JP2011500519A - 有機ニトラートの調製のための方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、少なくとも1つのニトリルオキシおよび少なくとも1つのヒドロキシ基を持つ有機ニトラートの調製のためのプロセスに関し、前記少なくとも1つのヒドロキシ基はエステル化されたヒドロキシ残基の形態で存在し、後者は硝酸以外の酸でエステル化される。
Description
本発明は、少なくとも1つのニトリルオキシ基と、少なくとも1つの遊離ヒドロキシ基もしくはエステル化されたヒドロキシ残基とを持つ有機ニトラートの調製のための方法に関する。以下で「エステル化されたヒドロキシ残基」という表現は、硝酸以外の酸または酸無水物でエステル化された水酸基を表す。硝酸でエステル化されるドロキシ基は、ニトリルオキシ基と称される。
少なくとも1つのニトリルオキシ基(硝酸によるアルコールのエステル)および少なくとも1つの遊離ヒドロキシ基を持つ有機ニトラートは、有用なビルディングブロックである。いくつかの薬理的に活性な化合物は、硝酸の内因性の産生を刺激するニトリルオキシ基を含むか、および/または硝酸合成のための基質、および/または硝酸を放出するシトクロムP450(硝酸ドナー)である。2-(S)-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロパン酸 (ナプロキセン)のような抗炎症剤と、CINOD(COX-阻害-硝酸供与性)類における先述したビルディングブロックの1つとの組合せの一つの例は、例えばWO-A 95/30641、WO-A 98/25918およびWO-A 01/10814に例示されたナプロキシノイド
である。
残念ながら、有機ニトラートは爆発性であり、それ故に希釈溶液中ですら扱うことが難しいので、有機ニトラート(特に、グリセロールトリニトラートのような1つより多いニトリルオキシ基を有するニトラート)の調製は、安全性の問題に通じる。高度に腐食性の酸の使用に加えて、大量のニトラート水溶液の廃棄物の取扱いの必要性は、有機ニトラートの工業的製造を難しくする。
EP-A 0 359 335は、いくつかのアルコールニトラート、ジオールジニトラートおよびグリセリルトリニトラートのなかで、6-アクリロキシ-1-ヘキサノールニトラートを開示する。6-アセチルオキシ-1-ヘキサノールニトラートは、酢酸の存在下で1当量(eq.)の1,6-ヘキサンジオールを、2.2 eq.の硝酸でニトロ化することによって得られる反応混合物から抽出されている。
EP-A 0 361 888は、それぞれのω-ブロモ-アルカン-1-オールをAgNO3と反応させることによって、C2-11のアルキレン直鎖を持つω-ニトリルオキシ-アルカン-1-オール、特に3-ニトリルオキシ-n-プロパノール、6-ニトリルオキシ-n-ヘキサノールおよび11-ニトリルオキシ-n-ウンデカノールのヘテロ環状エステルを開示する。
WO-A 94/021248は、1当量(1 eq.)のそれぞれのジオールを、4 eq.の無水酢酸および2 eq.の硝酸と反応させることによる、5-アセトキシ-1-ペンタノールニトラートおよび9-アセトキシ-1-ノナノールニトラートの調製のための方法を開示する。1〜3個のヒドロキシ基を持つアルコールの完全なニトロ化のために、それぞれのアルコールは、ヒドロキシ基につき3 eq.の無水酢酸および3 eq.の硝酸と反応する。未精製混合物の抽出の後、生成物はクロマトグラフィーまたは結晶化によって分離されている。純度、収率およびワークアップのための試みに関するデータは与えられていない。この反応の大きな欠点は、無水酢酸および硝酸からの反応で生成した酢酸ニトラートは、高度に爆発性の化合物であることである。
WO-A 98/25918は、アラルキル酸誘導体と、それぞれのモノニトロ化脂環族ジオールとを反応させることによるニトロ化脂環族ジオールのアラルキルエステルの調製を開示する。アルコールは、それぞれのモノハロゲン化脂環族ジオールのニトロ化によって、またはそれぞれのジオールを無水酢酸および硝酸と反応させることによって調製される。収率は与えられていない。それぞれのアセトキシ誘導体の存在は報告されていない。
WO-A 01/10814は、4-ニトリルオキシブチル 2-(6-メトキシ-2-ナフチル)-プロパン酸の調製に関するWO-A 98/25918についての改良方法を開示し、ここで、4-ニトリルオキシ-ブタン-1-オール (1,4-ブタンジオールモノニトラート、BDMN)は従来既知の方法に従って調製される。
WO-A 2004/012659は、先行技術で既知の方法に従ったAgNO3による2-ブロモエタノール、3-ブロモプロパン-1-オール、5-ブロモペンタン-1-オールおよび6-ブロモヘキサン-1-オールのニトロ化、ならびにそれぞれのクロロホルメートを得るために、引続いてのホスゲンによるアルコールのエステル化を開示する。それは、2-(ヒドロキシメチル)-1,3-プロパンジオールを無水酢酸および硝酸の混合物と反応させることによる、3-ニトリルオキシ-2-(ニトリルオキシメチル)プロパン-1-オールおよび2-(ニトリルオキシメチル)プロパン-1,3-ジオールの混合物の調製も開示する。
WO-A 2004/043897は、WO-A 2004/043898にも開示された方法に従って「安定化された」硝酸による、1,4-ブタンジオールのニトロ化によって得られる混合物からの、BDMNの精製方法を開示する。
WO-A 2004/043898は、それぞれのジオールを「安定化された」硝酸と反応させることによる、C2-6の直鎖もしくは分岐鎖アルキレンを持つω-ニトリルオキシ-アルカン-1-オールの調製を開示する。報告された収率はおよそ37 %である。未精製の生成物は、不特定の「引続いての精製」に供される。
WO-A 2006/006375は、6-ブロモ-ヘキサン-1-オールとAgNO3を反応させ、および4-ブロモブチルアセタートとAgNO3を反応させ、それぞれその後、4-アセトキシブチルニトラートの加水分解によって、ビルディングブロックとしての6-ニトリルオキシ-ヘキサン-1-オールおよび4-ニトリルオキシ-ブタン-1-オールの調製を開示する。
化学産業の積年の目標は、化学反応を絶えず改善させ、制御することである。反応のより卓越した制御は、例えば、安全性の向上、反応生成物収率および/または純度の向上、または有益な高度に反応性のある中間生成物の単離をもたらし得る。特に、試薬混合、流体流量、放熱/熱供給および触媒効率のより良好な制御が望まれる。
このような、反応の間に向上した制御を提供する一般的方法は、それ故に有利であろう。特に、制御された様式で、大スケールにて発熱性反応および/または爆発性化合物を形成する反応を実行する方法が求められる。
本発明により解決される技術的課題は、少なくとも2つのヒドロキシ基を持つ化合物から出発するニトリルオキシアルコールの調製のための代替の方法であり、ここで少なくとも1つのヒドロキシ基は、遊離ヒドロキシ基として、またはエステルとしてマスクされるかのいずれかで、ニトロ化の後にも維持されるはずである。解決されるさらなる課題は、強固かつ安全なやり方で前記プロセスを確立することであった。さらには、前記反応は、ワークアップ手順を単純化するために避けられるべきである。加えて、一般的な考え方は、容易に利用可能な化合物から出発するべきであり、かつ少しの反応工程しか含むべきでない。
前記課題は請求項1のプロセスによって解決することができた。
提供されるものは、少なくとも1つのニトリルオキシ基と、少なくとも1つのヒドロキシ基もしくはエステル化されたヒドロキシ残基とを持つ化合物の調製のための調製方法であって(前記エステル化されたヒドロキシ基は、硝酸以外の酸でエステル化されたヒドロキシ基、すなわち酸部分および酸素からなるヒドロキシ基を表す)、硝酸による、任意で他の酸もしくは酸無水物の存在下での、少なくとも1つのエステル化されたヒドロキシ基と、少なくとも1つの遊離ヒドロキシ基とを含む化合物の反応を含み、ここで前記少なくとも1つの遊離ヒドロキシ基が完全にニトロ化され、任意で、前記少なくとも1つのエステル化されたヒドロキシ残基が引続いて加水分解されるか、またはエステル交換された化合物を得る調製方法である。
驚くべきことに、エステル化されたヒドロキシ残基は、ニトロ化反応条件下で十分に安定である。
少なくとも2つのヒドロキシ基を持つ化合物のヒドロキシ基の1つ以上(ただし最大値未満)のみの直接(不完全)ニトロ化によって、非ニトロ化、モノニトロ化およびポリニトロ化化合物が得られる。ニトロ基によるヒドロキシ基の交換は、極性の強い変化に結び付かないので、出発原料からの生成物の抽出および/または分離(ワークアップ)は困難である。さらに、濃縮および特に有機ニトラートの蒸留は非常に危険である。
有利にニトロ化される化合物について最大約5 %の濃度で実施され得る、1つの遊離ヒドロキシおよび1つのニトリルオキシ基を持つ化合物を得るための、例えば2つの遊離ヒドロキシ基を持つ先行技術で既知のニトロ化と比較して、過剰なニトロ化が避けられるので、本プロセスは15 %までの濃度で実行することができる。先行技術で既知のプロセスと比較して、本プロセスは全ての遊離ヒドロキシ基の完全なニトロ化を意図している。さらなる反応の間に維持されるべきヒドロキシ基は、エステルとしてマスクされる。
以下で、「少なくとも1つのエステル化されたヒドロキシ基と、少なくとも1つの遊離ヒドロキシ基とを含む化合物」という表現は、一般に、ジオールまたはポリオールの主構造を持つアルコール部分を表し、ここで前記ヒドロキシ基の少なくとも1つは酸部分でエステル化されている。
以下で、「ジオールまたはポリオールの主構造」という表現は、出発化合物の加水分解の後に得られる遊離アルコールを表す。ジオールおよびポリオールの保護およびエステル化の種々の候補があるので、適切なジオールまたはポリオール部分自体ではなく、前記対応する主構造に言及することは適切ではない。
適切なジオールの主構造は、例えば、エタンジオール、1,2-プロパンジオール、1,3-プロパンジオール、1,2-ブタンジオール、1,3-ブタンジオール、1,4-ブタンジオール、2,3-ブタンジオール、ペンタンジオールまたはヘキサンジオールのようなC2-18ジオールを含む。好ましくは、ジオールの主構造は1,4-ブタンジオールである。適切なポリオール主構造は、例えばグリセロール、炭水化物、ならびに遊離の、もしくは保護されたアルドースおよびケトースのような誘導体を含む。アルドースおよびケトースは、例えば、ケタールの形態でアセトンと反応させることによって保護され得る。好ましくは、炭水化物は、アルドペントースおよびケトペントース、ならびにアルドヘキソースおよびケトヘキソース、ならびにその誘導体のようなペントースまたはヘキソースである。
適切なペントースおよびヘキソースの例は、各々D体またはL体の、リキソース、キシロース、アラビノース、リボース、デオキシリボース、リブロース、アロース、アルトロース、グルコース、マンノース、グロース、イドース、ガラクトース、タロース、プシコース、フルクトース、ソルボースおよびタガトース、ならびにそれらそれぞれの開鎖、ピラノース(アルドヘキソースの環状ヘミケタール)およびフラノース(アルドペントースの環状ヘミケタールまたはケトヘキソースの環状ヘミケタール)環状形態、または例えばアセトンとの反応による保護の後の形態である。好ましくは、ポリオールはグリセロール、D体およびL体のアラビノース、デオキシリボース、リブロース、グルコース、マンノース、ガラクトース、フルクトースおよびソルボースからなる群より選択される。
また、驚くべきことに、アセチル化からの副生成物はエステルの加水分解の間に除去される。特に、プロパンジオール、ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、グリセロール、ペントースまたはヘキソースのような、2乃至およそ6個の炭素原子を持つ短鎖および/または極性のジオールおよびポリオールについて、エステル化からの副生成物は、加水分解の後のワークアップの間に除去され得る。したがって、プロセス全体は、工業スケールでの製造に適切である。
以下で、エステル化されたヒドロキシ残基の一部である用語「酸部分」とは、酸素と接続され、かつさらなる残基も接続しているカルボニル(-CO-)、チオカルボニル(-CS-)、スルフィニル(-SO-)またはスルホニル(-SO2-)のような、ヘテロ原子-炭素またはヘテロ原子-硫黄の二重結合を含む官能基からなる。
一つの態様において、前記さらなる残基は、アクリル、アロイル、アルカンスルホニルおよびアレーンスルホニル基を形成するアルキルまたはアリール基である。
したがって、他の態様において、前記さらなる残基はHO(CH2)mO-、R3R4N-またはR5S-基のように酸素、窒素または硫黄原子を介して接続され、例えばカルボン酸ジエステル、カルバマートまたはチオエステルを形成し、ここでR3、R4およびR5は、先に定義されたC1-18のアルキルおよびアリール基からなる群より独立に選択され、かつ、mは2〜18の整数である。
好ましくは、少なくとも1つのエステル化されたヒドロキシ残基の酸部分は、アクリル、アクロイル、アルカンスルホニルおよびアレーンスルホニル基より選択され、前記アクリルまたはアルカンスルホニル基は、それぞれアルキル部分と、カルボニルもしくはスルホニル基とからなり、前記アルキル部分は、任意でさらに1つ以上のハロゲン原子で置換され、前記アロイルおよびアレーンスルホニル基は、それぞれアリール部分と、カルボニルもしくはスルホニル基とからなり、前記アリール部分は、任意でさらに1つ以上のハロゲン原子および/または1つ以上のニトロ、アルキル、アルコキシ、アリールおよびアリールオキシ基で置換される。前記酸部分のいくつかの芳香族部分は、したがって、本発明プロセスの一般的な利点を制限することなく、さらなる当量の硝酸を必要とするニトロ化を受けてもよい。
以下で、用語「アルキル」は、直鎖または分岐鎖アルキル基を表す。「C1-nアルキル」の形態を使用することで、アルキル基は1〜n個の炭素原子を持つことを意味する。C1-6アルキルは、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチルおよびヘキシルを表す。
以下で、用語「アルコキシ」は、直鎖または分岐鎖アルコキシ基を表す。「C1-nアルコキシ」の形態を使用することで、アルキル基は1〜n個の炭素原子を持つことを意味する。C1-6アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシおよびヘキシルオキシを表す。
以下で、用語「アリール」は、6〜14個の炭素原子を持つ芳香族の単環、二環または三環式基を表し、任意で窒素、酸素および硫黄からなる群より選択される1〜4個の環へテロ原子(ring heteroatoms)を含む。任意で、アリール部部分は、特定の場合において定義されるようにさらに置換される。
好ましくは、「アリール」は、任意で、アリールについて先述したようにさらに置換されるフェニルまたはナフチルを意味する。
以下で用語「アルコキシ」は、エーテルの酸素原子を介して直接結合された6〜14個の炭素原子を持つ芳香族単環、二環または三環式基を表し、任意で窒素、酸素および硫黄からなる群より選択された1〜4個の環へテロ原子を含む。任意で、アリール部分は特定の場合において定義されるようにさらに置換される。
好ましくは、「アリールオキシ」は、任意で、アルコキシについて先述したようにさらに置換されるフェノキシまたはナフトキシを表す。
以下で、用語「アラルキル」は、先に定義されたようなアリール部で置換される、先に定義されたようなC1-8アルキル基を表す。
以下で、用語「アルカンスルホニル」は、スルホニル部分で置換される、先に定義されたようなC1-8アルキル基を表す。C1アルキル基を有するアルカンスルホニルの例は、メタンスルホニル(メシル)残基である。
以下で、用語「アレーンスルホニル」は、スルホニル部分で置換される、先に定義されたようなアリール基を表す。トリル部分を有するアレーンスルホニルの例は、4-トルエンスルホニル(トシル)残基である。
以下で、用語「ハロゲン原子」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素原子、好ましくは塩素または臭素原子を表す。
の化合物を得る(ここでR1およびnは先に定義した通りである)。
したがって、上記を考慮すると、2当量の出発化合物のうちの、1当量のヒドロキシがカルボン酸誘導体によってエステル化される特殊な場合が生じる。したがって、ニトロ化された生成物の加水分解またはエステル交換の後に、CO2、および、少なくとも1つのニトロキシ基と、少なくとも1つのヒドロキシ基もしくはエステル化されたヒドロキシ基とを持つ2当量のニトロ化化合物が放出され得る。代替のプロセスにおいて、少なくとも3つのヒドロキシ基を持つ出発化合物のうちの2つのヒドロキシ基が、環状カルボン酸ジエステルを形成することによってニトロ化から保護される。したがって、CO2と一緒に、少なくとも1つのニトロキシ基と、少なくとも2つのヒドロキシ基もしくはエステル化されたヒドロキシ基とを持つ1当量のニトロ化された化合物だけが、加水分解またはエステル交換の後に放出され得る。
の化合物のニトロ化によって実行され(ここで、R2はハロゲン原子またはO2NO(CH2)mO-、R3R4N-およびR5S-からなる群より選択される残基であり、R3、R4およびR5は、先に定義されたC1-18アルキルおよびアリール基からなる群より独立に選択され、nおよびmは、独立に、2〜18の整数である)、式
の化合物を得る(ここで、R2、R3、R4、R5、nおよびmは先に定義されたとおりである)。
の化合物の完全なニトロ化が実行される(ここでnおよびmは同一である)。前記式IIIaの化合物は、例えば、2当量の各ジオールでホスゲンをエステル化することによって調製することができる。ここでn=m=4であり、ジニトラートの加水分解により、CO2および2 eq.のBDMNを放出する。
加水分解およびエステル交換は、主プロセス中で適切な選択肢である。エステル基は、遊離ヒドロキシ基のニトロ化を実行するために使用されているエステル基を他のエステル基で交換するためのプロセスに供されてもよい。エステル交換は、先行技術で周知なように実行され得る。
加水分解は、化学的または酵素的に実行され得る。
化学的なエステルの加水分解は、塩基または酸触媒の存在下で実行され得る。好ましくは、アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ金属またはアルカリ土類金属アルコキシド、トリメチルアミン、アンモニアおよびそれらの混合物のような塩基である。適切な酸性触媒は、有機もしくは無機酸からなる群より、好ましくは非酸化性の酸からなる群より選択され得る。適切な有機酸の例はギ酸、酢酸またはプロピオン酸である。適切な無機酸の例はHCl、HFまたはモンモリロナイトもしくはゼオライトのような固体酸である。
エステル分解酵素はEC3分類を持つ「ヒドロラーゼ」群に属し、より具体的には、それらはEC3.1分類を持つ「エステラーゼ」群に属する。酵素は、その抽出物または多かれ少なかれ精製された形態で、ヒドロラーゼおよび/またはエステラーゼ活性を持つ微生物を使用したそれらの天然形態で従来技術で既知なように使用されてきたであろう。
さらに好ましい態様において、少なくとも1つのエステル化されたヒドロキシ残基と、少なくとも1つの遊離ヒドロキシ基とを含む化合物が、少なくとも2つの遊離ヒドロキシ基を持つ化合物のエステル化によって得られる。当技術分野において、選択的な不完全エステル化のための方法が知られている。
さらに好ましい態様において、少なくとも1つのエステル化されたヒドロキシ残基と、少なくとも1つのヒドロキシ基とを含む化合物が、少なくとも2つのエステル化されたヒドロキシ残基を持つ化合物の不完全エステル加水分解によって得られる。出発化合物は、ジオールまたはポリオールから、カルボン酸もしくはスルホン酸のハロゲン化物または無水物との反応によって容易に調製することができ、あるいは、市場で購入することもできる。
ニトロ化は、硝酸以外の他の酸または酸無水物の存在下で実行することができ、前記他の酸はニトロ化を補助し得る。適切な他の酸または酸無水物は、例えば硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、アルカン酸無水物またはアロイル酸無水物である。アルカン酸無水物およびアロイル酸無水物の例は、無水酢酸または安息香酸無水物である。いくつかの芳香族酸は、したがって、本発明のプロセスの一般的な利点を制限することなく、さらなる当量の硝酸を必要とするニトロ化を受けてもよい。
本発明によれば、少なくとも1つのニトリルオキシ基と、少なくとも1つのヒドロキシ基もしくはエステル化されたヒドロキシ残基とを持つ化合物の調製のための方法であって(前記エステル化されたヒドロキシ基は硝酸以外の酸でエステル化されたヒドロキシ基、すなわち酸部分および酸素からなるヒドロキシ基を表す)、マイクロリアクタ(MR)中での、硝酸による、任意で酸もしくは酸無水物の存在下での、少なくとも1つのエステル化されたヒドロキシ基と、少なくとも1つの遊離ヒドロキシ基とを含む化合物の反応を含み、ここで、前記少なくとも1つの遊離ヒドロキシ基は完全にニトロ化され、任意で、引続いて前記少なくとも1つのエステル化されたヒドロキシ残基が加水分解されるか、またはエステル交換された化合物を得る方法が提供される。
好ましい作用の様式において、前記ニトロ化反応は少なくとも2つの流体を混合することを含み、ここで前記少なくとも2つの流体のうちの一方は少なくとも1つのエステルと少なくとも1つのニトロ基とを含む化合物(第1の反応物質)と、他方の流体は任意で他の酸が存在する硝酸(第2の反応物質)と、任意でさらなる流体とを含み、前記混合は、前記第1または第2の反応物質のいずれかを含む少なくとも2つの流体のうちの一方(A)のための少なくとも1つの流路(1)を含むマイクロリアクタ(6)中で実行され、前記流路は少なくとも1つの反応領域(2)を含み、各反応領域は、前記第2または第1の反応物質のいずれかを含む前記少なくとも2つの流体のうちの他方(B)を供給するための注入点(3)と、前記少なくとも2つの流体が互いに接触する混合区域(4)と、反応区域(5)とを含み、前記マイクロリアクタは、任意で1つ以上の追加の滞留時間容量(residence time volume)を与え、前記方法において、前記第1または第2の反応物質のいずれかを含む前記少なくとも2つの流体のうちの一方は第1の流を定義し、前記第2または第1の反応物質のいずれかを含む前記少なくとも2つの流体のうちの他方は、各注入点において、ヒドロキシ基を完全にニトロ化させるために必要な量の一部のみが注入されるように、前記流路(1)沿いの少なくとも2つの注入点(3)にて、前記第1の流の中に注入される。
通常、「マイクロリアクタ」という表現は、反応容積がおよそ10000マイクロメートル以下の(流れ方法に垂直な)寸法を持つ反応器について使用される。
「ヒドロキシ基を完全にニトロ化させるために必要」という表現は、例えば単一容器中で「理論的な」反応を完結させるために添加される必要がある量を意味する。単純な1:1の化学量論の反応において、これは等モル量であろう。二箇所のニトロ化の反応を完結させるためには、モノアセチルグリセロールのような第1の反応物質について、少なくとも2モル当量の硝酸が必要である。ニトロ化を完結させるために、ジアセチルグリセロールは少なくとも1モル当量必要である。
図1および図2は、流Bを種々の注入点にて流Aに供給する2つの例を示す。図1のマイクロリアクタ(6)は、3つの注入点を有する1つの流路を含み、図2のマイクロリアクタ(6)は、各々が3つの注入点を持つ2つの流路を含む。2つより多い流路が存在し得、各流路に3つより多い注入点が存在し得る。したがって、第2の反応物質は、前記注入点にて、前記第1の反応物質を含む前記第1の流体によってもたらされる第1の流に供給され得る。
さらに、注入点、混合区域および/または反応区域に関する構造上の制限はない。本発明において使用されるマイクロリアクタの部品のより良い理解のためだけの理由で、図1および図2におけるマイクロリアクタは中空に線を渡したように描かれている。しかしながら、流路(1)は従来技術で既知のように湾曲し得る。さらに、異なる混合区域および/または反応区域は、幅または長さにおいて同じ寸法を持つ必要はない。先述した特徴の全てが1つの物理的実体の中に含まれたマイクロリアクタを使用する必要もない。任意で各々が冷却または加熱されたさらなる注入点、混合区域、反応区域を、外部から流路に接続することも可能である。
1つ以上の混合区域および/または注入点を使用しながら、ニトロ化反応を完結させるために必要な量の一部のみを供給することは、マイクロリアクタ中のホットスポット(hot spot)の数を増加させるが、各ホットスポット中で上昇した温度は、1つのみの混合区域および反応区域しか持たない典型的なマイクロリアクタと比べて下げられる。さらに、2つの化合物のうちの一方が、他方の化合物を含む第1の流の中で希釈されるので、副生成物の生成は減じられ、かつ、収率は増加する。したがって、本発明の方法は、反応を通じて改良された制御性を提供する。
本発明において、混合区域の混合特性に依存して、少なくとも2つの流体が完全に混和性がある必要はない。
本発明の方法に適切なマイクロリアクタは、少なくとも1つの一般的な流路、少なくとも1つの注入点、少なくとも1つの混合区域、および少なくとも1つの反応区域に加えて、温度制御可能な滞留容量、温度制御可能な予混容量およびその他従来技術で既知のもののようなさらなる構造要素を含み得る。
複数の注入点および複数の混合区域で使用される場合に、マイクロリアクタの使用は、ニトロ化反応に特に有利であることがわかっている。本方法によれば、反応生成物収率および/または純度、ならびに他の利点において顕著な向上をもたらし得る、一回分のニトロ化反応に渡って向上した制御が達成され得る。反応は、混合区域(3)において反応性流体AおよびBを接触させた後に開始し、反応区域(3)中で継続する。好ましい態様において、流路は10〜10000マイクロメートルの範囲の幅、および0.1平方センチメートル以下の断面積を持つ。より好ましくは、流路の幅は10〜500マイクロメートルの範囲にあるか、あるいはより好ましくは10〜200マイクロメートルの範囲にある。
さらに好ましい態様において、加熱および冷却が、反応物質のリザーバー、注入点(3)、混合区域(4)および/または反応区域(5)、または使用されるマイクロリアクタの他の構造的実態に独立に供給される。好ましくは、加熱または冷却は外部ソースによって供給される。前記加熱または冷却は、反応を誘起、維持および/または減速させるために供給することができる。好ましくは、加熱は反応を誘起および/または維持するために供給される一方で、冷却は反応を減速させるために供給される。稀な例では、加熱は反応を減速させるために供給される一方で、冷却は反応を誘起および/または維持するために供給され得る。
一般に、反応生成物を含む流体の第1の流(1)は、マイクロリアクタからの排出の後にクエンチされる。反応混合物が混合区域を通過したときには殆ど完結する速い発熱性反応は、副生成物の生成を抑制するために、反応区域を通過する間にさらなる冷却を必要とし得る。転換を完結させるために遅い反応を実行することは、しばしば副生成物をもたらす。好ましい態様において、生成物は反応のクエンチの後に単離される。反応が混合区域中で完結に至らない場合、いくつかのニトロ化反応については、反応区域またはマイクロリアクタから排出された第1の流を、さらなる反応のために外部滞留容量に供給することが適切であり得、その他のニトロ化反応については、酸化的な副生成物の過剰な生成を避けるために、反応が完結する前に反応区域またはマイクロリアクタから排出された後に、第1の流を最後の注入点の後ろでクエンチすることが適切であり得る。
温度、およびしたがってニトロ化反応の選択性は、混合区域および/または注入点の数を増やすことによって容易に制御することができる。手間をかけた各注入区域の利益と、さらなる注入区域を接続または構築する難点(新たなマイクロリアクタの設計、ハードウェア投資の増大、さらなるプログラミング作業、増大する流体圧力、増大する漏出の危険性)とを比較すると、本発明の方法は、7個以下の反応領域(注入点、混合区域、反応領区域)、好ましくは3〜6個の反応領域を含むマイクロリアクタによって有利に実行されることがわかっている。最も好ましくは、上記混合区域は、注入点と独立に使用することができる。
本プロセスにおける使用に適切なマイクロリアクタ(MR)は、異なる材料(ガラスまたは金属)で作ることができ、腐食条件下での反応のために構築される限りは、異なる構築システムに属し得る。注入点、混合区域および反応領域が1つの物理的実体の中に構築された集積マイクロリアクタの本体、または外部接続具を介して接続される単一の要素(注入点、混合区域および反応区域)で作られるMRは、両方とも適切である。同様に、MRに適用される温度は、何ら、さらなる手の込んだ温度調節システムを持たずに、温度制御された浴中に浸漬することによって調節されるか、または、MRは、効率的かつ迅速な温度調節を提供するために温度調節流体が注入点、混合区域および反応区域の外側表面に供給される、有効な内部温度調節システムを含む。出発化合物およびニトロ化試薬の各々が1つ以上の入口点に供給され得る。
提供されるものは、少なくとも1つのニトリルオキシ基と、少なくとも1つのエステル化されたヒドロキシ残基とを含む本プロセスによって得ることができるニトラートであって、先述した少なくとも1つの酸部分と、先述した少なくとも1つのジオールまたはポリオール主構造とを含むニトラートである(ただし、酸部分はアセタートであり、ジオール主構造は、4-アセトキシ-1-ブチルニトラート、6-アセトキシ-1-ヘキシルニトラートまたは11-アセトキシ-ウンデシルニトラートのような直鎖C2-18ジオールである)。
の化合物が提供される(ここで、R1はC2-18アルキルおよびアリールを含む群より選択され、nは2〜18の整数である)。
さらに、2つの、任意で同一の残基が酸素原子を介して中央のカルボニル基に接続され、かつ、残基の各々が少なくとも1つの遊離ヒドロキシ基を持ったカルボン酸ジエステル(カーボナート)が提供される。したがって、2つの、任意で同一の残基が酸素原子を介して中央のカルボニル基に接続され、かつ、残基の各々が少なくとも1つのニトリルオキシ基を持ったカルボン酸ジエステルも提供される。残基が同一ではないカルボナートは、ハロゲン化カルボン酸モノエステルを、中央のカルボニル基に既に接続されている残基とは異なる少なくとも2つの遊離ヒドロキシ基を持つ化合物と反応させることによって得ることができる。前記ハロゲン化カルボン酸モノエステルは、ホスゲンを少なくとも2つの遊離ヒドロキシ基を持つ化合物と反応させることによって、当技術分野で既知の方法で得ることができる。
さらに、1つの残基が2つの酸素原子を介して中央のカルボニル基に接続され、残基が少なくとも1つの遊離ヒドロキシ基を含む環状カルボン酸ジエステルが提供される。さらに、1つの残基が2つの酸素原子を介して中央のカルボニル基に接続され、残基が少なくとも1つのニトリルオキシ基を含む環状カルボン酸ジエステルが提供される。
の化合物が提供される(ここで、R2はハロゲン原子、またはO2NO(CH2)mO-、R3R4N-およびR5S-からなる群より選択される残基であり、R3、R4およびR5は、先に定義されたC1-18アルキルおよびアリール基からなる群より独立に選択され、nおよびmは独立に2〜18の整数であるが、R2が塩素でありかつnが2〜6の整数である化合物を除く)。これらの化合物は、WO-A 2004/012659において、対応するニトリルオキシアルコールをおよそ3倍量モルの過剰なホスゲンでエステル化することによって得られている。
さらなる目的、利点および特徴は、従属請求項および本発明に記載された態様に由来する。
例
例1:液体触媒による1,4-ブタンジオールモノアセタートの調製
インペラを具備したA 10-Lガラス容器を、20℃にて、1,4-ブタンジオール(400 g、4.4 mol)、酢酸(254.0 g、4.2 mol)およびCH2Cl2(4.0 kg)で充填した。透明な溶液に、98 %硫酸(21.2 g、0.22 mol)を5分かけて滴下し、得られた濁りのある混合物を20℃で6時間攪拌した。反応混合物を5 % Na2CO3溶液(2×1300 mL)で抽出し、未反応酢酸を除去した。その後、有機相を水(2×500 mL)で洗浄した。減圧下(35℃、600 mbar)で溶媒除去した後、液状生成物(289.3 g)を得た。GC分析(FID):1,4-ブタンジオールモノアセタート91.8面積%。
例1:液体触媒による1,4-ブタンジオールモノアセタートの調製
インペラを具備したA 10-Lガラス容器を、20℃にて、1,4-ブタンジオール(400 g、4.4 mol)、酢酸(254.0 g、4.2 mol)およびCH2Cl2(4.0 kg)で充填した。透明な溶液に、98 %硫酸(21.2 g、0.22 mol)を5分かけて滴下し、得られた濁りのある混合物を20℃で6時間攪拌した。反応混合物を5 % Na2CO3溶液(2×1300 mL)で抽出し、未反応酢酸を除去した。その後、有機相を水(2×500 mL)で洗浄した。減圧下(35℃、600 mbar)で溶媒除去した後、液状生成物(289.3 g)を得た。GC分析(FID):1,4-ブタンジオールモノアセタート91.8面積%。
例2:固体触媒による1,4-ブタンジールモノアセタートの調製
インペラおよび還流凝縮器を具備したA 10-Lガラス容器を、20℃にて、1,4-ブタンジオール(240.1 g、2.7 mol)、酢酸(152.0 g、2.5 mol)およびCH2Cl2 (1.2 kg)、ならびにamberlyst 36 (12.0 g)で充填した。得られた透明な混合物を加熱し、還流させた。4時間後、混合物を冷却し、固体触媒を濾別し、有機相を5 % Na2CO3水溶液(2×400 mL)、および水(2×170 mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、179.4 gの透明な液体を得た。GC分析(FID)によれば、1,4-ブタンジオールモノアセタートが92.0 %の収率で得られた。
インペラおよび還流凝縮器を具備したA 10-Lガラス容器を、20℃にて、1,4-ブタンジオール(240.1 g、2.7 mol)、酢酸(152.0 g、2.5 mol)およびCH2Cl2 (1.2 kg)、ならびにamberlyst 36 (12.0 g)で充填した。得られた透明な混合物を加熱し、還流させた。4時間後、混合物を冷却し、固体触媒を濾別し、有機相を5 % Na2CO3水溶液(2×400 mL)、および水(2×170 mL)で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、179.4 gの透明な液体を得た。GC分析(FID)によれば、1,4-ブタンジオールモノアセタートが92.0 %の収率で得られた。
例3:4-ニトロ安息香酸4-ヒドロキシブチルエステルの調製
窒素雰囲気下で、1,4-ブタンジオール(90.0 g、1.0 mol、3.7 eq.)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP、0.3 g)、およびアセトン(300 mL)およびトリエチルアミン(23.4 g)を順次添加し、-5℃まで冷却した。内部温度を< 0℃に維持しながら、アセトン(200 mL)中のp-ニトロベンゾイル塩化物(37.1 g、0.27 mol、1 eq.)の混合物を滴下で添加した。完全に添加した後、得られた混合物を0℃で1時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣および得られたものにCH2Cl2(500 mL)を添加し、混合物を塩水(3×300 mL)で洗浄した。有機残渣をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥状態に至るまで溶媒を除去した。生成物である4-ニトロ安息香酸4-ヒドロキシブチルエステルを黄色の固体として得た(31.5 g、66 %)。
窒素雰囲気下で、1,4-ブタンジオール(90.0 g、1.0 mol、3.7 eq.)、4-(ジメチルアミノ)ピリジン(DMAP、0.3 g)、およびアセトン(300 mL)およびトリエチルアミン(23.4 g)を順次添加し、-5℃まで冷却した。内部温度を< 0℃に維持しながら、アセトン(200 mL)中のp-ニトロベンゾイル塩化物(37.1 g、0.27 mol、1 eq.)の混合物を滴下で添加した。完全に添加した後、得られた混合物を0℃で1時間攪拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣および得られたものにCH2Cl2(500 mL)を添加し、混合物を塩水(3×300 mL)で洗浄した。有機残渣をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で乾燥状態に至るまで溶媒を除去した。生成物である4-ニトロ安息香酸4-ヒドロキシブチルエステルを黄色の固体として得た(31.5 g、66 %)。
例4および5:3-ニトロ安息香酸4-ヒドロキシブチルエステルおよび3-クロロ安息香酸4-ヒドロキシブチルエステル
例3によれば、3-ニトロ安息香酸4-ヒドロキシブチルエステルおよび3-クロロ安息香酸4-ヒドロキシブチルエステルが、1,4-ブタンジオールと、3-ニトロベンゾイル塩化物または3-クロロベンゾイル塩化物とをそれぞれ反応させることによって調製されている。
例3によれば、3-ニトロ安息香酸4-ヒドロキシブチルエステルおよび3-クロロ安息香酸4-ヒドロキシブチルエステルが、1,4-ブタンジオールと、3-ニトロベンゾイル塩化物または3-クロロベンゾイル塩化物とをそれぞれ反応させることによって調製されている。
例6:バッチ反応での4-ニトロ安息香酸4-ニトロキシブチルエステル
濃H2SO4(98 %、100 mL)を容器に充填し、その後、0℃まで冷却した。濃HNO3(65 %、50 mL)を滴下で添加した。4-ニトロ安息香酸4-ヒドロキシブチルエステル (25 g)を一度に充填し、その後、0℃で1時間攪拌した。反応混合物を氷冷水(500 mL)に注ぎ、その後、CH2Cl2(2×300 mL)で抽出した。結合有機層の混合物を塩水(200 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。溶媒の除去の後、生成物である4-ニトロ安息香酸4-ニトリルオキシブチルエステル(27.9 g、94 %)が、数日後には白色固体になる淡黄色のオイルとして得られた。
濃H2SO4(98 %、100 mL)を容器に充填し、その後、0℃まで冷却した。濃HNO3(65 %、50 mL)を滴下で添加した。4-ニトロ安息香酸4-ヒドロキシブチルエステル (25 g)を一度に充填し、その後、0℃で1時間攪拌した。反応混合物を氷冷水(500 mL)に注ぎ、その後、CH2Cl2(2×300 mL)で抽出した。結合有機層の混合物を塩水(200 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過した。溶媒の除去の後、生成物である4-ニトロ安息香酸4-ニトリルオキシブチルエステル(27.9 g、94 %)が、数日後には白色固体になる淡黄色のオイルとして得られた。
例7:3-ニトロ安息香酸4-ニトリルオキシブチルエステル
例6によれば、3-ニトロ安息香酸4-ニトリルオキシエステルが、3-ニトロベンゾイル塩化物のニトロ化によって94 %の収率で得られている。
例6によれば、3-ニトロ安息香酸4-ニトリルオキシエステルが、3-ニトロベンゾイル塩化物のニトロ化によって94 %の収率で得られている。
例8:3-クロロ-4-ニトロ安息香酸4-ニトリルオキシブチルエステル
例6によれば、3-クロロ安息香酸4-ヒドロキシブチルエステルのニトロ化によって、3-クロロ4-安息香酸4-ニトリルオキシエステルが91 %の収率で調製されている。この場合において、二箇所のニトロ化(すなわち、ヒドロキシ基および芳香族酸部分において)が秀逸な純度で実行された。
例6によれば、3-クロロ安息香酸4-ヒドロキシブチルエステルのニトロ化によって、3-クロロ4-安息香酸4-ニトリルオキシエステルが91 %の収率で調製されている。この場合において、二箇所のニトロ化(すなわち、ヒドロキシ基および芳香族酸部分において)が秀逸な純度で実行された。
例9:酢酸4-ニトリルオキシブチルエステルの加水分解
500 mL入りの三口フラスコに、窒素下で20℃にて酢酸4-ニトリルオキシ-ブチルエステル(250.1 gの、CH2Cl2中の5.0 wt%溶液(純物質として12.5 g、70.6 mmol))を充填し、その後、24〜28℃の温度で、最初は穏やかな減圧(およそ400 mbar)で、蒸留の終わり向けて加速された減圧度(およそ20 mbar)にて、CH2Cl2を留去した。蒸留の間、蒸留されたCH2Cl2は、一定体積(総量:237.5 g)となるように連続的に水で置換された。蒸留の終了時、得られたエマルジョンを0℃まで冷却し、2 Mの水酸化ナトリウム溶液(71 mL)を一度に添加した。添加の後、得られた混合物を0℃で90分間攪拌し、黄色の溶液を得た。反応が完結した時点で(GC制御)、CH2Cl2(75 mL)を反応混合物に添加した。10分間の攪拌の後、攪拌を停止し、二相を分離し、その後、水相をCH2Cl2(2×75 mL)で抽出した。収集された有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、生成物である4-ニトリルオキシブタン-1-オール(1,4-ブタンジオールモノニトラート、BDMN)を、CH2Cl2中で無色溶液として得た(196.7 g)。溶液中の生成物の含有量はおよそ4.3 wt%であり、したがって、1H-NMRによればおよそ90 %の収率に相当する。
500 mL入りの三口フラスコに、窒素下で20℃にて酢酸4-ニトリルオキシ-ブチルエステル(250.1 gの、CH2Cl2中の5.0 wt%溶液(純物質として12.5 g、70.6 mmol))を充填し、その後、24〜28℃の温度で、最初は穏やかな減圧(およそ400 mbar)で、蒸留の終わり向けて加速された減圧度(およそ20 mbar)にて、CH2Cl2を留去した。蒸留の間、蒸留されたCH2Cl2は、一定体積(総量:237.5 g)となるように連続的に水で置換された。蒸留の終了時、得られたエマルジョンを0℃まで冷却し、2 Mの水酸化ナトリウム溶液(71 mL)を一度に添加した。添加の後、得られた混合物を0℃で90分間攪拌し、黄色の溶液を得た。反応が完結した時点で(GC制御)、CH2Cl2(75 mL)を反応混合物に添加した。10分間の攪拌の後、攪拌を停止し、二相を分離し、その後、水相をCH2Cl2(2×75 mL)で抽出した。収集された有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、生成物である4-ニトリルオキシブタン-1-オール(1,4-ブタンジオールモノニトラート、BDMN)を、CH2Cl2中で無色溶液として得た(196.7 g)。溶液中の生成物の含有量はおよそ4.3 wt%であり、したがって、1H-NMRによればおよそ90 %の収率に相当する。
例10:4-ニトロ安息香酸4-ニトリルブチルエステルの加水分解
4-ニトロ安息香酸4-ニトリルオキシブチルエステル (2.84 g、10 mmol)をTHF(20 mL)中に溶解し、水と共に充填した。0℃までの冷却の後、1 MのNaOH水溶液(10 mL)を滴下で添加した。添加後、混合物を0℃でもう1時間攪拌した。減圧することによって反応混合物からTHFを除去した。その後、溶液をCH2Cl2(3×20 mL)で抽出した。結合有機層の混合物を塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、BDMNが黄色のオイルとして得られた(1.26 g、94 %)。
4-ニトロ安息香酸4-ニトリルオキシブチルエステル (2.84 g、10 mmol)をTHF(20 mL)中に溶解し、水と共に充填した。0℃までの冷却の後、1 MのNaOH水溶液(10 mL)を滴下で添加した。添加後、混合物を0℃でもう1時間攪拌した。減圧することによって反応混合物からTHFを除去した。その後、溶液をCH2Cl2(3×20 mL)で抽出した。結合有機層の混合物を塩水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させた。濾過および溶媒の除去後、BDMNが黄色のオイルとして得られた(1.26 g、94 %)。
例11および12:3-ニトロ安息香酸4-ニトリルオキシブチルエステルおよび3-クロロ-4-ニトロ安息香酸4-ニトリルオキシブチルエステルの加水分解
例10によれば、3-ニトロ安息香酸4-ニトリルオキシブチルエステルおよび3-クロロ-4-ニトロ安息香酸4-ニトリルオキシブチルエステルの加水分解が実施された。両方の場合において、BDMNがそれぞれ94 %および90 %の収率で得られた。
例10によれば、3-ニトロ安息香酸4-ニトリルオキシブチルエステルおよび3-クロロ-4-ニトロ安息香酸4-ニトリルオキシブチルエステルの加水分解が実施された。両方の場合において、BDMNがそれぞれ94 %および90 %の収率で得られた。
例13:マイクロリアクタ中での酢酸4-ニトリルオキシブチルエステルの調製
2つのストック溶液をマイクロリアクタ(MR)中での反応のために調製した。仕込み1溶液は、1,4-ブタンジオールモノアセタート(91.79 %純度(主な不純物は1,4-ジアセタート)、177.0 g)をCH2Cl2(1350 mL、1800 g)と混合することによって調製された。仕込み2溶液は、ガラス容器中で、室温下にて100 %硝酸(85.2 g)、98 %硫酸(338.3 g)および水(24.45 g)を混合することによって調製した。仕込み1および仕込み2溶液を、その後、それぞれ17.50 g/minおよび4.23 g/minの流量で、25℃に温度設定された熱交換器構造を組込んだCorningガラスマイクロリアクタ(内部体積10 mL)に供給した。リアクタの出口を水中でクエンチした。得られた二相系を5分間攪拌し、水相を排出し、有機相を同重量の5 % NaHCO3水溶液で洗浄した。酢酸4-ニトリルオキシブチルエステルの収率はおよそ93 %である。
2つのストック溶液をマイクロリアクタ(MR)中での反応のために調製した。仕込み1溶液は、1,4-ブタンジオールモノアセタート(91.79 %純度(主な不純物は1,4-ジアセタート)、177.0 g)をCH2Cl2(1350 mL、1800 g)と混合することによって調製された。仕込み2溶液は、ガラス容器中で、室温下にて100 %硝酸(85.2 g)、98 %硫酸(338.3 g)および水(24.45 g)を混合することによって調製した。仕込み1および仕込み2溶液を、その後、それぞれ17.50 g/minおよび4.23 g/minの流量で、25℃に温度設定された熱交換器構造を組込んだCorningガラスマイクロリアクタ(内部体積10 mL)に供給した。リアクタの出口を水中でクエンチした。得られた二相系を5分間攪拌し、水相を排出し、有機相を同重量の5 % NaHCO3水溶液で洗浄した。酢酸4-ニトリルオキシブチルエステルの収率はおよそ93 %である。
例14:マイクロリアクタ中の4-ニトロ安息香酸3-ニトリルオキシブチルエステル
ジクロロメタン中の10 %の4-ニトロ安息香酸および3-ヒドロキシブチルエステル溶液のストック混合物(混合物A)、および、98 %の硫酸、発煙硝酸および水の19:74:7(重量%)の混合物(混合物B)を調製した。2つの混合物を、10℃に温度設定された冷却コイルを通して、同じ温度に温度設定されたマイクロリアクタ(Corning)に送出した。流量は、それぞれ混合物Aについて17.04 g/min、混合物Bについて2.83 g/minであった。
ジクロロメタン中の10 %の4-ニトロ安息香酸および3-ヒドロキシブチルエステル溶液のストック混合物(混合物A)、および、98 %の硫酸、発煙硝酸および水の19:74:7(重量%)の混合物(混合物B)を調製した。2つの混合物を、10℃に温度設定された冷却コイルを通して、同じ温度に温度設定されたマイクロリアクタ(Corning)に送出した。流量は、それぞれ混合物Aについて17.04 g/min、混合物Bについて2.83 g/minであった。
一旦システムが安定に作動してから、リアクタの出口は、20 gの冷水を含むガラスフラスコ中に1分間収集され、さらに、30 gのジクロロメタンで希釈され、面倒なく有機相を得た。分離され、乾燥された有機相は、4-ニトロ安息香酸3-ニトロオキシブチルエステルおよび4-ニトロ安息香酸3-オキソブチルエステルを、5:3のモル比(1H-NMRによる)で含んでいた。
比較例1:WO-A 2004/043898によるBDMNの調製
「安定化された」硝酸のストック溶液を、発煙硝酸(84.7 g)、水(15.3 g)および尿素(0.8 g)を混合し、ガス生成(N2およびCO2)が停止するまで攪拌することによって調製した。56.7 gのストック溶液(0.76 molのHNO3)およびCH2Cl2(100 mL)を250 mLの反応器中に充填し、0℃まで冷却した。1,4-ブタンジオール(5.16 g、56 mmol)およびCH2Cl2(2.22 g)の溶液を、温度を0℃付近に維持しながら(10分間)、強攪拌下で滴下にて冷エマルジョン添加した。30分後、56.7 gのクラッシュアイスを加えることによって反応をクエンチした。その後、過剰な酸を40 % NaOH(およそ71 g)で中和し、相を分離し、137.3 gの有機混合物を得た。GC(FID)中への直接注入によって、およそ82 %の選択性に相当する5.3面積%のBDMN、CH2Cl2(ad 100 %)中での、1.2面積%の1,4-ブタンジオールジニトラートを与えた。さらなる使用のために、混合物を含むBDMNは、特許WO-A 2004/043897にしたがって精製される必要がある。安全規格に起因して、反応はより濃縮された溶液中で実行することはできない。
「安定化された」硝酸のストック溶液を、発煙硝酸(84.7 g)、水(15.3 g)および尿素(0.8 g)を混合し、ガス生成(N2およびCO2)が停止するまで攪拌することによって調製した。56.7 gのストック溶液(0.76 molのHNO3)およびCH2Cl2(100 mL)を250 mLの反応器中に充填し、0℃まで冷却した。1,4-ブタンジオール(5.16 g、56 mmol)およびCH2Cl2(2.22 g)の溶液を、温度を0℃付近に維持しながら(10分間)、強攪拌下で滴下にて冷エマルジョン添加した。30分後、56.7 gのクラッシュアイスを加えることによって反応をクエンチした。その後、過剰な酸を40 % NaOH(およそ71 g)で中和し、相を分離し、137.3 gの有機混合物を得た。GC(FID)中への直接注入によって、およそ82 %の選択性に相当する5.3面積%のBDMN、CH2Cl2(ad 100 %)中での、1.2面積%の1,4-ブタンジオールジニトラートを与えた。さらなる使用のために、混合物を含むBDMNは、特許WO-A 2004/043897にしたがって精製される必要がある。安全規格に起因して、反応はより濃縮された溶液中で実行することはできない。
Claims (10)
- 少なくとも1つのニトリルオキシ基と、少なくとも1つのヒドロキシ基もしくはエステル化されたヒドロキシ残基とを持つ化合物を調製する方法であって(前記エステル化されたヒドロキシ基は、硝酸以外の酸または酸無水物でエステル化されたヒドロキシ基、すなわち酸部分および前記ヒドロキシ残基のヒドロキシ酸素原子で構成されるヒドロキシ基を表す)、硝酸による、任意で1つ以上の酸および/または酸無水物の存在下での、少なくとも1つのエステル化されたヒドロキシ基と、少なくとも1つの遊離ヒドロキシ基とを含む化合物の反応を含み、ここで前記少なくとも1つの遊離ヒドロキシ基がニトロ化され、任意で、前記少なくとも1つのエステル化されたヒドロキシ残基が引続いて加水分解されるか、またはエステル交換された化合物を得る方法。
- 前記少なくとも1つのエステル化されたヒドロキシ残基の酸部分が、アクリル、アロイル、アルカンスルホニルおよびアレーンスルホニル基より選択され、前記アクリルまたはアルカンスルホニル基は、それぞれアルキル部とカルボニルまたはスルホニル基とで構成され、前記アルキル部は、任意で、1つ以上のハロゲン原子でさらに置換され、前記アロイルおよびアレーンスルホニル基は、それぞれアリール部とカルボニルまたはスルホニル基とで構成され、前記アリール部は、任意で、1つ以上のハロゲン原子および/または1つ以上のニトロ、アルキル、アルコキシ、アリールおよびアリールオキシ基でさらに置換される請求項1の方法。
- 前記加水分解が化学的または酵素的に実行される請求項1または2の方法。
- 前記少なくとも1つのエステル化されたヒドロキシ残基と、少なくとも1つの遊離ヒドロキシ基とを含む化合物が、少なくとも2つの遊離ヒドロキシ基を持つ化合物のエステル化によって得られる請求項1〜3のうちのいずれかの方法。
- 前記少なくとも1つのエステル化された残基と、少なくとも1つのヒドロキシ基とを含む化合物が、少なくとも2つのエステル化されたヒドロキシ残基を含む化合物の不完全エステル加水分解によって得られる請求項1〜4のうちのいずれかの方法。
- 前記他の酸または酸無水物が、硫酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、アルカン酸無水物およびアロイル酸無水物からなる群より選択される請求項1〜5のいずれかの方法。
- 前記硝酸による反応が、マイクロリアクタ中で実行される請求項1〜6のうちのいずれかの方法。
- 前記マイクロリアクタが、1つ以上の混合区域を具備する請求項7の方法。
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Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08507773A (ja) * | 1993-03-15 | 1996-08-20 | ビイク ネダーラント ベスローテン フェンノートシャップ | 病的に高い眼圧の処置のための置換硝酸アルキルの使用 |
JP2003504352A (ja) * | 1999-07-09 | 2003-02-04 | ニコックス エス エイ | サリチル酸誘導体の(ニトロキシメチル)フェニルエステルを得るための方法 |
JP2003048854A (ja) * | 2001-08-01 | 2003-02-21 | Mitsubishi Chemicals Corp | 1,4−ブタンジオールの製造方法 |
JP2005539013A (ja) * | 2002-08-01 | 2005-12-22 | ニトロメッド インコーポレーティッド | ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法 |
JP2006506418A (ja) * | 2002-11-14 | 2006-02-23 | ディファルマ・ソシエタ・ペル・アチオニ | アルカンジオールのモノニトロ化方法 |
WO2006040676A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Nitrosated benzopyran compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors |
JP2007519641A (ja) * | 2004-01-27 | 2007-07-19 | メルク フロスト カンパニー | 血栓性心血管イベントの危険がある患者におけるシクロオキシゲナーゼ−2に媒介される疾患又は病態を治療するための併用療法 |
JP2007522253A (ja) * | 2004-02-16 | 2007-08-09 | デイナミート ノーベル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング エクスプロジーフシュトッフ− ウント ジステームテヒニク | 液体の硝酸エステルの製造法 |
JP2010531324A (ja) * | 2007-06-28 | 2010-09-24 | ニコックス エス エイ | 1,4−ブタンジオールモノナイトレートの製造方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2005539089A (ja) * | 2002-07-03 | 2005-12-22 | ニトロメッド インコーポレーティッド | ニトロソ化非ステロイド性抗炎症化合物、組成物および使用方法 |
US20050192346A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-01 | Yao-Jun Shi | Process for making nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5H)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors |
JP2008531579A (ja) * | 2005-02-24 | 2008-08-14 | ニトロメッド インコーポレーティッド | 酸化窒素増強利尿化合物、組成物および使用方法 |
-
2007
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-
2008
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- 2008-10-10 MX MX2010003970A patent/MX2010003970A/es not_active Application Discontinuation
- 2008-10-13 TW TW097139153A patent/TW200932711A/zh unknown
-
2010
- 2010-04-11 IL IL205017A patent/IL205017A0/en unknown
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH08507773A (ja) * | 1993-03-15 | 1996-08-20 | ビイク ネダーラント ベスローテン フェンノートシャップ | 病的に高い眼圧の処置のための置換硝酸アルキルの使用 |
JP2003504352A (ja) * | 1999-07-09 | 2003-02-04 | ニコックス エス エイ | サリチル酸誘導体の(ニトロキシメチル)フェニルエステルを得るための方法 |
JP2003048854A (ja) * | 2001-08-01 | 2003-02-21 | Mitsubishi Chemicals Corp | 1,4−ブタンジオールの製造方法 |
JP2005539013A (ja) * | 2002-08-01 | 2005-12-22 | ニトロメッド インコーポレーティッド | ニトロソ化プロトンポンプ阻害剤、組成物および使用方法 |
JP2006506418A (ja) * | 2002-11-14 | 2006-02-23 | ディファルマ・ソシエタ・ペル・アチオニ | アルカンジオールのモノニトロ化方法 |
JP2007519641A (ja) * | 2004-01-27 | 2007-07-19 | メルク フロスト カンパニー | 血栓性心血管イベントの危険がある患者におけるシクロオキシゲナーゼ−2に媒介される疾患又は病態を治療するための併用療法 |
JP2007522253A (ja) * | 2004-02-16 | 2007-08-09 | デイナミート ノーベル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング エクスプロジーフシュトッフ− ウント ジステームテヒニク | 液体の硝酸エステルの製造法 |
WO2006040676A1 (en) * | 2004-10-12 | 2006-04-20 | Pharmacia & Upjohn Company Llc | Nitrosated benzopyran compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors |
JP2010531324A (ja) * | 2007-06-28 | 2010-09-24 | ニコックス エス エイ | 1,4−ブタンジオールモノナイトレートの製造方法 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN5010013814; NEMIROVSKII, V. D. et al.: JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY V2, 1966, P16-20 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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IL205017A0 (en) | 2010-11-30 |
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CN102083786A (zh) | 2011-06-01 |
TW200932711A (en) | 2009-08-01 |
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EA201000560A1 (ru) | 2010-10-29 |
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