JP2011246469A - Ｂ型肝炎ウイルス活性を持ったヌクレオシド - Google Patents

Abstract

【課題】ヒトまたは他の宿主動物でのＢ型肝炎ウイルス感染の処置のため、Ｂ型肝炎ウイルスに対して活性のある化合物および医薬組成物の提供。
【解決手段】下記一般式で表されるβ−Ｌ−２’−アジド−２’，３’−ジデオキシリボース−５−フルオロシトシン。

（式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、三リン酸または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ’がＨ、アシルまたはアルキルである。）
【選択図】なし

Description

本発明の属する分野は、Ｂ型肝炎ウイルス（“ＨＢＶ”とも称される）の治療のための、効果的な量の一つまたはそれ以上のβ−Ｌ−（２’または３’−アジド）−２’，３’―ジデオキシ−５−フルオロシトシンを必要とする宿主へ投与することを含む方法である。

ＨＢＶはヒトの癌の原因のうち、たばこのみに次いで二番目を占める。ＨＢＶが癌を引き起こす機構は不明だが、腫瘍発生を直接引き起こしうるかまたは感染に関係した慢性炎症、硬変、および細胞新生を通して間接的に腫瘍を引き起こすと仮定されている。

Ｂ型肝炎ウイルスは世界中で流行のレベルに達している。宿主が感染に気づかない２から６ヶ月の潜伏期間の後に、ＨＢＶ感染は急性肝炎と肝障害を引き起こす可能性があり、腹痛、黄疸、特定の酵素の血中濃度の上昇を引き起こす。ＨＢＶはまた、劇症肝炎の急速な進展、そしてしばしば肝臓の大部分が破壊される致命的な状態を引き起こす。患者は典型的には急性ウイルス性肝炎からは回復する。しかしながらある患者では長期の、または不明確な期間にわたってウイルス性抗原が高濃度に血中に存続し、慢性感染を引き起こす。慢性感染は慢性持続性肝炎を引き起こしうる。慢性持続性ＨＢＶに感染した患者は発展途上国において最も一般的である。１９９１年の半ばまでに、アジアだけで慢性ＨＢＶ保因者は約二億二千五百万人であり、全世界ではほぼ三億人の保因者がいる。慢性持続性肝炎は疲労、肝硬変、または原発性肝癌である肝細胞癌を引き起こしうる。西洋の先進国では、ＨＢＶ感染の高危険群には、ＨＢＶ保因者またはその血液サンプルに接触した者が含まれる。ＨＢＶの流行様式は実際に後天性免疫不全症候群のそれに非常に類似しており、なぜＨＢＶ感染がＡＩＤＳまたはＨＩＶ関連感染患者の間で一般的であるかを説明している。しかしながら、ＨＢＶはＨＩＶよりも伝染性がある。

遺伝子工学的に得られたタンパク質であるα−インターフェロンによる毎日投与は有望性を見せてきた。ヒト血清由来のワクチンもまた患者にＨＢＶに対する免疫をするために開発された。ワクチンは遺伝子工学的に生産されてきた。ワクチンが有効であるとわかったが、慢性保因者からのヒト血清の供給が限られていることと、精製過程が長く高価であるために、ワクチンの生産には困難がある。さらに、異なる血清から調製されたそれぞれのワクチンのバッチは安全性を確かめるためにチンパンジーで試験されなければならない。加えて、このワクチンは既にウイルスに感染した患者には助けとならない。

いくつかの抗ＨＢＶ活性を持った合成ヌクレオシドが同定されている。Ｌｉｏｔｔａらに付与された米国特許第５，５３９，１１６号で請求された３ＴＣとして知られるＢＣＨ−１８９（２’、３’−ジデオキシ−３’−チアシチジン）の（−）−エナンチオマーは、Ｂ型肝炎治療の治験が現在行なわれている。ＢｉｏＣｈｅｍ Ｐｈａｒｍａ， Ｉｎｃ．によって提出された欧州特許第ＥＰＡ Ｏ ４９４ １１９ Ａ１号も参照のこと。

Ｌｉｏｔｔａらに付与された米国特許第５，８１４，６３９号および第５，９１４，３３１号に請求されているβ−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（「ＦＴＣ」）はＨＢＶに対する活性を示す。Ｆｕｒｍａｎら，「シス−５−フルオロ−１−［２−（ヒドロキシメチル）−１，３−オキサチオラン−５−イル］−シトシンの（−）および（＋）エナンチオマーの抗Ｂ型肝炎活性、細胞傷害性および同化促進活性（Ｔｈｅ Ａｎｔｉ−Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ， Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ， ａｎｄ Ａｎａｂｏｌｉｃ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｔｈｅ （−） ａｎｄ （＋） Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ｏｆ ｃｉｓ−５−Ｆｌｕｏｒｏ−１−［２−（Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）１，３−ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｅ−５−ｙｌ］−Ｃｙｔｏｓｉｎｅ）」Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， １９９２年１２月、ページ ２６８６−２６９２ およびＣｈｅｎｇら， Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ２６７（２０）， １３９３８−１３９４２（１９９２）参照も参照のこと。

米国特許第５，５６５，４３８号、第５，５６７，６８８号および第５，５８７，３６２号（Ｃｈｕら）には２’フルオロ−５−メチル−β−Ｌ−アラビノフラノリルウリジン（Ｌ−ＦＭＡＵ）のＢ型肝炎およびエプステインバーウイルスの治療に対する使用が開示されている。

ペニシクロビル（２−アミノ−１，９−ジヒドロ−９−［４−ヒドロキシ−３−（ヒドロキシエチル）ブチル］−６Ｈ−プリン−６−オン；ＰＣＶ）はＢ型肝炎に対する活性を示している。米国特許第５，０７５，４４５号および第５，６８４，１５３号を参照のこと。

アデフォビル（９−［２−（ホスフォノメトキシ）エチル］アデニン、またはＰＭＥＡまたは［２−（６−アミノ−９Ｈ−プリン−９−イル）エトキシ］メチルスルホン酸とも称されるもの）もまた、Ｂ型肝炎に対する活性を示している。たとえば米国特許第５，６４１，７６３号または第５，１４２，０５１号を参照のこと。

Ｙａｌｅ大学およびＧｅｏｒｇｉａ Ｒｅｓｅａｃｈ Ｇｏｕｎｄａｔｉｏｎ， Ｉｎｃ．大学は第ＷＯ ９２／１８５１７号において、Ｂ型肝炎ウイルスの治療のためのＬ−ＦＤＤＣ（５−フルオロ−３’−チア−２’，３’−ジデオキシシチジン）の使用を開示している。

アデノシンアラビノシド、サイモシン、アシクロビル、ホスフォノフォルメート、ジドブジン、（＋）―シアニダノール、キナクリン、および２’―フルオロアラビノシル−５−ヨードウラシルを含むそのほかの薬物がＨＢＶの治療のために探索されている。

Ｅｍｏｒｙ大学に付与された米国特許第５，４４４，０６３号および第５，６８４，０１０号は、Ｂ型肝炎の治療のための立体異性的に純粋なβ−Ｄ−１，３−ジオキシランプリンヌクレオシドの使用を開示している。

Ｅｍｏｒｙ大学、ＵＡＢ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、およびＣｅｎｔｒｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅによって提出されたＷＯ ９６／４０１６４はＨＩＶ感染の治療のための数々のβ−Ｌ−２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓを発表している。

Ｅｍｏｒｙ大学、ＵＡＢ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、そしてＣｅｎｔｒｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ ｄｅ ｌａ Ｒｅｃｈｅｒｃｈｅ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｑｕｅによって提出された第ＷＯ ９５／０７２８７号もまたＨＩＶ感染の治療のための２’又は３’デオキシおよぴ２’，３’−ジデオキシ−β−Ｌ−ペントフラノシルヌクレオシドを開示している。

Ｇｅｎｅｎｃｏｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，Ｉｎｃ．，およびＬｉｐｉｔｅｋ，Ｉｎｃ．によって提出された第ＷＯ９６／１３５１２号は、抗癌剤および殺ウイルス剤としてのＬ−リボフラノシルヌクレオシドの調製を開示している。

第ＷＯ９５／３２９８４号は免疫抑制剤としてヌクレオシド一リン酸の脂質エステルを開示している。

第ＤＥ４２２４７３７号は、シトシンヌクレオシドとその薬理学的使用を開示している。

Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８（７）、ページ１４７７−８１，１９９４でＴｓａｉらは抗ＨＩＶ薬剤２’−β−Ｄ−Ｆ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類似体の、ミトコンドリアＤＮＡの細胞含量および乳酸産出における効果を開示している。

Ｇａｌｖｅｚ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．（１９９４），３５（５），１１９８−２０３は、β−Ｄ−３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジンの分子評価を開示している。

Ｍａｈｍｏｕｄｉａｎ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ ８（１），４３−６（１９９１）は、β−Ｄ−３’−アジド−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシチジンのようなＨＩＶ薬剤の定量的構造−活性相関解析を開示している。

米国特許第５，７０３，０５８号は、ＨＩＶおよびＨＢＶ感染の処置のための（５−カルボキシミドまたは５−フルオロ）−（２’，３’−不飽和または３’−改変）ピリミジンヌクレオシドを開示している。

ＬｉｎらはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１（２），３３６−３４０（１９８８）にてβ−Ｄ−ヌクレオシドのさまざまな３’−アジド類似体の合成および抗ウイルス活性を開示している。

プリンおよびピリミジンヌクレオシドのウイルス疾病、特にＨＢＶとＨＩＶに対する活性原理の重要な過程は、細胞質およびウイルス性キナーゼによる一、二、または三リン酸化誘導体が得られるその代謝活性化である。多くのヌクレオシドの生物学的活性種は三リン酸化体であり、ＤＮＡポリメラーゼや逆転写酵素の阻害や鎖の末端化を引き起こす。今日までにＨＢＶおよびＨＩＶの治療のために開発されたヌクレオシド誘導体は、ヌクレオシドはその抗ウイルス効果を現す前に細胞においてリン酸化されなくてはならないという事実にもかかわらず、三リン酸体が典型的には細胞に到達する前に脱リン酸化されたり、または細胞にほとんど吸収されないために、非リン酸化体で宿主に投与するよう提供されている。ヌクレオチドは一般的に細胞膜を非常に非効率的に透過し、ｉｎ ｖｉｔｒｏでは一般的にあまり有効ではない。ヌクレオシドを修飾してその吸収性とヌクチオシドの効能を増強しようとする試みはＲ．Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｎ．Ｂｉｓｈｏｆｂｅｒｇｅｒ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７（１９９５）１−１７で記述されている。

Ｂ型肝炎ウイルスが全世界で流行のレベルに達していることと、それが重大でしばしば悲劇的な作用を感染患者にもたらすことを考慮して、宿主への毒性の少ない新規の効果的なウイルス感染患者の治療のための薬物を提供する強い要求が依然としてある。

このように、ＨＢＶに感染したヒトまたは他の宿主の治療のための化合物、構成物および方法を提供することが本発明の目的である。

米国特許第５５３９１１６号明細書 欧州特許出願公開第０４９４１１９号明細書 米国特許第５８１４６３９号明細書 米国特許第５９１４３３１号明細書 米国特許第５５６５４３８号明細書 米国特許第５５６７６８８号明細書 米国特許第５５８７３６２号明細書 米国特許第５０７５４４５号明細書 米国特許第５６８４１５３号明細書 米国特許第５６４１７６３号明細書 米国特許第５１４２０５１号明細書 国際公開第９２／１８５１７号 米国特許第５４４４０６３号明細書 米国特許第５６８４０１０号明細書 国際公開第９６／４０１６４号 国際公開第９５／０７２８７号 国際公開第９６／１３５１２号 国際公開第９５／３２９８４号 独国特許出願公開第４２２４７３７号明細書 米国特許第５７０３０５８号明細書

Ｔｈｅ Ａｎｔｉ−Ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ Ｖｉｒｕｓ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ， Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｉｅｓ， ａｎｄ Ａｎａｂｏｌｉｃ Ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｔｈｅ （−） ａｎｄ （＋） Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ ｏｆ ｃｉｓ−５−Ｆｌｕｏｒｏ−１−［２−（Ｈｙｄｒｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）１，３−ｏｘａｔｈｉｏｌａｎｅ−５−ｙｌ］−Ｃｙｔｏｓｉｎｅ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ， １９９２年１２月、ページ ２６８６−２６９２ Ｃｈｅｎｇら， Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｖｏｌｕｍｅ ２６７（２０）， １３９３８−１３９４２（１９９２） Ｔｓａｉら Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４８（７）、ページ１４７７−８１，１９９４ Ｇａｌｖｅｚ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｆ．Ｃｏｍｐｕｔ．Ｓｃｉ．（１９９４），３５（５），１１９８−２０３ Ｍａｈｍｏｕｄｉａｎ，Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ ８（１），４３−６（１９９１） Ｌｉｎら Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３１（２），３３６−３４０（１９８８） Ｒ．Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｎ．Ｂｉｓｈｏｆｂｅｒｇｅｒ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７（１９９５）１−１７

ヒトおよび他の宿主動物でのＨＢＶ感染の治療のための方法は、任意に医薬的に許容可能な担体中で、単独または他の抗ＨＩＶ剤との組み合わせまたは交互のいずれかで、β−Ｌ−（２’または３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシンヌクレオチド、または安定化リン酸を含む医薬的に許容可能なその塩、エステルまたはプロドラッグの効果的なＨＩＶ処理量を宿主に投与することを含んで開示する。好ましい実施様態において、２’または３’−アジド基はリボシル配座である。好ましい実施形態においては、ヌクレオシドは指示されたエナンチオマーおよび対応するβ−Ｄ−エナンチオマーが本質的に存在しないように提供される。

一つの実施様態において、活性化合物は、式

の、β−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン（Ｌ−２’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグであり、式中、ＲはＨ、アシル、一リン酸、二リン酸または三リン酸、または（安定したヌクレオチドプロドラッグを形成するために）安定リン酸誘導体であり、Ｒ’はＨ、アシルまたはアルキルである。

一つの実施様態において、活性化合物は、式

の、β−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン（Ｌ−２’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグであり、式中、ＲはＨ、アシル、一リン酸、二リン酸または三リン酸、または（安定したヌクレオチドプロドラッグを形成するために）安定リン酸誘導体であり、Ｒ’はＨ、アシルまたはアルキルである。

開示されたヌクレオシド、またはその医薬的に許容可能なプロドラッグ、エステルまたは塩およびこれらの化合物を含んだ医薬的に許容可能な処方はＨＢＶ感染、および抗ＨＢＶ抗体陽性およびＨＢＶ陽性状態、ＨＢＶによって起こる慢性肝炎、硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎、疲労のような他の関連状態の予防と治療に有用である。これらの化合物または処方はまた、抗ＨＢＶ抗体またはＨＢＶ抗原陽性の個人、またはＨＢＶに曝露された個人での臨床的疾患の予防または進行の遅延のために予防的に用いることができる。

一つの実施形態においては、本発明は特に開示されたＬ−（２’または３’）−Ａ−５−ＦｄｄＣヌクレオシドのＨＢＶ治療量のプロドラッグの投与を含むＨＢＶに感染したヒトへの治療法を含む。本明細書で使用するとき、プロドラッグ、ｉｎ ｖｉｖｏでの投与において、前記ヌクレオシドに変換されるか、それ自身で活性を持つ特に開示されたヌクレオシドの医薬的に許容可能な誘導体を指す。非限定的な例は、以下にさらに詳述する５’−一リン酸、二リン酸、または三リン酸誘導体、他のリン酸、または安定化ヌクレオチドプロドラッグのような５’およびＮ^４−シトシンのアシル化またはアルキル化誘導体である。

本発明の一つの実施形態においては、一つまたはそれ以上の活性化合物は、効果的な抗ＨＢＶ治療を提供するために、一つまたはそれ以上の他の抗ＨＢＶ剤との交互または組み合わせて投与される。置換または併用治療に用いることのできる抗ＨＢＶ剤の例には、シス−２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（「ＦＴＣ」、第ＷＯ９２／１４７４３号を参照のこと）、シス−２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（３ＴＣ）の（−）エナンチオマー、米国特許第５，４４４，０６３号および第５，６８４，０１０号に記述されたようなβ−Ｄ−１，３−ジオキシランプリンヌクレオシド、カルボビル、インターフェロンペニシクロビルおよびファミクロビルが含まれるが、限定はされない。

患者に治療を提供する任意の置換の方法も利用できる。交互パターンの非限定的な例は１〜６週の効果的な量の単剤投与の後に１〜６週の効果的な量の第二の抗ＨＢＶ剤の投与が含まれる。交互スケジュールは無処置の期間を含むことができる。組合せ療法は一般に二つまたはそれ以上の抗ＨＢＶ剤の効果的な比率での同時投与を含む。

ＨＢＶがしばしば抗ＨＩＶ抗体またはＨＩＶ抗原陽性、またはＨＩＶに曝露された患者に見られることを考慮して、本明細書中で開示された活性抗ＨＢＶ化合物またはその誘導体またはプロドラッグは適切な環境下において抗ＨＩＶ抗体と併用または交互に投与することができる。

１つの実施様態において、ＨＩＶの治療のための第二の抗ウイルス剤は、逆転写酵素阻害剤（「ＲＴＩ」）でありえ、合成ヌクレオシド（「ＮＲＴＩ」）または非ヌクレオシド化合物（「ＮＮＲＴＩ」）のどちらかであり得る。他の実施様態において、ＨＩＶの場合、第二（または第三）の抗ウイルス剤はプロテアーゼ阻害剤であり得る。他の実施様態において、第二（第三）の化合物はピロリン酸類似体または融合結合阻害剤であり得る。多くの抗ウイルス化合物に関してｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで収集した耐性データを編集したリストが、Ｓｈｉｎａｚｉら，薬物耐性に関連したレトロウイルス遺伝子での変異（Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ｇｅｎｅｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｎｅｗｓ，Ｖｏｌｕｍｅ １（４），Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ １９９６で見ることができる。

本明細書に開示されたＨＩＶ治療に対する化合物と組合せで、または交互に使用できる抗ウイルス剤の好ましい例には、２−ヒドロキシメチル−５−（５−フルオロシトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（ＦＴＣ）、２−ヒドロキシメチル−５−（シトシン−１−イル）−１，３−オキサチオラン（３ＴＣ）の（−）−エナンチオマー、カルボビル、アシクロビル、インターフェロン、Ｌ−ＦＭＡＵ、およびβ−Ｄ−ジオキソールアニル−グアニン（ＤＸＧ）、β−Ｄ−ジオキソールアニル−２，６−ジアミノプリン（ＤＡＰＤ）、β−Ｄ−ジオキソールアニル−６−クロロプリン（ＡＣＰ）のようなβ−Ｄ−ジオキソランヌクレオシド、Ｌ−ＦっＤＣ（５’−フルオロ−３’−チア−２’，３’−ジデオキシシチジン）、３’−フルオロ−修飾β−２’−デオキシリボヌクレオシド５’−三リン酸のＬ−エナンチオマー、ファミシクロビル、ペンシクロビル、ビス−Ｐｏｍ ＰＭＥＡ（アデフォビル、ジピボキシル）、ラブカビル、ガンシクロビルおよびリババリンが含まれる。

活性抗ＨＢＶ剤は抗生物質、他の抗ウイルス化合物、抗真菌剤、または他の二次感染の治療のために投与される薬物と組み合わせて投与しうる。

３’−置換β−Ｌ−ジデオキシヌクレオシドの立体特異的合成の一般的な反応図式の図解である。 ２’−置換β−Ｌ−ジデオキシヌクレオシドの立体特異的合成の一般的な反応図式の図解である。 β−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン（Ｌ−３’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）の調製の１つの工程の図解である。 β−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン（Ｌ−３’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）の調製の１つの工程の図解である。 β−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン（Ｌ−２’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）の調製の１つの工程の図解である。 β−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン（Ｌ−２’−Ａ−５−ＦｄｄＣ）の調製の１つの工程の図解である。

（発明の詳細な記述）
本明細書で使用するとき、用語「実質的に〜の非存在下で（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｉｎ ｔｈｅ ａｂｓｅｎｃｅ ｏｆ）」または「実質的に〜なしの（ｓｕｂｓｔａｎｔｉａｌｌｙ ｆｒｅｅ ｏｆ）」は、少なくともおよそ９５％、好ましくはおよそ９７％、９８％、９９％または１００％のそのヌクレオシドの単一エナンチオマーを含むヌクレオシド組成物を表す。

本明細書で使用するとき用語アルキルは、特に明記しない限り、Ｃ_１〜Ｃ_１０の飽和直鎖、分岐鎖または環状、第一級、第二級、または第三級炭化水素を示し、とりわけメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへキシル、シクロへキシル、シクロへキシルメチル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチルおよび２，３−ジメチルブチルを含む。アルキル基は任意に、１つまたはそれ以上の、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルフォン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸、またはホスホン酸塩からなる群より選択した部分で置換してよく、保護されず、または必要なように、たとえばＧｒｅｅｎｅら「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１で説かれているように当業者に対して公知のように保護してよい。本明細書で使用するとき用語低アルキルは、特に言及しない限り、Ｃ_１〜Ｃ_４エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へキシル、イソプロピル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔ−ブチル基を表す。

本明細書で使用するとき、用語アシルは、とりわけＣ（Ｏ）アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、アセチル、プロピニル、ブチリル、ペンタノイル、３−メチルブチリル、コハク酸水素、３−クロロ安息香酸、ベンゾイル、アセチル、ピバロイル、メシラート、プロピオニル、バレリル、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸またはアミノ酸部分の残基を含むが、限定はしない。

本明細書で使用するとき、用語アリールは、特に明記しない限り、フェニル、ビフェニルまたはナフチルを意味し、とりわけフェニルを意味する。アリール基は任意に、１つまたはそれ以上の、ヒドロキシル、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、スルフォン酸、硫酸、ホスホン酸、リン酸、またはホスホン酸塩からなる群より選択した部分で置換してよく、保護されず、または必要なように、たとえばＧｒｅｅｎｅら「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９１で説かれているように当業者に対して公知のように保護してよい。

本明細書で使用するとき、用語アミノ酸には、天然または非天然のアミノ酸が含まれ、アラニル、バリニル、ロイシニル、イソロイシニル、プロリニル、フェニルアラニル、トリプトファニル、メチオニニル、グリシニル、セリニル、スレオニニル、システイニル、チロシニル、アスパラギニル、グルタミニル、アスパラトイル、グルタオイル、リシニル、アルギニイルおよびヒスチジニルが含まれるが、限定はされない。

本明細書で使用するとき、用語プロドラックは、ｉｎ ｖｉｖｏでの投与においてヌクレオシドに変換されるか、またはそれ自身で活性を持つとりわけ開示されたヌクレオシドの医薬的に許容可能な誘導体を表す。非限定的な例は、活性化合物の５’およびＮ^４アシル化またはアルキル化誘導体、および５’−一リン酸、二リン酸、または三リン酸誘導体または安定化リン酸プロドラッグ、または以下でさらに詳細に記述したような５’−エーテル脂質である。たとえば、ヌクレオシドは、脱リン酸化から化合物を保護する処方において、一リン酸、二リン酸または三リン酸として提供される。処方には、リポソーム、リポスフェア、ミクロスフェアまたはナノスフェアが含まれる（後ろ３つは感染した細胞を標的とすることができる）。

本明細書で開示されたように、本発明は、任意に医薬的に許容可能な担体中の、以上で同定した化合物、または医薬的に許容可能な誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩の１つまたはそれ以上の効果的にＨＢＶを処置する量を投与することを含む、ヒトまたは他の宿主動物でのＨＢＶ感染または同様の様式で置き換えた他のウイルスの処置のための方法および化合物である。本発明の化合物は、抗ＨＢＶ活性を持つか、または抗ＨＢＶ活性を示す化合物または化合物群へ代謝されるかどちらかである。

活性ヌクレオシドの構造および調製
立体化学
ヌクレオシドの糖（以下一般的に糖部分と記す）の１’および４’炭素はキラルであるので、その非水素置換物（それぞれＣＨ_２ＯＲおよびピリミジンまたはプリン残基）は、糖環系に関してシス（同じ側）またはトランス（反対側）のどちらかであり得る。したがって、４つの光学的アイソマーを、（Ｃ１’とＣ４’原子の間の「第一」酸素が後ろにあるように水平面で糖部分を方向付けした場合）以下の配座によって表すことができる。「β」または「シス」（両方の群が「上」であり、通常存在するヌクレオシドの配座、すなわちＤ配座に相当する）、「β」またはシス（両方の群が「下」であり、通常はとらない配座、すなわちＬ配座）、「α」または「トランス」（Ｃ２置換が「上」でＣ５置換が「下」である）およびトランス（Ｃ２置換が「下」で、Ｃ５置換が「上」）。

本発明の活性ヌクレオシドは、アジド基がリボシル配座である、β−Ｌ−配座である。

プロドラッグ処方
本明細書で開示したヌクレオシドは、レシピエントへの投与に際し、直接的にまたは間接的に親活性化合物を提供できる、またはそれ自身活性を示す任意の誘導体として投与できる。１つの実施様態において、５’−ＯＨ基の水素は、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル、そのエステル基の非カルボニル部位が直鎖、分岐鎖、または環状Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル、フェニル、またはベンジルから選択されるアシル、天然に存在するかまたは非天然のアミノ酸、５’−エーテル脂質または５’−リン酸エーテル脂質、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアラルキル、フェノキシメチルのようなアリールオキシアルキル、任意にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシで置換されたフェニルを含むアリール、コハク酸のようなジカルボキシル酸、アルキルまたはメタンスルフォニルを含むアルキルスルフォニルのようなスルホン酸エステル、または一、二または三リン酸エステルによって置換される。

プリンまたはピリミジン塩基上の１つまたは両方の水素は、Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル、そのエステル基の非カルボニル部位が直鎖、分岐鎖、または環状Ｃ_１〜Ｃ_２０アルキル、フェニル、またはベンジルから選択されるアシル、メトキシメチルを含むアルコキシアルキル、ベンジルを含むアラルキル、フェノキシメチルのようなアリールオキシアルキル、任意にハロゲン、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、またはＣ_１〜Ｃ_４アルコキシで置換されたフェニルを含むアリールによって置換されうる。

活性ヌクレオシドはまた、以下の参考文献にて開示されたように５’−エーテル脂質として提供されうる。Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．，Ｎ．Ｉｙｅｒ，Ｅ．Ｌｅａｋｅ，Ａ．Ｒａｂｅｎ，Ｍｏｄｅｓｔ Ｅ．Ｊ．，Ｄ．Ｌ．Ｗ．，ａｎｄ Ｃ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ．１９９０ 感染性ＨＩＶ−１産物を阻害し、防御ウイルス構造を誘導する新規膜相互作用エーテル脂質類似体（Ｎｏｖｅｌ ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｉｎｔｅｒａｃｔｉｖｅ ｅｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄ ａｎａｌｏｇｓ ｔｈａｔ ｉｎｈｉｂｉｔ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ ＨＩＶ−１ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅ ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ ｖｉｒｕｓ ｆｏｒｍａｔｉｏｎ．）ＡＩＤＳ Ｒｅｓ Ｈｕｍ Ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ．６：４９１−５０１、Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．，Ｊ．Ｍａｒａｓｃｏ Ｃ．Ｊ．，Ｓ．Ｌ．ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ，Ｋ．Ｌ．Ｍｅｙｅｒ，Ｆ．Ｇｕｍｕｓ，Ｊ．Ｒ．Ｓｕｒｌｅｓ，Ｋ．Ｓ．Ｉｓｈａｑ，Ｌ．Ｓ．Ｋｕｃｅｒａ，Ｎ．ｌｙｅｒ，Ｃ．Ａ．Ｗａｌｌｅｎ，Ｓ．Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，ａｎｄ Ｅ．Ｊ．Ｍｏｄｅｓｔ．１９９１−抗ＨＩＶ活性に対する新規エーテル脂質ヌクレオシド共役物の合成および評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｅｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ａｃｔｉｖｉｔｙ．）Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．３４：１４０８−１４１４、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ａ．Ｃａｒｓｏｎ，Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｇ．Ｍ．Ｔ．ｖａｎ Ｗｉｊｋ，ａｎｄ Ｈ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ．１９９２ ３’−デオキシチミジン二リン酸ジミリストイルグリセロール、３’−デオキシチミジンの脂質プロドラッグによるＣＥＭおよびＨＴ４−６Ｃでのヒト免疫不全ウイルス１型複製の阻害の顕著な抑制（Ｇｒｅａｔｌｙ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｔｙｐｅ １ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｉｎ ＣＥＭ ａｎｄ ＨＴ４−６Ｃ ｃｅｌｌｓ ｂｙ ３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｍｙｒｉｓｔｏｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌ，ａ ｌｉｐｉｄ ｐｒｏｄｒｕｇ ｏｆ ３’−ｄｅｏｘｙｔｙｍｉｄｉｎｅ．）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，３６：２０２５−２０２９、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｌ．Ｍ．Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｈ．Ｂ．Ｌｅｎｔｉｎｇ，Ｈ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ，ａｎｄ Ｄ．Ｄ．Ｒｉｃｈｍａｎ．１９９０ アジドチミジンおよび他の抗ウイルスヌクレオシドのリン脂質類似体の合成および抗レトロウイルス活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ．）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５：６１１２−７。

安定化ヌクレオチド
本明細書に記述した任意のヌクレオシドを、活性、バイオアベイラビリティー、安定性を増加させるか、もしくはヌクレオシドの特性を変化させるためにヌクレオチドプロドラッグまたはリン脂質プロドラッグとして投与できる。多くのヌクレオチドプロドラッグリガンドが公知である。一般的に、ヌクレオシドの一、二、または三リン酸のアルキル化、アシル化または他の脂質親和性改変はヌクレオチドの安定性を増加させる可能性がある。リン酸部分上の１つまたはそれ以上の水素を置換することができる置換基の例はアルキル、アリール、ステロイド、糖、１，２−ジアシルグリセロールおよびアルコールを含む炭化水素である。多くはＲ．Ｊｏｎｅｓ ａｎｄ Ｎ．Ｂｉｓｈｏｆｂｅｒｇｅｒ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２７（１９９５）１−１７に記述されている。これらの任意のものは、望ましい効果を達成するために、開示したヌクレオシドとの組合せで使用できる。ヌクレオチドプロドラッグの非限定的な例は以下の参考文献に記述されている。

Ｈｏ，Ｄ．Ｈ．Ｗ．（１９７３）ヒトおよびマウスの組織での１ｂ−Ｄ−アラビノヅラノシルシトシンのキナーゼおよびデアミナーゼの分布（Ｄｅｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｋｉｎａｓｅ ａｎｄ ｄｅａｍｉｎａｓｅ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅｓ ｏｆ ｍａｎ ａｎｄ ｍｏｕｓｅ．）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．３３，２８１６−２８２０、Ｈｏｌｙ，Ａ．（１９９３）イソ極性リン酸改変ヌクレオチド類似体（Ｉｓｏｐｏｌａｒ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｕｓ−ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｏｇｕｅｓ．）Ｉｎ：Ｄｅ Ｃｅｒｃｑ（Ｅｄ．），Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，Ｖｏｌ．Ｉ，ＪＡＩ Ｐｒｅｓｓ，ｐｐ．１７９−２３１、Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｉ．，Ｎｅｃｈａｅｖ，Ａ．，ａｎｄ Ｗｅｓｔ，Ｃ．Ｒ．（１９７９ａ）コルチゾールおよびコルチゾンの１ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン共役物の合成および抗腫瘍活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ １ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｏｆ ｃｏｒｔｉｓｏｌ ａｎｄ ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ．）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．８８，１２２３−１２２９、Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｉ．，Ｎｅｃｈａｅｖ，Ａ．，Ｋｉｒｉｓｉｔｓ，Ａ．Ｊ．Ｂｕｃｈｈｅｉｔ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ Ｗｅｓｔ，Ｃ．Ｒ．（１９８０）強力な抗腫瘍剤としてのヌクレオシド共役物。３．コルチコステロイドおよび選択脂質親和性アルコールの１−（ｂ−Ｄ−アラビノフラノシル）シトシン共役物の合成および抗腫瘍活性（Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ．３．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ １−（ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ）ｃｙｔｏｓｉｎｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｏｆ ｃｏｒｔｉｃｏｓｔｅｒｏｉｄｓ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｅｄ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ａｌｃｏｈｏｌｓ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８，１７１−１７７、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｓｔｕｈｍｉｌｌｅｒ，Ｌ．Ｍ．，Ｌｅｎｔｉｎｇ，Ｈ．Ｂ．Ｍ．ｖａｎ ｄｅｎ Ｂｏｓｃｈ，Ｈ．ａｎｄ Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．（１９９０）アジドチミジンおよび他の抗ウイルスヌクレオシドのリン脂質類似体の合成および抗レトロウイルス活性（Ｓｙｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ａｎａｌｏｇｓ ｏｆ ａｚｉｄｏｔｈｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｏｔｈｅｒ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ．）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６５，６１１２−６１１７、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｃａｒｓｏｎ，Ｄ．Ａ．ａｎｄ Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．（１９９１）ホスファチジルアジドチミジン：ＣＥＭ細胞での抗レトロウイルス活性の機構（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ：ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ａｎｔｉｒｅｔｒｏｖｉｒａｌ ａｃｔｉｏｎ ｉｎ ＣＥＭ ｃｅｌｌｓ．）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６６，１１７１４−１１７１７、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｋｏｒｂａ，Ｂ．Ｓｒｉｄｈａｒ，Ｃ．，Ｇａｒｄｅｎｅｒ，Ｍ．（１９９４ａ）Ｂ型肝炎感染細胞でのホスファチジル−ジデオキシシチジンの抗ウイルス活性およびマウスでの肝取り込みの増加（Ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌ−ｄｉｄｅｏｘｙｃｙｔｄｉｎｅ ｉｎ ｈｅｐａｔｉｔｉｓ Ｂ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｅｎｈａｎｃｅｄ ｈａｐａｔｉｃ ｕｐｔａｋｅ ｉｎ ｍｉｃｅ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２４，５９−６７、Ｈｏｓｔｅｔｌｅｒ，Ｋ．Ｙ．，Ｒｉｃｈｍａｎ，Ｄ．Ｄ．，Ｓｒｉｄｈａｒ，Ｃ．Ｎ．Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｐ．Ｌ，Ｆｅｌｇｎｅｒ，Ｊ．，Ｒｉｃｃｉ，Ｊ．，Ｇａｒｄｅｎｅｒ，Ｍ．Ｆ．Ｓｅｌｌｅｓｅｔｈ，Ｄ．Ｗ．ａｎｄ Ｅｌｌｉｓ，Ｍ．Ｎ．（１９９４ｂ）ホスファチジルアジドチミジンおよびホスファチジル−ｄｄＣ：マウスリンパ組織での取り込みおよびヒト免疫不全ウイルス感染細胞およびラッシャー白血病ウイルス感染マウスでのウイルス活性の査定（Ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈａｔｄｙｌ−ｄｄＣ：Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ｏｆ ｕｐｔａｋｅ ｉｎ ｍｏｕｓｅ ｌｙｍｐｈｏｉｄ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｉｎ ｒａｕｓｃｈｅｒ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ−ｉｎｆｅｃｔｅｄ ｍｉｃｅ．）Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３８，２７９２−２７９７、Ｈｕｎｓｔｏｎ，Ｒ．Ｎ．，Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ａ．ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｔ．，Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．，ａｎｄ Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９８４）２’−デオキシ−５−フルオロウリジン由来の環状リン酸トリエステルの合成および生物学的特性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｓｏｍｅ ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｔｒｉｅｓｔｅｒｓ ｄｅｒｉｖｅｄ ｆｒｏｍ ２’−ｄｅｏｘｙ−５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２７，４４０−４４４、Ｊｉ．Ｙ．Ｈ．，Ｍｏｏｇ，Ｃ．，Ｓｃｈｍｉｔｔ，Ｇ．，Ｂｉｓｃｈｏｆｆ，Ｐ．ａｎｄ Ｌｕｕ，Ｂ．（１９９０）、強力な抗腫瘍剤としての７ｂ−ヒドロキシコレステロールの、およびピリジンヌクレオシドの一リン酸ジエステル：抗腫瘍活性の合成および予備評価（Ｍｏｎｏｐｈｏｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ ｄｉｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ７ｂ−ｈｙｄｒｏｘｙｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌ ａｎｄ ｏｆ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｇｅｎｔｓ：ｓｙｎｔｈｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，２２６４−２２７０、Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ｓ．，ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｔ．，Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ａｎｄ ＤｅＣｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９８４）ヌクレオシド環状ホスホルアミドの合成、特性および生物学的活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｏｒａｍｉｄａｔｅｓ．）Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ．Ｉ，１４７１−１４７４、Ｊｕｏｄｋａ，Ｂ．Ａ．ａｎｄ Ｓｍａｒｔ，Ｊ．（１９７４）ジトリボヌクレオシドａ（Ｐ→Ｎ）アミノ酸誘導体の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｄｉｔｒｉｂｏｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ａ（Ｐ→Ｎ） ａｍｉｎｏ ａｃｉｄ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．）Ｃｏｌｌ．Ｃｚｅｃｈ．Ｃｈｅｍ．Ｃｏｍｍ．３９，３６３−９６８、Ｋａｔａｏｋａ，Ｓ．，Ｉｍａｉ，Ｊ．，Ｙａｍａｊｉ，Ｎ．，Ｋａｔｏ，Ｍ．，Ｓａｉｔｏ，Ｍ．，Ｋａｗａｄａ，Ｔ．ａｎｄ Ｉｍａｉ，Ｓ．（１９８９）アルキル化ｃＡＭＰ誘導体；選択的合成および生物学的活性（Ａｌｋｙｌａｔｅｄ ｃＡＭＰ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ；ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ．）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．Ｓｙｍ．Ｓｅｒ．，２１，１−２、Ｋａｔａｏｋａ，Ｓ．，Ｕｃｈｉｄａ，Ｒ．ａｎｄ Ｙａｍａｊｉ，Ｎ．（１９９１）アデノシン３’，５’環状リン酸（ｃＡＭＰ）ベンジルおよびメチルトリエステルの便利な合成（Ａ ｃｏｎｖｅｎｉｅｎｔ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ ３’，５’ ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ（ｃＡＭＰ） ｂｅｎｚｙｌ ａｎｄ ｍｅｔｈｙｌ ｔｒｉｅｓｔｅｒｓ．）Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ ３２，１３５１−１３５６、Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．，Ｈａｒｖｅｙ，Ｊ．Ｊ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｂ．Ｃ．Ｎ．Ｍ．，Ｄｅｖｉｎｅ，Ｋ．Ｇ．，Ｔａｙｌｏｒ−Ｒｏｂｉｎｓｏｎ，Ｄ．，Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ（１９９２）ｉｎ ｖｉｔｒｏにおけるＨＩＶおよびＵＬＶに対するジドブジンホスホルアミド酸およびホスホロジアミド酸酸誘導体の抗ウイルス効果の比較（Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ ｏｆ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｚｉｄｏｖｕｄｉｎｅ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｒｏｄｉａｍｉｄａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｇａｉｎｓｔ ＨＩＶ ａｎｄ ＵＬＶ ｉｎ ｖｉｔｒｏ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．３，１０７−１１２、Ｋｏｄａｍａ，Ｋ．，Ｍｏｒｏｚｕｍｉ、Ｍ．，Ｓａｉｔｏｈ，Ｋ．Ｉ．，Ｋｕｎｉｎａｋａ，Ｈ．，Ｙｏｓｈｉｎｏ，Ｈ．ａｎｄ Ｓａｎｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．（１９８９）１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン−５’−ステアリルリン酸の抗腫瘍活性および薬理学；１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンの経***性誘導体（Ａｎｔｉｔｕｍｏｒ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ−５’−ｓｔｅａｒｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ；ａｎ ｏｒａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ．）Ｊｐｎ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．８０，６７９−６８５、Ｋｏｒｔｙ，Ｍ．ａｎｄ Ｅｎｇｅｌｓ，Ｊ．（１９７９）ギニーブタ心室心筋におけるアデノシン−およびグアノシン−３’，５’−リンおよび酸ベンジルエステルの効果（Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｄｅｎｏｓｉｎｅ− ａｎｄ ｇｕａｎｏｓｉｎｅ ３’，５’−ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｎｄ ａｃｉｄ ｂｅｎｚｙｌ ｅｓｔｅｒｓ ｏｎ ｇｕｉｎｅａ−ｐｉｇ ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒ ｍｙｏｃａｒｄｉｕｍ．）Ｎａｕｎｙｎ−Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’ｓ Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．３１０，１０３−１１１、Ｋｕｍａｒ，Ａ．，Ｇｏｅ，Ｐ．Ｌ．，Ｊｏｎｅｓ，Ａ．Ｓ．Ｗａｌｋｅｒ，Ｒ．Ｔ．Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ａｎｄ Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９９０）環状ホスホルアミド酸ヌクレオシド誘導体の合成および生物学的評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３３，２３６８−２３７５、ＬｅＢｅｃ，Ｃ．，ａｎｄ Ｈｕｙｎｈ−Ｄｉｎｈ，Ｔ．（１９９１）抗癌プロドラッグとしての５−フルオロウリジンおよびアラビノシチジンの脂質親和性リン酸トリエステル誘導体の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｒｉｅｓｔｅｒ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ ａｒａｂｉｎｏｃｙｔｉｄｉｎｅ ａｓ ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ ｐｒｏｄｒｕｇｓ．）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３２，６５５３−６５５６、Ｌｉｃｈｔｅｎｓｔｅｉｎ，Ｊ．，Ｂａｒｎｅｒ，Ｈ．Ｄ．ａｎｄ Ｃｏｈｅｎ，Ｓ．Ｓ．（１９６０）大腸菌による外来より供給したヌクレオチドの代謝（Ｔｈｅ ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｅｘｏｇｅｎｏｕｓｌｙ ｓｕｐｐｌｉｅｄ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｂｙ Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｃｏｌｉ．）Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２３５，４５７−４６５、Ｌｕｃｔｈｙ，Ｊ．，Ｖｏｎ Ｄａｅｎｉｋｅｎ，Ａ．，Ｆｒｉｅｄｅｒｉｃｈ，Ｊ．Ｍａｎｔｈｅｙ，Ｂ．，Ｚｗｅｉｆｅｌ，Ｊ．，Ｓｃｈｌａｔｔｅｒ，Ｃ．ａｎｄ Ｂｅｎｎ，Ｍ．Ｈ．（１９８１）３つ通常存在するシアノエピチオア
ルカンの合成と毒性特性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ｏｆ ｔｈｒｅｅ ｎａｔｕｒａｌｌｙ ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ ｃｙａｎｏｅｐｉｔｈｉｏａｌｋａｎｅｓ．）Ｍｉｔｔ．Ｇｅｇ．Ｌｅｂｅｎｓｍｉｔｅｌｕｎｔｅｒｓ．Ｈｙｇ．７２，１３１−１３３（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．９５，１２７０９３）、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．Ｔｏｌｌｅｒｆｉｅｌｄ，Ｓ．Ｍ．ａｎｄ Ｒｉｌｅｙ，Ｐ．Ａ．（１９８９）抗ウイルス薬剤Ａｒａのリン酸トリエステル誘導体の合成および生物学的評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｒｉｅｓｔｅｒ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ａｎｔｉ−ｖｉｒａｌ ｄｒｕｇ Ａｒａ．）Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ．１７，６０６５−６０７５、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｄｅｖｉｎｅ，Ｋ．Ｇ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．，Ｇａｌｐｉｎ，Ｓ．Ａ．，Ｊｅｆｆｒｉｅｓ，Ｄ．Ｊ．ａｎｄ Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．（１９９０ａ）抗ＨＩＶ化合物としての３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）の新規ホスホルアミド誘導体の合成および評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｏｖｅｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ３’−ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（ＡＺＴ） ａｓ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１，１０７−１１３、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｓ．Ｒ．Ｎｉｃｋｓｏｎ、Ｃ．ａｎｄ Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．（１９９０ｂ）ＡＺＴおよびｄｄＣｙｄの新規置換リン酸ジアルキル誘導体の合成および抗ＨＩＶ活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｏｖｅｌ ｓｕｂｓｔｔｕｔｅｄ ｄｉａｌｋｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ＡＺＴ ａｎｄ ｄｄＣｙｄ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１，３５５−３６０、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｎｉｃｈｏｌｌｓ，Ｓ．Ｒ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．ａｎｄ Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．（１９９０ｃ）潜在的な抗ＡＩＤＳ薬物としての３’−改変ヌクレオシドの新規リン酸ジアルキル誘導体の合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｓｏｍｅ ｎｏｖｅｌ ｄｉａｌｋｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅ ｏｆ ３’−ｍｏｄｉｆｉｅｄ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ａｎｔｉ−ＡＩＤＳ ｄｒｕｇｓ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．１，２５−３３、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｄｅｖｉｎｅ，Ｋ．Ｇ．，Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ，Ｔ．Ｊ．，ａｎｄ Ｋｉｎｃｈｉｎｇｔｏｎ，Ｄ．（１９９１）３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）のハロアルキルホスホルアミド誘導体の合成および抗ＨＩＶ活性；トリクロロエチルメトキシアラニル化合物の強力な活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉ−ＨＩＶ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｓｏｍｅ ｈａｌｏａｌｋｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ３’−ａｚｉｄｏ−３’−ｄｅｏｘｙｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（ＡＺＴ）；ｐｏｔｅｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｔｒｉｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ ｍｅｔｈｏｘｙａｌａｎｉｎｙｌ ｃｏｍｐｏｕｎｄ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．１５，２５５−２６３、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｐａｔｈｉｒａｎａ，Ｒ．Ｎ．，Ｍａｈｍｏｏｄ，Ｎ．，Ｄｅｖｉｎｅ，Ｋ．Ｇ．ａｎｄ Ｈａｙ，Ａ．Ｊ．（１９９２）ＡＺＴのアリールリン酸誘導体はＡＺＴの活性に抵抗性の細胞株での抗ＨＩＶ−１に対する活性を残している（Ａｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ＡＺＴ ｒｅｔａｉｎ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｇａｉｎｓｔ ＨＩＶ−１ ｉｎ ｃｅｌｌ ｌｉｎｅｓ ｗｈｉｃｈ ａｒｅ ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｔｏ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｏｆ ＡＺＴ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．１７，３１１−３２１、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｐａｔｈｉｒａｎａ，Ｒ．Ｎ．，Ｃｈｏｉ，Ｓ．Ｍ．，Ｋｉｎｃｈｉｇｔｏｎ，Ｄ．ａｎｄ Ｏ’Ｃｏｎｎｅｒ，Ｔ．Ｊ．（１９９３ａ）ＨＩＶの阻害剤としてのＡＺＴのホスホルアミド誘導体；カルボキシル末端での研究（Ｐｈｏｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ＡＺＴ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ＨＩＶ；ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｔｈｅ ｃａｒｂｏｘｙｌ ｔｅｒｍｉｎｕｓ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．４，９７−１０１、ＭｃＧｕｉｇａｎ，Ｃ．，Ｐａｔｈｉｒａｎａ、Ｒ．Ｎ．，Ｂａｌｚａｒｉｎｉ，Ｊ．ａｎｄ Ｄｅ Ｃｌｅｒｃｑ，Ｅ．（１９９３ｂ）ＡＺＴのリン酸アリール誘導体による生物活性ＡＺＴヌクレオチドの細胞内送達（Ｉｎｔｅｒｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ ＡＺＴ ｎｕｃｌｅｏｔｄｅｓ ｂｙ ａｒｙｌ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ＡＺＴ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３６，１０４８−１０５２。

抗ＨＩＶ剤ＡＺＴのリン酸水素アルキル誘導体は親ヌクレオシド類似体よりも毒性が少ない可能性がある。Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５，２７１−２７７、Ｍｅｙｅｒ，Ｒ．Ｂ．，Ｊｒ．，Ｓｈｕｍａｎ，Ｄ．Ａ．ａｎｄ Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．（１９７３）プリンヌクレオシド３’，５’−環状ホスホルアミドの合成（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｐｕｒｉｎｅ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ３’，５’−ｃｙｃｌｉｃ ｐｈｓｐｈｏｒａｍｉｄａｔｅｓ．）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２６９−２７２、Ｎａｇｙｖａｒｙ，Ｊ．Ｇｏｈｉｌ，Ｒ．Ｎ．，Ｋｉｒｃｈｎｅｒ，Ｃ．Ｒ．ａｎｄ Ｓｔｅｖｅｎｓ，Ｊ．Ｄ．（１９７３）環状ＡＭＰの中性エステルでの研究（Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｎ ｎｅｕｔｒａｌ ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ），Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．５５，１０７２−１０７７、Ｎａｍａｎｅ，Ａ．Ｇｏｕｙｅｔｔ，Ｃ．，Ｆｉｌｌｉｏｎ，Ｍ．Ｐ．，Ｆｉｌｌｉｏｎ，Ｇ．ａｎｄ Ｈｕｙｎｈ−Ｄｉｎｈ，Ｔ．（１９９２）グリコシルホスホトリエステルプロドラッグを用いたＡＺＴの脳送達の改善（Ｉｍｐｒｏｖｅｄ ｂｒａｉｎ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ＡＺＴ ｕｓｉｎｇ ａ ｇｌｙｃｏｓｙｌ ｐｈｓｐｈｏｔｒｉｅｓｔｅｒ ｐｒｏｄｒｕｇ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，３０３９−３０４４、Ｎｅｒｇｅｏｔ，Ｊ．Ｎｅｒｂｏｎｎｅ，Ｊ．Ｍ．Ｅｎｇｅｌｓ，Ｊ．ａｎｄ Ｌｅｓｅｒ，Ｈ．Ａ．（１９８３）Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｕ．Ｓ．Ａ．８０，２３９５−２３９９、Ｎｅｌｓｏｎ，Ｋ．Ａ．，Ｂｅｎｔｕｄｅ，Ｗ．Ｇ．，Ｓｔｓｅｒ，Ｗ．Ｎ．ａｎｄ Ｈｕｔｃｈｉｎｓｏｎ，Ｊ．Ｐ．（１９８７）ヌクレオシド環状３’、５’−一リン酸のリン酸環にするチェアー−ツイスト平衡の問題。チミジンフェニル環状３’，５’−一リン酸のジアステレオマーの^１ＨＮＭＲおよびｘ線結晶学研究（Ｔｈｅ ｑｕｅｓｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈａｉｒ−ｔｗｉｓｔ ｅｑｕｉｌｉｂｒｉａ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｒｉｎｇｓ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｙｃｌｉｃ ３’，５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ．^１ＨＮＭＲ ａｎｄ ｘ−ｒａｙ ｃｒｙｓｔａｌｌｏｇｒａｐｈｉｃ ｓｔｕｄｙ ｏｆ ｔｈｅ ｄｉａｓｔｅｒｏｍｅｒｓ ｏｆ ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ ｐｈｅｎｙｌ ｃｙｃｌｉｃ ３’，５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ．）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１０９，４０５８−４０６４、Ｎｅｒｂｏｎｎｅ，Ｊ．Ｍ．，Ｒｉｃｈａｒｄ，Ｓ．，Ｎａｒｇｅｏｔ，Ｊ．ａｎｄ Ｌｅｓｔｅｒ，Ｈ．Ａ．（１９８４）新規光学活性可能環状ヌクレオチドは、環状ＡＭＰおよび環状ＧＭＰ濃度の細胞内急増を引き起こす（Ｎｅｗ ｐｈｏｔｏａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ ｃｙｃｌｉｃ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ ｐｒｏｄｕｃｅ ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｊｕｍｐｓ ｉｎ ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ａｎｄ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｓ．）Ｎａｔｕｒｅ ３０１，７４−７６、Ｎｅｕｍａｎｎ，Ｊ．Ｍ．Ｈｅｒｖｅ，Ｍ．，Ｄｅｂｏｕｚｙ，Ｊ．Ｃ．，Ｇｕｅｒｒａ，Ｆ．Ｉ．，Ｇｏｕｙｅｔｔｅ，Ｃ．，Ｄｕｐｒａｚ，Ｂ．ａｎｄ Ｈｕｙｎｈ−Ｄｉｎｈ，Ｔ．（１９８９）チミジンのグリコシルリン脂質のＮＭＲによる合成および経膜的輸送研究（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｓｔｕｄｉｅｓ ｂｙ ＮＭＲ ｏｆ ａ ｇｌｙｃｏｓｙｌ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｏｆ ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ．）Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１１１，４２７０−４２７７、Ｏｈｎｏ，Ｒ．，Ｔａｔｓｕｍｉ，Ｎ．，Ｈｉｒａｎｏ，Ｍ．，Ｉｍａｉ，Ｋ．Ｍｉｚｏｇｕｃｈｉ，Ｈ．，Ｎａｋａｍｕｒａ，Ｔ．，Ｋｏｓａｋａ，Ｍ．，Ｔａｋａｔｕｓｋｉ，Ｋ．Ｙａｍａｙａ，Ｔ．，Ｔｏｙａｍａ，Ｋ．，Ｙｏｓｈｉｄａ，Ｔ．，Ｍａｓａｏｋａ，Ｔ．，Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ，Ｓ．，Ｏｈｓｈｉｍａ，Ｔ．，Ｋｉｍｕｒａ，Ｉ．，Ｙａｍａｄａ，Ｋ．ａｎｄ Ｋｉｍｕｒａ，Ｊ．（１９９１）１−ｂ−Ｄ−ラビノフラノシルシトシン−５’−ステアリルリン酸の経口投与による脊髄形成異常症候群の治療（Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｍｙｅｌｏｄｙｓｐｌａｓｔｉｃ ｓｙｎｄｒｏｍｅｓ ｗｉｔｈ ｏｒａｌｌｙ ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ １−ｂ−Ｄ−ｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ−５’−ｓｔｅａｒｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ．）Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ４８，４５１−４５５、Ｐａｌｏｍｉｎｏ，Ｅ．，Ｋｅｓｓｌｅ，Ｄ．ａｎｄ Ｈｏｒｗｉｔｚ，Ｊ．Ｐ．（１９８９）２’，３’−ジデオキシヌクレオシドの脳への維持送達のためのジヒドロピリジン担体系（Ａ ｄｉｈｙｄｒｏｐｙｒｉｄｉｎｅ ｃａｒｒｉｅｒ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｓｕｓｔａｉｎｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ２’，３’−ｄｉｄｅｏｘｙｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｔｏ ｔｈｅ ｂｒａｉｎ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３２，６２−６２５、Ｐｅｒｋｉｎｓ，Ｒ．Ｍ．，Ｂａｒｎｅｙ，Ｓ．，Ｗｉｔｔｒｏｃｋ，Ｒ．，Ｃｌａｒｋ，Ｐ．Ｈ．，Ｌｅｖｉｎ，Ｒ．Ｌａｍｂｅｒｔ，Ｄ．Ｍ．，Ｐｅｔｅｗａｙ，Ｓ．Ｒ．，Ｓｅｒａｆｉｎｏｗｓｋａ，Ｈ．Ｔ．，Ｂａｉｌｅｙ，Ｓ．Ｍ．，Ｊａｃｋｓｏｎ，Ｓ．，Ｈａｒｎｄｅｎ，Ｍ．Ｒ．Ａｓｈｔｏｎ，Ｒ．，Ｓｕｔｔｏｎ，Ｄ．，Ｈａｒｖｅｙ，Ｊ．Ｊ．ａｎｄ Ｂｒｏｗｎ，Ａ．Ｇ．（１９９３）マウスでのラッシャーネズミ白血病ウイルスに対するＢＲＬ４７９２３およびその経口プロドラッグ、ＳＢ２０３６５７Ａの活性（Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ＢＲＬ４７９２３ ａｎｄ ｉｔｓ ｏｒａｌ ｐｒｏｄｒｕｇ，ＳＢ２０３６５７Ａ ａｇａｉｎｓｔ ａ ｒａｕｓｃｈｅｒ ｍｕｒｉｎｅ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｉｎ ｍｉｃｅ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２０（Ｓｕｐｐｌ．Ｉ）．８４、Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｃ．，Ｍａｒａｓｃｏ，Ｃ．Ｊ．，Ｊｒ．，Ｍｏｒｒｉｓ−Ｎａｔｓｃｈｋｅ，Ｓ．Ｌ．，Ｍｅｙｅｒ，Ｋ．Ｌ．，Ｇｕｍｕｓ，Ｆ．，Ｓｕｒｌｅｓ，Ｊ．Ｒ．，Ｉｓｈａｑ，Ｋ．Ｓ．，Ｋｕｃｅｒａ，Ｌ．Ｓ．Ｉｙｅｒ，Ｎ．，Ｗａｌｌｅｎ，Ｃ．Ａ．，Ｐｉａｎｔａｄｏｓｉ，Ｓ．ａｎｄ Ｍｏｄｅｓｔ，Ｅ．Ｊ．（１９９１）抗ＨＩＶ−１活性に関する新規エーテル脂質ヌクレシド共役物の合成および評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ｎｏｖｅｌ ｅｔｈｅｒ ｌｉｐｉｄ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ ｆｏｒ ａｎｔｉ−ＨＩＶ−１ ａｃｔｉｖｉｔｙ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３４，１４０８−１４１４、Ｐｏｍｐｏｎ，Ａ．，Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｉ．，Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．Ｌ．，Ｋａｈｎ，Ｓ．ａｎｄ Ｆａｒｑｕｈａｒ，Ｄ．（１９９４）細胞抽出内および細胞培養培地内でのアジドチミジン−５’−一リン酸のモノ−およびビス（ピバロイルオキシメチル）エステルの分解経路；オンラインＩＳＲＰ−クリーニングＨＰＬＣ技術の適用（Ｄｅｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ｐａｔｈｗａｙｓ ｏｆ ｔｈｅ ｍｏｎｏ− ａｎｄ ｂｉｓ（ｐｉｖａｌｏｙｌｏｘｙｍｅｔｈｙｌ）ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ ａｚｉｄｏｔｈｙｍｉｄｉｎｅ−５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｉｎ ｃｅｌｌ ｅｘｔｒａｃｔ ａｎｄ ｉｎ ｔｉｓｓｕｅ ｃｕｌｔｕｒｅ ｍｅｄｉｕｍ；ａｎ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｏｎ−ｌｉｎｅ ＩＳＲＰ−ｃｌｅａｎｉｎｇ’ＨＰＬＣ ｔｅｃｈｎｉｑｕｅ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｃｈｅｍ．Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．５，９１−９８、Ｐｏｓｔｅｍａｒｋ，Ｔ．（１９７４）環状ＡＭＰおよび環状ＧＭＰ（Ｃｙｃｌｉｃ ＡＭＰ ａｎｄ ｃｙｃｌｉｃ ＧＭＰ．）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．１４，２３−３３、Ｐｒｉｓｂｅ，Ｅ．Ｊ．，Ｍａｒｔｉｎ，Ｊ．Ｃ．Ｍ．，ＭｃＧｅｅ，Ｄ．Ｐ．Ｃ．，Ｂａｒｋｅｒ，Ｍ．Ｆ．，Ｓｍｅｅ，Ｄ．Ｆ．Ｄｕｋｅ，Ａ．Ｅ．，Ｍａｔｔｈｅｗｓ，Ｔ．Ｒ．ａｎｄ Ｖｅｒｈｅｙｄｅｎ，Ｊ．Ｐ．Ｊ．（１９８６）９−［（１，３−ジヒドロキシ−２−プロポキシ）メチル］グアニンのリン酸塩およびリン酸塩誘導体の合成と抗ヘルペスウイルス活性（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｈｅｒｐｅｓ ｖｉｒｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｎｄ ｐｈｏｓｐｈｏｎａｔｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ｏｆ ９−［（１，３−ｄｉｈｙｄｒｏｘｙ−２−ｐｒｏｐｏｘｙ）ｍｅｔｈｙｌ］ｇｕａｎｉｎｅ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２９，６７１−６７５、Ｐｕｃｃｈ，Ｆ．，Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．，Ｌｅｆｅｂｖｒｅ，Ｉ．，Ｐｏｍｐｏｎ，Ａ．，Ａｕｂｅｒｔｉｎ，Ａ．Ｍ．Ｄｉｒｎ，Ａ．ａｎｄ Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．Ｌ．（１９９３）リダクターゼ仲介活性化工程を介したヌクレオシド一リン酸の細胞内送達（Ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｈｒｏｕｇｈ ａ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｐｒｏｃｅｓｓ．）Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２２，１５５−１７４、Ｐｕｇａｅｖａ，Ｖ．Ｐ．，Ｋｌｏｃｈｋｅｖａ，Ｓ．Ｉ．，Ｍａｓｈｉｂｉｔｓ，Ｆ．Ｄ．ａｎｄ Ｅｉｚｅｎｇａｒｔ，Ｒ．Ｓ．（１９６９）工業大気におけるエチレンスルフィドに関する毒性学的査定および健康標準格付け（Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ ａｎｄ ｈｅａｌｔｈ ｓｔａｎｄａｒｄ ｒａｔｉｎｇｓ ｆｏｒ ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｓｕｌｆｉｄｅ ｉｎ ｔｈｅ ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ ａｔｍｏｓｐｈｅｒｅ．）Ｇｉｇ．Ｔｒｆ．Ｐｒｏｆ．Ｚａｂｏｌ．１３，４７−４８（Ｃｈｅｍ．Ａｂｓｔｒ．７２，２１２）、Ｒｏｂｉｎｓ，Ｒ．Ｋ．（１９８４）レトロウイルスおよび腫瘍の阻害剤としてのヌクレオチド類似体の潜在能力（Ｔｈｅ ｐｏｔｅｎｏｔｉａｌ ｏｆ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅ ａｎａｌｏｇｓ ａｓ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ ｏｆ ｒｅｔｒｏｖｉｒｕｓｅｓ ａｎｄ ｔｕｍｏｒｓ．）Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１１−１８、Ｒｏｓｏｗｓｋｙ，Ａ．，Ｋｉｍ．Ｓ．Ｈ．，Ｒｏｓｓ ａｎｄ Ｊ．Ｗｉｃｋ，Ｍ．Ｍ．（１９８２）潜在的プロドラッグとしての１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシンおよびそのＮ^４−アシルおよび２，２’−アンヒドロ−３’０−アシル誘導体の脂質親和性５’−（アルキルリン酸）エステル（Ｌｉｐｏｐｈｉｌｉｃ ５’−（ａｌｋｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅ）ｅｓｔｅｒｓ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ ａｎｄ ｉｔｓ Ｎ^４−ａｃｙｌ ａｎｄ ２，２’−ａｎｈｙｄｒｏ−３’０−ａｃｙｌ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ ａｓ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｐｒｏｄｒｕｇ．）Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，１７１−１７８、Ｒｏｓｓ，Ｗ．（１９６１）グルコース前処理に引き続く塩基性側鎖を持つ芳香族窒素マスタードに対する歩行者集団の感受性の増加（Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｔｈｅ ｗａｌｋｅｒ ｔｕｒｎｏｕｔ ｔｏｗａｒｄｓ ａｒｏｍａｔｉｃ ｎｉｔｒｏｇｅｎ ｍｕｓｔａｒｄｓ ｃａｒｒｙｉｎｇ ｂａｓｉｃ ｓｉｄｅ ｃｈａｉｎｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｇｌｕｃｏｓｅ ｐｒｅｔｒｅａｔｍｅｎｔ．）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．８，２３５−２４０、Ｒｙｕ，Ｅ．Ｋ．，Ｒｏｓｓ，Ｒ．Ｊ．Ｍａｔｓｕｓｈｉｔａ，Ｔ．，ＭａｃＣｏｓｓ，Ｍ．，Ｈｏｎｇ，Ｃ．Ｉ．ａｎｄ Ｗｅｓｔ，Ｃ．Ｒ．（１９８２）リン脂質−ヌクレオシド共役物。３．１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン ５’−二リン酸［−］，２−ジアシルグリセロールの合成と予備生物学的評価（Ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ−ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ．３．Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ ５’−ｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅ［−］，２−ｄｉａｃｙｌｇｌｙｃｅｒｏｌｓ．）Ｊ．Ｍ
ｅｄ．Ｃｈｅｍ．２５，１３２２−１３２９、Ｓａｆｆｈｉｌｌ，Ｒ．ａｎｄ Ｈｕｍｅ，Ｗ．Ｊ．（１９８６）異なる供給源からの血清による５−ヨードデオキシウリジンおよび５−ブロモデオキシウリジンの分解およびＤＮＡ内への組み込みのためのこれらの化合物の使用に関するその重要性（Ｔｈｅ ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ ｏｆ ５−ｉｏｄｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ ａｎｄ ５−ｂｒｏｍｏｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ ｂｙ ｓｅｒｕｍ ｆｒｏｍ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｓｏｕｒｃｅｓ ａｎｄ ｉｔｓ ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｕｓｅ ｏｆ ｔｈｅｓｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｆｏｒ ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ｉｎｔｏ ＤＮＡ．）Ｃｈｅｍ．Ｂｉｏｌ．Ｉｎｔｅｒａｃｔ．５７，３４７−３５５、Ｓａｎｅｙｏｓｈｉ，Ｍ．，Ｍｏｒｏｚｕｍｉ，Ｍ．，Ｋｏｄａｍａ，Ｋ．，Ｍａｃｈｉｄａ，Ｊ．，Ｋｕｎｉｎａｋａ，Ａ．ａｎｄ Ｙｓｈｉｎｏ，Ｈ．（１９８０）合成ヌクレオシドおよびヌクレオチド。ＸＶＩ．１−ｂ−Ｄ−アラビノフラノシルシトシン ５’−アルキルまたはアリールリン酸の系列の合成および生物学的評価（Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．ＸＶＩ．Ｓｙｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｓ ｏｆ ａ ｓｅｒｉｅｓ ｏｆ １−ｂ−Ｄ−ａｒａｂｉｎｏｆｕｒａｎｏｓｙｌｃｙｔｏｓｉｎｅ ５’−ａｌｋｙｌ ｏｒ ａｒｙｌｐｈｏｓｐｈａｔｅｓ．）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．２８，２９１５−２９２３、Ｓａｓｔｒｙ，Ｊ．Ｋ．，Ｎｅｈｅｔｅ，Ｐ．Ｎ．，Ｋｈａｎ，Ｓ．，Ｎｏｗａｋ，Ｂ．Ｊ．，Ｐｌｕｎｋｅｔｔ，Ｗ．，Ａｒｌｉｎｇｈａｕｓ，Ｒ．Ｂ．ａｎｄ Ｆａｒｑｕｈａｒ，Ｄ．（１９９２）膜透過性ジデオキシウリジン５’−一リン酸類似体はヒト免疫不全ウイルス感染を阻害する（Ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｐｅｒｍｅａｂｌｅ ｄｉｄｅｏｘｙｕｒｉｄｉｎｅ ５’−ｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｎａｌｏｇｕｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｈｕｍａｎ ｉｍｍｕｎｏｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ ｖｉｒｕｓ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ．）Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１，４４１−４４５、Ｓｈａｗ，Ｊ．Ｐ．，Ｊｏｎｅｓ，Ｒ．Ｊ．Ａｒｉｍｉｌｌｉ，Ｍ．Ｎ．，Ｌｏｕｉｅ，Ｍ．Ｓ．，Ｌｅｅ，Ｗ．Ａ．ａｎｄ Ｃｕｎｄｙ，Ｋ．Ｃ．（１９９４）オススプラグ−ダウレイラットでのＰＭＥＡプロドラッグからのＰＭＥＡの経口バイオアベイラビリティ（Ｏｒａｌ ｂｉｏａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ＰＭＥＡ ｆｒｏｍ ＰＭＥＡ ｐｒｏｄｒｕｇｓ ｉｎ ｍａｌｅ Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ ｒａｔｓ．）９ｔｈ Ａｎｎｕａｌ ＡＡＰＳ Ｍｅｅｔｉｎｇ．Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ（要約）、Ｓｈｕｔｏ，Ｓ．，Ｕｅｄａ，Ｓ．，Ｉｍａｍｕｒａ，Ｓ．，Ｆｕｋｕｋａｗａ，Ｋ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ａ．ａｎｄ Ｕｅｄａ，Ｔ．（１９８７）酵素的二相反応による５’−ホスファチジルヌクレオシドの容易な一段階合成（Ａ ｆａｃｉｌｅ ｏｎｅ−ｓｔｅｐ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ５’−ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｂｙ ａｎ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｔｗｏ−ｐｈａｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎ．）Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．２８，１９９−２０２、Ｓｈｕｔｏ，Ｓ．，Ｉｔｏｈ，Ｈ．，Ｕｅｄａ，Ｓ．，Ｉｍａｍｕｒａ，Ｓ．，Ｋｕｋｕｋａｗａ，Ｋ．，Ｔｓｕｊｉｎｏ，Ｍ．，Ｍａｔｓｕｄａ，Ａ．ａｎｄ Ｕｅｄａ，Ｔ．（１９８８）５’−（３−ｓｎ−ホスファチジル）ヌクレオシドの容易な酵素的合成およびその抗白血病活性（Ａ ｆａｃｉｌｅ ｅｎｚｙｍａｔｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ５’−（３−ｓｎ−ｐｈｏｓｐｈａｔｉｃｙｌ）ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ａｎｄ ｔｈｅｉｒ ａｎｔｉｌｅｕｋｅｍｉｃ ａｃｔｖｉｔｉｅｓ．）Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３６，２０９−２１７。好適なリン酸プロドラッグ基はＳ−アシル−２−チオエチル基、または「ＳＡＴＥ」として表すものである。

活性化合物の調製
宿主臓器でのＨＢＶ感染を処置するための開示した方法で使用したヌクレオシドは公知の方法にしたがって調製してよい。３’−置換β−Ｌ−ジデオキシヌクレオシドの立体特異的合成の一般的工程を図１に示す。２’−置換β−Ｌ−ジデオキシヌクレオシドの立体特異的合成の一般的工程を図２に示す。β−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシンの詳細な合成は図３で提供する。β−Ｌ−（２’−アジド）−２’、３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシンの詳細な合成を図４および以下の実施例２で提供する。

（実施例）
実施例１ β−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン
融点をＧａｌｌｅｎｋａ融点ＭＦＢ−５９５−０１０Ｍ器具上でオープンキャピラリーチューブ内で測定し、逆修正する。ＵＶ吸収スペクトルをＵｖｉｋｏｎ９３１（ＫＯＮＴＲＯＮ）スペクトロメーター上でエタノール中記録した。^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルを室温にて、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＣ２５０または４００スペクトロメーターでＤＭＳＯ−ｄ６内で行った。化学シフトをｐｐｍで与え、ＤＭＳＯ−ｄ５を対照として２．４９ｐｐｍに設定した。重水素交換、デカップリング実験または２Ｄ−ＣＯＳＹをプロトンアサイメントを確かめるために行った。シグナル多重度をｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｄｄ（ダブレットのダブレット）、ｔ（トリプレット）、ｑ（クアドルプレット）、ｂｒ（ブロード）、ｍ（マルチプレット）で表した。すべてのＪ値はＨｚである。ＦＡＢ質量スペクトルをＪＥＯＬ ＤＸ ３００質量スペクトロメーターで陽イオン（ＦＡＢ＞０）または陰イオン（ＦＡＢ＜０）モードにて記録した。マトリックスは３−ニトロベンジルアルコール（ＮＢＡ）またはグリセロールおよびチオグリセロール（ＧＴ）の混合物（５０：５０、ｖ／ｖ）であった。特異的旋回をＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ２４１分光偏光計（パス長１ｃｍ）で測定し、１０−１ｄｅｇｃｍ２ｇ−１の単位で与えた。元素分析を「Ｓｅｒｖｉｃｅ ｄｅ Ｍｉｃｒｏａｎａｌｙｓｅｓ ｄｕ ＣＮＲＳ，Ｄｉｖｉｓｉｏｎ ｄｅ Ｖｅｍａｉｓｏｎ」（Ｆｒａｎｃｅ）によって行った。元素または画分の記号によって示した解析は理論値の±０．４％内であった。薄層クロマトグラフィーをシリカゲル６０Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ，Ａｒｔ．５５５４）の前コートしたアルミニウムシート上で行い、産物の視覚化をＵＶ吸光度によって行い、続いて１０％エタノール硫酸で焦がし、熱した。カラムクロマトグラフィーを大気圧で、シリカゲル６０（Ｍｅｒｃｋ，Ａｒｔ．９３８５）で行った。

１−（２−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル（２）
５−フルオロウラシル（５．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、還流下１８時間、ヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、２６０ｍＬ）および触媒量の硫酸アンモニウムで処理した。室温への冷却後、混合液を減圧下蒸発させ、無色油として得た残さを無水１，２−ジクロロエタン（２６０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液に無水１，２−ジクロロエタン（１３０ｍＬ）中の１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−キシロフラノース１（１１．３ｇ、２５．６ｍｍｏｌ）［参考文献：Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．，Ｂｅｒｇｏｇｎｅ，Ｍ．−Ｃ．、Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．−Ｌ．，「５つの天然に存在している核酸塩基のβ−Ｌ−キシロフラノシルヌクレオシドの合成および抗ウイルス性評価（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ β−Ｌ−Ｘｙｌｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｆｉｖｅ Ｎａｔｕｒａｌｌｙ Ｏｃｃｕｒｒｉｎｇ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｂａｓｅｓ）」、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，１９９３，３０（Ｏｃｔ．−Ｎｏｖ．）、１２２９−１２３３］を加え、次いでトリエチルシリルトリフルオロメタンスルホン酸（ＴＭＳＴｆ、９．３ｍＬ、５１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴン大気下で室温にて６時間攪拌し、次いでクロロホルム（１Ｌ）で希釈し、同量の飽和水和炭酸水素ナトリウム溶液、および最後に水（２×８００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた未精製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：塩化メチレン中メタノール（０−４％）の段階的勾配］によって精製し、白色泡として２を得た（１１．０ｇ、８４％収率）。融点＝９６−９８℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ＝２２８ｎｍ（ε＝２５９００）２６６ｎｍ（ε＝９０００）、λ_ｍｉｎ＝２５０ｎｍ（ε＝７２００）。

１−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル ３

ヒドラジン水和物（２．８０ｍＬ、５７．４ｍｍｏｌ）を、酢酸（３５ｍＬ）およびピリジン（１５０ｍＬ）中の１−（２−Ｏ−アセチル−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−キシロフラノシル）−５−フルオロウラシル２（９．８０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液を室温で一晩攪拌した。アセトン（５０ｍＬ）を加え、混合液を２時間攪拌した。反応混合液を少量まで濃縮し、酢酸エチル（２００ｍＬ）および水（２００ｍＬ）間で分配した。層を分離し、有機相を飽和水和炭酸水素ナトリウム溶液（２×２００ｍＬ）、最後に水（２×２００ｍＬ）で洗浄した。この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：塩化メチレン中メタノール（０−５％）の段階的勾配］によって精製し、純粋な３を得（７．８２ｇ、８７％）、塩化メチレンから結晶化した。融点＝９３−９７℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ＝２２７ｎｍ（ε＝２２８００）２６７ｎｍ（ε＝８２００）、λ_ｍｉｎ＝２４９ｎｍ（ε＝５９００）。

１−（２−デオキシ−３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル ５

無水アセトニトリル（６５０ｍＬ）中の１−（３，５−ジ−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−キシロフラノシル）−５−フロロウラシル ３（１５．４ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｏ−フェニルクロロチオノギ酸（６．８０ｍＬ、４９．１ｍｍｏｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、１２．０ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１時間、アルゴン下室温で攪拌し、次いで減圧下で蒸発させた。残さを塩化メチレン（３５０ｍＬ）に溶解し、有機溶液を連続して水（２×２５０ｍＬ）、氷冷０．５Ｎ塩化水素酸（２５０ｍＬ）および水（２×２５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下蒸発させた。粗精製物質４を数回無水ジオキサンと共に共蒸発し、この溶媒（２６５ｍＬ）中に溶解した。得られた溶液をアルゴン下にトリス（トリメチルシリル）シランヒドリド（１２．１ｍＬ、３９．３ｍｍｏｌ）およびα，α’−アゾイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ、１．７４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を加熱し、１００℃で２．５時間アルゴン下攪拌し、次いで室温まで冷却し、減圧下蒸発させた。この残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：クロロホルム中メタノール（０−２％）の段階的勾配］によって精製し、純粋な５を得（１３．０ｇ、８７％）、ジエチルエーテル／メタノール混合液から結晶化した。融点＝１８２−１８４℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ＝２２９ｎｍ（ε＝２５８００）２６９ｎｍ（ε＝９３００）、λ_ｍｉｎ＝２５１ｎｍ（ε＝６５００）。

１−（２−デオキシ−３，５−ジ−ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−４−チオ−５−フルオロウラシル ６

ローソン（Ｌａｗｓｓｏｎ）試薬（３．１ｇ、７．７０ｍｍｏｌ）をアルゴン下で無水１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ）中の５（５．０ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、この反応液を還流下で一晩攪拌した。次いでこの溶媒を減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：クロロホルム中メタノール（０−２％）の段階的勾配］によって精製し、黄色泡として４−チオ中間体６を得た（８０％収率）。融点＝１７８−１７９℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ＝２３０ｎｍ（ε＝２４９００）、２７３ｎｍ（ε＝６９００）、３３３ｎｍ（ε＝１９２００）、λ_ｍｉｎ＝２５８ｎｍ（ε＝５９００）、２８９ｎｍ（ε＝５３００）。

１−（２−デオキシ−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン ７

（すでに−１０℃で飽和し、しっかりと停止した）メタノールアンモニア（６０ｍＬ）中のこの４−チオ中間体６（１．０ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液を３時間、ステンレス−鉄噴射容器内で１００℃にて熱し、次いで０℃まで冷却した。この溶液を減圧下乾燥するまで蒸発させ、残さを何回かエタノールと共に共蒸発させた。未精製物質を水に溶解し、得られた溶液を４回塩化メチレンで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：塩化メチレン中メタノール（３−２０％）の段階的勾配］によって精製した。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し、ユニットＭｉｌｌｅｘ ＨＶ−４（０．４５μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過し、酢酸エチル／メタノール混合液から結晶化し、０．４４ｇの７を得た。融点＝１９９−２０１℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ＝２２６ｎｍ（ε＝７７００）、２８１ｎｍ（ε＝８５００）、λ_ｍｉｎ＝２６２ｎｍ（ε＝６３００）。

１−（２−デオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン ８

乾燥ピリジン（３５ｍＬ）中の７（１．６９ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン大気下でｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．３５ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合液を室温にて５時間攪拌した。次いで、この混合液を飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ、クロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をまとめ、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：塩化メチレン中メタノール（２−１０％）の段階的勾配］によって精製し、白色固体として純粋な８を得た（２．９４ｇ、８７％）。融点＝１７７−１７９℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２４１ｎｍ（ε９９００）、２８２ｎｍ（ε１００００）、λ_ｍｉｎ２２６ｎｍ（ε８２００）、２６３ｎｍ（ε７６００）。

１−（２−デオキシ−３−Ｏ−メシル−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン ９

乾燥ピリジン（３０ｍＬ）中の８（０．７０ｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴン大気下で攪拌し、０℃まで冷却した。塩化メタンスルフォニル（ＭｓＣｌ、０．４６ｍＬ、５．８８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この反応混合液を０℃にて５時間攪拌した。次いでこの混合液を氷／水（１００ｍＬ）上に注ぎ、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物をまとめ、５％水和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：トルエン中メタノール（８−１２％）の段階的勾配］によって精製し、白色固体として純粋な９を得た（０．５６ｇ、６５％）。融点８３−８４℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２４２ｎｍ（ε８５００）、２８２ｎｍ（ε８８００）、λ_ｍｉｎ２２５ｎｍ（ε６４００）、２６４ｎｍ（ε６３００）。

１−（２，３−ジデオキシ−３−アジド−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン １０

無水ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の９（５２０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）の溶液に１０％メタノールでしめらせたリチウムアジド（３００ｍｇ、５．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を２．５時間１００℃で攪拌し、次いで室温まで冷却し、氷／水（２００ｍＬ）上に注ぎ、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を集め飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：クロロホルム中のメタノール（４％）］によって精製し、ジエチルエーテル／メタノール混合液より結晶化して、純粋な１０を得た（３２７ｍｇ、７２％）。融点１４６−１４７℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２４３ｎｍ（ε８７００）、２８３ｎｍ（ε８４００）、λ_ｍｉｎ２２６ｎｍ（ε７２００）、２６４ｎｍ（ε６７００）。

１−（２，３−ジデオキシ−３−アジド−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン １１ （３’−Ｎ_３−β−Ｌ−５−ＦｄｄＣ）

１Ｍのテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムトリフルオリド（ＴＢＡＦ／ＴＨＦ、１．５３ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（４ｍＬ）中の１０（２９５ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合液を室温で１．５時間攪拌し、減圧下蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：クロロホルム中のメタノール（４−８％）の段階的勾配］によって精製した。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し、ユニットＭｉｌｌｅｘ ＨＶ−４（０．４５μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過し、エタノールより結晶化して、純粋な１１を得た（１９９ｍｇ、９６％）。融点１８８−１８９℃（液体：Ｄ−エナンチオマーに対して融点１６４−１６６℃）、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２４３ｎｍ（ε８７００）、２８３ｎｍ（ε８１００）、λ_ｍｉｎ２２６ｎｍ（ε７１００）、２６４ｎｍ（ε６５００）。

実施例２ β−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシンの調製
使用した一般的な手順および器具は、３’アイソマー（３’−Ｎ_３−β−Ｌ−ＦｄｄＣ）の合成の実験的プロトコール部分での実施例１で記述した。

１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル １３

５−フルオロウラシル（５．１５ｇ、３９．６ｍｍｏｌ）の懸濁液をヘキサメチルジシラザン（ＨＭＤＳ、２５７ｍＬ）および触媒量の硫酸アンモニウムで、還流下１８時間処理した。室温まで冷却した後、この混合液を減圧下で蒸発し、無色油として得られた残さを無水１，２−ジクロロエタン（２９０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液に無水１，２−ジクロロエタン（１２０ｍＬ）中の１，２−ジ−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−Ｌ−エリスロ−ペントフラノース １２（８．５ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）［参考文献：Ｍａｔｈｅ，Ｃ．，Ｐｈ．Ｄ．Ｄｉｓｓｅｒｔａｔｉｏｎ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｅ ｄｅ Ｍｏｎｔｐｅｌｌｉｅｒ ＩＩ−Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ｅｔ Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｄｕ Ｌａｎｇｕｅｄｏｃ，Ｍｏｎｔｅｐｅｌｌｉｅｒ（Ｆｒａｎｃｅ），１９９４年９月１３日、Ｇｏｓｓｅｌｉｎ，Ｇ．，Ｍａｔｈｅ，Ｃ．，Ｂｅｒｇｏｇｎｅ，Ｍ．−Ｃ．，Ａｕｂｅｒｔｉｎ，Ａ．Ｍ．，Ｋｉｍ，Ａ．，Ｓｏｍｍａｄｏｓｓｉ，Ｊ．Ｐ．，Ｓｃｈｉｎａｚｉ，Ｒ．Ｆ．，Ｉｍｂａｃｈ，Ｊ．Ｌ．，「２’−および／または３’−デオキシ−β−Ｌ−ペントフラノシルヌクレオシド誘導体：立体特異的合成および抗ウイルス活性（２’−ａｎｄ／ｏｒ ３’−ｄｅｏｘｙ−β−Ｌ−ｐｅｎｔｏｆｕｒａｎｏｓｙｌ ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ：ｓｔｅｒｅｏｓｐｅｃｉｆｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ａｎｄ ａｎｔｉｖｉｒａｌ ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ）」Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ ＆ Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ，１９９４，１４（３−５），６１１−６１７］を加え、続いてトリメチルシリルトリフルオロメタン硫酸（ＴＭＳＴｆ、９．６ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）を添加した。この溶液をアルゴン大気下、室温で５時間攪拌し、次いでクロロホルム（２００ｍＬ）で希釈し、同用量の飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液、最後に水（２×３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧下で蒸発させた。得られた未精製物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：メチレンクロリド中メタノール（０−６％）の段階的勾配］によって精製し、トルエンから結晶化して純粋な１３を得た（８．５９ｇ、８３％）。融点＝６５−６８℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２２８ｎｍ（ε１１２００）、２６８ｎｍ（ε１４０００）、λ_ｍｉｎ２４２ｎｍ（ε７８００）。

１−（３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル １４

テトラヒドロフラン（ＴＨＦ、１７５ｍＬ）中の１３（５．９０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（２．８４ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液を５時間室温で攪拌し、次いでＤｏｗｅｘ ５０ Ｗ Ｘ ２（Ｈ^＋型）を添加して中和した。この樹脂を濾過し、温メタノールで洗浄し、濾液をまとめ、乾燥するまで蒸発させた。残さのシリカゲル［溶出：メチレンクロリド中メタノール（０−８％）の段階的勾配］上のカラムクロマトグラフィーにより、メチレンクロリド／メタノールから結晶化して１４（４．１１ｇ、７８％）を得た。融点１５４−１５６℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２２６ｎｍ（ε２３０００）、２６８ｎｍ（ε１６０００）、λ_ｍｉｎ２４６ｎｍ（ε８９００）。

１−（３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル １５

ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ、３．５３ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）およびジクロロ酢酸（０．２３５ｍＬ、２．５６ｍｍｏｌ）を、無水ベンゼン（５０ｍＬ）、ＤＭＳＯ（３５ｍＬ）およびピリジン（０．４６ｍＬ）中の１４（２．００ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた溶液をアルゴン下で４時間、室温で攪拌し、酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。メタノール（４．６ｍＬ）中に溶解したシュウ酸（１．５４ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合液を室温で１時間攪拌し、次いで濾過して沈殿したジシクロへキシルウレア（ＤＣＵ）を取り除いた。濾液を食塩水（３×３００ｍＬ）、飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液（２×３００ｍＬ）、最後に水（３×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さを何回か無水エタノールと共に共蒸発させ、無水エタノール（３１ｍＬ）および無水ベンゼン（１５ｍＬ）の混合液に溶解した。次いで得られた溶液を０℃まで冷却し、ホウ化水素ナトリウム（ＮａＢＨ_４、０．３２ｇ、８．５６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液をアルゴン下で１時間、室温にて攪拌し、濾過した酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈した。濾液を飽和した水和塩化ナトリウム溶液（３×３００ｍＬ）、および水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：クロロホルム中のメタノール（０−６％）の段階的勾配］によって精製し、白色泡として純粋な１５を得た（１．１０ｇ、５５％）。融点１７１−１７２℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２２８ｎｍ（ε１４７００）、２７０ｎｍ（ε９１００）、λ_ｍｉｎ２４８ｎｍ（ε５０００）。

１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロウラシル １６

無水酢酸（０．８８ｍＬ、９．２８ｍｍｏｌ）をアルゴン下、乾燥ピリジン（５０ｍＬ）中の１５（２．５０ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）の溶液に加え、得られた混合液を室温で２２時間攪拌した。次いでエタノールを加え、溶媒を減圧下蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：メチレンクロリド中のメタノール（０−２％）の段階的勾配］によって精製し、白色泡として純粋な１６を得た（２．６９ｇ、９６％）。融点＝６８−７０℃（泡）、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ＝３２９ｎｍ（ε＝１５０００）、２６７ｎｍ（ε＝８８００）、λ_ｍｉｎ＝２４８ｎｍ（ε＝５６００）。

１−（２−Ｏ−アセチル−３−デオキシ−５−Ｏ−ベンゾイル−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−４−チオ−５−フルオロウラシル １７

ローソン試薬（１．９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）をアルゴン下、無水１，２−ジクロロエタン（１６５ｍＬ）中の１６（２．６３ｇ、６．７０ｍｍｏｌ）の溶液に加え、反応混合液を還流下で一晩攪拌した。次いで溶媒を減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：メチレンクロリド中のメタノール（０−３％）の段階的勾配］によって精製し、黄色泡として４−チオ誘導体１７を得た（２．６５ｇ、９６％収率）。融点＝７８−７９℃（泡）、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ＝２３０ｎｍ（ε＝１５９００）、３３４ｎｍ（ε＝１５６００）、λ_ｍｉｎ＝２８８ｎｍ（ε＝３２００）。

１−（３−デオキシ−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル−５−フルオロシトシン １８

（先に−１０℃で飽和し、完全に停止した）メタノールアンモニア（４４ｍＬ）中の４−チオ誘導体１７（０．８６ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）の溶液を３時間、ステンレス−鉄噴射容器内で１００℃にて熱し、次いで０℃まで冷却した。この溶液を減圧下乾燥するまで蒸発させ、残さを何回かエタノールと共に共蒸発させた。未精製物質を水に溶解し、得られた溶液を４回塩化メチレンで洗浄した。水層を減圧下で蒸発させ、残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：クロロホルム中メタノール（３−１２％）の段階的勾配］によって精製した。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し、ユニットＭｉｌｌｅｘ ＨＶ−４（０．４５μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過し、酢酸エチル／メタノール混合液から結晶化し、０．４６ｇの１８を得た（８６％収率）。融点＝１３７−１３８℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ＝２４０ｎｍ（ε＝８３００）、２８４ｎｍ（ε＝８１００）、λ_ｍｉｎ＝２２６ｎｍ（ε＝７３００）、２６３ｎｍ（ε＝５５００）。

１−（３−デオキシ−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン １９

乾燥ピリジン（３０ｍＬ）中の１８（１．３８ｇ、５．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、アルゴン大気下でｔ−ブチルジメチルシリルクロライド（１．１０ｇ、７．３２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、この混合液を室温にて１０時間攪拌した。次いで、この混合液を飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液（１００ｍＬ）上に注ぎ、クロロホルム（３×１５０ｍＬ）で抽出した。抽出物をまとめ、水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：塩化メチレン中メタノール（２−１０％）の段階的勾配］によって精製し、白色固体として純粋な１９を得た（１．７４ｇ、８６％収率）。融点２０２−２０４℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２４１ｎｍ（ε７８００）、２８４ｎｍ（ε７８００）、λ_ｍｉｎ２２６ｎｍ（ε６６００）、２６３ｎｍ（ε５４００）。

１−（３−デオキシ−２−Ｏ−メシル−５−Ｏ−ｔ−ブチル−ジメチルシリル−β−Ｌ−スレオ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン ２０

乾燥ピリジン（８０ｍＬ）中の１９（１．７０ｇ、４．７３ｍｍｏｌ）の懸濁液をアルゴン大気下で攪拌し、０℃まで冷却した。塩化メタンスルフォニル（ＭｓＣｌ、１．２１ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を滴下し加え、この反応混合液を０℃にて５時間攪拌した。次いでこの混合液を氷／水（３００ｍＬ）上に注ぎ、クロロホルム（３×３００ｍＬ）で抽出した。抽出物をまとめ、５％水和炭酸水素ナトリウム溶液（３００ｍＬ）、水（２×３００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。得られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：トルエン中メタノール（８−１２％）の段階的勾配］によって精製し、白色固体として純粋な２０を得た（１．４１ｇ、６８％収率）。融点７５−７６℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２４３ｎｍ（ε８１００）、２８２ｎｍ（ε７３００）、λ_ｍｉｎ２２５ｎｍ（ε６０００）、２６５ｎｍ（ε６０００）。

１−（２，３−ジデオキシ−２−アジド−５−Ｏ−ｔ−ブチルジメチルシリル−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン ２１

無水ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中の２０（４４２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液に１０％メタノールでしめらせたリチウムアジド（２６５ｍｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合液を２．５時間１００℃で攪拌し、次いで室温まで冷却し、氷／水（２００ｍＬ）上に注ぎ、クロロホルム（３×１００ｍＬ）で抽出した。抽出物を集め、飽和した水和炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、水（５×１００ｍＬ）で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：クロロホルム中のメタノール（４％）］によって精製し、白色固体として、純粋な２１を得た（２９１ｍｇ、７５％収率）。融点１４７−１４８℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２４２ｎｍ（ε７７００）、２８３ｎｍ（ε７４００）、λ_ｍｉｎ２２６ｎｍ（ε６６００）、２６４ｎｍ（ε５８００）。

１−（２，３−ジデオキシ−２−アジド−β−Ｌ−エリスロ−ペントフラノシル）−５−フルオロシトシン ２２ （２’−Ｎ_３−β−Ｌ−５−ＦｄｄＣ）

１Ｍのテトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムトリフルオリド（ＴＢＡＦ／ＴＨＦ、１．９０ｍＬ、１．９０ｍｍｏｌ）を、無水ＴＨＦ（８ｍＬ）中の２１（４８０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。得られた混合液を室温で１．５時間攪拌し、減圧下蒸発させた。残さをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶出：クロロホルム中のメタノール（４−８％）の段階的勾配］によって精製した。最後に、適切な画分を減圧下で蒸発させ、メタノールで希釈し、ユニットＭｉｌｌｅｘ ＨＶ−４（０．４５μｍ、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を通して濾過し、エタノールより結晶化して、純粋な２２を得た（３０４ｍｇ、９０％収率）。融点２１９−２２１℃、ＵＶ（エタノール）：λ_ｍａｘ２４１ｎｍ（ε７７００）、２８４ｎｍ（ε７３００）、λ_ｍｉｎ２２５ｎｍ（ε６５００）、２６３ｎｍ（ε５４００）。

抗ＨＢＶ活性
β−Ｌ−（２’または３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物の、宿主内でのＨＢＶの複製を阻害する能力は、以下のものを含む任意の公知の方法にしたがって評価できる。

抗ウイルス性評価を細胞の２回の選別継代、継代毎２回の培養で行った（計４培養）。すべてのプレートでのすべてのウェルに同じ濃度で同じ時にまいた。

細胞内および細胞外ＨＢＶ ＤＮＡ両方の濃度での内在する変動のために、未処理細胞でのこれらのＨＢＶ ＤＮＡ形態に対する平均濃度より、ただ３．０倍（ＨＢＶビリオンＤＮＡに関して）または２．５倍（ＨＢＶ ＤＮＡ複製中間体に関して）以上の低下のみが一般的に統計学的に有意［Ｐ＜０．０５］であると認識される（Ｋｏｒｂａ ａｎｄ Ｇｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．１９：５５−７０，１９９２）。（これらの実験における細胞ベースごとで一定を保っている）それぞれの細胞ＤＮＡ調製品での統合したＨＢＶ ＤＮＡの濃度を細胞内ＨＢＶ ＤＮＡ形態の濃度を計算するのに使用し、これによってブロットハイブリッド形成アッセイで内在する技術的な変動を排除する。

未処理細胞での細胞外ＨＢＶビリオンＤＮＡに対する典型値は５０〜１５０ｐｇ／ｍｌ培養培地（平均およそ７６ｐｇ／ｍｌ）の範囲である。未処理細胞での細胞内ＨＢＶ ＤＮＡ複製中間体は５０〜１００ｐｇ／ｕｇ細胞ＤＮＡ（平均およそ７４ｐｇ／ｕｇ細胞ＤＮＡ）の範囲である。一般的に、抗ウイルス性化合物での処理による細胞内ＨＢＶ ＤＮＡの濃度の低下はあまり明白ではなく、ＨＢＶビリオンＤＮＡの濃度での低下よりもゆっくり起こる。

参考のために、これらの実験について行ったハイブリッド形成解析での様式は、結果として細胞あたり２−３ゲノムコピーに対して１．０ｐｇ細胞内ＨＢＶ ＤＮＡ／ｕｇ細胞ＤＮＡと同等および３×１０^５ウイルス粒子／ｍｌに対して１．０ｐｇの細胞外ＨＢＶ ＤＮＡ／ｍｌ培養培地である。

任意の観察された抗ウイルス効果が細胞生存力における一般的な効果であったかどうかを査定するために毒性解析を行った。これは、ニュートラルレッド色素の取り込みによって査定でき、ＨＳＶ（単純疱疹ウイルス）およびＨＩＶを含むさまざまなウイルス−宿主系での細胞の生存力に関するアッセイに標準的に広く使用される。

試験化合物は、（乾燥氷上で凍らした）ＤＭＳＯ中の保存溶液の形態で使用した。それぞれ個々のアリコートを１回の凍結−解凍サイクルとするように、試験試料の日々のアリコートを、作製して−２０℃で凍結した。日々の試験アリコートを解凍し、室温で培養培地内に懸濁させ、すぐに細胞培養液に加えた。結果は表１で提供する。

表１：ラミブジンおよびＬ−５−ＦｄｄＣと比較した、β−Ｌ−２’−および３’−アジド−５−ＦｄｄＣの抗ＨＢＶ活性および細胞傷害性
実施例３ 化合物の毒性
活性化合物の、２．２．１５細胞培養（肝炎ビリオンを形質転換したＨｅｐＧ２細胞）でのビリオンの増殖を阻害する能力を評価した。表１で例示したように、１００ｍＭの濃度でのどの試験化合物に対しても、なんの有意な毒性（未処理細胞で観察された色素取り込みレベルの５０％低下以上）も観察されなかった。

毒性解析を９６ウェル平底組織培養プレートで行った。毒性解析のための細胞を培養し、抗ウイルス評価で使用したのと同様のスケジュールで試験化合物で処理した。それぞれの化合物を４濃度で、それぞれ３重培養で行った。ニュートラルレッド色素の取り込みを、毒性の相対的レベルを決定するのに使用した。定量的解析のために取り入れられた色素の５１０ｎＭ（Ａ５１０）での吸収を使用した。値は、試験化合物と同様の９６−ウェルプレートで維持した未処理細胞の９つの別の培地での平均Ａ_５１０値の割合（±標準偏差）として表した。プレート４０上の９つの対照培養での色素取り込みの割合は１００±３であった。１５０−１９０μＭのβ−Ｄ−ｄｄＣで、（未処理培地で観察されたレベルに対して）２倍の色素取り込みの減少がこれらのアッセイで典型的に観察される（Ｋｏｒｂａ ａｎｄ Ｇｅｒｉｎ，Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．１９：５５−７０，１９９２）。

実施例４
ヒト骨髄クローンジェニックアッセイにより評価した抗ＨＢＶβ‐Ｌ‐デオキシシチジン類似体の細胞成長における影響
ヒト骨髄クローンジェニックアッセイにより評価した抗ＨＢＶβ‐Ｌ‐デオキシシチジン類似体の細胞成長における影響を表２に示す。

薬剤化合物の調製
本明細書で開示した化合物およびその薬剤的に許容できる塩、プロドラッグ、誘導体はＨＢＶ感染および、抗ＨＢＶ抗体陽性、およびＨＢＶ陽性状態、ＨＢＶに引き起こされる慢性の肝臓炎症、硬変、急性肝炎、劇症肝炎、慢性持続性肝炎、疲労のようなその他の関連した状態の予防および治療に効果的である。これらの化合物または処方はまた、抗ＨＢＶ抗体またはＨＢＶ抗原に陽性である個人、またはＨＢＶにさらされている個腎中の臨床的疾患の進行を妨げるか遅らせるために予防的に用いることができる。

任意のこれらの状態を患っているヒトも、任意に薬剤的に許容可能な担体または希釈剤中で、本明細書で記述したＨＢＶ処置に効果的な活性化合物または薬剤的に許容可能なそれらの誘導体または塩をそれだけでまたは混合物で患者に投与することによって治療できる。活性物質は適切な経路であれば、例えば経口的に、非経口的に、静脈注射で、皮内的に皮下的に、局所的に、液体または固体の形態で投与することができる。

活性化合物は、処置した患者に重い毒性効果を引き起こさず治療的に効果的な量を患者に送達するのに十分量で医薬的に許容可能な担体または希釈剤を含む。

上述の状態のすべてに対する活性化合物の好ましい投与量は一日あたり体重の約１から６０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１から２０ｍｇ／ｋｇ、さらに一般的には一日あたり０．１から約１００ｍｇ／レシピエントのキログラム体重の範囲である。薬剤的に許容可能な誘導体の効果的な投与量の範囲は送達すべき親ヌクレオシドの重量に基づいて計算することができる。誘導体がそれ自身で活性を示せば、有効量は上記のように誘導体の重量を用いて、または当業者に公知の他の方法で見積もることができる。１つの実施様態においては、活性化合物はプロダクトインサートまたはＨＩＶ適応症に対する３’−アジド−３’−デオキシチミジン（ＡＺＴ）、２’，３’−ジデオキシイノシン（ＤＤＩ）、２’，３’−ジオキシシチジン、または２’，３’−デオキシ−２’，３’−ジデヒドロチミジン（Ｄ４Ｔ）のＰｈｙｓｉｃｉａｎ’ｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅに記載されているように投与する。

化合物は、投薬形態単位あたり７から３０００ｍｇ、好ましくは７０から１４００ｍｇの活性成分を限定しないが含む任意の好適な投薬形態ユニットで都合よく投与される。通常５０〜１０００ｍｇの経口投与が都合が良い。

典型的には、活性成分は、約０．２〜７０μＭ、好ましくは約１．０〜１０μＭの活性化合物のピーク血漿濃度を達成するように投与すべきである。このことは、たとえば任意に食塩水中で活性成分の０．１〜５％の静脈内注射によって成し遂げられてよく、または活性成分のボーラスで投与されてよい。

本明細書で使用するとき、用語医薬的に許容可能な塩または複合体は、親化合物の望ましい生物学的活性を残し、可能ならば、望ましくない毒性効果が最小であるＬ−（２’または３’）−Ａ−５−ＦｄｄＣの塩または複合体を表す。そのような塩の非限定的な例は、（ａ）無機塩（たとえば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸など）と形成した酸添加塩、および酢酸、シュウ酸、酒石酸、スクシニル酸、マレイン酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パモイル酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸およびポリガラクツロン酸のような有機酸と形成した塩、（ｂ）ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛、ビスマス、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、銅、コバルト、ニッケル、カドミウム、ナトリウム、カリウムなどのようなカチオンと、またはＮ，Ｎ−ジベンジルエチレン−ジアミン、アンモニウムまたはエチレンジアミンから形成した有機カチオンと形成した塩基添加塩、または（ｃ）タンニン酸亜鉛などの（ａ）および（ｂ）の混合物である。

活性化合物の、とりわけＮ^６またはＮ^４および５’−Ｏ位での改変が、バイオアベイラビリティおよび活性種の代謝速度に影響を与えることができ、したがって、活性種の送達における制御を提供することができる。

薬物組成物内の活性化合物の濃度は、薬物の吸収、不活性化および排出速度および当業者に公知の他の因子に依存する可能性がある。用量値はまた軽減すべき状態のひどさによって変化する可能性があることが気づかれるべきである。さらに、特定の対象に対して、特定の用量管理を、個々の必要性および投与するかまたは組成物の投与を管理している人物の職業的な判断に従ってそのうち調整されるべきであること、および本明細書で列記した濃度範囲は例であるのみであり、請求した組成物の範囲または実践を限定する意図はないことも理解されるべきである。活性成分は一度に投与してよく、またはさまざまな時間間隔で投与するようにいくらかの小用量に分割してもよい。

活性化合物の好ましい投与方法は経口である。経口組成物は一般的に不活性希釈剤または可食担体を含む。これらはゼラチンカプセルに包むか、錠剤中に圧縮されてよい。経口治療投与の目的のために、活性成分は賦形剤を組み込んでよく、錠剤、トローチまたはカプセルの形態で使用できる。薬理学的に適合性の結合剤および／またはアジュバント物質が組成物の部分として含まれてよい。

錠剤、丸薬、カプセル、トローチおよび類似のものには任意の以下の成分または同様の特性の化合物が含まれてよい。微晶性セルロース、ゴムトラガカントまたはゼラチンのような結合剤、デンプンまたはラクトースのような賦形剤、アルギン酸、プリモゲル（Ｐｒｉｍｏｇｅｌ）またはトウモロコシデンプンのような崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムまたはステローテス（Ｓｔｅｒｏｔｓ）のような潤滑剤、コロイドシリコンジオキシドのような潤滑剤、スクロースまたはサッカリンのような甘味料、またはペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジ甘味料のような甘味剤。用量ユニット形態がカプセルの場合、上記の型の物質に加えて、脂肪油のような液体担体を含んでよい。さらに用量ユニット形態は、たとえば糖、セラック、または他の腸溶性薬剤のコーティングなどの用量ユニットの物質形態を改変するさまざまな他の物質を含んでよい。

活性化合物またはそれらの薬剤的に許容可能な塩または誘導体は、エリクシル、懸濁液、シロップ、水、チューイングガムなどの成分として投与することができる。シロップは活性化合物に加え、甘味剤としてのスクロースおよび特定の保存料、色素および着色料、甘味剤を含んでよい。

活性化合物、またはそれらの薬剤的に許容可能な誘導体または塩はまた、抗体、抗真菌剤、抗炎症剤、または抗ＨＢＶ剤、サイトメガロウイルス剤、抗ＨＩＶウイルス剤を含むその他の抗ウイルス剤などの、その望ましい機能を損なうことのない他の活性物質、または望ましい活性を補足する物質と混合することもできる。

非経口、皮内、皮下または局所投与で使用する溶液または懸濁液には、以下の化合物を含んでよい。注射のための水、食塩水、固定油、ポリエチレングリコール、グレセリン、ポリエチレングリコール、または他の合成溶媒のような無菌希釈剤、ベンジルアルコールまたはメチルパラベンのような抗菌剤、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウムのような抗酸化剤、エチレンジアミンテトラ酢酸のようなキレート剤、酢酸、クエン酸またはリン酸のような緩衝液および塩化ナトリウムまたはデキストロースのような張性の調整のための薬剤。親調製品はガラスまたはプラスチックでできたアンプル、使い捨てシリンジまたは多重用量バイアルに封入してよい。

静脈内で投与する場合、好ましい担体は生理学的食塩水またはリン酸緩衝化食塩水（ＰＢＳ）である。好ましい実施様態において、活性化合物は、埋め込みおよびマイクロカプセル化送達系を含む制御放出処方のような、体による素早い除去に対して化合物を保護する可能性のある担体で調整する。酢酸エチレンビニル、ポリ無水物、ポリグリコール酸、コラーゲン、ポリオルトエステルおよびポリラセティック酸のような生物分解可能、生物適応性ポリマーを使用してよい。そのような処方の調製のための方法は当業者に対して明らかであろう。物質はまた、Ａｌｚａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎより商業的に入手できる。

（ウイルス抗原に対するモノクローナル抗体を感染させた細胞を標的としたリポソームを含む）リポソーム懸濁液はまた医薬的に許容可能な担体として好ましい。これらは、たとえば米国特許第４，５２２，８１１号に記述されたような当業者に公知の方法にしたがって調製してよい。たとえばリポソーム処方は、次いで蒸発させる無機溶媒中の（ステアロイルホスファチジルエタノールアミン、ステアロイルホスファチジルコリン、アラカドイルホスファチジルコリンおよびコレステロールのような）好ましい脂質に溶解し、容器の表面上で望ましい脂質の薄いフィルムの後ろに残るように調製してよい。次いで活性化合物またはその一リン酸、二リン酸、および／または三リン酸誘導体を容器内に導入する。次いでこの容器を、容器の側面より液体物質をとり、脂質凝集を分散させるように手で攪拌し、これによってリポソーム懸濁液を形成する。

本発明はその好ましい実施様態に関して記述してきた。本発明の変形、改変が本発明の以上の詳細な記述から当業者に明らかであろう。これらの変形および改変のすべてが本発明の範囲内であることが意図されている。

Claims (100)

1. 宿主のＢ型肝炎ウイルス感染を処置するための方法であって、式
   

   

   式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ’がＨ、アシル、アルキルである）の有効量のβ−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグを投与することを含む、宿主のＢ型肝炎ウイルス感染を処置するための方法。
2. ＲがＨである、請求項１に記載の方法。
3. Ｒがアシルである、請求項１に記載の方法。
4. Ｒが一リン酸である、請求項１に記載の方法。
5. Ｒが二リン酸である、請求項１に記載の方法。
6. Ｒが三リン酸である、請求項１に記載の方法。
7. Ｒが安定化リン酸誘導体である、請求項１に記載の方法。
8. 宿主のＢ型肝炎ウイルス感染を処置するための方法であって、式
   

   

   （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ’がＨ、アシル、アルキルである）有効量のβ−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグを投与することを含む、宿主のＢ型肝炎ウイルス感染を処置するための方法。
9. ＲがＨである、請求項８に記載の方法。
10. Ｒがアシルである、請求項８に記載の方法。
11. Ｒが一リン酸である、請求項８に記載の方法。
12. Ｒが二リン酸である、請求項８に記載の方法。
13. Ｒが三リン酸である、請求項８に記載の方法。
14. Ｒが安定化リン酸誘導体である、請求項８に記載の方法。
15. 式
    

    

    （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ’がＨ、アシル、アルキルである）のβ−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグ。
16. ＲがＨである、請求項１５に記載の化合物。
17. Ｒがアシルである、請求項１５に記載の化合物。
18. Ｒが一リン酸である、請求項１５に記載の化合物。
19. Ｒが二リン酸である、請求項１５に記載の化合物。
20. Ｒが三リン酸である、請求項１５に記載の化合物。
21. Ｒが安定化リン酸誘導体である、請求項１５に記載の化合物。
22. 式
    

    

    （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ’がＨ、アシル、アルキルである）のβ−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグ。
23. ＲがＨである、請求項２２に記載の化合物。
24. Ｒがアシルである、請求項２２に記載の化合物。
25. Ｒが一リン酸である、請求項２２に記載の化合物。
26. Ｒが二リン酸である、請求項２２に記載の化合物。
27. Ｒが三リン酸である、請求項２２に記載の化合物。
28. Ｒが安定化リン酸誘導体である、請求項２２に記載の化合物。
29. 宿主のＢ型肝炎ウイルス感染を処置するための医薬組成物であって、医薬的に許容可能な担体との組合せでの、式
    

    

    （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ’がＨ、アシル、アルキルである）の有効量のβ−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグを含む医薬組成物。
30. ＲがＨである、請求項２９に記載の組成物。
31. Ｒがアシルである、請求項２９に記載の組成物。
32. Ｒが一リン酸である、請求項２９に記載の組成物。
33. Ｒが二リン酸である、請求項２９に記載の組成物。
34. Ｒが三リン酸である、請求項２９に記載の組成物。
35. Ｒが安定化リン酸誘導体である、請求項２９に記載の組成物。
36. 宿主のＢ型肝炎ウイルス感染を処置するための医薬組成物であって、医薬的に許容可能な担体との組合せでの、式
    

    

    （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ’がＨ、アシル、アルキルである）の有効量のβ−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグを含む医薬組成物。
37. ＲがＨである、請求項３６に記載の組成物。
38. Ｒがアシルである、請求項３６に記載の組成物。
39. Ｒが一リン酸である、請求項３６に記載の組成物。
40. Ｒが二リン酸である、請求項３６に記載の組成物。
41. Ｒが三リン酸である、請求項３６に記載の組成物。
42. Ｒが安定化リン酸誘導体である、請求項３６に記載の組成物。
43. ヒトまたは他の宿主動物でのＢ型肝炎ウイルス感染の処置のための、式
    

    

    （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ’がＨ、アシル、アルキルである）のβ−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグの使用。
44. ヒトまたは他の宿主動物でのＢ型肝炎ウイルス感染の処置のための薬剤を合成するための、式
    

    

    （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ’がＨ、アシル、アルキルである）のβ−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグの使用。
45. ヒトまたは他の宿主動物でのＢ型肝炎ウイルス感染の処置のための薬剤を合成するための、式
    

    

    （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ’がＨ、アシル、アルキルである）のβ−Ｌ−（２’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグの使用。
46. ヒトまたは他の宿主動物でのＢ型肝炎ウイルス感染の処置のための薬剤を製造するための、式
    

    

    （式中、ＲがＨ、アシル、一リン酸、二リン酸、または三リン酸、または（安定化ヌクレオチドプロドラッグを形成するための）安定化リン酸誘導体であり、Ｒ’がＨ、アシル、アルキルである）のβ−Ｌ−（３’−アジド）−２’，３’−ジデオキシ−５−フルオロシトシン化合物またはその医薬的に許容可能なエステル、塩またはプロドラッグの使用。
47. ＲがＨで、Ｒ’がＨである、請求項１〜８に記載の方法。
48. ＲがアシルでＲ’がＨである、請求項１〜８に記載の方法。
49. Ｒが一リン酸で、Ｒ’がＨである、請求項１〜８に記載の方法。
50. Ｒが二リン酸で、Ｒ’がＨである、請求項１〜８に記載の方法。
51. Ｒが三リン酸で、Ｒ’がＨである、請求項１〜８に記載の方法。
52. Ｒが安定化リン酸誘導体で、Ｒ’がＨである、請求項１〜８に記載の方法。
53. ＲがＨで、Ｒ’がアルキルである、請求項１〜８に記載の方法。
54. ＲがアシルでＲ’がアルキルである、請求項１〜８に記載の方法。
55. Ｒが一リン酸で、Ｒ’がアルキルである、請求項１〜８に記載の方法。
56. Ｒが二リン酸で、Ｒ’がアルキルである、請求項１〜８に記載の方法。
57. Ｒが三リン酸で、Ｒ’がアルキルである、請求項１〜８に記載の方法。
58. Ｒが安定化リン酸誘導体で、Ｒ’がアルキルである、請求項１〜８に記載の方法。
59. ＲがＨで、Ｒ’がアシルである、請求項１〜８に記載の方法。
60. ＲがアシルでＲ’がアシルである、請求項１〜８に記載の方法。
61. Ｒが一リン酸で、Ｒ’がアシルである、請求項１〜８に記載の方法。
62. Ｒが二リン酸で、Ｒ’がアシルである、請求項１〜８に記載の方法。
63. Ｒが三リン酸で、Ｒ’がアシルである、請求項１〜８に記載の方法。
64. Ｒが安定化リン酸誘導体で、Ｒ’がアシルである、請求項１〜８に記載の方法。
65. ＲがＨで、Ｒ’がＨである、請求項１５〜２２に記載の化合物。
66. ＲがアシルでＲ’がＨである、請求項１５〜２２に記載の化合物。
67. Ｒが一リン酸で、Ｒ’がＨである、請求項１５〜２２に記載の化合物。
68. Ｒが二リン酸で、Ｒ’がＨである、請求項１５〜２２に記載の化合物。
69. Ｒが三リン酸で、Ｒ’がＨである、請求項１５〜２２に記載の化合物。
70. Ｒが安定化リン酸誘導体で、Ｒ’がＨである、請求項１５〜２２に記載の化合物。
71. ＲがＨで、Ｒ’がアルキルである、請求項１５〜２２に記載の化合物。
72. ＲがアシルでＲ’がアルキルである、請求項１５〜２２に記載の化合物。
73. Ｒが一リン酸で、Ｒ’がアルキルである、請求項１５〜２２に記載の化合物。
74. Ｒが二リン酸で、Ｒ’がアルキルである、請求項１５〜２２に記載の化合物。
75. Ｒが三リン酸で、Ｒ’がアルキルである、請求項１５〜２２に記載の化合物。
76. Ｒが安定化リン酸誘導体で、Ｒ’がアルキルである、請求項１５〜２２に記載の化合物。
77. ＲがＨで、Ｒ’がアシルである、請求項１５〜２２に記載の化合物。
78. ＲがアシルでＲ’がアシルである、請求項１５〜２２に記載の化合物。
79. Ｒが一リン酸で、Ｒ’がアシルである、請求項１５〜２２に記載の化合物。
80. Ｒが二リン酸で、Ｒ’がアシルである、請求項１５〜２２に記載の化合物。
81. Ｒが三リン酸で、Ｒ’がアシルである、請求項１５〜２２に記載の化合物。
82. Ｒが安定化リン酸誘導体で、Ｒ’がアシルである、請求項１５〜２２に記載の化合物。
83. ＲがＨで、Ｒ’がＨである、請求項２９〜３６に記載の組成物。
84. ＲがアシルでＲ’がＨである、請求項２９〜３６に記載の組成物。
85. Ｒが一リン酸で、Ｒ’がＨである、請求項２９〜３６に記載の組成物。
86. Ｒが二リン酸で、Ｒ’がＨである、請求項２９〜３６に記載の組成物。
87. Ｒが三リン酸で、Ｒ’がＨである、請求項２９〜３６に記載の組成物。
88. Ｒが安定化リン酸誘導体で、Ｒ’がＨである、請求項２９〜３６に記載の組成物。
89. ＲがＨで、Ｒ’がアルキルである、請求項２９〜３６に記載の組成物。
90. ＲがアシルでＲ’がアルキルである、請求項２９〜３６に記載の組成物。
91. Ｒが一リン酸で、Ｒ’がアルキルである、請求項２９〜３６に記載の組成物。
92. Ｒが二リン酸で、Ｒ’がアルキルである、請求項２９〜３６に記載の組成物。
93. Ｒが三リン酸で、Ｒ’がアルキルである、請求項２９〜３６に記載の組成物。
94. Ｒが安定化リン酸誘導体で、Ｒ’がアルキルである、請求項２９〜３６に記載の組成物。
95. ＲがＨで、Ｒ’がアシルである、請求項２９〜３６に記載の組成物。
96. ＲがアシルでＲ’がアシルである、請求項２９〜３６に記載の組成物。
97. Ｒが一リン酸で、Ｒ’がアシルである、請求項２９〜３６に記載の組成物。
98. Ｒが二リン酸で、Ｒ’がアシルである、請求項２９〜３６に記載の組成物。
99. Ｒが三リン酸で、Ｒ’がアシルである、請求項２９〜３６に記載の組成物。
100. Ｒが安定化リン酸誘導体で、Ｒ’がアシルである、請求項２９〜３６に記載の組成物。

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