JP2011201794A - Process for producing 5-aminopyrazole derivative and salt thereof - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、５−アミノピラゾール誘導体及びその塩の製造方法に関するものである。より詳細には、本発明は、５−アミノピラゾール誘導体及びその塩を簡便で高収率かつ高純度に製造する方法に関するものである。 The present invention relates to a method for producing a 5-aminopyrazole derivative and a salt thereof. More specifically, the present invention relates to a method for producing a 5-aminopyrazole derivative and a salt thereof in a simple, high yield and high purity.
５−アミノピラゾール誘導体は、写真用添加剤，増感色素，染料，顔料，電子材料，医農薬品などの機能性化合物の中間体として有用な化合物であり、合成法は古くから知られている。例えば、特許文献１では、ヒドロキシル基、カルボキシル基又はスルホ基が置換した５−アミノピラゾール誘導体や、ヒドロキシル基、カルボキシル基又はスルホ基が置換した５−アミノ−４−シアノピラゾール誘導体（ジアゾ成分）を製造する方法が開示され、特許文献２では、５−ヒドラジノ−１，３−イソフタル酸とエトキシメチルデンマロノニトリルから定量的に５−アミノピラゾール誘導体を製造する方法が開示されている。しかし、これらの製造法には、置換基によってその反応性、単離収率、純度が大きく低下したり、異性体の生成により反応選択性に劣ったりするなど、その汎用性に課題が残されている。
また、特許文献３では、合成した５−アミノピラゾール誘導体をカラムクロマトグラフィーにより精製する製造例が記載されているが、精製方法が大量生産には適しておらず、またその収率も低いと考えられる。
非特許文献１には、エトキシメチリデンマロノニトリルやエトキシメチルデン酢酸エチル等のメチリデン化合物類の合成が開示されている。記載されている方法は何れも目的のメチリデン化合物の単離に減圧蒸留などの精製を伴い、安価製造には適していない。また反応率向上をねらい触媒の検討がなされているが、顕著な効果が得られていない。
5-Aminopyrazole derivatives are useful compounds as intermediates for functional compounds such as photographic additives, sensitizing dyes, dyes, pigments, electronic materials, medical and agrochemicals, and their synthesis methods have been known for a long time. . For example, in Patent Document 1, a 5-aminopyrazole derivative substituted with a hydroxyl group, a carboxyl group or a sulfo group, or a 5-amino-4-cyanopyrazole derivative (diazo component) substituted with a hydroxyl group, a carboxyl group or a sulfo group is obtained. A production method is disclosed, and
Patent Document 3 describes a production example in which a synthesized 5-aminopyrazole derivative is purified by column chromatography. However, the purification method is not suitable for mass production, and the yield is considered to be low. It is done.
Non-Patent Document 1 discloses the synthesis of methylidene compounds such as ethoxymethylidenemalononitrile and ethoxymethyldene ethyl acetate. None of the methods described involves isolation of the target methylidene compound and purification such as vacuum distillation, and is not suitable for low-cost production. Moreover, although the catalyst aiming at the reaction rate improvement is made | formed, the remarkable effect is not acquired.
このように、５−アミノピラゾール誘導体の製造において、更に安価合成を目指すには、中間体となるメチリデン化合物を定量的に誘導し、続けて５−アミノピラゾールを定量的に誘導し、高純度品を高収率で得ることが望まれるが、このような一貫合成の技術は見出されていない。 Thus, in order to aim at further inexpensive synthesis in the production of a 5-aminopyrazole derivative, a methylidene compound as an intermediate is quantitatively induced, followed by quantitatively inducing 5-aminopyrazole, and a high-purity product. However, such a consistent synthesis technique has not been found.
本発明の目的は、簡便で高収率かつ高純度に以下の一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体及びその塩の製造方法を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a method for producing a 5-aminopyrazole derivative represented by the following general formula (5) and a salt thereof in a simple, high yield and high purity.
従来のこうした課題を克服すべく検討した結果、特定の反応条件を用いることで、副成分の生成を抑制して目的の５−アミノピラゾール誘導体を誘導することができ、更に反応液に酸を添加して塩に変換することで、目的の５−アミノピラゾール誘導体を高収率、高純度にて反応液より単離することができることを見出した。すなわち、以下の一般式（５）で表される化合物を製造する際に、以下の一般式（３）で表される化合物と以下の一般式（４）で表される化合物を特定の条件で反応させることで副成分の生成が抑制された。また一般式（５）で表される化合物を造塩することにより溶剤溶解性が低下するので、単離時の濾過や洗浄によるロスが抑制され、結果として優先的に不純物が除去されるため、高純度品が得られた。 As a result of studies to overcome these conventional problems, by using specific reaction conditions, it is possible to induce the 5-aminopyrazole derivative by suppressing the formation of secondary components, and to add an acid to the reaction solution Then, it was found that the desired 5-aminopyrazole derivative can be isolated from the reaction solution in high yield and high purity by converting it into a salt. That is, when producing a compound represented by the following general formula (5), a compound represented by the following general formula (3) and a compound represented by the following general formula (4) are subjected to specific conditions. By making it react, the production | generation of the accessory component was suppressed. Moreover, since salt solubility falls by salt-forming the compound represented by General formula (5), the loss by filtration and washing | cleaning at the time of isolation is suppressed, As a result, an impurity is removed preferentially, A high purity product was obtained.
（式中、Ｒ１は水素原子又は置換基を表し、ＥＷＧは電子求引性基を表し、Ｒ２は水素原子又は置換基を表し、Ｘはアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アミノ基又はハロゲン原子を表す。） (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a substituent, EWG represents an electron withdrawing group, R 2 represents a hydrogen atom or a substituent, and X represents an alkyloxy group, an aryloxy group, an amino group, or a halogen. Represents an atom.)
すなわち、上記課題は以下の手段により達成することができる。
以下に具体的手段を以下に示す。
That is, the said subject can be achieved by the following means.
Specific means are shown below.
〔１〕
下記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の工程を含み、これらの工程を順次行うことを特徴とする５−アミノピラゾール誘導体の塩の製造方法。
（Ａ） 一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表される化合物とを反応させて一般式（３）で表される中間体を誘導する工程
（Ｂ） 一般式（３）で表される中間体と一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体とを反応させて一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体を得る工程
（Ｃ） 一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体に対して造塩処理を行う工程
[1]
The manufacturing method of the salt of 5-amino pyrazole derivative characterized by including the process of following (A), (B), and (C), and performing these processes one by one.
(A) A step of inducing an intermediate represented by the general formula (3) by reacting the compound represented by the general formula (1) with the compound represented by the general formula (2) (B) General formula ( Step (C) for obtaining the 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (5) by reacting the intermediate represented by 3) with the hydrazine derivative represented by the general formula (4) A step of salt-forming the 5-aminopyrazole derivative represented by
（式中、Ｒ１は水素原子又は置換基を表し、ＥＷＧは電子求引性基を表し、Ｒ２は水素原子又は置換基を表し、Ｘはアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アミノ基又はハロゲン原子を表し、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立に脱離基を表す。）
〔２〕
前記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の工程を連続して行うことを特徴とする〔１〕に記載の５−アミノピラゾール誘導体の塩の製造方法。
〔３〕
前記（Ａ）工程において、反応促進剤として、酸無水物及びｐＫａが−３〜６の酸からなる群より選ばれた少なくとも１つを用いることを特徴とする〔１〕又は〔２〕の項に記載の５−アミノピラゾール誘導体の塩の製造方法。
〔４〕
前記（Ａ）の工程において、一般式（２）で表される化合物に対する前記反応促進剤のモル比が１：０．０１〜１：５．００の範囲であることを特徴とする〔３〕に記載の５−アミノピラゾール誘導体の塩の製造方法。
〔５〕
前記（Ｂ）工程において、前記一般式（３）で表される中間体１当量に対する前記一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体の当量が１．０〜２．０の範囲であることを特徴とする〔１〕〜〔４〕のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体の塩の製造方法。
〔６〕
前記一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体１当量に対する前記酸の当量が０．５〜４．０の範囲であることを特徴とする〔１〕〜〔５〕のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体の塩の製造方法。
〔７〕
前記酸が、酢酸、燐酸、塩酸、硫酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、より選択される少なくとも１種であることを特徴とする〔３〕〜〔６〕のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体の塩の製造方法。
〔８〕
前記（Ｃ）工程の反応溶媒として、アルコール、炭化水素、酢酸エステル、ケトン及び芳香族炭化水素からなる群より選ばれた少なくとも１種を用いることを特徴とする〔１〕〜〔７〕のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体の塩の製造方法。
〔９〕
前記（Ｃ）工程が、ｐＨ０〜４の条件下で行われることを特徴とする〔１〕〜〔８〕のいずれか１項に記載の５−アミノピラゾール誘導体の塩の製造方法。
(In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a substituent, EWG represents an electron withdrawing group, R 2 represents a hydrogen atom or a substituent, and X represents an alkyloxy group, an aryloxy group, an amino group, or a halogen. Represents an atom, and L 1 and L 2 each independently represent a leaving group.)
[2]
The method for producing a salt of a 5-aminopyrazole derivative according to [1], wherein the steps (A), (B) and (C) are continuously performed.
[3]
[1] or [2], wherein in the step (A), at least one selected from the group consisting of an acid anhydride and an acid having a pKa of −3 to 6 is used as a reaction accelerator. A method for producing a salt of the 5-aminopyrazole derivative described in 1.
[4]
In the step (A), the molar ratio of the reaction accelerator to the compound represented by the general formula (2) is in the range of 1: 0.01 to 1: 5.00 [3] A method for producing a salt of the 5-aminopyrazole derivative described in 1.
[5]
In the step (B), the equivalent of the hydrazine derivative represented by the general formula (4) to 1 equivalent of the intermediate represented by the general formula (3) is in the range of 1.0 to 2.0. The method for producing a salt of the 5-aminopyrazole derivative according to any one of [1] to [4], which is characterized.
[6]
Any one of [1] to [5], wherein an equivalent amount of the acid with respect to 1 equivalent of the 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (5) is in the range of 0.5 to 4.0. A method for producing a salt of the 5-aminopyrazole derivative according to Item.
[7]
The 5-acid according to any one of [3] to [6], wherein the acid is at least one selected from acetic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, oxalic acid, and methanesulfonic acid. A method for producing a salt of an aminopyrazole derivative.
[8]
Any one of [1] to [7], wherein at least one selected from the group consisting of alcohols, hydrocarbons, acetates, ketones and aromatic hydrocarbons is used as the reaction solvent in the step (C). A process for producing a salt of the 5-aminopyrazole derivative according to claim 1.
[9]
The method for producing a salt of a 5-aminopyrazole derivative according to any one of [1] to [8], wherein the step (C) is performed under conditions of
本発明の製造方法によれば、一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体及びその塩が、簡便で高収率かつ高純度に得られる。 According to the production method of the present invention, the 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (5) and a salt thereof can be obtained simply and with high yield and high purity.
以下に本発明の実施について詳細に説明する。
まず、本明細書において用いられる置換基について若干説明する。本明細書において用いられる置換基としては、以下の基（これらの基を「置換基Ａ」と称する）が挙げられる。
例えば、ハロゲン原子、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、複素環基、シアノ基、ヒドロキシル基、ニトロ基、カルボキシル基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、シリルオキシ基、複素環オキシ基、アシルオキシ基、カルバモイルオキシ基、アルキルオキシカルボニルオキシ基、アリールオキシカルボニルオキシ基、アミノ基、アシルアミノ基、アミノカルボニルアミノ基、アルキルオキシカルボニルアミノ基、アリールオキシカルボニルアミノ基、スルファモイルアミノ基、アルキル又はアリールスルホニルアミノ基、ヒドラジノ基、メルカプト基、アルキルチオ基、アリールチオ基、複素環チオ基、スルファモイル基、スルホ基、アルキル又はアリールスルフィニル基、アルキル又はアリールスルホニル基、アシル基、アリールオキシカルボニル基、アルキルオキシカルボニル基、カルバモイル基、アリール又は複素環アゾ基、イミド基、ホスフィノ基、ホスフィニル基、ホスフィニルオキシ基、ホスフィニルアミノ基、シリル基が例として挙げられる。これらの置換基は更に置換されてもよく、更なる置換基としては、以上に説明した置換基群Ａから選択される基を挙げることができる。
Hereinafter, implementation of the present invention will be described in detail.
First, some of the substituents used in this specification will be described. Examples of the substituent used in the present specification include the following groups (these groups are referred to as “substituent A”).
For example, halogen atom, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, heterocyclic group, cyano group, hydroxyl group, nitro group, carboxyl group, alkyloxy group, aryloxy group, silyloxy group, heterocyclic oxy group, acyloxy Group, carbamoyloxy group, alkyloxycarbonyloxy group, aryloxycarbonyloxy group, amino group, acylamino group, aminocarbonylamino group, alkyloxycarbonylamino group, aryloxycarbonylamino group, sulfamoylamino group, alkyl or aryl Sulfonylamino group, hydrazino group, mercapto group, alkylthio group, arylthio group, heterocyclic thio group, sulfamoyl group, sulfo group, alkyl or arylsulfinyl group, alkyl or arylsulfonyl group, Examples include syl group, aryloxycarbonyl group, alkyloxycarbonyl group, carbamoyl group, aryl or heterocyclic azo group, imide group, phosphino group, phosphinyl group, phosphinyloxy group, phosphinylamino group and silyl group. It is done. These substituents may be further substituted, and examples of the further substituent include a group selected from the substituent group A described above.
本明細書において用いられる脂肪族基とは、アルキル基、置換アルキル基、アルケニル基、置換アルケニル基、アルキニル基、置換アルキニル基を意味する。また、本明細書で用いられる芳香族基とは、アリール基及び置換アリール基を意味する。 The aliphatic group used in this specification means an alkyl group, a substituted alkyl group, an alkenyl group, a substituted alkenyl group, an alkynyl group, or a substituted alkynyl group. Moreover, the aromatic group used in this specification means an aryl group and a substituted aryl group.
更に詳しくは、ハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。 More specifically, examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
アルキル基としては、直鎖、分岐、環状の置換若しくは無置換のアルキル基が挙げられ、シクロアルキル基、ビシクロアルキル基、更に環構造が多いトリシクロ構造なども包含するものである。以下に説明する置換基の中のアルキル基（例えば、アルキルオキシ基、アルキルチオ基のアルキル基）もこのような概念のアルキル基を表す。詳細には、アルキル基としては、好ましくは、炭素数１から３０のアルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｔ−ブチル基、ｎ−オクチル基、エイコシル基、２−クロロエチル基、２−シアノエチル基、２―エチルヘキシル基等が挙げられ、シクロアルキル基としては、好ましくは、炭素数３から３０の置換又は無置換のシクロアルキル基、例えば、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、４−ｎ−ドデシルシクロヘキシル基等が挙げられ、ビシクロアルキル基としては、好ましくは、炭素数５から３０の置換若しくは無置換のビシクロアルキル基、つまり、炭素数５から３０のビシクロアルカンから水素原子を一個取り去った一価の基、例えば、ビシクロ［１，２，２］ヘプタン−２−イル基、ビシクロ［２，２，２］オクタン−３−イル基等が挙げられる。 Examples of the alkyl group include linear, branched, and cyclic substituted or unsubstituted alkyl groups, and include cycloalkyl groups, bicycloalkyl groups, and tricyclo structures having many ring structures. An alkyl group (for example, an alkyl group of an alkyloxy group or an alkylthio group) in a substituent described below also represents an alkyl group having such a concept. Specifically, the alkyl group is preferably an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, such as a methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, t-butyl group, n-octyl group, eicosyl group, 2-chloroethyl group, 2-cyanoethyl group, 2-ethylhexyl group and the like can be mentioned, and the cycloalkyl group is preferably a substituted or unsubstituted cycloalkyl group having 3 to 30 carbon atoms, for example, cyclohexyl group, cyclopentyl group. 4-n-dodecylcyclohexyl group and the like, and the bicycloalkyl group is preferably a substituted or unsubstituted bicycloalkyl group having 5 to 30 carbon atoms, that is, a bicycloalkane having 5 to 30 carbon atoms to a hydrogen atom. A monovalent group such as a bicyclo [1,2,2] heptan-2-yl group, bicycl [2,2,2] octan-3-yl group.
アルケニル基としては、直鎖、分岐、環状の置換若しくは無置換のアルケニル基が挙げられ、シクロアルケニル基、ビシクロアルケニル基を包含する。詳細には、アルケニル基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換又は無置換のアルケニル基、例えば、ビニル基、アリル基、プレニル基、ゲラニル基、オレイル基等が挙げられ、シクロアルケニル基としては、好ましくは、炭素数３から３０の置換若しくは無置換のシクロアルケニル基、つまり、炭素数３から３０のシクロアルケンの水素原子を一個取り去った一価の基、例えば、２−シクロペンテン−１−イル基、２−シクロヘキセン−１−イル基等が挙げられ、ビシクロアルケニル基としては、置換若しくは無置換のビシクロアルケニル基、好ましくは、炭素数５から３０の置換若しくは無置換のビシクロアルケニル基、つまり二重結合を一個持つビシクロアルケンの水素原子を一個取り去った一価の基、例えば、ビシクロ［２，２，１］ヘプト−２−エン−１−イル基、ビシクロ［２，２，２］オクト−２−エン−４−イル基等が挙げられる。
アルキニル基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換又は無置換のアルキニル基、例えば、エチニル基、プロパルギル基、トリメチルシリルエチニル基等が挙げられる。
Examples of the alkenyl group include linear, branched, and cyclic substituted or unsubstituted alkenyl groups, and include cycloalkenyl groups and bicycloalkenyl groups. Specifically, the alkenyl group is preferably a substituted or unsubstituted alkenyl group having 2 to 30 carbon atoms, such as a vinyl group, an allyl group, a prenyl group, a geranyl group, an oleyl group, and the like. Is preferably a substituted or unsubstituted cycloalkenyl group having 3 to 30 carbon atoms, that is, a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom of a cycloalkene having 3 to 30 carbon atoms, such as 2-cyclopentene-1 -Yl group, 2-cyclohexen-1-yl group and the like, and as the bicycloalkenyl group, a substituted or unsubstituted bicycloalkenyl group, preferably a substituted or unsubstituted bicycloalkenyl group having 5 to 30 carbon atoms, That is, a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom of a bicycloalkene having one double bond, for example, bicyclo [2 2,1] hept-2-en-1-yl group, a bicyclo [2,2,2] oct-2-en-4-yl group and the like.
The alkynyl group is preferably a substituted or unsubstituted alkynyl group having 2 to 30 carbon atoms such as an ethynyl group, a propargyl group, and a trimethylsilylethynyl group.
アリール基としては、好ましくは、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリール基、例えば、フェニル基、ｐ−トリル基、ナフチル基、ｍ−クロロフェニル基、ｏ−ヘキサデカノイルアミノフェニル基等が挙げられる。
複素環基としては、好ましくは、５又は６員の置換若しくは無置換の芳香族若しくは非芳香族の複素環化合物から一個の水素原子を取り除いた一価の基であり、更に好ましくは、炭素数３から３０の５又は６員の芳香族の複素環基であり、単環構造であっても、２つ以上の環が縮合した多環構造であってもよい。また、上記複素環基としては、Ｎ、Ｏ、Ｓ原子のいずれかを少なくとも含む複素環基が好ましい。例えば、チエニル基、フリル基、ピロリル基、インドリル基、イミダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、ピラゾリル基、インダゾリル基、チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、オキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、イソオキサゾリル基、１，２，４−チアジアゾリル基、１，３，４−チアジアゾリル基、１，２，４−オキサジアゾリル基、１，３，４−オキサジアゾリル基、トリアゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、ピリダジル基、１，３，５−トリアジル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基等が挙げられる。
アルキルオキシ基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアルキルオキシ基、例えば、メトキシ基、エトキシ基、イソプロポキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−オクチルオキシ基、２−メトキシエトキシ基等が挙げられる。
The aryl group is preferably a substituted or unsubstituted aryl group having 6 to 30 carbon atoms, such as a phenyl group, a p-tolyl group, a naphthyl group, an m-chlorophenyl group, an o-hexadecanoylaminophenyl group, and the like. Can be mentioned.
The heterocyclic group is preferably a monovalent group obtained by removing one hydrogen atom from a 5- or 6-membered substituted or unsubstituted aromatic or non-aromatic heterocyclic compound, and more preferably a carbon number. It is a 3 to 30 5- or 6-membered aromatic heterocyclic group, and may be a monocyclic structure or a polycyclic structure in which two or more rings are condensed. Further, the heterocyclic group is preferably a heterocyclic group containing at least one of N, O, and S atoms. For example, thienyl, furyl, pyrrolyl, indolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, pyrazolyl, indazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, isothiazolyl, benzoisothiazolyl, oxazolyl, benzoxazolyl , Isoxazolyl group, 1,2,4-thiadiazolyl group, 1,3,4-thiadiazolyl group, 1,2,4-oxadiazolyl group, 1,3,4-oxadiazolyl group, triazolyl group, pyridyl group, pyrazyl group, pyrimidyl Group, pyridazyl group, 1,3,5-triazyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, phthalazinyl group and the like.
The alkyloxy group is preferably a substituted or unsubstituted alkyloxy group having 1 to 30 carbon atoms, such as a methoxy group, an ethoxy group, an isopropoxy group, a t-butoxy group, an n-octyloxy group, or 2-methoxy. An ethoxy group etc. are mentioned.
アリールオキシ基としては、好ましくは、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールオキシ基、例えば、フェノキシ基、２−メチルフェノキシ基、４−ｔ−ブチルフェノキシ基、３−ニトロフェノキシ基、２−テトラデカノイルアミノフェノキシ基等が挙げられる。
シリルオキシ基としては、好ましくは、炭素数０から２０の置換若しくは無置換のシリルオキシ基、例えば、トリメチルシリルオキシ基、ジフェニルメチルシリルオキシ基等が挙げられる。
複素環オキシ基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換若しくは無置換の複素環オキシ基、例えば、１−フェニルテトラゾール−５−オキシ基、２−テトラヒドロピラニルオキシ基等が挙げられる。
アシルオキシ基としては、好ましくは、ホルミルオキシ基、炭素数２から３０の置換若しくは無置換のアルキルカルボニルオキシ基、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールカルボニルオキシ基、例えば、アセチルオキシ基、ピバロイルオキシ基、ステアロイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ｐ−メトキシフェニルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
カルバモイルオキシ基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のカルバモイルオキシ基、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイルオキシ基、モルホリノカルボニルオキシ基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−オクチルアミノカルボニルオキシ基、Ｎ−ｎ−オクチルカルバモイルオキシ基等が挙げられる。
The aryloxy group is preferably a substituted or unsubstituted aryloxy group having 6 to 30 carbon atoms, such as a phenoxy group, 2-methylphenoxy group, 4-t-butylphenoxy group, 3-nitrophenoxy group, 2 -Tetradecanoylaminophenoxy group etc. are mentioned.
Preferred examples of the silyloxy group include substituted or unsubstituted silyloxy groups having 0 to 20 carbon atoms such as a trimethylsilyloxy group and a diphenylmethylsilyloxy group.
The heterocyclic oxy group is preferably a substituted or unsubstituted heterocyclic oxy group having 2 to 30 carbon atoms, such as 1-phenyltetrazol-5-oxy group and 2-tetrahydropyranyloxy group.
The acyloxy group is preferably a formyloxy group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyloxy group having 2 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted arylcarbonyloxy group having 6 to 30 carbon atoms, such as an acetyloxy group, Examples include a pivaloyloxy group, a stearoyloxy group, a benzoyloxy group, and a p-methoxyphenylcarbonyloxy group.
The carbamoyloxy group is preferably a substituted or unsubstituted carbamoyloxy group having 1 to 30 carbon atoms, such as N, N-dimethylcarbamoyloxy group, N, N-diethylcarbamoyloxy group, morpholinocarbonyloxy group, N , N-di-n-octylaminocarbonyloxy group, Nn-octylcarbamoyloxy group and the like.
アルキルオキシカルボニルオキシ基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニルオキシ基、例えば、メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｔ−ブトキシカルボニルオキシ基、ｎ−オクチルカルボニルオキシ基等が挙げられる。
アリールオキシカルボニルオキシ基としては、好ましくは、炭素数７から３０の置換若しくは無置換のアリールオキシカルボニルオキシ基、例えば、フェノキシカルボニルオキシ基、ｐ−メトキシフェノキシカルボニルオキシ基、ｐ−ｎ−ヘキサデシルオキシフェノキシカルボニルオキシ基等が挙げられる。
アミノ基としては、アルキルアミノ基、アリールアミノ基、複素環アミノ基を含み、好ましくは、アミノ基、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアルキルアミノ基、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアニリノ基、例えば、メチルアミノ基、ジメチルアミノ基、アニリノ基、Ｎ−メチル−アニリノ基、ジフェニルアミノ基等が挙げられる。
アシルアミノ基としては、好ましくは、ホルミルアミノ基、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアルキルカルボニルアミノ基、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールカルボニルアミノ基、例えば、アセチルアミノ基、ピバロイルアミノ基、ラウロイルアミノ基、ベンゾイルアミノ基、３，４，５−トリ−ｎ−オクチルオキシフェニルカルボニルアミノ基等が挙げられる。
The alkyloxycarbonyloxy group is preferably a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyloxy group having 2 to 30 carbon atoms, such as a methoxycarbonyloxy group, an ethoxycarbonyloxy group, a t-butoxycarbonyloxy group, or an n-octylcarbonyl group. An oxy group etc. are mentioned.
The aryloxycarbonyloxy group is preferably a substituted or unsubstituted aryloxycarbonyloxy group having 7 to 30 carbon atoms, such as phenoxycarbonyloxy group, p-methoxyphenoxycarbonyloxy group, pn-hexadecyloxy. Examples include phenoxycarbonyloxy group.
The amino group includes an alkylamino group, an arylamino group, and a heterocyclic amino group, preferably an amino group, a substituted or unsubstituted alkylamino group having 1 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted group having 6 to 30 carbon atoms. Examples of the substituted anilino group include a methylamino group, a dimethylamino group, an anilino group, an N-methyl-anilino group, and a diphenylamino group.
The acylamino group is preferably a formylamino group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonylamino group having 1 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted arylcarbonylamino group having 6 to 30 carbon atoms, such as an acetylamino group, Examples include pivaloylamino group, lauroylamino group, benzoylamino group, 3,4,5-tri-n-octyloxyphenylcarbonylamino group, and the like.
アミノカルボニルアミノ基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアミノカルボニルアミノ基、例えば、カルバモイルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノカルボニルアミノ基、モルホリノカルボニルアミノ基等が挙げられる。
アルキルオキシカルボニルアミノ基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニルアミノ基、例えば、メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｔ−ブトキシカルボニルアミノ基、ｎ−オクタデシルオキシカルボニルアミノ基、Ｎ−メチルーメトキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
アリールオキシカルボニルアミノ基としては、好ましくは、炭素数７から３０の置換若しくは無置換のアリールオキシカルボニルアミノ基、例えば、フェノキシカルボニルアミノ基、ｐ−クロロフェノキシカルボニルアミノ基、ｍ−ｎ−オクチルオキシフェノキシカルボニルアミノ基等が挙げられる。
スルファモイルアミノ基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のスルファモイルアミノ基、例えば、スルファモイルアミノ基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノスルホニルアミノ基、Ｎ−ｎ−オクチルアミノスルホニルアミノ基等が挙げられる。
The aminocarbonylamino group is preferably a substituted or unsubstituted aminocarbonylamino group having 1 to 30 carbon atoms, such as a carbamoylamino group, N, N-dimethylaminocarbonylamino group, or N, N-diethylaminocarbonylamino group. And a morpholinocarbonylamino group.
The alkyloxycarbonylamino group is preferably a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonylamino group having 2 to 30 carbon atoms, such as a methoxycarbonylamino group, an ethoxycarbonylamino group, a t-butoxycarbonylamino group, or n-octadecyloxy. Examples thereof include a carbonylamino group and an N-methyl-methoxycarbonylamino group.
The aryloxycarbonylamino group is preferably a substituted or unsubstituted aryloxycarbonylamino group having 7 to 30 carbon atoms, such as phenoxycarbonylamino group, p-chlorophenoxycarbonylamino group, mn-octyloxyphenoxy. Examples thereof include a carbonylamino group.
The sulfamoylamino group is preferably a substituted or unsubstituted sulfamoylamino group having 0 to 30 carbon atoms, such as a sulfamoylamino group, N, N-dimethylaminosulfonylamino group, Nn- Examples include octylaminosulfonylamino group.
アルキル又はアリールスルホニルアミノ基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアルキルスルホニルアミノ基、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールスルホニルアミノ基、例えば、メチルスルホニルアミノ基、ブチルスルホニルアミノ基、フェニルスルホニルアミノ基、２，３，５−トリクロロフェニルスルホニルアミノ基、ｐ−メチルフェニルスルホニルアミノ基等が挙げられる。
アルキルチオ基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のアルキルチオ基、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−ヘキサデシルチオ基等が挙げられる。
アリールチオ基としては、好ましくは、炭素数６から３０の置換若しくは無置換のアリールチオ基、例えば、フェニルチオ基、ｐ−クロロフェニルチオ基、ｍ−メトキシフェニルチオ基等が挙げられる。
複素環チオ基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換又は無置換の複素環チオ基、例えば、２−ベンゾチアゾリルチオ基、１−フェニルテトラゾール−５−イルチオ基等が挙げられる。
スルファモイル基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のスルファモイル基、例えば、Ｎ−エチルスルファモイル基、Ｎ−（３−ドデシルオキシプロピル）スルファモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル基、Ｎ−アセチルスルファモイル基、Ｎ−ベンゾイルスルファモイル基、Ｎ−（Ｎ‘−フェニルカルバモイル）スルファモイル基等が挙げられる。
The alkyl or arylsulfonylamino group is preferably a substituted or unsubstituted alkylsulfonylamino group having 1 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted arylsulfonylamino group having 6 to 30 carbon atoms, such as a methylsulfonylamino group. Butylsulfonylamino group, phenylsulfonylamino group, 2,3,5-trichlorophenylsulfonylamino group, p-methylphenylsulfonylamino group, and the like.
Preferred examples of the alkylthio group include substituted or unsubstituted alkylthio groups having 1 to 30 carbon atoms, such as a methylthio group, an ethylthio group, and an n-hexadecylthio group.
Preferred examples of the arylthio group include substituted or unsubstituted arylthio groups having 6 to 30 carbon atoms such as a phenylthio group, a p-chlorophenylthio group, and an m-methoxyphenylthio group.
Preferred examples of the heterocyclic thio group include substituted or unsubstituted heterocyclic thio groups having 2 to 30 carbon atoms, such as a 2-benzothiazolylthio group and a 1-phenyltetrazol-5-ylthio group.
The sulfamoyl group is preferably a substituted or unsubstituted sulfamoyl group having 0 to 30 carbon atoms, such as N-ethylsulfamoyl group, N- (3-dodecyloxypropyl) sulfamoyl group, N, N-dimethylsulfuryl group. Examples include a famoyl group, an N-acetylsulfamoyl group, an N-benzoylsulfamoyl group, and an N- (N′-phenylcarbamoyl) sulfamoyl group.
アルキル又はアリールスルフィニル基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換又は無置換のアルキルスルフィニル基、６から３０の置換又は無置換のアリールスルフィニル基、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、フェニルスルフィニル基、ｐ−メチルフェニルスルフィニル基等が挙げられる。
アルキル又はアリールスルホニル基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換又は無置換のアルキルスルホニル基、６から３０の置換又は無置換のアリールスルホニル基、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、フェニルスルホニル基、ｐ−メチルフェニルスルホニル基等が挙げられる。
アシル基としては、好ましくは、ホルミル基、炭素数２から３０の置換又は無置換のアルキルカルボニル基、炭素数７から３０の置換若しくは無置換のアリールカルボニル基、炭素数２から３０の置換若しくは無置換の炭素原子でカルボニル基と結合している複素環カルボニル基、例えば、アセチル基、ピバロイル基、２−クロロアセチル基、ステアロイル基、ベンゾイル基、ｐ−ｎ−オクチルオキシフェニルカルボニル基、２−ピリジルカルボニル基、２−フリルカルボニル基等が挙げられる。
アリールオキシカルボニル基としては、好ましくは、炭素数７から３０の置換若しくは無置換のアリールオキシカルボニル基、例えば、フェノキシカルボニル基、ｏ−クロロフェノキシカルボニル基、ｍ−ニトロフェノキシカルボニル基、ｐ−ｔ−ブチルフェノキシカルボニル基等が挙げられる。
The alkyl or arylsulfinyl group is preferably a substituted or unsubstituted alkylsulfinyl group having 1 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted arylsulfinyl group having 6 to 30 carbon atoms, such as a methylsulfinyl group, an ethylsulfinyl group, phenyl. Examples thereof include a sulfinyl group and a p-methylphenylsulfinyl group.
The alkyl or arylsulfonyl group is preferably a substituted or unsubstituted alkylsulfonyl group having 1 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted arylsulfonyl group having 6 to 30 carbon atoms, such as a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, or a phenyl group. A sulfonyl group, p-methylphenylsulfonyl group, etc. are mentioned.
The acyl group is preferably a formyl group, a substituted or unsubstituted alkylcarbonyl group having 2 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted arylcarbonyl group having 7 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted group having 2 to 30 carbon atoms. Heterocyclic carbonyl groups bonded to carbonyl groups at substituted carbon atoms, for example, acetyl, pivaloyl, 2-chloroacetyl, stearoyl, benzoyl, pn-octyloxyphenylcarbonyl, 2-pyridyl Examples thereof include a carbonyl group and a 2-furylcarbonyl group.
The aryloxycarbonyl group is preferably a substituted or unsubstituted aryloxycarbonyl group having 7 to 30 carbon atoms, such as phenoxycarbonyl group, o-chlorophenoxycarbonyl group, m-nitrophenoxycarbonyl group, pt- A butylphenoxycarbonyl group etc. are mentioned.
アルキルオキシカルボニル基としては、好ましくは、炭素数２から３０の置換若しくは無置換アルキルオキシカルボニル基、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−オクタデシルオキシカルボニル基等が挙げられる。
カルバモイル基としては、好ましくは、炭素数１から３０の置換若しくは無置換のカルバモイル基、例えば、カルバモイル基、Ｎ−メチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル基、Ｎ，Ｎ−ジ−ｎ−オクチルカルバモイル基、Ｎ−（メチルスルホニル）カルバモイル基等が挙げられる。
アリール又は複素環アゾ基としては、好ましくは炭素数６から３０の置換若しくは無
置換のアリールアゾ基、炭素数３から３０の置換若しくは無置換の複素環アゾ基、例えば、フェニルアゾ、ｐ−クロロフェニルアゾ、５−エチルチオ−１，３，４−チアジアゾール−２−イルアゾ等が挙げられる。
The alkyloxycarbonyl group is preferably a substituted or unsubstituted alkyloxycarbonyl group having 2 to 30 carbon atoms, such as a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, and an n-octadecyloxycarbonyl group. It is done.
The carbamoyl group is preferably a substituted or unsubstituted carbamoyl group having 1 to 30 carbon atoms, such as a carbamoyl group, an N-methylcarbamoyl group, an N, N-dimethylcarbamoyl group, or an N, N-di-n-octyl group. Examples thereof include a carbamoyl group and an N- (methylsulfonyl) carbamoyl group.
The aryl or heterocyclic azo group is preferably a substituted or unsubstituted arylazo group having 6 to 30 carbon atoms, a substituted or unsubstituted heterocyclic azo group having 3 to 30 carbon atoms, such as phenylazo, p-chlorophenylazo, 5-ethylthio-1,3,4-thiadiazol-2-ylazo and the like.
イミド基としては、好ましくは、Ｎ−スクシンイミド基、Ｎ−フタルイミド基等が挙げられる。
ホスフィノ基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のホスフィノ基、例えば、ジメチルホスフィノ基、ジフェニルホスフィノ基、メチルフェノキシホスフィノ基等が挙げられる。
ホスフィニル基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のホスフィニル基、例えば、ホスフィニル基、ジオクチルオキシホスフィニル基、ジエトキシホスフィニル基等が挙げられる。
ホスフィニルオキシ基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のホスフィニルオキシ基、例えば、ジフェノキシホスフィニルオキシ基、ジオクチルオキシホスフィニルオキシ基等が挙げられる。
ホスフィニルアミノ基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のホスフィニルアミノ基、例えば、ジメトキシホスフィニルアミノ基、ジメチルアミノホスフィニルアミノ基が挙げられる。
シリル基としては、好ましくは、炭素数０から３０の置換若しくは無置換のシリル基、例えば、トリメチルシリル基、ｔ−ブチルジメチルシリル基、フェニルジメチルシリル基等が挙げられる。
Preferred examples of the imide group include an N-succinimide group and an N-phthalimide group.
The phosphino group is preferably a substituted or unsubstituted phosphino group having 0 to 30 carbon atoms, such as a dimethylphosphino group, a diphenylphosphino group, a methylphenoxyphosphino group, and the like.
The phosphinyl group is preferably a substituted or unsubstituted phosphinyl group having 0 to 30 carbon atoms, such as a phosphinyl group, a dioctyloxyphosphinyl group, a diethoxyphosphinyl group, and the like.
Preferred examples of the phosphinyloxy group include substituted or unsubstituted phosphinyloxy groups having 0 to 30 carbon atoms such as a diphenoxyphosphinyloxy group and a dioctyloxyphosphinyloxy group.
The phosphinylamino group is preferably a substituted or unsubstituted phosphinylamino group having 0 to 30 carbon atoms, such as a dimethoxyphosphinylamino group or a dimethylaminophosphinylamino group.
Preferred examples of the silyl group include substituted or unsubstituted silyl groups having 0 to 30 carbon atoms such as a trimethylsilyl group, a t-butyldimethylsilyl group, and a phenyldimethylsilyl group.
上記の置換基の中で、水素原子を有するものは、該水素原子が上記の置換基で置換されていても良い。そのような置換基の例としては、アルキルカルボニルアミノスルホニル基、アリールカルボニルアミノスルホニル基、アルキルスルホニルアミノカルボニル基、アリールスルホニルアミノカルボニル基が挙げられる。その例としては、メチルスルホニルアミノカルボニル基、ｐ−メチルフェニルスルホニルアミノカルボニル基、アセチルアミノスルホニル基、ベンゾイルアミノスルホニル基が挙げられる。 Among the above substituents, those having a hydrogen atom may be substituted with the above substituent. Examples of such a substituent include an alkylcarbonylaminosulfonyl group, an arylcarbonylaminosulfonyl group, an alkylsulfonylaminocarbonyl group, and an arylsulfonylaminocarbonyl group. Examples thereof include a methylsulfonylaminocarbonyl group, a p-methylphenylsulfonylaminocarbonyl group, an acetylaminosulfonyl group, and a benzoylaminosulfonyl group.
本発明における電子求引性基とは、電子効果で電子求引的な性質を有する置換基であり、置換基の電子求引性や電子供与性の尺度であるハメットの置換基定数σｐ値を用いれば、σｐ値が大きい置換基である。例えば、シアノ基、ニトロ基、ハロゲン原子、スルホ基、トリフルオロメチル基、アルキルオキシカルボニル基、アシル基などが挙げられる。
ハメットの置換基定数σｐ値について若干説明する。ハメット則は、ベンゼン誘導体の反応又は平衡に及ぼす置換基の影響を定量的に論ずるため、１９３５年にＬ．Ｐ．Ｈａｍｍｅｔｔより提唱された経験則であるが、これは今日広く妥当性が認められている。ハメット則に求められた置換基定数にはσｐ値とσｍ値があり、これらの値は多くの一般的な成書に見出すことができるが、例えば、Ｊ．Ａ．Ｄｅａｎ編“Ｌａｎｇｅ’ｓ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”第１２版、１９７９年（Ｍｃ Ｇｒａｗ−Ｈｉｌｌ）や「化学の領域」増刊、１２２号、９６〜１０３頁、１９７９年（南光堂）に詳しく記載されている。
The electron-withdrawing group in the present invention is a substituent having an electron-withdrawing property due to an electronic effect, and Hammett's substituent constant σp value, which is a measure of the electron-withdrawing property and electron-donating property of the substituent, is If used, it is a substituent having a large σp value. Examples thereof include a cyano group, a nitro group, a halogen atom, a sulfo group, a trifluoromethyl group, an alkyloxycarbonyl group, and an acyl group.
Hammett's substituent constant σp value will be described briefly. Hammett's rule was found in 1935 by L.L. in order to quantitatively discuss the effect of substituents on the reaction or equilibrium of benzene derivatives. P. Although it is an empirical rule proposed by Hammett, it is widely accepted today. Substituent constants determined by Hammett's rule include a σp value and a σm value, and these values can be found in many general books. A. Dean edition “Lange's Handbook of Chemistry”, 12th edition, 1979 (Mc Graw-Hill) and “Chemicals” special edition, 122, 96-103, 1979 (Nankodo) .
本発明の製造方法について説明する。
（１）５−アミノピラゾール誘導体の塩の製造方法
本発明の５−アミノピラゾール誘導体の塩の製造方法は、下記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の工程を含み、これらの工程を順次行うことを特徴とする。
（Ａ） 一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表される化合物とを反応させて一般式（３）で表される中間体を誘導する工程
（Ｂ） 一般式（３）で表される中間体と一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体とを反応させて一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体を得る工程
（Ｃ） 一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体に対して造塩処理を行う工程
The production method of the present invention will be described.
(1) Method for producing salt of 5-aminopyrazole derivative The method for producing a salt of 5-aminopyrazole derivative of the present invention includes the following steps (A), (B) and (C), and these steps are sequentially performed. It is characterized by performing.
(A) A step of inducing an intermediate represented by the general formula (3) by reacting the compound represented by the general formula (1) with the compound represented by the general formula (2) (B) General formula ( Step (C) for obtaining the 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (5) by reacting the intermediate represented by 3) with the hydrazine derivative represented by the general formula (4) A step of salt-forming the 5-aminopyrazole derivative represented by
（式中、Ｒ１は水素原子又は置換基を表し、ＥＷＧは電子求引性基を表し、Ｒ２は水素原子又は置換基を表し、Ｘはアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アミノ基又はハロゲン原子を表し、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立に脱離基を表す。） (In the formula, R 1 represents a hydrogen atom or a substituent, EWG represents an electron withdrawing group, R 2 represents a hydrogen atom or a substituent, and X represents an alkyloxy group, an aryloxy group, an amino group, or a halogen. Represents an atom, and L 1 and L 2 each independently represent a leaving group.)
また、前記（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）の工程は、連続して行うことが好ましい。ここで「連続して行う」とは、各工程の間に単離操作や移液を行うことなく一貫して行うことをいう。これらの工程を連続して行うことにより、操作が簡便になり、移液等の操作に伴う中間体及び目的物のロスが抑制され、他にも所要時間の短縮や省スペース等のメリットを生むことができ、結果として製造コスト低減に繋がる。 The steps (A), (B) and (C) are preferably performed continuously. Here, “continuously performed” refers to performing consistently without performing isolation operation or liquid transfer between each step. By carrying out these steps continuously, the operation is simplified, the loss of intermediates and objects associated with operations such as liquid transfer is suppressed, and other advantages such as shortening the required time and saving space are produced. As a result, the manufacturing cost is reduced.
以下、一般式（１）〜（５）で表される化合物について説明する。 Hereinafter, the compounds represented by the general formulas (1) to (5) will be described.
一般式（１）について説明する。
Ｒ１は水素原子又は置換基を表し、置換基としては、置換基Ａが挙げられる。好ましくは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基若しくはアリール基又は複素環基（例えば、ピリジン環基、ピリミジン環基、ベンゾチアゾール環基、ベンゾオキサゾール環基、ベンズイミダゾール環基、チアゾール環基、チアジアゾール環基、イソチアゾール環基又はトリアジン環基など）であり、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、ピリジン環基、ピリミジン環基、ベンゾチアゾール環基、チアゾール環基、イソチアゾール環基、トリアジン環基であり、更に好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基又はフェニル基であり、最も好ましくは、水素原子、メチル基又はフェニル基である。
The general formula (1) will be described.
R 1 represents a hydrogen atom or a substituent, and examples of the substituent include the substituent A. Preferably, a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an aryl group, or a heterocyclic group (for example, a pyridine ring group, a pyrimidine ring group, a benzothiazole ring group, a benzoxazole ring group, a benzimidazole ring group, a thiazole ring group , Thiadiazole ring group, isothiazole ring group or triazine ring group), more preferably hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group. , T-butyl group, phenyl group, pyridine ring group, pyrimidine ring group, benzothiazole ring group, thiazole ring group, isothiazole ring group, triazine ring group, more preferably a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, t-butyl group or phenyl group, most preferably A hydrogen atom, a methyl group or a phenyl group.
Ｒ１は更に置換基を有することができ、Ｒ２が置換基を有する場合は、該置換基として前記置換基Ａが挙げられる。置換基Ａの中でも原料の入手性に優れる点及び５−アミノピラゾール誘導体の製造におけるろ過性、生産性の観点で炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数１〜１５のアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、炭素数０〜１５のアミノ基、炭素数１〜１５のアミノカルボニルアミノ基、炭素数１〜１５の複素環基、炭素数１〜１５のアシルアミノ基、炭素数１〜１５のカルバモイル基、炭素数０〜１５のスルファモイルアミノ基、炭素数０〜１５のスルファモイル基、スルホ基及びカルボキシル基が好ましく、炭素数１〜１０のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数０〜１０のアミノ基、炭素数１〜１０のアミノカルボニルアミノ基、炭素数１〜１０の複素環基、炭素数１〜１０のアシルアミノ基、炭素数１〜１０のカルバモイル基、炭素数０〜１０のスルファモイルアミノ基、炭素数０〜１０のスルファモイル基、スルホ基及びカルボキシル基が更に好ましく、ヒドロキシル基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数０〜５のアミノ基、炭素数０〜５のカルバモイル基、炭素数１〜５の複素環基、炭素数１〜５のアシルアミノ基、炭素数１〜５のカルバモイル基、スルホ基及びカルボキシル基が最も好ましい。 R 1 may further have a substituent, and when R 2 has a substituent, the substituent A may be mentioned as the substituent. Among the substituents A, from the viewpoint of excellent availability of raw materials and filterability in the production of 5-aminopyrazole derivatives, from the viewpoint of productivity, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an aryl group having 1 to 15 carbon atoms, a halogen atom, Hydroxyl group, cyano group, amino group having 0 to 15 carbon atoms, aminocarbonylamino group having 1 to 15 carbon atoms, heterocyclic group having 1 to 15 carbon atoms, acylamino group having 1 to 15 carbon atoms, 1 to 15 carbon atoms Carbamoyl group, a sulfamoylamino group having 0 to 15 carbon atoms, a sulfamoyl group having 0 to 15 carbon atoms, a sulfo group and a carboxyl group are preferable, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a hydroxyl group, and 0 to 10 carbon atoms. An aminocarbonylamino group having 1 to 10 carbon atoms, a heterocyclic group having 1 to 10 carbon atoms, an acylamino group having 1 to 10 carbon atoms, and a carbamoyl having 1 to 10 carbon atoms. Group, a sulfamoylamino group having 0 to 10 carbon atoms, a sulfamoyl group having 0 to 10 carbon atoms, a sulfo group and a carboxyl group are more preferable, a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, and a 0 to 5 carbon atom. Most preferred are an amino group, a carbamoyl group having 0 to 5 carbon atoms, a heterocyclic group having 1 to 5 carbon atoms, an acylamino group having 1 to 5 carbon atoms, a carbamoyl group having 1 to 5 carbon atoms, a sulfo group, and a carboxyl group.
Ｘはアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アミノ基又はハロゲン原子を表し、好ましくは炭素数１〜１０のアルキルオキシ基、アミノ基又はハロゲン原子、より好ましくは、炭素数１〜４のアルキルオキシ基、アミノ基である。Ｘがこれらの置換基を表す場合、一般式（３）で表される化合物を誘導する上で、その原料の入手性、一般式（３）で表される化合物を製造する際の生産性に優れており、一般式（５）で表される化合物を製造する上で、生産性が良好でかつろ過性に優れ、製造適性がある。 X represents an alkyloxy group, an aryloxy group, an amino group or a halogen atom, preferably an alkyloxy group having 1 to 10 carbon atoms, an amino group or a halogen atom, more preferably an alkyloxy group having 1 to 4 carbon atoms, It is an amino group. When X represents these substituents, in order to derive the compound represented by the general formula (3), the availability of the raw material, the productivity when producing the compound represented by the general formula (3) In producing the compound represented by the general formula (5), the productivity is good, the filterability is excellent, and the production is suitable.
一般式（１）中のＬ１及びＬ２はそれぞれ独立に脱離基を表す。すなわち、一般式（１）と一般式（２）の反応によって容易に脱離する基を表す。 L 1 and L 2 in the general formula (1) each independently represent a leaving group. That is, it represents a group that is easily eliminated by the reaction of general formula (1) and general formula (2).
脱離基とは、一般式（２）の一般式（１）への求核反応によって新たに共有単結合が形成することによって、一般式（１）の置換基がＬ１、Ｌ２及びＸの置換する炭素原子からＬ１あるいはＬ２が離脱する置換基であることを意味する。一般的にはこれらの基を脱離基という。このＬ１あるいはＬ２はプロトンを受け取って安定なノニオンを形成する。更に反応が進行すると、先の共有単結合が二重結合へ誘導され、これに伴い先の離脱で残存するＬ１あるいはＬ２のどちらかが分子中のプロトンを伴って分子から排除される。上記２種の反応は、脱離基の離脱性によって反応が進行しなかったり、進行に時間を要したりする。すなわち、一般式（１）と一般式（２）の反応は、脱離基Ｌ１及びＬ２の離脱性でコントロールされ、離脱が容易なほど反応は進行しやすい。 The leaving group means that a new single covalent bond is formed by the nucleophilic reaction of the general formula (2) to the general formula (1), so that the substituent of the general formula (1) is L 1 , L 2 and X Means that L 1 or L 2 is removed from the carbon atom to be substituted. In general, these groups are called leaving groups. This L 1 or L 2 receives a proton and forms a stable nonion. As the reaction proceeds further, the previous covalent single bond is induced to a double bond, and either L 1 or L 2 remaining by the previous detachment is excluded from the molecule with protons in the molecule. In the above two types of reactions, the reaction does not proceed due to leaving group leaving ability, or it takes time to proceed. That is, the reactions of the general formula (1) and the general formula (2) are controlled by the leaving ability of the leaving groups L 1 and L 2 , and the reaction is more likely to proceed as the leaving is easier.
Ｌ１及びＬ２の好ましい例としてはそれぞれ独立に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、複素環オキシ基、アルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を表し、より好ましくは炭素数１〜６のアルキルオキシ基、炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ基又は炭素数６〜１２のアリールスルホニルオキシ基であり、特に好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。上記ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、及びアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基中のアルキルスルホニル又はアリールスルホニルについては前記置換基Ａに例示された好ましいもの等が挙げられる。そして、Ｌ１及びＬ２は前述の反応時に、置換基Ｘよりも選択的に優先して脱離する置換基であるか、Ｌ１及びＬ２はＸと同一の置換基を表す。
以上をまとめると、本発明の製造方法で使用される一般式（１）のＬ１及びＬ２は、下記（イ）と（ロ）の組み合わせからなるものが好ましい。
（イ）Ｌ１が表す脱離基として、特に好ましくはメトキシ基又はエトキシ基である。
（ロ）Ｌ２が表す脱離基として、特に好ましくはメトキシ基又はエトキシ基である。
なお、一般式（１）で表される化合物のＬ１及びＬ２の組み合わせについては、Ｌ１及びＬ２の少なくとも１つが前記の好ましい基である化合物が好ましく、全てのＬ１及びＬ２が前記の好ましい基である化合物が最も好ましい。
一般式（１）で表される化合物は一般式（１’）で表される化合物であることがより好ましい。
Preferred examples of L 1 and L 2 each independently represent a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, an alkyloxy group, an aryloxy group, a heterocyclic oxy group, an alkylsulfonyloxy group or an arylsulfonyloxy group, and more preferably Is an alkyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, an alkylsulfonyloxy group having 1 to 6 carbon atoms, or an arylsulfonyloxy group having 6 to 12 carbon atoms, and particularly preferably a methoxy group or an ethoxy group. Examples of the halogen atom, the hydroxyl group, the amino group, the alkyloxy group, the aryloxy group, and the alkylsulfonyl or arylsulfonyl in the alkylsulfonyloxy group or the arylsulfonyloxy group include those preferred as the substituent A. It is done. In addition, L 1 and L 2 are substituents that are selectively eliminated over the substituent X during the above-described reaction, or L 1 and L 2 represent the same substituent as X.
In summary, L 1 and L 2 in the general formula (1) used in the production method of the present invention are preferably a combination of the following (A) and (B).
(A) The leaving group represented by L 1 is particularly preferably a methoxy group or an ethoxy group.
(B) The leaving group represented by L 2 is particularly preferably a methoxy group or an ethoxy group.
Note that the combination of L 1 and L 2 of the compound represented by the general formula (1), a compound where at least one of L 1 and L 2 is the preferred group is preferred, all of L 1 and L 2 Most preferred are compounds that are the preferred groups.
The compound represented by the general formula (1) is more preferably a compound represented by the general formula (1 ′).
（Ｘはアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アミノ基又はハロゲン原子を表す。Ｌ２は脱離基を表す。Ｒ３は脂肪族基、アリール基、複素環基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を表す。） (X represents an alkyloxy group, an aryloxy group, an amino group or a halogen atom. L 2 represents a leaving group. R 3 represents an aliphatic group, an aryl group, a heterocyclic group, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group. To express.)
Ｌ２及びＸは前述のＬ２、Ｘと同義であり、好ましい例も同義である。
Ｒ３は脂肪族基、アリール基、複素環基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を表し、より好ましくは脂肪族基であり、更に好ましくはアルキル基であり、特に好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基であり、最も好ましくは炭素数１〜５のアルキル基である。これらの基を選択することにより、一般式（３）で表される化合物を誘導する上で、高収率化が達成でき、安価製造が可能となる。
L 2 and X are as defined above for L 2, X, and preferred examples are also the same meanings.
R 3 represents an aliphatic group, an aryl group, a heterocyclic group, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group, more preferably an aliphatic group, still more preferably an alkyl group, and particularly preferably 1 to 10 carbon atoms. An alkyl group, most preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms. By selecting these groups, a high yield can be achieved and a low-cost production can be achieved in inducing the compound represented by the general formula (3).
以上をまとめると、本発明の製造方法で使用される一般式（１’）のＸ、Ｌ２及びＲ３は、下記（イ）〜（ハ）の組み合わせからなるものが好ましい。
（イ）Ｘが表すアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アミノ基又はハロゲン原子として、特に好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。
（ロ）Ｌ２が表す脱離基として、特に好ましくはメトキシ基又はエトキシ基である。
（ハ）Ｒ３が表す脂肪族基、アリール基、複素環基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基において、特に好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基であり、最も好ましくは炭素数１〜５のアルキル基である。
In summary, X, L 2 and R 3 in the general formula (1 ′) used in the production method of the present invention are preferably composed of the following combinations (a) to (c).
(A) As the alkyloxy group, aryloxy group, amino group or halogen atom represented by X, a methoxy group or an ethoxy group is particularly preferable.
(B) The leaving group represented by L 2 is particularly preferably a methoxy group or an ethoxy group.
(C) In the aliphatic group, aryl group, heterocyclic group, alkylsulfonyl group or arylsulfonyl group represented by R 3 , an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is particularly preferable, and most preferably 1 to 5 carbon atoms. It is an alkyl group.
なお、一般式（１’）で表される化合物のＸ、Ｌ２及びＲ３の組み合わせについては、Ｘ、Ｌ２及びＲ３の少なくとも１つが前記の好ましい基である化合物が好ましく、Ｘ、Ｌ２及びＲ３の２以上が前記の好ましい基である化合物がより好ましく、全てのＸ、Ｌ２及びＲ３が前記の好ましい基である化合物が最も好ましい。
一般式（１’）で表される化合物は、一般式（１’’）で表される化合物が更に好ましい。
In addition, regarding the combination of X, L 2 and R 3 of the compound represented by the general formula (1 ′), a compound in which at least one of X, L 2 and R 3 is the above preferred group is preferable, and X, L more preferably 2 and
The compound represented by the general formula (1 ′) is more preferably a compound represented by the general formula (1 ″).
（Ｘはアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アミノ基又はハロゲン原子を表す。Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に脂肪族基、アリール基、複素環基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を表わす。） (X represents an alkyloxy group, an aryloxy group, an amino group or a halogen atom. R 3 and R 4 each independently represents an aliphatic group, an aryl group, a heterocyclic group, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group.)
Ｘは前述のＸと同義であり、好ましい例も同義である。
Ｒ３及びＲ４はそれぞれ独立に脂肪族基、アリール基、複素環基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基を表わす。より好ましくは脂肪族基であり、更に好ましくはアルキル基であり、特に好ましくは炭素数１〜１０のアルキル基であり、最も好ましくは炭素数１〜５のアルキル基である。これらの基を選択することにより、一般式（２）で表される化合物を誘導する上で、高収率化が達成でき、安価製造が可能となる。
X is synonymous with X described above, and preferred examples are also synonymous.
R 3 and R 4 each independently represents an aliphatic group, an aryl group, a heterocyclic group, an alkylsulfonyl group or an arylsulfonyl group. An aliphatic group is more preferable, an alkyl group is further preferable, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms is particularly preferable, and an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is most preferable. By selecting these groups, a high yield can be achieved and a low-cost production is possible when the compound represented by the general formula (2) is derived.
以上をまとめると、本発明の製造方法で使用される一般式（１’’）のＸ、Ｒ３及びＲ４は、下記（イ）〜（ハ）の組み合わせからなるものが好ましい。
（イ）Ｘが表すアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アミノ基又はハロゲン原子として、特に好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。
（ロ）Ｒ３が表す脂肪族基、アリール基、複素環基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基において、特に好ましくは最も好ましくは炭素数１〜５のアルキル基である。
（ハ）Ｒ４が表す脂肪族基、アリール基、複素環基、アルキルスルホニル基又はアリールスルホニル基において、特に好ましくは最も好ましくは炭素数１〜５のアルキル基である。
In summary, X, R 3 and R 4 in the general formula (1 ″) used in the production method of the present invention are preferably composed of the following combinations (a) to (c).
(A) As the alkyloxy group, aryloxy group, amino group or halogen atom represented by X, a methoxy group or an ethoxy group is particularly preferable.
(B) In the aliphatic group, aryl group, heterocyclic group, alkylsulfonyl group or arylsulfonyl group represented by R 3 , an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is particularly preferable.
(C) In the aliphatic group, aryl group, heterocyclic group, alkylsulfonyl group or arylsulfonyl group represented by R 4 , an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms is particularly preferable.
なお、一般式（１’’）で表される化合物のＸ、Ｒ３及びＲ４の組み合わせについては、Ｘ、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つが前記の好ましい基である化合物が好ましく、Ｘ、Ｒ３及びＲ４の２以上が前記の好ましい基である化合物がより好ましく、全てのＸ、Ｒ３及びＲ４が前記の好ましい基である化合物が最も好ましい。 As for the combination of X, R 3 and R 4 of the compound represented by the general formula (1 ″), a compound in which at least one of X, R 3 and R 4 is the above preferred group is preferable, A compound in which two or more of R 3 and R 4 are the above-mentioned preferable groups is more preferable, and a compound in which all X, R 3 and R 4 are the above-mentioned preferable groups is most preferable.
以下に、一般式（１）で表される化合物としては下記の具体例を挙げるが、本発明はこれらに限定されない。
次に、一般式（２）について説明する。 Next, general formula (2) will be described.
ＥＷＧは、電子求引性基を表し更に置換基を有していてもよい。
ＥＷＧにおける電子求引性基としては前記した電子求引性基を挙げることができ、好ましくは、σｐ値が０．２以上の電子求引性基であり、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基、アルキル又はアリールスルホニル基、アシル基、カルバモイル基、カルボキシル基、スルファモイル基、スルホ基、アルキルオキシカルボニル基及びアリールオキシカルボニル基であり、より好ましくは、シアノ基、カルバモイル基、カルボキシル基、スルファモイル基、スルホ基、アルキルオキシスルホニル基、アリールオキシスルホニル基、アルキルオキシカルボニル基及びアリールオキシカルボニル基であり、特に好ましくは、シアノ基、アルキルオキシスルホニル基又はアルキルオキシカルボニル基である。
これらの基は更に置換基を有していても良い。更なる置換基としては、炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数１〜１５のアリール基が好ましく、炭素数１〜１０のアルキル基、炭素数１〜１０のアリール基が好ましく、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数１〜５のアリール基が更に好ましい。
EWG represents an electron withdrawing group and may further have a substituent.
As the electron withdrawing group in EWG, the above-mentioned electron withdrawing group can be mentioned, and preferably an electron withdrawing group having a σp value of 0.2 or more, for example, halogen atom, nitro group, cyano Group, alkyl or arylsulfonyl group, acyl group, carbamoyl group, carboxyl group, sulfamoyl group, sulfo group, alkyloxycarbonyl group and aryloxycarbonyl group, more preferably cyano group, carbamoyl group, carboxyl group, sulfamoyl group , A sulfo group, an alkyloxysulfonyl group, an aryloxysulfonyl group, an alkyloxycarbonyl group and an aryloxycarbonyl group, particularly preferably a cyano group, an alkyloxysulfonyl group or an alkyloxycarbonyl group.
These groups may further have a substituent. As the further substituent, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms and an aryl group having 1 to 15 carbon atoms are preferable, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms and an aryl group having 1 to 10 carbon atoms are preferable, and the number of carbon atoms is 1 More preferred are an alkyl group of ˜5 and an aryl group of 1 to 5 carbon atoms.
一般式（２）で表される化合物は一般式（２’）で表される化合物であることがより好ましい。 The compound represented by the general formula (2) is more preferably a compound represented by the general formula (2 ').
（Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−を表す。Ｒ５は脂肪族基、アリール基、複素環基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基及びアミノ基を表す。） (L is, -C (O) - and -S (O) 2 - a represents .R 5 is an aliphatic group, an aryl group, a heterocyclic group, an alkyloxy group, an aryloxy group, a heterocyclic oxy group and an amino group Represents.)
Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−を表す。好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−である。
Ｒ５は脂肪族基、アリール基、複素環基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基及びアミノ基を表す。これらの基は更なる置換基を有していても良い。Ｒ５として好ましくはアルキルオキシ基、アリールオキシ基及びアミノ基であり、更に好ましくはアルキルオキシ基であり、特に好ましくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基である。Ｒ５が更なる置換基を有する場合の置換基は、後述のＲ２が置換基を有する場合の置換基と同義である。
L represents -C (O)-and -S (O) 2- . Preferably, -C (O)-.
R 5 represents an aliphatic group, an aryl group, a heterocyclic group, an alkyloxy group, an aryloxy group, a heterocyclic oxy group, or an amino group. These groups may have further substituents. R 5 is preferably an alkyloxy group, an aryloxy group and an amino group, more preferably an alkyloxy group, and particularly preferably an alkyloxy group having 1 to 5 carbon atoms. The substituent when R 5 has a further substituent has the same definition as the substituent when R 2 described later has a substituent.
すなわち、本発明の製造方法で使用される一般式（２’）のＬ及びＲ５は、下記（イ）と（ロ）の組み合わせからなるものが好ましい。
（イ）Ｌが表す−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−において、より好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−である。
（ロ）Ｒ５が表す脂肪族基、アリール基、複素環基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基及びアミノ基において、特に好ましくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基である。
なお、一般式（２’）で表される化合物のＸ、Ｌ及びＲ５の組み合わせについては、Ｘ、Ｌ及びＲ５の少なくとも１つが前記の好ましい基である化合物が好ましく、全てのＸ、Ｌ及びＲ５が前記の好ましい基である化合物が最も好ましい。
一般式（２’）で表される化合物は一般式（２’’）で表される化合物であることがより好ましい。
That is, L and R 5 in the general formula (2 ′) used in the production method of the present invention are preferably composed of the following combinations (a) and (b).
(I) In —C (O) — and —S (O) 2 — represented by L, —C (O) — is more preferable.
(Ii) R 5 represents an aliphatic group, an aryl group, a heterocyclic group, an alkyloxy group, an aryloxy group, in a heterocyclic oxy group and amino group, particularly preferably an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms.
In addition, about the combination of X, L, and R 5 of the compound represented by General formula (2 '), the compound whose at least 1 of X, L, and R 5 is said preferable group is preferable, and all X, L Most preferred are compounds in which R 5 and R 5 are the preferred groups.
The compound represented by the general formula (2 ′) is more preferably a compound represented by the general formula (2 ″).
（Ｒ５は脂肪族基、アリール基、複素環基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基及びアミノ基を表す。） (R 5 represents an aliphatic group, an aryl group, a heterocyclic group, an alkyloxy group, an aryloxy group, a heterocyclic oxy group, and an amino group.)
Ｒ５は上記で説明した際のＲ５と同義であり、好ましい例も同義である。
一般式（２）で表される化合物としては下記の具体例を挙げるが、本発明はこれらに限定されない。
R 5 has the same meaning as R 5 when described above, and preferred examples are also the same meanings.
Although the following specific examples are given as a compound represented by General formula (2), this invention is not limited to these.
次に、一般式（３）について説明する。 Next, general formula (3) will be described.
一般式（３）のＲ１、Ｘ及びＥＷＧは、一般式（１）及び一般式（２）におけるＲ１、Ｘ及びＥＷＧと同義であり、また、好ましい例も同義である。
以上をまとめると、本発明の製造方法で使用される一般式（３）のＲ１、Ｘ、ＥＷＧは、下記（イ）〜（ハ）の組み合わせからなるものが好ましい。
（イ）ＥＷＧが表す電子求引性基として、特に好ましくは、シアノ基、アルキルオキシスルホニル基又はアルキルオキシカルボニル基である。
（ロ）Ｒ１が表す水素原子又は置換基として、特に好ましくは、水素原子、アルキル基及びアルキルチオ基、アリール基、複素環基である。
（ハ）Ｘが表すアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アミノ基又はハロゲン原子として、特に好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。
R 1, X and EWG in formula (3) has the general formula (1) and have the same meanings as R 1, X and EWG in formula (2), also a preferred embodiment is also the same.
In summary, R 1 , X, and EWG of the general formula (3) used in the production method of the present invention are preferably composed of the following combinations (a) to (c).
(A) The electron withdrawing group represented by EWG is particularly preferably a cyano group, an alkyloxysulfonyl group or an alkyloxycarbonyl group.
(B) The hydrogen atom or substituent represented by R 1 is particularly preferably a hydrogen atom, an alkyl group, an alkylthio group, an aryl group, or a heterocyclic group.
(C) The alkyloxy group, aryloxy group, amino group or halogen atom represented by X is particularly preferably a methoxy group or an ethoxy group.
なお、一般式（３）で表される化合物のＲ１、Ｘ、ＥＷＧの組み合わせについては、Ｒ１、Ｘ、ＥＷＧの少なくとも１つが前記の好ましい基である化合物が好ましく、Ｒ１、Ｘ、ＥＷＧの２以上が前記の好ましい基である化合物がより好ましく、全てのＲ１、Ｘ、ＥＷＧが前記の好ましい基である化合物が最も好ましい。 As for R 1, X, a combination of EWG of the compound represented by the general formula (3), R 1, X, compounds wherein at least one of said preferred group of EWG are preferred, R 1, X, EWG More preferred are compounds in which two or more of the above are the above preferred groups, and most preferred are compounds in which all of R 1 , X, and EWG are the above preferred groups.
一般式（３）で表される化合物は一般式（３’）で表される化合物であることがより好ましい。 The compound represented by the general formula (3) is more preferably a compound represented by the general formula (3 ').
（Ｘはアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アミノ基又はハロゲン原子を表す。ＥＷＧは電子求引性基を表す。） (X represents an alkyloxy group, an aryloxy group, an amino group, or a halogen atom. EWG represents an electron withdrawing group.)
Ｘ及びＥＷＧは一般式（３）におけるＸ及びＥＷＧと同義であり、好ましい例も同様である。
以上をまとめると、本発明の製造方法で使用される一般式（３’）のＥＷＧ、Ｘは、下記（イ）と（ロ）の組み合わせからなるものが好ましい。
（イ）ＥＷＧが表す電子求引性基として、特に好ましくは、シアノ基、アルキルオキシスルホニル基又はアルキルオキシカルボニル基である。
（ロ）Ｘが表すアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アミノ基又はハロゲン原子として、特に好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。
X and EWG are synonymous with X and EWG in the general formula (3), and preferred examples are also the same.
In summary, the EWG and X in the general formula (3 ′) used in the production method of the present invention are preferably composed of the following combinations (a) and (b).
(A) The electron withdrawing group represented by EWG is particularly preferably a cyano group, an alkyloxysulfonyl group or an alkyloxycarbonyl group.
(B) The alkyloxy group, aryloxy group, amino group or halogen atom represented by X is particularly preferably a methoxy group or an ethoxy group.
なお、一般式（３’）で表される化合物のＥＷＧ、Ｘの組み合わせについては、ＥＷＧ、Ｘの少なくとも１つが前記の好ましい基である化合物が好ましく、全てのＥＷＧ、Ｘが前記の好ましい基である化合物が最も好ましい。
更に、一般式（３’）で表される化合物は一般式（３’’）で表される化合物であることが更に好ましい。
In addition, about the combination of EWG and X of the compound represented by the general formula (3 ′), a compound in which at least one of EWG and X is the preferred group is preferable, and all EWG and X are the preferred groups. Certain compounds are most preferred.
Furthermore, the compound represented by the general formula (3 ′) is more preferably a compound represented by the general formula (3 ″).
（Ｘはアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アミノ基又はハロゲン原子を表す。Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−を表す。Ｒ６は脂肪族基、アリール基、複素環基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基及びアミノ基を表す。） (X represents an alkyloxy group, an aryloxy group, an amino group or a halogen atom. L represents —C (O) — and —S (O) 2 —. R 6 represents an aliphatic group, an aryl group, or a complex. Represents a cyclic group, an alkyloxy group, an aryloxy group, a heterocyclic oxy group, and an amino group.)
Ｘは一般式（３）におけるＸと同義であり、好ましい例も同義である。 X is synonymous with X in the general formula (3), and preferred examples are also synonymous.
Ｌは、好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−である。
Ｒ６は脂肪族基、アリール基、複素環基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基及びアミノ基を表す。これらの基は更なる置換基を有していても良い。Ｒ６として好ましくはアルキルオキシ基、アリールオキシ基及びアミノ基であり、更に好ましくはアルキルオキシ基であり、特に好ましくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基である。Ｒ６が更なる置換基を有する場合の置換基は、後述のＲ２が置換基を有する場合の置換基と同義である。
上記を選択することにより、安価な原料を調達でき、このため安価に製造することが可能となり、製造における生産性やろ過性が良好となる。
L is preferably -C (O)-.
R 6 represents an aliphatic group, an aryl group, a heterocyclic group, an alkyloxy group, an aryloxy group, a heterocyclic oxy group, or an amino group. These groups may have further substituents. R 6 is preferably an alkyloxy group, an aryloxy group and an amino group, more preferably an alkyloxy group, and particularly preferably an alkyloxy group having 1 to 5 carbon atoms. The substituent when R 6 has a further substituent has the same meaning as the substituent when R 2 described later has a substituent.
By selecting the above, it is possible to procure an inexpensive raw material, and thus it is possible to manufacture at a low cost, and the productivity and filterability in manufacturing are improved.
以上をまとめると、本発明の製造方法で使用される一般式（４’’）のＸ、Ｌ及びＲ６は、下記（イ）〜（ハ）の組み合わせからなるものが好ましい。
（イ）Ｘが表すアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アミノ基又はハロゲン原子として、特に好ましくは、メトキシ基又はエトキシ基である。
（ロ）Ｌが表す−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−において、より好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−である。
（ハ）Ｒ６が表す脂肪族基、アリール基、複素環基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基及びアミノ基において、特に好ましくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基である。
In summary, X, L, and R 6 in the general formula (4 ″) used in the production method of the present invention are preferably combinations of the following (A) to (C).
(A) As the alkyloxy group, aryloxy group, amino group or halogen atom represented by X, a methoxy group or an ethoxy group is particularly preferable.
(B) In —C (O) — and —S (O) 2 — represented by L, —C (O) — is more preferable.
(C) In the aliphatic group, aryl group, heterocyclic group, alkyloxy group, aryloxy group, heterocyclic oxy group and amino group represented by R 6 , an alkyloxy group having 1 to 5 carbon atoms is particularly preferred.
なお、一般式（３’’）で表される化合物のＸ、Ｌ及びＲ６の組み合わせについては、Ｘ、Ｌ及びＲ６の少なくとも１つが前記の好ましい基である化合物が好ましく、Ｘ、Ｌ及びＲ６の２以上が前記の好ましい基である化合物がより好ましく、全てのＸ、Ｌ及びＲ６が前記の好ましい基である化合物が最も好ましい。 In addition, about the combination of X, L, and R 6 of the compound represented by the general formula (3 ″), a compound in which at least one of X, L, and R 6 is the above preferred group is preferable, and X, L, and A compound in which two or more of R 6 are the above-mentioned preferable groups is more preferable, and a compound in which all X, L, and R 6 are the above-mentioned preferable groups is most preferable.
一般式（３）で表される化合物としては下記の具体例を挙げるが、本発明はこれらに限定されない。 Although the following specific examples are given as a compound represented by General formula (3), this invention is not limited to these.
次に、一般式（４）について説明する。 Next, general formula (4) will be described.
Ｒ２は水素原子又は置換基を表し、置換基としては、置換基Ａが挙げられる。好ましくは、炭素数１〜４のアルキル基、アリール基又は複素環基（例えば、ピリジン環基、ピリミジン環基、ベンゾチアゾール環基、ベンゾオキサゾール環基、ベンズイミダゾール環基、チアゾール環基、チアジアゾール環基、イソチアゾール環基又はトリアジン環基など）であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基、フェニル基、ピリジン環基、ピリミジン環基、ベンゾチアゾール環基、チアゾール環基、イソチアゾール環基又はトリアジン環基であり、最も好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基又はｔ−ブチル基である。 R 2 represents a hydrogen atom or a substituent, and examples of the substituent include the substituent A. Preferably, the alkyl group, aryl group or heterocyclic group having 1 to 4 carbon atoms (for example, pyridine ring group, pyrimidine ring group, benzothiazole ring group, benzoxazole ring group, benzimidazole ring group, thiazole ring group, thiadiazole ring) Group, isothiazole ring group or triazine ring group), more preferably methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, A phenyl group, a pyridine ring group, a pyrimidine ring group, a benzothiazole ring group, a thiazole ring group, an isothiazole ring group or a triazine ring group, and most preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an i-propyl group. , N-butyl group or t-butyl group.
Ｒ２は更に置換基を有することができ、Ｒ２が置換基を有する場合は、該置換基として前記置換基Ａが挙げられる。置換基Ａの中でも炭素数１〜１５のアルキル基、炭素数１〜１５のアリール基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、炭素数０〜１５のアミノ基、炭素数１〜１５のアミノカルボニルアミノ基、炭素数１〜１５の複素環基、炭素数１〜１５のアシルアミノ基、炭素数１〜１５のカルバモイル基、炭素数０〜１５のスルファモイルアミノ基、炭素数０〜１５のスルファモイル基、スルホ基及びカルボキシル基が好ましく、炭素数１〜１０のアルキル基、ヒドロキシル基、炭素数０〜１０のアミノ基、炭素数１〜１０のアミノカルボニルアミノ基、炭素数１〜１０の複素環基、炭素数１〜１０のアシルアミノ基、炭素数１〜１０のカルバモイル基、炭素数０〜１０のスルファモイルアミノ基、炭素数０〜１０のスルファモイル基、スルホ基及びカルボキシル基が更に好ましく、ヒドロキシル基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数０〜５のアミノ基、炭素数０〜５のカルバモイル基、炭素数１〜５の複素環基、炭素数１〜５のアシルアミノ基、炭素数１〜５のカルバモイル基、スルホ基及びカルボキシル基が最も好ましい。 R 2 may further have a substituent, and when R 2 has a substituent, the substituent A may be mentioned as the substituent. Among the substituent A, an alkyl group having 1 to 15 carbon atoms, an aryl group having 1 to 15 carbon atoms, a halogen atom, a hydroxyl group, a cyano group, an amino group having 0 to 15 carbon atoms, and an aminocarbonylamino having 1 to 15 carbon atoms. Group, a C1-C15 heterocyclic group, a C1-C15 acylamino group, a C1-C15 carbamoyl group, a C0-15 sulfamoylamino group, a C0-15 sulfamoyl group , A sulfo group and a carboxyl group are preferable, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a hydroxyl group, an amino group having 0 to 10 carbon atoms, an aminocarbonylamino group having 1 to 10 carbon atoms, and a heterocyclic group having 1 to 10 carbon atoms. An acylamino group having 1 to 10 carbon atoms, a carbamoyl group having 1 to 10 carbon atoms, a sulfamoylamino group having 0 to 10 carbon atoms, a sulfamoyl group having 0 to 10 carbon atoms, and a sulfo group And a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an amino group having 0 to 5 carbon atoms, a carbamoyl group having 0 to 5 carbon atoms, a heterocyclic group having 1 to 5 carbon atoms, and 1 carbon atom. An acylamino group having ˜5, a carbamoyl group having 1 to 5 carbon atoms, a sulfo group and a carboxyl group are most preferred.
以上をまとめると本発明の製造方法で使用される一般式（４）は、下記（イ）と（ロ）の組み合わせからなるものが好ましい。
（イ）Ｒ２は、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基又はｔ−ブチル基である。
（ロ）Ｒ２が置換基を有する場合は、置換基としてヒドロキシル基、炭素数１〜５のアルキル基、炭素数０〜５のアミノ基、炭素数０〜５のカルバモイル基、炭素数１〜５の複素環基、炭素数１〜５のアシルアミノ基、炭素数１〜５のカルバモイル基、スルホ基及びカルボキシル基が最も好ましい。
なお、一般式（４）で表される化合物のＲ２と、Ｒ２が更に有することのできる置換基の組み合わせについては、置換基の少なくとも１つが前記の好ましい基である化合物が好ましく、全ての置換基が前記の好ましい基である化合物が最も好ましく、特に好ましくは、Ｒ２が無置換の場合である。
In summary, the general formula (4) used in the production method of the present invention is preferably a combination of the following (A) and (B).
(A) R 2 is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group or a t-butyl group.
(B) When R 2 has a substituent, the substituent is a hydroxyl group, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an amino group having 0 to 5 carbon atoms, a carbamoyl group having 0 to 5 carbon atoms, or 1 to 1 carbon atoms. Most preferred are 5 heterocyclic groups, acylamino groups having 1 to 5 carbon atoms, carbamoyl groups having 1 to 5 carbon atoms, sulfo groups and carboxyl groups.
In addition, about the combination of R < 2 > of the compound represented by General formula (4), and the substituent which R < 2 > can have further, the compound whose at least 1 of substituent is the said preferable group is preferable, and all Most preferred are compounds in which the substituent is the above-mentioned preferred group, and particularly preferred is when R 2 is unsubstituted.
以下、一般式（５）について説明する。 Hereinafter, the general formula (5) will be described.
一般式（５）のＲ１、ＥＷＧ及びＲ２は、一般式（１）及び一般式（２）におけるＲ１、ＥＷＧ及びＲ２と同義であり、また、好ましい例も同義である。
一般式（５）で表される化合物は、Ｒ１、ＥＷＧ及びＲ２を介して複数連結してもよい。この場合、Ｒ１、ＥＷＧ及びＲ２は２価の有機基を表すことが好ましい。Ｒ１、ＥＷＧ及びＲ２が表す２価の有機基は、オキシ基−Ｏ−、チオ基−Ｓ−、カルボニル基−ＣＯ−、スルホニル基−ＳＯ２−、イミノ基−ＮＨ−、メチレン基−ＣＨ２−、及びこれらを組み合わせて形成される基であることが好ましい。より好ましくは、オキシ基−Ｏ−、カルボニル基−ＣＯ−、スルホニル基−ＳＯ２−、イミノ基−ＮＨ−、メチレン基−ＣＨ２−から選ばれる単独若しくは組合わせであり、更に好ましくはオキシ基−Ｏ−、スルホニル基−ＳＯ２−、イミノ基−ＮＨ−、メチレン基−ＣＨ２−から選ばれる単独若しくは組合わせである。これらの２価の有機基を選択すれば、安価な５−アミノピラゾールを製造することが可能となる。
以上をまとめると、本発明の製造方法で得られる一般式（５）のＲ１、ＥＷＧ及びＲ２は、下記（イ）〜（ハ）の組み合わせからなるものが好ましい。
（イ）Ｒ１が表す水素原子又は置換基として、好ましくは、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基及びフェニル基である。特に好ましくは、水素原子、メチル基及びフェニル基である。
（ロ）ＥＷＧが表す電子求引性基として、特に好ましくは、シアノ基、アルキルオキシスルホニル基又はアルキルオキシカルボニル基である。
（ハ）Ｒ２は、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基又はｎ−ブチル基である。
なお、一般式（５）で表される化合物のＲ１、ＥＷＧ及びＲ２の組み合わせについては、Ｒ１、ＥＷＧ及びＲ２の少なくとも１つが前記の好ましい基である化合物が好ましく、Ｒ１、ＥＷＧ及びＲ２の２以上が前記の好ましい基である化合物がより好ましく、全てのＲ１、ＥＷＧ及びＲ２が前記の好ましい基である化合物が最も好ましい。
一般式（５）で表される化合物は一般式（５’）で表される化合物であることがより好ましい。
R 1, EWG and R 2 in the general formula (5) has the general formula (1) and has the same meaning as R 1, EWG and R 2 in the general formula (2), also a preferred embodiment is also the same.
A plurality of compounds represented by the general formula (5) may be linked via R 1 , EWG and R 2 . In this case, R 1 , EWG and R 2 preferably represent a divalent organic group. The divalent organic groups represented by R 1 , EWG and R 2 are oxy group —O—, thio group —S—, carbonyl group —CO—, sulfonyl group —SO 2 —, imino group —NH—, and methylene group —. CH 2 — and a group formed by combining these are preferable. More preferably, it is an oxy group —O—, a carbonyl group —CO—, a sulfonyl group —SO 2 —, an imino group —NH—, or a methylene group —CH 2 —, and more preferably an oxy group. It is a single or combination selected from —O—, sulfonyl group —SO 2 —, imino group —NH—, and methylene group —CH 2 —. If these divalent organic groups are selected, it is possible to produce inexpensive 5-aminopyrazole.
In summary, R 1 , EWG and R 2 of the general formula (5) obtained by the production method of the present invention are preferably those composed of the following combinations (a) to (c).
(I) The hydrogen atom or substituent represented by R 1 is preferably a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, and a phenyl group. Particularly preferred are a hydrogen atom, a methyl group and a phenyl group.
(B) The electron withdrawing group represented by EWG is particularly preferably a cyano group, an alkyloxysulfonyl group or an alkyloxycarbonyl group.
(C) R 2 is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, a t-butyl group or an n-butyl group.
In addition, about the combination of R < 1 >, EWG, and R < 2 > of the compound represented by General formula (5), the compound whose at least 1 of R < 1 >, EWG, and R < 2 > is said preferable group is preferable, R < 1 >, EWG And a compound in which two or more of R 2 are the above-mentioned preferred groups is more preferred, and a compound in which all R 1 , EWG and R 2 are the above-mentioned preferred groups is most preferred.
The compound represented by the general formula (5) is more preferably a compound represented by the general formula (5 ′).
（ＥＷＧは電子求引性基を表す。Ｒ２は水素原子又は置換基を表す。） (EWG represents an electron withdrawing group. R 2 represents a hydrogen atom or a substituent.)
Ｒ２及びＥＷＧについては、上述のＲ２、ＥＷＧと同義であり、好ましい例も同義である。
以上をまとめると、本発明の製造方法で得られる一般式（５’）のＲ２及びＥＷＧは、下記（イ）と（ロ）の組み合わせからなるものが好ましい。
（イ）Ｒ２は、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基又はｎ−ブチル基である。
（ロ）ＥＷＧが表す電子求引性基として、特に好ましくは、シアノ基、アルキルオキシスルホニル基又はアルキルオキシカルボニル基である。
なお、一般式（５’）で表される化合物のＲ２及びＥＷＧの組み合わせについては、Ｒ２及びＥＷＧの少なくとも１つが前記の好ましい基である化合物が好ましく、全てのＲ２及びＥＷＧが前記の好ましい基である化合物が最も好ましい。
更に一般式（５’）で表される化合物は一般式（５’’）で表される化合物が好ましい。
About R < 2 > and EWG, it is synonymous with the above-mentioned R < 2 > and EWG, and a preferable example is also synonymous.
In summary, R 2 and EWG of the general formula (5 ′) obtained by the production method of the present invention are preferably those composed of the following combinations (a) and (b).
(A) R 2 is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, a t-butyl group or an n-butyl group.
(B) The electron withdrawing group represented by EWG is particularly preferably a cyano group, an alkyloxysulfonyl group or an alkyloxycarbonyl group.
The combination of R 2 and EWG of the compound represented by the general formula (5 ′) is preferably a compound in which at least one of R 2 and EWG is the above-mentioned preferred group, and all R 2 and EWG are the above-mentioned groups. Most preferred are compounds that are preferred groups.
Further, the compound represented by the general formula (5 ′) is preferably a compound represented by the general formula (5 ″).
（Ｒ２は水素原子又は置換基を表す。Ｌは、−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−を表す。Ｒ５は脂肪族基、アリール基、複素環基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基及びアミノ基を表す。） (R 2 represents a hydrogen atom or a substituent. L represents —C (O) — and —S (O) 2 —. R 5 represents an aliphatic group, an aryl group, a heterocyclic group, an alkyloxy group, An aryloxy group, a heterocyclic oxy group, and an amino group are represented.)
Ｒ２、Ｒ５及びＬについては、上述の一般式（２’）におけるＲ２、Ｒ５及びＬと同義であり、好ましい例も同義である。
以上をまとめると、本発明の製造方法で得られる一般式（５’’）のＲ２、Ｒ５及びＬは、下記（イ）〜（ハ）の組み合わせからなるものが好ましい。
（イ）Ｒ５は、好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｔ−ブチル基又はｎ−ブチル基である。
（ロ）Ｌが表す−Ｃ（Ｏ）−及び−Ｓ（Ｏ）２−において、より好ましくは、−Ｃ（Ｏ）−である。
（ハ）Ｒ５が表す脂肪族基、アリール基、複素環基、アルキルオキシ基、アリールオキシ基、ヘテロ環オキシ基及びアミノ基において、特に好ましくは炭素数１〜５のアルキルオキシ基である。
なお、一般式（５’’）で表される化合物のＲ２、Ｒ５及びＬの組み合わせについては、Ｒ２、Ｒ５及びＬの少なくとも１つが前記の好ましい基である化合物が好ましく、Ｒ２、Ｒ５及びＬの２以上が前記の好ましい基である化合物がより好ましく、全てのＲ２、Ｒ５及びＬが前記の好ましい基である化合物が最も好ましい。
For R 2, R 5 and L, have the same meanings as R 2, R 5 and L in the above general formula (2 '), and preferred examples thereof are also the same meanings.
In summary, R 2 , R 5 and L in the general formula (5 ″) obtained by the production method of the present invention are preferably those composed of the following combinations (a) to (c).
(A) R 5 is preferably a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, a t-butyl group or an n-butyl group.
(B) In —C (O) — and —S (O) 2 — represented by L, —C (O) — is more preferable.
(C) In the aliphatic group, aryl group, heterocyclic group, alkyloxy group, aryloxy group, heterocyclic oxy group and amino group represented by R 5 , an alkyloxy group having 1 to 5 carbon atoms is particularly preferred.
In addition, about the combination of R < 2 >, R < 5 > and L of the compound represented by General formula (5 ''), the compound whose at least 1 of R < 2 >, R < 5 > and L is said preferable group is preferable, R < 2 > , R 5 and L are more preferably the above-mentioned preferred compounds, and all R 2 , R 5 and L are the preferred groups.
次に具体例として一般式（５）の好ましい例を挙げるが、本発明はこれらに限定されない。 Next, although the preferable example of General formula (5) is given as a specific example, this invention is not limited to these.
本発明の化合物には、その置換基の種類により、互変異性体又は幾何異性体が存在することがある。純粋な形態の任意の互変異性体又は幾何異性体、互変異性体又は幾何異性体の任意の混合物は、いずれも本発明の化合物に包含される。 The compound of the present invention may have a tautomer or a geometric isomer depending on the type of the substituent. Any tautomers or geometric isomers in pure form, any mixtures of tautomers or geometric isomers are all encompassed by the compounds of the present invention.
また、本発明では、一般式（１）から一般式（５）で表される化合物は、構造中に同位元素（例えば、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１５Ｎ）を含有していてもよい。 In the present invention, the compounds represented by the general formulas (1) to (5) may contain isotopes (for example, 2 H, 3 H, 13 C, 15 N) in the structure. Good.
以下、本発明の各工程について説明する。 Hereinafter, each process of the present invention will be described.
工程（Ａ）について説明する。
工程（Ａ）は、一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表される化合物とを反応させて一般式（３）で表される中間体を誘導する工程である。
Step (A) will be described.
Step (A) is a step of inducing the intermediate represented by the general formula (3) by reacting the compound represented by the general formula (1) with the compound represented by the general formula (2).
一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表される化合物の仕込みにおける温度は、１５０℃以下であることが好ましく、０〜１００℃であることが更に好ましく、２０〜５０℃であることが最も好ましい。この範囲にて操作すれば、混合時の発熱による原料の突沸又は蒸発による原料のロスを抑制し易い。 The temperature in the preparation of the compound represented by the general formula (1) and the compound represented by the general formula (2) is preferably 150 ° C. or less, more preferably 0 to 100 ° C., and more preferably 20 to 50 Most preferred is ° C. If it operates in this range, it is easy to suppress the loss of the raw material due to bumping or evaporation of the raw material due to heat generation during mixing.
工程（Ａ）における一般式（１）で表される化合物の一般式（２）で表される化合物に対する使用比率（モル比）は好ましくは１〜３であり、より好ましくは１〜２．５であり、更に好ましくは１〜２．０である。この条件を選択することで反応を定量的に進行させることが可能となる。 The use ratio (molar ratio) of the compound represented by the general formula (1) in the step (A) to the compound represented by the general formula (2) is preferably 1 to 3, more preferably 1 to 2.5. More preferably, it is 1-2.0. By selecting this condition, the reaction can be quantitatively advanced.
工程（Ａ）の反応における溶媒は、特に必要ではないが、製造において攪拌性が必要となる等の場合、反応に不活性であれば使用が可能である。その場合、例えば、炭素数１〜１０の有機酸、水、炭素数１〜１０のケトン、炭素数１〜１０のニトリル、炭素数１〜１０のアルキルアルコール、炭素数１〜１０のアルキレングリコール、炭素数１〜１０のエーテル、炭素数１〜１０のアミド、炭素数１〜１０のスルホキシド、炭素数１〜１０のエステルが挙げられる。より好ましくは、炭素数１〜５の有機酸、水、炭素数１〜５のケトン、炭素数１〜５のニトリル、炭素数１〜５のアルキルアルコール、炭素数１〜５のアルキレングリコール、炭素数１〜５のエーテル、炭素数１〜５のアミド、炭素数１〜５のスルホキシド、炭素数１〜５のエステルが挙げられる。具体的には、ギ酸、酢酸、プロピオン酸等の有機酸や、水、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等）、酢酸エチル、酢酸ブチル等の酢酸エステルや、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ジメチルホルムアミド）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ジメチルアセトアミド）、Ｎ，Ｎ−ジメチルイミダゾリジノン（ＤＭＩ）、スルホラン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）等の親水性有機溶媒が挙げられる。また、これらの溶媒を混合して用いることも可能である。 A solvent in the reaction in the step (A) is not particularly required, but can be used if it is inert to the reaction, for example, when stirring is required in the production. In that case, for example, an organic acid having 1 to 10 carbon atoms, water, a ketone having 1 to 10 carbon atoms, a nitrile having 1 to 10 carbon atoms, an alkyl alcohol having 1 to 10 carbon atoms, an alkylene glycol having 1 to 10 carbon atoms, C1-C10 ether, C1-C10 amide, C1-C10 sulfoxide, C1-C10 ester is mentioned. More preferably, an organic acid having 1 to 5 carbon atoms, water, a ketone having 1 to 5 carbon atoms, a nitrile having 1 to 5 carbon atoms, an alkyl alcohol having 1 to 5 carbon atoms, an alkylene glycol having 1 to 5 carbon atoms, carbon Examples thereof include ethers having 1 to 5 carbon atoms, amides having 1 to 5 carbon atoms, sulfoxides having 1 to 5 carbon atoms, and esters having 1 to 5 carbon atoms. Specifically, organic acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, water, acetone, methyl ethyl ketone, acetonitrile, propionitrile, butyronitrile, alcohol (eg, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, etc.), ethyl acetate, butyl acetate, etc. Acetate, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide (dimethylformamide), N, N-dimethylacetamide (dimethylacetamide), N, N-dimethylimidazolidinone (DMI), sulfolane, dimethyl And hydrophilic organic solvents such as sulfoxide (DMSO) and N-methylpyrrolidone (NMP). Moreover, it is also possible to mix and use these solvents.
溶媒として好ましくは、アルコール、有機酸、アセトニトリル又はアセトンであり、特に好ましくは、メタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドである。一般式（５）に対する溶媒量は質量比で１００倍以下が好ましく、より好ましくは５０倍以下であり、更に好ましくは１０倍以下である。１００倍以上であると生産性が悪く不経済となる場合がある。これらの溶媒及び溶媒量を選択することで、５−アミノピラゾールを生産性よくかつろ過性よく安価に製造し得る。 The solvent is preferably alcohol, organic acid, acetonitrile or acetone, and particularly preferably methanol, isopropanol, acetone, acetonitrile, acetic acid, dimethylformamide or dimethylacetamide. The amount of the solvent with respect to the general formula (5) is preferably 100 times or less, more preferably 50 times or less, and still more preferably 10 times or less by mass ratio. If it is 100 times or more, productivity may be poor and uneconomical. By selecting these solvents and solvent amounts, 5-aminopyrazole can be produced with good productivity and good filterability at low cost.
工程（Ａ）の反応は、無溶媒（ニート）でも達成される。その際、塩基を伴っても良い。例えば、炭素数１〜１０のアルキルアミン、炭素数１〜１０の複素環アミン、炭素数１〜１０の芳香族アミン等の有機塩基や無機塩基が好ましい。より好ましくは、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン）などの有機塩基や炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基が挙げられる。他に有機酸と強塩基の塩として、酢酸リチウム、酢酸カリウム、シュウ酸ナトリウム、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩等も挙げられる。好ましくは水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、酢酸リチウム、酢酸ナトリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミン又はピリジンであり、更に好ましくは、トリエチルアミン、ピリジン、水酸化リチウム、水酸化カリウム、酢酸リチウム、酢酸カリウムである。
これらの塩基を用いることで、反応を加速することが可能となり、製造への負荷を軽減することが可能となる。
The reaction in the step (A) can be achieved without solvent (neat). In that case, a base may be accompanied. For example, organic bases and inorganic bases such as alkylamines having 1 to 10 carbon atoms, heterocyclic amines having 1 to 10 carbon atoms, and aromatic amines having 1 to 10 carbon atoms are preferable. More preferably, organic bases such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine, DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene), lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate And inorganic bases such as sodium hydrogen carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide. Other examples of salts of organic acids and strong bases include lithium acetate, potassium acetate, sodium oxalate, and disodium ethylenediaminetetraacetate. Preferably lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium acetate, sodium acetate, potassium acetate, triethylamine or pyridine, more preferably triethylamine, pyridine, lithium hydroxide, potassium hydroxide, lithium acetate, potassium acetate. It is.
By using these bases, the reaction can be accelerated, and the load on production can be reduced.
一般式（２）に対する塩基の量は、一般式（２）に対するモル（ｍｏｌ）比で好ましくは０〜５倍であり、より好ましくは、０〜２倍であり、更に好ましくは０〜１倍である。 The amount of the base with respect to the general formula (2) is preferably 0 to 5 times, more preferably 0 to 2 times, still more preferably 0 to 1 times in terms of a molar ratio with respect to the general formula (2). It is.
反応温度は、特に限定されず、反応種の化合物の濃度などに応じて適宜選択できるが、（Ａ）工程の場合、７０℃〜１４０℃が好ましく、８０℃〜１３０℃がより好ましく、８５℃〜１２０℃が更に好ましい。この温度条件を選択することで、反応が定量的で時間短縮が可能となり製造の負荷が小さく、かつ原料の分解を抑制することが可能となる。
工程（Ａ）では、副成分を常圧で留去することが好ましく、また、ガスのフロー又はバブリング、減圧による副成分の留去を行うことが好ましい。フロー又はバブリングに使用するガスとしては不活性ガスなどの窒素ガス、アルゴンガス、ヘリウムガスや空気の使用が好ましく、窒素ガスや乾燥空気がより好ましく、窒素ガスを用いることが更に好ましい。
副成分を留去するタイミングは特に限定されず、反応中又は反応後に実施することができ、反応中に実施することが好ましい。
上記の副成分を留去する際のフロー又はバブリングにおけるガスの流量は０．０１〜２００ｍＬ／ｍｉｎが好ましい。より好ましくは１〜１８０ｍＬ／ｍｉｎであり、更に好ましくは１０〜１５０ｍＬ／ｍｉｎである。これらの条件を選択することで経済的、かつ高速で副成分の留去が可能となる。
The reaction temperature is not particularly limited and can be appropriately selected according to the concentration of the reaction species compound. In the case of step (A), it is preferably 70 ° C to 140 ° C, more preferably 80 ° C to 130 ° C, and 85 ° C. More preferably, -120 ° C. By selecting this temperature condition, the reaction is quantitative, the time can be shortened, the production load is small, and the decomposition of the raw material can be suppressed.
In the step (A), it is preferable to distill off the auxiliary component at normal pressure, and it is preferable to distill off the auxiliary component by gas flow or bubbling and reduced pressure. The gas used for flow or bubbling is preferably nitrogen gas such as inert gas, argon gas, helium gas or air, more preferably nitrogen gas or dry air, and still more preferably nitrogen gas.
The timing for distilling off the subcomponent is not particularly limited, and can be carried out during or after the reaction, and is preferably carried out during the reaction.
The gas flow rate in the flow or bubbling when the subcomponents are distilled off is preferably 0.01 to 200 mL / min. More preferably, it is 1-180 mL / min, More preferably, it is 10-150 mL / min. By selecting these conditions, subcomponents can be distilled off economically and at high speed.
反応時間は、３０分〜１２時間が好ましく、１時間〜１１時間がより好ましく、２時間〜１０時間が更に好ましい。反応時間が３０分以上であれば反応が十分に進行し、１０時間以下であれば目的の一般式（３）で表される化合物の分解を防ぐことができ好ましい。
以上をまとめると、一般式（３）で表される化合物の製造条件としては（イ）〜（チ）の組み合わせからなるものが好ましい。
（イ）工程（Ａ）の反応における一般式（１）で表される化合物の一般式（２）で表される化合物に対する使用比率（モル比）は好ましくは１〜３であり、より好ましくは１〜２．５であり、更に好ましくは１〜２．０である。
（ロ）工程（Ａ）の反応において、溶媒を使用する場合は、メタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニトリル、酢酸、ジメチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドを用いることが好ましい。
（ハ）溶媒を使用する場合には、溶媒量は一般式（２）の化合物に対し、質量比で１０倍以下が好ましい。
（ニ）併用できる塩基としては、特に好ましくはトリエチルアミン、ピリジン、水酸化リチウム、水酸化カリウム、酢酸リチウム、酢酸カリウムである。
（ホ）該塩基の量は、一般式（２）に対するモル（ｍｏｌ）比で０〜１倍が好ましい。
（ヘ）反応温度として特に好ましくは８５℃〜１２０℃である。
（ト）反応時間は２時間〜１０時間が好ましい。
（チ）反応に使用するガスとしては、窒素ガスが好ましく、その流量は１０〜１５０ｍＬ／ｍｉｎが好ましい。
なお、一般式（３）で表される化合物の製造における条件の組み合わせについては、条件の少なくとも１つが前記の好ましい条件である製造が好ましく、２以上の条件が前記の好ましい条件である製造がより好ましく、全てが前記の条件である製造が最も好ましい。
The reaction time is preferably 30 minutes to 12 hours, more preferably 1 hour to 11 hours, and even more preferably 2 hours to 10 hours. If the reaction time is 30 minutes or longer, the reaction proceeds sufficiently, and if it is 10 hours or shorter, the target compound represented by the general formula (3) can be prevented from being decomposed.
In summary, the production conditions for the compound represented by the general formula (3) are preferably those comprising a combination of (i) to (h).
(I) The use ratio (molar ratio) of the compound represented by the general formula (1) to the compound represented by the general formula (2) in the reaction of the step (A) is preferably 1 to 3, more preferably. It is 1-2.5, More preferably, it is 1-2.0.
(B) When a solvent is used in the reaction of step (A), it is preferable to use methanol, isopropanol, acetone, acetonitrile, acetic acid, dimethylformamide or dimethylacetamide.
(C) When a solvent is used, the amount of the solvent is preferably 10 times or less by mass ratio with respect to the compound of the general formula (2).
(D) The base that can be used in combination is particularly preferably triethylamine, pyridine, lithium hydroxide, potassium hydroxide, lithium acetate, or potassium acetate.
(E) The amount of the base is preferably 0 to 1 times in terms of a molar ratio to the general formula (2).
(F) The reaction temperature is particularly preferably 85 ° C to 120 ° C.
(G) The reaction time is preferably 2 hours to 10 hours.
(H) The gas used for the reaction is preferably nitrogen gas, and the flow rate is preferably 10 to 150 mL / min.
In addition, about the combination of the conditions in manufacture of the compound represented by General formula (3), the manufacture in which at least 1 of conditions is the said preferable conditions is preferable, and the manufacture in which two or more conditions are the said preferable conditions is more. Preferably, the production is most preferably all of the above conditions.
更に（Ａ）の工程において、反応促進剤として、酸無水物、ｐＫａが−３〜６の酸又はこれらを任意に組み合わせた混合物を用いることが好ましい。この反応促進剤を添加することで、反応を促進することが可能となり、製造時間が短縮でき５−アミノピラゾールを安価に製造することが可能となる。
酸無水物としては、炭素数２〜１０の酸無水物が好ましい。より好ましくは炭素数４〜８の酸無水物が好ましい。例えば、無水酢酸、無水コハク酸、無水マレイン酸、無水プロピオン酸、無水フタル酸、ピロ硫酸、五酸化二窒素、ピロリン酸（二リン酸）、五酸化二リン（十酸化四リン）及び三酸化二リンが挙げられ、好ましくは、無水酢酸、無水コハク酸、無水プロピオン酸及びピロ硫酸であり、更に好ましくは、無水酢酸、無水コハク酸及び無水プロピオン酸である。
ｐＫａが−３〜６の酸としては、この範囲のものであれば特に限定はされないが、無機酸（鉱酸とも呼ばれる）及び有機酸が使用できる。無機酸としては塩酸、リン酸、硫酸が挙げられ、有機酸には蟻酸、酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、クエン酸、クロロ酢酸及びトリフルオロ酢酸が挙げられ、好ましくは酢酸、プロピオン酸、メタンスルホン酸であり、更に好ましくは酢酸、メタンスルホン酸である。また、これらの酸は単独で用いても良いし、混合して用いても良い。
本発明における反応促進剤としては、無水酢酸若しくは酢酸、又は無水酢酸と酢酸の併用が特に好ましい。
Furthermore, in the step (A), it is preferable to use an acid anhydride, an acid having a pKa of −3 to 6 or a mixture of any combination thereof as a reaction accelerator. By adding this reaction accelerator, it becomes possible to accelerate the reaction, shorten the production time, and produce 5-aminopyrazole at low cost.
As the acid anhydride, an acid anhydride having 2 to 10 carbon atoms is preferable. More preferably, an acid anhydride having 4 to 8 carbon atoms is preferred. For example, acetic anhydride, succinic anhydride, maleic anhydride, propionic anhydride, phthalic anhydride, pyrosulfuric acid, dinitrogen pentoxide, pyrophosphoric acid (diphosphoric acid), diphosphorus pentoxide (phosphorus tetraoxide) and trioxide Examples include acetic anhydride, succinic anhydride, propionic anhydride and pyrosulfuric acid, and more preferred are acetic anhydride, succinic anhydride and propionic anhydride.
The acid having a pKa of -3 to 6 is not particularly limited as long as it is in this range, but inorganic acids (also called mineral acids) and organic acids can be used. Examples of inorganic acids include hydrochloric acid, phosphoric acid, and sulfuric acid. Examples of organic acids include formic acid, acetic acid, propionic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid, citric acid, chloroacetic acid, and trifluoroacetic acid, preferably acetic acid, propion. Acid and methanesulfonic acid are preferable, and acetic acid and methanesulfonic acid are more preferable. These acids may be used alone or in combination.
As the reaction accelerator in the present invention, acetic anhydride or acetic acid, or a combination of acetic anhydride and acetic acid is particularly preferable.
（Ａ）の工程において、一般式（２）で表される化合物と上記反応促進剤（複数種併用の場合はその総量）のモル比を１：０．５０〜１：５．００の範囲で用いることが好ましい。
好ましくは１：１．００〜１：４．５０であり、更に好ましくは１：１．２０〜１：４．００である。この範囲の量の反応促進剤により、中間体（４）を定量的に、短時間で、その結果として経済的に製造することが可能となる。
In the step (A), the molar ratio of the compound represented by the general formula (2) and the reaction accelerator (the total amount in the case of a combination of plural kinds) is in the range of 1: 0.50 to 1: 5.00. It is preferable to use it.
Preferably it is 1: 1.00-1: 4.50, More preferably, it is 1: 1.20-1: 4.00. An amount of reaction accelerator in this range makes it possible to produce intermediate (4) quantitatively in a short time and consequently economically.
次に、工程（Ｂ）について説明する。
工程（Ｂ）は、一般式（３）で表される中間体と一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体とを反応させて一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体を得る工程である。
本工程において、一般式（３）で表される中間体と一般式（４）で表されるヒドラジン化合物の仕込みにおける添加順序は任意であり、特に限定されないが、好ましくは、一般式（３）で表される中間体に、水、アルコール性溶媒、芳香族炭化水素又はそれらの混合溶媒を添加し、その中に、一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体又はその溶液を添加（又は滴下）する。
Next, the step (B) will be described.
In the step (B), the intermediate represented by the general formula (3) is reacted with the hydrazine derivative represented by the general formula (4) to obtain a 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (5). It is a process.
In this step, the order of addition in the preparation of the intermediate represented by the general formula (3) and the hydrazine compound represented by the general formula (4) is arbitrary and is not particularly limited, but preferably the general formula (3) Water, an alcoholic solvent, an aromatic hydrocarbon or a mixed solvent thereof is added to the intermediate represented by the formula, and a hydrazine derivative represented by the general formula (4) or a solution thereof is added (or added dropwise). )
工程（Ｂ）において、一般式（３）で表される中間体１当量に対する一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体の当量比が、１．０〜２．０の範囲あることが好ましく、より好ましくは１．０〜１．４の範囲であり、より好ましくは１．０〜１．２の範囲である。
この範囲とすることで、（構造）異性体の生成を抑制し、かつ、未反応中間体の残存が抑制され、一般式（５）で表される化合物を高収率で得ることができ好ましい。なお、ヒドラジン誘導体の未反応残存物は廃液処理の観点で安全上及び経済上好ましくないので、限りなく低く抑えるのが好ましい、つまり使用量は１．０当量に近いほど好ましい。
In the step (B), the equivalent ratio of the hydrazine derivative represented by the general formula (4) to 1 equivalent of the intermediate represented by the general formula (3) is preferably in the range of 1.0 to 2.0. More preferably, it is the range of 1.0-1.4, More preferably, it is the range of 1.0-1.2.
By setting it within this range, the formation of (structure) isomers is suppressed, the remaining of unreacted intermediates is suppressed, and the compound represented by the general formula (5) can be obtained in a high yield, which is preferable. . The unreacted residue of the hydrazine derivative is not preferable from the viewpoint of waste liquid treatment from the viewpoint of safety and economy, so it is preferable to keep it as low as possible. In other words, the amount used is closer to 1.0 equivalent.
工程（Ｂ）においては、反応溶媒を用いてもよく、該反応溶媒としては、水、アルコール、炭化水素、芳香族炭化水素、ケトン、ニトリル化合物、アミド化合物、エーテル、カルボン酸エステル、又はこれらの混合溶媒であることが好ましい。より好ましくは、炭素数１〜１０のアルコール、炭素数１〜１０の炭化水素、炭素数６〜２０の芳香族炭化水素、炭素数１〜１０のエーテル、炭素数１〜１０のカルボン酸エステル、炭素数１〜１０のアミド、又は炭素数１〜１０のニトリル溶媒である。
更に好ましくは、水、メタノール、エタノール、ｉ−プロピルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコール、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、トルエン、キシレン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル又はこれらの混合溶媒、最も好ましくは水、メタノール、ｉ−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、又はこれらの混合溶媒である。
これらの混合溶媒を選択することで、安価製造が可能となるばかりでなく、５−アミノピラゾールを結晶として取り出す際のろ過性が良好となり、５−アミノピラゾール誘導体を高純度かつ高収率で得ることが可能となる。
In the step (B), a reaction solvent may be used, and as the reaction solvent, water, alcohol, hydrocarbon, aromatic hydrocarbon, ketone, nitrile compound, amide compound, ether, carboxylic acid ester, or these A mixed solvent is preferred. More preferably, an alcohol having 1 to 10 carbon atoms, a hydrocarbon having 1 to 10 carbon atoms, an aromatic hydrocarbon having 6 to 20 carbon atoms, an ether having 1 to 10 carbon atoms, a carboxylic acid ester having 1 to 10 carbon atoms, It is an amide having 1 to 10 carbon atoms or a nitrile solvent having 1 to 10 carbon atoms.
More preferably, water, methanol, ethanol, i-propyl alcohol, ethylene glycol, propylene glycol, diethylene glycol and triethylene glycol, n-hexane, n-heptane, n-octane, toluene, xylene, acetone, acetonitrile, dimethylformamide, Dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane, ethyl acetate, butyl acetate or a mixed solvent thereof, most preferably water, methanol, i-propanol, acetone, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof.
By selecting these mixed solvents, not only low-cost production is possible, but filterability when taking out 5-aminopyrazole as crystals is improved, and a 5-aminopyrazole derivative is obtained with high purity and high yield. It becomes possible.
混合溶媒を用いる場合、その混合比は特に制限はないが、重量比で１：９９〜９９：１の範囲であることが好ましく、１：４〜４：１の範囲であることがより好ましい。この条件を選択することで目的物の収率を向上させることができる。
また混合溶媒の場合、均一状態であっても層分離するような不均一状態であっても、どちらも選択できる。
In the case of using a mixed solvent, the mixing ratio is not particularly limited, but is preferably in the range of 1:99 to 99: 1, more preferably in the range of 1: 4 to 4: 1. By selecting this condition, the yield of the target product can be improved.
In the case of a mixed solvent, either a uniform state or a non-uniform state in which layers are separated can be selected.
また、反応に用いる混合溶媒の使用量は特に限定されず、反応系の種類などに応じて適宜選択することができるが、通常は一般式（４）のヒドラジン誘導体に対して溶媒を質量比でそれぞれ０．５〜１００倍程度が適当であり、１〜５０倍が好ましく、特に好ましくは、１〜２０倍である。この条件を選択することで、生産性が増すため安価製造が可能となる。また廃溶剤が少なくなるため環境への付加を低減できる。 The amount of the mixed solvent used for the reaction is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the type of the reaction system. Usually, the solvent is used in a mass ratio with respect to the hydrazine derivative of the general formula (4). About 0.5-100 times is appropriate respectively, 1-50 times are preferable, Most preferably, it is 1-20 times. By selecting this condition, productivity can be increased and inexpensive manufacturing becomes possible. Moreover, since the amount of waste solvent is reduced, the addition to the environment can be reduced.
仕込みにおける温度は、１００℃以下であることが好ましく、０〜７０℃であることが更に好ましく、２０〜５０℃であることが最も好ましい。この範囲とすることにより、異性体等の不純物の生成を抑制し易くなる。また滴下時の発熱によるヒドラジン化合物（３）の突沸・蒸発によるロスや急な温度上昇により高温下での副反応を抑制することが出来る。
工程（Ｂ）において、反応温度は、０℃〜１５０℃が好ましい。より好ましくは２０℃〜１００℃であり、更に好ましくは３０℃〜７０℃である。この条件を選択することで、５−アミノピラゾールの分解や異性体等の不純物の副生が抑制され、特に適度な加熱下においては目的の反応が促進され、所要時間を短縮できるため安価製造が可能となる。
The temperature in the charging is preferably 100 ° C. or lower, more preferably 0 to 70 ° C., and most preferably 20 to 50 ° C. By setting it as this range, it becomes easy to suppress generation | occurrence | production of impurities, such as an isomer. In addition, side reactions at high temperatures can be suppressed due to loss due to bumping and evaporation of the hydrazine compound (3) due to heat generation during dripping and sudden temperature rise.
In the step (B), the reaction temperature is preferably 0 ° C to 150 ° C. More preferably, it is 20 degreeC-100 degreeC, More preferably, it is 30 degreeC-70 degreeC. By selecting this condition, decomposition of 5-aminopyrazole and by-product generation of impurities such as isomers are suppressed, and the target reaction is promoted particularly under moderate heating, and the required time can be shortened, so that inexpensive production is possible. It becomes possible.
反応時間は、２０分〜６時間が好ましい。より好ましくは３０分〜５時間であり、更に好ましくは１時間〜３時間である。この条件を選択すると、定量的に５−アミノピラゾールを誘導することができ、かつ反応時間も長すぎず、結果的に製造上好ましい。 The reaction time is preferably 20 minutes to 6 hours. More preferably, it is 30 minutes-5 hours, More preferably, it is 1 hour-3 hours. When this condition is selected, 5-aminopyrazole can be derived quantitatively, and the reaction time is not too long.
以上をまとめると、工程（Ｂ）の条件としては（イ）〜（ヘ）の組み合わせからなるものが好ましい。
（イ）一般式（３）で表される中間体１当量に対する一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体の当量比が、１．０〜２．０の範囲あることが好ましく、より好ましくは１．０〜１．４の範囲であり、より好ましくは１．０〜１．２の範囲である。
（ロ）反応溶媒としては、水、アルコール、炭化水素、芳香族炭化水素、ケトン、ニトリル化合物、アミド化合物、エーテル、カルボン酸エステル、又はこれらの混合溶媒であることが好ましく、より好ましくは水、メタノール、エタノール、ｉ−プロピルアルコール、エチレングリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール及びトリエチレングリコール、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、トルエン、キシレン、アセトン、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸エチル、酢酸ブチル又はこれらの混合溶媒、最も好ましくは、メタノール、ｉ−プロパノール、アセトン、アセトニトリル、トルエン、酢酸エチル、又はこれらの混合溶媒である。
（ハ）上記（ロ）の混合溶媒の混合比は任意である。
（ニ）溶媒量として一般式（４）のヒドラジン誘導体に対して、質量比で１〜２０倍が好ましい。
（ホ）反応温度として特に好ましくは３０℃〜７０℃である。
（ヘ）反応時間として特に好ましくは１時間〜４時間である。
In summary, the conditions for the step (B) are preferably those comprising a combination of (a) to (f).
(A) The equivalent ratio of the hydrazine derivative represented by the general formula (4) to 1 equivalent of the intermediate represented by the general formula (3) is preferably in the range of 1.0 to 2.0, more preferably It is the range of 1.0-1.4, More preferably, it is the range of 1.0-1.2.
(B) The reaction solvent is preferably water, alcohol, hydrocarbon, aromatic hydrocarbon, ketone, nitrile compound, amide compound, ether, carboxylic acid ester, or a mixed solvent thereof, more preferably water, Methanol, ethanol, i-propyl alcohol, ethylene glycol, propylene glycol, diethylene glycol and triethylene glycol, n-hexane, n-heptane, n-octane, toluene, xylene, acetone, acetonitrile, dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydrofuran, dioxane , Ethyl acetate, butyl acetate or a mixed solvent thereof, most preferably methanol, i-propanol, acetone, acetonitrile, toluene, ethyl acetate, or a mixed solvent thereof.
(C) The mixing ratio of the mixed solvent (b) is arbitrary.
(D) The solvent amount is preferably 1 to 20 times in mass ratio with respect to the hydrazine derivative of the general formula (4).
(E) The reaction temperature is particularly preferably 30 ° C to 70 ° C.
(F) The reaction time is particularly preferably 1 to 4 hours.
一般式（４）で表される化合物を製造における条件の組み合わせについては、条件の少なくとも１つが前記の好ましい条件である製造が好ましく、２以上の条件が前記の好ましい条件である製造がより好ましく、全てが前記の条件である製造が最も好ましい。 For the combination of conditions in the production of the compound represented by the general formula (4), production in which at least one of the conditions is the above-mentioned preferable conditions is preferable, and production in which two or more conditions are the above-mentioned preferable conditions is more preferable. Most preferred is a production in which all of the above conditions are met.
なお、Ｒ２が水素原子の場合には（Ｂ）工程における環化後に得られた一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体について、更にピラゾール環の１位窒素原子のアルキル化、アリール化又はヘテリル化（複素環基導入）を行うこともできる。 In the case where R 2 is a hydrogen atom, for the 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (5) obtained after cyclization in the step (B), further alkylation of the 1-position nitrogen atom of the pyrazole ring, Arylation or heterylation (introduction of a heterocyclic group) can also be performed.
ここで、上記工程（Ｂ）の反応機構として以下が考えられる。本発明者らは反応の詳細は以下のとおりであると推定している。
スキーム１は一般式（５）で表される化合物が誘導される推定反応機構を表す。一般式（４）で表される化合物の１級窒素原子が一般式（３）で表される化合物のＸが結合する炭素原子へ求核攻撃して中間体１が誘導される。続いて（３）由来の２級窒素原子がニトリル基の炭素原子に求核攻撃する結果、一般式（５）で表される化合物に誘導される。
Here, the following can be considered as a reaction mechanism of the said process (B). The present inventors presume that the details of the reaction are as follows.
Scheme 1 represents a putative reaction mechanism by which the compound represented by the general formula (5) is derived. Intermediate 1 is derived by nucleophilic attack of the primary nitrogen atom of the compound represented by the general formula (4) to the carbon atom to which X of the compound represented by the general formula (3) is bonded. Subsequently, as a result of the nucleophilic attack of the secondary nitrogen atom derived from (3) on the carbon atom of the nitrile group, the compound is derived into the compound represented by the general formula (5).
スキーム２は異性体である一般式（５’）で表される化合物が誘導される推定反応機構を表す。一般式（４）で表される化合物のＲ２の結合する２級窒素原子が、一般式（３）で表される化合物のＸが結合する炭素原子へ求核攻撃（マイケル付加）し、中間体２が誘導される。続いて（３）由来の１級窒素原子がニトリル基の炭素原子に求核攻撃する結果、一般式（５’）で表される異性体が生成する。
（３）と（４）の反応は、上記スキーム１，２の機構が並行して進行していると考えられる。
そして、一般式（４）で表される化合物が（３）に対して過剰量使用される条件では、スキーム１，２に並行して、スキーム３での反応が進行することで、結果として（５）がほぼ選択的に誘導されると推定される。すなわち、１分子目の一般式（４）で表される化合物が付加し中間体２が生成した後、過剰分の２分子目の一般式（４）による求核攻撃が起こり、先に付加した１分子目の（４）で表される化合物が脱離しながら中間体１が誘導され、結果的にスキーム１と同様に一般式（５）で表される化合物へ誘導される。
In the reactions (3) and (4), it is considered that the mechanisms of the
Then, under the condition that an excessive amount of the compound represented by the general formula (4) is used with respect to (3), the reaction in Scheme 3 proceeds in parallel with
以上のことから一般式（４）で表される化合物が一般式（３）で表される化合物よりも、過剰な当量分用いられる条件では、一般式（５’）で表される化合物の異性体の生成が抑制され、所望の一般式（５）で表される化合物を選択的に誘導することが可能となったと考えられる。
なお、以下のスキームは本発明の内容をなんら限定するものではなく、他の反応ルートによる一般式（４）で表される化合物の製造方法も本発明に含まれる。
From the above, the isomer of the compound represented by the general formula (5 ′) is used under the condition that the compound represented by the general formula (4) is used in an amount equivalent to that of the compound represented by the general formula (3). It is considered that the formation of the body was suppressed and the compound represented by the desired general formula (5) could be selectively induced.
In addition, the following scheme does not limit the content of this invention at all, The manufacturing method of the compound represented by General formula (4) by another reaction route is also contained in this invention.
（スキーム中、Ｒ１は水素原子又は置換基を表し、ＥＷＧは電子求引性基を表し、Ｒ２は水素原子又は置換基を表し、Ｘはアルキルオキシ基、アリールオキシ基、アミノ基又はハロゲン原子を表す。） (In the scheme, R 1 represents a hydrogen atom or a substituent, EWG represents an electron withdrawing group, R 2 represents a hydrogen atom or a substituent, and X represents an alkyloxy group, an aryloxy group, an amino group, or a halogen. Represents an atom.)
次に、工程（Ｃ）について説明する。
工程（Ｃ）は、前記（Ｂ）工程の後に、一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体に対して酸を用いて造塩処理を行う工程である。
Next, process (C) is demonstrated.
Step (C) is a step of performing salt formation treatment using an acid on the 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (5) after the step (B).
酸の一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体に対する当量は、形成される塩の組成に依存するが、０．５〜４．０が好ましく、０．７５〜３．０がより好ましく、１．０〜２．０が最も好ましい。この範囲とすることで、５−アミノピラゾール誘導体を効率よく塩へと変換出来る。
用いられる酸としては、有機酸及び無機酸を挙げることができ、好ましくは酢酸、燐酸、塩酸、硫酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、安息香酸、フタル酸及びテレフタル酸であり、より好ましくは塩酸、硫酸及びシュウ酸であり、更に好ましくは塩酸又は硫酸である。これらの酸を使用することにより、溶剤への溶解度を低下（＝精製・濾過時のロスを抑制する）させ、結果として目的物を高収率にて得られ、それに伴い製造コストの低減出来る、という利点がある。
工程（Ｃ）では、反応溶媒を使用することができる。使用される溶媒としては、好ましくはアルコール、炭化水素、酢酸エステル、ケトン、芳香族炭化水素及びこれらを任意に組み合わせた混合物であり、好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、ｎ−オクタン、アセトニトリル、酢酸エチル、酢酸ブチル、アセトン、トルエン、キシレン、より好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ヘプタン、トルエン、酢酸エチル、アセトン、トルエンであり、最も好ましくは、メタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、アセトンである。これらの溶媒を使用することにより、不純物（反応副生成物・未反応物・異性体等）を優先的に取り除き、目的物を高純度・高収率にて得られる。なお、ここで言う「異性体」は「構造異性体」である。
The equivalent of the acid to the 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (5) depends on the composition of the salt formed, but is preferably 0.5 to 4.0, more preferably 0.75 to 3.0. 1.0 to 2.0 is most preferable. By setting it as this range, a 5-aminopyrazole derivative can be efficiently converted into a salt.
Examples of the acid used include organic acids and inorganic acids, preferably acetic acid, phosphoric acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, benzoic acid, phthalic acid and terephthalic acid, more preferably hydrochloric acid, Sulfuric acid and oxalic acid, more preferably hydrochloric acid or sulfuric acid. By using these acids, the solubility in the solvent is reduced (= the loss during purification and filtration is suppressed), and as a result, the target product can be obtained in a high yield, and the production cost can be reduced accordingly. There is an advantage.
In the step (C), a reaction solvent can be used. Solvents used are preferably alcohols, hydrocarbons, acetates, ketones, aromatic hydrocarbons and mixtures of these in any combination, preferably methanol, ethanol, isopropanol, n-hexane, n-heptane. N-octane, acetonitrile, ethyl acetate, butyl acetate, acetone, toluene, xylene, more preferably methanol, ethanol, isopropanol, heptane, toluene, ethyl acetate, acetone, toluene, most preferably methanol, isopropanol, Ethyl acetate and acetone. By using these solvents, impurities (reaction byproducts, unreacted products, isomers, etc.) are preferentially removed, and the target product can be obtained with high purity and high yield. The “isomer” mentioned here is a “structural isomer”.
また、反応溶媒の使用量は特に限定されず、反応系の種類などに応じて適宜選択することができるが、通常は一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体に対して溶媒を質量比でそれぞれ０．５〜１００倍程度が適当であり、１〜５０倍が好ましく、特に好ましくは、１〜２０倍である。溶媒を上記の質量比とすることで、生産性が向上するため安価製造が可能となる。また廃溶剤が少なくなるため環境にもやさしい。
工程（Ｃ）において、反応温度は、１００℃以下が好ましい。より好ましくは０℃〜６０℃であり、更に好ましくは０℃〜５０℃である。また反応時間は、５分〜８時間が好ましい。より好ましくは１５分〜５時間であり、更に好ましくは３０分〜３時間である。反応温度及び反応時間をそれぞれ上記の範囲とすることにより、ほぼ定量的に５−アミノピラゾール誘導体を対応する塩に変換し、得ることができる。
The amount of the reaction solvent used is not particularly limited and can be appropriately selected according to the type of reaction system, but usually the solvent is used with respect to the 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (5). Each of the mass ratios is suitably about 0.5 to 100 times, preferably 1 to 50 times, and particularly preferably 1 to 20 times. By making a solvent into said mass ratio, since productivity improves, cheap manufacture is attained. It is also environmentally friendly because less waste solvent is used.
In the step (C), the reaction temperature is preferably 100 ° C. or lower. More preferably, it is 0 degreeC-60 degreeC, More preferably, it is 0 degreeC-50 degreeC. The reaction time is preferably 5 minutes to 8 hours. More preferably, it is 15 minutes-5 hours, More preferably, it is 30 minutes-3 hours. By setting the reaction temperature and the reaction time within the above ranges, the 5-aminopyrazole derivative can be almost quantitatively converted to the corresponding salt.
なお、工程（Ｃ）は、ｐＨ０〜４．０の条件下で行われることが好ましく、より好ましくはｐＨ０〜２．０、最も好ましくはｐＨ０〜１．０である。 In addition, it is preferable that a process (C) is performed on the conditions of pH 0-4.0, More preferably, it is pH 0-2.0, Most preferably, it is pH 0-1.0.
本発明の製造方法により得られた５−アミノピラゾール誘導体の塩は、脱塩処理にて更に精製することもできる。
脱塩処理は、当該技術分野で公知のいずれの方法も使用することができる。例えば、上記工程（Ｃ）において塩を分離し、更にこの塩を塩基性の水溶液と有機溶媒とで分液処理して、一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体を抽出し、濃縮することで行うことができる。
The salt of the 5-aminopyrazole derivative obtained by the production method of the present invention can be further purified by a desalting treatment.
For the desalting treatment, any method known in the art can be used. For example, the salt is separated in the step (C), and the salt is further subjected to a liquid separation treatment with a basic aqueous solution and an organic solvent to extract a 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (5), This can be done by concentrating.
脱塩処理で用いられる塩基としては水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、アンモニア等の無機塩基又はトリエチルアミン、ＤＢＵ、ピロール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン等の有機塩基を挙げることができる。
脱塩反応の溶媒としては水、メタノール、エタノール等のプロトン性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグリム等のエーテル類等が挙げられ、これらは単独又は混合して用いられる。
脱塩温度としては通常０℃〜溶媒の沸点の範囲であり、脱塩時間は１〜４８時間の範囲で反応させることができる。
Examples of the base used in the desalting treatment include inorganic bases such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, barium hydroxide, magnesium hydroxide, sodium bicarbonate, sodium carbonate, and ammonia, or triethylamine, DBU, pyrrole, pyridine, Examples thereof include organic bases such as pyrazine, pyridazine, pyrimidine, pyrrolidine, piperidine and piperazine.
Examples of the solvent for the desalting reaction include water, a protic solvent such as methanol and ethanol, and ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and diglyme. These may be used alone or in combination.
The desalting temperature is usually in the range of 0 ° C. to the boiling point of the solvent, and the desalting time can be reacted in the range of 1 to 48 hours.
次に実施例により本発明を更に詳細に説明する。なお、スキーム中のＥｔはエチル基、Ｍｅはメチル基、ｔＢｕはｔ−ブチル基、ｉＰｒはイソプロピル基、Ｐｈはフェニル基を表す。 Next, the present invention will be described in more detail with reference to examples. In the scheme, Et represents an ethyl group, Me represents a methyl group, t Bu represents a t-butyl group, i Pr represents an isopropyl group, and Ph represents a phenyl group.
以下に一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体の塩（例示化合物６−１）の合成スキームを以下に示す。 A synthesis scheme of a salt of 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (5) (Exemplary Compound 6-1) is shown below.
＜参考例１：化合物（５−１）の合成＞
１００ｍｌ三口フラスコにイソプロパノール５．０９ｇ（６．４５ｍｌ）を注ぎ、室温下（４−１）を所定の当量分、滴下し、攪拌・混合する。
この溶液に、予め調整しておいた（３−１）９．９８ｇ（０．０６４モル；１．０当量）とイソプロパノール５．５５ｇ（７．０３ｍｌ）からなる溶液を内温５℃以下で滴下し、その後０−５℃にて３０分攪拌した。その後、内温が４５℃になるまで加熱し、４５℃下攪拌（反応）した。反応追跡は（３−１）が無くなり、（５−１）の生成反応の進行が終わるまでＨＰＬＣ測定にて行った。結果を下記表１に示した。
（４−１）の当量が１当量でも反応選択性（５−１）＞（５’−１）は確認されるが、１当量を超える小過剰量使用すると、ほぼ完全に選択的に目的物（５−１）を得ることが出来る。また、反応率は高く、所要時間も短縮される。
<Reference Example 1: Synthesis of Compound (5-1)>
To a 100 ml three-necked flask, pour 5.09 g (6.45 ml) of isopropanol, add a predetermined equivalent amount at room temperature (4-1), stir and mix.
To this solution, a preliminarily prepared solution consisting of 9.98 g (0.064 mol; 1.0 equivalent) of (3-1) and 5.55 g (7.03 ml) of isopropanol was added dropwise at an internal temperature of 5 ° C. or less. And then stirred at 0-5 ° C. for 30 minutes. Then, it heated until internal temperature became 45 degreeC, and stirred under 45 degreeC (reaction). The reaction was traced by HPLC measurement until (3-1) disappeared and the formation reaction of (5-1) finished. The results are shown in Table 1 below.
Although the reaction selectivity (5-1)> (5′-1) is confirmed even when the equivalent amount of (4-1) is 1, the target product is almost completely selectively used when a small excess amount exceeding 1 equivalent is used. (5-1) can be obtained. Moreover, the reaction rate is high and the required time is shortened.
＜実施例１：例示化合物（６−１）の製造方法１＞
［例示化合物（３−１）の製造方法］
２Ｌ３つ口フラスコにシアノ酢酸メチル（例示化合物（２−１））２０７．３ｇ（２．１モル；１．０当量）及びオルトぎ酸トリエチル（例示化合物（１−１））６２０．０ｇ（４．２モル；２．０当量）を内温２０〜３０℃下注入し、攪拌・混合する。更に、氷酢酸５６．５ｇ（０．９４モル；０．４５当量）及び無水酢酸５３３．９ｇ（５．２モル；２．５当量）を内温２０〜３０℃下、注入し攪拌・混合する。
窒素バブリング（流量１２３ｍｌ／ｍｉｎ）下、昇温し、常圧にて揮発成分を留去しながら（ディーンスターク管等で回収する）、１１０℃にて４時間攪拌する。反応追跡は１Ｈ−ＮＭＲ測定により行い、（２−１）が完全に消費されるのを確認する。
その後、酢酸及び無水酢酸が留去されるまで更に攪拌を続け、定量的に例示化合物（３−１）を得た。
１Ｈ−ＮＭＲ同定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．４（１Ｈ，ｓ）、４．５（２Ｈ，ｑ，ＯＣＨ２−）、３．７（３Ｈ，ｓ，ＣＯ２ＣＨ３）、１．３（３Ｈ，ｔ，ＯＣＨ２ＣＨ３）
<Example 1: Production method 1 of exemplary compound (6-1)>
[Production Method of Exemplary Compound (3-1)]
207.3 g (2.1 mol; 1.0 equivalent) of methyl cyanoacetate (Exemplary Compound (2-1)) and triethyl orthoformate (Exemplary Compound (1-1)) 620.0 g (4) .2 mol; 2.0 equivalents) is injected at an internal temperature of 20 to 30 ° C., and stirred and mixed. Further, 56.5 g (0.94 mol; 0.45 equivalent) of glacial acetic acid and 533.9 g (5.2 mol; 2.5 equivalent) of acetic anhydride were injected at an internal temperature of 20 to 30 ° C. and stirred and mixed. .
The temperature is raised under nitrogen bubbling (flow rate: 123 ml / min), and the mixture is stirred at 110 ° C. for 4 hours while distilling off volatile components at normal pressure (collected with a Dean-Stark tube or the like). The reaction is traced by 1 H-NMR measurement to confirm that (2-1) is completely consumed.
Thereafter, stirring was continued until acetic acid and acetic anhydride were distilled off to quantitatively obtain Exemplified Compound (3-1).
The result of 1 H-NMR identification data (chemical shift value) is as follows.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 8.4 (1H, s), 4.5 (2H, q, OCH 2 —), 3.7 (3H, s, CO 2 CH 3 ), 1 .3 (3H, t, OCH 2 CH 3 )
［例示化合物（６−１）の製造方法］
１Ｌ３つ口フラスコに、イソプロパノール５１．０ｇ（６４．６ｍｌ）を注ぎ、更にモノメチルヒドラジン３６．４ｇ（０．７７ｍｏｌ；１．２０当量）を内温２０〜２５℃下で加え、攪拌した。この溶液に、例示化合物：（３−１）の中間体１００．０ｇ（０．６４ｍｏｌ；１．０当量）を、予めイソプロパノール５５．７ｇ（７０．５ｍｌ）に溶解させた溶液を内温が２０〜２５℃（３０℃まで上昇しても問題ない）を保ちながら滴下した。その後、約１５分攪拌し、内温２０〜２５℃に安定させた。次いで、内温４５℃まで加熱し、４５℃にて６０〜９０分攪拌した（（５−１）９７．０％、異性体０．３１％；ｐＨ８．８；４５℃）。反応追跡はＨＰＬＣ測定により行い、（４−１）及び中間体が消費されるのを確認するまで反応させた。なお、ｐＨはｐＨメーター（横河電機株式会社製 パーソナルｐＨメーター ＰＨ７１）により測定した。
反応終了を確認後、濃硫酸７９．９ｇ（０．７７ｍｏｌ）を上記反応液に滴下し（内温：４５〜５５℃）、１０℃以下に冷却し、６０分攪拌した。その後、吸引濾過（アドバンテック２型濾紙；１２５ｍｍヌッチェ使用）を行い、予め０〜５℃に冷却したノルマルヘプタン９９．１ｇ（１４５．８ｍｌ）／イソプロパノール１９．９ｇ（２９．２ｍｌ）の混合溶媒にて洗浄した。その後、ウェットケーキを乾燥し、１５５．０ｇの（６−１）を得た。収率９５％、純度（６−１）／（６’−１）＝１００／０（ＨＰＬＣ測定より）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ同定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０（１Ｈ，ｓ，Ｈ），３．８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．７（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ）
[Production Method of Exemplary Compound (6-1)]
To a 1 L three-necked flask, 51.0 g (64.6 ml) of isopropanol was poured, and 36.4 g (0.77 mol; 1.20 equivalents) of monomethylhydrazine was further added at an internal temperature of 20 to 25 ° C. and stirred. An internal temperature of 200.0 g (0.64 mol; 1.0 equivalent) of the intermediate of the exemplary compound: (3-1) was previously dissolved in 55.7 g (70.5 ml) of isopropanol in this solution. The solution was added dropwise while maintaining -25 ° C (no problem even if it was raised to 30 ° C). Thereafter, the mixture was stirred for about 15 minutes to stabilize the internal temperature at 20 to 25 ° C. Subsequently, it heated to 45 degreeC of internal temperature, and stirred at 45 degreeC for 60 to 90 minutes ((5-1) 97.0%, isomer 0.31%; pH 8.8; 45 degreeC). The reaction was traced by HPLC measurement, and the reaction was continued until it was confirmed that (4-1) and the intermediate were consumed. The pH was measured with a pH meter (personal pH meter PH71 manufactured by Yokogawa Electric Corporation).
After confirming the completion of the reaction, 79.9 g (0.77 mol) of concentrated sulfuric acid was added dropwise to the reaction solution (internal temperature: 45 to 55 ° C.), cooled to 10 ° C. or less, and stirred for 60 minutes. Thereafter, suction filtration (
The result of 1 H-NMR identification data (chemical shift value) is as follows.
1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD): 8.0 (1H, s, H), 3.8 (3H, s, OMe), 3.7 (3H, s, NMe)
＜比較例１の製造方法＞
造塩処理を行わず、反応液を減圧濃縮したこと以外は、上記実施例１の方法と同様に５−アミノピラゾール誘導体（５−１）を得た。得られた混合物の純度は（６−１）／（６’−１）＝９３．９／０．２（ＨＰＬＣ測定より）であった。実施例１で濾過により分離可能な、不純物が完全に残存している。
＜比較例２の製造方法＞
造塩処理を行わず、反応液に貧溶媒（ｎ−ヘプタン）をイソプロパノールの３倍体積分だけ添加して５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の結晶を析出させたこと以外は、上記実施例１の方法と同様に５−アミノピラゾール誘導体（５−１）を得た。得られた混合物の純度は（５−１）／（５’−１）＝９９．２／０．８（ＨＰＬＣ測定より）で、収率は７０％であった。
この他、反応液から分液抽出により、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）を単離する方法も可能であるが、（５−１）が水及び飽和食塩水にも可溶で、目的物の精製ロスが生じる。また、大量の有機溶剤・水を使用するため、安価製造には適さない。
<The manufacturing method of the comparative example 1>
A 5-aminopyrazole derivative (5-1) was obtained in the same manner as in Example 1 except that the reaction solution was concentrated under reduced pressure without salt formation. The purity of the obtained mixture was (6-1) / (6′-1) = 93.9 / 0.2 (from HPLC measurement). The impurities that can be separated by filtration in Example 1 remain completely.
<Production method of Comparative Example 2>
The above-mentioned procedure was carried out except that no salt-forming treatment was performed and a poor solvent (n-heptane) was added to the reaction solution by the triple volume fraction of isopropanol to precipitate crystals of the 5-aminopyrazole derivative (5-1). In the same manner as in Example 1, a 5-aminopyrazole derivative (5-1) was obtained. The purity of the obtained mixture was (5-1) / (5′-1) = 99.2 / 0.8 (from HPLC measurement), and the yield was 70%.
In addition, a method of isolating the 5-aminopyrazole derivative (5-1) from the reaction solution by liquid separation extraction is also possible, but (5-1) is soluble in water and saturated saline, Loss of product purification occurs. Further, since a large amount of organic solvent / water is used, it is not suitable for low-cost production.
以上のように、本発明の５−アミノピラゾール誘導体を得る上で、造塩処理を経ることによって、５−アミノピラゾール誘導体（５−１）の溶剤溶解性が低減され、溶解ロスを抑制することができたので、濾過時に充分な洗浄が可能になった。更に予想外の効果として、異性体等の不純物を効率的に除去することができた。以上より、実施例１の製造方法は、より高純度、高収率な製造方法であることが確認された。 As described above, when the 5-aminopyrazole derivative of the present invention is obtained, the solvent solubility of the 5-aminopyrazole derivative (5-1) is reduced and the dissolution loss is suppressed by undergoing salt formation treatment. As a result, sufficient washing was possible during filtration. Furthermore, as an unexpected effect, impurities such as isomers could be efficiently removed. From the above, it was confirmed that the production method of Example 1 was a production method with higher purity and higher yield.
＜実施例２：例示化合物（６−１）の製造方法２＞
１Ｌ３つ口フラスコに、例示化合物：（３−１）の中間体１００．０ｇ（０．６４ｍｏｌ；１．０当量）及びイソプロパノール２９４．０ｇ（３７０．８ｍｌ）を注入し、攪拌・混合する（内温２５度）。この溶液に、予めモノメチルヒドラジン（４−１）３６．４ｇ（０．７７ｍｏｌ；１．２０当量）をイソプロパノール５１．０ｇ（６４．６ｍｌ）に溶解させた溶液を内温が２０〜２５℃（３０℃まで上昇しても問題ない）を保ちながら滴下した。その後、約１５分攪拌し、内温２０〜２５℃に安定させた。次いで、内温４５℃まで加熱し、４５℃にて９０〜１２０分攪拌した。反応追跡はＨＰＬＣ測定により行い、（３−１）及び中間体が消費されるのを確認するまで反応させた（最終的なＨＰＬＣ面積％：（５−１）９８．６％、異性体（５−１）’０．２１％；ｐＨ８．８；４５℃）。なお、ｐＨはｐＨメーター（横河電機株式会社製 パーソナルｐＨメーター ＰＨ７１）により測定した。
反応終了を確認後、濃硫酸７９．９ｇ（０．７７ｍｏｌ）をメタノール７９．０ｇ（１００ｍｌ）にて希釈した溶液を、上記反応液に滴下し（内温：４５〜５５℃）、昇温し、内温６０℃下４５分攪拌後、内温１０℃以下に冷却し、６０分攪拌した。その後、吸引濾過（アドバンテック２型濾紙；１２５ｍｍヌッチェ使用）を行い、予め０〜５℃に冷却したノルマルヘプタン９９．１ｇ（１４５．８ｍｌ）／イソプロパノール１９．９ｇ（２９．２ｍｌ）の混合溶媒にて洗浄した。その後、ウェットケーキを乾燥し、１５９．７２ｇの（６−１）を得た。収率９８％、純度（６−１）／（６’−１）＝１００／０（ＨＰＬＣ測定より）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ同定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０（１Ｈ，ｓ，Ｈ），３．８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），３．７（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ）
上記のように、例示化合物（３）を製造後、その反応液に直接ヒドラジン誘導体（４）若しくはその溶液を添加することで、実施例１と同様に化合物（５）更には（６）を製造することが出来る。
この方法によれば、化合物（１）と（２）から移液や単離の工程を省略して、（Ａ）（Ｂ）（Ｃ）の工程を一貫化でき、これは工程経費の低減、仕掛かり時間の短縮に繋がり、製造コストの低減に繋がる。
<Example 2:
Into a 1 L three-necked flask, inject 100.0 g (0.64 mol; 1.0 equivalent) of the intermediate of the exemplified compound (3-1) and 294.0 g (370.8 ml) of isopropanol, and stir and mix (inside Temperature 25 degrees). A solution prepared by previously dissolving 36.4 g (0.77 mol; 1.20 equivalents) of monomethylhydrazine (4-1) in 51.0 g (64.6 ml) of isopropanol was added to this solution at an internal temperature of 20 to 25 ° C. (30 The solution was dropped while maintaining the temperature up to [deg.] C. Thereafter, the mixture was stirred for about 15 minutes to stabilize the internal temperature at 20 to 25 ° C. Subsequently, it heated to 45 degreeC of internal temperature, and stirred at 45 degreeC for 90 to 120 minutes. Reaction tracking was performed by HPLC measurement, and the reaction was continued until it was confirmed that (3-1) and the intermediate were consumed (final HPLC area%: (5-1) 98.6%, isomer (5 -1) '0.21%; pH 8.8; 45 ° C). The pH was measured with a pH meter (personal pH meter PH71 manufactured by Yokogawa Electric Corporation).
After confirming the completion of the reaction, a solution prepared by diluting 79.9 g (0.77 mol) of concentrated sulfuric acid with 79.0 g (100 ml) of methanol was added dropwise to the reaction solution (internal temperature: 45 to 55 ° C.), and the temperature was raised. After stirring for 45 minutes at an internal temperature of 60 ° C., the internal temperature was cooled to 10 ° C. or lower and stirred for 60 minutes. Thereafter, suction filtration (
The result of 1 H-NMR identification data (chemical shift value) is as follows.
1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD): 8.0 (1H, s, H), 3.8 (3H, s, OMe), 3.7 (3H, s, NMe)
As described above, after producing Exemplified Compound (3), Compound (5) and further (6) are produced in the same manner as in Example 1 by adding hydrazine derivative (4) or a solution thereof directly to the reaction solution. I can do it.
According to this method, the steps of transferring and isolating from the compounds (1) and (2) can be omitted, and the steps (A), (B), and (C) can be made consistent. This leads to a reduction in the working time, leading to a reduction in manufacturing costs.
＜実施例３：例示化合物（６−２）の製造方法＞
モノメチルヒドラジンの代わりにｔ−ブチルヒドラジン塩酸塩を用いた以外は、実施例１と同様に操作することにより、例示化合物（６−２）を得ることが出来る。
収率８９％、純度（６−２）／（６’−２）＝１００／０（ＨＰＬＣ測定より）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ同定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：７．６（１Ｈ，ｓ，Ｈ），５．２（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２）、３．８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ），１．６（９Ｈ，ｓ，ｔＢｕ）
<Example 3: Production method of exemplary compound (6-2)>
Exemplified compound (6-2) can be obtained by the same operation as in Example 1 except that t-butylhydrazine hydrochloride is used in place of monomethylhydrazine.
The yield was 89%, and the purity was (6-2) / (6′-2) = 100/0 (from HPLC measurement).
The result of 1 H-NMR identification data (chemical shift value) is as follows.
1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD): 7.6 (1H, s, H), 5.2 (2H, s, NH 2 ), 3.8 (3H, s, OMe), 1.6 ( 9H, s, t Bu)
＜実施例４：例示化合物（６−３）の製造方法＞
モノメチルヒドラジンの代わりにフェニルヒドラジンを用いた以外は、実施例１と同様に操作することにより、例示化合物（６−３）を得ることが出来る。
収率８２％、純度（６−３）／（６’−３）＝１００／０（ＨＰＬＣ測定より）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ同定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：７．８（１Ｈ，ｓ）、７．６−７．５（４Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ）、７．５−７．４（１Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ）、５．３（２Ｈ，ｓ，ＮＨ２）、３．８（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、３．５（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ）
<Example 4: Production method of exemplary compound (6-3)>
Exemplified compound (6-3) can be obtained by the same operation as in Example 1 except that phenylhydrazine is used in place of monomethylhydrazine.
The yield was 82% and the purity was (6-3) / (6′-3) = 100/0 (from HPLC measurement).
The result of 1 H-NMR identification data (chemical shift value) is as follows.
1 H-NMR (300 MHz, CDCl 3 ): 7.8 (1H, s), 7.6-7.5 (4H, m, aromatic), 7.5-7.4 (1H, m, aromatic), 5.3 (2H, s, NH 2 ), 3.8 (3H, s, OMe), 3.5 (3H, s, NMe)
＜実施例５：例示化合物（６−４）の製造方法＞
原料（１−１）の替わりに（１−４）を用い、得られた中間体（４−４）を用いた以外は、実施例１と同様に操作することにより、例示化合物（６−４）を得ることが出来る。
収率７８％、純度（６−４）／（６’−４）＝１００／０（ＨＰＬＣ測定より）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ同定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８−７．３（５Ｈ，ｍ，ａｒｏｍａｔｉｃ）、３．７（３Ｈ，ｓ，ＯＭｅ）、３．７（３Ｈ，ｓ，ＮＭｅ）
<Example 5: Production method of exemplary compound (6-4)>
Example compound (6-4) was prepared by operating in the same manner as in Example 1 except that (1-4) was used instead of the raw material (1-1) and the obtained intermediate (4-4) was used. ) Can be obtained.
Yield 78%, purity (6-4) / (6′-4) = 100/0 (from HPLC measurement).
The result of 1 H-NMR identification data (chemical shift value) is as follows.
1 H-NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ): 7.8-7.3 (5H, m, aromatic), 3.7 (3H, s, OMe), 3.7 (3H, s, NMe)
＜実施例６：例示化合物（６−５）の製造方法＞
原料（２−１）の替わりに（２−５）を用い、得られた中間体（４−５）を用いた以外は、実施例１と同様に操作することにより、例示化合物（６−５）を得ることが出来る。
収率９３％、純度（６−５）／（６’−５）＝１００／０（ＨＰＬＣ測定より）であった。
１Ｈ−ＮＭＲ同定データ（化学シフト値）の結果は以下の通りである。
１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：８．０（１Ｈ，ｓ，Ｈ），５．１（１Ｈ，ｍ，Ｈ），１．３（６Ｈ，ｓ，（ＣＨ３）２）
<Example 6: Production method of exemplary compound (6-5)>
The exemplified compound (6-5) was prepared by operating in the same manner as in Example 1 except that (2-5) was used instead of the raw material (2-1) and the obtained intermediate (4-5) was used. ) Can be obtained.
The yield was 93%, and the purity was (6-5) / (6′-5) = 100/0 (from HPLC measurement).
The result of 1 H-NMR identification data (chemical shift value) is as follows.
1 H-NMR (300 MHz, CD 3 OD): 8.0 (1H, s, H), 5.1 (1H, m, H), 1.3 (6H, s, (CH 3 ) 2 )
＜実施例７〜１２：用いる濃硫酸の当量と収率＞
実施例１と濃硫酸の当量を変更した以外は実施例１と同様の方法を用いて例示化合物（６−１）を合成した場合の濃硫酸の当量と収率の関係を検討した。その結果を表２及び図１に示す。
<Examples 7 to 12: Equivalent and yield of concentrated sulfuric acid used>
Except for changing the equivalent of Example 1 and concentrated sulfuric acid, the relationship between the equivalent of concentrated sulfuric acid and the yield when Example Compound (6-1) was synthesized using the same method as Example 1 was examined. The results are shown in Table 2 and FIG.
表２より、用いる酸が１．０〜２．０当量の範囲であれば、目的の化合物が収率良く製造し得ることがわかった。更に、１．５〜２．０当量であれば、特に高収率で目的の化合物が得られることが示された。これは、１．５〜２．０当量、特に１．８〜２．０当量であれば、化合物（５）を（６）へと変換（造塩）するのに充分な酸を反応系内に供給できるためと考えられる。 From Table 2, it was found that the target compound can be produced in good yield when the acid used is in the range of 1.0 to 2.0 equivalents. Furthermore, it was shown that the target compound can be obtained in a particularly high yield when the amount is 1.5 to 2.0 equivalents. If 1.5 to 2.0 equivalents, particularly 1.8 to 2.0 equivalents, sufficient acid in the reaction system to convert (salt) compound (5) to (6) is obtained. It is thought that it can be supplied to.
Claims (9)
（Ａ） 一般式（１）で表される化合物と一般式（２）で表される化合物とを反応させて一般式（３）で表される中間体を誘導する工程
（Ｂ） 一般式（３）で表される中間体と一般式（４）で表されるヒドラジン誘導体とを反応させて一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体を得る工程
（Ｃ） 一般式（５）で表される５−アミノピラゾール誘導体に対して造塩処理を行う工程
(A) A step of inducing an intermediate represented by the general formula (3) by reacting the compound represented by the general formula (1) with the compound represented by the general formula (2) (B) General formula ( Step (C) for obtaining the 5-aminopyrazole derivative represented by the general formula (5) by reacting the intermediate represented by 3) with the hydrazine derivative represented by the general formula (4) A step of salt-forming the 5-aminopyrazole derivative represented by
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