JP2011102241A - Novel 1-aminocarbonylpiperidine derivative - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide a novel compound useful as an antiallergic agent. <P>SOLUTION: There is provided a novel 1-aminocarbonylpiperidine derivative, represented by formula (I), or a physiologically acceptable salt thereof. In the formula, R<SP>1</SP>represents a cycloalkyl group or the like; R<SP>2</SP>represents a phenyl group or the like; R<SP>3</SP>and R<SP>4</SP>may be the same or different and each represent hydrogen, halogen, a hydroxy group, and an alkyl group or the like; groups: ring A represents an azetidin-1-yl group, a pyrrolidin-1-yl group, a piperidino group, and a piperazin-1-yl group or the like; and m represents 1, 2 or 3. <P>COPYRIGHT: (C)2011,JPO&INPIT

Description

本発明は、優れた抗アレルギー作用を有する新規な１−アミノカルボニルピペリジン誘導体、その生理的に許容される塩およびそれらを含有する医薬組成物に関するものである。   The present invention relates to a novel 1-aminocarbonylpiperidine derivative having an excellent antiallergic action, a physiologically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical composition containing them.

近年、大気汚染、家屋構造の変化（密閉性、冷暖房など）等が原因で気管支喘息、アレルギー性鼻炎、蕁麻疹、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎のようなアレルギー疾患が増加してきている。現在、これらのアレルギー疾患の治療には主にステロイド剤が用いられているが、ステロイド類はしばしば重篤な副作用を生ずる。また、近年、免疫抑制作用を有する数種の薬剤もアレルギー疾患の予防および治療に有効であるとされているが、これも重篤な副作用が懸念されるため、その使用が制限されている。一方、既存の抗ヒスタミン剤や抗炎症剤も対症療法としてアレルギー疾患治療に用いられるが、特にアトピー性皮膚炎においてこれらの薬剤は十分な治療効果を示さない。したがって、アレルギー疾患の予防および治療に対して経口投与で有効な新しい非ステロイド系の抗アレルギー剤が切望されている。   In recent years, allergic diseases such as bronchial asthma, allergic rhinitis, urticaria, atopic dermatitis, and contact dermatitis have increased due to air pollution and changes in house structure (sealing, heating and cooling, etc.). At present, steroids are mainly used for the treatment of these allergic diseases, but steroids often cause serious side effects. In recent years, several kinds of drugs having immunosuppressive action are also considered to be effective for the prevention and treatment of allergic diseases, but their use is also limited because of serious side effects. On the other hand, existing antihistamines and anti-inflammatory agents are also used for the treatment of allergic diseases as symptomatic treatment, but these drugs do not show sufficient therapeutic effects particularly in atopic dermatitis. Therefore, a new non-steroidal antiallergic agent effective by oral administration for the prevention and treatment of allergic diseases is eagerly desired.

特許文献１は、下記一般式で表されるプロテイン阻害剤を開示している。該化合物は、骨粗鬆症、歯周病、骨関節炎等の治療に用いられることが記載されている。本発明の化合物のピペリジン環の窒素原子は、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ-Ｒ^１で置換されているが、それに対応する下記化合物の置換基Ｒ^５にはそのような置換基を有していない。したがって、本発明の化合物とは明らかに化学構造が異なる。 Patent Document 1 discloses a protein inhibitor represented by the following general formula. It is described that the compound is used for the treatment of osteoporosis, periodontal disease, osteoarthritis and the like. The nitrogen atom of the piperidine ring of the compound of the present invention is substituted with —C (═O) —NH—R ¹ , and the corresponding substituent R ⁵ of the following compound has such a substituent. Not. Therefore, the chemical structure is clearly different from the compound of the present invention.

〔式中、ＹはＡｒまたはＮＲ^１Ｒ^２であり；
Ｒ^１はＲ″、Ｒ″Ｃ（Ｏ）、Ｒ″Ｃ（Ｓ）、Ｒ″ＳＯ_２、Ｒ″ＯＣ（Ｏ）、Ｒ″Ｒ′ＮＣ（Ｏ）、またはＲ″Ｒ′ＮＣ（Ｓ）であり；
Ｒ^２はＨ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルであり；
Ｒ^３はＨ、Ｃ_２−６アルケニル、Ｃ_２−６アルキニル、Ｈｅｔ、Ａｒ等であり；
Ｒ^４はＡｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル等であり；
Ｒ^５はＲ^６−Ｎ（Ｒ^１）−Ｃ（Ｒ^７）−Ｚ−、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル、アダマンチル−Ｃ（Ｏ）−、Ａｒ−Ｃ（Ｏ）−、またはＨｅｔ−Ｃ（Ｏ）−であり；
各Ｒ′は独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_２−６アルケニル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルであり；
各Ｒ″は独立してＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、またはＨｅｔ−Ｃ_０−６アルキルであり；
Ｒ'''はＨ、Ｃ_１−６アルキル等であり；
Ｒ^６はＲ″、Ｒ″Ｃ（Ｏ）、Ｒ″Ｃ（Ｓ）、Ｒ″ＳＯ_２、Ｒ″ＯＣ（Ｏ）、Ｒ″Ｒ′ＮＣ（Ｏ）等であり；
Ｒ^７はＣ_３−６シクロアルキル−Ｃ_０−６アルキル、Ａｒ−Ｃ_０−６アルキル、Ｈｅｔ−Ｃ_０−６アルキル等であり；
ＺはＣ（Ｏ）またはＣＨ_２であり；
ｎは１，２または３である。〕 [Wherein Y is Ar or NR ¹ R ² ;
R ¹ is R ″, R ″ C (O), R ″ C (S), R ″ SO ₂ , R ″ OC (O), R ″ R′NC (O), or R ″ R′NC (S). Is;
R ² is H, C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, Ar—C _0-6 alkyl, or Het-C _0-6 alkyl;
R ³ is H, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, Het, Ar, etc .;
R ⁴ is Ar—C _0-6 alkyl, Het-C _0-6 alkyl, etc .;
R ⁵ represents R ⁶ —N (R ¹ ) —C (R ⁷ ) —Z—, Ar—C _0-6 alkyl, Het—C _0-6 alkyl, adamantyl-C (O) —, Ar—C (O )-, Or Het-C (O)-;
Each R ′ is independently C _1-6 alkyl, C _2-6 alkenyl, Ar—C _0-6 alkyl, or Het-C _0-6 alkyl;
Each R "is independently _{C 1-6 alkyl, C 3-6} cycloalkyl _{-C 0-6} alkyl, _{Ar-C 0-6} alkyl or _{Het-C 0-6} alkyl;
R ′ ″ is H, C _1-6 alkyl or the like;
R ⁶ is R ″, R ″ C (O), R ″ C (S), R ″ SO ₂ , R ″ OC (O), R ″ R′NC (O), etc .;
R ⁷ is _{C 3-6} cycloalkyl _{-C 0-6} alkyl, _{Ar-C 0-6} alkyl, _{Het-C 0-6} alkyl and the like;
Z is C (O) or CH ₂ ;
n is 1, 2 or 3. ]

特許文献２には、下記一般式で表されるＰＧＤ２レセプタアンタゴニストを開示している。該化合物は炎症性疾患（アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、関節リウマチ、骨関節炎、炎症性腸疾患または皮膚障害）の治療に用いられることが記載されている。該化合物は、ピペリジン環を有しているがこのピペリジン環は必ず他の単環式芳香環と縮合している縮合二環式複素環であり、本発明の化合物とは明らかに化学構造が異なる。   Patent Document 2 discloses a PGD2 receptor antagonist represented by the following general formula. It is described that the compound is used for the treatment of inflammatory diseases (allergic rhinitis, allergic asthma, atopic dermatitis, chronic obstructive pulmonary disease, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, inflammatory bowel disease or skin disorder) Yes. The compound has a piperidine ring, but this piperidine ring is a condensed bicyclic heterocyclic ring that is always condensed with another monocyclic aromatic ring, and the chemical structure is clearly different from the compound of the present invention. .

〔式中、環Ａは、必要に応じて置換した単環式芳香環である；
Ｒは、−Ｘ_１−Ｒ^１である；
Ｒ^ｘは、−Ｘ_２−Ｒ^４である；
Ｒ^３は、必要に応じて置換した環状脂肪族基、芳香族基等である；
Ｘは、−Ｃ（Ｒ^２）_２−等である；
Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ別個に、結合、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ等である；
Ｒ^１はＨまたは必要に応じて環状脂肪族基、芳香族基または非芳香族複素環基である；
Ｒ^２は別個にＨ、−Ｘ_４−Ｒ^８等である；
Ｒ^４はＨ、−Ｘ_６−Ｒ^１０等である；
Ｘ_４およびＸ_６はそれぞれ別個に、直鎖または分枝ヒドロカルビル基であり、該ヒロドカルビル基は、必要に応じて、ハロ、−ＯＨ、＝Ｏ等からなる群から選択される１個またはそれ以上の基で置換されている；
Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ別個に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルである；そして、
Ｒ^８およびＲ^１０は、それぞれ別個に、Ｈ、環状脂肪族基、芳香族基、非芳香族複素環基等である；等。〕 [Wherein ring A is an optionally substituted monocyclic aromatic ring;
R is —X ₁ —R ¹ ;
R ^x is —X ₂ —R ⁴ ;
R ³ is an optionally substituted cycloaliphatic group, aromatic group or the like;
X is —C (R ² ) ₂ — and the like;
X ₁ and X ₂ are each independently a bond, C (O), C (O) NH, etc .;
R ¹ is H or optionally a cyclic aliphatic group, an aromatic group or a non-aromatic heterocyclic group;
R ² is independently H, —X ₄ —R ^{8 and the} like;
R ⁴ is H, —X ₆ —R ¹⁰ or the like;
X ₄ and X ₆ are each independently a linear or branched hydrocarbyl group, wherein the hydrocarbyl group is optionally selected from one or more selected from the group consisting of halo, —OH, ═O, and the like. Substituted with a group of
R ⁵ and R ⁶ are each independently H or C ₁ -C ₃ alkyl; and
R ⁸ and R ¹⁰ are each independently H, a cycloaliphatic group, an aromatic group, a non-aromatic heterocyclic group, or the like; ]

また、特許文献３には、下記一般式で表されるＰＧＤ２レセプタアンタゴニストを開示している。該化合物は炎症性疾患（アレルギー性鼻炎、関節リウマチ、慢性閉塞性肺疾患、アトピー性皮膚炎またはアレルギー性喘息）の治療に用いられることが記載されている。該化合物は、ピペリジン環を有しているがこのピペリジン環は必ず他の単環式芳香環と縮合している縮合二環式複素環であり、本発明の化合物とは明らかに化学構造が異なる。   Patent Document 3 discloses a PGD2 receptor antagonist represented by the following general formula. The compounds are described for use in the treatment of inflammatory diseases (allergic rhinitis, rheumatoid arthritis, chronic obstructive pulmonary disease, atopic dermatitis or allergic asthma). The compound has a piperidine ring, but this piperidine ring is a condensed bicyclic heterocyclic ring that is always condensed with another monocyclic aromatic ring, and the chemical structure is clearly different from the compound of the present invention. .

〔式中、環Ａは、必要に応じて置換した単環式芳香環である；
Ｒは、−Ｘ_１−Ｒ^１である；
Ｒ^ｘは、−Ｘ_２−Ｒ^４である；
Ｘ_１およびＸ_２はそれぞれ別個に、Ｃ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）ＮＨ等である；
Ｒ^１は、置換した５〜６員環である芳香環基または複素芳香環基である；
Ｒ^２は、Ｃ_１−３アルキル基である；
Ｒ^３は、芳香環、複素芳香環、非芳香族炭素環、または非芳香族複素環から選ばれる必要に応じて置換した単環式または二環式基である；
Ｒ^４は、必要に応じて置換したＣ_１−６アルキル基等である；等。〕 [Wherein ring A is an optionally substituted monocyclic aromatic ring;
R is —X ₁ —R ¹ ;
R ^x is —X ₂ —R ⁴ ;
X ₁ and X ₂ are each independently C (O), C (O) NH, etc .;
R ¹ is a substituted 5- or 6-membered aromatic or heteroaromatic group;
R ² is a C _1-3 alkyl group;
R ³ is an optionally substituted monocyclic or bicyclic group selected from an aromatic ring, a heteroaromatic ring, a non-aromatic carbocycle, or a non-aromatic heterocycle;
R ⁴ is an optionally substituted C _1-6 alkyl group or the like; ]

特許文献４には、下記一般式で表されるセロトニンおよびノルアドレナリン再取り込み阻害剤を開示している。該化合物は、セロトニンおよびノルアドレナリンの両方の阻害に関わっている疾患（尿失禁）やセロトニンまたはノルアドレナリンのどちらか一方の再取り込みを阻害する疾患（疼痛、うつ病等）の治療に使用されることが記載されている。これらの用途は本願発明の用途とは全く異なる。更には、該文献の実施例には、Ｒ^１が水素原子である化合物しか開示されておらず、かつ本発明の化合物の−（ＣＨ_２）_ｍ−環Ａ部分に対応する基Ｒ^３がｈｅｔ^３−Ｃ_１−４アルキル−基である化合物の具体的な開示もない。 Patent Document 4 discloses a serotonin and noradrenaline reuptake inhibitor represented by the following general formula. The compound may be used in the treatment of diseases involving the inhibition of both serotonin and noradrenaline (urinary incontinence) and diseases that inhibit reuptake of either serotonin or noradrenaline (pain, depression, etc.) Are listed. These uses are completely different from those of the present invention. Furthermore, the examples of this document only disclose compounds in which R ¹ is a hydrogen atom, and the group R ³ corresponding to the — (CH ₂ ) _m -ring A moiety of the compounds of the present invention is het. ^There is also no specific disclosure of compounds that are ^3- C _1-4 alkyl-groups.

〔式中、Ｒ^１は、−Ｈ、−Ｃ（Ａ）Ｙ、−Ｃ_３−８シクロアルキル、−アリール等であり、これらのシクロアルキル、アリールまたはｈｅｔは、Ｂから選択される少なくとも任意の１つの独立した置換基で置換しており、
Ａは、ＳまたはＯであり、
Ｙは、−アリール、−ｈｅｔ等であり、
Ｂは、−Ｃ_１−８アルキル、−Ｃ_１−８アルコキシ、−ＯＨ、−ｈａｌｏ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル−等であり、
Ｒ^２は、アリール^１またはｈｅｔ^１であり、それぞれＤから選択される少なくとも１つの独立した置換基で任意に置換しており、
アリール^１は、独立してフェニル、ナフチル等から選択され、
ｈｅｔ^１は、少なくとも１つのＮ、ＯまたはＳヘテロ原子を含む５から１０員環の芳香族であり、任意にアリール基を含み、
Ｄは、−Ｃ_１−８アルキル、−Ｃ_１−８アルコキシ、−ＯＨ、−ｈａｌｏ、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、Ｃ_１−４アルコキシ−Ｃ_１−６アルキル−、Ｃ_３−８シクロアルキル等であり、
Ｒ^３は、−ｈｅｔ^３、ｈｅｔ^３−Ｃ_１−４アルキル−等であり、ｈｅｔ^３等は、Ｇから選択される少なくとも１つの独立した置換基で任意に置換しており、
ｈｅｔ^３は、少なくとも１つのＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含む４−、５−または６−員の非芳香族へテロ環であって、任意に５−もしくは６−員の炭素環または少なくとも１つのＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子を含むもう一つの４−、５−もしくは６−員のへテロ環と縮合しており、
Ｇは、−Ｃ_１−８アルキル、−Ｃ_１−６アルコキシ、−ＯＨ、−ｈａｌｏ、−ＣＦ_３等であって、ここのアルキル基は、置換基を有していてもよく、
Ｘは、単結合、−Ｃ_１−８アルキル等であり、
ｎは１のとき、ｍは０または１等である。〕 [Wherein, R ¹ is —H, —C (A) Y, —C _3-8 cycloalkyl, -aryl, etc., and these cycloalkyl, aryl, or het is at least any selected from B Substituted with one independent substituent,
A is S or O;
Y is -aryl, -het or the like;
B is -C _1-8 alkyl, -C _1-8 alkoxy, -OH, -halo, -CF ₃ , -OCF ₃ , C _1-4 alkoxy-C _1-6 alkyl-, and the like,
R ² is aryl ¹ or het ¹ , each optionally substituted with at least one independent substituent selected from D;
Aryl ¹ is independently selected from phenyl, naphthyl, etc.
het ¹ is a 5- to 10-membered aromatic containing at least one N, O or S heteroatom, optionally containing an aryl group,
D is —C _1-8 alkyl, —C _1-8 alkoxy, —OH, —halo, —CF ₃ , —OCF ₃ , C _1-4 alkoxy-C _1-6 alkyl-, C _3-8 cycloalkyl. Etc.,
R ³ is -het ³ , het ³ -C _1-4 alkyl- and the like, and het ^{3 and the} like are optionally substituted with at least one independent substituent selected from G;
het ³ is a 4-, 5- or 6-membered non-aromatic heterocycle containing at least one N, O or S heteroatom, optionally a 5- or 6-membered carbocycle or at least Fused with another 4-, 5- or 6-membered heterocycle containing one N, O or S heteroatom,
G is —C _1-8 alkyl, —C _1-6 alkoxy, —OH, —halo, —CF _3, etc., and the alkyl group here may have a substituent,
X is a single bond, —C _1-8 alkyl or the like,
When n is 1, m is 0 or 1 or the like. ]

非特許文献１には、下記一般式で示される化合物が開示されており、これらの化合物は鎮痛剤および局所麻酔薬として有用であることが記載されている。該化合物は、ＸがＮ（ＣＨ_３）の場合には、ピペリジン環を有する化合物になるが、ピペリジン環の窒素原子の置換基としてはメチル基のみしかないことから、本発明の化合物とは明らかに化学構造が異なる。 Non-Patent Document 1 discloses compounds represented by the following general formula, and describes that these compounds are useful as analgesics and local anesthetics. When X is N (CH ₃ ), the compound is a compound having a piperidine ring, but since the only substituent of the nitrogen atom of the piperidine ring is only a methyl group, it is clearly the compound of the present invention. The chemical structure is different.

〔式中、Ｒ^１はメチル基であり、Ｒ^２およびＲ^３は水素原子またはメチル基であり、
ＮＲ^４Ｒ^５はＮ（ＣＨ_２）_２、Ｎ（ＣＨ_２ＣＨ_３）_２、ピロリジニル基、ピペリジニル基またはモルホリニル基であり、
Ｘは酸素原子、硫黄原子またはＮ（ＣＨ_３）である。〕
特表２００１−５２５８０９号公報 特表２００６−５０８０７７号公報 国際公開ＷＯ２００５／１００３２１号パンフレット 国際公開ＷＯ２００６／０６４３５１号パンフレット ケミカルアブストラクト ９５：２４７５３〔Ｋｈｉｍｉｋｏ−Ｆａｒｍａｔｓｅｖｔｉｃｈｅｓｋｉｉ Ｚｈｕｒｎａｌ（１９８１）、１５（３）、４３−４９〕 [Wherein, R ¹ is a methyl group, R ² and R ³ are a hydrogen atom or a methyl group,
NR ⁴ R ⁵ is N (CH ₂ ) ₂ , N (CH ₂ CH ₃ ) ₂ , pyrrolidinyl group, piperidinyl group or morpholinyl group,
X is an oxygen atom, a sulfur atom or N (CH ₃ ). ]
JP-T-2001-525809 JP 2006-508077 gazette International Publication WO2005 / 100321 Pamphlet International Publication WO2006 / 064351 Pamphlet Chemical abstract 95: 24753 [Khimiko-Farmasevticeskii Zhurnal (1981), 15 (3), 43-49]

既存の抗アレルギー剤や抗ヒスタミン剤はヒトのアトピー性皮膚炎における炎症に対してほとんど抑制効果を示さないため、副作用の強いステロイド剤や免疫抑制剤以外の新規なアトピー性皮膚炎の治療剤が求められている。   Since existing antiallergic agents and antihistamines have almost no inhibitory effect on inflammation in human atopic dermatitis, new therapeutic agents for atopic dermatitis other than steroids and immunosuppressants with strong side effects are required. ing.

本発明者らは、上記の課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、非ステロイド系の化学構造を有し、かつ優れた抗アレルギー作用を発揮する新規化合物を見出し、本発明を完成した。本発明によれば、下記一般式（Ｉ）で表される新規な１−アミノカルボニルピペリジン誘導体またはその生理的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」ということもある）ならびに本発明の化合物を含有する医薬組成物を提供する。   As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found a novel compound having a non-steroidal chemical structure and exhibiting an excellent antiallergic action, and completed the present invention. . According to the present invention, a novel 1-aminocarbonylpiperidine derivative represented by the following general formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”) and the present invention A pharmaceutical composition containing the compound is provided.

（１）下記式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される塩： (1) A compound represented by the following formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof:

〔式中、基：環Ａはアゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、ピペラジン−１−イル基、モルホリノ基、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル基、ヘキサヒドロジアゼピン−１−イル基、アジリジン−１−イル基、ペルヒドロイソキノリン−２−イル基、ペルヒドロキノリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、２，３−ジヒドロインドール−１−イル基、ペルヒドロインドール−１−イル基、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル基、ペルヒドロイソインドール−２−イル基、ピラゾリジン−１−イル基、テトラヒドロイミダゾール−１−イル基、ヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−イル基、オキサゾリジン−３−イル基、チアゾリジン−３−イル基、チオモルホリン−４−イル基、ヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、テトラゾリル基、２−ピロリン−１−イル基または３−ピロリン−１−イル基を表し、
Ｒ^１は、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基または置換されていてもよいヘテロ環基（ここにおいて、該ヘテロ環基は、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フリル基、ピラニル基、ベンゾフラニル基、クロメニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはベンゾイソオキサゾリル基を意味する）を表し、
Ｒ^１における置換されていてもよいフェニル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−３アルコキシ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_１−３アルキル−カルボニル基、Ｃ_１−３アルキルチオ基、Ｃ_１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕、Ｃ_３−８シクロアルキル基（該Ｃ_３−８シクロアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ_１−３アルキルチオ基、Ｃ_１−３アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい）およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基、またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基を意味し、
Ｒ^１における置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）およびフェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_１−３アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ_１−３アルキルチオ基、Ｃ_１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基を意味し、
Ｒ^１における置換されていてもよいヘテロ環基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_１−３アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ_１−３アルキルチオ基、Ｃ_１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ_１−３アルキルチオ基、Ｃ_１−３アルキルスルホニル基、オキソ基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい）およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいヘテロ環基を意味し、
Ｒ^２は、フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_１−３アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ_１−３アルキルチオ基、Ｃ_１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよい〕またはＣ_３−８シクロアルキル基〔該Ｃ_３−８シクロアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トルフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、アミノ基〔該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−３アルキル−カルボニル基またはアミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい〕、フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよい〕、ベンジル基〔該ベンジル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよい〕、ベンゾイル基〔該ベンゾイル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよい〕、Ｃ_３−８シクロアルキル基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい）、ピロリジルカルバモイル基またはＣ_１−６アルキルオキサジアゾリル基を表し、
ｍは、１，２または３を表す。〕 [In the formula, ring A is azetidin-1-yl group, pyrrolidin-1-yl group, piperidino group, piperazin-1-yl group, morpholino group, hexahydroazepin-1-yl group, hexahydrodiazepine- 1-yl group, aziridin-1-yl group, perhydroisoquinolin-2-yl group, perhydroquinolin-1-yl group, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl group, 1,2, 3,4-tetrahydroquinolin-1-yl group, 2,3-dihydroindol-1-yl group, perhydroindol-1-yl group, 1,3-dihydroisoindol-2-yl group, perhydroisoindole 2-yl group, pyrazolidin-1-yl group, tetrahydroimidazol-1-yl group, hexahydro-1,4-oxaazepin-4-yl group, oxazolid -3-yl group, thiazolidin-3-yl group, thiomorpholin-4-yl group, hexahydropyridazin-1-yl group, hexahydropyrimidin-1-yl group, tetrazolyl group, 2-pyrrolin-1-yl group Or a 3-pyrrolin-1-yl group,
R ¹ is an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group or an optionally substituted heterocyclic group (wherein the heterocyclic group is a pyridyl group, pyrimidinyl) Group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, benzimidazolyl group, indolyl group, isoindolyl group, azaindolyl group, indazolyl group, indolinyl group, isoindolinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group, furyl group, Represents a pyranyl group, a benzofuranyl group, a chromenyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a benzoxazolyl group or a benzoisoxazolyl group),
The phenyl group which may be substituted in R ¹ is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group (the C _1-6 alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-3 alkoxy group and a tri group). Optionally substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from the group consisting of fluoromethyl groups), C _1-6 alkoxy groups, trifluoromethoxy groups, cyano groups, nitro groups, carboxyl groups, phenyl groups [ The phenyl group is a halogen atom, hydroxy group, C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, cyano group, nitro group, C _1-3 alkoxy-C _{1- 3} alkyl groups, C _1-3 alkoxy-carbonyl groups, C _1-3 alkyl-carbonyl groups, C _1-3 alkylthio groups, C _1-3 alkyls Substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from the group consisting of a sulfonyl group and an amino group (the amino group may be substituted with one or two identical or different C _1-3 alkyl groups) A C _3-8 cycloalkyl group (the C _3-8 cycloalkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-3 alkyl group, a C _1-3 alkoxy group, a trifluoromethyl group, and Optionally substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from the group consisting of trifluoromethoxy groups), C _1-6 alkoxy-carbonyl groups, C _1-6 alkyl-carbonyl groups, trifluoromethylcarbonyl groups , A C _1-3 alkylthio group, a C _1-3 alkylsulfonyl group, an aminocarbonyl group (the aminocarbonyl group is the same or different two C _1-6 alkyls). Optionally substituted with a kill group) and an amino group (the amino group may be substituted with one or two identical or different C _1-3 alkyl groups, or a C _1-3 alkyl-carbonyl group). A phenyl group optionally substituted with 1 to 5 atoms or groups selected from the group consisting of:
The optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group in R ¹ is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, an amino group. A group (the amino group may be substituted with one or two identical or different C _1-3 alkyl groups or C _1-3 alkyl-carbonyl groups) and a phenyl group [the phenyl group is a halogen atom; , Hydroxy group, C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, cyano group, nitro group, C _1-3 alkoxy-C _1-3 alkyl group, C _{1- 3} alkoxy - carbonyl _{group, C 1-3} alkyl - carbonyl group, a trifluoromethyl _{group, C 1-3} alkylthio _{group, C 1-3} A Alkylsulfonyl group and an amino group (said amino group may contain one or two identical or different C _1-3 alkyl optionally substituted with a group) with 1-4 atoms or groups selected from the group consisting of An optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from the group consisting of:
The optionally substituted heterocyclic group for R ¹ is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, or a nitro group. A carboxyl group, a phenyl group [the phenyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, a nitro group, C _{1 -3} alkoxy-C _1-3 alkyl group, C _1-3 alkoxy-carbonyl group, C _1-3 alkyl-carbonyl group, trifluoromethylcarbonyl group, C _1-3 alkylthio group, C _1-3 alkylsulfonyl group and amino group (said amino group may be substituted by one or two identical or different C _1-3 alkyl group It may be substituted with 1-4 atoms or groups selected from the group consisting _{of], C 3-8} cycloalkyl _{group, C 1-3} alkoxy _{-C 1-3} alkyl _{group, C 1-6} alkoxy - A carbonyl group, a C _1-6 alkyl-carbonyl group, a trifluoromethylcarbonyl group, a C _1-3 alkylthio group, a C _1-3 alkylsulfonyl group, an oxo group, an aminocarbonyl group (the aminocarbonyl groups may be the same or different 2 And optionally substituted with two C _1-3 alkyl groups or C _1-3 alkyl-carbonyl groups which may be substituted with one C _1-6 alkyl group and an amino group. A heterocyclic group which may be substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from the group consisting of (optionally substituted),
R ² represents a phenyl group [the phenyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, a nitro group, or a carboxyl group. C _1-3 alkoxy-C _1-3 alkyl group, C _1-3 alkoxy-carbonyl group, C _1-3 alkyl-carbonyl group, trifluoromethylcarbonyl group, C _1-3 alkylthio group, C _1-3 alkyl 1 selected from the group consisting of a sulfonyl group and an amino group (the amino group may be substituted with one or two identical or different C _1-3 alkyl groups or C _1-3 alkyl-carbonyl groups). Optionally substituted with up to 5 atoms or groups] or a C _3-8 cycloalkyl group wherein the C _3-8 cycloalkyl group is a halogen An atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, and an amino group (the amino group may be one or two identical or different C _1-3). And optionally substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from the group consisting of an alkyl group or a C _1-3 alkyl-carbonyl group).
R ³ and R ⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or a C _1-6 alkyl. -Carbonyl group, amino group [the amino group is one or the same or different two C _1-6 alkyl groups, C _1-3 alkyl-carbonyl groups or aminocarbonyl groups (the aminocarbonyl groups are the same or different _May be substituted with two C _1-6 alkyl groups)], a phenyl group [the phenyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _{1- 6} alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group and an amino group (said amino group may contain one or two identical or different C _1-3 Alkyl may be substituted with 1 to 5 atoms or groups selected from the group consisting of a may be) optionally substituted with a group], a benzyl group [said benzyl group, a halogen atom, hydroxy group, C _{1- A 6} alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group and an amino group (the amino group may be substituted by one or two identical or different C _1-3 alkyl groups) The benzoyl group may be substituted with 1 to 5 atoms or groups selected from the group consisting of: a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, C _1-6; An alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group and an amino group (the amino group is substituted by one or two identical or different C _1-3 alkyl groups). And may be substituted with 1 to 5 atoms or groups selected from the group consisting of C _3-8 cycloalkyl groups and aminocarbonyl groups (the aminocarbonyl groups may be the same or different Which may be substituted with a C _1-6 alkyl group), a pyrrolidylcarbamoyl group or a C _1-6 alkyloxadiazolyl group,
m represents 1, 2 or 3. ]

（２）基：環Ａがアゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジン−１−イル基またはヘキサヒドロアゼピン−１−イル基である上記（１）に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 (2) Group: In the above (1), ring A is azetidin-1-yl group, pyrrolidin-1-yl group, piperidino group, morpholino group, piperazin-1-yl group or hexahydroazepin-1-yl group Or a physiologically acceptable salt thereof.

（３）Ｒ^１が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェニル基〔フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ_１−３アルキルチオ基、Ｃ_１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）およびフェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよい〕からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいシクロヘキシル基；またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいピリジル基である上記（１）または（２）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 (3) R ¹ is a halogen atom, hydroxy group, C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, cyano group, nitro group, carboxyl group, phenyl group [phenyl The group includes a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, and an amino group (the amino group is one or two of the same or different _Optionally substituted with 1-4 atoms or groups selected from the group consisting of C _1-3 alkyl groups), C _3-8 cycloalkyl groups, C _1-6 alkoxys. - carbonyl _{group, C 1-6} alkyl - carbonyl group, a trifluoromethyl _{group, C 1-3} alkylthio _{group, C 1-3} alkylsulfonyl group Amino group and (said amino group may contain one or two identical or different C _1-3 alkyl group or a C _1-3 alkyl - may be substituted by carbonyl group) 1 to 5 selected from the group consisting of Phenyl group which may be substituted with a single atom or group; halogen atom, hydroxy group, C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, amino group (the amino group) The group may be substituted with one or two identical or different C _1-3 alkyl groups or C _1-3 alkyl-carbonyl groups) and a phenyl group (the phenyl group is a halogen atom, a hydroxy group, C _{1-6 alkyl, C 1-6} alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group and an amino group (said amino group, one or the Or 1-4 selected from different two C _1-3 group consisting of alkyl optionally substituted with 1 to 5 atoms or groups selected from the group consisting of a may be) optionally substituted with a group] A cyclohexyl group optionally substituted with 1 atom or group; or a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group and an amino group The amino group may be one or four atoms or groups selected from the group consisting of one or two identical or different C _1-3 alkyl groups or C _1-3 alkyl-carbonyl groups) The compound or physiologically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) or (2), which is a pyridyl group optionally substituted with.

（４）Ｒ^１が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基；またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいシクロヘキシル基である上記（１）〜（３）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 (4) R ¹ is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group and an amino group (the amino groups are one or the same or A phenyl group optionally substituted with 1 to 5 atoms or groups selected from the group consisting of 2 optionally different C _1-3 alkyl groups or C _1-3 alkyl-carbonyl groups) Or a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, and an amino group (the amino group is one, or two identical or different C 1-4 atom or cyclohexyl group der optionally substituted with a group selected from the group consisting of _1-3 may be substituted with an alkyl group) Compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of the above (1) to (3).

（５）Ｒ^２が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基；またはＣ_３−８シクロアルキル基である上記（１）〜（４）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 (5) R ² is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, a nitro group, or an amino group (the amino group is Substituted with 1 to 5 atoms or groups selected from the group consisting of one, or the same or different two C _1-3 alkyl groups or C _1-3 alkyl-carbonyl groups. Or a physiologically acceptable salt thereof. The compound according to any one of (1) to (4) above, which is an optionally _substituted phenyl group; or a C _3-8 cycloalkyl group.

（６）Ｒ^３およびＲ^４が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチル基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい）およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）である上記（１）〜（５）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 (6) R ³ and R ⁴ are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a C _1-6 alkyl-carbonyl group, or trifluoromethyl. A group, an aminocarbonyl group (the aminocarbonyl group may be substituted with two identical or different C _1-6 alkyl groups) and an amino group (the amino group is one or two identical or different The compound according to any one of (1) to (5) above, which may be substituted with a C _1-3 alkyl group or a C _1-3 alkyl-carbonyl group, or a physiologically acceptable product thereof salt.

（７）ｍが１または２である上記（１）〜（６）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 (7) The compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (6), wherein m is 1 or 2.

（８）基：環Ａがピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはピペラジン−１−イル基であり、
Ｒ^１が、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ^２が、フェニル基であり、
Ｒ^３およびＲ^４が、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−６アルキル基であり、
ｍが１または２である上記（１）に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 (8) Group: Ring A is a pyrrolidin-1-yl group, piperidino group, morpholino group, or piperazin-1-yl group,
R ¹ is a phenyl group which may be substituted with 1 to 5 atoms or groups selected from the group consisting of a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group and a trifluoromethyl group. ,
R ² is a phenyl group;
R ³ and R ⁴ are the same or different and are a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group,
The compound or a physiologically acceptable salt thereof according to the above (1), wherein m is 1 or 2.

（９）Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１の化合物）、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−（２−モルホリン−４−イルアセチル）−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２の化合物）、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例３の化合物）、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例４の化合物）、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例５の化合物）、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例６の化合物）、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例７の化合物）、および
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピオニル）−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例８の化合物）
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 (9) N- (4-trifluoromethylphenyl) -4- [N- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propionyl] -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide (of Example 1 Compound),
N- (4-trifluoromethylphenyl) -4- [N- (2-morpholin-4-ylacetyl) -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide (compound of Example 2),
N- (4-methoxyphenyl) -4- [N- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propionyl] -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide (compound of Example 3),
N- (4-fluorophenyl) -4- [N- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propionyl] -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide (compound of Example 4),
N- (3-trifluoromethylphenyl) -4- [N- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propionyl] -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide (compound of Example 5),
N- (4-isopropylphenyl) -4- [N- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propionyl] -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide (compound of Example 6),
N- (2-trifluoromethylphenyl) -4- [N- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propionyl] -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide (compound of Example 7), And N- (4-trifluoromethylphenyl) -4- [N- (3-pyrrolidin-1-ylpropionyl) -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide (compound of Example 8)
The compound according to claim 1 or a physiologically acceptable salt thereof selected from the group consisting of:

（１０）上記（１）〜（９）のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。 (10) A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of (1) to (9) above or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient.

（１１）アレルギー性疾患の予防および／または治療に用いるための上記（１０）に記載の医薬組成物。 (11) The pharmaceutical composition according to the above (10) for use in the prevention and / or treatment of allergic diseases.

（１２）アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎である上記（１１）に記載の医薬組成物。 (12) The pharmaceutical composition according to the above (11), wherein the allergic disease is atopic dermatitis or contact dermatitis.

本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎モデルにおいて優れた抗アレルギー作用を有することから、抗アレルギー剤として、例えば、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、アレルギー性眼炎、花粉症のようなアレルギー性疾患、更には、その他の炎症性疾患の予防および／または治療として使用することができる。   Since the compound of the present invention has an excellent antiallergic action in an atopic dermatitis model, for example, allergic dermatitis, allergic rhinitis, bronchial asthma, atopic dermatitis, contact dermatitis , Urticaria, eczema, allergic ophthalmitis, allergic diseases such as hay fever, as well as other inflammatory diseases can be used for prevention and / or treatment.

式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容される塩とは、生理的に許容される酸付加塩を意味する。具体的には、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、グルコン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。   The physiologically acceptable salt of the compound represented by formula (I) means a physiologically acceptable acid addition salt. Specifically, for example, inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, and oxalate, maleate, fumarate, malonate, lactic acid Organic acid salts such as salt, malate, citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, gluconate and the like can be mentioned.

本発明の化合物は、結晶であってもまたは非結晶であってもよく、水和物および／または溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。化学量論量の水和物および凍結乾燥のような方法によって得られる種々の量の水を含む化合物も本発明の範囲内にある。   Since the compounds of the present invention may be crystalline or amorphous and may exist in the form of hydrates and / or solvates, these hydrates and / or solvates Are also encompassed by the compounds of the present invention. Compounds containing various amounts of water obtained by methods such as stoichiometric amounts of hydrates and lyophilization are also within the scope of the present invention.

また、式（Ｉ）で表される化合物の中には不斉炭素原子を有するものがあるが、これらの立体異性体、それらの混合物およびラセミ体もまた本発明に包含される。同位元素で置換された式(Ｉ)の化合物も本発明の化合物に包含される。   In addition, some of the compounds represented by formula (I) have an asymmetric carbon atom, and these stereoisomers, mixtures thereof and racemates are also included in the present invention. Also included in the compounds of the invention are compounds of formula (I) substituted with isotopes.

本明細書における用語を以下に説明する。   Terms used in this specification are explained below.

本明細書において、「Ｃ_１−６」、「Ｃ_３−８」または「Ｃ_１−３」は、その直後に記載された置換基の炭素数がそれぞれ１〜６、３〜８または１〜３であることを意味する。したがって、例えば、「Ｃ_１アルキル−カルボニル」とはアセチル基を意味する。 In the present specification, “C _1-6 ”, “C _3-8 ” or “C _1-3 ” has _{1 to 6} , ₃ to 8 or 1 to 1 carbon atoms of the substituent described immediately after that, respectively. 3 means. Thus, for example, “C ₁ alkyl-carbonyl” means an acetyl group.

「Ｃ_１−６アルキル基」は、炭素原子を１〜６個有する直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基等が挙げられる。また、「Ｃ_１−３アルキル基」の具体例としては、上記の例示中の炭素原子の数が１〜３である置換基等が挙げられる。 “C _1-6 alkyl group” means a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group. Group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, hexyl group and the like. Specific examples of the “C _1-3 alkyl group” include substituents having 1 to 3 carbon atoms in the above examples.

「Ｃ_１−６アルコキシ基」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。「Ｃ_１−３アルコキシ基」の具体例としては、上記の例示中の炭素原子の数が１〜３である置換基等が挙げられる。 The “C _1-6 alkoxy group” may be linear or branched, and specific examples thereof include, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy Etc. Specific examples of the “C _1-3 alkoxy group” include a substituent having 1 to 3 carbon atoms in the above examples.

「Ｃ_１−６アルコキシカルボニル基」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、具体例としては、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、ｓｅｃ−ブトキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基等が挙げられる。「Ｃ_１−３アルコキシ−カルボニル基」の具体例としては、上記の例示中のアルコキシ部分の炭素原子の数が１〜３である置換基等が挙げられる。 The “C _1-6 alkoxycarbonyl group” may be either linear or branched, and specific examples thereof include, for example, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl Group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group and the like. Specific examples of the “C _1-3 alkoxy-carbonyl group” include a substituent having 1 to 3 carbon atoms in the alkoxy moiety in the above examples.

「Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、具体例としては、例えば、アセチル基、エチルカルボニル基、プロピルカルボニル基、イソプロピルカルボニル基、ブチルカルボニル基、イソブチルカルボニル基、ｓｅｃ−ブチルカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニル基等が挙げられる。「Ｃ_１−３アルキル−カルボニル基」の具体例としては、上記の例示中のアルキル部分の炭素原子の数が１〜３である置換基等が挙げられる。 The “C _1-6 alkyl-carbonyl group” may be either linear or branched, and specific examples thereof include, for example, acetyl group, ethylcarbonyl group, propylcarbonyl group, isopropylcarbonyl group, butylcarbonyl group. , Isobutylcarbonyl group, sec-butylcarbonyl group, tert-butylcarbonyl group and the like. Specific examples of the “C _1-3 alkyl-carbonyl group” include a substituent having 1 to 3 carbon atoms in the alkyl moiety in the above examples.

「Ｃ_１−３アルキルチオ基」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、具体例としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基が挙げられる。 The “C _1-3 alkylthio group” may be either linear or branched, and specific examples include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, and an isopropylthio group.

「Ｃ_１−３アルキルスルホニル基」は、直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、具体例としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基が挙げられる。 The “C _1-3 alkylsulfonyl group” may be linear or branched, and specific examples thereof include a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, a propylsulfonyl group, and an isopropylsulfonyl group.

「Ｃ_３−８シクロアルキル基」とは、炭素原子を３〜８個有するシクロアルカンの１価基を意味する。具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基等が挙げられる。 The “C _3-8 cycloalkyl group” means a monovalent group of cycloalkane having 3 to 8 carbon atoms. Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and the like.

「置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基」とは、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）およびフェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_１−３アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ_１−３アルキルチオ基、Ｃ_１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基を意味する。
置換されてもよいＣ_３−８シクロアルキル基の好ましい具体例としては、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、４−メチルシクロヘキシル基、４−ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキシル基、４，４−ジメチルシクロヘキシル基、３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル基、４−フルオロシクロヘキシル基、４−ヒドロキシシクロヘキシル基、４−トリフルオロメチルシクロヘキシル基、４−メトキシシクロヘキシル基、４−フェニルシクロヘキシル基、４−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル基等が挙げられる。 The “optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group” means a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group at each substitutable position. , A trifluoromethoxy group, an amino group (the amino group may be substituted with one or the same or different two C _1-3 alkyl groups or C _1-3 alkyl-carbonyl groups) and a phenyl group [ The phenyl group is a halogen atom, hydroxy group, C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, cyano group, nitro group, C _1-3 alkoxy-C _{1- 3} alkyl _{group, C 1-3} alkoxy - carbonyl _{group, C 1-3} alkyl - carbonyl group, a trifluoromethyl _{group, C 1-3} alkyl O group, C _1-3 alkylsulfonylamino group and an amino group (said amino group may contain one or two identical or different C _1-3 alkyl optionally substituted with a group) 1 selected from the group consisting of A C _3-8 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from the group consisting of: [optionally substituted with 4 atoms or groups].
Preferable specific examples of the C _3-8 cycloalkyl group which may be substituted include, for example, cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, cycloheptyl group, 4-methylcyclohexyl group, 4-tert- Butylcyclohexyl group, 4,4-dimethylcyclohexyl group, 3,3,5,5-tetramethylcyclohexyl group, 4-fluorocyclohexyl group, 4-hydroxycyclohexyl group, 4-trifluoromethylcyclohexyl group, 4-methoxycyclohexyl group 4-phenylcyclohexyl group, 4- (4-chlorophenyl) cyclohexyl group, and the like.

「置換されていてもよいフェニル基」とは、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−３アルコキシ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_１−３アルキル−カルボニル基、Ｃ_１−３アルキルチオ基、Ｃ_１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕、Ｃ_３−８シクロアルキル基（該Ｃ_３−８シクロアルキル基は、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ_１−３アルキルチオ基、Ｃ_１−３アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい）およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基を意味する。
置換されていてもよいフェニル基の好ましい具体例としては、例えば、フェニル基、３−フルオロフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ブロモフェニル基、２−メチルフェニル基、４−（１，１，１，３，３，３−ヘキサフルオロ−２−ヒドロキシプロピル）フェニル基、２−メトキシフェニル基、４−トリフルオロメチルフェニル基、４−トリフルオロメトキシフェニル基、４−シアノフェニル基、４−クロロ−３−ニトロフェニル基、４−フェニルフェニル基、４−（４−クロロフェニル）フェニル基、４−シクロヘキシルフェニル基、３−カルボキシルフェニル基、４−メトキシカルボニルフェニル基、２−アセチルフェニル基、４−（２，２，２−トリフルオロアセチル）フェニル基、４−メチルチオフェニル基、４−メチルスルホニルフェニル基、２−ヒドロキシフェニル基、４−ジメチルアミノフェニル基、４−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルアミノ）フェニル基、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）フェニル基、３，４−ジクロロフェニル基、２，４，６−トリクロロフェニル基、２−メトキシ−４−クロロフェニル基、２，５−ジフルオロ−４−クロロフェニル基、２−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、４−フルオロフェニル基、３−クロロ−４−フルオロフェニル基、４−メチルフェニル基、２−トリフルオロメチルフェニル基、２−クロロフェニル基、３−フルオロ−４−クロロフェニル基、３−フルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、２，３−ジフルオロ−４−トリフルオロメチルフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシメチルフェニル基、４−フルオロメチルフェニル基、４−（１−クロロ−２，２，２−トリクロロエチル）フェニル基、２，４−ジトリフルオロメチルフェニル基、３−クロロフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−ジメチルアミノフェニル基、３−メトキシフェニル基、３−トリフルオロメチルフェニル基、２−フルオロフェニル基等が挙げられる。 The “optionally substituted phenyl group” means a halogen atom, a hydroxy group, or a C _1-6 alkyl group at each substitutable position (the C _1-6 alkyl group is each at a substitutable position). , A halogen atom, a hydroxy group, a C _1-3 alkoxy group and a trifluoromethyl group, which may be substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from the group consisting of, and a C _1-6 alkoxy group, trifluoro Methoxy group, cyano group, nitro group, carboxyl group, phenyl group [the phenyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, Cyano group, nitro group, C _1-3 alkoxy-C _1-3 alkyl group, C _1-3 alkoxy-carbonyl group, C _1-3 alkyl-carbonyl A group, a C _1-3 alkylthio group, a C _1-3 alkylsulfonyl group, and an amino group (the amino group may be substituted by one, or the same or different two C _1-3 alkyl groups). Optionally substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from the group], a C _3-8 cycloalkyl group (the C _3-8 cycloalkyl group is a halogen atom, Optionally substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from the group consisting of a hydroxy group, a C _1-3 alkyl group, a C _1-3 alkoxy group, a trifluoromethyl group and a trifluoromethoxy group), C _1-6 alkoxy - carbonyl _{group, C 1-6} alkyl - carbonyl group, a trifluoromethyl _{group, C 1-3} alkylthio _{group, C 1-3} alkylsulfonyl group, A Bruno carbonyl group (said amino group may be the same or different two C _1-6 alkyl which may be substituted with a group) and an amino group (said amino group may contain one or two identical or different C _{1 A} phenyl group that may be substituted with 1 to 5 atoms or groups selected from the group consisting of a _-3 alkyl group or a C _1-3 alkyl-carbonyl group.
Preferable specific examples of the phenyl group which may be substituted include, for example, phenyl group, 3-fluorophenyl group, 4-chlorophenyl group, 4-bromophenyl group, 2-methylphenyl group, 4- (1,1,1, 1,3,3,3-hexafluoro-2-hydroxypropyl) phenyl group, 2-methoxyphenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group, 4-trifluoromethoxyphenyl group, 4-cyanophenyl group, 4-chloro -3-nitrophenyl group, 4-phenylphenyl group, 4- (4-chlorophenyl) phenyl group, 4-cyclohexylphenyl group, 3-carboxylphenyl group, 4-methoxycarbonylphenyl group, 2-acetylphenyl group, 4- (2,2,2-trifluoroacetyl) phenyl group, 4-methylthiophenyl group, 4-methyls Phonylphenyl group, 2-hydroxyphenyl group, 4-dimethylaminophenyl group, 4- (3,3,5,5-tetramethylcyclohexylamino) phenyl group, 2- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) phenyl group 3,4-dichlorophenyl group, 2,4,6-trichlorophenyl group, 2-methoxy-4-chlorophenyl group, 2,5-difluoro-4-chlorophenyl group, 2-fluoro-4-trifluoromethylphenyl group, 4-fluorophenyl group, 3-chloro-4-fluorophenyl group, 4-methylphenyl group, 2-trifluoromethylphenyl group, 2-chlorophenyl group, 3-fluoro-4-chlorophenyl group, 3-fluoro-4- Trifluoromethylphenyl group, 2,3-difluoro-4-trifluoromethylphenyl 4-methylphenyl group, 4-methoxymethylphenyl group, 4-fluoromethylphenyl group, 4- (1-chloro-2,2,2-trichloroethyl) phenyl group, 2,4-ditrifluoromethylphenyl group, Examples include 3-chlorophenyl group, 4-methoxyphenyl group, 3-dimethylaminophenyl group, 3-methoxyphenyl group, 3-trifluoromethylphenyl group, 2-fluorophenyl group and the like.

「ヘテロ環基」とは、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フリル基、ピラニル基、ベンゾフラニル基、クロメニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはベンゾイソオキサゾリル基を意味し、「置換されていてもよいヘテロ環基」とは、それぞれ置換可能な位置にて、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_１−３アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ_１−３アルキルチオ基、Ｃ_１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ_１−３アルキルチオ基、Ｃ_１−３アルキルスルホニル基、オキソ基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい）およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいヘテロ環基を意味する。
それぞれ置換可能な位置にて、これらの置換基で置換されていてもよいヘテロ環基の好ましい具体例としては、例えば、上記各へテロ環基、３−フェニルフリル基、２−トリフルオロメチルピリジル基、２−クロロピリジル基、２−ヒドロキシピリジル基、２−メトキシピリジル基、Ｎ−メチルピペリジル基、２−フェニルピペリジル基、２−（３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシルアミノ）ピリジル基、２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ピリジル基、４−メトキシ−２−キノリル基、５−クロロインドリル基、５−ニトロベンゾフラニル基、２−メチルベンゾイミダゾリル基、１−メチルピロリル基、２−メチルチオピリジル基、２，６−ジクロロピリジル基、２，３−ジクロロピリジル基、２−（シクロヘプチルアミノ）ピリジル基等が挙げられる。 `` Heterocyclic group '' means a pyridyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, benzoimidazolyl group, indolyl group, isoindolyl group, azaindolyl group, indazolyl group, indolinyl group, isoindolinyl group, quinolyl group, An isoquinolyl group, a quinazolinyl group, a cinnolinyl group, a furyl group, a pyranyl group, a benzofuranyl group, a chromenyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a benzoxazolyl group, or a benzoisoxazolyl group. “Heterocyclic group” means a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, or a nitro group at each substitutable position. , Carboxyl group, Le group [the phenyl group, a halogen atom, hydroxy _{group, C 1-6 alkyl, C 1-6} alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, a nitro _{group, C 1-3} alkoxy - C _1-3 alkyl group, C _1-3 alkoxy-carbonyl group, C _1-3 alkyl-carbonyl group, trifluoromethylcarbonyl group, C _1-3 alkylthio group, C _1-3 alkylsulfonyl group and amino group The amino group may be substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from the group consisting of one or two identical or different C _1-3 alkyl groups); C _3-8 cycloalkyl _{group, C 1-3} alkoxy _{-C 1-3} alkyl _{group, C 1-6} alkoxy - carbonyl _{group, C 1-6} alkyl - carbonyl group, Trifluoromethyl group, C _1-3 alkylthio group, C _1-3 alkylsulfonyl group, an oxo group, an amino group (said amino group is substituted by the same or different two C _1-6 alkyl groups And an amino group (which may be substituted with one or the same or different two C _1-3 alkyl groups or C _1-3 alkyl-carbonyl groups). Means a heterocyclic group which may be substituted with 1 to 4 atoms or groups.
Preferable specific examples of the heterocyclic group which may be substituted with these substituents at each substitutable position include, for example, each of the above heterocyclic groups, 3-phenylfuryl group, 2-trifluoromethylpyridyl. Group, 2-chloropyridyl group, 2-hydroxypyridyl group, 2-methoxypyridyl group, N-methylpiperidyl group, 2-phenylpiperidyl group, 2- (3,3,5,5-tetramethylcyclohexylamino) pyridyl group 2- (tetrahydro-2H-pyran-4-ylamino) pyridyl group, 4-methoxy-2-quinolyl group, 5-chloroindolyl group, 5-nitrobenzofuranyl group, 2-methylbenzoimidazolyl group, 1-methylpyrrolyl Group, 2-methylthiopyridyl group, 2,6-dichloropyridyl group, 2,3-dichloropyridyl group, 2- (cyclohexane Chiruamino) pyridyl group, and the like.

「ハロゲン原子」とは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を意味する。   “Halogen atom” means fluorine, chlorine, bromine or iodine.

本発明の化合物としては、具体的には、後述の実施例中に列挙された化合物である実施例１〜実施例８の化合物を例示することができる。   Specifically as a compound of this invention, the compound of Example 1- Example 8 which is a compound enumerated in the below-mentioned Example can be illustrated.

好ましい本発明の化合物は、以下の化合物またはその生理的に許容される塩を挙げることができる。
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１の化合物）、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−（２−モルホリン−４−イルアセチル）−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２の化合物）、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例３の化合物）、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例４の化合物）、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例５の化合物）、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例６の化合物）、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例７の化合物）、および
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピオニル）−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例８の化合物）。 Preferred compounds of the present invention include the following compounds or physiologically acceptable salts thereof.
N- (4-trifluoromethylphenyl) -4- [N- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propionyl] -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide (compound of Example 1),
N- (4-trifluoromethylphenyl) -4- [N- (2-morpholin-4-ylacetyl) -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide (compound of Example 2),
N- (4-methoxyphenyl) -4- [N- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propionyl] -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide (compound of Example 3),
N- (4-fluorophenyl) -4- [N- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propionyl] -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide (compound of Example 4),
N- (3-trifluoromethylphenyl) -4- [N- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propionyl] -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide (compound of Example 5),
N- (4-isopropylphenyl) -4- [N- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propionyl] -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide (compound of Example 6),
N- (2-trifluoromethylphenyl) -4- [N- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propionyl] -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide (compound of Example 7), And N- (4-trifluoromethylphenyl) -4- [N- (3-pyrrolidin-1-ylpropionyl) -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide (compound of Example 8).

次に本発明の化合物の製造法について以下に説明する。
一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、下記に示す製法により製造することができる。 Next, a method for producing the compound of the present invention will be described below.
The compound of this invention represented by general formula (I) can be manufactured by the manufacturing method shown below.

〔製法〕：下記式（ＩＩ） [Production method]: Formula (II) below

〔式中、Ｒ^１は上記（１）に記載のものと同じものを意味する。〕
で表される化合物と下記式（ＩＩＩ） [Wherein, R ¹ means the same as described in (1) above. ]
And a compound represented by the following formula (III)

〔式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍおよび基：環Ａは上記（１）に記載のものと同じものを意味する。〕
で表される化合物を反応させることからなる、前記式（Ｉ）で表される化合物を製造する方法。 [Wherein R ² , R ³ , R ⁴ , m and group: ring A means the same as described in (1) above. ]
A process for producing a compound represented by the formula (I), comprising reacting a compound represented by formula (I):

式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物との反応は、無溶媒下または適当な溶媒中で行われる。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。本反応は、必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウム、水酸化ナトリウムのような無機塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジンのような有機塩基が挙げられる。また、過剰量の式（ＩＩＩ）の化合物を反応に加えると、該化合物は塩基として機能する。反応温度は、通常−４０℃〜２００℃であるが、好ましくは−２０℃〜７０℃である。   The reaction between the compound of formula (II) and the compound of formula (III) is carried out without solvent or in a suitable solvent. Examples of the solvent to be used include toluene, xylene, diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. These solvents are each alone or in combination of two or more. Used in combination. This reaction is performed in the presence of a base as necessary. Specific examples of the base include an inorganic base such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium hydroxide, or triethylamine. , Organic bases such as diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, dimethylaminopyridine. Also, when an excess amount of the compound of formula (III) is added to the reaction, the compound functions as a base. The reaction temperature is usually -40 ° C to 200 ° C, preferably -20 ° C to 70 ° C.

次に、式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される化合物の製造法について、以下に説明する。   Next, the manufacturing method of the compound represented by Formula (II) and Formula (III) is demonstrated below.

式（ＩＩ）の化合物は、例えば、市販化合物を購入するか、または対応するカルボン酸（Ｒ^１−ＣＯＯＨ等）を原料にしてＣｕｒｔｉｕｓ転位させる公知の方法で製造することで入手できる。 The compound of the formula (II) can be obtained, for example, by purchasing a commercially available compound or by producing it by a known method in which the corresponding carboxylic acid (R ¹ —COOH or the like) is used as a raw material to perform the Curtius rearrangement.

式（ＩＩＩ）の化合物は、下記スキーム１で示される方法で製造することができる。 The compound of the formula (III) can be produced by the method shown in the following scheme 1 .

〔式中、ＰＧは保護基を意味し、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、ｍおよび基：環Ａは上記（１）に記載のものと同じものを意味する。〕 [Wherein, PG means a protecting group, R ² , R ³ , R ⁴ , m and group: ring A means the same as described in the above (1). ]

〔工程１〕
化合物（２−３）は、適当な溶媒中での化合物（２−１）と入手可能な対応する第１モノアミン（Ｒ^２−ＮＨ_２）を用いる還元的アルキル化で製造される。この反応は、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシボラン酸ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウム、ピコリン−ボラン等の還元剤を用いて行うか、または水素雰囲気下でパラジウム等の金属触媒を用いて接触還元することで行う。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、メタノール、エタノール等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。また、本反応は、反応触媒として、酢酸、塩酸等の酸を添加して行うと、より好適に進行する。反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃であるが、好ましくは０℃〜１００℃である。 [Step 1]
Compound (2-3) is prepared by reductive alkylation using the compound in a suitable solvent (2-1) and available corresponding first monoamine ^(R 2 -NH _2). This reaction is carried out using a reducing agent such as sodium borohydride, sodium triacetoxyborate, sodium cyanoborohydride, picoline-borane, or catalytic reduction using a metal catalyst such as palladium in a hydrogen atmosphere. Do that. Examples of the solvent to be used include toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform, acetonitrile, methanol, ethanol and the like, and these solvents are used alone or in combination of two or more. In addition, this reaction proceeds more suitably when an acid such as acetic acid or hydrochloric acid is added as a reaction catalyst. The reaction temperature is usually −20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.

化合物（２−３）は、対応するブロム置換アリールまたはクロル置換へテロアリールと化合物（２−２）をパラジウム触媒〔例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム〕、フォスフィンリガンド（例えば、２’，６’−ジメトキシ−２−ジシクロヘキシルフォスフィノビフェニル）並びに有機塩基（例えば、ｔ−ブトキシナトリウム）存在下で反応させることによっても製造することができる。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。反応温度は、通常０℃〜１５０℃であるが、好ましくは２５℃〜１２０℃である   Compound (2-3) is obtained by reacting the corresponding bromo-substituted aryl or chloro-substituted heteroaryl and compound (2-2) with a palladium catalyst [eg, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium], phosphine ligand (eg, 2 ′, 6'-dimethoxy-2-dicyclohexylphosphinobiphenyl) as well as an organic base (for example, t-butoxy sodium). Examples of the solvent to be used include toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform, acetonitrile, dimethylformamide and the like, and these solvents are used alone or in combination of two or more. The reaction temperature is usually 0 ° C. to 150 ° C., preferably 25 ° C. to 120 ° C.

〔工程２〕
化合物（２−４）は、化合物（２−３）と対応する酸ハライド、例えば、クロロ酢酸クロライド、ブロモ酢酸ブロマイドまたはクロロプロピオン酸クロライド等を適当な溶媒中で反応させることで製造される。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホルム、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。本反応は、必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような無機塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、ピリジンのような有機塩基が挙げられる。反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃であるが、好ましくは０℃〜１２０℃である。 [Step 2]
Compound (2-4) is produced by reacting compound (2-3) with a corresponding acid halide such as chloroacetic acid chloride, bromoacetic acid bromide, or chloropropionic acid chloride in a suitable solvent. Examples of the solvent to be used include toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, chloroform, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide and the like. These solvents are used alone or in combination of two or more. Used. This reaction is carried out in the presence of a base as required. Specific examples of the base include inorganic bases such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, Examples include organic bases such as N-methylmorpholine, dimethylaminopyridine, and pyridine. The reaction temperature is usually −20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C.

〔工程３〕
化合物（２−５）は、化合物（２−４）と対応する環Ａ化合物を、無溶媒下または適当な溶媒中で反応させることで製造される。使用する溶媒は、例えば、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン、クロロホルム、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、あるいは２種以上で混合して用いられる。本反応は、必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような無機塩基、またはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ジメチルアミノピリジン、ピリジンのような有機塩基が挙げられる。また、過剰量の対応する環Ａ化合物を反応溶液に加えることで、該化合物は塩基として機能する。反応温度は、通常−２０℃〜１５０℃であるが、好ましくは０℃〜１２０℃である。 [Step 3]
Compound (2-5) is produced by reacting compound (2-4) with the corresponding ring A compound in the absence of a solvent or in a suitable solvent. Examples of the solvent to be used include toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane, methylene chloride, chloroform, acetonitrile, dimethylformamide and the like, and these solvents are used alone or in combination of two or more. This reaction is carried out in the presence of a base as required. Specific examples of the base include inorganic bases such as sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, Examples include organic bases such as N-methylmorpholine, dimethylaminopyridine, and pyridine. Also, by adding an excess amount of the corresponding ring A compound to the reaction solution, the compound functions as a base. The reaction temperature is usually −20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 120 ° C.

〔工程４〕
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（２−５）が有している保護基を、常法に従って脱保護することで得られる。保護基の具体例としては、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のカルバメート類を形成する基や、ベンジル基、トリチル基等のベンジルアミン類を形成する基が挙げられる。 [Step 4]
Compound (III) can be obtained by deprotecting the protecting group of compound (2-5) according to a conventional method. Specific examples of the protecting group include groups that form carbamates such as t-butoxycarbonyl group and benzyloxycarbonyl group, and groups that form benzylamines such as benzyl group and trityl group.

上記に示す製造方法で得られた式（Ｉ）の化合物は、抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、再結晶、再沈殿のような常法に従って単離・精製される。抽出溶媒としては、ジエチルエーテル、酢酸エチル、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が用いられる。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製は、酸性、塩基性もしくは各種化学処理をしたシリカゲルまたはアルミナ等を用いて、展開溶媒には、例えばヘキサン／酢酸エチル、ヘキサン／クロロホルム、酢酸エチル／メタノール、クロロホルム／メタノール、アセトニトリル／水、メタノール／水等を使用することができる。   The compound of the formula (I) obtained by the production method shown above is isolated and purified according to conventional methods such as extraction, silica gel column chromatography, recrystallization, and reprecipitation. As the extraction solvent, diethyl ether, ethyl acetate, chloroform, dichloromethane, toluene or the like is used. Purification by silica gel column chromatography uses acidic, basic, or various chemically treated silica gel or alumina, and developing solvents include, for example, hexane / ethyl acetate, hexane / chloroform, ethyl acetate / methanol, chloroform / methanol, Acetonitrile / water, methanol / water, etc. can be used.

式（Ｉ）の化合物がラセミ体である場合は、光学活性カラムを用いるクロマトグラフィー、光学活性な酸または合成キラル分割剤などによる光学分割方法、優先晶出法、ジアステレオマー法等の常法に従って、それぞれのエナンチオマーへと分離・精製することができる。また、光学活性な式（Ｉ）の化合物は、光学活性な式（ＩＩＩ）の化合物と式（ＩＩ）の化合物との反応からも製造される。例えば光学活性酸を用いたエナンチオマーへの分離は、常法に従ってジアステレオマー塩を形成させた後、２種のジアステレオマー塩に分離し、次いでこれを遊離塩基に変換させることにより行われる。光学分割剤として用いられる光学活性酸としては、例えば（＋）−または（−）−ショウノウ酸、（１Ｓ）−（＋）−または（１Ｒ）−（−）−ショウノウ−１０−スルホン酸、Ｌ−（＋）−またはＤ−（−）−酒石酸、（＋）−または（−）−マンデル酸、（Ｓ）−（−）−または（Ｒ）−（＋）−リンゴ酸、Ｌ−ピログルタミン酸、（Ｓ）−（＋）−または（Ｒ）−（−）−１，１’−ビナフチル−２，２’−ジイル、（＋）−ジベンゾイル−Ｄ−酒石酸または（−）−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸等が挙げられる。   When the compound of the formula (I) is a racemate, conventional methods such as chromatography using an optically active column, an optical resolution method using an optically active acid or a synthetic chiral resolution agent, a preferential crystallization method, a diastereomer method, etc. According to the above, each enantiomer can be separated and purified. The optically active compound of formula (I) can also be produced from the reaction of an optically active compound of formula (III) with a compound of formula (II). For example, separation into enantiomers using an optically active acid is performed by forming a diastereomeric salt according to a conventional method, separating the diastereomeric salt, and then converting this into a free base. Examples of the optically active acid used as the optical resolution agent include (+)-or (-)-camphoric acid, (1S)-(+)-or (1R)-(-)-camphor-10-sulfonic acid, L -(+)-Or D-(-)-tartaric acid, (+)-or (-)-mandelic acid, (S)-(-)-or (R)-(+)-malic acid, L-pyroglutamic acid , (S)-(+)-or (R)-(−)-1,1′-binaphthyl-2,2′-diyl, (+)-dibenzoyl-D-tartaric acid or (−)-dibenzoyl-L— Examples include tartaric acid.

ヒドロキシ基を有する式（Ｉ）の化合物は、ヒドロキシ基の保護と脱保護を常法に従って行うことで合成することができる。   The compound of the formula (I) having a hydroxy group can be synthesized by protecting and deprotecting the hydroxy group according to a conventional method.

式（Ｉ）の化合物は、構造式中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応処理条件により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られるが、常法に従って式（Ｉ）の化合物に変換することができる。一方、式（Ｉ）の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。   The compound of the formula (I) can be obtained in the form of a free base or an acid addition salt depending on the type of functional group present in the structural formula, the selection of the raw material compound, and the reaction treatment conditions. Can be converted to compounds. On the other hand, the compound of formula (I) can be converted to an acid addition salt by treating with various acids according to a conventional method.

本発明の化合物は、後述のように、非ステロイド系薬剤として優れた抗アレルギー作用を有することから、ヒトおよび哺乳動物に対して副作用の少ない安全な抗アレルギー剤として使用することが期待できる。本発明の化合物は、例えば、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、アレルギー性眼炎、花粉症のようなアレルギー性疾患の予防および／または治療薬として有用である。   As will be described later, the compound of the present invention has an excellent antiallergic action as a non-steroidal drug, so that it can be expected to be used as a safe antiallergic agent having few side effects on humans and mammals. The compounds of the present invention can prevent allergic diseases such as allergic dermatitis, allergic rhinitis, bronchial asthma, atopic dermatitis, contact dermatitis, hives, eczema, allergic ophthalmitis, hay fever. And / or useful as a therapeutic agent.

本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与または直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なるが、例えば、経口投与の場合は、通常、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重あたり約０．０１〜１００ｍｇ、更に好ましくは、約０．１〜１０ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注などの非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒトまたは哺乳動物１ｋｇ体重あたり約１μｇ〜１０ｍｇ、更に好ましくは約１０μｇ〜１ｍｇを投与することができる。   The administration route of the compound of the present invention may be any of oral administration, parenteral administration and rectal administration, and its daily dose varies depending on the type of compound, administration method, patient symptom / age, etc. In the case of oral administration, usually about 0.01 to 100 mg, more preferably about 0.1 to 10 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered in 1 to several divided doses. In the case of parenteral administration such as intravenous injection, usually, for example, about 1 μg to 10 mg, more preferably about 10 μg to 1 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered.

本発明の化合物は、上記のごとき医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製された製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応しない無毒性の物質が用いられる。具体的には、クエン酸、グルタミン酸、グリシン、乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、プロピレングルコール、エタノール、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、水、生理食塩水、リンゲル液ヒト血清アルブミン、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル、フェノール、リン酸塩緩衝液、酢酸ナトリウム緩衝液等が挙げられる。   The compound of the present invention is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a pharmaceutical carrier when used for the above-mentioned pharmaceutical use. As the pharmaceutical carrier, a non-toxic substance that is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound of the present invention is used. Specifically, citric acid, glutamic acid, glycine, lactose, inositol, glucose, mannitol, dextran, sorbitol, cyclodextrin, starch, partially pregelatinized magnesium, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl starch, Carboxymethylcellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose, gelatin, gum arabic, pullulan, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, alginic acid, sodium alginate, light anhydrous silicic acid, stearic acid Magnesium, talc, tragacanth, bentonite, veegum, karuboki Vinyl polymer, titanium oxide, sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, glycerin, fatty acid glycerin ester, purified lanolin, glycerogelatin, polysorbate, macrogol, vegetable oil, wax, propylene glycol, ethanol, benzyl alcohol, sodium chloride, sodium hydroxide Hydrochloric acid, water, physiological saline, Ringer's solution human serum albumin, chlorobutanol, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, phenol, phosphate buffer, sodium acetate buffer and the like.

製剤の剤形としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法にしたがって調製することができる。更に、これらの製剤は治療上価値のある他の成分を含有していてもよい。   Examples of the dosage form of the preparation include tablets, capsules, granules, powders, solutions, syrups, suspensions, injections, suppositories, eye drops, ointments, coating agents, patches, inhalants and the like. . These preparations can be prepared according to a conventional method. In addition, these formulations may contain other therapeutically valuable ingredients.

以下に参考例、実施例および試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。化合物の同定は元素分析、水素核磁気共鳴吸収スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）、ＬＳ−ＭＳ、融点、旋光度等を用いて行った。なお、参考例および実施例における塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーは、富士シリシア化学社製のクロマトレックスＮＨを用いた。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Reference Examples, Examples and Test Examples, but these do not limit the present invention. The compound was identified using elemental analysis, hydrogen nuclear magnetic resonance absorption spectrum ( ¹ H-NMR), LS-MS, melting point, optical rotation and the like. For basic silica gel column chromatography in Reference Examples and Examples, Chromatrex NH manufactured by Fuji Silysia Chemical Ltd. was used.

また、明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例および表中において次に示すような略号を用いることもある。
置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル基、Ｐｈはフェニル基、ｉ−Ｐｒはイソプロピル基を意味する。 In order to simplify the description, the following abbreviations may be used in Reference Examples, Examples and Tables.
As abbreviations used as substituents, Me means a methyl group, Ph means a phenyl group, and i-Pr means an isopropyl group.

^１Ｈ−ＮＭＲに用いられる略号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線およびＪは結合定数を意味する。 Abbreviations used for ¹ H-NMR include: s is a single line, d is a double line, dd is a double double line, t is a triple line, td is a triple double line, q is a quadruple line, m is a multiple line, br is wide, brs is a wide single line, brd is a wide double line, brt is a wide triple line, and J is a coupling constant.

参考例１（１）：Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−２−（ピペリジン−１−イル）アセトアミド Reference Example 1 (1): N-phenyl-N- (piperidin-4-yl) -2- (piperidin-1-yl) acetamide

〔工程１〕
１−ｔ−ブチルオキシカルボニルピペリジン−４−オン（５０．０ｇ）およびアニリン（１９．５ｇ）のジクロロメタン（２５０ｍｌ）溶液に、酢酸（２４．２ｍｌ）を加えて室温で３０分間撹拌した。氷冷下で、この反応混合物にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（４０．９ｇ）を加えた後、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍｌ）を加えて、クロロホルム（１００ｍｌ×３回）で抽出を行った。有機層を飽和食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧で濃縮した。得られた残留物を酢酸エチル／ジイソプロピルエーテルを用いて結晶化し、その結晶を濾取することで、４−フェニルアミノピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（４８．７ｇ、収率８４％）を得た。 [Step 1]
Acetic acid (24.2 ml) was added to a solution of 1-t-butyloxycarbonylpiperidin-4-one (50.0 g) and aniline (19.5 g) in dichloromethane (250 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Under ice-cooling, sodium triacetoxyborohydride (40.9 g) was added to the reaction mixture, followed by stirring at room temperature for 12 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution (100 ml) was added to the reaction mixture, and extraction was performed with chloroform (100 ml × 3 times). The organic layer was washed with saturated brine (100 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was crystallized using ethyl acetate / diisopropyl ether, and the crystals were collected by filtration to give 4-phenylaminopiperidine-1-carboxylic acid t-butyl ester (48.7 g, yield 84%). Got.

〔工程２〕
上記工程１で得られた４−フェニルアミノピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（１５．０ｇ）およびトリエチルアミン（１８．９ｍｌ）のジクロロメタン（２００ｍｌ）溶液に、窒素置換・氷冷下で、クロロアセチルクロライド（９．２ｍｌ）を滴下した。滴下終了後、この反応混合物を室温に昇温し１２時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて、クロロホルム（５０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層は飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することで、４−〔Ｎ−（２−クロロアセチル）−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（粗製の油状物）を得た。 [Step 2]
To a solution of 4-phenylaminopiperidine-1-carboxylic acid t-butyl ester (15.0 g) and triethylamine (18.9 ml) obtained in Step 1 above in dichloromethane (200 ml) was added chloromethane and nitrogen cooling. Acetyl chloride (9.2 ml) was added dropwise. After completion of the dropwise addition, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 12 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform (50 ml × 3 times). The organic layer was washed with saturated brine (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give 4- [N- (2-chloroacetyl) -N-phenylamino] piperidine-1-carboxylic acid t -Butyl ester (crude oil) was obtained.

〔工程３〕
上記工程２で得られたで４−〔Ｎ−（２−クロロアセチル）−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステルおよび炭酸カリウム（２６．３ｇ）のアセトニトリル（３００ｍｌ）混合物に、ピペリジン（１６．１ｍｌ）を加えて、還流下１２時間撹拌した。反応混合物に水（５０ｍｌ）を加えて、酢酸エチル（５０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層は飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はヘキサン／酢酸エチル）で精製することで、４−〔Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルアセチル）アミノ〕ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（１６．９ｇ、工程２および工程３の２工程で収率７７％）を得た。 [Step 3]
To the mixture of 4- [N- (2-chloroacetyl) -N-phenylamino] piperidine-1-carboxylic acid t-butyl ester and potassium carbonate (26.3 g) obtained in step 2 above in acetonitrile (300 ml). Piperidine (16.1 ml) was added and stirred for 12 hours under reflux. Water (50 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 ml × 3 times). The organic layer was washed with saturated brine (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. 4- [N-phenyl-N- (2-piperidin-1-ylacetyl) amino] piperidine-1-carboxylic acid is obtained by purifying the residue by basic silica gel column chromatography (elution solvent is hexane / ethyl acetate). t-Butyl ester (16.9 g, 77% yield in two steps, step 2 and step 3) was obtained.

〔工程４〕
上記工程３で得られた４−〔Ｎ−フェニル−Ｎ−（２−ピペリジン−１−イルアセチル）アミノ〕ピペリジン−１−カルボン酸 ｔ−ブチルエステル（１６．９ｇ）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液に、トリフルオロ酢酸（１５．６ｍｌ）を加えて室温で１２時間撹拌した。氷冷下、反応混合物に１ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍｌ）を加えて中和した後、クロロホルム（５０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層を飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮することで、目的物（１５．７ｇ、収率１００％）を得た。 [Step 4]
To a solution of 4- [N-phenyl-N- (2-piperidin-1-ylacetyl) amino] piperidine-1-carboxylic acid t-butyl ester (16.9 g) obtained in Step 3 above in dichloromethane (100 ml), Trifluoroacetic acid (15.6 ml) was added and stirred at room temperature for 12 hours. Under ice-cooling, the reaction mixture was neutralized with a 1 mol / L aqueous sodium hydroxide solution (50 ml), and then extracted with chloroform (50 ml × 3 times). The organic layer was washed with saturated brine (50 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain the desired product (15.7 g, yield 100%).

対応する酸クロライドおよび対応する環状アミンを用いて参考例１（１）の工程２および工程３を行い、以下同様に反応・処理することにより、以下の参考例１（２）〜１（４）の化合物を得た。
参考例１（２）：２−（モルホリン−４−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）アセトアミド
参考例１（３）：３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）プロピオナミド
参考例１（４）：Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−３−（ピロリジン−１−イル）プロピオナミド The following Reference Examples 1 (2) to 1 (4) are carried out by carrying out Step 2 and Step 3 of Reference Example 1 (1) using the corresponding acid chloride and the corresponding cyclic amine, followed by the same reaction and treatment. To give a compound.
Reference Example 1 (2): 2- (morpholin-4-yl) -N-phenyl-N- (piperidin-4-yl) acetamide Reference Example 1 (3): 3- (4-methylpiperazin-1-yl) -N-phenyl-N- (piperidin-4-yl) propionamide Reference Example 1 (4): N-phenyl-N- (piperidin-4-yl) -3- (pyrrolidin-1-yl) propionamide

実施例１：Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド Example 1 : N- (4-trifluoromethylphenyl) -4- [N- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propionyl] -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide

参考例１（３）に記載の化合物である３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−フェニル−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）プロピオナミド・３塩酸塩（１．５７ｇ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）溶液に、トリエチルアミン(２．５ｍｌ)を加え、０℃下、４−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート（１．５ｇ）を加えて、５分後に室温へと昇温させ、５時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍｌ）を加えた後、クロロホルム（２０ｍｌ×３回）で抽出した。有機層は炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｌ）、飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残留物を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒はクロロホルム／メタノール）で精製することで、目的物（１．６５ｇ、収率８６％）を白色固体として得た。   Dichloromethane of 3- (4-methylpiperazin-1-yl) -N-phenyl-N- (piperidin-4-yl) propionamide trihydrochloride (1.57 g), which is the compound described in Reference Example 1 (3) (10 ml) To the solution, triethylamine (2.5 ml) was added, and 4-trifluoromethylphenyl isocyanate (1.5 g) was added at 0 ° C., and the temperature was raised to room temperature after 5 minutes, followed by stirring for 5 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (30 ml) was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform (20 ml × 3 times). The organic layer was washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20 ml) and saturated brine (20 ml), dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by basic silica gel column chromatography (elution solvent was chloroform / methanol) to give the object product (1.65 g, yield 86%) as a white solid.

対応する原料化合物を用いて、実施例１と同様に反応・処理して、実施例２〜実施例８の化合物を得た。これらの化合物を表１に示す。また、特に融点を記載していない化合物は、アモルファスであったことを意味する。   The corresponding starting materials were used and reacted and treated in the same manner as in Example 1 to obtain the compounds of Examples 2 to 8. These compounds are shown in Table 1. In addition, it means that a compound that does not have a specific melting point was amorphous.

以下に示す表２に、上記実施例化合物の^１Ｈ−ＮＭＲデータを記載する。 In Table 2 shown below, ¹ H-NMR data of the above Example compounds are described.

本発明の代表化合物についての薬理試験およびその結果について以下に説明する。   The pharmacological test and the results of the representative compounds of the present invention are described below.

試験例：ＴＭＡ（無水トリメリット酸；Ｔｒｉｍｅｌｌｉｔｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）反復塗布皮膚炎モデルに対する抑制作用
雄性のＢＡＬＢ／ｃＡｎＮＣｒｌＣｒｌｊマウスを用いた。前日にシックインジェクター（一枚刃；シック・ジャパン社）を用いて剃毛したマウスの腹部に、１０重量％ＴＭＡ（アセトン：オリーブ油＝４：１）溶液１００μＬを塗布して感作した。５日後に再び１０重量％ＴＭＡ溶液を腹部に１００μＬを塗布し追加感作し、さらにその５日後より３日間連続して１０重量％ＴＭＡ溶液を２５μＬ右耳に塗布した。最終塗布操作日より８または９日後に１０重量％ＴＭＡ溶液を２５μＬずつ両耳に塗布して誘発した。誘発後８時間目の耳の厚みを、ダイヤルゲージシックネスを用いて測定した。耳反応の程度は８時間における耳厚みの測定値と誘発前値との差として表し、溶媒対照群のそれと比較して抑制率を算出し、下記表８に示した。なお被検薬は、前日に終濃度２．５重量％になるようにＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を加え溶解させたのち、０．５重量％メチルセルロース（ＭＣ）溶液に調製し、比較対照化合物として用いたステロイド剤であるプレドニゾロンは１ｍｇ／ｍＬに調製した。それぞれ、誘発３０分前および４時間後の２回０．５ｍＬ／匹ずつ経口投与した。 Test Example: TMA (Trimellitic anhydride) Inhibitory effect on repeated application dermatitis model Male BALB / cAnNCrlCrlj mice were used. Sensitization was performed by applying 100 μL of a 10 wt% TMA (acetone: olive oil = 4: 1) solution to the abdomen of the mouse shaved using a thick injector (single blade; Chic Japan) on the previous day. Five days later, 100 μL of 10 wt% TMA solution was applied to the abdomen again for additional sensitization, and further 5 days later, 10 wt% TMA solution was applied to the right ear for 3 consecutive days. Eight or nine days after the final application operation day, 25 μL of 10 wt% TMA solution was applied to both ears to induce. Ear thickness 8 hours after induction was measured using dial gauge thickness. The degree of ear reaction was expressed as the difference between the measured value of ear thickness at 8 hours and the pre-induction value, and the inhibition rate was calculated in comparison with that of the solvent control group. The test drug was dissolved in DMSO (dimethyl sulfoxide) to a final concentration of 2.5% by weight the previous day, and then prepared in a 0.5% by weight methylcellulose (MC) solution for use as a comparative control compound. Prednisolone, a steroidal agent, was prepared at 1 mg / mL. Each was orally administered twice at 0.5 mL / animal 30 minutes before induction and 4 hours after induction.

上記の表３から明らかなように、上記式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、アトピー性皮膚炎モデル動物の皮膚炎症反応に対してステロイド剤と同等またはそれ以上の抑制作用が認められた。このことから、本発明の化合物は優れた抗アレルギー作用を有し、更には抗炎症作用も有することが示唆される。   As is apparent from Table 3 above, the compound of the present invention represented by the above formula (I) has an inhibitory effect equivalent to or higher than that of a steroid agent on the skin inflammatory reaction of an atopic dermatitis model animal. It was. This suggests that the compound of the present invention has an excellent antiallergic action and further has an anti-inflammatory action.

本発明の化合物は、上記の試験例からも明らかなように、アトピー性皮膚炎モデルにおいて優れた抗アレルギー作用を有することから、抗アレルギー剤として、例えば、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、湿疹、アレルギー性眼炎、花粉症のようなアレルギー性疾患、更には、その他の炎症性疾患の予防および／または治療に望ましくは単独で、必要に応じて既存の薬剤との併用にて使用することができる。   As is clear from the above test examples, the compound of the present invention has an excellent antiallergic action in an atopic dermatitis model, and as an antiallergic agent, for example, allergic dermatitis, allergic rhinitis, bronchial Desirably alone for the prevention and / or treatment of asthma, atopic dermatitis, contact dermatitis, urticaria, eczema, allergic ophthalmitis, hay fever, and other inflammatory diseases If necessary, it can be used in combination with existing drugs.

Claims (12)

下記式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される塩：

〔式中、基：環Ａはアゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、ピペラジン−１−イル基、モルホリノ基、ヘキサヒドロアゼピン−１−イル基、ヘキサヒドロジアゼピン−１−イル基、アジリジン−１−イル基、ペルヒドロイソキノリン−２−イル基、ペルヒドロキノリン−１−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル基、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−１−イル基、２，３−ジヒドロインドール−１−イル基、ペルヒドロインドール−１−イル基、１，３−ジヒドロイソインドール−２−イル基、ペルヒドロイソインドール−２−イル基、ピラゾリジン−１−イル基、テトラヒドロイミダゾール−１−イル基、ヘキサヒドロ−１，４−オキサアゼピン−４−イル基、オキサゾリジン−３−イル基、チアゾリジン−３−イル基、チオモルホリン−４−イル基、ヘキサヒドロピリダジン−１−イル基、ヘキサヒドロピリミジン−１−イル基、テトラゾリル基、２−ピロリン−１−イル基または３−ピロリン−１−イル基を表し、
Ｒ^１は、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基または置換されていてもよいヘテロ環基（ここにおいて、該ヘテロ環基は、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリル基、アザインドリル基、インダゾリル基、インドリニル基、イソインドリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、シンノリニル基、フリル基、ピラニル基、ベンゾフラニル基、クロメニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基またはベンゾイソオキサゾリル基を意味する）を表し、
Ｒ^１における置換されていてもよいフェニル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基（該Ｃ_１−６アルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−３アルコキシ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_１−３アルキル−カルボニル基、Ｃ_１−３アルキルチオ基、Ｃ_１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕、Ｃ_３−８シクロアルキル基（該Ｃ_３−８シクロアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ基、トリフルオロメチル基およびトリフルオロメトキシ基からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい）、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ_１−３アルキルチオ基、Ｃ_１−３アルキルスルホニル基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい）およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基、またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基を意味し、
Ｒ^１における置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）およびフェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_１−３アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ_１−３アルキルチオ基、Ｃ_１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル基を意味し、
Ｒ^１における置換されていてもよいヘテロ環基とは、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_１−３アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ_１−３アルキルチオ基、Ｃ_１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ_１−３アルキルチオ基、Ｃ_１−３アルキルスルホニル基、オキソ基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい）およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいヘテロ環基を意味し、
Ｒ^２は、フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、Ｃ_１−３アルコキシ−Ｃ_１−３アルキル基、Ｃ_１−３アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_１−３アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ_１−３アルキルチオ基、Ｃ_１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよい〕またはＣ_３−８シクロアルキル基〔該Ｃ_３−８シクロアルキル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕を表し、
Ｒ^３およびＲ^４は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トルフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、アミノ基〔該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−３アルキル−カルボニル基またはアミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい）で置換されていてもよい〕、フェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよい〕、ベンジル基〔該ベンジル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよい〕、ベンゾイル基〔該ベンゾイル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよい〕、Ｃ_３−８シクロアルキル基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい）、ピロリジルカルバモイル基またはＣ_１−６アルキルオキサジアゾリル基を表し、
ｍは、１，２または３を表す。〕 A compound represented by the following formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof:

[In the formula, ring A is azetidin-1-yl group, pyrrolidin-1-yl group, piperidino group, piperazin-1-yl group, morpholino group, hexahydroazepin-1-yl group, hexahydrodiazepine- 1-yl group, aziridin-1-yl group, perhydroisoquinolin-2-yl group, perhydroquinolin-1-yl group, 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl group, 1,2, 3,4-tetrahydroquinolin-1-yl group, 2,3-dihydroindol-1-yl group, perhydroindol-1-yl group, 1,3-dihydroisoindol-2-yl group, perhydroisoindole 2-yl group, pyrazolidin-1-yl group, tetrahydroimidazol-1-yl group, hexahydro-1,4-oxaazepin-4-yl group, oxazolid -3-yl group, thiazolidin-3-yl group, thiomorpholin-4-yl group, hexahydropyridazin-1-yl group, hexahydropyrimidin-1-yl group, tetrazolyl group, 2-pyrrolin-1-yl group Or a 3-pyrrolin-1-yl group,
R ¹ is an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group or an optionally substituted heterocyclic group (wherein the heterocyclic group is a pyridyl group, pyrimidinyl) Group, pyrazinyl group, pyridazinyl group, pyrrolyl group, imidazolyl group, benzimidazolyl group, indolyl group, isoindolyl group, azaindolyl group, indazolyl group, indolinyl group, isoindolinyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, quinazolinyl group, cinnolinyl group, furyl group, Represents a pyranyl group, a benzofuranyl group, a chromenyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a benzoxazolyl group or a benzoisoxazolyl group),
The phenyl group which may be substituted in R ¹ is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group (the C _1-6 alkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-3 alkoxy group and a tri group). Optionally substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from the group consisting of fluoromethyl groups), C _1-6 alkoxy groups, trifluoromethoxy groups, cyano groups, nitro groups, carboxyl groups, phenyl groups [ The phenyl group is a halogen atom, hydroxy group, C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, cyano group, nitro group, C _1-3 alkoxy-C _{1- 3} alkyl groups, C _1-3 alkoxy-carbonyl groups, C _1-3 alkyl-carbonyl groups, C _1-3 alkylthio groups, C _1-3 alkyls Substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from the group consisting of a sulfonyl group and an amino group (the amino group may be substituted with one or two identical or different C _1-3 alkyl groups) A C _3-8 cycloalkyl group (the C _3-8 cycloalkyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-3 alkyl group, a C _1-3 alkoxy group, a trifluoromethyl group, and Optionally substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from the group consisting of trifluoromethoxy groups), C _1-6 alkoxy-carbonyl groups, C _1-6 alkyl-carbonyl groups, trifluoromethylcarbonyl groups , A C _1-3 alkylthio group, a C _1-3 alkylsulfonyl group, an aminocarbonyl group (the aminocarbonyl group is the same or different two C _1-6 alkyls). Optionally substituted with a kill group) and an amino group (the amino group may be substituted with one or two identical or different C _1-3 alkyl groups, or a C _1-3 alkyl-carbonyl group). A phenyl group optionally substituted with 1 to 5 atoms or groups selected from the group consisting of:
The optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group in R ¹ is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, an amino group. A group (the amino group may be substituted with one or two identical or different C _1-3 alkyl groups or C _1-3 alkyl-carbonyl groups) and a phenyl group [the phenyl group is a halogen atom; , Hydroxy group, C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, cyano group, nitro group, C _1-3 alkoxy-C _1-3 alkyl group, C _{1- 3} alkoxy - carbonyl _{group, C 1-3} alkyl - carbonyl group, a trifluoromethyl _{group, C 1-3} alkylthio _{group, C 1-3} A Alkylsulfonyl group and an amino group (said amino group may contain one or two identical or different C _1-3 alkyl optionally substituted with a group) with 1-4 atoms or groups selected from the group consisting of An optionally substituted C _3-8 cycloalkyl group optionally substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from the group consisting of:
The optionally substituted heterocyclic group for R ¹ is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, or a nitro group. A carboxyl group, a phenyl group [the phenyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, a nitro group, C _{1 -3} alkoxy-C _1-3 alkyl group, C _1-3 alkoxy-carbonyl group, C _1-3 alkyl-carbonyl group, trifluoromethylcarbonyl group, C _1-3 alkylthio group, C _1-3 alkylsulfonyl group and amino group (said amino group may be substituted by one or two identical or different C _1-3 alkyl group It may be substituted with 1-4 atoms or groups selected from the group consisting _{of], C 3-8} cycloalkyl _{group, C 1-3} alkoxy _{-C 1-3} alkyl _{group, C 1-6} alkoxy - A carbonyl group, a C _1-6 alkyl-carbonyl group, a trifluoromethylcarbonyl group, a C _1-3 alkylthio group, a C _1-3 alkylsulfonyl group, an oxo group, an aminocarbonyl group (the aminocarbonyl groups may be the same or different 2 And optionally substituted with two C _1-3 alkyl groups or C _1-3 alkyl-carbonyl groups which may be substituted with one C _1-6 alkyl group and an amino group. A heterocyclic group which may be substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from the group consisting of (optionally substituted),
R ² represents a phenyl group [the phenyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, a nitro group, or a carboxyl group. C _1-3 alkoxy-C _1-3 alkyl group, C _1-3 alkoxy-carbonyl group, C _1-3 alkyl-carbonyl group, trifluoromethylcarbonyl group, C _1-3 alkylthio group, C _1-3 alkyl 1 selected from the group consisting of a sulfonyl group and an amino group (the amino group may be substituted with one or two identical or different C _1-3 alkyl groups or C _1-3 alkyl-carbonyl groups). Optionally substituted with up to 5 atoms or groups] or a C _3-8 cycloalkyl group wherein the C _3-8 cycloalkyl group is a halogen An atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, and an amino group (the amino group may be one or two identical or different C _1-3). And optionally substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from the group consisting of an alkyl group or a C _1-3 alkyl-carbonyl group).
R ³ and R ⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, or a C _1-6 alkyl. -Carbonyl group, amino group [the amino group is one or the same or different two C _1-6 alkyl groups, C _1-3 alkyl-carbonyl groups or aminocarbonyl groups (the aminocarbonyl groups are the same or different _May be substituted with two C _1-6 alkyl groups)], a phenyl group [the phenyl group is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _{1- 6} alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group and an amino group (said amino group may contain one or two identical or different C _1-3 Alkyl may be substituted with 1 to 5 atoms or groups selected from the group consisting of a may be) optionally substituted with a group], a benzyl group [said benzyl group, a halogen atom, hydroxy group, C _{1- A 6} alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group and an amino group (the amino group may be substituted by one or two identical or different C _1-3 alkyl groups) The benzoyl group may be substituted with 1 to 5 atoms or groups selected from the group consisting of: a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, C _1-6; An alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group and an amino group (the amino group is substituted by one or two identical or different C _1-3 alkyl groups). And may be substituted with 1 to 5 atoms or groups selected from the group consisting of C _3-8 cycloalkyl groups and aminocarbonyl groups (the aminocarbonyl groups may be the same or different Which may be substituted with a C _1-6 alkyl group), a pyrrolidylcarbamoyl group or a C _1-6 alkyloxadiazolyl group,
m represents 1, 2 or 3. ] 基：環Ａがアゼチジン−１−イル基、ピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、モルホリノ基、ピペラジン−１−イル基またはヘキサヒドロアゼピン−１−イル基である請求項１に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。   The group according to claim 1, wherein ring A is azetidin-1-yl group, pyrrolidin-1-yl group, piperidino group, morpholino group, piperazin-1-yl group or hexahydroazepin-1-yl group Its physiologically acceptable salt. Ｒ^１が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基、カルボキシル基、フェニル基〔フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよい〕、Ｃ_３−８シクロアルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ−カルボニル基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチルカルボニル基、Ｃ_１−３アルキルチオ基、Ｃ_１−３アルキルスルホニル基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基；ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、アミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）およびフェニル基〔該フェニル基は、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよい〕からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいシクロヘキシル基；またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいピリジル基である請求項１または２のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 R ¹ is a halogen atom, hydroxy group, C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group, trifluoromethyl group, trifluoromethoxy group, cyano group, nitro group, carboxyl group, phenyl group [phenyl group is A halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group and an amino group (the amino group is one or two C _1- Optionally substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from the group consisting of ₃ alkyl groups), C _3-8 cycloalkyl groups, C _1-6 alkoxy-carbonyl groups , _{C 1-6} alkyl - carbonyl group, a trifluoromethyl _{group, C 1-3} alkylthio _{group, C 1-3} alkylsulfonyl group and Amino group (said amino group, one or two identical or different C _1-3 alkyl group or a C _1-3 alkyl - may be substituted by carbonyl group) 1-5 is selected from the group consisting of A phenyl group which may be substituted with an atom or group of: a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, an amino group (the amino group) Is optionally substituted by one or two identical or different C _1-3 alkyl groups or C _1-3 alkyl-carbonyl groups) and a phenyl group (the phenyl group is a halogen atom, a hydroxy group, C _1-6 alkyl group, C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group and an amino group (said amino group, one or the same if 1-4 is selected from the group consisting of different two C _1-3 optionally substituted with 1-5 atoms or groups selected from the group consisting of alkyl optionally substituted with a group)] A cyclohexyl group optionally substituted with 1 atom or group; or a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group and an amino group The amino group may be one or four atoms or groups selected from the group consisting of one or two identical or different C _1-3 alkyl groups or C _1-3 alkyl-carbonyl groups) The compound or physiologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 and 2, which is a pyridyl group which may be substituted with. Ｒ^１が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基；またはハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜４個の原子または基で置換されていてもよいシクロヘキシル基である請求項１〜３のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 R ¹ is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group and an amino group (the amino group is one or two of the same or different A phenyl group which may be substituted with 1 to 5 atoms or groups selected from the group consisting of a C _1-3 alkyl group or a C _1-3 alkyl-carbonyl group of An atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, and an amino group (the amino group may be one or two identical or different C _1-3). A cyclohexyl group which may be substituted with 1 to 4 atoms or groups selected from the group consisting of (optionally substituted with an alkyl group) Compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of 1 to 3. Ｒ^２が、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、シアノ基、ニトロ基およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基；またはＣ_３−８シクロアルキル基である請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 R ² is a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a trifluoromethyl group, a trifluoromethoxy group, a cyano group, a nitro group and an amino group (the amino group is one Or may be substituted with 1 to 5 atoms or groups selected from the group consisting of the same or different two C _1-3 alkyl groups or C _1-3 alkyl-carbonyl groups. The compound according to any one of claims 1 to 4, or a physiologically acceptable salt thereof, which is a good phenyl group; or a C _3-8 cycloalkyl group. Ｒ^３およびＲ^４が、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキル−カルボニル基、トリフルオロメチル基、アミノカルボニル基（該アミノカルボニル基は、同一または異なる２個のＣ_１−６アルキル基で置換されていてもよい）およびアミノ基（該アミノ基は、１個または同一もしくは異なる２個のＣ_１−３アルキル基またはＣ_１−３アルキル−カルボニル基で置換されていてもよい）である請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 R ³ and R ⁴ are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxy group, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group, a C _1-6 alkyl-carbonyl group, a trifluoromethyl group, amino carbonyl group (said amino group may be the same or different two C _1-6 optionally substituted by an alkyl group) and an amino group (said amino group may contain one or two identical or different C _1- The compound or a physiologically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 5, which may be substituted with a ₃ alkyl group or a _C1-3 alkyl-carbonyl group. ｍが１または２である請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。   m is 1 or 2, The compound or its physiologically acceptable salt as described in any one of Claims 1-6. 基：環Ａがピロリジン−１−イル基、ピペリジノ基、モルホリノ基またはピペラジン−１−イル基であり、
Ｒ^１が、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基およびトリフルオロメチル基からなる群から選ばれる１〜５個の原子または基で置換されていてもよいフェニル基であり、
Ｒ^２が、フェニル基であり、
Ｒ^３およびＲ^４が、同一または異なって、水素原子またはＣ_１−６アルキル基であり、
ｍが１または２である請求項１に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 Group: ring A is a pyrrolidin-1-yl group, piperidino group, morpholino group or piperazin-1-yl group;
R ¹ is a phenyl group which may be substituted with 1 to 5 atoms or groups selected from the group consisting of a halogen atom, a C _1-6 alkyl group, a C _1-6 alkoxy group and a trifluoromethyl group. ,
R ² is a phenyl group;
R ³ and R ⁴ are the same or different and are a hydrogen atom or a C _1-6 alkyl group,
2. The compound according to claim 1, wherein m is 1 or 2, or a physiologically acceptable salt thereof. Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−（２−モルホリン−４−イルアセチル）−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−メトキシフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−フルオロフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（４−イソプロピルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド、
Ｎ−（２−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−〔３−（４−メチルピペラジン−１−イル）プロピオニル〕−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド、および
Ｎ−（４−トリフルオロメチルフェニル）−４−〔Ｎ−（３−ピロリジン−１−イルプロピオニル）−Ｎ−フェニルアミノ〕ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例８の化合物）
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその生理的に許容される塩。 N- (4-trifluoromethylphenyl) -4- [N- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propionyl] -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide;
N- (4-trifluoromethylphenyl) -4- [N- (2-morpholin-4-ylacetyl) -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide;
N- (4-methoxyphenyl) -4- [N- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propionyl] -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide;
N- (4-fluorophenyl) -4- [N- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propionyl] -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide;
N- (3-trifluoromethylphenyl) -4- [N- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propionyl] -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide;
N- (4-isopropylphenyl) -4- [N- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propionyl] -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide;
N- (2-trifluoromethylphenyl) -4- [N- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propionyl] -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide, and N- (4-tri Fluoromethylphenyl) -4- [N- (3-pyrrolidin-1-ylpropionyl) -N-phenylamino] piperidine-1-carboxamide (Compound of Example 8)
The compound according to claim 1 or a physiologically acceptable salt thereof selected from the group consisting of: 請求項１〜９のいずれか一項に記載の化合物またはその生理的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 9 or a physiologically acceptable salt thereof as an active ingredient. アレルギー性疾患の予防および／または治療に用いるための請求項１０に記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 10 for use in the prevention and / or treatment of allergic diseases. アレルギー性疾患がアトピー性皮膚炎または接触性皮膚炎である請求項１１に記載の医薬組成物。   The pharmaceutical composition according to claim 11, wherein the allergic disease is atopic dermatitis or contact dermatitis.