JP2011079697A - Spherical hydroxyapatite and method for producing the same - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、微小な粒子径の球状ヒドロキシアパタイトを、簡易に製造するための製造方法に関する。また、本発明は、その様な製造方法によって製造される塩基性タンパク質を特異的に吸着する球状ヒドロキシアパタイトに関する。 The present invention relates to a production method for easily producing spherical hydroxyapatite having a small particle size. The present invention also relates to a spherical hydroxyapatite that specifically adsorbs a basic protein produced by such a production method.
生体活性をもつヒドロキシアパタイトは、通常板状結晶の微粒子として合成される。この板状結晶ヒドロキシアパタイトは、カラム充填剤として使用すると目詰まりを起こしやすく、実用性に欠ける。一方、球状のヒドロキシアパタイトでは、このような目詰まりを起こしにくいため、タンパク質の分離精製等への応用が期待されている。 Hydroxyapatite having biological activity is usually synthesized as fine particles of plate crystals. When used as a column filler, this plate-like crystalline hydroxyapatite is likely to be clogged and lacks practicality. On the other hand, since spherical hydroxyapatite is less likely to cause such clogging, it is expected to be applied to protein separation and purification.
球状ヒドロキシアパタイトの製造方法としては、板状結晶のヒドロキシアパタイトを懸濁したスラリーを噴霧熱分解して球状とする方法（例えば、非特許文献１）が一般的である。また、より省プロセスの球状ヒドロキシアパタイトの製造方法としては、W/O又はW/O/Wエマルジョンを利用した乳化液膜系合成法（例えば、非特許文献２）も知られている。 As a method for producing spherical hydroxyapatite, a method in which a slurry in which plate-like hydroxyapatite is suspended is spray pyrolyzed into a spherical shape (for example, Non-Patent Document 1) is generally used. Further, as a process for producing spherical hydroxyapatite that is more process-saving, an emulsified liquid film synthesis method using a W / O or W / O / W emulsion (for example, Non-Patent Document 2) is also known.
それら以外の製造方法としては、例えば、水に難溶性の有機溶媒に酸を主成分とする液剤を分散させた後、自己硬化型リン酸カルシウム粉体を混合、分散させることを特徴とするリン酸カルシウム系球状アパタイトの製造方法が、特許文献１に開示されている。 Other manufacturing methods include, for example, a calcium phosphate-based sphere characterized by dispersing a liquid mainly composed of an acid in an organic solvent hardly soluble in water, and then mixing and dispersing a self-curing calcium phosphate powder. A method for producing apatite is disclosed in Patent Document 1.
また、0.001〜0.1mol/LのCa2+、PO4 3-、及びカルボン酸アミドを含む酸性の第一水溶液に、カルボン酸アミドを加水分解する酵素と、第一水溶液中の成分との反応又は外部からのエネルギー付与に伴いゲル化しうる高分子（例えば、アルギン酸塩やアルキルセルロース誘導体の塩）を溶解した第二水溶液からなる滴を加え、有機高分子をゲル化させることを特徴とする中空の球状リン酸カルシウムの製造方法が、特許文献２に開示されている。 In addition, the reaction of the enzyme that hydrolyzes the carboxylic acid amide with the components in the first aqueous solution into the acidic first aqueous solution containing 0.001 to 0.1 mol / L of Ca 2+ , PO 4 3− , and the carboxylic acid amide Alternatively, a hollow formed by adding a droplet made of a second aqueous solution in which a polymer (for example, alginate or a salt of an alkyl cellulose derivative) that can be gelled with external energy application is dissolved to gel the organic polymer. Patent Document 2 discloses a method for producing spherical calcium phosphate.
しかし、非特許文献１や非特許文献２に開示されている球状ヒドロキシアパタイトの製造方法では、手順が複雑であったり不純物が多く含まれているという問題があった。また、特許文献１に開示されているリン酸カルシウム系球状アパタイトの製造方法では、50％平均粒径が1-2μm程度であり、特許文献２に開示されている製造方法によって得られる球状リン酸カルシウムも、直径が約20-500mmである。 However, the method for producing spherical hydroxyapatite disclosed in Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2 has a problem that the procedure is complicated and many impurities are contained. Further, in the method for producing calcium phosphate spherical apatite disclosed in Patent Document 1, the 50% average particle size is about 1-2 μm, and the spherical calcium phosphate obtained by the method disclosed in Patent Document 2 is Is about 20-500mm.
球状ヒドロキシアパタイトは、タンパク質分離の目的でカラム充填材としても利用することが期待されるが、カラム充填材として最適な粒子径は、直径5〜20μm程度とされている。このため、従来の球状ヒドロキシアパタイトムでは粒子径不適で、カラム充填材には適しない。 Spherical hydroxyapatite is expected to be used as a column packing material for the purpose of protein separation, but the optimum particle size as a column packing material is about 5 to 20 μm. For this reason, the particle diameter is unsuitable for the conventional spherical hydroxyapatite, and it is not suitable for the column packing material.
本発明は、従来の製造方法よりも大量かつ容易に、微細な球状ヒドロキシアパタイトを製造するための製造方法の提供を目的とする。 An object of the present invention is to provide a production method for producing fine spherical hydroxyapatite in a larger amount and more easily than conventional production methods.
本発明者は、エタノール、アセトン等の水溶性有機溶媒と水との混合溶液に、K4P2O7（２リン酸カリウム、ピロリン酸カリウム又は２リン酸４カリウムと呼ばれる）という組成を持つピロリン酸塩を添加すると特異な相分離が起こり、これを撹拌するとW/Oエマルジョン状態となることを見出した。そして、このW/Oエマルジョンに塩化カルシウム等の水溶性カルシウム塩の水溶液を添加すると、水相に含まれるリン酸水素イオンとカルシウムが反応し、リン酸水素カルシウム球状粒子が形成されることを見出した。その後、混合溶液を加熱処理することにより、リン酸水素カルシウム球状粒子をヒドロキシアパタイトへと変換させることができることも見出し、本発明を完成させるに至った。 The present inventor has a composition of K 4 P 2 O 7 (called potassium diphosphate, potassium pyrophosphate or tetrapotassium diphosphate) in a mixed solution of water-soluble organic solvent such as ethanol and acetone and water. It was found that when pyrophosphate was added, unique phase separation occurred, and when this was stirred, a W / O emulsion state was obtained. Then, when an aqueous solution of a water-soluble calcium salt such as calcium chloride is added to the W / O emulsion, hydrogen phosphate ions and calcium contained in the aqueous phase react to form calcium hydrogen phosphate spherical particles. It was. Thereafter, it was found that the calcium hydrogen phosphate spherical particles can be converted into hydroxyapatite by heat-treating the mixed solution, and the present invention has been completed.
具体的に、本発明は、
水溶性有機溶媒と水との混合溶媒にK4P2O7を添加するリン添加工程と、
前記リン添加工程後の混合溶媒に、水溶性カルシウム塩の水溶液を撹拌しながら添加するカルシウム添加工程と、
前記カルシウム添加工程後の混合溶媒を加温しながら静置し、ピロリン酸塩（K2CaP2O7）の前駆体粒子を形成させる微粒子化工程と、
前記前駆体粒子をpH13以上16以下、かつ、110℃以上300℃以下で水熱処理する水熱工程と、
を有する球状ヒドロキシアパタイトの製造方法に関する。
Specifically, the present invention
A phosphorus addition step of adding K 4 P 2 O 7 to a mixed solvent of a water-soluble organic solvent and water;
A calcium addition step of adding an aqueous solution of a water-soluble calcium salt to the mixed solvent after the phosphorus addition step while stirring;
The mixture solvent after the calcium addition step is allowed to stand while heating to form a pyrophosphate (K 2 CaP 2 O 7 ) precursor particle,
A hydrothermal process in which the precursor particles are hydrothermally treated at a pH of 13 to 16, and 110 ° C. to 300 ° C .;
It relates to a method for producing spherical hydroxyapatite having
水溶性有機溶媒と水との混合溶媒にピロリン酸カリウムを添加すると、上相が有機溶媒相、下相がピロリン酸カリウムを含む水相に相分離する。この二相を撹拌するとW/Oエマルジョンとなる。そこに水溶性カルシウム塩を水溶液として添加（滴下）すると、半液滴状粒子（50％平均粒径約20μm〜50μm）が生成する。 When potassium pyrophosphate is added to a mixed solvent of a water-soluble organic solvent and water, the upper phase is phase-separated into an organic solvent phase and the lower phase is an aqueous phase containing potassium pyrophosphate. When these two phases are stirred, a W / O emulsion is formed. When a water-soluble calcium salt is added (dropped) as an aqueous solution, semi-droplet-like particles (50% average particle size of about 20 μm to 50 μm) are generated.
この半液滴状粒子は、一定時間以上静置することによって結晶化が促進され、ピロリン鉱型の結晶構造を有するピロリン酸塩（K2CaP2O7）の比較的均一な球状粒子（前駆体粒子）へと変化する。前駆体粒子の50％平均粒径は、約5μm〜15μmである。なお、静置時間は、室温では24時間以上とすることが好ましいが、加温することによって時間を短縮することが可能である。 The semi-droplet particles are allowed to stand for a certain period of time to promote crystallization, and relatively uniform spherical particles (precursor) of pyrophosphate (K 2 CaP 2 O 7 ) having a pyrolinite-type crystal structure. Body particles). The 50% average particle size of the precursor particles is about 5 μm to 15 μm. The standing time is preferably 24 hours or longer at room temperature, but the time can be shortened by heating.
前駆体粒子は、pH13以上16以下、かつ、110℃以上300℃以下で水熱処理することにより、球状粒子の形態を維持したままピロリン酸塩（K2CaP2O7）がヒドロキシアパタイトへと転位し、タンパク質吸着能を示す球状ヒドロキシアパタイトとなる。球状ヒドロキシアパタイトの50％平均粒径は、5μm〜15μmである。なお、十分にヒドロキシアパタイトへと転位し、かつ、球状粒子の形態を維持させるために、水熱時間は8時間以上とすることが好ましい。 Precursor particles are hydrothermally treated at a pH of 13 to 16 and between 110 ° C and 300 ° C, so that pyrophosphate (K 2 CaP 2 O 7 ) is transformed into hydroxyapatite while maintaining the shape of spherical particles. And it becomes spherical hydroxyapatite showing protein adsorption ability. The 50% average particle diameter of the spherical hydroxyapatite is 5 μm to 15 μm. The hydrothermal time is preferably 8 hours or longer in order to sufficiently rearrange to hydroxyapatite and maintain the shape of the spherical particles.
前記水溶性有機溶媒としてはメタノール、エタノール、プロパノール（1-プロパノール及び2-プロパノール）、アセトン又はテトラヒドロフラン（THF）から選択される１種又は２種以上が好ましく、前記水溶性カルシウム塩としては塩化カルシウムが好ましい。 The water-soluble organic solvent is preferably one or more selected from methanol, ethanol, propanol (1-propanol and 2-propanol), acetone or tetrahydrofuran (THF), and the water-soluble calcium salt is calcium chloride. Is preferred.
前記リン添加工程における混合溶媒中の水溶性有機溶媒濃度は、30重量％以上90重量％以下であることが好ましいく、40重量％以上80重量％以下であることがより好ましい。 The concentration of the water-soluble organic solvent in the mixed solvent in the phosphorus addition step is preferably 30% by weight or more and 90% by weight or less, and more preferably 40% by weight or more and 80% by weight or less.
半液滴状粒子が結晶化及び微細化（***）して生成するピロリン酸塩（K2CaP2O7）の前駆体粒子は、混合溶媒における水溶性有機溶媒の濃度によって粒子径が変化する。混合溶媒中の水溶性有機溶媒濃度が30重量％未満では半液滴状粒子が前駆体粒子へと自己組織的に***しないか、***に非常に長時間要するために好ましくない。混合溶媒中の水溶性有機溶媒濃度が高いほど、球状微粒子の粒子径が小さくなるが、90重量％を超えると混合溶媒にK4P2O7を添加しても相分離が起こらなくなるために好ましくない。 The particle size of the precursor particles of pyrophosphate (K 2 CaP 2 O 7 ) produced by crystallization and refinement (splitting) of semi-droplet particles varies depending on the concentration of the water-soluble organic solvent in the mixed solvent . If the concentration of the water-soluble organic solvent in the mixed solvent is less than 30% by weight, it is not preferable because the semi-droplet particles do not self-organize into the precursor particles or take a very long time to split. The higher the water-soluble organic solvent concentration in the mixed solvent, the smaller the particle size of the spherical fine particles. However, if it exceeds 90% by weight, phase separation will not occur even if K 4 P 2 O 7 is added to the mixed solvent. It is not preferable.
前記リン添加工程におけるK4P2O7の添加量は、前記混合溶媒に対して5重量％以上30重量％以下であることが好ましく、10重量％以上25重量％以下であることがより好ましい。 The amount of K 4 P 2 O 7 added in the phosphorus addition step is preferably 5% by weight to 30% by weight and more preferably 10% by weight to 25% by weight with respect to the mixed solvent. .
K4P2O7の添加量が前記混合溶媒に対して5重量％未満では、水相と有機溶媒相との相分離が起こりにくく、一方、30重量％を超えると球形化しにくいという問題が生じる。 If the amount of K 4 P 2 O 7 added is less than 5% by weight based on the mixed solvent, phase separation between the aqueous phase and the organic solvent phase is difficult to occur, whereas if it exceeds 30% by weight, it is difficult to spheroidize. Arise.
前記カルシウム添加工程における水溶性カルシウム塩の添加量は、前記リン添加工程後の混合溶媒に対して3重量％以上30重量％以下であることが好ましい。 The amount of water-soluble calcium salt added in the calcium addition step is preferably 3% by weight to 30% by weight with respect to the mixed solvent after the phosphorus addition step.
塩化カルシウム等の水溶性カルシウム塩は、水溶液として前記リン添加工程後の混合溶媒に添加するが、混合溶媒に対する添加量が、カルシウム塩として5重量％未満ではイオン交換反応が不十分であり、一方、30重量％を超えると球形化しにくいという問題がある。 A water-soluble calcium salt such as calcium chloride is added to the mixed solvent after the phosphorus addition step as an aqueous solution. However, if the amount added to the mixed solvent is less than 5% by weight as the calcium salt, the ion exchange reaction is insufficient. When the amount exceeds 30% by weight, there is a problem that it is difficult to form a sphere.
本発明の製造方法によって製造される球状ヒドロキシアパタイトは、酸性タンパク質は吸着せず、塩基性タンパク質を特異的に吸着するという特徴を有している。 The spherical hydroxyapatite produced by the production method of the present invention is characterized in that it does not adsorb acidic proteins but specifically adsorbs basic proteins.
本発明の製造方法によれば、実験室レベルの簡易な設備によっても、均質で粒子径の小さな球状ヒドロキシアパタイトを容易に製造することができる。また、製造設備を拡大させれば球状ヒドロキシアパタイトの大量製造も容易に実現しうる。 According to the production method of the present invention, spherical hydroxyapatite having a uniform particle size and a small particle diameter can be easily produced even with simple laboratory-level equipment. Further, if the production facility is expanded, mass production of spherical hydroxyapatite can be easily realized.
以下、本発明の実施の形態について、適宜図面を参照しながら説明する。なお、本発明は以下に限定されない。 Hereinafter, embodiments of the present invention will be described with reference to the drawings as appropriate. The present invention is not limited to the following.
本発明の球状ヒドロキシアパタイトの製造方法の概略フローチャートを、図１に示す。
本発明では、まず、ステップＳ１として、水溶性有機溶媒と水との混合溶媒にK4P2O7を添加する（リン添加工程）。水溶性有機溶媒としては、水に対する溶解度が大きい溶媒であれば足りるが、メタノール、エタノール、プロパノール（1-プロパノール及び2-プロパノール）、アセトン又はテトラヒドロフランから選択される１種又は２種以上であることが好ましい。水溶性有機溶媒としては、エタノールが最も好ましい。
A schematic flowchart of the method for producing spherical hydroxyapatite of the present invention is shown in FIG.
In the present invention, first, as step S1, K 4 P 2 O 7 is added to a mixed solvent of a water-soluble organic solvent and water (phosphorus addition step). As the water-soluble organic solvent, a solvent having high water solubility is sufficient, but it should be one or more selected from methanol, ethanol, propanol (1-propanol and 2-propanol), acetone or tetrahydrofuran. Is preferred. As the water-soluble organic solvent, ethanol is most preferable.
混合溶媒中の水溶性有機溶媒濃度は、30重量％以上90重量％以下とすることが好ましく、40重量％以上80重量％以下とすることがより好ましい。エタノールの場合には、40重量％以上60重量％以下とすることが好ましい。 The water-soluble organic solvent concentration in the mixed solvent is preferably 30% by weight or more and 90% by weight or less, and more preferably 40% by weight or more and 80% by weight or less. In the case of ethanol, it is preferably 40% by weight or more and 60% by weight or less.
K4P2O7は、混合溶媒に対して、固形分として5重量％以上30重量％以下の割合で添加することが好ましいが、固形の場合には微粉末、水溶液の場合には50重量％以上とすることが好ましい。 K 4 P 2 O 7 is preferably added in a proportion of 5% by weight or more and 30% by weight or less as a solid content with respect to the mixed solvent, but in the case of solid, it is fine powder, and in the case of an aqueous solution, 50% by weight. % Or more is preferable.
混合溶媒にK4P2O7を添加して混合すると、上相が水溶性有機溶媒、下相がK4P2O7を含む水溶液の二相に相分離する。この現象は、リン酸二水素カリウムやリン酸水素ナトリウム等の他のリン酸塩では見られない、K4P2O7に特異的なものである。 When K 4 P 2 O 7 is added to and mixed with the mixed solvent, the upper phase is separated into two phases of a water-soluble organic solvent and the lower phase is an aqueous solution containing K 4 P 2 O 7 . This phenomenon is specific to K 4 P 2 O 7 that is not seen with other phosphates such as potassium dihydrogen phosphate and sodium hydrogen phosphate.
相分離した混合溶液は、スターラー等を用いて撹拌すると、W/O型エマルジョンとなる。そこで、ステップＳ２として、混合溶液を撹拌してW/O型エマルジョンとしながら、水溶性カルシウム塩の水溶液を添加する（カルシウム添加工程）。水溶性カルシウム塩としては、塩化カルシウム、硝酸カルシウム、硫酸カルシウム、酢酸カルシウム、水酸化カルシウム等を使用することが好ましく、リン添加工程後の混合溶媒に対して、水溶性カルシウム塩として3重量％以上30重量％以下、より好ましくは5重量％以上20重量％以下の割合となるように添加することが好ましい。 When the phase-separated mixed solution is stirred using a stirrer or the like, it becomes a W / O type emulsion. Therefore, as step S2, an aqueous solution of a water-soluble calcium salt is added while stirring the mixed solution to form a W / O emulsion (calcium addition step). As the water-soluble calcium salt, it is preferable to use calcium chloride, calcium nitrate, calcium sulfate, calcium acetate, calcium hydroxide, etc., and 3% by weight or more as the water-soluble calcium salt with respect to the mixed solvent after the phosphorus addition step It is preferable to add such that the ratio is 30% by weight or less, more preferably 5% by weight or more and 20% by weight or less.
水溶性カルシウム塩の水溶液を添加すると、W/O型エマルジョン内の水粒子において、ピロリン酸イオンとカルシウムイオンが反応し、半液滴状粒子（50％平均粒径約20μm〜50μm）が生成する。この半液滴状粒子は室温においても生成される。 When an aqueous solution of a water-soluble calcium salt is added, pyrophosphate ions and calcium ions react with water particles in the W / O emulsion to produce semi-droplet particles (50% average particle size of about 20 μm to 50 μm). . These semi-droplet particles are produced even at room temperature.
次に、ステップＳ３として、カルシウム添加工程後の混合溶媒を加温しながら静置し、ピロリン酸塩の前駆体粒子を形成させる（微粒子化工程）。カルシウム添加工程で生じた半液滴状粒子の化学的組成は不明であるが、この半液滴状粒子をそのまま水熱処理しても、球状ヒドロキシアパタイトを製造することは不可能である。 Next, as step S3, the mixed solvent after the calcium addition step is allowed to stand while heating to form pyrophosphate precursor particles (micronization step). Although the chemical composition of the semi-droplet particles produced in the calcium addition step is unknown, it is impossible to produce spherical hydroxyapatite even if the semi-droplet particles are subjected to hydrothermal treatment as they are.
しかし、一定時間以上静置することによって結晶化が促進され、ピロリン酸塩（K2CaP2O7）の比較的均一な球状の前駆体粒子（50％平均粒径約5μm〜15μm）へと変化する。半液滴状粒子から前駆体粒子への変化は室温でも起こりうるが、50℃〜70℃程度に反応溶液を加温することによって、反応時間を短縮することも可能である。静置時間は、室温では24時間以上、60℃では2時間以上とすることが好ましい。 However, crystallization is promoted by standing for a certain period of time or longer, and into relatively uniform spherical precursor particles (50% average particle size of about 5 μm to 15 μm) of pyrophosphate (K 2 CaP 2 O 7 ). Change. Although the change from the semi-droplet particles to the precursor particles can occur at room temperature, the reaction time can be shortened by heating the reaction solution to about 50 ° C. to 70 ° C. The standing time is preferably 24 hours or more at room temperature and 2 hours or more at 60 ° C.
最後に、ステップＳ４として、前駆体粒子をpH13以上16以下、かつ、110℃以上300℃以下で加熱処理する（水熱工程）。微粒子化工程が終了した後、球状の固体である前駆体粒子をろ過などによって回収し、精製水などを用いて洗浄する。洗浄後、前駆体粒子をpH13以上16以下の強アルカリ性水溶液中に懸濁させ、静置した状態で110℃以上300℃以下に加熱処理する。 Finally, as step S4, the precursor particles are heat-treated at a pH of 13 to 16 and 110 ° C. to 300 ° C. (hydrothermal process). After the micronization step is completed, precursor particles that are spherical solids are collected by filtration or the like, and washed with purified water or the like. After washing, the precursor particles are suspended in a strong alkaline aqueous solution having a pH of 13 or more and 16 or less, and heat-treated at 110 to 300 ° C. in a state of standing.
pH13以上16以下の強アルカリ性水溶液中で加熱処理することによって、球状の形態を維持したまま、前駆体粒子を構成するピロリン酸塩がヒドロキシアパタイトへ転位する。その結果、50％平均粒径約2μm〜15μmの球状ヒドロキシアパタイトが得られる。 By heat treatment in a strong alkaline aqueous solution having a pH of 13 or more and 16 or less, the pyrophosphate constituting the precursor particles is rearranged to hydroxyapatite while maintaining the spherical form. As a result, spherical hydroxyapatite having a 50% average particle diameter of about 2 μm to 15 μm is obtained.
ここで、pHが13未満では、水熱処理中に前駆体粒子が崩壊し、その後不定形のヒドロキシアパタイトへと転位することが確認されている。一方、pH13以上16以下であれば、前駆体粒子が崩壊せず、ほぼ球状の形態のヒドロキシアパタイトが得られることが確認さている。 Here, it has been confirmed that when the pH is less than 13, the precursor particles are disintegrated during the hydrothermal treatment and then rearranged into amorphous hydroxyapatite. On the other hand, when the pH is 13 or more and 16 or less, it has been confirmed that the precursor particles are not disintegrated and hydroxyapatite having a substantially spherical shape can be obtained.
水熱処理は110℃以上300℃以下とすることが好ましい。110℃未満ではヒドロキシアパタイトへ転位せず、300℃超ではヒドロキシアパタイト粒子が結合して、微細な球状粒子という形態を維持できなくなるためである。また、加熱処理時間は、8時間以上24時間以下とすることが好ましい。 The hydrothermal treatment is preferably performed at 110 ° C. or higher and 300 ° C. or lower. If the temperature is lower than 110 ° C., it does not rearrange to hydroxyapatite, and if it exceeds 300 ° C., the hydroxyapatite particles are bonded to each other, and the form of fine spherical particles cannot be maintained. The heat treatment time is preferably 8 hours or more and 24 hours or less.
なお、水熱工程において反応溶液を撹拌又は振盪すると、均質で微細な球状粒子は得られないことが確認されている。このため、水熱工程では、反応溶液を必ず静置することが重要である。 It has been confirmed that homogeneous and fine spherical particles cannot be obtained when the reaction solution is stirred or shaken in the hydrothermal process. For this reason, it is important to always leave the reaction solution in the hydrothermal process.
また、後述するように、水熱工程後に得られるヒドロキシアパタイトの球状粒子の粒径は、リン添加工程における混合溶液中の水溶性有機溶媒濃度が高いほど、小さくなる傾向が認められた。 Further, as will be described later, the particle diameter of the hydroxyapatite spherical particles obtained after the hydrothermal process tended to decrease as the concentration of the water-soluble organic solvent in the mixed solution in the phosphorus addition process increased.
［実施例１］
（リン添加工程）
60重量％のエタノール水溶液20mLをビーカーに採取し、ピロリン酸カリウム（JIS特級）5gを添加し、マグネティックスターラーを用いてゆっくりと撹拌した。撹拌を停止したときのエタノール水溶液は、図２に示すように、上相がエタノール相、下相がピロリン酸カリウムを含む水相に相分離した。
[Example 1]
(Phosphorus addition process)
20 mL of a 60% by weight ethanol aqueous solution was collected in a beaker, 5 g of potassium pyrophosphate (JIS special grade) was added, and the mixture was slowly stirred using a magnetic stirrer. When the stirring was stopped, the aqueous ethanol solution was phase-separated into an aqueous phase containing an ethanol phase in the upper phase and potassium pyrophosphate as shown in FIG.
（カルシウム添加工程）
次に、相分離したビーカー内の混合溶液を、マグネティックスターラーを用いて撹拌し、W/O型エマルジョンとなった状態で、20重量％の塩化カルシウム水溶液5mLを滴下した。滴下終了後、5分間撹拌を続けた。撹拌終了後、ビーカー底部には、半液滴状粒子（50％平均粒径約40μm）が沈殿した。半液滴状粒子の顕微鏡写真を、図３に示す。
(Calcium addition process)
Next, the mixed solution in the phase-separated beaker was stirred using a magnetic stirrer, and 5 mL of a 20% by weight calcium chloride aqueous solution was added dropwise in a state of becoming a W / O type emulsion. After completion of the dropping, stirring was continued for 5 minutes. After the stirring, semi-droplet particles (50% average particle size of about 40 μm) were precipitated at the bottom of the beaker. A photomicrograph of the semi-droplet particles is shown in FIG.
（微粒子化工程）
次に、ビーカーを60℃の水浴に移し、混合溶液を2時間加温した。その結果、半液滴状粒子は、50％平均粒径約5μmの微粒子（前駆体粒子）へと変化した。実施例１の微細化工程における半液滴状粒子の変化を、図４(a)〜図４(c)に示す。
(Micronization process)
Next, the beaker was transferred to a 60 ° C. water bath, and the mixed solution was heated for 2 hours. As a result, the semi-droplet particles were changed to fine particles (precursor particles) having a 50% average particle diameter of about 5 μm. Changes in the semi-droplet particles in the miniaturization step of Example 1 are shown in FIGS. 4 (a) to 4 (c).
（水熱工程）
ビーカー内の前駆体粒子をろ過によって回収し、精製水を用いて数回洗浄した。その後、テフロン（登録商標）容器内に約1gを採取し、水酸化ナトリウム水溶液（pH15）25mLを加えた。そして、オートクレーブ内に容器を移し、静置した状態で、150℃で24時間加熱することにより、水熱処理した。水熱処理前後の球状粒子の顕微鏡写真を、図５(a)及び図５(b)に示す。
(Hydrothermal process)
The precursor particles in the beaker were collected by filtration and washed several times with purified water. Thereafter, about 1 g was collected in a Teflon (registered trademark) container, and 25 mL of an aqueous sodium hydroxide solution (pH 15) was added. Then, the container was transferred into an autoclave and left to stand, and hydrothermally treated by heating at 150 ° C. for 24 hours. Photomicrographs of spherical particles before and after hydrothermal treatment are shown in FIGS. 5 (a) and 5 (b).
＜Ｘ線回析による同定＞
水熱工程前の球状粒子（前駆体粒子）についてＸ線回析を行った結果を、図６に示す。水熱処理前の前駆体粒子は、市販アパタイト（HAP）の回析パターンとは一致せず、ピロリン酸塩（K2CaP2O7）の回析パターンと一致した。このＸ線解析の結果から、前駆体粒子は、K2CaP2O7であることが確認された。
<Identification by X-ray diffraction>
FIG. 6 shows the results of X-ray diffraction performed on the spherical particles (precursor particles) before the hydrothermal process. Precursor particles before hydrothermal treatment did not match the diffraction pattern of commercial apatite (HAP), but matched the diffraction pattern of pyrophosphate (K 2 CaP 2 O 7 ). From the result of this X-ray analysis, it was confirmed that the precursor particles were K 2 CaP 2 O 7 .
一方、水熱工程後の球状粒子についてＸ線回析を行った結果を、図７に示す。水熱処理後の球状粒子は、市販アパタイト（HAP）の回析パターンとは一致したため、ヒドロキシアパタイトであることが確認された。 On the other hand, the result of having performed X-ray diffraction about the spherical particle after a hydrothermal process is shown in FIG. The spherical particles after the hydrothermal treatment were confirmed to be hydroxyapatite because they matched the diffraction pattern of commercial apatite (HAP).
＜顕微鏡観察による形態の確認＞
前駆体粒子及び実施例１の球状ヒドロキシアパタイト粒子の拡大顕微鏡写真を、それぞれ図８及び図９に示す。実施例１の球状ヒドロキシアパタイトは、前駆体粒子と同様に、50％平均粒径約5μmの均質な球状であることが確認された。
<Confirmation of form by microscopic observation>
Enlarged micrographs of the precursor particles and the spherical hydroxyapatite particles of Example 1 are shown in FIGS. 8 and 9, respectively. The spherical hydroxyapatite of Example 1 was confirmed to be a homogeneous sphere having a 50% average particle diameter of about 5 μm, like the precursor particles.
［実施例２］
リン添加工程において30重量％のエタノール水溶液を使用したこと以外、すべて実施例１と同様にして球状ヒドロキシアパタイトを製造した。実施例２の球状ヒドロキシアパタイトの50％平均粒径は、14.3μmであった。
[Example 2]
Spherical hydroxyapatite was produced in the same manner as in Example 1 except that a 30 wt% aqueous ethanol solution was used in the phosphorus addition step. The 50% average particle diameter of the spherical hydroxyapatite of Example 2 was 14.3 μm.
［実施例３］
リン添加工程において40重量％のエタノール水溶液を使用したこと以外、すべて実施例１と同様にして球状ヒドロキシアパタイトを製造した。実施例３の球状ヒドロキシアパタイトの50％平均粒径は、9.4μmであった。
[Example 3]
Spherical hydroxyapatite was produced in the same manner as in Example 1 except that 40% by weight ethanol aqueous solution was used in the phosphorus addition step. The 50% average particle diameter of the spherical hydroxyapatite of Example 3 was 9.4 μm.
［実施例４］
リン添加工程において80重量％のエタノール水溶液を使用したこと以外、すべて実施例１と同様にして球状ヒドロキシアパタイトを製造した。実施例４の球状ヒドロキシアパタイトの50％平均粒径は、2.2μmであった。
[Example 4]
Spherical hydroxyapatite was produced in the same manner as in Example 1 except that 80% by weight ethanol aqueous solution was used in the phosphorus addition step. The 50% average particle diameter of the spherical hydroxyapatite of Example 4 was 2.2 μm.
［実施例５］
リン添加工程において90重量％のエタノール水溶液を使用したこと以外、すべて実施例１と同様にして球状ヒドロキシアパタイトを製造した。実施例５の球状ヒドロキシアパタイトの50％平均粒径は、1.9μmであった。
[Example 5]
Spherical hydroxyapatite was produced in the same manner as in Example 1 except that 90% by weight ethanol aqueous solution was used in the phosphorus addition step. The 50% average particle diameter of the spherical hydroxyapatite of Example 5 was 1.9 μm.
このように、実施例１〜実施例５において、リン添加工程におけるエタノール水溶液の濃度が高くなるほど、形成されるヒドロキシアパタイト粒子の平均粒子径が小さくなる傾向が認められた。 Thus, in Examples 1-5, the tendency for the average particle diameter of the formed hydroxyapatite particle to become small was recognized, so that the density | concentration of the ethanol aqueous solution in a phosphorus addition process became high.
［実施例６］
水熱工程において、強アルカリ性水溶液として0.1N 水酸化ナトリウム水溶液（pH13）25mLを使用すること以外、すべて実施例１と同様にして球状ヒドロキシアパタイトを製造した。実施例６の球状ヒドロキシアパタイトの50％平均粒径は5μmであった。
[Example 6]
In the hydrothermal process, spherical hydroxyapatite was produced in the same manner as in Example 1 except that 25 mL of 0.1N sodium hydroxide aqueous solution (pH 13) was used as the strong alkaline aqueous solution. The 50% average particle size of the spherical hydroxyapatite of Example 6 was 5 μm.
［実施例７］
水熱工程において、強アルカリ性水溶液として水酸化カリウム水溶液（pH15）25mLを使用すること以外、すべて実施例１と同様にして球状ヒドロキシアパタイトを製造した。実施例６の球状ヒドロキシアパタイトの50％平均粒径は5μmであった。
[Example 7]
In the hydrothermal process, spherical hydroxyapatite was produced in the same manner as in Example 1 except that 25 mL of potassium hydroxide aqueous solution (pH 15) was used as the strong alkaline aqueous solution. The 50% average particle size of the spherical hydroxyapatite of Example 6 was 5 μm.
なお、実施例６及び実施例７の球状ヒドロキシアパタイト粒子の拡大顕微鏡写真を、それぞれ図１０及び図１１に示す。 Note that enlarged micrographs of the spherical hydroxyapatite particles of Example 6 and Example 7 are shown in FIGS. 10 and 11, respectively.
［比較例１］
本発明の比較例１として、水熱工程を105℃で24時間とした以外、すべて実施例１と同様の操作を行った。その結果、実施例１と同様の球状粒子が得られたが、Ｘ線回析の結果、市販アパタイトとは回析パターンが一致せず、ピロリン鉱型リン酸カルシウム塩（K2CaP2O7）からヒドロキシアパタイトへの転位が起こっていないことが確認された。
[Comparative Example 1]
As Comparative Example 1 of the present invention, the same operation as in Example 1 was performed except that the hydrothermal process was performed at 105 ° C. for 24 hours. As a result, spherical particles similar to those in Example 1 were obtained, but as a result of X-ray diffraction, the diffraction pattern did not match that of commercially available apatite, and the pyrophosphate mineral calcium phosphate (K 2 CaP 2 O 7 ) was used. It was confirmed that rearrangement to hydroxyapatite did not occur.
［比較例２］
本発明の比較例２として、水熱工程において、アルカリ性水溶液として0.01N 水酸化ナトリウム水溶液（pH12）25mLを使用すること以外、すべて実施例１と同様の操作を行った。しかし、水熱工程後の沈殿物を回収したところ、球状ヒドロキシアパタイトは確認されず、針状の結晶が得られた。この針状結晶の拡大顕微鏡写真を、図１２に示す。
[Comparative Example 2]
As Comparative Example 2 of the present invention, the same operation as in Example 1 was performed except that 25 mL of 0.01N aqueous sodium hydroxide solution (pH 12) was used as the alkaline aqueous solution in the hydrothermal process. However, when the precipitate after the hydrothermal process was collected, spherical hydroxyapatite was not confirmed, and acicular crystals were obtained. An enlarged micrograph of the needle crystal is shown in FIG.
また、この針状結晶についてＸ線回析を行ったところ、市販ヒドロキシアパタイトと回析パターンが一致したことから、ヒドロキシアパタイトであることは確認できた。
水熱工程を105℃で24時間とした以外、すべて実施例１と同様の操作を行った。その結果、実施例１と同様の球状粒子が得られたが、Ｘ線回析の結果、市販アパタイトとは回析パターンが一致せず、ピロリン鉱型リン酸カルシウム塩（K2CaP2O7）からヒドロキシアパタイトへの転位が起こっていないことが確認された。
Further, when X-ray diffraction was performed on this needle-like crystal, it was confirmed that it was hydroxyapatite because the diffraction pattern matched that of commercially available hydroxyapatite.
The same operation as in Example 1 was performed except that the hydrothermal process was performed at 105 ° C. for 24 hours. As a result, spherical particles similar to those in Example 1 were obtained, but as a result of X-ray diffraction, the diffraction pattern did not match that of commercially available apatite, and the pyrophosphate mineral calcium phosphate (K 2 CaP 2 O 7 ) was used. It was confirmed that rearrangement to hydroxyapatite did not occur.
［比較例３］
本発明の比較例３として、水熱工程において、アルカリ性水溶液として水酸化ナトリウム水溶液（pH8）25mLを使用すること以外、すべて実施例１と同様の操作を行った。しかし、水熱工程後の沈殿物を回収したところ、球状ヒドロキシアパタイトは確認されず、不定形の結晶が得られた。
[Comparative Example 3]
As Comparative Example 3 of the present invention, the same operations as in Example 1 were performed except that 25 mL of an aqueous sodium hydroxide solution (pH 8) was used as the alkaline aqueous solution in the hydrothermal process. However, when the precipitate after the hydrothermal process was recovered, spherical hydroxyapatite was not confirmed, and amorphous crystals were obtained.
＜タンパク質吸着試験＞
次に、本発明の製造方法によって得られた球状ヒドロキシアパタイトについて、タンパク質吸着能の有無について確認した。まず、実施例１の球状ヒドロキシアパタイトは、ろ過によって回収した後、精製水を用いて洗浄し、120℃で乾燥させた。
<Protein adsorption test>
Next, the presence or absence of protein adsorption ability was confirmed for the spherical hydroxyapatite obtained by the production method of the present invention. First, the spherical hydroxyapatite of Example 1 was recovered by filtration, washed with purified water, and dried at 120 ° C.
酸性タンパク質であるアルブミンを精製水に溶解させ、100ppm水溶液を調製した。この100ppm水溶液10gを容量15mLの遠心管に採り、実施例１の球状ヒドロキシアパタイト0.1gを添加し、よく撹拌した後、室温で2時間静置した。 Albumin, an acidic protein, was dissolved in purified water to prepare a 100 ppm aqueous solution. 10 g of this 100 ppm aqueous solution was put in a centrifuge tube having a capacity of 15 mL, and 0.1 g of spherical hydroxyapatite of Example 1 was added, stirred well, and then allowed to stand at room temperature for 2 hours.
その後、遠心管を4000rpmで10分間遠心分離し、上清を採取した。この上清について、分光光度計を用いて280nmの吸光度を測定し、アルブミン吸着量を計算した。塩基性タンパク質であるリゾチームについても、アルブミンと同様にして吸光度を測定した。一方、比較対照物質として、市販アパタイト（板状結晶）についても同様の操作を行った。また、比較例３で得られた針状の結晶と、市販アパタイトについても実施例１と同様の操作を行ない、リゾチーム吸着量を計算した。 Thereafter, the centrifuge tube was centrifuged at 4000 rpm for 10 minutes, and the supernatant was collected. About this supernatant, the light absorbency of 280 nm was measured using the spectrophotometer, and the albumin adsorption amount was computed. The absorbance of lysozyme, which is a basic protein, was measured in the same manner as albumin. On the other hand, the same operation was performed for commercially available apatite (plate crystal) as a comparative control substance. The needle-like crystals obtained in Comparative Example 3 and commercially available apatite were also subjected to the same operation as in Example 1, and the lysozyme adsorption amount was calculated.
実施例１及び比較例３とアルブミン吸着試験の結果を、図１３に示す。グラフは左から市販アパタイト、比較例３、実施例１の順である。市販アパタイトは酸性タンパク質であるアルブミンを吸着したが、実施例１の球状ヒドロキシアパタイト及び比較例の針状の結晶は、アルブミンをほとんど吸着しないことが確認された。 The results of Example 1 and Comparative Example 3 and the albumin adsorption test are shown in FIG. The graph is the order of commercial apatite, comparative example 3, and example 1 from the left. Commercially available apatite adsorbed albumin, which is an acidic protein, but it was confirmed that the spherical hydroxyapatite of Example 1 and the acicular crystals of Comparative Example hardly adsorb albumin.
すなわち、市販アパタイトは酸性タンパク質であるアルブミン吸着能を有するが、実施例１の球状ヒドロキシアパタイトはアルブミン吸着能を有しないことが確認された。 That is, it was confirmed that the commercially available apatite has the ability to adsorb albumin, which is an acidic protein, but the spherical hydroxyapatite of Example 1 does not have the ability to adsorb albumin.
実施例１及び比較例３とリゾチーム吸着試験の結果を、図１４に示す。グラフは左から市販アパタイト、比較例３、実施例１の順である。市販アパタイトは塩基性タンパク質であるリゾチームをほとんど吸着しなかったが、実施例１の球状ヒドロキシアパタイト及び比較例の針状の結晶は、リゾチームを吸着することが確認された。 The results of Example 1 and Comparative Example 3 and the lysozyme adsorption test are shown in FIG. The graph is the order of commercial apatite, comparative example 3, and example 1 from the left. Commercially available apatite hardly adsorbed lysozyme, which is a basic protein, but it was confirmed that the spherical hydroxyapatite of Example 1 and the acicular crystals of Comparative Example adsorb lysozyme.
すなわち、市販アパタイトは塩基性タンパク質であるリゾチーム吸着能を有しないが、実施例１の球状ヒドロキシアパタイトはリゾチームアルブミン吸着能を有していることが確認された。 That is, it was confirmed that the commercially available apatite does not have the ability to adsorb lysozyme which is a basic protein, but the spherical hydroxyapatite of Example 1 has the ability to adsorb lysozyme albumin.
アルブミン及びリゾチーム吸着試験については、実施例２〜７の球状ヒドロキシアパタイトにおいても同様の結果が得られた。これらのことから、本発明の製造方法によって得られる球状ヒドロキシアパタイトは、酸性タンパク質及び塩基性タンパク質に対して、通常のアパタイトとは全く逆の吸着特性を有していることが確認された。 About the albumin and lysozyme adsorption test, the same result was obtained also in the spherical hydroxyapatite of Examples 2-7. From these results, it was confirmed that the spherical hydroxyapatite obtained by the production method of the present invention has completely opposite adsorption characteristics with respect to acidic protein and basic protein as compared with normal apatite.
図１５に示すように、アパタイト結晶には、塩基性タンパク質が吸着される(0001)面と、酸性タンパク質が吸着される(10-10)面が存在することが知られている。本発明の製造方法によって得られた球状ヒドロキシアパタイトは、塩基性タンパク質であるアルブミンを特異的に吸着したことから、粒子表面に(0001)面が選択的に露出した、極めて特異的な構造であることが推察された。 As shown in FIG. 15, it is known that an apatite crystal has a (0001) plane on which basic proteins are adsorbed and a (10-10) plane on which acidic proteins are adsorbed. The spherical hydroxyapatite obtained by the production method of the present invention has a very specific structure in which the (0001) plane is selectively exposed on the particle surface because albumin, which is a basic protein, is specifically adsorbed. It was inferred.
なお、エタノールに替えて、メタノール、プロパノール（1-プロパノール及び2-プロパノール）、アセトン、テトラヒドロフラン又はN,N-ジメチルホルムアミドを使用した場合にも、実施例１〜７と同様の球状ヒドロキシアパタイトが得られた。 In addition, when using methanol, propanol (1-propanol and 2-propanol), acetone, tetrahydrofuran or N, N-dimethylformamide instead of ethanol, the same spherical hydroxyapatite as in Examples 1 to 7 is obtained. It was.
一方、比較例１について、実施例と同様のタンパク質吸着実験を行ったところ、アルブミン及びリゾチームのどちらに対する吸着能も認められなかった。また、比較例２については、実施例１と同様、リゾチームに対する特異的吸着能が認められた。 On the other hand, when the protein adsorption experiment similar to the Example was performed about the comparative example 1, the adsorption ability with respect to neither albumin nor lysozyme was recognized. Moreover, about the comparative example 2, the specific adsorption ability with respect to a lysozyme was recognized similarly to Example 1. FIG.
［比較例４］
本発明の比較例４として、リン添加工程において20重量％のエタノール水溶液を使用したこと以外、すべて実施例１と同様にして球状ヒドロキシアパタイトを製造した。比較例３の球状ヒドロキシアパタイトは、不均質な球状粒子（50％平均粒径約20μm）であった。
[Comparative Example 4]
As Comparative Example 4 of the present invention, spherical hydroxyapatite was produced in the same manner as in Example 1 except that a 20 wt% aqueous ethanol solution was used in the phosphorus addition step. The spherical hydroxyapatite of Comparative Example 3 was heterogeneous spherical particles (50% average particle size of about 20 μm).
［比較例５］
また、リン添加工程において95重量％のエタノール水溶液を使用したところ、ピロリン酸カリウムを添加しても相分離が起こらず、半液滴状粒子又は前駆体粒子を形成させることができなかった。
[Comparative Example 5]
In addition, when a 95 wt% aqueous ethanol solution was used in the phosphorus addition step, phase separation did not occur even when potassium pyrophosphate was added, and semi-droplet particles or precursor particles could not be formed.
［比較例６］
重量比で水：トルエン＝40：60である水／トルエン混合溶液25mLをビーカーに採取し、リン酸二ナトリウム（JIS特級）5gを添加した。そして、マグネティックスターラーを用いて撹拌し、W/O型エマルジョンとした状態で、20重量％の塩化カルシウム水溶液5mLを滴下した。滴下終了後、5分間撹拌を続けた。
[Comparative Example 6]
25 mL of a water / toluene mixed solution having a weight ratio of water: toluene = 40: 60 was collected in a beaker, and 5 g of disodium phosphate (JIS special grade) was added. And it stirred using the magnetic stirrer and 5 mL of 20 weight% calcium chloride aqueous solution was dripped in the state made into the W / O type emulsion. After completion of the dropping, stirring was continued for 5 minutes.
撹拌終了後、ピロリン酸塩と予想される白色粒子がビーカー底部に沈殿した。この沈殿の顕微鏡写真を、図１６に示す。非水溶性有機溶媒であるトルエンと水との混合溶液に、ピロリン酸カリウム及び塩化カルシウムを添加した場合には、形成される結晶は、球状にはならず破片状となった。 After the stirring, white particles expected to be pyrophosphate precipitated at the bottom of the beaker. A micrograph of this precipitate is shown in FIG. When potassium pyrophosphate and calcium chloride were added to a mixed solution of toluene and water, which is a water-insoluble organic solvent, the formed crystals were not spherical but fragmented.
本発明の球状ヒドロキシアパタイトの製造方法、及びその製造方法によって製造される塩基性タンパク質を特異的に吸着する球状ヒドロキシアパタイトは、タンパク質分離精製用カラムの充填剤、医療用材料等の分野において、非常に有用である。 The spherical hydroxyapatite production method of the present invention, and the spherical hydroxyapatite that specifically adsorbs the basic protein produced by the production method are very useful in the field of protein separation and purification column packing, medical materials, etc. Useful for.
Claims (6)
前記リン添加工程後の混合溶媒に、水溶性カルシウム塩の水溶液を撹拌しながら添加するカルシウム添加工程と、
前記カルシウム添加工程後の混合溶媒を静置し、ピロリン酸塩の前駆体粒子を形成させる微粒子化工程と、
前記前駆体粒子をpH13以上16以下、かつ、110℃以上300℃以下で水熱処理する水熱工程と、
を有する球状ヒドロキシアパタイトの製造方法。 A phosphorus addition step of adding K 4 P 2 O 7 to a mixed solvent of a water-soluble organic solvent and water;
A calcium addition step of adding an aqueous solution of a water-soluble calcium salt to the mixed solvent after the phosphorus addition step while stirring;
The mixture solvent after the calcium addition step is allowed to stand, and a micronization step for forming pyrophosphate precursor particles;
A hydrothermal process in which the precursor particles are hydrothermally treated at a pH of 13 to 16, and 110 ° C. to 300 ° C .;
A process for producing spherical hydroxyapatite having
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