JP2011500177A - 自己消失性コーティング - Google Patents
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Abstract
【選択図】 図2
Description
CF3(CF2)pX、(CF3)2CF(CF2)pX、または(CF3)3C(CF2)pX
(式中、XはCH2CH2-、(CH2CH2O)n、CH2CH(OH)CH2O-、CH2CH(CH2OH)O-または結合であり;pは2〜20の整数であり;nは1〜10の整数である)
を有する基が含まれる。
本発明のマトリックスコーティングはオリゴマーを含む。本発明のマトリックスコーティング中に使用され得るオリゴマーには、非限定的にポリウレタン、ポリウレア、ポリアミド、ポリアルキレンオキシド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリラクトン、ポリシリコーン、ポリエーテルスルホン、ポリオレフィン、ポリビニル誘導体、ポリペプチド、多糖、ポリシロキサン、ポリジメチルシロキサン、ポリエチレン-ブチレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリプロピレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリテトラメチレンオキシド、ポリエチレンブチレン、ポリカプロラクトン、ポリ乳酸、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリジエチレングリコールフタレート、ポリジエチレングリコールアジペート、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシオクタノエート、ポリヒドロキシバレレート、biOH(商標)大豆油誘導体(Cargill)、並びにその組合せ及び混合物が含まれる。
生理活性物質は本発明のコーティングに配合され得る。この配合は、マトリックスコーティング成分及び生理活性物質を一緒に混合し、この混合物を移植する前の物品の表面に適用することにより達成され得る。幾つかの場合には、生理活性物質はマトリックスコーティング中のオリゴマーに共有結合または複合体形成している。生理活性物質がどのようにオリゴフッ素化オリゴマーに共有結合または複合体形成するかの詳細説明はいずれも参照により本明細書に組み入れる米国特許第6,770,725号及び米国特許出願第11/404,290号に記載されている。本発明の方法及び組成物において使用され得る生理活性物質には、治療薬、診断薬及び予防薬が含まれる。これらは天然に存在する化合物、合成有機化合物または無機化合物であり得る。本発明の方法及び組成物において使用され得る生理活性物質には、タンパク質、ペプチド、炭水化物、抗生物質、増殖抑制薬、ラパマイシンマクロライド、鎮痛薬、麻酔薬、抗血管新生薬、血管作用薬、抗凝血薬、免疫調節薬、細胞傷害性物質、抗ウイルス薬、抗血栓薬(例えば、テルブログレル及びラマトロバン)、抗体、神経伝達物質、向精神薬、オリゴヌクレオチド、タンパク質、脂質及び本明細書中に記載されている生理活性物質が含まれるが、これらに限定されない。
ラパマイシン(シロリムス)は、ストレプトミセス・ハイグロスコピカス(Streptomyces hygroscopicus)により産生される免疫抑制性ラクタムマクロライドである。例えば、参照により本明細書に組み入れるMcAlpine,J.B.ら,J.Antibiotics,44:688(1991);Schreiber,S.L.ら,J.Am.Chem.Soc.,113:7433(1991);及び米国特許第3,929,992号を参照されたい。本発明の方法及び組成物において使用され得るラパマイシンマクロライドの例には、非限定的にラパマイシン、CCI-779、エベロリムス(RAD001としても公知)及びABT-578が含まれる。CCI-779は米国特許第5,362,718号に開示されているラパマイシンのエステル(3-ヒドロキシ-2-ヒドロキシメチル-2-メチルプロピオン酸との42-エステル)である。エベロリムスは米国特許第5,665,772号に開示されているアルキル化ラパマイシン(40-O-(2-ヒドロキシエチル)-ラパマイシンである。
本発明の方法及び組成物において使用され得る増殖抑制薬の例には、非限定的にメクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ウラシルマスタード、エストラムスチン、マイトマイシンC、AZQ、チオテパ、ブスルファン、ヘプスルファム、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、シスプラチン、カルボプラチン、プロカルバジン、メトトレキサート、トリメトレキサート、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、フルダラビン、カペシタビン、アザシチジン、チオグアニン、メルカプトプリン、アロプリン、クラドリビン、ゲムシタビン、ペントスタチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、9-アミノカンプトテシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、イダルビシン、プリカマイシン、マイトマイシン、アムサクリン、ブレオマイシン、アミノグルテチミド、アナストロゾール、フィナステリド、ケトコナゾール、タモキシフェン、フルタミド、ロイプロリド、ゴセレリン、Gleevec(商標)(Novartis)、レフルノミド(Pharmacia)、SU5416(Pharmacia)、SU6668(Pharmacia)、PTK787(Novartis)、Iressa(商標)(AstraZeneca)、Tarceva(商標)(Oncogene Science)、トラスツズマブ(Genentech)、Erbitux(商標)(ImClone)、PKI166(Novartis)、GW2016(GlaxoSmithKline)、EKB-509(Wyeth)、EKB-569(Wyeth)、MDX-H210(Medarex)、2C4(Genentech)、MDX-447(Medarex)、ABX-EGF(Abgenix)、CI-1033(Pfizer)、Avastin(商標)(Genentech)、IMC-1C11(ImClone)、ZD4190(AstraZeneca)、ZD6474(AstraZeneca)、CEP-701(Cephalon)、CEP-751(Cephalon)、MLN518(Millenium)、PKC412(Novartis)、13-シス-レチノイン酸、イソトレチノイン、パルミチン酸レチニル、4-(ヒドロキシカルボフェニル)レチンアミド、ミソニダゾール、ニトラクリン、ミトキサントロン、ヒドロキシ尿素、L-アスパラギナーゼ、インターフェロンα、AP23573、セリバスタチン、トログリタゾン、CRx-026DHA-パクリタキセル、タクサオプレキシン、TPI-287、スフィンゴシンを主成分とする脂質及びミトタンが含まれる。
本発明の方法及び組成物において使用され得るコルチコステロイドの例には、非限定的に21-アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、吉草酸ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタソール、プロピオン酸クロベタソール、クロベタゾン、酪酸クロベタゾン、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デルフラザコン、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタソン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフルプレドナート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、ピバル酸フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルオロシノロンアセトニド、フルオコルチンブチル、フルオコルトロン、ヘキサン酸フルオロコルトロン、吉草酸ジフルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、ホルモコータル、ハルシノニド、ハロメタゾン、酢酸ハロプレドン、ヒドロコルタマート、ヒドロコルチゾン、酢酸ヒドロコルチゾン、酪酸ヒドロコルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾン、ヒドロコルチゾン21-ナトリウムスクシネート、ヒドロコルチゾンテブテイト、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニコロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタソン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、21-ジエドリルアミノ酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、コハク酸プレドニゾロンナトリウム、21-m-スルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、21-ステアログリコール酸プレドニゾロンナトリウム、テブト酸プレドニゾロン、21-トリメチル酢酸プレドニゾロン、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、21-ジエチルアミノ酢酸プレドニリデン、チクソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド及びトリアムシノロンヘキソアセトニドが含まれる。類似の抗炎症性を有する構造的に関連するコルチコステロイドもこの群に包含される。
本発明の方法及び組成物において使用され得る非ステロイド系抗炎症薬(NSAID)には、非限定的にナプロキセンナトリウム、ジクロフェナクナトリウム、ジクロフェナクカリウム、アスピリン、スリンダク、ジフルニサル、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナブメトン、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸ナトリウム、サリチルサリチル酸(サルサラート)、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸ナトリウム、メロキシカム、オキサプロジン、スリンダク及びトルメチンが含まれる。
本発明の方法及び組成物において使用され得る鎮痛薬の例には、非限定的にモルヒネ、コデイン、ヘロイン、エチルモルヒネ、O-カルボキシメチルモルヒネ、O-アセチルモルヒネ、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、オキシコドン、ジヒドロコデイン、テバイン、メトポン、エトルフィン、アセトルフィン、ジプレノルフィン、ブプレノルフィン、フェノモルファン、レボルファノール、エトヘプタジン、ケトベミドン、ジヒドロエトルフィン及びジヒドロアセトルフィンが含まれる。
本発明の方法及び組成物において使用され得る抗微生物薬の例には、非限定的にペニシリンG、ペニシリンV、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メゾロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリン、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファクロール、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフメタゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロム、セフェピム、BAL5788、BAL9141、イミペネム、エルタペネム、メロペネム、アズトレオナム、クラブラン酸塩、スルバクタム、タゾバクタム、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルマイシン、スペクチノマイシン、シソマイシン、ダイベカリン、イセパマイシン、テトラサイクリン、クロロテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、テリスロマイシン、ABT-773、リンコマイシン、クリンダマイシン、バンコマイシン、オリタバンシン、ダルババンシン、テイコプラニン、キヌプリスチン及びダルホプリスチン、スルファニルアミド、p-アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフィゾキサゾール、スルファメトキサゾール、スルファサリジン、リネゾリド、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペルフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパロフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、ゲミフロキサシン、シタフロキサシン、メトロニダゾール、ダプトマイシン、ガレノキサシン、ラモプラニン、ファロペネム、ポリミキシン、チゲサイクリン、AZD2563及びトリメトプリムが含まれる。
本発明の方法及び組成物において使用され得る局所麻酔薬の例には、非限定的にコカイン、プロカイン、リドカイン、プリロカイン、メピビカイン、ブピビカイン、アルチカイン、テトラカイン、クロロプロカイン、エチドカイン及びロピバカインが含まれる。
本発明の方法及び組成物において使用され得る鎮痙薬の例には、非限定的にアトロピン、ベラドンナ、ベントチル、シストスパズ、デトロール(トルテロジン)、ジサイクロミン、ジトロパン、ドナタル、ドンナジム、ファスジル、フレクサリル、グリコピロレート、ホマトロピン、ヒヨスチアミン、レブシン、レブシネクス、リブラックス、マルコトラン、ノバルチン、オキシフェンサイクリミン、オキシブチニン、パミン、トルテロジン、チキジウム、プロザピン及びピナベリウムが含まれる。
本発明のマトリックスコーティングは、オリゴマーの大きさ、その生理学的媒体中の溶解度を変化されることにより、及び/またはコーティングを載置させる表面と有利に相互作用するオリゴマーを使用することにより表面への接着が変化するように設計され得る。有利な相互作用には、例えば配位(すなわち、金属表面に配位するカルボキシレート基)及び/またはオリゴマーとデバイス表面の間の水素結合が含まれ得る。ある実施形態では、マトリックスコーティングを埋込型医療デバイスの表面に適用して、薄い(すなわち、0.5〜5.0ミクロンの厚さ)コーティングを形成する。本発明のマトリックスコーティングはベースポリマーの特性を有していないので、デバイスの物理的操作(例えば、ステントのクリンプ加工及び配置)中に剥離または亀裂が起きにくい。本発明のマトリックスコーティングは、マトリックス内に配合されている生理活性物質のマトリックスからの拡散速度を制限することにより生理活性物質の放出をコントロールする。修飾された放出プロフィールは、マトリックス成分の分子量が低く、コーティングが自己消失性または生体内分解性であるにもかかわらず、達成される。
各種の埋込型医療デバイスは本発明の組成物及び方法を用いて被覆され得る。埋込型医療デバイスは、その生体適合性を改善させるため、且つ生理活性物質を移植部位にデリバリーするために被覆され得る。医療デバイスには、非限定的にカテーテル、誘導線、血管ステント、微小粒子、プローブ、センサー、薬物デポ、経皮パッチ、血管パッチ及びチューブが含まれる。医療デバイスーは埋込型デバイス、経皮デバイスまたは皮膚デバイスであり得る。埋込型デバイスには患者に完全に移植される、すなわち完全に内部にある物品が含まれる。経皮デバイスには、皮膚を貫通して身体の外部から身体に延びるものが含まれる。皮膚デバイスは表面的に使用される。埋込型デバイスには、非限定的に人工器具(例えば、ペースメーカー)、導線(例えば、ベースメーカー導線)、除細動器、人工心臓、心室補助装置、解剖学的再建人工器官(例えば、***インプラント、人工心臓弁、心臓弁ステント、心膜パッチ、手術用パッチ、冠動脈ステント、血管グラフト、血管及び構造ステント、血管または心血管シャント)、生物学的導管、綿球、縫合糸、輪状形成術用リング、ステント、ステープル、有弁グラフト、創傷治療用皮膚グラフト、整形外科用脊髄インプラント、整形外科用ピン、子宮内デバイス、泌尿器系ステント、顎顔面再建用プレート、歯科用インプラント、眼内レンズ、クリップ、胸骨ワイヤー、骨、皮膚、靱帯、腱及びその組合せが含まれる。経皮デバイスには、非限定的に各種タイプのカテーテル、カニューレ、排液管(例えば、胸腔チューブ)及び手術器具(例えば、ピンセット、開創器、針及びカテーテルカフ)が含まれる。皮膚デバイスには、非限定的に火傷包帯、創傷包帯及び歯科用ハードウェア(例えば、ブリッジ支持部材及びブレイシング構成部品)が含まれる。
以下の略語はリストされている化合物を指す:
ACD 酸-クエン酸-デキストロース
BAL ポリ(ジフルオロメチレン),α-フルオロ-ω-(2-ヒドロキシエチル)
BPH ネオペンチルグリコール無水フタル酸を主成分とするポリエステルジオール
CDCl3 重水素化クロロホルム
DBDL ジラウリン酸ジブチルスズ
DCM ジクロロメタン
DIC ジイソプロピルカルボジイミド
DL-PLGA DL-ポリ乳酸-コ-グリコール酸ポリマー
DMAc ジメチルアセトアミド
DMAP 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtO エチレンオキシド
HCAEC ヒト冠動脈内皮細胞
HCl 塩酸
HLB ヒドロキシ末端ポリブタジエン
HPCN ヘキサメチレンポリカーボネートジオール
KBr 臭化カリウム
KD ダンシル標識リシン
LDI リシンジイソシアネート
MeOH メタノール
NaOH 水酸化ナトリウムExam
N2 窒素ガス
OPCN メチルポリカーボネートジオール
PBS リン酸緩衝溶液
PCAEC ブタ冠動脈内皮細胞
PEB ポリエチレン-コ-ブタジエンジオール
PET ポリエチレンテレフタレート
PCL ポリカプロラクトン
PTT 部分トロンボプラスチン時間
PTMO ポリテトラメチレンオキシド
PTX パクリタキセル
RBC 赤血球
SA サリチル酸
TEA トリエチルアミン
THF テトラヒドロフラン
TMX m-テトラメチルキシレンジイソシアネート
TweenPBS リン酸緩衝溶液中0.05%Tween20。
カチオン性固相抽出(SCX-SPE):反応混合物から小さなカチオン性化合物を除去するために、予め充填したカチオン性シリカゲルカラム(プラスチック)を使用する。
PTMO(15.0g,14ミリモル)をN2下70℃でDMAc(80mL)中、DBDL触媒の存在下でLDI(5.9g,28ミリモル)と2時間反応させた。過フルオロアルコール(13.15g,31ミリモル)をDMAc(25mL)中に溶解し、反応物に添加し、N2下室温で一晩攪拌した。生成物(化合物1)を溶媒抽出及びカチオン性SPEにより精製した。GPC(ジオキサン移動相):保持時間=25分。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm)4.24-4.46(-CH2-O,BAL),3.94-4.13(-CH2-O-CO,PTMO),3.74(CH3,LDI),3.28-3.50(CH2-O,PTMO),2.98-3.28(CH 2-NH,LDI),2.29-2.60(-CH2-CF2-,BAL),1.16-1.96(PTMO及びLDI CH2)。IR分析は化学構造に一致した:3318cm-1 ν(N-H)H-結合,2930cm-1 ν(C-H),2848cm-1 ν(C-H),1712cm-1 ν(C=O)ウレタンアミド,1524cm-1 ν(C-N),1438cm-1 ν(C-N),1356cm-1 ν(C-O),1400-1000cm-1 ν(C-F)。元素分析:20% F。DSC分析:Tg=-69℃。化合物1をMeOH中に溶解し、1000 MWCO再生セルロース膜を用いて3日間透析することにより更に精製した(化合物1-D)。
化合物1をMeOH中に溶解し、1N NaOHで処理した。生成物(化合物2)を1N HClで中和し、水中に沈殿させ、乾燥した。GPC(ジオキサン移動相):保持時間=25分。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm)4.26-4.48(-CH2-O,BAL),3.96-4.23(-CH2-O-CO,PTMO),3.30-3.52(CH2-O,PTMO),3.07-3.22(CH 2-NH,LDI),2.36-2.55(-CH2-CF2-,BAL),1.14-1.94(PTMO及びLDI CH2)。IR分析は化学構造に一致した:3318cm-1 ν(N-H)H-結合,2930cm-1 ν(C-H),2848cm-1 ν(C-H),1712cm-1 ν(C=O)ウレタンアミド,1524cm-1 ν(C-N),1438cm-1 ν(C-N),1356cm-1 ν(C-O),1400-1000cm-1 ν(C-F)。化合物2をMeOH中に溶解し、1000 MWCO再生セルロース膜を用いて3日間透析することにより更に精製した(化合物2-D)。
化合物2-D(2.0g,1.71ミリモル酸)を無水DMF(25mL)中に溶解した。溶液を冷却し、DIC(0.215g,1.71ミリモル)を添加し、溶液をN2下室温で2時間攪拌した。無水DMF(9mL)中のTEA(0.345g,3.41ミリモル)及びダンシル標識リシン(KD)(0.718g,1.71ミリモル)を活性化化合物2-Dに添加し、溶液をN2下室温で12時間十分に攪拌した。生成物(化合物3)をカチオン性及びフルオラスSPEを用いて精製し、回転蒸発により回収した。GPC(ジオキサン移動相):遊離KDは検出されず、ポリマーピークは強いUV吸収を有していた。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm)7.14-8.59(芳香族H,KD),4.46-4.66(CH2-N,KD),4.28-4.48(-CH2-O,BAL),3.90-4.17(-CH2-O-CO,PTMO),3.31-3.54(CH2-O,PTMO),3.06-3.26(CH 2-NH,LDI),2.81-3.00(CH3,KD),2.32-2.58(-CH2-CF2-,BAL),1.08-1.94(CH2,PTMO,LDI及びKD)。化合物3の高速液体クロマトグラフィー(HPLC)分析:MeOH中0.0005〜50mg/mLの濃度のサンプルを注入し、MeOH/pH9バッファー移動相を用いて分析した。遊離KD(標準溶液)は21分に溶離し、化合物3は35分に遊離KD汚染の証拠なしに溶離した(図1)。
化合物2-D(1.5g,1.36ミリモル酸)を無水DCM(150mL)中に溶解した。溶液を冷却し、DIC(0.342g,2.71ミリモル)を添加し、溶液をN2下室温で2時間攪拌した。無水DCM(75mL)中のDMAP(0.496g,4.07ミリモル)及びPTX(2.31g,2.71ミリモル)を活性化化合物2-Dに添加し、溶液をN2下室温で3日間十分に攪拌した。生成物(化合物4)をフルオラスSPEを用いて精製し、回転蒸発により回収した。GPC(ジオキサン移動相):遊離PTXは検出されず、ポリマーピークは強いUV吸収を有していた。1H NMR(300MHz,DMSO) δ(ppm)7.11-8.15(芳香族H,PTX),6.24-6.30(C10),5.79-5.88(C3'),5.53-5.63(C2'コンジュゲート),5.32-5.44(C2),4.81-4.93(C5),4.56-4.62(C7),4.16-4.35(-CH2-O,BAL),3.84-3.96(-CH2-O-CO,PTMO),3.13-3.40(CH2-O,PTMO),2.21-2.27(OAc,C4),2.02-2.09(OAc,C10),1.68-1.70(C18),1.04-1.60(CH2,PTMO,LDI),0.90-1.02(C16,C17)。
PTMO(15.0g,14ミリモル)をN2下70℃でDMAc(60mL)中、DBDL触媒の存在下でLDI(5.9g,28ミリモル)と2時間反応させた。MeOH(0.9g,28ミリモル)をDMAc(25mL)中に溶解し、反応物に添加し、N2下室温で一晩攪拌した。生成物(化合物5)を溶媒抽出及びカチオン性SPEにより精製した。GPC(ジオキサン移動相):26分。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ(ppm)4.27-4.39(-CH-,LDI),4.02-4.14(-CH2-O-CO,PTMO),3.73-3.78(CH3,LDI),3.60-3.70(-OCH3,MeOH),3.30-3.53(CH2-O,PTMO),3.09-3.21(CH 2-NH,LDI),1.22-1.91(PTMO及びLDI CH2)。
PTMO(15.0g,14ミリモル)をN2下70℃でDMAc(60mL)中、DBDL触媒の存在下でTMX(6.79g,28ミリモル)と2時間反応させた。過フルオロアルコール(12.85g,30ミリモル)をDMAc(20mL)中に溶解し、反応物に添加し、N2下室温で一攪拌晩した。生成物(化合物6)を溶媒抽出により精製した。GPC(ジオキサン移動相):保持時間=26.5分。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ(ppm)7.2-7.4(-CH-,TMX),4.23-4.37(-CH2-O-,BAL),3.9-4.06(-CH2-O-CO,PTMO),3.32-3.52(CH2-O,PTMO),2.29-2.57(-CH2-CF2-,BAL),1.16-1.96(-CH2-PTMO及び-CH3 TMX)。IR分析は化学構造に一致した:3308cm-1 ν(N-H)H-結合,2936cm-1 ν(C-H),2852cm-1 ν(C-H),1716cm-1 ν(C=O)ウレタンアミド,1520cm-1 ν(C-N),1456cm-1 ν(C-N),1362cm-1 ν(C-O),1400-1000cm-1 ν(C-F)。DSC分析:Tg=-55℃。化合物6をMeOH中に溶解し、1000 MWCO再生セルロース膜を用いて3日間透析することにより更に精製した(化合物6-D)。
PCLジオール(10g,8ミリモル)をN2下70℃でDMAc(17mL)中、DBDL触媒の存在下でLDI(3.39g,16ミリモル)と2時間反応させた。過フルオロアルコール(7.39g,18ミリモル)をDMAc(20mL)中に溶解し、反応物に添加し、N2下室温で一晩攪拌した。生成物(化合物7)を溶媒抽出及びカチオン性SPEにより精製した。GPC(ジオキサン移動相):保持時間=26.8分。遊離PCLジオールは検出されなかった。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm)4.27-4.48(-CH2-O,BAL),4.17-4.26(-CH2-O-CO-N,PCL),3.96-4.12(-CH2-O-CO-,PCL),3.71-3.76(CH3,LDI),3.09-3.22(CH 2-NH,LDI),2.39-2.53(-CH2-CF2-,BAL),2.26-2.38(CO-CH2-,PCL),1.13-1.76(PCL及びLDI CH2)。DSC分析:Tg=-53℃,Tm=39℃。化合物7をアセトン中に溶解し、1000 MWCO再生セルロース膜を用いて3日間透析することにより更に精製した(化合物7-D)。
メチルポリカーボネートジオール(OPCN,10.0g,10ミリモル)をN2下70℃で無水DMAc(70mL)中、DBDL触媒の存在下でLDI(4.24g,20ミリモル)と2時間反応させた。過フルオロアルコール(9.24g,22ミリモル)を無水DMAc(25mL)中に溶解し、反応物に添加し、N2下室温で一晩攪拌した。生成物(化合物8)を溶媒抽出及びカチオン性SPEにより精製した。GPC(ジオキサン移動相):保持時間=24.7分。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm)4.27-4.51(-CH2-O,BAL),3.82-4.07(-CH2-O,OPCN),3.65-3.80(-CH3,LDI),3.07-3.27(CH2-NH,LDI),2.32-2.59(-CH2-CF2-,BAL),1.18-1.94(CH2,LDI),0.84-1.09(-CH3,OPCN)。DSC分析:Tg=-3℃。化合物8をアセトン中に溶解し、1000 MWCO再生セルロース膜を用いて3日間透析することにより更に精製した(化合物8-D)。
ヘキサメチレンポリカーボネートジオール(HPCN,10.0g,5ミリモル)をN2下70℃で無水DMAc(65mL)中、DBDL触媒の存在下でLDI(2.12g,10ミリモル)と2時間反応させた。過フルオロアルコール(4.62g,11ミリモル)を無水DMAc(15mL)中に溶解し、反応物に添加し、N2下室温で一晩攪拌した。生成物(化合物9)を溶媒抽出及びカチオン性SPEにより精製した。GPC(ジオキサン移動相):保持時間=24.2分。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm)4.30-4.43(-CH2-O,BAL),3.97-4.22(-CH2-O,HPCN),3.69-3.78(-CH3,LDI),3.10-3.23(CH2-NH,LDI),2.37-2.55(-CH2-CF2-,BAL),1.13-1.89(CH2,LDI及びHPCN)。DSC分析:Tg=-40℃。化合物9をアセトン中に溶解し、1000 MWCO再生セルロース膜を用いて3日間透析することにより更に精製した(化合物9-D)。
PEBジオール(14.96g,6.0ミリモル)をN2下70℃で無水トルエン(60mL)中、DBDL触媒の存在下でLDI(2.54g,12.0ミリモル)と2時間反応させた。少し加熱しながら過フルオロアルコール(5.541g,13.2ミリモル)を無水トルエン(20mL)中に溶解し、反応物に添加し、N2下70℃で一晩攪拌した。生成物(化合物10)を溶媒抽出及びカチオン性SPEにより精製した。GPC(THF移動相):保持時間=21分。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ(ppm)4.29-4.45(CH2-O,BAL),4.02-4.11(-CH-,LDI,-CH-O-CO,PEB),3.92-4.02(-CH2-O-CO,PEB),3.75(-CH3,LDI),3.10-3.22(-CH 2 -NH-,LDI),2.38-2.57(-CH2-CF2-,BAL),0.76-1.92(-CH2 PEB及びLDI,-CH3,-CH-PEB)。DSC分析:Tg=-16℃。
PEBジオール(15.10g,6.0ミリモル)をN2下70℃で無水トルエン(60mL)中、DBDL触媒の存在下でTMX(2.94g,12.1ミリモル)と2時間反応させた。少し加熱しながら過フルオロアルコール(5.55g,13.2ミリモル)を無水トルエン(20mL)中に溶解し、反応物に添加し、N2下70℃で一晩攪拌した。生成物(化合物11)を溶媒抽出及びカチオン性SPEにより精製した。GPC(THF移動相):保持時間=21.5分。1H NMR(300MHz,CDCl3) δ(ppm)7.20-7.48(-CH-,TMX),4.22-4.37(-CH2-O,BAL),3.90-4.03(-CH-O-CO,PEB),3.85-3.92(-CH2-O-CO,PEB),2.33-2.55(-CH2-CF2-,BAL),0.71-1.72(-CH2-,CH3,-CH-,PEB及び-CH3,TMX)。DSC分析:Tg=-13℃。
LBH-P水素化ヒドロキシル末端ポリブタジエン(HLB,10.0g,5ミリモル)をN2下70℃で無水トルエン(65mL)中、DBDL触媒の存在下でLDI(2.12g,10ミリモル)と2時間反応させた。過フルオロアルコール(4.62g,11ミリモル)を無水トルエン(15mL)中に溶解し、45℃とし、反応物に添加し、N2下室温で一晩攪拌した。生成物(化合物12)を溶媒抽出及びカチオン性SPEにより精製した。GPC(ジオキサン移動相):保持時間=23.9分。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm)4.28-4.46(-CH2-O,BAL),4.00-4.14(-CH2-O,HLB),3.72-3.80(-CH3,LDI),3.08-3.22(CH2-NH,LDI),2.37-2.54(-CH2-CF2-,BAL),0.57-1.75(CH2及びCH,LDI及びHLB)。DSC分析:Tg=-49℃。
ネオペンチルグリコール無水フタル酸をベースとするポリエステルジオール(BPH,10.0g,10ミリモル)をN2下70℃で無水DMAc(70mL)中、DBDL触媒の存在下でLDI(4.24g,20ミリモル)と2時間反応させた。過フルオロアルコール(9.24g,22ミリモル)を無水DMAc(25mL)中に溶解し、反応物に添加し、N2下室温で一晩攪拌した。生成物(化合物13)を溶媒抽出及びカチオン性SPEにより精製した。GPC(ジオキサン移動相):保持時間=25.4分。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm)7.41-7.79(芳香族H,BPH),4.25-4.44(-CH2-O,BAL),4.05-4.21(-CH2-O,BPH),3.67-3.79(-CH3,LDI),3.06-3.25(CH2-NH,LDI),2.32-2.56(-CH2-CF2-,BAL),1.26-1.90(CH2,LDI),0.86-1.11(-CH3,BPH)。
PTMO(5.0g,5ミリモル)をN2下70℃で無水DMAc(35mL)中、DBDL触媒の存在下でLDI(1.59g,7.5ミリモル)と2時間反応させた。過フルオロアルコール(2.31g,5.5ミリモル)を無水DMAc(10mL)中に溶解し、反応物に添加し、N2下室温で一晩攪拌した。生成物(化合物14)を溶媒抽出及びカチオン性SPEにより精製した。GPC(ジオキサン移動相):保持時間=24分。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm)4.23-4.49(-CH2-O,BAL),4.00-4.18(-CH2-O,PTMO),3.69-3.79(-CH3,LDI),3.30-3.59(-CH2-O,PTMO),3.09-3.25(CH2-NH,LDI),2.37-2.57(-CH2-CF2-,BAL),1.09-1.94(CH2,LDI及びPTMO)。元素分析:13.7wt% F。
PTMO(5.0g,5ミリモル)をN2下70℃で無水DMAc(35mL)中、DBDL触媒の存在下でLDI(1.27g,6ミリモル)と2時間反応させた。過フルオロアルコール(0.92g,2.2ミリモル)を無水DMAc(5mL)中に溶解し、反応物に添加し、N2下室温で一晩攪拌した。生成物(化合物15)を溶媒抽出及びカチオン性SPEにより精製した。GPC(ジオキサン移動相):保持時間=23分。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm)4.27-4.44(-CH2-O,BAL),3.98-4.17(-CH2-O,PTMO),3.69-3.79(-CH3,LDI),3.27-3.52(-CH2-O,PTMO),3.09-3.22(CH2-NH,LDI),2.34-2.54(-CH2-CF2-,BAL),1.01-1.90(CH2,LDI及びPTMO)。元素分析:4.3wt% F。
PTMO(10.0g,10ミリモル)をN2下70℃で無水DMAc(115mL)中、DBDL触媒の存在下でLDI(2.32g,10.9ミリモル)と2時間反応させた。過フルオロアルコール(0.84g,2ミリモル)を無水DMAc(5mL)中に溶解し、反応物に添加し、N2下室温で一晩攪拌した。生成物(化合物16)を溶媒抽出及びカチオン性SPEにより精製した。GPC(ジオキサン移動相):保持時間=22分。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ(ppm)4.27-4.44(-CH2-O,BAL),3.98-4.17(-CH2-O,PTMO),3.69-3.79(-CH3,LDI),3.27-3.52(-CH2-O,PTMO),3.09-3.22(CH2-NH,LDI),2.34-2.54(-CH2-CF2-,BAL),1.01-1.90(CH2,LDI及びPTMO)。元素分析:1.3wt% F。
化合物1(1.0g)をトルエン中に溶解し、室温で24時間攪拌し、使用するまで室温で保持した。この溶液を化合物1に特有の設定でEFD噴霧システムを用いてステントに噴霧し、ステントを乾燥するために50℃フローオーブン中に20〜24時間置いた。SEM分析(図2)は、ストラット間のウェビングが最少の薄いコーティングを示した。加えて、化合物1コーティングを、ステントをバルーン上でクリンプ加工し、PBS下で0.125"ID×0.25"OD Sil-Tec医療用グレードシリコーンチューブに37℃で配置した後評価した(図3)。
化合物2(1.0g)をTHF:トルエン中に溶解し、室温で24時間攪拌し、使用するまで室温で保持した。この溶液を化合物2に特有の設定でEFD噴霧システムを用いてステントに噴霧し、ステントを乾燥させるために50℃フローオーブン中に20〜24時間置いた。SEM分析(図4)は、ストラット間のウェビングが最少の薄いコーティングを示唆した。
化合物3(0.2g)をTHF:トルエン中に溶解し、室温で24時間攪拌し、直ちに使用した。この溶液を化合物3に特有の設定でEFD噴霧システムを用いてステントに噴霧し、ステントを乾燥させるために50℃フローオーブン中に20〜24時間置いた。共焦点/蛍光顕微鏡画像を撮り、ステント上のコーティングの存在を示した(図5)。加えて、化合物3コーティングは生成物のバルーン上でのクリンプ加工(図6)及び空気中の配置(図7)を含めた加工中十分な完全性を有している。
化合物4(0.2g)をトルエン中に溶解し、室温で24時間攪拌した。この溶液を化合物4に特有の設定でEFD噴霧システムを用いてステントに噴霧し、ステントを50℃フローオーブン中で20〜24時間乾燥した。SEM分析(図8)は、ストラット間のウェビングが最少の薄いコーティングを示した。PTX放出をTweenPBSを用いて37℃で調査した。TweenPBS(1mL)を各ステントに添加し、毎日交換した。PTX放出を、内部標準としてベンゾニトリルを用いてRP-HPLCにより調べた:(ng/ml):(1日目)=32,(2日目)=25、(3日目)=22、(4日目)=6、(5日目)=3、(6日目)=2。
化合物5(0.2g)をトルエン中に溶解し、室温で24時間攪拌し、使用するまで室温で保存した。この溶液を化合物5に特有の設定でEFD噴霧システムを用いてステントに噴霧し、ステントを乾燥させるために50℃フローオーブン中に20〜24時間置いた。SEM画像(図9)は、ストラット間のウェビングが最少の薄いコーティングを示している。
化合物6(0.2g)をトルエン中に溶解し、室温で24時間攪拌し、使用するまで室温で保存した。この溶液を化合物6に特有の設定でEFD噴霧システムを用いてステントに噴霧し、ステントを乾燥させるために50℃フローオーブン中に20〜24時間置いた。SEM画像(図10)は、ストラット間のウェビングが最少の薄いコーティングを示した。
化合物7(0.2g)をトルエン中に溶解し、コーティングのために使用するまで室温で24時間攪拌した。この溶液を化合物7に特有の設定でEFD噴霧システムを用いてステントに噴霧した。ステントを50℃フローオーブン中で20〜24時間乾燥した。SEM画像コレクションを使用して、コーティング品質を確認した(図11)。
化合物8(0.4g)をTHF中に溶解し、室温で24時間攪拌し、コーティングのために使用した。この溶液を化合物8に特有の設定でEFD噴霧システムを用いてステントに噴霧した。ステントをヒュームフード中で室温で24時間乾燥した。SEM画像(図12)は、ストラット間のウェビングが最少の薄いコーティングを示した。
化合物9(0.4g)をTHF中に溶解し、室温で24時間攪拌し、コーティングのために使用した。この溶液を化合物9に特有の設定でEFD噴霧システムを用いてステントに噴霧した。ステントをヒュームフード中で室温で24時間乾燥した。SEM画像(図13)は、ストラット間のウェビングが最少の薄いコーティングを示した。
化合物10(0.2g)をトルエン中に溶解し、室温で24時間攪拌し、コーティングのために使用した。この溶液を化合物10に特有の設定でEFD噴霧システムを用いてステントに噴霧した。ステントを50℃フローオーブン中で20〜24時間乾燥した。SEM画像(図14)は、ストラット間のウェビングが最少の薄いコーティングを示した。
化合物11(0.2g)をトルエン中に溶解し、室温で24時間攪拌し、コーティングのために使用した。この溶液を化合物11に特有の設定でEFD噴霧システムを用いてステンに噴霧した。ステントを50℃フローオーブン中で20〜24時間乾燥した。SEM画像(図15)は、ストラット間のウェビングが最少の薄いコーティングを示した。
化合物12(0.4g)をクロロホルム中に溶解し、室温で24時間攪拌し、コーティングのために使用した。この溶液を化合物12に特有の設定でEFD噴霧システムを用いてステントに噴霧した。ステントをヒュームフード中で室温で3日間乾燥した。SEM画像(図16)は、ストラット間のウェビングが最少の薄いコーティングを示した。
化合物14(0.4g)をTHF中に溶解し、室温で24時間攪拌し、コーティングのために使用した。この溶液を化合物14に特有の設定でEFD噴霧システムを用いてステントに噴霧した。ステントをヒュームフード中で室温で3日間乾燥した。SEM画像(図17)は、ストラット間のウェビングが最少の薄いコーティングを示した。
化合物15(0.4g)をTHF中に溶解し、室温で24時間攪拌し、コーティングのために使用した。この溶液を化合物15に特有の設定でEFD噴霧システムを用いてステントに噴霧した。ステントをヒュームフード中で室温で3日間乾燥した。SEM画像(図18)は、ストラット間のウェビングが最少の薄いコーティングを示した。
化合物1(0.2g)をTHF中に溶解し、THF中に溶解した化合物7(0.2g)を添加した。生じた溶液を室温で24時間攪拌し、コーティングのために使用した。この溶液を化合物1+7に特有の設定でEFD噴霧システムを用いてステントに噴霧した。ステントをヒュームフード中で室温で3日間乾燥した。SEM画像(図19)は、ストラット間のウェビングが最少の薄いコーティングを示した。
化合物2(0.332g)及びPTX(0.032g)をTHF:トルエン中に溶解し、室温で24時間攪拌し、直ちに使用した。この溶液を化合物2+PTXに特有の設定でEFD噴霧システムを用いてステントに噴霧し、ステントを乾燥させるために50℃フローオーブン中に20〜24時間置いた。SEM分析(図20)は、ストラット間のウェビングが最少の薄いコーティングを示した。
化合物6(0.332g)及びPTX(0.032g)をTHF:トルエン中に溶解し、室温で24時間攪拌し、直ちに使用した。この溶液を化合物6+8.8wt% PTXに特有の設定でEFD噴霧システムを用いてステントに噴霧し、ステントを乾燥させるために50℃フローオーブン中に20〜24時間置いた。SEM分析(図21)は、ストラット間のウェビングが最少の薄いコーティングを示した。
化合物1、2、5、6及び7(0.075g)を窒素保護下MeOH中でSA(0.025g)と混合し、攪拌し、回転蒸発及び真空乾燥により溶媒から分離した。対照も調製した。化合物1、2、5、6及び7(0.075g)をMeOH中に溶解し、回転蒸発及び真空乾燥により溶媒から分離した。各バイアル(化合物+SA及び対照)にPBS(10mL)を添加し、希釈サンプルからのSA放出を1、2、3、4、6及び24時間時点でUV/Vis分光光度計を用いて294nmで測定した。Beer-Lambert較正プロットをSA(0〜0.05mg/mL SA)の溶液を用いて作成した。化合物1+SA:(1時間)=1.137、(2時間)=0.248、(3時間)=0.120、(4時間)=0.247、(6時間)=0.136、(24時間)=0.651。化合物2+SA:(1時間)=1.249、(2時間)=0.316,(3時間)=0.084、(4時間)=0.207、(6時間)=0.305、(24時間)=0.373。化合物5+SA:(1時間)=0.518、(2時間)=0.230、(3時間)=0.166、(4時間)=0.268、(6時間)=0.583、(24時間)=0.873、化合物6+SA:(1時間)=0.882、(2時間)=0.364、(3時間)=0.218、(4時間)=0.282、(6時間)=0.424、(24時間)=0.687。化合物7+SA:(1時間)=0.689。製剤中の化学組成と官能基が所望の放出プロフィールのためにコーティングマトリックスを調整できることを表している。媒体中のSAの量は、プラットフォームが相互作用するだけでなく医薬成分を放出できることも示している。
化合物1、2及び6をDCM中で5、8.8及び20wt%のPTXと混合し、各溶液のアリコート(0.1mL)を2つの4mL容量のガラスバイアルに移した。溶媒を蒸発させ、バイアルを真空下周囲温度で乾燥した。TweenPBS(1mL)を各バイアルに添加し、バイアルを37℃でインキュベートした。1時間後、バッファーを抜き取り、PTX含量をHPLCにより分析した(図22)。
化合物1及び6をDCM中で5及び8.8wt%のPTXと混合し、各溶液のアリコート(0.1mL)を2つの4mL容量のガラスバイアルに移した。TweenPBS(1mL)を各バイアルに添加し、バイアルを20及び37℃でインキュベートした。選択した時点で(1、2、3、4及び5日目)、バッファーをHPLCによるPTX分析(図23及び24)のために抜きとり、TweenPBS(1mL)を補充した。
化合物1及びSIBSを表1に記載されているように秤量して4mL容量のガラスバイアルに入れ、THF:トルエン中に溶解した。PTX(0.04g)をTHF:トルエン中に溶解し、PTX溶液を化合物1及びSIBS溶液(1バイアルあたり0.001g PTX)に添加し、一晩混合した。各バイアルから溶媒を真空下で急速に除去し、一晩乾燥した。各バイアルにTweenPBS(1mL)を添加し、24時間後にPTXの放出をHPLCにより調べた(表1)。
化合物1(0.33g)をTHF:トルエン中に溶解し、PTX溶液(0.032g/mL)と混合し、室温で24時間攪拌し、直ちに使用した。この溶液を化合物1+8.8wt% PTXに特有の設定でEFD噴霧システムを用いてステントに噴霧し、ステントを50℃フローオーブン中で20〜24時間乾燥した。SEM分析(図25)は、ストラット間のウェビングが最少の薄いコーティングを示した。各ステントにTweenPBSまたはMilliQ水(1mL)を添加し、TweenPBS及び水を毎日交換しながら37℃でインキュベートした。PTX放出を内部標準としてベンゾニトリルを用いてRP-HPLCにより調べた:TweenPBS(ng/mL):(1日目)=9731、(2日目)=4330、(3日目)=2523、及び水(ng/mL):(1日目)=2810、(2日目)=1489、(3日目)=1146。
化合物1、6、7、1+7、8、9及び12(0.4g)をTHF中に溶解し、PTX溶液(0.032g/mL)と混合し、室温で24時間攪拌し、直ちに使用した。この溶液を各化合物+1wt% PTXに特有の設定でEFD噴霧システムを用いてステントに噴霧した。ステントをヒュームフード中で室温で4日間乾燥した。SEM分析(図26a〜g)は、いずれのコーティングについてもストラット間のウェビングが最少の薄いコーティングを示した。PTX放出をTweenPBS及びMilliQ水(化合物1+7についてはTweenPBSのみ)中37℃で調査した。各ステントにTweenPBSまたは水(1mL)を添加し、毎日交換した。PTX放出を内部標準としてベンゾニトリルを用いてRP-HPLCにより調べた:化合物1(TweenPBS(ng/mL):(1日目)=889、(2日目)=743、(3日目)=354、及び水(ng/mL):(1日目)=669、(2日目)=488、(3日目)=367。化合物6(TweenPBS(ng/mL):(1日目)=1106、(2日目)=816、(3日目)=536、(4日目)=279、(5日目)=168、及び水(ng/mL):(1日目)=641、(2日目)=596、(3日目)=441、(4日目)=345、(5日目)=320。化合物7(TweenPBS(ng/mL):(1日目)=1161、(2日目)=888、(3日目)=932、(4日目)=600、(5日目)=397、(6日目)=453、(7日目)=399、(8日目)=331、(9日目)=272、及び水(ng/mL):(1日目)=588、(2日目)=500、(3日目)=434、(4日目)=397、(5日目)=332、(6日目)=299、(7日目)=292、(8日目)=238、(9日目)=201。化合物1+7(TweenPBS(ng/mL):(1日目)=808、(2日目)=735、(3日目)=701、(4日目)=546。化合物8(TweenPBS(ng/mL):(1日目)=1338、(2日目)=1040、(3日目)=878、(4日目)=571、(5日目)=409、及び水(ng/mL):(1日目)=928、(2日目)=593、(3日目)=681、(4日目)=681、(5日目)=646。化合物9(TweenPBS(ng/mL):(1日目)=804、(2日目)=628、(3日目)=421、及び水(ng/mL):(1日目)=498、(2日目)=334,(3日目)=250。化合物12(TweenPBS(ng/mL):(1日目)=1086、及び水(ng/mL):(1日目)=1717。製剤中の化学組成と官能基が所望の放出プロフィールのためにコーティングマトリックスを調整できることを表している。媒体中のPTXの量は、プラットフォームが相互作用するだけでなく医薬成分を放出できることも示している。
化合物1(0.40g)及びPTX(0.0386g)をトルエン:THF中に溶解し、一晩攪拌した。約3.5cm×1cmの寸法のステンレス鋼試験片(1.5g)をアセトン中に浸し、45分間音波処理し、50℃フローオーブン中で一晩乾燥した。各試験片の片側を溶液で被覆し、個々の試験片上の化合物1+PTXの平均質量を測定した(0.005〜0.008g)。ステンレス鋼試験片の被覆側を心筋(7.0〜13.0g)と接触させて置き、アンビリカルテープで固定した(図27)。選択した時点で(1及び24時間)、3つの試験品及び2つの対照品を取り出し、水ですすぎ、フローオーブン中で50℃で一晩乾燥した(図28)。次いで、コーティングをTHF(15mL)を用いて3日間ストリッピングし、ストリッピング溶液のアリコート(1mL)をHPLC分析(アセトニトリル:水移動相)にかけて、試験片上に残留している平均PTXを測定した(図29)。
化合物1(0.405g)及びPTX(0.004g)をトルエン:THF中に溶解し、一晩攪拌した。約3.5cm×1cmの寸法のステンレス鋼試験片(1.5g)をアセトン中に浸し、45分間音波処理し、50℃フローオーブン中で一晩乾燥した。各試験片の片側を溶液で被覆し、個々の試験片上の化合物1+PTXの平均質量を測定した(0.005〜0.008g)。ステンレス鋼試験片の被覆側を心筋(7.0〜13.0g)と接触させて置き、アンビリカルテープで固定した。選択した時点で(1及び24時間目)、3つの試験品及び2つの対照品を取り出し、水ですすぎ、50℃フローオーブン中で一晩乾燥した。次いで、コーティングをTHF(15mL)を用いて3日間ストリッピングし、ストリッピング溶液のアリコート(1mL)をHPLC分析(アセトニトリル:水移動相)にかけて、試験片上に残留している平均PTXを測定した(図30)。
実施例40に記載されているように作製したステンレス鋼試験片をブタ血液(4mL)中でインキュベートした。1時間後、3つの試験品及び2つの対照品を水ですすぎ、50℃で一晩乾燥し、秤量した。次いで、コーティングをTHF(15mL)を用いて3日間ストリッピングし、ストリッピング溶液のアリコート(1mL)をHPLC分析(アセトニトリル:水移動相)にかけて、試験片上に残留している平均PTXを測定した。対照(ng/mL):(重量による)=32888、(HPLC)=38405。1時間サンプル(ng/mL):(重量による)=34667、(HPLC)=40962。
すべてのバイアルをオーブンにおいて一晩予備乾燥し、風袋を秤量した。化合物1、2、3、6、7、1+7、8、9、10、11、12、14、15及び16(0.2g)を秤量してバイアルに入れ、PBS(4mL)を添加した後、各バイアルを37℃でインキュベートした。選択時点で(1、3、7、14及び21日目)、バイアルを単離し、大量の水で濯いで残留する塩を除去し、50℃フローオーブン中で一晩乾燥し、秤量した。各時点での質量減少の%を測定することにより残留時間を計算した(図31)。
化合物1(0.20g)、化合物10(0.22g)及び化合物12(0.20g)をトルエン中に溶解した。化合物1+7(0.20及び0.30g)をTHF中に溶解し、化合物2(0.20g)をTHF:トルエン中に溶解した。約3.5cm×1cmの寸法のステンレス鋼試験片(1.5g)をアセトン中に浸し、45分間音波処理し、50℃フローオーブン中で一晩乾燥した。試験片の両側を各化合物溶液で被覆し、化合物の平均重量を測定した(0.020〜0.040g)。それぞれの試験片をバイアル中に置き、PBS(15mL)と37℃でインキュベートした。選択した時点で(1及び14日目)、試験片を単離し、大量の水ですすぎ、50℃フローオーブン中で乾燥した。各時点での質量減少の%を測定することにより残留時間を計算した(図32)。
すべてのバイアルをオーブンにおいて一晩予備乾燥し、風袋を秤量した。化合物1、2、6、1+7、10及び12(0.2g)を秤量してバイアルに入れ、各バイアルにブタ血液(4mL)を添加した後、4℃でインキュベートした。選択時点で(1、3、7及び14日目)、バイアルを単離し、大量の水で濯ぎ、50℃フローオーブン中で一晩乾燥した。各時点でインキュベーション後の質量減少の%を測定することにより残留時間を計算した(図33)。
化合物1(0.20g)、化合物10(0.22g)及び化合物12(0.20g)をトルエン中に溶解した。化合物2(0.20g)をTHF:トルエン中に溶解した。約3.5cm×1cmの寸法のステンレス鋼試験片(1.5g)をアセトン中に浸し、45分間音波処理し、50℃フローオーブン中で一晩乾燥した。試験片の両側を各化合物溶液で被覆し、化合物の平均重量を測定し(0.020〜0.040g)、ブタ血液(15mL)と4℃でインキュベートした。選択時点で(1及び14日目)、試験片を単離し、大量の水で濯ぎ、50℃フローオーブン中で乾燥した。各時点の終了時の質量減少の%により残留時間を調べた(図34)。
すべてのバイアルをオーブンにおいて一晩予備乾燥し、風袋を秤量した。化合物1、2、6、7、1+7、10及び12(0.2g)を秤量してバイアルに入れ、人工尿(4mL)中37℃でインキュベートした。選択時点で(1、3、7、14及び21日目)、バイアルを単離し、大量の水で濯ぎ、50℃フローオーブン中で一晩乾燥し、秤量した。インキュベート後の質量減少の%を測定することにより残留時間を計算した(図35)。
化合物1、2、4及び6(1.05g)をトルエン中に溶解した。約3.5cm×1cmの寸法のステンレス鋼試験片(1.5g)をアセトン中に浸し、45分間音波処理し、50℃フローオーブン中で一晩乾燥した。試験片の両側を化合物溶液で被覆し、化合物の平均重量を測定した(0.008〜0.012g)。シリコンチューブ及びPVCチューブをそれぞれ5cm及び3cmの長さに切断した。被覆試験片の各々をシリコーンチューブセグメント中に挿入し、ラベルを付けた。次いで、すべてのシリコーンチューブセグメントをPVCチューブにより連結した。きれいなシリコーンチューブ(100cm)を蠕動ポンプの頭部の周りに巻き付けた。出口を被覆試験片を収容しているシリコーンチューブセグメントに接続した。PBSをPBSリザーバー(1000mL)からループシステムを介して積極的に圧送した。選択した時点で(化合物1、2及び6については2及び6時間;化合物4については0.5、1及び2時間)、3つの試験片を単離し、水で数回濯ぎ、乾燥し、秤量した。各時点後での質量減少の%を測定することにより残留時間を計算した(図36)。
化合物1、2及び6(0.50g)をトルエン中に溶解した。約3.5cm×1cmの寸法のステンレス鋼試験片(1.5g)をアセトン中に浸し、45分間音波処理し、50℃フローオーブン中で一晩乾燥した。試験片の両側を化合物溶液で被覆し、化合物の平均質量を測定した(0.008〜0.012g)。シリコーンチューブ及びPVCチューブをそれぞれ5cm及び3cmの長さに切断した。各被覆試験片をシリコーンチューブセグメントに挿入し、ラベルを付けた。次いで、すべてのシリコーンチューブセグメントをPVCチューブにより連結した。きれいなシリコーンチューブ(100cm)を蠕動ポンプの頭部の周りに巻き付けた。出口を被覆試験片を収容しているシリコーンチューブセグメントに接続した。ブタ血液をブタ血液リザーバー(1000mL)からループシステムを介して積極的に圧送した。選択した時点で(2及び6時間)、3つの被覆試験片及び2つの対照試験片を単離し、水で数回濯ぎ、乾燥し、秤量した。各時点でインキュベーション後の質量減少の%を測定することにより残留時間を計算した(図37)。
化合物1、2及び6(0.50g)をトルエン中に溶解した。約3.5cm×1cmの寸法のステンレス鋼試験片(1.5g)をアセトン中に浸し、45分間音波処理し、50℃フローオーブン中で一晩乾燥した。試験片の両側を化合物溶液で被覆し、化合物の平均質量を測定した(0.008〜0.012g)。シリコーンチューブ及びPVCチューブをそれぞれ5cm及び3cmの長さに切断した。各被覆試験片をシリコーンチューブセグメントに挿入し、ラベルを付けた。次いで、すべてのシリコーンチューブセグメントをPVCチューブにより連結した。きれいなシリコーンチューブ(100cm)を蠕動ポンプの頭部の周りに巻き付けた。出口を被覆試験片を収容しているシリコーンチューブセグメントに接続した。人工尿を人工尿リザーバー(1000mL)からループシステムを介して積極的に圧送した。選択した時点で(2及び6時間)、3つの被覆試験片及び2つの対照(非被覆)試験片を単離し、水で数回濯ぎ、乾燥し、秤量した。各時点でインキュベーション後の質量減少の%を測定することにより残留時間を計算した(図38)。
化合物1、2及び6(0.5g)をトルエン中に溶解した。約3.5cm×1cmの寸法のステンレス鋼試験片(1.5g)をアセトン中に浸し、45分間音波処理し、50℃オーブン中で一晩乾燥した。試験片の両側を化合物1、2及び6溶液で被覆し、化合物の平均質量を測定した(0.008〜0.012g)。ブタ心臓を融かし、水で洗浄した。ブタ心臓の左心室中に外科用メスを用いて5.5cm幅の小型切開を作成した。切開部は心室腔まで貫入していた(図39)。各被覆試験片または対照片を切開部に挿入し、心臓をEthi-pack 316lで縫合して、切開部を閉じた。ブタ心臓を個々のプラスチック容器の内部に入れ、37℃の室内に置いた。選択した時点で(4及び24時間)、3つの試験片及び2つの対照(非被覆)試験片をブタ心臓から単離し、大量の水で洗浄し、50℃オーブン中で乾燥し、秤量した。各時点での質量減少の%を測定することにより残留時間を計算した:化合物1:(4時間)=26.7%、(24時間)=63.1%。化合物2:(4時間)=58.2%、(24時間)=63.0%。化合物6:(4時間)=26.6%、(24時間)=51.7%。
化合物1、2、3、6、7、1+7、8、9、10、11、12、14、15及び16(0.16〜0.20g)を秤量して、予備乾燥したバイアルに入れ、PBS(4mL)中37℃でインキュベートした。選択した時点で(1、3、7、14、21、30、45、60、75、90、105、120、135、150日目)、PBSを抜き取り、化合物を水で濯ぎ、50℃フローオーブン中で一晩乾燥した。翌日化合物を秤量し、PBSと37℃で再インキュベートした。PBS除去-水での濯ぎ-乾燥-再インキュベーションのサイクルを150日目まで繰り返した。各時点での各化合物の質量減少の%を測定することにより残留時間を計算した(図40)。
実施例1〜13で合成した化合物の分配を1-オクタノール/PBS系において調べた。分配は化合物の親油性と相関しており、調査対象の化合物の吸収及び分布を予測するために使用される。1-オクタノール及びPBSを十分に混合して、上相にPBS飽和1-オクタノール及び下相に1-オクタノール飽和PBSを形成した。1-オクタノール/PBSの各バイアルに化合物1、2、3、6、7、8、9、10、11、12、16、PTX及びSIBSの溶液(0.05mL)を添加した。両相を良好に接触させるためにバイアルを4時間揺すった。次いで、各サンプルからの有機相のアリコートを、公知濃度の各化合物を用いて較正したGPC(THF移動相、RI)により分析した。RIピーク下面積を用いて、有機相中の各化合物の濃度を推定した。次いで、各化合物の質量を下記式:
(1-オクタノール相中の化合物の質量/全質量)×100%
により有機相中の重量%を計算した。分配係数は下記式:
log([1-オクタノール中の化合物]/[PBS中の化合物])
に従って計算した。結果(1-オクタノール中のwt%、分配係数):化合物1(86%、0.80)、化合物2(78%、0.54)、化合物3(96%、1.42)、化合物6(86%、0.80)、化合物7(85%、1.50)、化合物8(94%、1.20)、化合物9(91%、1.00)、化合物10(93%、1.14)、化合物11(99%、2.37)、化合物12(98%、1.64)、SIBS(93%、1.54)、PTX(94%、1.00)。
化合物1、2、6、7、8、9、12、14、15及び16(0.05g)をTweenPBSまたは水中室温で24時間インキュベートした。TweenPBS溶液及び水を抜き取り、0.45μmフィルターディスクを介して濾過し、50℃のフローオーブン中で2日間乾燥した。乾燥したサンプルを1H NMRにより分析し、ソフトセグメント帰属を使用して、各環境中での化合物の溶解度を定量的に調べた。1H NMR(基準:20353.52、化合物1(TweenPBS):251.68、化合物1(水):41.82、化合物2(TweenPBS):818.37、化合物6(TweenPBS):52.32、化合物6(水):24.57、化合物14(TweenPBS):76.84、化合物15(TweenPBS):83.27、化合物16(TweenPBS):90.04)。1H NMR(基準:15434.13、化合物7(TweenPBS):88.32、化合物7(水):17.63)。1H NMR(基準:53909、化合物8(水):23.43)。1H NMR(基準:35697.31、化合物9(TweenPBS):106.42)。1H NMR(基準:19736.11、化合物12(TweenPBS):1001.88、化合物12(水):1804.78)。
化合物1、5及び7(各々0.06g×4)を秤量してガラスバイアルに入れ、PBS、10mM NaOCl、1N NaOH及び1N HCl(10mL)中37℃で3日間インキュベートした。DL-PLGA(0.3g)をDCM(1.5mL)中に溶解し、この溶液の0.3mLをガラスバイアルに移した。溶媒を60℃フローオーブン中で蒸発させた後、一晩真空乾燥した。次いで、フィルムをPBS、10mM NaOCl、1N NaOH及び1N HCl(10mL)中37℃で3日間インキュベートした。インキュベーションの前後に各サンプルの重量変化(図41)及びGPCプロフィールを記録した。
化合物1、2及び6(0.115g)を秤量してガラスバイアルに入れ、50℃で30分間融解して、バイアルの底に均一の層を形成した。冷却した後、バイアルにリントフリーティッシュを被せ、滅菌ポーチ中に配置し、EtOにより滅菌した。分析プロフィールに変化は観察されなかった。化合物1-D、3、6-D、7-D、8-D、9-D、10、11、12、14、15及び16(0.15g)を秤量して、リントフリーティッシュを被せたポリプロピレン円錐管に入れ、滅菌ポーチに配置し、EtOにより滅菌した。滅菌した化合物を分析し、これらの結果を予備滅菌プロフィールと比較した。滅菌前及び後のサンプルについて変化は観察されなかった。残留EtO含量:エチレンオキシド=2ppm、エチレンクロロヒドリン=13ppm、エチレングリコール<100ppm。LAL試験:サンプル抽出物中<0.020EU/mL。
スピンコーティングしたフィルム:化合物1(0.5g)をトルエン中に溶解した。きれいな4×4cmステンレス鋼試験片を2000rpmで回転しているSpecialty Coating Systemsスピンコーターのチャック上に置き、化合物1溶液(0.15mL)を適用した。生じた平滑なコーティングを、連続被覆を確認するためにSEMにより分析し、コーティングの存在を確認するために引っ掻いた。表面元素分析を実施し、不完全なコーティングの証拠を調べるためにXPS分析(90°)を実施した。ステンレス鋼:C:27.84%、Ca:0.40%、F:1.18%、Mo:0.48%、N:1.18%、Na:0.46%、O:52.39%、Si:5.89%、Cr:3.03%、Fe:7.15%。化合物1コーティング:C:51.55%、Ca:0.36%、F:31.32%、Mo:0.02%、N:3.85%、Na:0%、Si:0.06%、Cr:0%、Fe:0.01%。
化合物1、2、6、7、1+7、8、9、15及び16をTHFまたはトルエン中に溶解し、96ウェルポリプロピレンプレートにキャストした。溶媒を室温で24時間蒸発除去した後、プレートを60℃フローオーブン中に24時間置き、最後に真空下で一晩乾燥した。比較のために、プレートにSIBSのフィルム及び316ステンレス鋼インサートを加えた。プレートをUVランプ下で1時間滅菌した後、各サンプルウェルをPBSで水和した。U937単球様細胞(2.5×105細胞)をPMAの存在下で各ウェルに接種し、プレートを湿潤インキュベータにおいて37℃で3日間インキュベートした。非接着細胞を除去し、接着U937マクロファージをCyQuantアッセイを用いて数えた(図44)。同一の実験手順を実施例1〜16に記載されているすべての化合物に対して適用した。
化合物1(0.1g)をMeOH(0.5、1、2及び4mL)中に溶解し、これらの溶液(0.05mL)をピペットでBD 8μm PET膜インサートに移し、このインサートを介して吸い上げた。また、化合物1をPTXと混合して1及び10wt%溶液を調製し、これらを膜にコーティングした。対照として、適当な濃度のSIBSポリマーの溶液を膜にコーティングした。生じた被覆膜をSEMにより試験し、水を膜に通すことにより多孔度を確認した。更に、同一の方法を用いて化合物6(蛍光標識した化合物1)をコーティングし、蛍光(Ex 320、Em 540nm)を測定してコーティングの存在を確認した:(非被覆膜)=3.5、(化合物1)=0.6、(化合物6)=28.2。HCAECを培地及びLonzoから供給されたサプリメントを用いて第3代まで培養し、無血清培地において一晩飢餓状態にした。細胞を引き上げ、0.5% FBS培地中に再懸濁させ、HCAECを接種した(80000個/膜インサート)。下部ウェルに20% FBS培地を充填した。ネガティブ対照は下部ウェル中に非被覆膜及び0.5% FBS培地から構成した。ポジティブ対照は下部ウェル中に非被覆膜及び20% FBS培地から構成した。4時間インキュベートした後、ウェルを引き上げ、内部膜から細胞をこすげ落とし、下部膜表面を固定し、DiffQuikで染色した。膜の画像を顕微鏡検査により集め、細胞形態特徴及び集団を記録した(図45)。同一実験手順を実施例1〜16に記載されているすべての化合物に適用した。
化合物1、7、1+7及び12をトルエンまたはTHF中に溶解した。すべての化合物溶液を室温で24時間攪拌し、コーティングのために使用した。この溶液を各化合物に特有の設定でEFD噴霧システムを用いて4cm×4cm 316Lステンレス鋼試験片に噴霧した。試験片を50℃フローオーブン中で20〜24時間乾燥した。薬物を服用していない健常ボランティアからヒト全血を入手し、酸-クエン酸-デキストロース抗凝固剤(6部のACD対1部の血液)または低分子量ヘパリンを用いて0.2U/mLの最終濃度まで遠心管中に集めた。ACDを用いて集めた血液から血小板を遠心により単離し、0.5mCi/mL Na51Crで標識した。ACD全血から赤血球も分離し、洗浄した。Na51Cr標識血小板及び洗浄した赤血球を250,000血小板/μLの最終血小板濃度及び40% ヘマクリットとなるように貧血小板血漿と合わせた。最後に、フィブリノゲンの全量の約2%となるように125I-フィブリノゲンを全血懸濁液に添加した。血小板接着を層流及び均一の剪断速度を与えるコーン・プレート装置を用いて流動全血液から測定した。被覆した試験片をコーン・プレート装置のウェルにNa51Cr血小板を含有する全血懸濁液(1.2mL)と一緒に入れ、アッセイを15分間実施した。次いで、試験片を新鮮なバッファーで濯ぎ、放射能をγカウンターを用いて測定し、元の全血懸濁液の放射能に基づいて接着血小板(Na51Cr血小板)及び吸着したフィブリノゲン(125I-フィブリノゲン)の数と相関させた。非被覆ステンレス鋼試験片と比較して、すべての被覆試験片が血小板接着及びフィブリノゲン吸着を有意に低下させた(図46)。
化合物1-D、6-D、8-D、9-D、15及び16を秤量し、MEM培地中で4g:20mLの比で37℃で24時間インキュベートした。L-929マウス線維芽細胞を接種し、細胞のサブコンフルエント単層を得るために37℃、5% CO2中でインキュベートした。3つの培養物中の増殖培地をMEM抽出物(2mL)と交換した。3つの培養物をポジフィブ及びネガティブ対照としても作成した。24時間後、細胞特性及び溶解%を評価するために細胞培養物を顕微鏡を用いて試験した。この試験の条件下で、MEM抽出物は細胞溶解または毒性を引き起こす証拠を示さなかった。同一実験手順を実施例1〜16に記載されているすべての化合物に適用した。
化合物1-D、6-D、8-D、9-D、15及び16の潜在的細胞毒性を評価するために試験材料と直接接触しているヒーラ上皮細胞の生存度を使用した。化合物のサンプルを寒天支持したSuporフィルター上に溶媒キャストした。その後、ヒーラ細胞の単層をMEM培地の存在下でフィルター上で直接培養した。24時間インキュベートした後、Suporフィルターを濯ぎ、コハク酸デヒドロゲナーゼで染色した。生存可能な細胞をポジティブパープル染色により同定し、細胞毒性を、キャスト材料の周りの細胞排除ゾーンについての着色フィルターまたは低い細胞密度を調べることにより測定した。各細胞毒性アッセイはポジティブ及びネガティブ対照を含んでいた。同一実験手順を実施例1〜16に記載されているすべての化合物に適用した。
化合物1-Dを秤量し、クエン酸処理したヒト血漿に血漿1mLあたり0.2gの試験サンプルの比で37℃で曝した。インキュベーション後、血漿サンプルに家兎脳セファリン(RBC)のPTT試薬及びアクチベーター試薬(塩化カルシウム)を添加した。次いで、血餅を形成するのに要する時間について血漿サンプルをCascade M-4手動凝固アナライザーを用いて分析した。このアッセイにより、化合物1-Dは内因性経路の非アクチベータであると見なされた。同一実験手順を実施例1〜16に記載されているすべての化合物に適用した。
各種タイプ(裸金属、試験化合物及び試験化合物+1% PTX)のステントをブタ冠動脈(去勢した家畜雄ブタ,Sus scrofa domestica;ステント移植時の体重40〜50kg)に移植した。ステントを移植する前3日間各動物にASA(0.081g)及びクロピドグレル(0.075g)を毎日経口投与し、処置前に一晩絶食させた。外科処置のために、鎮静後、静脈内流体の注入及び投薬のために辺縁耳静脈にカニューレを挿入した。麻酔用ガスを投与するために動物に気管挿入し、動物をカテーテルテーブル上に置いた。滅菌条件下で、外科的に切開することにより右大腿動脈に血管導入シースを入れた。処置中連続的に血流モニタリング及び心電図モニタニングを実施した。較正基準としてのガイドカテーテルを用いて、インプラントの意図する部位の近位及び遠位基準部位の血管の直径及び標的部位直径を測定した。ステントを各動物のLAD、RCA及びLCX動脈に移植し、バルーンカテーテル膨張により標的部位直径よりも〜15%大きいサイズとした。ステント移植から7日後、動物を安楽死させ、心臓を摘出し、異常について調べ、血液をきれいにするために血管系を食塩液で灌流させた。顕微鏡分析のためにステントを摘出するまで心臓を新鮮なホルマリン中に浸漬させた(図47)。その後、更に分析するために試験動物から肝臓、脾臓及び腎臓を集めた。これらの臓器の複数切片を注意深く分析しても、顕著な病理的特徴は見られなかった。3つの臓器すべてからの組織は正常な構造を示しており、炎症または組織損傷の兆候を示さなかった。
コーティング品質:化合物3(0.2g)をTHF:トルエン中に溶解し、室温で24時間攪拌し、この溶液を化合物3に特有の設定でEFD噴霧システムを用いてステントに噴霧した。ステントを50℃フローオーブン中で20〜24時間乾燥した。ステントコーティングをSEMにより均一ストラット被覆について評価した。次いで、ステントをクリンプ加工し、配置し、または切断したまま保持した。加工後、ステント及びバルーン上のコーティングをマイクロプレート分析(Ex 320nm、Em 540nm)により評価した。コーティング品質は直接ステント(切断したまま:97.88、配置した:54.39)及びバルーン(36.69)で、MeOHで24時間ストリッピング後(切断したままのステント:47.03、配置した:29.79、バルーン:10.55)調べた。配置中、化合物3のバルーンへの移行をUV光により調べた。
本明細書中に挙げられているすべての刊行物、特許明細書及び特許出願明細書は、各々独立の刊行物または特許文献が具体的に且つ個々に参照により組み入れると記載されているのと同程度に参照により本明細書に組み入れられる。
Claims (36)
- 表面及び該表面に適用されているマトリックスコーティングを有する埋込型医療デバイスであって、前記マトリックスコーティングが20kDa未満の分子量を有する成分からなり、前記マトリックスコーティングが(i)オリゴマー、及び(ii)生理活性物質を含み、前記マトリックスコーティングが被験者に移植された際に自己消失性または生体内分解性であり、前記生理活性物質が、埋込型医療デバイス上にあるとき、前記マトリックスコーティング内にのみ存在している前記埋込型医療デバイス。
- 表面が金属、金属合金、セラミックス、ベースポリマー及びガラスから選択される材料である、請求項1に記載の埋込型医療デバイス。
- マトリックス及び生理活性物質が埋込型医療デバイスにスプレーコーティング、印刷、または浸漬コーティングされることにより表面に適用されている、請求項1に記載の埋込型医療デバイス。
- 生理活性物質がタンパク質、ペプチド、炭水化物、抗生物質、増殖抑制薬、ラパマイシンマクロライド、鎮痛薬、麻酔薬、抗血管新生薬、抗血栓薬、血管作用薬、抗凝血薬、免疫調節薬、細胞傷害性薬物、抗ウイルス薬、抗体、神経伝達物質、向精神薬、オリゴヌクレオチド、ビタミン、脂質及びそのプロドラッグから選択される、請求項1に記載の埋込型医療デバイス。
- オリゴマーがポリウレタン、ポリウレア、ポリアミド、ポリアルキレンオキシド、ポリカーボネート、ポリエステル、ポリラクトン、ポリシリコーン、ポリエーテルスルホン、ポリオレフィン、ポリビニル、ポリペプチド、多糖またはその組合せを含む、請求項1に記載の埋込型医療デバイス。
- 生理活性物質がオリゴマーに共有結合している、請求項1に記載の埋込型医療デバイス。
- 生理活性物質がオリゴマーに複合体形成している、請求項1に記載の埋込型医療デバイス。
- オリゴマーがオリゴフッ素化オリゴマーである、請求項1に記載の埋込型医療デバイス。
- 表面及び該表面に適用されているマトリックスコーティングを有する埋込型医療デバイスであって、前記マトリックスコーティングがオリゴフッ素化オリゴマーを含み、前記マトリックスコーティングが被験者に移植された際に自己消失性または生体内分解性であり、前記オリゴフッ素化オリゴマーが、埋込型医療デバイス上にあるとき、前記マトリックスコーティング内にのみ存在している前記埋込型医療デバイス。
- FTが式:
CF3(CF2)pX、(CF3)2CF(CF2)pX、または(CF3)3C(CF2)pX
(式中、
XはCH2CH2-、(CH2CH2O)n、CH2CH(OH)CH2O-、CH2CH(CH2OH)O-または結合であり;
pは2〜20の整数であり;
nは1〜10の整数である)
を有する、請求項10または11に記載の埋込型医療デバイス。 - デバイスが心臓補助装置、カテーテル、ステント、人工インプラント、人工括約筋及びドラッグデリバリーデバイスから選択される、請求項1に記載の埋込型医療デバイス。
- デバイスがステントである、請求項に13記載の埋込型医療デバイス。
- 生理活性物質がマトリックスコーティング中に均一に分布している、請求項1に記載の埋込型医療デバイス。
- 生理活性物質がマトリックスコーティング中に溶解している、請求項15に記載の埋込型医療デバイス。
- マトリックスコーティングが0.1〜5ミクロンの厚さを有している、請求項1〜16のいずれかに記載の埋込型医療デバイス。
- 表面を有する被覆埋込型医療デバイスの作製方法であって、前記表面を20kDa未満の分子量を有する成分からなるマトリックスコーティングでコーティングするステップを含み、前記マトリックスコーティングが(i)オリゴマー、及び(ii)生理活性物質を含み、前記マトリックスコーティングが被験者に移植された際に自己消失性または生体内分解性であり、前記生理活性物質が、埋込型医療デバイス上にあるとき、前記マトリックスコーティング内にのみ存在している前記方法。
- 表面を有する被覆埋込型医療デバイスの作製方法であって、前記表面をオリゴフッ素化オリゴマーを含むマトリックスコーティングでコーティングするステップを含み、前記マトリックスコーティングが被験者に移植された際に自己消失性または生体内分解性であり、前記オリゴフッ素化オリゴマーが、埋込型医療デバイス上にあるとき、前記マトリックスコーティング内にのみ存在している前記方法。
- コーティングステップが、表面にマトリックスコーティングをはけ塗り、印刷、噴霧、塗布、または浸漬することを含む、請求項18または19に記載の方法。
- コーティングステップが、マトリックスコーティングの成分を溶媒中に溶解して溶液を形成し、前記溶液を埋込型医療デバイスの表面に適用することを含む、請求項18または19に記載の方法。
- コーティングステップが、マトリックスの成分を希釈剤と混合して流動混合物を形成し、前記流動混合物を埋込型医療デバイスの表面に適用することを含む、請求項18または19に記載の方法。
- マトリックスコーティングが請求項10または11に記載のオリゴフッ素化オリゴマーを含む、請求項18または19に記載の方法。
- 埋込型医療デバイスが心臓補助装置、カテーテル、ステント、人工インプラント、人工括約筋及びドラッグデリバリーデバイスから選択される、請求項18または19に記載の方法。
- 埋込型医療デバイスがステントである、請求項24に記載の方法。
- 生理活性物質がマトリックスコーティング中に均一に分布している、請求項18に記載の方法。
- 生理活性物質がマトリックスコーティング中に溶解している、請求項26に記載の方法。
- コーティングステップが、マトリックスコーティングを0.1〜5ミクロンの厚さで適用することを含む、請求項18または19に記載の方法。
- 非被覆埋込型医療デバイスをコーティングして被覆埋込型医療デバイスを作製し、前記被覆埋込型医療デバイスが動物に移植された際に前記非被覆埋込型医療デバイスと比較して少ないタンパク質沈着、少ないフィブリノゲン沈着、少ない血小板沈着、または少ない炎症細胞接着を有する、請求項18または19に記載の方法。
- 表面及び該表面に適用されているマトリックスコーティングを有するステントであって、前記マトリックスコーティングが20kDa未満の分子量を有する成分からなり、前記マトリックスコーティングが(i)オリゴマー、並びに(ii)増殖抑制薬及びラパマイシンマクロライドから選択される生理活性物質を含み、前記マトリックスコーティングが被験者に移植された際に自己消失性または生体内分解性であり、前記生理活性物質が、ステント上にあるとき、前記マトリックスコーティング内にのみ存在している前記ステント。
- 表面及び該表面に適用されているマトリックスコーティングを有するステントであって、前記マトリックスコーティングがオリゴフッ素化オリゴマーを含み、前記マトリックスコーティングが被験者に移植された際に自己消失性または生体内分解性であり、前記オリゴフッ素化オリゴマーが、ステント上にあるとき、前記マトリックスコーティング内にのみ存在しているステント。
- マトリックスコーティングが増殖抑制薬及びラパマイシンマクロライドから選択される生理活性物質を更に含む、請求項31に記載のステント。
- 生理活性物質がメトトレキサート、トリメトレキサート、ゲムシタビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エトポシド、テニポシド、トポテカン、イリノテカン、カンプトテシン、9-アミノカンプトテシン、パクリタキセル、ドセタキセル、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ダクチノマイシン、イダルビシン、ブレオマイシン及びタモキシフェンから選択される増殖抑制薬である、請求項30または32に記載のステント。
- 生理活性物質がラパマイシン、CCI-779、エベロリムス及びABT-578から選択されるラパマイシンマクロライドである、請求項30または32に記載のステント。
- 血管中の部位に請求項30〜34のいずれかに記載のステントを移植することを含む、前記部位での再狭窄を抑制する方法。
- 被験者に請求項1に記載の埋込型医療デバイスを移植することを含む、被験者へ生理活性物質を送達する方法。
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