JP2011127078A - Phosphorylated alkylene glycol polymer derivative and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体およびその製造方法に関する。 The present invention relates to a phosphorylated alkylene glycol polymer derivative and a method for producing the same.
水に不溶性または難溶性の化合物を、水系媒体に可溶化または分散する手段として種々の可溶化剤または分散剤が提案されている。例えば、疎水性の主鎖とポリエチレングリコール鎖を側鎖に有する可溶化剤が提案され、毒性がなく長期安定性に優れるとされている（例えば、特許文献１参照）。また、生分解性の薬物輸送システム（ＤＤＳ）としてポリエチレングリコールブロックと生分解性ポリエステルブロックとを含む生分解性重合体（例えば、特許文献２参照）や、ポリエチレングリコールのリン酸ポリエステル誘導体（例えば、非特許文献１参照）が知られている。 Various solubilizers or dispersants have been proposed as means for solubilizing or dispersing a water-insoluble or hardly soluble compound in an aqueous medium. For example, a solubilizer having a hydrophobic main chain and a polyethylene glycol chain in the side chain has been proposed, and is considered to have no toxicity and excellent long-term stability (see, for example, Patent Document 1). In addition, as a biodegradable drug delivery system (DDS), a biodegradable polymer containing a polyethylene glycol block and a biodegradable polyester block (for example, see Patent Document 2), or a phosphoric acid polyester derivative of polyethylene glycol (for example, Non-Patent Document 1) is known.
可溶化剤または分散剤として、一般的に使用されているポリエチレングリコールおよびその誘導体や、特許文献１に記載の可溶化剤では生分解性が充分とは言い難い場合があった。また特許文献２および非特許文献１に記載の化合物では、所望の生分解性を示すように制御することは困難であった。
本発明は、制御可能な生分解性を有し、可溶化剤または分散剤として有用なリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体およびその製造方法を提供することを課題とする。
As a solubilizer or dispersant, generally used polyethylene glycol and derivatives thereof, and the solubilizer described in Patent Document 1 may not be sufficiently biodegradable. In addition, it has been difficult to control the compounds described in Patent Document 2 and Non-Patent Document 1 so as to exhibit desired biodegradability.
An object of the present invention is to provide a phosphorylated alkylene glycol polymer derivative having controllable biodegradability and useful as a solubilizer or dispersant and a method for producing the same.
前記課題を解決するための具体的手段は以下の通りである。
本発明の第１の態様は、下記一般式（Ｉ）で表される構造単位を含むリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体である。
Specific means for solving the above problems are as follows.
A first aspect of the present invention is a phosphorylated alkylene glycol polymer derivative containing a structural unit represented by the following general formula (I).
（一般式（Ｉ）中、Ｒ１は炭素数２〜３０のアルキル基、炭素数２〜３０のアルケニル基、または炭素数２〜３０のアルキニル基を表し、Ｒ２は炭素数２〜４のアルキレン基を表し、Ｌ１は単結合またはポリアルキレンオキシ基を含む２価の連結基を表し、ｎは２〜１００の整数を表わす） (In General Formula (I), R 1 represents an alkyl group having 2 to 30 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 30 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 30 carbon atoms, and R 2 has 2 to 4 carbon atoms. An alkylene group, L 1 represents a divalent linking group containing a single bond or a polyalkyleneoxy group, and n represents an integer of 2 to 100)
前記リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体は、一般式（Ｉ）におけるＲ１が炭素数８〜１８のアルキル基、またはコレステロール残基であることが好ましく、Ｌ１は単結合であることがより好ましく、ｎは４〜１０であることがさらに好ましい。 In the phosphorylated alkylene glycol polymer derivative, R 1 in the general formula (I) is preferably an alkyl group having 8 to 18 carbon atoms or a cholesterol residue, and L 1 is more preferably a single bond, n Is more preferably 4-10.
本発明の第２の態様は、前記リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体を含む可溶化剤である。
また本発明の第３の態様は、前記リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体を含む分散剤である。
The second aspect of the present invention is a solubilizer comprising the phosphorylated alkylene glycol polymer derivative.
The third aspect of the present invention is a dispersant containing the phosphorylated alkylene glycol polymer derivative.
また本発明の第４の態様は、亜リン酸ジエステル、および、下記一般式（III)で表されるポリアルキレングリコール誘導体を縮合して亜リン酸ポリアルキレングリコールエステルポリマーを得る工程と、前記亜リン酸ポリアルキレングリコールエステルポリマーをハロゲン化剤でハロゲン化して亜リン酸ポリアルキレングリコールエステルポリマーのハロゲン化物を得る工程と、前記亜リン酸ポリアルキレングリコールエステルポリマーのハロゲン化物、ならびに、炭素数１〜３０のアルキルアルコール、炭素数２〜３０のアルケニルアルコールおよび炭素数２〜３０のアルキニルアルコールから選ばれる少なくとも１種のアルコールを反応させる工程と、を有する、下記一般式（ＩＩ）で表される構造単位を含むリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体の製造方法である。 The fourth aspect of the present invention includes a step of condensing a phosphite diester and a polyalkylene glycol derivative represented by the following general formula (III) to obtain a phosphite polyalkylene glycol ester polymer; Halogenating the polyalkylene glycol ester polymer of phosphoric acid with a halogenating agent to obtain a halide of the polyalkylene glycol ester polymer of phosphite, a halide of the polyalkylene glycol ester polymer of phosphite, and a carbon number of 1 to Reacting at least one alcohol selected from 30 alkyl alcohols, alkenyl alcohols having 2 to 30 carbon atoms and alkynyl alcohols having 2 to 30 carbon atoms, and a structure represented by the following general formula (II) Phosphorylated alkylene glycol containing units This is a method for producing a polymer derivative.
（一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ)中、Ｒ１１は炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数２〜３０のアルケニル基、または炭素数２〜３０のアルキニル基を表し、Ｒ１２は炭素数２〜４のアルキレン基を表し、Ｌ１１は単結合またはポリアルキレンオキシ基を含む２価の連結基を表し、ｎは２〜１００の整数を表わす） (In General Formula (II) and General Formula (III), R 11 represents an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 30 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 30 carbon atoms, and R 12 represents A C 2-4 alkylene group, L 11 represents a divalent linking group containing a single bond or a polyalkyleneoxy group, and n represents an integer of 2-100.
本発明の製造方法において、Ｒ１は、炭素数２〜３０のアルキル基、炭素数２〜３０のアルケニル基、または炭素数２〜３０のアルキニル基であることが好ましく、Ｌ１１は単結合であることが好ましく、前記ハロゲン化剤が、イソシアヌル酸のハロゲン化物であることがより好ましい。 In the production method of the present invention, R 1 is preferably an alkyl group having 2 to 30 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 30 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 30 carbon atoms, and L 11 is a single bond. Preferably, the halogenating agent is a halide of isocyanuric acid.
本発明によれば、制御可能な生分解性を有し、可溶化剤または分散剤として有用なリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体およびその製造方法を提供することができる。 According to the present invention, a phosphorylated alkylene glycol polymer derivative having controllable biodegradability and useful as a solubilizer or dispersant and a method for producing the same can be provided.
＜リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体＞
本発明のリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体は、下記一般式（Ｉ）で表される構造単位の少なくとも１種を含み、必要に応じてその他の構造単位を含んで構成される。
下記一般式（Ｉ）で表される構造単位を含むことにより、生分解性に優れ、かつ生分解性を容易に制御することができる。さらに、水不溶性または水難溶性の化合物の可溶化性および分散性（以下、「可溶化性等」ということがある）に優れる。
<Phosphorylated alkylene glycol polymer derivative>
The phosphorylated alkylene glycol polymer derivative of the present invention includes at least one structural unit represented by the following general formula (I), and includes other structural units as necessary.
By including the structural unit represented by the following general formula (I), the biodegradability is excellent and the biodegradability can be easily controlled. Furthermore, the water-insoluble or poorly water-soluble compound is excellent in solubilization and dispersibility (hereinafter sometimes referred to as “solubility”).
一般式（Ｉ）中、Ｒ１は炭素数２〜３０のアルキル基、炭素数２〜３０のアルケニル基、炭素数２〜３０のアルキニル基を表す。 In general formula (I), R 1 represents an alkyl group having 2 to 30 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 30 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 30 carbon atoms.
前記炭素数２〜３０のアルキル基は、直鎖状であっても、分岐鎖状であってもよく、また環状構造を含むものであってもよい。さらに置換基を有していてもよい。具体的にはエチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ヘキシル基、シクロヘキシル基、オクチル基、エチルヘキシル基、ドデカニル基、オクタデシル基、ベヘニル基等を挙げることができる。
前記炭素数２〜３０のアルキル基は、置換基としてフェニル基、ナフチル基、アントラニル基、ピリジル基等の芳香族基を有していてもよい。具体的には、ベンジル基、フェネチル基、ナフチルメチル基、ピリジルメチル基等を挙げることができる。
The alkyl group having 2 to 30 carbon atoms may be linear or branched, and may contain a cyclic structure. Furthermore, you may have a substituent. Specific examples include an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a hexyl group, a cyclohexyl group, an octyl group, an ethylhexyl group, a dodecanyl group, an octadecyl group, and a behenyl group.
The C2-C30 alkyl group may have an aromatic group such as a phenyl group, a naphthyl group, an anthranyl group, or a pyridyl group as a substituent. Specific examples include a benzyl group, a phenethyl group, a naphthylmethyl group, and a pyridylmethyl group.
前記炭素数２〜３０のアルケニル基は、直鎖状であっても、分岐鎖状であってもよく、また環状構造を含むものであってもよい。さらに置換基を有していてもよい。具体的には、ビニル基、アリル基、イソプロペニル基、ブテニル基、ヘキセニル基、シクロヘキセニル基、オクテニル基、コレステロール残基等を挙げることができる。 The alkenyl group having 2 to 30 carbon atoms may be linear or branched, and may contain a cyclic structure. Furthermore, you may have a substituent. Specific examples include a vinyl group, an allyl group, an isopropenyl group, a butenyl group, a hexenyl group, a cyclohexenyl group, an octenyl group, and a cholesterol residue.
前記炭素数２〜３０のアルキニル基は、直鎖状であっても、分岐鎖状であってもよく、また環状構造を含むものであってもよい。さらに置換基を有していてもよい。具体的には、エチニル基、プロパルギル基、１−ブチン−３−イル基、１−ブチン−３−メチル−３−イル基等を挙げることができる。 The alkynyl group having 2 to 30 carbon atoms may be linear or branched, and may contain a cyclic structure. Furthermore, you may have a substituent. Specific examples include ethynyl group, propargyl group, 1-butyn-3-yl group, 1-butyn-3-methyl-3-yl group and the like.
本発明におけるＲ１は、可溶化性等の観点から、炭素数２〜３０のアルキル基または炭素数２〜３０アルケニル基であることが好ましく、炭素数２〜２４のアルキル基またはコレステロール残基であることがより好ましく、炭素数８〜１８のアルキル基またはコレステロール残基であることがより好ましく、炭素数８〜１８のアルキル基であることが更に好ましい。 R 1 in the present invention is preferably an alkyl group having 2 to 30 carbon atoms or an alkenyl group having 2 to 30 carbon atoms from the viewpoint of solubilization properties, etc., and is an alkyl group having 2 to 24 carbon atoms or a cholesterol residue. More preferably, it is an alkyl group having 8 to 18 carbon atoms or a cholesterol residue, and more preferably an alkyl group having 8 to 18 carbon atoms.
前記一般式（Ｉ）におけるＲ１が水素原子の場合、前記一般式（Ｉ）で表される構造単位は速やかに加水分解されるため、可溶化剤または分散剤として充分な機能を維持することができない場合があった。またＲ１がメチル基の場合、水素原子の場合に比べて加水分解に対する安定性が向上するが、可溶化剤または分散剤として充分な機能を長期間にわたって維持することができない場合がある。Ｒ１の炭素数を２以上とすることで、充分な安定性が得られ、生分解性と安定性のバランスにより優れるリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体を構成することができる。
また炭素数が３０を超えると、疎水性が大きくなり所望の可溶化性、分散性が得られ難くなる。
このように本発明においては、Ｒ１の炭素数を適宜選択することで、リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体の可溶化性、生分解性等を所望の態様に制御することができる。
When R 1 in the general formula (I) is a hydrogen atom, the structural unit represented by the general formula (I) is rapidly hydrolyzed, so that a sufficient function as a solubilizer or dispersant is maintained. There was a case that could not be. In addition, when R 1 is a methyl group, the stability to hydrolysis is improved as compared with a hydrogen atom, but sufficient functions as a solubilizer or dispersant may not be maintained over a long period of time. By setting the carbon number of R 1 to 2 or more, sufficient stability can be obtained, and a phosphorylated alkylene glycol polymer derivative that is superior in the balance between biodegradability and stability can be configured.
Moreover, when carbon number exceeds 30, hydrophobicity will become large and it will become difficult to obtain desired solubilization property and dispersibility.
Thus, in the present invention, the solubilization property, biodegradability, etc. of the phosphorylated alkylene glycol polymer derivative can be controlled to a desired mode by appropriately selecting the carbon number of R 1 .
また本発明においては、Ｒ１の炭素数を８以上とすることで、リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体の臨界ミセル濃度が低下し、より安定なミセルが形成され、水不溶性または水難溶性の化合物に対する可溶化性および分散性がより向上する。 Further, in the present invention, by setting the carbon number of R 1 to 8 or more, the critical micelle concentration of the phosphorylated alkylene glycol polymer derivative is lowered, more stable micelles are formed, and it is possible for water-insoluble or poorly water-soluble compounds. Solubility and dispersibility are further improved.
さらに本発明においては、リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体によって形成されるミセルの大きさを、Ｒ１で表される置換基を適宜選択することによって制御することができる。具体的には例えば、Ｒ１として炭素数１２の直鎖アルキル基を選択した場合、体積平均粒径が２００〜４００ｎｍのミセルが形成される。
また炭素数が１２より多いアルキル基を選択することで、体積平均粒子径がより大きいミセルを形成することができ、炭素数が１２より少ないアルキル基を選択することで、体積平均粒子径がより小さいミセルを形成することができる。これは例えば、リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体が形成するミセルは、疎水性のＲ１で表されるアルキル基等が内側に、親水性のポリマー主鎖が外側に配置されるため、Ｒ１の大きさに応じて形成されるミセル径が変化するためと考えることができる。
Furthermore, in the present invention, the size of the micelle formed by the phosphorylated alkylene glycol polymer derivative can be controlled by appropriately selecting the substituent represented by R 1 . Specifically, for example, if you select a linear alkyl group having 12 carbon atoms as R 1, the volume average particle diameter of the micelle of 200~400nm is formed.
Further, by selecting an alkyl group having more than 12 carbon atoms, micelles having a larger volume average particle diameter can be formed, and by selecting an alkyl group having less than 12 carbon atoms, the volume average particle diameter can be further increased. Small micelles can be formed. This example, micelles phosphorylated alkylene glycol polymer derivatives is formed, since the alkyl groups represented by hydrophobic R 1 is inside, the hydrophilic polymer backbone is disposed on the outside, of the R 1 size It can be considered that the micelle diameter formed according to the thickness changes.
Ｒ２は、炭素数２〜４のアルキレン基を表すが、可溶化性等の観点から、炭素数２〜３のアルキレン基であることが好ましい。
また一般式（Ｉ）におけるＲ２は１種のみからなっていても、２種以上の組み合わせであってもよい。Ｒ２が２種以上の組み合わせからなる場合、少なくとも１種は炭素数が２のアルキレン基であることが好ましく、炭素数が２のアルキレン基の含有率がＲ２で表されるアルキレン基全体に対して５０質量％以上であることがより好ましい。かかる態様であることにより、一般式（Ｉ）で表される化合物の疎水性が高くなりすぎることを抑制し、可溶化性等がより向上する。
R 2 represents an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, and is preferably an alkylene group having 2 to 3 carbon atoms from the viewpoint of solubilization.
Further, R 2 in the general formula (I) may be composed of only one kind or a combination of two or more kinds. When R 2 is composed of a combination of two or more, at least one is preferably an alkylene group having 2 carbon atoms, and the content of the alkylene group having 2 carbon atoms is the entire alkylene group represented by R 2. On the other hand, it is more preferably 50% by mass or more. By being this aspect, it is suppressed that the hydrophobicity of the compound represented by general formula (I) becomes too high, and solubilization property etc. improve more.
ｎは、２〜１００の整数を表わすが、可溶化性等と生分解性の観点から、４〜２０であることが好ましく、４〜１０であることがより好ましい。 n represents an integer of 2 to 100, and is preferably 4 to 20 and more preferably 4 to 10 from the viewpoints of solubilization and the like and biodegradability.
Ｌ１は、単結合またはポリアルキレンオキシ基を含む２価の連結基を表す。前記ポリアルキレンオキシ基を含む２価の連結基は、アルキレンオキシ基からなる繰り返し構造の少なくとも１種を含むポリアルコール化合物に由来する２価の連結基であることが好ましい。中でも可溶化性等の観点から、炭素数２〜４のアルキレンオキシ基からなる繰り返し構造を含み、３価以上のポリアルコールに由来する基を含む化合物に由来する２価の連結基であることが好ましい。
前記アルキレンオキシ基からなる繰り返し構造の少なくとも１種を含むポリオール化合物に由来する２価の連結基は、ポリアルキレングリコールとポリアルコール化合物とがエーテル縮合して形成される化合物から、アルコール性水酸基の水素原子の１つと、アルコール性水酸基の１つを取り除いて構成される連結基であることが好ましい。
L 1 represents a divalent linking group containing a single bond or a polyalkyleneoxy group. The divalent linking group containing the polyalkyleneoxy group is preferably a divalent linking group derived from a polyalcohol compound containing at least one repeating structure consisting of an alkyleneoxy group. Among them, from the viewpoint of solubilization, etc., it should be a divalent linking group derived from a compound containing a repeating structure composed of an alkyleneoxy group having 2 to 4 carbon atoms and a group derived from a trihydric or higher polyalcohol. preferable.
The divalent linking group derived from the polyol compound containing at least one of the repeating structures consisting of the alkyleneoxy group is a hydrogen atom of an alcoholic hydroxyl group formed from a compound formed by ether condensation of a polyalkylene glycol and a polyalcohol compound. A linking group constituted by removing one of the atoms and one of the alcoholic hydroxyl groups is preferable.
Ｌ１に含まれる炭素数２〜４のアルキレンオキシ基におけるアルキル部分の好ましい態様は、前記Ｒ２で表されるアルキレン基と同様である。またアルキレンオキシ基の繰り返し数としては、２〜１００であることが好ましく、４〜２０であることがより好ましく、４〜１０であることがさらに好ましい。 A preferred embodiment of the alkyl moiety in the alkylene group having 2 to 4 carbon atoms contained in L 1 is the same as the alkylene group represented by R 2. The number of repeating alkyleneoxy groups is preferably 2 to 100, more preferably 4 to 20, and still more preferably 4 to 10.
前記３価以上のポリアルコールは、３価〜８価のポリアルコールであることが好ましく、３価〜４価のポリアルコールであることがより好ましい。
また前記３価以上のポリアルコールは、グリセリン、ペンタエリスリトール、ソルビトール、ジペンタエリスリトールから選ばれる少なくとも１種であることもまた好ましく、グリセリン、ペンタエリスリトールから選ばれる少なくとも１種であることがより好ましい。
本発明においてＬ１で表される２価の連結基の具体例として、下記一般式（IIIａ）〜（IIIｈ）で表される２価の連結基を示すが、本発明はこれらに限定されない。
The trihydric or higher polyalcohol is preferably a trivalent to octavalent polyalcohol, and more preferably a trivalent to tetravalent polyalcohol.
The trihydric or higher polyalcohol is preferably at least one selected from glycerin, pentaerythritol, sorbitol, and dipentaerythritol, and more preferably at least one selected from glycerin and pentaerythritol.
In the present invention, specific examples of the divalent linking group represented by L 1 include divalent linking groups represented by the following general formulas (IIIa) to (IIIh), but the present invention is not limited thereto.
上記一般式（IIIａ）〜（IIIｈ）中、Ｒ５は炭素数２〜４のアルキレン基を表す。前記Ｒ５の好ましい態様は前記Ｒ２と同様である。また、それぞれの連結基に含まれる複数のＲ５はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。
Ｒ６は、水素原子またはリン酸エステル残基を表し、前記リン酸エステル残基は上記一般式（Ｉ）で表される構造単位をさらに含んでいてもよい。また、それぞれの連結基に含まれる複数のＲ６はそれぞれ同一でも異なっていてもよい。
ｍは２〜１００の整数を表わすが、可溶化性等と生分解性の観点から、４〜２０であることがより好ましく、４〜１０であることがさらに好ましい。また、それぞれの連結基に含まれる複数のｍはそれぞれ同一でも異なっていてもよい。
In the general formulas (IIIa) to (IIIh), R 5 represents an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms. A preferred embodiment of R 5 is the same as R 2 . Moreover, several R < 5 > contained in each coupling group may be same or different, respectively.
R 6 represents a hydrogen atom or a phosphate ester residue, and the phosphate ester residue may further include a structural unit represented by the above general formula (I). Moreover, several R < 6 > contained in each coupling group may be same or different, respectively.
m represents an integer of 2 to 100, but is preferably 4 to 20 and more preferably 4 to 10 from the viewpoints of solubilization and the like and biodegradability. Moreover, the plurality of m contained in each linking group may be the same or different.
本発明における一般式（Ｉ）で表される構造単位は、可溶化性等と生分解性の観点から、Ｒ１が炭素数２〜２４のアルキル基またはコレステロール残基であって、Ｒ２が炭素数２〜３のアルキレン基であって、Ｌ１が単結合であって、ｎが４〜２０であることが好ましく、Ｒ１が炭素数８〜１８のアルキル基であって、Ｒ２が炭素数２〜３のアルキレン基であって、Ｌ１が単結合であって、ｎが４〜１０であることがより好ましい。 In the structural unit represented by the general formula (I) in the present invention, R 1 is an alkyl group having 2 to 24 carbon atoms or a cholesterol residue from the viewpoint of solubilization properties and biodegradability, and R 2 is An alkylene group having 2 to 3 carbon atoms, wherein L 1 is a single bond, n is preferably 4 to 20, R 1 is an alkyl group having 8 to 18 carbon atoms, and R 2 is More preferably, it is an alkylene group having 2 to 3 carbon atoms, L 1 is a single bond, and n is 4 to 10.
本発明のリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表される構造単位を２種以上含んでいてもよい。すなわち前記一般式（Ｉ）で表される構造単位であって、Ｒ１、Ｒ２、Ｌ１およびｎのうち少なくとも１つが異なる２種以上の一般式（Ｉ）で表される構造単位を含んでいてもよい。 The phosphorylated alkylene glycol polymer derivative of the present invention may contain two or more structural units represented by the general formula (I). That is, the structural unit represented by the general formula (I) includes two or more structural units represented by the general formula (I) in which at least one of R 1 , R 2 , L 1 and n is different. You may go out.
具体的には例えば、２種以上のＲ１がともにアルキル基であって炭素数が互いに異なる場合、２種以上のＲ２のアルキレン基の炭素数が互いに異なる場合（例えば、炭素数が２のエチレン基と炭素数が３のプロピレン基の組み合わせ）、２以上のＬ１が互いに異なる場合、２以上のｎが互いに異なる場合等を挙げることができる。
またＲ１、Ｒ２、Ｌ１およびｎのうち少なくとも１つが異なる２種以上の一般式（Ｉ）で表される構造単位の混合比には特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
Specifically, for example, when two or more types of R 1 are both alkyl groups and have different carbon numbers, the number of carbon atoms of two or more types of R 2 alkylene groups are different from each other (for example, having 2 carbon atoms) A combination of an ethylene group and a propylene group having 3 carbon atoms), when two or more L 1 are different from each other, and when two or more n are different from each other.
The R 1, R 2, particular limitations on the mixing ratio of structural units L 1 and at least one of n is represented by two or more of the general formulas differ (I) is not, it is appropriately selected depending on the purposes Can do.
前記リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体における前記一般式（Ｉ）で表される構造単位の含有率には特に制限はないが、生分解性と可溶化性等の観点から、１０質量％以上であることが好ましく、２０質量％以上であることがより好ましく、３０質量％以上であることがさらに好ましい。 Although there is no restriction | limiting in particular in the content rate of the structural unit represented by the said general formula (I) in the said phosphorylated alkylene glycol polymer derivative, It is 10 mass% or more from viewpoints of biodegradability, solubilization property, etc. Is more preferable, 20% by mass or more is more preferable, and 30% by mass or more is further preferable.
また前記リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表される構造単位以外の構造単位（以下、「その他の構造単位」ということがある）を更に含むことができる。その他の構造単位としては、一般式（Ｉ）で表される構造単位とともにエステル系ポリマーを構成可能な構造単位であれば特に制限はない。具体的には例えば、一般式（Ｉ）におけるＲ１が水素原子またはメチル基である構造単位、一般式（Ｉ）におけるＯＲ１がハロゲン原子または水素原子である構造単位、ポリアルキレンオキシ基、ヒドロキシカルボン酸残基、およびアミノ酸残基等を挙げることができる。
中でも、生分解性と可溶化性等の観点から、一般式（Ｉ）におけるＲ１が水素原子またはメチル基である構造単位、および一般式（Ｉ）におけるＯＲ１がハロゲン原子または水素原子である構造単位の少なくとも１種であることが好ましい。
The phosphorylated alkylene glycol polymer derivative may further include a structural unit other than the structural unit represented by the general formula (I) (hereinafter, also referred to as “other structural unit”). The other structural unit is not particularly limited as long as it is a structural unit capable of constituting an ester polymer together with the structural unit represented by the general formula (I). Specifically, for example, a structural unit in which R 1 in the general formula (I) is a hydrogen atom or a methyl group, a structural unit in which OR 1 in the general formula (I) is a halogen atom or a hydrogen atom, a polyalkyleneoxy group, a hydroxy group A carboxylic acid residue, an amino acid residue, etc. can be mentioned.
Among these, from the viewpoints of biodegradability and solubilization, R 1 in the general formula (I) is a structural unit in which a hydrogen atom or a methyl group, and OR 1 in the general formula (I) is a halogen atom or a hydrogen atom. It is preferably at least one structural unit.
本発明のリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体の分子量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。例えば、数平均分子量として３０００〜５００００とすることができ、５０００〜２００００であることが好ましく、５０００〜１２０００であることがより好ましい。 There is no restriction | limiting in particular as molecular weight of the phosphorylated alkylene glycol polymer derivative of this invention, According to the objective, it can select suitably. For example, the number average molecular weight can be 3000 to 50000, preferably 5000 to 20000, and more preferably 5000 to 12000.
本発明のリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体は、例えば、後述するリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体の製造方法によって製造することができる。 The phosphorylated alkylene glycol polymer derivative of the present invention can be produced, for example, by a method for producing a phosphorylated alkylene glycol polymer derivative described later.
本発明の前記一般式（Ｉ）で表される構造単位を含むリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体は、例えば、水不溶性または水難溶性の化合物の可溶化剤および分散剤として好適に用いることができる。また生分解性を有し、その分解生成物も安全性が高いことから、工業用途の可溶化剤および分散剤のみならず、医薬品、化粧品、食品等に用いられる可溶化剤および分散剤として好適に用いることができる。 The phosphorylated alkylene glycol polymer derivative containing the structural unit represented by the general formula (I) of the present invention can be suitably used, for example, as a solubilizer and dispersant for a water-insoluble or poorly water-soluble compound. Also, because it has biodegradability and its decomposition products are highly safe, it is suitable not only as a solubilizer and dispersant for industrial use but also as a solubilizer and dispersant used in pharmaceuticals, cosmetics, foods, etc. Can be used.
＜リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体の製造方法＞
本発明の下記一般式（ＩＩ）で表される構造単位を含むリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体の製造方法は以下のような工程を有する。
すなわち、（１）亜リン酸ジエステル、および、下記一般式（III)で表されるポリアルキレングリコール誘導体を縮合して亜リン酸ポリアルキレングリコールエステルポリマーを得る第１の工程と、（２）前記亜リン酸ポリアルキレングリコールエステルポリマーをハロゲン化剤でハロゲン化して亜リン酸ポリアルキレングリコールエステルポリマーのハロゲン化物を得る第２の工程と、（３）前記亜リン酸ポリアルキレングリコールエステルポリマーのハロゲン化物および下記一般式（ＩＩ）におけるＲ１１に対応するアルコールを反応させる第３の工程と、を有する製造方法である。
<Method for producing phosphorylated alkylene glycol polymer derivative>
The manufacturing method of the phosphorylated alkylene glycol polymer derivative containing the structural unit represented by the following general formula (II) of the present invention has the following steps.
(1) a first step of condensing a phosphite diester and a polyalkylene glycol derivative represented by the following general formula (III) to obtain a phosphite polyalkylene glycol ester polymer; A second step of halogenating the phosphite polyalkylene glycol ester polymer with a halogenating agent to obtain a halide of the phosphite polyalkylene glycol ester polymer; and (3) a halide of the phosphite polyalkylene glycol ester polymer. And a third step of reacting an alcohol corresponding to R 11 in the following general formula (II).
一般式（ＩＩ）および一般式（III)中、Ｒ１１は炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数２〜３０のアルケニル基、または炭素数２〜３０のアルキニル基を表すが、可溶化性等と生分解性の観点から、炭素数２〜３０のアルキル基、炭素数２〜３０のアルケニル基、または炭素数２〜３０のアルキニル基であることが好ましく、炭素数２〜２４のアルキル基、またはコレステロール残基であることがより好ましく、炭素数８〜１８のアルキル基、またはコレステロール残基であることがより好ましく、炭素数８〜１８のアルキル基であることが更に好ましい。 In general formula (II) and general formula (III), R 11 represents an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 30 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 30 carbon atoms. From the viewpoint of biodegradability and the like, an alkyl group having 2 to 30 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 30 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 30 carbon atoms is preferable, and an alkyl group having 2 to 24 carbon atoms Or a cholesterol residue, more preferably an alkyl group having 8 to 18 carbon atoms, or a cholesterol residue, and still more preferably an alkyl group having 8 to 18 carbon atoms.
またＲ１２は炭素数２〜４のアルキレン基を表すが、可溶化性等と生分解性の観点から、炭素数２〜３のアルキレン基であることがより好ましい。さらにＲ１２は１種のみからなっていても、２種以上の組み合わせであってもよい。Ｒ１２が２種以上の組み合わせからなる場合、少なくとも１種は炭素数が２のアルキレン基であることが好ましく、炭素数が２のアルキレン基の含有率がＲ２で表されるアルキレン基全体に対して５０質量％以上であることがより好ましい。かかる態様であることにより、一般式（ＩＩ）で表される化合物の疎水性が高くなりすぎることを抑制し、可溶化性等がより向上する。
またｎは２〜１００の整数を表わすが、可溶化性等と生分解性の観点から、４〜２０であることがより好ましく、４〜１０であることがさらに好ましい。
The R 12 represents an alkylene group having 2 to 4 carbon atoms, from the viewpoint of solubilizing the like and biodegradability, and more preferably an alkylene group having 2 to 3 carbon atoms. Further, R 12 may be composed of only one type or a combination of two or more types. When R 12 is composed of a combination of two or more, at least one is preferably an alkylene group having 2 carbon atoms, and the total content of alkylene groups having 2 carbon atoms is represented by R 2. On the other hand, it is more preferably 50% by mass or more. By being this aspect, it is suppressed that the hydrophobicity of the compound represented by general formula (II) becomes too high, and solubilization property etc. improve more.
N represents an integer of 2 to 100, but is more preferably 4 to 20 and even more preferably 4 to 10 from the viewpoints of solubilization and the like and biodegradability.
（１）第１の工程
本発明の製造方法は、亜リン酸ジエステル、および、上記一般式（III）で表されるポリアルキレングリコール誘導体を縮合して亜リン酸ポリアルキレングリコールエステルポリマーを得る第１の工程を有する。第１の工程は、例えば下記反応式（Ａ）によって表される。
(1) First Step In the production method of the present invention, a phosphite polyalkylene glycol ester polymer is obtained by condensing a phosphite diester and a polyalkylene glycol derivative represented by the general formula (III). 1 step. The first step is represented, for example, by the following reaction formula (A).
反応式（Ａ）中、Ｒ２１およびＲ２２はそれぞれ独立に脂肪族基または芳香族基を表す。Ｒ２３は一般式（ＩＩ）におけるＲ１２と同義であり、Ｌ２１は一般式（ＩＩ）におけるＬ１１と同義であり、ｉは一般式（ＩＩ）におけるｎと同義である。また、ｊは２〜３０の整数を表わす。 In the reaction formula (A), R 21 and R 22 each independently represents an aliphatic group or an aromatic group. R 23 has the same meaning as R 12 in formula (II), L 21 has the same meaning as L 11 in formula (II), and i has the same meaning as n in formula (II). J represents an integer of 2 to 30.
前記亜リン酸ジエステルは、亜リン酸の脂肪族エステルであっても、芳香族エステルであっても、これらの混合エステルであってもよい。
前記亜リン酸の脂肪族エステルを構成する脂肪族基としては、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリールアルキル基等を挙げることができる。中でも、製造効率の観点から、アルキル基であることが好ましく、炭素数１〜６のアルキル基であることがより好ましく、炭素数１〜４のアルキル基であることがさらに好ましい。
また前記亜リン酸の芳香族エステルを構成する芳香族基としては、芳香族炭化水素に由来する芳香族基であっても、芳香族複素環に由来する芳香族基であってもよい。中でも、製造効率の観点から、芳香族炭化水素に由来する芳香族基であることが好ましく、フェニル基、またはナフチル基であることが好ましく、フェニル基であることがより好ましい。
The phosphorous acid diester may be an aliphatic ester of phosphorous acid, an aromatic ester, or a mixed ester thereof.
Examples of the aliphatic group constituting the aliphatic ester of phosphorous acid include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, and an arylalkyl group. Among these, from the viewpoint of production efficiency, an alkyl group is preferable, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is more preferable, and an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms is more preferable.
The aromatic group constituting the aromatic ester of phosphorous acid may be an aromatic group derived from an aromatic hydrocarbon or an aromatic group derived from an aromatic heterocyclic ring. Among these, from the viewpoint of production efficiency, an aromatic group derived from an aromatic hydrocarbon is preferable, a phenyl group or a naphthyl group is preferable, and a phenyl group is more preferable.
また第１の工程における前記亜リン酸ジエステルに対するポリアルキレングリコールの比率（ポリアルキレングリコール：亜リン酸ジエステル）としては、１：３〜３：１であることが好ましく、１：２〜１：１であることがより好ましい。 The ratio of the polyalkylene glycol to the phosphite diester in the first step (polyalkylene glycol: phosphorous diester) is preferably 1: 3 to 3: 1, and is preferably 1: 2 to 1: 1. It is more preferable that
前記第１の工程において、亜リン酸ジエステルおよびポリアルキレングリコールを縮合する方法としては、通常用いられる縮合方法を特に制限なく用いることができる。具体的には例えば、亜リン酸ジエステルおよびポリアルキレングリコールを無溶媒あるいは適当な溶媒中で、加熱する方法を挙げることができる。
加熱温度および加熱時間は反応に用いる原料に応じて適宜選択することができる。例えば８０℃以上で数時間とすることができ、１００℃以上で数時間であることが好ましく、１２０℃以上で３時間以上であることがより好ましい。
In the first step, as a method for condensing the phosphite diester and the polyalkylene glycol, a commonly used condensing method can be used without any particular limitation. Specifically, for example, a method of heating phosphite diester and polyalkylene glycol without solvent or in an appropriate solvent can be mentioned.
The heating temperature and heating time can be appropriately selected according to the raw materials used for the reaction. For example, it can be several hours at 80 ° C. or higher, preferably 100 ° C. or higher and several hours, more preferably 120 ° C. or higher and 3 hours or longer.
前記第１の工程は、常圧下で行っても、減圧下で行なってもよい。本発明においては、製造効率の観点から、常圧下で亜リン酸ジエステルおよびポリアルキレングリコールを加熱して縮合した後、さらに減圧下（好ましくは、１０ｍｍＨｇ以下）で加熱して縮合反応を行なうことが好ましい。 The first step may be performed under normal pressure or under reduced pressure. In the present invention, from the viewpoint of production efficiency, the phosphite diester and polyalkylene glycol are condensed by heating under normal pressure, and then further heated under reduced pressure (preferably 10 mmHg or less) to carry out the condensation reaction. preferable.
前記第１の工程は無溶媒で行うことができるが、必要に応じて溶媒を用いてもよい。前記第１の工程に用いることができる溶媒としては特に制限はない。例えば、ヘキサン、オクタン、デカン等の炭化水素類、トルエン、キシレン、メシチレン等の芳香族炭化水素類等を挙げることができる。
また前記第１の工程においては、必要に応じて触媒を用いてもよい。前記触媒としては、エステル交換反応に通常用いられる触媒を適宜選択して用いることができる。
The first step can be performed without a solvent, but a solvent may be used as necessary. There is no restriction | limiting in particular as a solvent which can be used for the said 1st process. Examples thereof include hydrocarbons such as hexane, octane and decane, and aromatic hydrocarbons such as toluene, xylene and mesitylene.
In the first step, a catalyst may be used as necessary. As said catalyst, the catalyst normally used for transesterification can be selected suitably, and can be used.
本発明においては、第１の工程の反応条件を制御することで、亜リン酸ジエステルと上記一般式（III）で表されるポリアルキレングリコール誘導体の縮合度を制御することができる。すなわち、第１の工程の反応条件によって一般式（ＩＩ）で表される構造単位を含むリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体の分子量を制御することができる。 In the present invention, the degree of condensation between the phosphite diester and the polyalkylene glycol derivative represented by the general formula (III) can be controlled by controlling the reaction conditions in the first step. That is, the molecular weight of the phosphorylated alkylene glycol polymer derivative containing the structural unit represented by the general formula (II) can be controlled by the reaction conditions in the first step.
（２）第２の工程
本発明の製造方法は、前記第１の工程で得られる亜リン酸ポリアルキレングリコールエステルポリマーをハロゲン化剤でハロゲン化して亜リン酸ポリアルキレングリコールエステルポリマーのハロゲン化物を得る第２の工程を含む。第２の工程は、例えば下記反応式（Ｂ）によって表される。
(2) Second Step In the production method of the present invention, the polyalkylene glycol ester polymer obtained in the first step is halogenated with a halogenating agent to obtain a halide of the polyalkylene glycol ester polymer. A second step of obtaining. The second step is represented, for example, by the following reaction formula (B).
反応式（Ｂ）中、Ｘはハロゲン原子を表し、シュウ素原子または塩素原子であることが好ましい。またＲ２３、Ｌ２１、ｉ、およびｊは上記反応式（Ａ）におけるＲ２３、Ｌ２１、ｉ、およびｊと同義である。 In the reaction formula (B), X represents a halogen atom, and is preferably an oxygen atom or a chlorine atom. The R 23, L 21, i, and j have the same meanings as R 23, L 21, i, and j in the above reaction formula (A).
本発明におけるハロゲン化剤としては、亜リン酸エステルを酸化的にハロゲン化できるハロゲン化剤であれば、通常用いられるハロゲン化剤を特に制限なく用いることができる。具体的には、塩化チオニル、臭化チオニル、オキシ塩化リン、オキサリルクロリド、三塩化リン、五塩化リン、イソシアヌル酸のハロゲン化物等を挙げることができる。またブロモトリクロロメタン等を塩基と組み合わせて用いることもできる。 As the halogenating agent in the present invention, a commonly used halogenating agent can be used without particular limitation as long as it is a halogenating agent capable of oxidatively halogenating a phosphite. Specific examples include thionyl chloride, thionyl bromide, phosphorus oxychloride, oxalyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride, and isocyanuric acid halides. Bromotrichloromethane or the like can also be used in combination with a base.
中でも、反応特異性と反応速度の観点から、イソシアヌル酸のハロゲン化物をハロゲン化剤として用いることが好ましい。イソシアヌル酸のハロゲン化物としては、ジクロロイソシアヌル酸およびその塩、トリクロロイソシアヌル酸、ジブロモイソシアヌル酸およびその塩、ならびにトリブロモイソシアヌル酸等を挙げることができ、ジクロロイソシアヌル酸およびその塩、ならびにトリクロロイソシアヌル酸から選ばれる少なくとも１種を用いることがより好ましい。 Among these, from the viewpoint of reaction specificity and reaction rate, it is preferable to use a halide of isocyanuric acid as a halogenating agent. Examples of the isocyanuric acid halide include dichloroisocyanuric acid and its salt, trichloroisocyanuric acid, dibromoisocyanuric acid and its salt, and tribromoisocyanuric acid. It is more preferable to use at least one selected.
第２の工程におけるハロゲン化剤の添加量は特に制限はなく、必要に応じて適宜選択することができる。例えば、亜リン酸ポリアルキレングリコールエステルポリマーに含まれる亜リン酸残基１モルに対して、ハロゲン化剤を１／３０〜３当量用いることができ、１／１８〜２モル当量であることが好ましい。
具体的には例えば、ハロゲン化剤としてトリクロロイソシアヌル酸（３価のハロゲン化剤）を用いる場合、亜リン酸ポリアルキレングリコールエステルポリマーに含まれる亜リン酸残基１モルに対して、トリクロロイソシアヌル酸を１／１０〜１モル用いることができ、１／６〜２／３モル用いることが好ましい。
また本発明においては、ハロゲン化剤の添加量を制御することで、一般式（ＩＩ）で表される構造単位のポリマー全体に対する含有率を制御することもできる。
There is no restriction | limiting in particular in the addition amount of the halogenating agent in a 2nd process, It can select suitably as needed. For example, 1/30 to 3 equivalents of a halogenating agent can be used and 1/18 to 2 molar equivalents per mole of phosphorous acid residue contained in the polyalkylene glycol ester polymer of phosphorous acid. preferable.
Specifically, for example, when trichloroisocyanuric acid (trivalent halogenating agent) is used as the halogenating agent, trichloroisocyanuric acid is used with respect to 1 mol of the phosphorous acid residue contained in the polyalkylene glycol ester polymer of phosphite. 1/10 to 1 mol, and preferably 1/6 to 2/3 mol.
Moreover, in this invention, the content rate with respect to the whole polymer of the structural unit represented by general formula (II) can also be controlled by controlling the addition amount of a halogenating agent.
前記第２の工程は溶媒中で行うことができる。第２の工程に用いることができる溶媒としては、亜リン酸ポリアルキレングリコールエステルポリマーを溶解可能で、ハロゲン化剤に対して安定な溶媒であれば特に制限はない。具体的には、ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロゲン化炭化水素類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、１，２−ジメトキシエタンなどの鎖状または環状エーテル類、アセトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノンなどのケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノンなどのアミド類、アセトニトリルなどのニトリル類などを挙げることができる。 The second step can be performed in a solvent. The solvent that can be used in the second step is not particularly limited as long as it can dissolve the polyalkylene glycol ester polymer of phosphite and is stable to the halogenating agent. Specifically, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, and carbon tetrachloride, and chain structures such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, and 1,2-dimethoxyethane Alternatively, cyclic ethers, ketones such as acetone, methyl isobutyl ketone and cyclohexanone, amides such as dimethylformamide, dimethylacetamide and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, and nitriles such as acetonitrile can be used. .
前記第２の工程における反応温度および反応時間は、用いるハロゲン化剤に応じて適宜選択することができる。具体的には例えば、０℃〜１００℃の温度範囲、１〜４８時間の反応温度とすることができる。
本発明においては、ハロゲン化剤としてイソシアヌル酸のハロゲン化物を用いることで、加熱を要することなく、短時間かつ高収率で、所望の亜リン酸ポリアルキレングリコールエステルポリマーのハロゲン化物を得ることができる。
The reaction temperature and reaction time in the second step can be appropriately selected according to the halogenating agent used. Specifically, for example, a temperature range of 0 ° C. to 100 ° C. and a reaction temperature of 1 to 48 hours can be set.
In the present invention, by using a halide of isocyanuric acid as a halogenating agent, a desired halide of a polyalkylene glycol ester polymer of phosphite can be obtained in a short time and in a high yield without requiring heating. it can.
（３）第３の工程
本発明の製造方法は、前記第２の工程で得られる亜リン酸ポリアルキレングリコールエステルポリマーのハロゲン化物、ならびに、炭素数１〜３０のアルキルアルコール、炭素数２〜３０のアルケニルアルコールおよび炭素数２〜３０のアルキニルアルコールから選ばれる少なくとも１種のアルコールを反応させて、上記一般式（ＩＩ）で表される構造単位を含むリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体を得る第３の工程を有する。第３の工程は、例えば下記反応式（Ｃ）で表される。
(3) Third step The production method of the present invention comprises a halide of the polyalkylene glycol ester polymer of phosphorous acid obtained in the second step, an alkyl alcohol having 1 to 30 carbon atoms, and 2 to 30 carbon atoms. And a phosphorylated alkylene glycol polymer derivative containing a structural unit represented by the above general formula (II) is obtained by reacting at least one alcohol selected from alkenyl alcohol and alkynyl alcohol having 2 to 30 carbon atoms. Process. The third step is represented, for example, by the following reaction formula (C).
反応式（Ｃ）中、Ｒ２４は炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数２〜３０のアルケニル基、または炭素数２〜３０のアルキニル基を表す。またＲ２３、Ｌ２１、ｉ、およびｊは上記反応式（Ａ）におけるＲ２３、Ｌ２１、ｉ、およびｊと同義である。 In the reaction formula (C), R 24 represents an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 30 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 30 carbon atoms. The R 23, L 21, i, and j have the same meanings as R 23, L 21, i, and j in the above reaction formula (A).
前記アルコール（例えば、反応式（Ｃ）におけるＲ２４−ＯＨ）は、目的とする前記一般式（ＩＩ）で表される構造単位を含むリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体に応じて適宜選択することができる。具体的には例えば、前記一般式（ＩＩ）におけるＲ１１に対応するアルコール化合物を用いることができる。 The alcohol (for example, R 24 —OH in the reaction formula (C)) can be appropriately selected according to the target phosphorylated alkylene glycol polymer derivative containing the structural unit represented by the general formula (II). . Specifically, for example, an alcohol compound corresponding to R 11 in the general formula (II) can be used.
第３の工程における前記アルコールの添加量としては特に制限はなく、必要に応じて適宜選択することができる。例えば、亜リン酸ポリアルキレングリコールエステルポリマーのハロゲン化物に含まれるハロゲン化リン酸残基１モルに対して、アルコールを１モル以上用いることができ、３モル以上であることが好ましい。 There is no restriction | limiting in particular as the addition amount of the said alcohol in a 3rd process, It can select suitably as needed. For example, 1 mol or more of alcohol can be used with respect to 1 mol of the halogenated phosphoric acid residue contained in the halide of the polyalkylene glycol ester polymer of phosphite, and it is preferably 3 mol or more.
また前記アルコールは、１種単独でも２種以上を組み合わせて用いることができる。２種以上のアルコールを用いることで、前記一般式（ＩＩ）で表される構造単位を２種以上含むリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体を製造することができる。尚、第３の工程で２種以上のアルコールを用いる場合、２種以上のアルコールは同時に用いても、順次用いてもよい。 Moreover, the said alcohol can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types. By using two or more alcohols, a phosphorylated alkylene glycol polymer derivative containing two or more structural units represented by the general formula (II) can be produced. In the case where two or more alcohols are used in the third step, the two or more alcohols may be used simultaneously or sequentially.
本発明において前記第２の工程と第３の工程は、それぞれ独立して順次行なってもよく、また第２の工程と第３の工程を同時に行なってもよい。本発明においては、製造効率の観点から、第２の工程と第３の工程をそれぞれ独立して順次行なうことが好ましい。 In the present invention, the second step and the third step may be performed independently and sequentially, or the second step and the third step may be performed simultaneously. In the present invention, it is preferable to sequentially perform the second step and the third step independently from the viewpoint of manufacturing efficiency.
本発明のリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体の製造方法は、上記第１から第３の工程に加えて、必要に応じてその他の工程をさらに含むことができる。具体的には、リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体の精製工程等を挙げることができる。
前記精製工程としては、ポリマーの精製方法として通常用いられる精製方法を特に制限なく用いることができる。具体的には例えば、有機溶剤等を用いる再沈殿法、ゲルろ過法、透析法等を挙げることができる。
The method for producing a phosphorylated alkylene glycol polymer derivative of the present invention can further include other steps as necessary in addition to the first to third steps. Specific examples include a purification step of the phosphorylated alkylene glycol polymer derivative.
As the purification step, a purification method usually used as a polymer purification method can be used without particular limitation. Specific examples include a reprecipitation method using an organic solvent or the like, a gel filtration method, a dialysis method, and the like.
以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。尚、特に断りのない限り、「％」は質量基準である。 EXAMPLES The present invention will be specifically described below with reference to examples, but the present invention is not limited to these examples. Unless otherwise specified, “%” is based on mass.
＜実施例１＞
−ポリ（ブチル−ポリオキシエチレン−ホスホネート）の合成−
二口ナスフラスコにポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００、和光純薬（株）製）１２．７ｇ（３１．７ｍｍｍｏｌ）をとり、窒素気流下に蒸留装置を組立て、亜リン酸ジメチルエステル（ＤＰ、アルドリッチジャパン社製）４．７５ｇ（４３．２ｍｍｏｌ）を加えた。常圧下１３５℃に加熱して５時間、次いで減圧下（１ｍｍＨｇ）１６０℃で４時間、さらに減圧下（１ｍｍＨｇ）１８０℃で１５分間反応を行ない、ポリエチレングリコールと亜リン酸からなるエステルポリマー（ポリ（ポリオキシエチレン−Ｈ−ホスホネート）、以下「ＰＯＥ４００−Ｈ−Ｐ」と略記することがある）１１．３８ｇ（収率８０．４％）を得た。
窒素雰囲気下に、上記で得られたエステルポリマー２．０ｇをナスフラスコにとり、アセトニトリル３８ｍｌを加えて溶解した。さらにトリクロロイソシアヌル酸（アルドリッチジャパン社製）０．３５ｇを加えて、室温で３．５時間反応を行ない、ポリ（ポリオキシエチレン クロロホスホネート）を含むアセトニトリル溶液を得た。
次いで、１−ブタノール０．５ｍｌを加えて４１時間反応させた。ろ過後、得られた溶液にジエチルエーテルを加えて再沈殿を行い、ついで減圧下（１ｍｍＨｇ）で１２時間乾燥し、所望のポリ（ブチル−ポリオキシエチレン−ホスホネート）（リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体、以下「ＰＯＥ４００Ｐ−ＯＣ４Ｈ９」と略記することがある）を１．０４ｇ（収率４３．１％）得た。
得られたポリマーの数平均分子量を１Ｈ−ＮＭＲによって測定したところ、８２００であった。
得られたポリマーについて、ＮＭＲを測定し、構造解析を行なったところ、一般式（Ｉ）におけるＲ１がブチル基である構造単位をポリマー全体に対して８６％含んでいた。尚、下記ＮＭＲデータにおいてカッコ内の数値はピーク面積の相対値（％）を表す。
<Example 1>
-Synthesis of poly (butyl-polyoxyethylene-phosphonate)-
Take 12.7 g (31.7 mmol) of polyethylene glycol 400 (PEG400, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) in a two-necked eggplant flask, assemble a distillation apparatus under a nitrogen stream, and dimethyl phosphite (DP, Aldrich Japan) 4.75 g (43.2 mmol) were added. The reaction was carried out at 135 ° C under normal pressure for 5 hours, then under reduced pressure (1 mmHg) at 160 ° C for 4 hours, and further under reduced pressure (1 mmHg) at 180 ° C for 15 minutes, and an ester polymer (polyethylene glycol and phosphorous acid) (Polyoxyethylene-H-phosphonate), hereinafter abbreviated as “POE 400 -HP”), was obtained in an amount of 11.38 g (yield: 80.4%).
Under a nitrogen atmosphere, 2.0 g of the ester polymer obtained above was placed in an eggplant flask and dissolved by adding 38 ml of acetonitrile. Further, 0.35 g of trichloroisocyanuric acid (manufactured by Aldrich Japan) was added and reacted at room temperature for 3.5 hours to obtain an acetonitrile solution containing poly (polyoxyethylene chlorophosphonate).
Subsequently, 0.5 ml of 1-butanol was added and reacted for 41 hours. After filtration, diethyl ether was added to the resulting solution for reprecipitation, followed by drying under reduced pressure (1 mmHg) for 12 hours to obtain the desired poly (butyl-polyoxyethylene-phosphonate) (phosphorylated alkylene glycol polymer derivative, Hereinafter, 1.04 g (yield: 43.1%) of “POE 400 P-OC 4 H 9 ” may be obtained.
It was 8200 when the number average molecular weight of the obtained polymer was measured by 1 H-NMR.
The obtained polymer was subjected to NMR measurement and structural analysis. As a result, 86% of the structural unit in which R 1 in the general formula (I) is a butyl group was contained. In the NMR data below, the numerical value in parentheses represents the relative value (%) of the peak area.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８９（ｔ）、１．３４（ｓｅｘｔｅｔ）、１．５８（ｑｕｉｎｔｅｔ）、３．５４−３．５７（ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１３．４０、１８．１５、３１．６６、６５．２６、６６．２６、６９．４８、６９．７６．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ−１１．９１（３％）、−０．１２（８６％）、０．３２（１０％）．
1 H-NMR (DMSO-d 6) δ0.89 (t), 1.34 (sextet), 1.58 (quintet), 3.54-3.57 (m).
13 C-NMR (DMSO-d 6 ) δ 13.40, 18.15, 31.66, 65.26, 66.26, 69.48, 69.76.
31 P-NMR (DMSO-d 6 ) δ-11.91 (3%), -0.12 (86%), 0.32 (10%).
＜実施例２＞
−ポリ（エチル−ポリオキシエチレン−ホスホネート）の合成−
実施例１において、１−ブタノールの代わりにエタノールを用いたこと意外はと実施例１と同様にしてポリ（エチル−ポリオキシエチレン−ホスホネート）（リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体、以下「ＰＯＥ４００Ｐ−ＯＣ２Ｈ５」と略記することがある）を得た。
得られたポリマーの数平均分子量は５３００であった。
また得られたポリマーについて、ＮＭＲを測定し、構造解析を行なったところ、一般式（Ｉ）におけるＲ１がエチル基である構造単位をポリマー全体に対して１００％含んでいた。
<Example 2>
-Synthesis of poly (ethyl-polyoxyethylene-phosphonate)-
In Example 1, poly (ethyl-polyoxyethylene-phosphonate) (phosphorylated alkylene glycol polymer derivative, hereinafter referred to as “POE 400 P—” was used in the same manner as in Example 1 except that ethanol was used instead of 1-butanol. OC 2 H 5 ”).
The number average molecular weight of the obtained polymer was 5300.
Moreover, when NMR was measured and the structural analysis was performed about the obtained polymer, the structural unit whose R < 1 > in general formula (I) is an ethyl group was contained 100% with respect to the whole polymer.
１Ｈ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ) δ８１．１７(ｔ)、８３．６１−３．６５(ｍ)
３１Ｐ−ＮＭＲ(ＣＤ３ＯＤ) δ８０．０２６(７４．６％)、８０．５９(２５．０％)、８１．２３(１．３％)
1 H-NMR (CD 3 OD) δ81.17 (t), 83.61-3.65 (m)
31 P-NMR (CD 3 OD) δ 80.026 (74.6%), 80.59 (25.0%), 81.23 (1.3%)
＜実施例３＞
−ポリ（メチル−オクチル−ポリオキシエチレン−ホスホネート）の合成−
実施例１と同様にして得られたポリ（ポリオキシエチレン−クロロホスホネート）を含むアセトニトリル溶液をろ過した後、溶媒を留去した。残渣にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３８ｍｌを加えて溶解し、１−オクタノール１ｍｌを加えて室温で９６時間反応を行なった。
次いでメタノール２ｍｌを加えて、さらに２０時間反応を行なった。溶媒を留去し、ジクロロメタンを加えて、ろ過した後、ジエチルエーテルにて再沈殿を行い、ついで減圧下（１ｍｍＨｇ）で一昼夜乾燥し、所望のポリ（メチル−オクチル−ポリオキシエチレン−ホスホネート）（リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体、以下「ＰＯＥ４００Ｐ−ＯＣ８Ｈ１７」と略記することがある）を０．７３ｇ（収率５８．３％）得た。
得られたポリマーの数平均分子量は５３００であった。
また得られたポリマーについて、ＮＭＲを測定し、構造解析を行なったところ、一般式（Ｉ）におけるＲ１がメチル基である構造単位をポリマー全体に対して６１．１％、オクチル基である構造単位を３８．９％含んでいた。
<Example 3>
-Synthesis of poly (methyl-octyl-polyoxyethylene-phosphonate)-
The acetonitrile solution containing poly (polyoxyethylene-chlorophosphonate) obtained in the same manner as in Example 1 was filtered, and then the solvent was distilled off. The residue was dissolved by adding 38 ml of tetrahydrofuran (THF), and 1 ml of 1-octanol was added and reacted at room temperature for 96 hours.
Next, 2 ml of methanol was added, and the reaction was further carried out for 20 hours. The solvent was distilled off, dichloromethane was added, and after filtration, reprecipitation was performed with diethyl ether, followed by drying overnight under reduced pressure (1 mmHg) to obtain the desired poly (methyl-octyl-polyoxyethylene-phosphonate) ( 0.73 g (yield: 58.3%) of a phosphorylated alkylene glycol polymer derivative, which may be hereinafter abbreviated as “POE 400 P-OC 8 H 17 ”) was obtained.
The number average molecular weight of the obtained polymer was 5300.
Moreover, when NMR was measured and structural analysis was performed on the obtained polymer, a structure unit in which R 1 in the general formula (I) was a methyl group was 61.1% of the entire polymer, and the structure was an octyl group. It contained 38.9% units.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ）、１．２４−１．３７（ｍ）、１．６７（ｑｕｉｎｔｅｔ）、３．６０−３．７１（ｍ）、３．８３（ｄ）、４．１７−４．２１（ｍ）．
１３Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ６６．３０、６６．８０、７０．０４、７０．５６．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１２．４１、−０．１６、０．２８、０．８５．
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 0.88 (t), 1.24-1.37 (m), 1.67 (quintet), 3.60-3.71 (m), 3.83 (d) 4.17-4.21 (m).
13 C-NMR (CDCl 3 ) δ 66.30, 66.80, 70.04, 70.56.
31 P-NMR (CDCl 3 ) δ-12.41, −0.16, 0.28, 0.85.
＜実施例４＞
−ポリ（メチル−ドデシル−ポリオキシエチレン−ホスホネート）の合成−
実施例１において、ポリエチレングリコール４００の代わりにポリエチレングリコール２００を用いたこと以外は実施例１と同様にして得られたポリ（ポリオキシエチレン−クロロホスホネート）を含むアセトニトリル溶液をろ過した後、溶媒を留去した。残渣にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３８ｍｌを加えて溶解し、１−ドデカノール２．１ｍｌを加えて室温で４８時間反応を行なった。
次いで１−ドデカノール２．１ｍｌを加えて室温で４８時間反応を行なった。溶媒を留去し、ジエチルエーテルにて再沈殿を行い、ついで減圧下（１ｍｍＨｇ）で一昼夜乾燥し、所望のポリ（メチル−ドデシル−ポリオキシエチレン−ホスホネート）（リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体、以下「ＰＯＥ２００Ｐ−ＯＣ１２Ｈ２５」と略記することがある）を１．０７ｇ（収率２８．８７％）得た。
得られたポリマーの数平均分子量は４８００であった。
また得られたポリマーについて、ＮＭＲを測定し、構造解析を行なったところ、一般式（Ｉ）におけるＲ１がドデシル基である構造単位を１００％含んでいた。
<Example 4>
-Synthesis of poly (methyl-dodecyl-polyoxyethylene-phosphonate)-
In Example 1, except that polyethylene glycol 200 was used instead of polyethylene glycol 400, the acetonitrile solution containing poly (polyoxyethylene-chlorophosphonate) obtained in the same manner as in Example 1 was filtered, and then the solvent was removed. Distilled off. Tetrahydrofuran (THF) (38 ml) was added to the residue for dissolution, and 1-dodecanol (2.1 ml) was added, followed by reaction at room temperature for 48 hours.
Next, 2.1 ml of 1-dodecanol was added and the reaction was carried out at room temperature for 48 hours. The solvent was distilled off, reprecipitation was carried out with diethyl ether, followed by drying overnight under reduced pressure (1 mmHg) to obtain the desired poly (methyl-dodecyl-polyoxyethylene-phosphonate) (phosphorylated alkylene glycol polymer derivative, hereinafter “ As a result, 1.07 g (yield: 28.87%) of POE 200 P-OC 12 H 25 was obtained.
The number average molecular weight of the obtained polymer was 4800.
Also the obtained polymer was measured NMR, was subjected to a structural analysis, R 1 in the general formula (I) is contained 100% of the structural unit is a dodecyl group.
＜実施例５＞
−ポリ（メチル−オクタデシル−ポリオキシエチレン−ホスホネート）の合成−
実施例１と同様にして得られたポリ（ポリオキシエチレン−クロロホスホネート）を含むアセトニトリル溶液をろ過した後、溶媒を留去した。残渣にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）１０ｍｌを加えて溶解し、１−オクタデカノール３．０ｇを加えて室温で１４０時間反応を行なった。
次いでメタノール１ｍｌを加えて、さらに２４時間反応を行なった。溶媒を留去し、ジクロロメタンを加えて、ろ過した後、ジエチルエーテルにて再沈殿を行い、ついで減圧下（１ｍｍＨｇ）で一昼夜乾燥し、所望のポリ（メチル−オクタデシル−ポリオキシエチレン−ホスホネート）（リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体、以下「ＰＯＥ４００Ｐ−ＯＣ１８Ｈ３７」と略記することがある）を０．５７ｇ（収率１８．９％）得た。
得られたポリマーの数平均分子量は１２７００であった。
また得られたポリマーについて、ＮＭＲを測定し、構造解析を行なったところ、一般式（Ｉ）におけるＲ１がメチル基である構造単位をポリマー全体に対して７０．７％、オクタデシル基である構造単位を２９．３％含んでいた。
<Example 5>
-Synthesis of poly (methyl-octadecyl-polyoxyethylene-phosphonate)-
The acetonitrile solution containing poly (polyoxyethylene-chlorophosphonate) obtained in the same manner as in Example 1 was filtered, and then the solvent was distilled off. Tetrahydrofuran (THF) 10 ml was added to the residue and dissolved, and 1-octadecanol 3.0 g was added and reacted at room temperature for 140 hours.
Next, 1 ml of methanol was added, and the reaction was further carried out for 24 hours. The solvent was distilled off, dichloromethane was added, and after filtration, reprecipitation was performed with diethyl ether, followed by drying overnight under reduced pressure (1 mmHg) to obtain the desired poly (methyl-octadecyl-polyoxyethylene-phosphonate) ( 0.57 g (yield: 18.9%) of phosphorylated alkylene glycol polymer derivative, which may be hereinafter abbreviated as “POE 400 P-OC 18 H 37 ”) was obtained.
The number average molecular weight of the obtained polymer was 12,700.
Moreover, when NMR was measured and structural analysis was performed on the obtained polymer, the structural unit in which R 1 in the general formula (I) is a methyl group was 70.7% of the whole polymer, and the structure was an octadecyl group. It contained 29.3% units.
１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ０．８８（ｔ）、１．２６（ｓ）、１．６７（ｑｕｉｎｔｅｔ）、３．６４（ｍ）、３．７８（ｄ）、３．６４−３．７２（ｍ）．
３１Ｐ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ−１２．１、−０．１２、０．１３、０．８８．
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ 0.88 (t), 1.26 (s), 1.67 (quintet), 3.64 (m), 3.78 (d), 3.64-3.72 (M).
31 P-NMR (CDCl 3 ) δ-12.1, -0.12, 0.13, 0.88.
＜実施例６＞
−ポリ（メチル−オクチル−ポリオキシエチレン−ホスホネート）の合成−
実施例１と同様にして得られたポリ（ポリオキシエチレン−クロロホスホネート）を含むアセトニトリル溶液をろ過した後、溶媒を留去した。残渣にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）３８ｍｌを加えて溶解し、１−オクタノール７．９ｍｌを加えて室温で３０分時間反応を行なった。
次いでメタノール２ｍｌを加えて、さらに２０時間反応を行なった。溶媒を留去し、ジクロロメタンを加えて、ろ過した後、ジエチルエーテルにて再沈殿を行い、ついで減圧下（１ｍｍＨｇ）で一昼夜乾燥し、所望のポリ（メチル−オクチル−ポリオキシエチレン−ホスホネート）（リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体）を得た。
得られたポリマーについて、ＮＭＲを測定し、構造解析を行なったところ、一般式（Ｉ）におけるＲ１がメチル基である構造単位をポリマー全体に対して５９．９％、オクチル基である構造単位を４０．１％含んでいた。
<Example 6>
-Synthesis of poly (methyl-octyl-polyoxyethylene-phosphonate)-
The acetonitrile solution containing poly (polyoxyethylene-chlorophosphonate) obtained in the same manner as in Example 1 was filtered, and then the solvent was distilled off. Tetrahydrofuran (THF) 38 ml was added to the residue and dissolved, 1-octanol 7.9 ml was added, and the reaction was performed at room temperature for 30 minutes.
Next, 2 ml of methanol was added, and the reaction was further carried out for 20 hours. The solvent was distilled off, dichloromethane was added, and after filtration, reprecipitation was performed with diethyl ether, followed by drying overnight under reduced pressure (1 mmHg) to obtain the desired poly (methyl-octyl-polyoxyethylene-phosphonate) ( A phosphorylated alkylene glycol polymer derivative) was obtained.
The obtained polymer was subjected to NMR measurement and structural analysis. As a result, the structural unit in which R 1 in the general formula (I) was a methyl group was 59.9% of the whole polymer, and the structural unit was an octyl group. 40.1%.
＜実施例７＞
実施例６において、１−オクタノールを加えてからの反応時間を３０分間の代わりに２時間としたこと以外は実施例５と同様にしてリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体）を得た。
得られたポリマーについて、ＮＭＲを測定し、構造解析を行なったところ、一般式（Ｉ）におけるＲ１がメチル基である構造単位をポリマー全体に対して５４．２％、オクチル基である構造単位を４５．８％含んでいた。
<Example 7>
In Example 6, a phosphorylated alkylene glycol polymer derivative) was obtained in the same manner as in Example 5 except that the reaction time after adding 1-octanol was changed to 2 hours instead of 30 minutes.
The obtained polymer was subjected to NMR measurement and structural analysis. As a result, the structural unit in which R 1 in the general formula (I) was a methyl group was 54.2% of the whole polymer, and the structural unit was an octyl group. Of 45.8%.
＜実施例８＞
実施例６において、１−オクタノールを加えてからの反応時間を３０分間の代わりに２４時間としたこと以外は実施例５と同様にしてリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体）を得た。
得られたポリマーについて、ＮＭＲを測定し、構造解析を行なったところ、一般式（Ｉ）におけるＲ１がメチル基である構造単位をポリマー全体に対して３．９％、オクチル基である構造単位を９６．１％含んでいた。
<Example 8>
In Example 6, a phosphorylated alkylene glycol polymer derivative) was obtained in the same manner as in Example 5 except that the reaction time after adding 1-octanol was 24 hours instead of 30 minutes.
The obtained polymer was measured for NMR and subjected to structural analysis. As a result, 3.9% of the structural unit in which R 1 in the general formula (I) is a methyl group, and a structural unit in which the octyl group is a structural unit. Of 96.1%.
＜評価＞
［生分解性］
上記で得られたリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体について、以下のようにして生分解性を評価した。
数平均分子量（Ｍｎ）５３２０であるポリ（エチル−ポリオキシエチレン−ホスホネート）（ＰＯＥ４００Ｐ−ＯＣ２Ｈ５）の０．３０ｇを、蒸留水３００ｍｌに溶解し、室温で３日間放置した。放置後のポリマー溶液の３０ｍｌを取り凍結乾燥後、ＮＭＲで数平均分子量を測定したところＭｎ＝４６８６であった。
数平均分子量が低下したことから、本発明のリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体は、蒸留水中３日間でその一部が加水分解されたことが分かる。
<Evaluation>
[Biodegradability]
The biodegradability of the phosphorylated alkylene glycol polymer derivative obtained above was evaluated as follows.
0.30 g of poly (ethyl-polyoxyethylene-phosphonate) (POE 400 P-OC 2 H 5 ) having a number average molecular weight (Mn) 5320 was dissolved in 300 ml of distilled water and left at room temperature for 3 days. 30 ml of the polymer solution was allowed to stand, freeze-dried, and the number average molecular weight measured by NMR was Mn = 4686.
Since the number average molecular weight decreased, it can be seen that a part of the phosphorylated alkylene glycol polymer derivative of the present invention was hydrolyzed in 3 days in distilled water.
［可溶化性］
親油性色素であるスダンIIIのジクロロメタン飽和溶液を調製した。この飽和溶液０．５ｍｌを、（１）蒸留水５ｍｌ、（２）蒸留水５ｍｌに上記ＰＯＥ２００−Ｈ−Ｐを１００ｍｇ溶解した溶液、（３）蒸留水５ｍｌに上記ＰＯＥ２００Ｐ−ＯＣ１２Ｈ２５を１００ｍｇ溶解した溶液に、それぞれ添加して充分に攪拌した。
その結果、（３）蒸留水５ｍｌに上記ＰＯＥ２００Ｐ−ＯＣ１２Ｈ２５を１００ｍｇ溶解した溶液においてのみ、スダンIIIの着色が認められた。すなわち、ＰＯＥ２００Ｐ−ＯＣ１２Ｈ２５によって、親油性色素であるスダンIIIが蒸留水中に可溶化された。
また、スダンIIIが可溶化された溶液を、室温で２週間放置したところ、着色量の低下が認められた。
これはＰＯＥ２００Ｐ−ＯＣ１２Ｈ２５が加水分解され、可溶化能が低下したためと考えることができる。
[Solubility]
A saturated solution of Sudan III, a lipophilic pigment, in dichloromethane was prepared. The saturated solution 0.5 ml, (1) distilled water 5ml, (2) a solution of distilled water 5ml The above POE 200 -H-P was dissolved 100 mg, (3) the distilled water 5ml POE 200 P-OC 12 H Each was added to a solution in which 100 mg of 25 was dissolved and sufficiently stirred.
As a result, (3) coloring of Sudan III was observed only in a solution obtained by dissolving 100 mg of the above POE 200 P-OC 12 H 25 in 5 ml of distilled water. That is, Sudan III, which is a lipophilic pigment, was solubilized in distilled water by POE 200 P-OC 12 H 25 .
Moreover, when the solution in which Sudan III was solubilized was allowed to stand at room temperature for 2 weeks, a decrease in the amount of coloring was observed.
This can be considered that POE 200 P-OC 12 H 25 was hydrolyzed and the solubilization ability was lowered.
［ミセル形成］
上記で得られたＰＯＥ２００Ｐ−ＯＣ１２Ｈ２５の３ｍｇを蒸留水１０ｍｌに溶解し、Ｚｅｔａｓｉｚｅｒ３０００ＨＳ（マルバーン社製）を用いて、２５℃における体積平均粒径を測定したところ２２５ｎｍであった。
すなわち、本発明のリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体は水中で容易にミセルを形成することが分かる。
[Micelle formation]
3 mg of the POE 200 P-OC 12 H 25 obtained above was dissolved in 10 ml of distilled water, and the volume average particle size at 25 ° C. was measured using Zetasizer 3000HS (Malvern).
That is, it can be seen that the phosphorylated alkylene glycol polymer derivative of the present invention easily forms micelles in water.
以上の結果から、前記一般式（Ｉ）で表される構造単位を含むリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体は、制御可能な生分解性を有していたことが分かる。また、前記リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体は、水不溶性または水難溶性化合物の可溶化剤として有用であることが分かる。
さらに本発明の製造方法により、前記リン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体を効率的に製造することができたことが分かる。
From the above results, it can be seen that the phosphorylated alkylene glycol polymer derivative containing the structural unit represented by the general formula (I) had controllable biodegradability. Moreover, it turns out that the said phosphorylated alkylene glycol polymer derivative is useful as a solubilizer of a water-insoluble or poorly water-soluble compound.
Furthermore, it turns out that the said phosphorylated alkylene glycol polymer derivative was able to be efficiently manufactured with the manufacturing method of this invention.
Claims (10)
（一般式（Ｉ）中、Ｒ１は炭素数２〜３０のアルキル基、炭素数２〜３０のアルケニル基、または炭素数２〜３０のアルキニル基を表し、Ｒ２は炭素数２〜４のアルキレン基を表し、Ｌ１は単結合またはポリアルキレンオキシ基を含む２価の連結基を表し、ｎは２〜１００の整数を表わす） The phosphorylated alkylene glycol polymer derivative containing the structural unit represented by the following general formula (I).
(In General Formula (I), R 1 represents an alkyl group having 2 to 30 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 30 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 30 carbon atoms, and R 2 has 2 to 4 carbon atoms. An alkylene group, L 1 represents a divalent linking group containing a single bond or a polyalkyleneoxy group, and n represents an integer of 2 to 100)
前記亜リン酸ポリアルキレングリコールエステルポリマーをハロゲン化剤でハロゲン化して亜リン酸ポリアルキレングリコールエステルポリマーのハロゲン化物を得る工程と、
前記亜リン酸ポリアルキレングリコールエステルポリマーのハロゲン化物、ならびに、炭素数１〜３０のアルキルアルコール、炭素数２〜３０のアルケニルアルコールおよび炭素数２〜３０のアルキニルアルコールから選ばれる少なくとも１種のアルコールを反応させる工程と、
を有する、下記一般式（ＩＩ）で表される構造単位を含むリン酸化アルキレングリコールポリマー誘導体の製造方法。
（一般式（ＩＩ）および一般式（ＩＩＩ)中、Ｒ１１は炭素数１〜３０のアルキル基、炭素数２〜３０のアルケニル基、または炭素数２〜３０のアルキニル基を表し、Ｒ１２は炭素数２〜４のアルキレン基を表し、Ｌ１１は単結合またはポリアルキレンオキシ基を含む２価の連結基を表し、ｎは２〜１００の整数を表わす） A step of condensing a phosphite diester and a polyalkylene glycol derivative represented by the following general formula (III) to obtain a phosphite polyalkylene glycol ester polymer;
Halogenating the phosphite polyalkylene glycol ester polymer with a halogenating agent to obtain a halide of the phosphite polyalkylene glycol ester polymer;
A halide of the polyalkylene glycol ester polymer of phosphorous acid, and at least one alcohol selected from alkyl alcohols having 1 to 30 carbon atoms, alkenyl alcohols having 2 to 30 carbon atoms and alkynyl alcohols having 2 to 30 carbon atoms; Reacting, and
The manufacturing method of the phosphorylated alkylene glycol polymer derivative containing the structural unit represented by the following general formula (II) which has these.
(In General Formula (II) and General Formula (III), R 11 represents an alkyl group having 1 to 30 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 30 carbon atoms, or an alkynyl group having 2 to 30 carbon atoms, and R 12 represents A C 2-4 alkylene group, L 11 represents a divalent linking group containing a single bond or a polyalkyleneoxy group, and n represents an integer of 2-100.
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