の分散液の低い粘度によって、剤形基質への優秀な液滴延展能力が結果としてもたらされ、表面欠陥および毛管孔隙への充填能力に起因して、滑らかなコーティングであるが、高い付着性が結果としてもたらされる。

顔料化したこれらの系の典型的な組成範囲は、以下の通りである。
アルギン酸ナトリウムが7〜1質量%含まれる場合、グリセリンが10〜3質量%含まれる場合、鉱油が9〜3質量%含まれる場合、モノステアリン酸グリセリンが12〜3質量%含まれる場合、ポリソルベート80が12〜3質量%含まれる場合、タルクが60〜2質量%含まれる場合、および二酸化チタンが60〜2質量%含まれる場合に、セラック75〜20質量%、炭酸アンモニウム9〜1.5質量%、CMC18〜1質量%。より好ましい範囲は、アルギン酸ナトリウムが6〜2質量%含まれる場合、グリセリンが10〜5質量%含まれる場合、鉱油が7〜5質量%含まれる場合、モノステアリン酸グリセリンが10〜5質量%含まれる場合、ポリソルベート80が10〜5質量%含まれる場合、タルクが24〜2質量%含まれる場合、TiO₂が24〜2質量%含まれる場合に、セラック70質量%〜30質量%、炭酸アンモニウム8質量%〜1.5質量%、CMC12〜2質量%である。

本発明に使用する可塑剤の中で、グリセリンは、食品可塑剤としての普遍性によって、最も好ましい。さらに、トリアセチン等の他の可塑剤は、本発明において有用であるが、驚いたことに、時として経年による変色を引き起こす可能性を示した。これは、グリセリンに関しては見られない。軟ゲルカプセルに適用され得るコーティングのためには、可塑剤を組み合わせること、例えば、鉱油とグリセリンとを組み合わせるか、あるいはモノステアリン酸グリセリンとポリソルベート80とを組み合わせることが最も好ましい。

顔料が本発明の食品等級腸溶性系に含まれない場合、結果として得られる腸溶性コーティングは、透明で、わずかに金色がかった、清澄なコーティング系であり、軟ゲルカプセルをコーティングするのに特に有用である。

系の多用途性を強調する様々な効果的な組み合わせを、以下の実施例において考察する。

任意の適切な粉末混合技術によって、本発明の乾燥形態の食品等級腸溶性系を製造することができる。ロットが小さい場合、Cuisinartタイプのフードプロセッサー、またはHobartタイプのプラネタリーミキサーで容易に調製することができる。ロットが大きい場合には、高せん断混合機および中せん断混合機、例えば、Colette-Gralミキサー、リボンブレンダー、およびV型ブレンダーなどで製造することができる。混合機に特異的な問題は全く確認されず、したがって、本発明の乾燥形態の食品等級腸溶性系は、多くの他の混合装置で製造できることが予想される。

典型的な調製は、セラック、陰イオン性ポリマー、顔料（例えば、タルク、二酸化チタンなど）を、任意の適切な粉末混合技術を用いて約5から10分間混合し、続いて約3分から5分間かけて可塑剤を添加し、その後さらに約3分間混合を継続する工程を含む。結果として得られる混合物は、乾燥した手触りであり、使用するまで、プラスチック内張りファイバードラムまたはボックスなどの適切な容器に貯蔵することができる。

水分散性粉末混合物を、約55℃から70℃の熱水中に攪拌しながら分散させると、60分間の攪拌後に得られる分散液は、錠剤、カプセルおよび小型の粒子などの医薬品の固体剤形をコーティングする準備ができている。得られる腸溶性コーティングは、pH感応性である。ディスクなしの酸性の模擬実験用胃液中で、標準USP崩壊試験にかけると、本発明の腸溶性コーティングでコーティングした錠剤は、60分間崩壊に耐えるが、引き続き、ディスク付きの中性(pH6.8)の模擬実験用腸液中で崩壊試験にかけると、90分後以内に崩壊する。本発明の腸溶性コーティングでコーティングした軟ゼラチンカプセルを、ディスクなしの酸性の模擬実験用胃液中で、標準USP崩壊試験にかけると、カプセルは60分間崩壊に耐えるが、ディスクなしの模擬実験用腸液(pH6.8)中で、引き続き崩壊試験にかけると、60分後以内に破裂する。しかし、以下に説明する通り、本発明の腸溶性コーティングは、いくつかの異なる性能目標に合うようにも配合することができる。例えば、本発明の腸溶性コーティングをより頑強になるように配合でき、したがって、ディスク付きのUSP崩壊試験で1時間の酸性耐性を可能にし、続いてpH6.8の緩衝液中で、60分または90分以内に崩壊する。先に説明した通り、腸溶性剤形が満腹状態で摂取されると、剤形は、数時間の間胃に留まる。したがって、錠剤は、長い間、酸性環境で機械的摩擦に曝露され得る。この状況は、崩壊装置の各振動の間に錠剤を衝突させるディスクを崩壊装置に含むことによって、模擬実験することができる。

別途指示のない限り、分散液の粘度は、スピンドル♯1を備えたBrookfield LVT粘度計を使用し、100rpmで測定した。

実施例は、本発明を説明するために提示されるものであり、別途指示のない限り、部およびパーセンテージは質量による。

［実施例1(比較)］
噴霧可能な水性分散液の形態のコーティング配合物を、ポリマーおよび成分の正確な量を計量し、次いで、セラックおよび炭酸アンモニウムを60℃の熱水に、攪拌しながら60分間事前に溶解させることによって製造した。CMC(Aqualon(登録商標)CMC 7 L2P)の別の水溶液を、CMCを冷水中に、溶解するまで60分間攪拌しながら分散させることによって調製した。次いで、これらの2つの溶液を一緒に混合し、最終コーティング組成物に、タルク、チタン、およびトリアセチンを添加した。この最終コーティング分散液を、30分間攪拌して確実に均一にした。

水なしの質量による固体組成を以下に示す。
Orange Dewaxed Shellac 34.5
炭酸アンモニウム 2.5
CMC 7L2P 3
二酸化チタン 41
タルク 14
トリアセチン 5

スピンドル♯1を有するBrookfield粘度計を使用して100rpmで測定して、固体20%のこの最終コーティング組成物の粘度は、20cpsであった。この粘度は72時間同様のままであった。最終コーティング組成物を固体組成25質量%として調製すると、最終コーティング組成物の粘度は75cpsで、ポリマーが溶媒に完全に溶解している典型的なフィルムコーティング溶液としては顕著に低いままであった。これにより、栄養補助食品および医薬品産業で使用される典型的なコーティングパンおよびスプレーガンを使用して、高い噴霧速度および速い処理を実現することが可能になる。

最終コーティング組成物を、錠剤容量1kgのVectorHSコーター中、円形で凹面のマルチビタミン錠剤(初期錠剤質量約200mg)上に、4%質量増まで適用すると、錠剤は、ディスク付きで、0.1N HCl(pH1.2)溶液中の1時間の崩壊試験に耐え、引き続き、ディスク付きのpH6.8のリン酸緩衝液中で崩壊試験にかけると、この錠剤は90分未満で崩壊した。

［実施例2］
実施例1(比較)に示されているのと同じ固体組成物を、フードプロセッサー中で、セラック、炭酸アンモニウム、CMC、タルク、およびチタンを3分間混合することにより乾燥混合した。次に、混合を継続しながら、トリアセチンを2分間かけて徐々に添加した。次に、最終乾燥混合物をさらに3分間混合した。

次に、この乾燥粉末配合物を、攪拌しながら、60℃の熱水中に分散させた。均一で噴霧可能な分散液が60分以内に得られた。スピンドル♯1を備えたBrookfield LVT粘度計を使用して100rpmで試験して、この固体20%分散液は、粘度20cpsを有していた。同様の粘度が、72時間維持された。このコーティング溶液は、粘度が75cpsである固体濃度25%でも噴霧可能であった。

同じロットのマルチビタミン上に、4%質量増までコーティングすると、実施例2の乾燥コーティングの分散液でコーティングした錠剤は、(ディスク付き)1時間、pH1.2での崩壊に耐え、引き続きディスク付きのpH6.8のリン酸緩衝液中での崩壊にかけると、90分未満で完全に崩壊した。

このことは、事前に調製でき、長期間貯蔵でき、安定性に対する懸念なく、かつ、運搬水の追加のコストおよび追加量なしに輸送でき、60分という短時間で単一工程でコーティングを調製可能であり、良好な結果をもたらす腸溶性コーティング送達系としての、本乾燥粉末配合物の利点を実証している。

［実施例3］
崩壊装置にディスクを使用しないで酸性媒体中での崩壊に1時間耐えるが、pH6.8のリン酸緩衝液中では急速に崩壊されるという結果が得られるようにコーティングを調整するために、次の乾燥粉末配合物を、実施例2の粉末混合の記載のとおりに調製した。
Orange Dewaxed Shellac 23%
CMC 7L2P 3%
炭酸アンモニウム 2.5%
二酸化チタン 28%
タルク 43.5%

この組成物は、上記のとおり、71.5質量%の無機顔料の添加量を有する。この乾燥粉末配合物を、攪拌しながら、55℃の熱水中に1時間分散させた。固体20%の分散液の粘度は、19〜25cpsであり、72時間の間、同様のままだった。この噴霧可能な分散液を、実施例1(比較)に記載したものと同じ錠剤ロットからのマルチビタミン錠剤上に噴霧した。コーティング装置も同じものを使用した。

4、5、6、および7%質量増まで錠剤をコーティングした。7%質量増の錠剤は、ディスクなしでpH1.2(0.1N HCl)中で1時間崩壊に耐えること、続いてpH6.8(リン酸緩衝液、ディスク付き)で1時間以内に崩壊すること、という二重の順次の要求を満たすことがわかった。他の全てのコーティング濃度は、連続的な必要性に対応できなかった。

［実施例4(比較)］
実施例3に示されたものと同じだが、CMCが存在しない組成物を、以下の通り調製した。
Orange Dewaxed Shellac 23%
炭酸アンモニウム 2.5%
二酸化チタン 31%
タルク 43.5%

乾燥粉末配合物を、実施例2に既に記載したとおりに調製した。混合物を、55℃の熱水に、60分間攪拌しながら添加することによって、固体20%分散液を作成した。この固体20%分散液について、粘度19cpsが測定された。

実施例1(比較)に記載したものと同じロットの錠剤、および同じコーティング装置を使用して、4、5、6、および7%質量増まで、錠剤をコーティングした。いずれのコーティング試行も、pH1.2(0.1N HCl)中での崩壊に1時間耐えること、続いてpH6.8(リン酸緩衝液)で1時間以内に崩壊すること、という二重の順次の要求を満たさないことがわかった。いずれのコーティング濃度のものも酸性耐性であるが、このコーティングは、4%質量増の最低レベルのものでさえも、崩壊試験の間、pH6.8のリン酸緩衝液に完全には溶解しなかった。より低い濃度のコーティングを使用すると、非常に変化に富んだ結果を引き起こし、不均一コーティングによって、合格する錠剤もあれば、不合格の錠剤もあった。したがって、実施例4(比較)は、pH1.2での崩壊に60分間連続的に耐え、次いで、pH6.8に転換してさらなる崩壊にかけると90分以内に完全に崩壊し得る乾燥水分散性コーティング系を製造するためには、CMCなどの陰イオン性ポリマーを含む必要があることを実証している。

［実施例5(比較)］
コーティング系の崩壊性能をさらに向上させるために、実施例3の以下の改変例を調製した。
Orange Dewaxed Shellac 23%
CMC 7L2P 2%
炭酸アンモニウム 2.5%
アルギン酸ナトリウム 3%
二酸化チタン 28%
タルク 41.5%

実施例2に以前記載した通り、乾燥粉末配合物を調製した。混合物を55℃の熱水に、60分間攪拌しながら添加することによって、固体20%分散液を作成した。この固体20%分散液について、粘度144cpsが測定された。

実施例1(比較)に記載したのと同じロットの錠剤、および同じコーティング装置を使用して、4、5、6、および7%質量増まで、錠剤をコーティングした。

5、6、および7%質量増のコーティング試行はいずれも、ディスクなしのpH1.2(0.1N HCl)中で60分間崩壊に耐え、続いて、pH6.8のリン酸緩衝液中(ディスク付き)でさらなる90分間の試験時間内に完全に崩壊する、2工程の崩壊試験に合格することがわかった。

腸溶性コーティング系のさらなる実施例を以下に示す。

［実施例6］
以下の通り、乾燥粉末配合物を調製した。
Orange Dewaxed Shellac 23%
炭酸アンモニウム 3%
CMC 7L2P 2%
アルギン酸ナトリウム 3%
二酸化チタン 28%
タルク 37%
グリセリン 4%

固体20%混合物を、55℃の熱水中で1時間攪拌しながら分散させた。このコーティング分散液を、カプレット形ニンニク錠剤(初期錠剤質量約1グラム)上に、容量1kgのVector HSコーティングパン中で噴霧した。次に、このコーティングされたニンニク錠剤を、ディスクなしのpH1.2(0.1N HCl)溶液中での60分間の崩壊試験にかけ、続いてpH6.8のリン酸緩衝液中でのディスク付きの崩壊試験にかけた。7%質量増までコーティングすると、錠剤は、pH1.2の溶媒中で60分間崩壊に耐えるが、続くリン酸緩衝液の工程(pH6.8)の間に90分未満で崩壊することがわかった。

［実施例7］
グリセリンをトリアセチンに替えた以外は実施例6と同様にして乾燥粉末配合物を調製した。結果は同様であった。

［実施例8］
以下の成分を有する乾燥粉末配合物を、実施例2に既に記載したとおりに調製した。
Orange Dewaxed Shellac 35%
炭酸アンモニウム 3.5%
CMC 7L2P 2%
アルギン酸ナトリウム 6%
二酸化チタン 22%
タルク 22.5%
グリセリン 9%

固体20%混合物を、65℃の熱水中で1時間攪拌しながら分散させた。このコーティング分散液を、カプッレト形ニンニク錠剤(初期錠剤質量約1グラム)2kg上に、15インチのOhara Labcoat IIXコーティングパン中で噴霧した。次に、コーティングされたニンニク錠剤を、ディスクなしのpH1.2(0.1N HCl)溶液中での1時間の崩壊試験にかけ、続いてpH6.8のリン酸緩衝液中でのディスク付きの崩壊試験にかけた。4%質量増までコーティングすると、錠剤は、pH1.2の溶媒中で1時間崩壊に耐えるが、続くリン酸緩衝液の工程(pH6.8)の間に90分未満で崩壊することがわかった。

［実施例9］
以下の成分を有する乾燥粉末配合物を、実施例2に以前記載したとおりに調製した。
Orange Dewaxed Shellac 35%
炭酸アンモニウム 3%
CMC 7L2P 2%
アルギン酸ナトリウム 3%
二酸化チタン 24%
タルク 20%
グリセリン 8%
鉱油 5%

固体15%混合物を、65℃の熱水中で、1時間攪拌しながら分散させた。スピンドル♯1を備えたBrookfield LVT粘度計を使用して100rpmで測定して、この分散液の粘度は17.5cpsであった。このコーティング分散液を、魚油を含む軟ゲルカプセル(初期カプセル質量約1.7グラム)2kg上に、15インチのOhara Labcoat IIXコーティングパン中で噴霧した。次に、この軟ゲルカプセルを、ディスクなしのpH1.2(0.1N HCl)溶液中での1時間の崩壊試験にかけ、続いて、ディスクなしのpH6.8のリン酸緩衝液中での崩壊試験にかけた。4%質量増までコーティングすると、カプセルは、pH1.5溶媒中で1時間の崩壊に耐えるが、続くリン酸緩衝液の工程(pH6.8)において30分以内に破裂し、油を漏出させることがわかった。5%および6%質量増でコーティングしたカプセルの結果も、実質的に同様であった。

［実施例10］
以下の成分を有する乾燥粉末配合物を、実施例2に以前記載したとおりに調製した。
Orange Dewaxed Shellac 65%
炭酸アンモニウム 5%
CMC 7L2P 11%
タルク 4%
グリセリン 8%
鉱油 7%

固体15%混合物を、65℃の熱水中で1時間攪拌しながら分散させた。スピンドル♯1を備えたBrookfield LVT粘度計を使用して100rpmで測定して、この分散液の粘度は15cpsより低かった。このコーティング分散液を、魚油を含む軟ゲルカプセル(初期カプセル質量約1.7グラム)2kg上に、15インチのOhara Labcoat IIXコーティングパン中で噴霧した。次に、この軟ゲルカプセルを、ディスクなしのpH1.2(0.1N HCl)溶液中での1時間の崩壊試験にかけ、続いて、ディスクなしのpH6.8のリン酸緩衝液中での崩壊試験にかけた。4%質量増までコーティングすると、カプセルは、pH1.2溶媒中で1時間崩壊に耐えるが、続くリン酸緩衝液の工程(pH6.8)において30分以内に破裂し、油を漏出させることがわかった。

［実施例11］
以下の成分を有する乾燥粉末配合物を、実施例2に以前記載したとおりに調製した。
Orange Dewaxed Shellac 70%
炭酸アンモニウム 7.5%
CMC 7L2P 5.5%
ポリソルベート80 8.5%
モノステアリン酸グリセリン 8.5%

固体15%混合物を、65℃の熱水中に1時間攪拌しながら分散させた。スピンドル♯1を備えたBrookfield LVT粘度計を使用して100rpmで測定して、この分散液の粘度は20.4cpsであった。固体20%で、粘度は75cpsであった。この15%コーティング分散液を、魚油を含む軟ゲルカプセル(初期カプセル質量約1.7グラム) 2kg上に、15インチのOhara Labcoat IIXコーティングパン中で噴霧した。次に、この軟ゲルカプセルを、ディスクなしのpH1.2(0.1N HCl)溶液中での1時間の崩壊試験にかけ、続いてディスクなしのpH6.8のリン酸緩衝液中での崩壊試験にかけた。5%質量増までコーティングすると、カプセルは、pH1.2溶媒中で1時間崩壊に耐えるが、続くリン酸緩衝液の工程(pH6.8)の間に40分以内に破裂し、油を漏出させることがわかった。

［実施例12］
以下の成分を有する乾燥粉末配合物を、実施例2に以前記載したとおりに調製した。
Orange Dewaxed Shellac 66質量部
炭酸アンモニウム 7質量部
CMC 7L2P 11質量部
タルク 10質量部
鉱油 7質量部
グリセリン 9質量部

固体15%混合物を、65℃の熱水中に、1時間攪拌しながら分散させた。Brookfield LVT粘度計を使用し、スピンドル♯1を用い、100rpmで測定して、この分散液の粘度は19cpsであった。この15%コーティング分散液を、S-アデノシルメチオニン(SAM-e)錠剤2kg上に、15インチのOhara Labcoat IIXコーティングパン中で噴霧した。次に、この錠剤を、ディスクなしのpH1.2(0.1N HCl)溶液中での1時間の崩壊試験にかけ、続いて、ディスク付きのpH6.8のリン酸緩衝液中での崩壊試験にかけた。2%質量増までコーティングすると、錠剤は、pH1.5溶媒中で1時間崩壊に耐えるが、続くリン酸緩衝液の工程(pH6.8)の間に90分以内に崩壊することがわかった。

実施例は、単に説明の目的で提示されており、別途指示のない限り、全ての部およびパーセンテージは質量による。本発明の他の変更例が、本発明の精神および範囲から逸脱することなく当業者によってなされ得ることが理解されるべきである。

Claims

食品等級セラック、
アンモニウム塩、および
陰イオン性ポリマー
を含む、噴霧可能な腸溶性コーティング用分散液を製造するために有用な乾燥粉末配合物であって、
前記噴霧可能な腸溶性コーティング用分散液が、水中15%の固体濃度で、スピンドル♯1を備えたBrookfield LVT粘度計を使用して100rpm、約22℃で測定して、100cpsより低い粘度を有する、乾燥粉末配合物。
前記陰イオン性ポリマーが、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)、アルギン酸ナトリウム、およびペクチンからなる群から選択される、請求項1に記載の乾燥粉末配合物。
前記陰イオン性ポリマーが、前記乾燥粉末配合物の約1質量%から約18質量%の範囲の量のカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)を含む、請求項2に記載の乾燥粉末配合物。
前記陰イオン性ポリマーが、前記乾燥粉末配合物の約1質量%から約7質量%の範囲の量のアルギン酸ナトリウムをさらに含む、請求項3に記載の乾燥粉末配合物。
前記食品等級セラックが、前記乾燥粉末配合物の約20質量%から約75質量%の範囲の量のOrange Dewaxed Shellacである、請求項1に記載の乾燥粉末配合物。
前記乾燥粉末配合物に使用する前記アンモニウム塩が、前記乾燥粉末配合物の約1.5質量%から約9質量%の範囲の量の炭酸アンモニウムを含む、請求項1に記載の乾燥粉末配合物。
グリセリン、鉱油、トリアセチン、ポリエチレングリコ-ル、モノステアリン酸グリセリン、モノアセチル化トリグリセリド、およびポリソルベートからなる群から選択される1種または複数種の可塑剤をさらに含む、請求項1に記載の乾燥粉末配合物。
前記乾燥粉末配合物の最高で約70質量%までの量の無機顔料をさらに含む、請求項1に記載の乾燥粉末配合物。
前記無機顔料が、二酸化チタン、タルク、および酸化鉄からなる群から選択される、請求項8に記載の乾燥粉末配合物。
約30質量%から約70質量%の範囲の食品等級セラック、約1.5質量%から約8質量%の範囲の炭酸アンモニウム、約2質量%から約12質量%の範囲のCMC、約5質量%から約10質量%の範囲のグリセリン、約4質量%から約24質量%の範囲のタルク、および約4質量%から約24質量%の範囲のTiO₂を含む、請求項6に記載の乾燥粉末配合物。
栄養補助食品または医薬品の有効成分と、腸溶性コーティングとを含む、腸溶性コーティングされた栄養補助食品または医薬品であって、前記腸溶性コーティングが、
食品等級セラック、
アンモニウム塩、および
陰イオン性ポリマー
を含む、腸溶性コーティングされた栄養補助食品または医薬品。
前記陰イオン性ポリマーが、カルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)、アルギン酸ナトリウム、およびペクチンからなる群から選択される、請求項11に記載の腸溶性コーティングされた栄養補助食品または医薬品。
前記陰イオン性ポリマーが、前記腸溶性コーティングの約1質量%から約18質量%の範囲の量のカルボキシメチルセルロースナトリウム(CMC)を含む、請求項12に記載の腸溶性コーティングされた栄養補助食品または医薬品。
前記食品等級セラックが、前記腸溶性コーティングの約20質量%から約75質量%の範囲の量のOrange Dewaxed Shellacである、請求項11に記載の腸溶性コーティングされた栄養補助食品または医薬品。
前記腸溶性コーティングが、グリセリン、鉱油、トリアセチン、ポリエチレングリコ-ル、モノステアリン酸グリセリン、モノアセチル化トリグリセリド、およびポリソルベートからなる群から選択される1種または複数種の可塑剤をさらに含む、請求項11に記載の腸溶性コーティングされた栄養補助食品または医薬品。
前記腸溶性コーティングが、前記腸溶性コーティングの最高で約70質量%までの量の無機顔料をさらに含む、請求項11に記載の腸溶性コーティングされた栄養補助食品または医薬品。
噴霧可能な腸溶性コーティング用分散液の製造方法であって、
食品等級セラック、アンモニウム塩、陰イオン性ポリマー、ならびに、グリセリン、鉱油、トリアセチン、ポリエチレングリコ-ル、モノステアリン酸グリセリン、モノアセチル化トリグリセリド、およびポリソルベートから選択される1種または複数種の可塑剤と、任意選択の、顔料、二酸化チタンなどの減粘剤、タルク、酸化鉄、および天然色素とを、一緒に乾燥混合して乾燥粉末配合物を形成させる工程、
前記乾燥粉末配合物を、約50℃から70℃の熱水中に分散させる工程、および
分散させた前記乾燥粉末配合物を、低粘度の噴霧可能な分散液を製造するために十分な時間攪拌する工程であって、前記低粘度の噴霧可能な分散液が、水中15%の固体濃度で、スピンドル♯1を備えたBrookfield LVT粘度計を使用して100rpm、約22℃で測定して、100cpsより低い粘度を有する工程
を含む、製造方法。
腸溶性コーティングを有する固体剤形の製造方法であって、
固体剤形の栄養補助食品または医薬品の有効成分を取得する工程、
食品等級セラック、アンモニウム塩、陰イオン性ポリマー、ならびに、グリセリン、鉱油、トリアセチン、ポリエチレングリコ-ル、モノステアリン酸グリセリン、モノアセチル化トリグリセリド、およびポリソルベートから選択される1種または複数種の可塑剤と、任意選択の、顔料、二酸化チタンなどの減粘剤、タルク、酸化鉄、および天然色素とを一緒に乾燥混合して乾燥粉末配合物を形成させる工程、
前記乾燥粉末配合物を、約50℃から70℃の熱水中に分散させる工程、
分散させた前記乾燥粉末配合物を、低粘度の噴霧可能な分散液を製造するために十分な時間攪拌する工程であって、前記低粘度の噴霧可能な分散液が、水中15%の固体濃度で、スピンドル♯1を備えたBrookfield LVT粘度計を使用して100rpm、約22℃で測定して、100cpsより低い粘度を有する工程、および
前記固体剤形の栄養補助食品または医薬品の有効成分上に、前記低粘度の噴霧可能な分散液を噴霧して、前記固体剤形の栄養補助食品または医薬品の有効成分上の腸溶性コーティングを生成させる工程
を含む、製造方法。