JP2011136932A - 脳機能改善用組成物および脳機能を改善する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】Xaa-Pro-Pro(式中XaaはIle、Leu、Serのいずれかを表す)またはその塩を有効成分とする、脳機能改善用組成物。
【選択図】なし
Description
現在、アルツハイマー病の治療薬として、例えば塩酸ドネペジル等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が市販されている。しかし、塩酸ドネペジル等のアセチルコリンエステラーゼ阻害剤は肝臓毒性や強い副作用を有するため長期間服用できず、また高価であるという問題があった。
また、ペプチドに関して健忘改善効果を示した報告として、例えばXPLPR(XはL、I、M、F、W)が300mg/kgの側脳室内投与または経口投与によりスコポラミン誘発健忘に対する改善効果を示すことが報告されており、そのメカニズムの一つとして脳内C3aレセプターによるアセチルコリンの放出が示唆されている(特許文献1)。スコポラミンはムスカリン受容体拮抗薬としてコリン作動性神経の機能低下を引き起こすとされており、脳機能障害誘発剤として働くため、アルツハイマー病治療薬開発の際のモデル動物作製に用いられている。このスコポラミンの作用による脳機能障害の予防および/または改善作用については、例えばY字迷路試験、八方向迷路試験、受動的回避試験などの行動薬理試験により効果を実証することができる。また、正常動物を用いた同様の行動薬理試験によって、脳機能の改善および/または強化の効果を実証することができる。しかし、何れのペプチドも、作用を示すために大量の経口投与、もしくは腹腔内投与、脳室内投与等の投与をする必要があり、経口摂取可能な物質として十分な効果を示すものではない。また、本発明におけるペプチドおよびその類縁体について評価した報告はなく、脳機能改善に関わる作用は不明であった。
したがって、高齢化社会の進行に伴い、脳機能の低下に起因する症状あるいは疾患を予防し、さらに改善効果を示すような医薬品、さらには食品への適用に優れたより安全な化合物の開発がますます強く要望されている。
トリペプチドIle-Pro-Pro(IPP)およびその類縁体の機能についてもいくつかの報告がある。例えば、Ile-Pro-Proを有効成分とするアンジオテンシン変換酵素阻害剤が知られており、Ile-Pro-ProがACE阻害活性を示し、経口投与によるIle-Pro-Proの血圧降下作用が知られており、Ile-Pro-Proを含有する発酵乳も血圧降下作用を有することが報告されている(特許文献2)。また、Val-Pro-Pro(VPP)およびIle-Pro-Pro(IPP)を経口投与することにより、寒冷ストレスにより生じる血圧の上昇および免疫機能指標の低下に対する抑制効果を示すことが知られている(特許文献3)。しかし、これらの報告において何れもペプチドの脳機能改善作用を評価した例はなく、作用を推定することはできない。
(2)本発明は、Ile-Pro-Proまたはその塩を有効成分とする、脳機能改善用組成物である。
(3)本発明は、Leu-Pro-Proまたはその塩を有効成分とする、脳機能改善用組成物である。
(4)本発明は、Ser-Pro-Proまたはその塩を有効成分とする、脳機能改善用組成物である。
(5)本発明は、経口摂取用である、(1)〜(4)のいずれかに記載の組成物でもある。
(6)特に本発明は脳機能改善が健忘予防である、(1)〜(5)のいずれかに記載の組成物である。
(7)本発明は、非ヒト動物にXaa-Pro-Pro(式中XaaはIle、Leu、Serのいずれかを表す)またはその塩を投与することを含む、脳機能を改善する方法でもある。
(8)本発明は、非ヒト動物にIle-Pro-Proまたはその塩を投与することを含む、脳機能を改善する方法でもある。
(9)本発明は、非ヒト動物にLeu-Pro-Proまたはその塩を投与することを含む、脳機能を改善する方法でもある。
(10)本発明は、非ヒト動物にSer-Pro-Proまたはその塩を投与することを含む、脳機能を改善する方法でもある。
(11)本発明は、投与が経口投与である、(8)〜(10)のいずれかに記載の方法でもある。
(12)特に本発明は、脳機能を改善することが健忘予防である、(8)〜(11)のいずれかに記載の方法でもある。
本明細書において、ペプチドIle-Pro-Pro、またはペプチドLeu-Pro-Pro、またはペプチドSer-Pro-Proについて言及する場合、特に明示した場合および文脈上除外されることが明らかである場合を除き、「Ile-Pro-Pro、またはLeu-Pro-Pro、またはSer-Pro-Pro」および「ペプチドIle-Pro-Pro、またはペプチドLeu-Pro-Pro、またはペプチドSer-Pro-Pro」にはその塩が含まれる。そのような塩には、例えばナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩などの生理的条件下で存在しえる塩が含まれる。また、本発明の組成物は、本発明の組成物の有効成分であるペプチドIle-Pro-Pro、またはペプチドLeu-Pro-Pro、またはペプチドSer-Pro-Pro以外に他のペプチドおよび遊離アミノ酸またはその塩を含んでいても良い。なお、本発明との関連において、アミノ酸の三文字表記および一文字表記ならびにペプチドの表記は当業者によく知られた一般的規則に従う。
これらの試験において陰性対照としてはたとえば水のみを投与した動物を用いることができる。薬剤によって誘導した健忘に対するペプチドIle-Pro-Pro、またはペプチドLeu-Pro-Pro、またはペプチドSer-Pro-Proの予防作用を確認する実験の際には、スコポラミンのような脳機能障害を引き起こすことで健忘症を誘発する薬剤のみを投与した動物も対照として加えることができる。
本発明の組成物は飲食品用素材または動物用飼料素材として用いることもでき、例えば、本発明の組成物または本発明の組成物の有効成分であるペプチドIle-Pro-Pro、またはペプチドLeu-Pro-Pro、またはペプチドSer-Pro-Proを脳機能改善の効能を有する特定保健用食品等の機能性食品とすることができる。
所望の効果を得るための本組成物またはペプチドIle-Pro-Pro、またはペプチドLeu-Pro-Pro、またはペプチドSer-Pro-Proの投与または摂取量は、1回あたり有効成分であるペプチドIle-Pro-Pro、またはペプチドLeu-Pro-Pro、またはペプチドSer-Pro-Proの量として一般に0.1-10mg/kg体重が好ましい。1日あたりの摂取回数に応じて、食品、例えば機能性食品における1回あたりの摂取量を前記量より更に低くすることも可能である。適切な摂取量は、上述の通り種々の要因を考慮して更に調整することができる。
例えば前述の機能性食品は、固形物、ゲル状物、液状物の何れの形態とすることができ、例えば、各種加工飲食品、乾燥粉末、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等が挙げられ、更には各種飲料、ヨーグルト、流動食、ゼリー、キャンディ、レトルト食品、錠菓、クッキー、カステラ、パン、ビスケット、チョコレート等とすることができる。
本発明の組成物を含む特定保健用食品等の機能性食品を製造する場合、添加形態や製品形態によるが、最終製品に対して、含有される有効成分であるペプチドIle-Pro-Pro、またはペプチドLeu-Pro-Pro、またはペプチドSer-Pro-Proの含有量が100g当り1μg〜10g、好ましくは10μg〜1g、さらに好ましくは100μg〜100mgとなるように調製する。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲は実施例に限られない。
ddY系雄性マウス(約7週齢)を用い(n=15)、餌及び水は自由摂取させた。被験物質として、Ile-Pro-Pro 9.0mg/kg体重を用いた。被験物質は自発的交替行動を評価するY字迷路試験の実施60分前にマウスに単回経口投与した。また、Y字迷路試験の実施30分前には、マウスに脳機能障害(記憶障害および/または認知障害)を誘発するため、スコポラミンを1mg/kg体重となるよう背部に皮下投与した。Y字迷路試験では、一本のアームの長さが40cm、壁の高さが12cm、床の幅が3cm、上部の幅が10cmで3本のアームがそれぞれ120度の角度で接続されたY字迷路を実験装置として用いた。マウスをY字迷路のいずれかのアームの先端に置き、8分間にわたって迷路内を自由に探索させ、マウスが移動したアームを順に記録した。マウスが測定時間内に各アームに移動した回数をカウントし、これを総進入数とし、この中で連続して異なる三つのアームを選択した組み合わせ(例えば、3本のアームをそれぞれA、B、Cとした際に、進入したアームの順番がABCBACACBの場合は重複も含めて4とカウントする)を調べ、この数を自発的交替行動数とした。自発的交替行動数を総進入数から2を引いた数で割り、それに100を掛けて求めた値を自発的交替行動変化率とし、これを自発的交替行動の指標とした。本指標が高値である程、短期記憶が保持されていたことを示す。測定値は群毎に平均値±標準誤差で表した。対照群との有意差検定はスチューデント(Student)のt検定で行った。結果を図1に示す。この結果から、Ile-Pro-Proは9.0mg/kg体重で健忘予防作用を示すことが明らかになった。
ddY系雄性マウス(約7週齢)を用い(n=15)、餌及び水は自由摂取させた。被験物質として、Leu-Pro-Pro 10mg/kg体重およびSer-Pro-Pro 10mg/kg体重を用いた。被験物質は自発的交替行動を評価するY字迷路試験の実施60分前にマウスに単回経口投与した。また、Y字迷路試験の実施30分前には、マウスに脳機能障害(記憶障害および/または認知障害)を誘発するため、スコポラミンを1mg/kg体重となるよう背部に皮下投与した。Y字迷路試験では、一本のアームの長さが40cm、壁の高さが12cm、床の幅が3cm、上部の幅が10cmで3本のアームがそれぞれ120度の角度で接続されたY字迷路を実験装置として用いた。マウスをY字迷路のいずれかのアームの先端に置き、8分間にわたって迷路内を自由に探索させ、マウスが移動したアームを順に記録した。マウスが測定時間内に各アームに移動した回数をカウントし、これを総進入数とし、この中で連続して異なる三つのアームを選択した組み合わせ(例えば、3本のアームをそれぞれA、B、Cとした際に、進入したアームの順番がABCBACACBの場合は重複も含めて4とカウントする)を調べ、この数を自発的交替行動数とした。自発的交替行動数を総進入数から2を引いた数で割り、それに100を掛けて求めた値を自発的交替行動変化率とし、これを自発的交替行動の指標とした。本指標が高値である程、短期記憶が保持されていたことを示す。測定値は群毎に平均値±標準誤差で表した。対照群との有意差検定はスチューデント(Student)のt検定で行った。結果を図2に示す。この結果から、Leu-Pro-Proは10mg/kg体重、Ser-Pro-Proは10mg/kg体重で健忘予防作用を示すことが明らかになった。
Claims (12)
- Xaa-Pro-Pro(式中XaaはIle、Leu、Serのいずれかを表す)またはその塩を有効成分とする、脳機能改善用組成物。
- Ile-Pro-Proまたはその塩を有効成分とする、脳機能改善用組成物。
- Leu-Pro-Proまたはその塩を有効成分とする、脳機能改善用組成物。
- Ser-Pro-Proまたはその塩を有効成分とする、脳機能改善用組成物。
- 経口摂取用である、請求項1〜4のいずれか1項記載の組成物。
- 脳機能改善が健忘予防である、請求項1〜5のいずれか1項記載の組成物。
- 非ヒト動物にXaa-Pro-Pro(式中XaaはIle、Leu、Serのいずれかを表す)またはその塩を投与することを含む、脳機能を改善する方法。
- 非ヒト動物にIle-Pro-Proまたはその塩を投与することを含む、脳機能を改善する方法。
- 非ヒト動物にLeu-Pro-Proまたはその塩を投与することを含む、脳機能を改善する方法。
- 非ヒト動物にSer-Pro-Proまたはその塩を投与することを含む、脳機能を改善する方法。
- 投与が経口投与である、請求項7〜10のいずれか1項記載の方法。
- 脳機能を改善することが健忘予防である、請求項7〜11のいずれか1項記載の方法。
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