JP2011068575A - Phagocytosis inhibitor - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、新規のファゴサイト−シス抑制剤、及び、これを含有する化粧料などの皮膚外用剤に関する。本発明において、「化粧料」には、医薬部外品が含まれる。
The present invention relates to a novel phagocytosis inhibitor and a skin external preparation such as a cosmetic containing the same. In the present invention, “cosmetics” includes quasi drugs.
加齢、ストレス、紫外線などの要因により引き起こされるシミ、シワ、たるみ等の皮膚症状の悪化に対し肌の美観を美しく保つことは、女性にとって非常に重要な関心事であり、この様な皮膚症状の悪化を防止・改善するために様々な研究がなされてきた。特に、シミ、ソバカスや日焼け後の色素沈着は、皮膚内に存在する色素細胞（メラノサイト）の活性化によるメラニン生成が著しく亢進することが原因で起こる。これらの皮膚色素トラブルを防止・改善することを目的とし、アスコルビン酸類、過酸化水素、コロイド硫黄、グルタチオン、ハイドロキノン、又はカテコ−ル等を配合した皮膚外用剤（特に美白剤）が開発されている（例えば、非特許文献１及び非特許文献２を参照）。しかしながら、アスコルビン酸類は、含水化粧料などの水分を多く含む系においては、酸化され易く不安定であり、皮膚外用剤を変色させる原因となる。また、過酸化水素には、保存上の安定性、並びに、安定性に関し課題が存し、グルタチオンやコロイド硫黄は、著しい異臭を放つため、その使用に制限が加えられている。さらに、ハイドロキノン、カテコ−ルは、皮膚刺激性、アレルギ−性等の安全性に問題がある場合がある。加えて、これらの美白剤は何れも、有効に作用する場合があると同時に、効果が現れない場合があることが知られている。また、その原因に付いては、詳細に知られていないのが現状であり、顕著な美白作用を示し、高い安定性及び安全性を有する新たな美白剤の提供が望まれている。 Keeping the beauty of the skin beautiful against the deterioration of skin symptoms such as spots, wrinkles and sagging caused by factors such as aging, stress, and ultraviolet rays is a very important concern for women. Various studies have been carried out to prevent and improve the deterioration of the environment. In particular, stains, buckwheat, and pigmentation after sunburn are caused by markedly increased melanin production due to activation of pigment cells (melanocytes) present in the skin. For the purpose of preventing and improving these skin pigment troubles, external preparations for skin (especially whitening agents) containing ascorbic acids, hydrogen peroxide, colloidal sulfur, glutathione, hydroquinone, catechol, etc. have been developed. (For example, refer nonpatent literature 1 and nonpatent literature 2.). However, ascorbic acids are easily oxidized and unstable in systems containing a large amount of water such as water-containing cosmetics, and cause discoloration of the external preparation for skin. Hydrogen peroxide also has problems with respect to storage stability and stability. Glutathione and colloidal sulfur give off a remarkable off-flavor, and their use is limited. Furthermore, hydroquinone and catechol may have problems in safety such as skin irritation and allergy. In addition, it is known that any of these whitening agents may work effectively, and at the same time, no effect may appear. Further, the cause is not known in detail, and it is desired to provide a new whitening agent that exhibits a remarkable whitening action and has high stability and safety.
前記の皮膚外用剤の有効成分となる美白剤が有する作用機作としては、チロシナ−ゼ阻害効果、チロシナ−ゼ関連蛋白の分解、メラノサイトのデンドライトの伸長抑制によるメラニンの移送阻害等の多様な作用機作が存し（例えば、非特許文献１を参照）、それぞれの作用機作に対し美白効果を発揮するのに最適な化学構造的な特徴を有する化合物群が存すると考えられる。高い美白作用を有する化合物を見出すためには、同時に複数の作用機序に働きかける化合物、新規作用機序により美白作用を発現する化合物など、従来にない美白剤を探索することが必要とされる。また、この様な研究に加え、従来の美白剤及び／又は新規な美白剤を用い異なる作用機序を有する美白剤を組み合わせることにより（例えば、特許文献１、特許文献２を参照）、シミ、ソバカスなどの色素沈着に関する症状を予防・改善する方法が盛んに研究されている。 Various actions such as tyrosinase inhibitory effect, degradation of tyrosinase-related protein, inhibition of melanocyte dendrite elongation, etc. There is a mechanism (see, for example, Non-Patent Document 1), and it is considered that there is a group of compounds having chemical structural characteristics that are optimal for exhibiting a whitening effect for each action mechanism. In order to find a compound having a high whitening effect, it is necessary to search for an unprecedented whitening agent, such as a compound that simultaneously acts on a plurality of action mechanisms and a compound that exhibits a whitening action by a novel action mechanism. In addition to such research, by combining a whitening agent having a different action mechanism using a conventional whitening agent and / or a novel whitening agent (see, for example, Patent Document 1 and Patent Document 2), a stain, Methods for preventing and improving symptoms related to pigmentation such as buckwheat are being actively studied.
前記の美白作用を有する物質は、色素細胞におけるメラニン産生又は移送を阻害することにより美白作用を発現することが知られており、それらの物質の作用は色素細胞内に限定されている。一方、シミ、ソバカスなどの日焼け後の色素沈着においては、色素細胞中のメラノソ−ムにおいて合成されたメラニンが、ケラチノサイトに受け渡されることにより色素沈着が起こり、表皮が黒化することが知られている。この際、ケラチノサイトが、ファゴサイト−シス（貧食作用）によりメラノソ−ムを取り込むことが報告されている。また、前記ケラチノサイトによるファゴサイト−シスは、プル−ン、トウガン、レタス、シイタケ、ワイルドタイム、ヤグルマギク、モヤシ、オウギ、サイシン、ウイキョウ、アマチャズル、サンシュユ、イリス、エンジュ、チョウセンニンジン、アンソクコウ、イタドリ、サイコから得られる植物抽出物により抑制されること（例えば、特許文献３を参照）が知られている。しかしながら、一般式（１）に表される不飽和脂肪酸誘導体、その異性体及び配糖体、並びに、これら不飽和脂肪酸誘導体を含有するシソ科メリッサ属に属する植物より得られる植物抽出物に、かかる作用があることは全く知られていなかった。また、この様な不飽和脂肪酸誘導体が、シソ科メリッサ属メリッサに含有されることは報告されておらず、加えて、ファゴサイト−シス抑制作用を有するそのほかの植物にかかる化合物が含有されることは全く知られていなかったし、シソ科メリッサ属メリッサより得られる抽出物が、前記ファゴサイト−シス抑制作用を有することも全く知られていなかった。 The substances having a whitening effect are known to exhibit a whitening action by inhibiting melanin production or transfer in pigment cells, and the action of these substances is limited to the pigment cells. On the other hand, in pigmentation after sunburn such as spots and buckwheat, it is known that melanin synthesized in melanosomes in pigment cells is transferred to keratinocytes, causing pigmentation and blackening of the epidermis. ing. At this time, it has been reported that keratinocytes take up melanosomes by phagocytosis (poisoning action). In addition, the phagocytosis by the keratinocytes includes prune, toucan, lettuce, shiitake, wild thyme, cornflower, spruce, ogi, saishin, fennel, machazul, sanshuyu, iris, enju, ginseng, anteater, itado and psycho. It is known to be suppressed by a plant extract obtained from (see, for example, Patent Document 3). However, the present invention relates to unsaturated fatty acid derivatives represented by the general formula (1), isomers and glycosides thereof, and plant extracts obtained from plants belonging to the genus Melissa which contain these unsaturated fatty acid derivatives. It was never known to have any effect. In addition, it has not been reported that such unsaturated fatty acid derivatives are contained in Melissa family Melissa, and in addition, compounds related to other plants having a phagocytosis inhibiting action are contained. Was not known at all, and it was not known at all that the extract obtained from Melissa family Melissa has the phagocytosis-inhibiting action.
不飽和脂肪酸は、その化学構造中に不飽和結合を有する脂肪酸であり、化粧品分野においては、各種クリ−ム、シャンプ−、液体セッケンなどの商品に配合されている。また、不飽和脂肪酸は、植物や動物の生体中に存在し、細胞膜などの重要な構成成分であると共に、貴重なエネルギ−源となる重要な物質である。特に、Ｃorchorifatty acid類に分類されるヒドロキシトリエンカルボン酸誘導体の１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchoriｆａtty acid B、化合物１）は、シナノキ科のモロヘイヤより単離精製（例えば、非特許文献３を参照）され、一酸化窒素産生抑制効果を有することが知られている。また、別のヒドロキシトリエンカルボン酸誘導体の９−ヒドロキシ−１０Ｅ，１２Ｚ，１５Ｚ−オクタデカトリエノイックアシッド（化合物２）（例えば、非特許文献４を参照）は、植物の一種であるGlechma hederacea Ｌなどの葉に存在し、花芽形成調整作用を有することが知られている。さらに、ヒドロキシトリエンカルボン酸誘導体である１３−ヒドロキシ−９Ｚ，１１Ｅ，１５Ｅ−オクタデカトリエノイックアッシド（化合物３）（例えば、非特許文献５を参照）は、ウリ科カボチャ属カボチャの葉より単離精製されることが報告されているが、その生物活性は明らかにされていない。また、不飽和脂肪酸の内、DHAやEPAがマクロファ−ジのファゴサイト−シスを抑制することも知られている（特許文献５を参照）。また、不飽和脂肪酸の配糖体であるGingerglycolipid A（化合物４）（例えば、非特許文献６を参照）が、ウリ科カボチャ属カボチャに含有され（例えば、非特許文献３を参照）、血中のグルコ−ス濃度を低下させるこが報告されている。しかしながら、一般式（１）に表される不飽和脂肪酸、その異性体及び配糖体は、既存のメラニン産生抑制剤とは化学構造の全く異なり、シソ科メリッサ属メリッサの植物体に含有されることは知られておらず、この様な化合物群が、ケラチノサイトにおけるファゴサイト−シス（貧食作用）を有することは全く明らかにされていなかった。さらに、これらの化合物及び該化合物を含有する植物抽出物を有効成分とする皮膚外用剤において、色素沈着に起因する肌症状の悪化に対し優れた防止又は改善効果を示すことも全く知られていなかった。
Unsaturated fatty acids are fatty acids having an unsaturated bond in their chemical structure, and are blended in products such as various creams, shampoos, and liquid soaps in the cosmetics field. Unsaturated fatty acids are present in plants and animals, and are important constituents such as cell membranes and important energy sources. In particular, 16-hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14E-octadecatrienoic acid (Corchorifatty acid B, compound 1), a hydroxytriene carboxylic acid derivative classified as a Corchorifatty acid, is from Morohaya of the Lindenaceae family. It is known to be isolated and purified (see, for example, Non-Patent Document 3) and to have a nitric oxide production inhibitory effect. Another hydroxytriene carboxylic acid derivative, 9-hydroxy-10E, 12Z, 15Z-octadecatrienoic acid (compound 2) (see, for example, Non-Patent Document 4) is a kind of plant, Glechma hederacea L. It is known that it is present in the leaves and has an action of regulating flower bud formation. Furthermore, 13-hydroxy-9Z, 11E, 15E-octadecatrienoic acid acid (compound 3) (see, for example, Non-Patent Document 5), which is a hydroxytrienecarboxylic acid derivative, is obtained from the pumpkin leaves of Cucurbitaceae. Although it has been reported to be isolated and purified, its biological activity has not been clarified. It is also known that among unsaturated fatty acids, DHA and EPA suppress macrophage phagocytosis (see Patent Document 5). Moreover, Gingerglycolipid A (compound 4) (for example, refer nonpatent literature 6) which is a glycoside of unsaturated fatty acid is contained in the pumpkin genus pumpkin (for example, refer nonpatent literature 3), and is in blood. It has been reported to reduce the glucose concentration of sucrose. However, the unsaturated fatty acid represented by the general formula (1), its isomers and glycosides are completely different in chemical structure from existing melanin production inhibitors, and are contained in plants of the family Lissaceae Melissa genus Melissa. This is not known, and it has never been clarified that such a group of compounds has phagocytosis (phagocytosis) in keratinocytes. Furthermore, it is not known at all that an external skin preparation containing these compounds and a plant extract containing the compound as an active ingredient has an excellent prevention or improvement effect against deterioration of skin symptoms caused by pigmentation. It was.
本発明は、この様な状況下において、美白化粧料の効果を向上すべくなされたものであり、美白用の化粧料などに好適な、新規のファゴサイト−シス抑制剤、並びに、これらを含有する皮膚外用剤を提供することにある。 Under such circumstances, the present invention has been made to improve the effect of whitening cosmetics, and is suitable for a whitening cosmetic and the like, and includes a novel phagocytosis inhibitor, and these It is to provide an external preparation for skin.
この様な実情に鑑みて、本発明者等は、紫外線照射後の色素沈着の発生を予防又は改善するための方法を求め、鋭意努力を重ねた結果、下記一般式（１）で表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、並びに、一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を含有する植物抽出物がファゴサイト−シス抑制作用を示し、当該ファゴサイト−シス抑制剤を含有する皮膚外用剤が、紫外線照射後の色素沈着の発生を予防又は改善する作用に優れていることを見出し、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は以下に示す通りである。
＜１＞ 下記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩からなるファゴサイト−シス抑制剤。
In view of such circumstances, the present inventors have sought for a method for preventing or improving the occurrence of pigmentation after ultraviolet irradiation, and as a result of earnest efforts, the present invention is represented by the following general formula (1). Contains the compound, its isomers and / or their pharmacologically acceptable salts, and the compound represented by the general formula (1), its isomers and / or their pharmacologically acceptable salts Found that the plant extract exhibits a phagocytosis inhibitory action, and the skin external preparation containing the phagocytosis inhibitor is excellent in preventing or improving the occurrence of pigmentation after ultraviolet irradiation. The present invention has been completed. That is, the present invention is as follows.
<1> A phagocytosis inhibitor comprising a compound represented by the following general formula (1), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[式中、Xは、メチレン基、カルボニル基、ヒドロキシメチン基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシメチン基を表し、R１は、水素原子、炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数１〜５０の炭化水素基を表し、R２は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を表し、ｍ１は、５〜１５の整数、ｍ２は、０〜３の整数、ｍ３は、０又は１の整数、ｍ４は、１〜５の整数を表す。]
[Wherein, X represents a methylene group, a carbonyl group, a hydroxymethine group, an alkoxymethine group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 6 carbon atoms, and R1 represents a hydrogen atom or a carbon atom as an oxygen atom. Represents an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 50 carbon atoms, R2 represents a saturated hydrocarbon group or an unsaturated hydrocarbon group which may have a hydroxyl group or an alkyloxy group, and m1 represents 5 An integer of -15, m2 is an integer of 0-3, m3 is an integer of 0 or 1, and m4 is an integer of 1-5. ]
＜２＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載のファゴサイト−シス抑制剤。 <2> The compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (2), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. The phagocytosis inhibitor according to <1>.
[式中、R３は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R４は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を表し、n１は、５〜１５の整数、ｎ２は、１〜５の整数を表す。]
[Wherein R3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R4 represents a saturated hydrocarbon group or an unsaturated hydrocarbon which may have a hydroxyl group or an alkyloxy group. Represents a group, n1 represents an integer of 5 to 15, and n2 represents an integer of 1 to 5. ]
＜３＞ 前記一般式（２）に表される化合物が、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchoriｆａtty acid B）、その異性体及び／又はその薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜２＞に記載のファゴサイト−シス抑制剤。 <3> The compound represented by the general formula (2) is 16-hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14E-octadecatrienoic acid (Corchorifatty acid B), its isomer and / or its drug. The phagocytosis inhibitor according to <2>, which is a salt that is physically acceptable.
（Corchoriｆａtty acid B） （３）
＜４＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（４）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載のファゴサイト−シス抑制剤。 <4> The compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (4), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. The phagocytosis inhibitor according to <1>.
[式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ７は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を表し、ｎ３は、５〜１５の整数、ｎ４は、１〜５の整数を表す。]
[Wherein, R5 and R6 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R7 is a saturated hydrocarbon optionally having a hydroxyl group or an alkyloxy group. Represents a group or an unsaturated hydrocarbon group, n3 represents an integer of 5 to 15, and n4 represents an integer of 1 to 5. ]
＜５＞ 前記一般式（４）に表される化合物が、９−ヒドロキシ−１０Ｅ，１２Z，１５Z−オクタデカトリエノイックアシッド、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜４＞に記載のファゴサイト−シス抑制剤。 <5> The compound represented by the general formula (4) is 9-hydroxy-10E, 12Z, 15Z-octadecatrienoic acid, its isomer and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. The phagocytosis inhibitor according to <4>, which is characterized in that it exists.
＜６＞ 前記一般式（１）に表される化合物が、下記一般式（６）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載のファゴサイト−シス抑制剤。 <6> The compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (6), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. The phagocytosis inhibitor according to <1>.
[式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ１０は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を表し、n５は、５〜１５の整数、ｎ６は、０〜３の整数、n７は、０又は１の整数、ｎ８は、１〜５の整数を表す。]
[Wherein, R8 and R9 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R10 is a saturated hydrocarbon optionally having a hydroxyl group or an alkyloxy group. A group or an unsaturated hydrocarbon group, n5 is an integer of 5 to 15, n6 is an integer of 0 to 3, n7 is an integer of 0 or 1, and n8 is an integer of 1 to 5. ]
＜７＞ 前記一般式（６）に表される化合物が、１３−ヒドロキシ−９Ｚ，１１Ｅ，１５Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜６＞に記載のファゴサイト−シス抑制剤。 <7> The compound represented by the general formula (6) is 13-hydroxy-9Z, 11E, 15E-octadecatrienoic acid, its isomer and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. The phagocytosis inhibitor according to <6>, which is characterized in that it exists.
＜８＞ 前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が、下記一般式（８）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜１＞に記載のファゴサイト−シス抑制剤。 <8> A compound represented by the general formula (1), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof is a compound represented by the following general formula (8), an isomer thereof and / or Or the phagocytosis inhibitor according to <1>, which is a pharmacologically acceptable salt thereof.
[式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に水素原子、炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数１〜３０の炭化水素基を表し、Ｒ１３は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を表し、n９は、５〜１５の整数、ｎ１０は、０〜３の整数を表す。]
[Wherein, R11 and R12 each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 30 carbon atoms in which a carbon atom may be substituted with an oxygen atom, and R13 has a hydroxyl group or an alkyloxy group. A saturated hydrocarbon group or an unsaturated hydrocarbon group which may be substituted, n9 represents an integer of 5 to 15, and n10 represents an integer of 0 to 3. ]
＜９＞ 前記一般式（８）に表される化合物が、Gingerglycolipid A、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、＜８＞に記載のファゴサイト−シス抑制剤。 <9> The phago described in <8>, wherein the compound represented by the general formula (8) is Gingerglycolipid A, an isomer thereof, and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. Cytosis inhibitor.
＜１０＞ 前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の起源が、シソ科に属する植物より得られる抽出物であることを特徴とする、＜１＞〜＜１０＞の何れか一項に記載のファゴサイト−シス抑制剤。
＜１１＞ 前記シソ科に属する植物が、シソ科メリッサ属メリッサ（Mellissa officinalis）であることを特徴とする、＜１０＞に記載のファゴサイト−シス抑制剤。
＜１２＞ 前記のファゴサイト−シスは、ケラチノサイトのファゴサイトシ−スであることを特徴とする、＜１＞〜＜１１＞の何れか一項に記載のファゴサイト−シス抑制剤。
＜１３＞ ＜１＞〜＜１２＞の何れか一項に記載のファゴサイト−シス抑制剤を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
＜１４＞ 前記の一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し０．０００００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、＜１３＞に記載の皮膚外用剤。
＜１５＞ シソ科メリッサ属メリッサ（Mellissa officinalis）の全草又は地上部を採取し、極性溶媒にて抽出した後、抽出物を減圧濃縮し、分画精製を行い、前記一般式（１）に表される化合物の含量が２０〜５００（μg/mＬ）であることを確認し、皮膚外用剤に配合したものであることを特徴とする、＜１３＞又は＜１４＞に記載の皮膚外用剤。
＜１６＞ 前記シソ科メリッサ属メリッサの植物抽出物は、皮膚外用剤全量に対し０．０００１質量％〜１０質量％含有することを特徴とする、＜１５＞に記載の皮膚外用剤。
＜１７＞ 油中水乳化剤形であることを特徴とする、＜１３＞〜＜１６＞の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
＜１８＞ 化粧料（但し、医薬部外品を含む）であることを特徴とする、＜１３＞〜＜１７＞の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
＜１９＞ 色素沈着予防用であることを特徴とする、＜１３＞〜＜１８＞の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
＜２０＞ 紫外線照射の直後に使用することを特徴とする、＜１３＞〜＜１９＞の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
＜２１＞ 前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなるファゴサイト−シス抑制剤を含有する皮膚外用剤の製造方法であって、標識化マイクロビ−ズを加え、検体の存在下、乃至は、検体の非存在下、ケラチノサイトを培養し、マイクロビ−ズのケラチノサイトへの取り込みを、標識の有無を指標に判別し、マイクロビ−ズの細胞内への取り込みが、検体の存在により抑制されていることを確認した、しかる後に、皮膚外用剤に配合させることを特徴とする、皮膚外用剤の製造方法。
＜２２＞ 前記のケラチノサイトのファゴサイト−シス抑制剤と、メラニン産生抑制剤、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤及びプロトンポンプ阻害剤から選択されるものとを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
＜２３＞ 前記ケラチノサイトのファゴサイト−シス抑制剤は、標識化マイクロビ−スを加えて、検体の存在下、乃至は、検体の非存在下、ケラチノサイトを培養し、マイクロビ−ズのケラチノサイトへの取り込みを、標識の有無を指標に判別し、マイクロビ−ズの細胞内への取り込みが、検体の存在により抑制されているものであることを特徴とする、＜２２＞に記載の皮膚外用剤。
＜２４＞ 前記ケラチノサイトのファゴサイト−シス抑制剤は、＜１＞〜＜１２＞の何れか一項に記載のファゴサイト−シス抑制剤であることを特徴とする、＜２２＞又は＜２３＞に記載の皮膚外用剤。
＜２５＞ 前記メラニン産生抑制剤、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤及びプロトンポンプ阻害剤から選択されるものは、次の何れかであることを特徴とする、＜２２＞〜＜２４＞の何れか一項に記載の皮膚外用剤。
（メラニン産生抑制剤）４−アルキルレゾルシノ−ル及び／又はその塩、アスコルビン酸誘導体及び／又はその塩、アルブチン及び／又はその塩、トラネキサム酸及び／又はその誘導体、ウルソ−ル酸及びその誘導体、ビタミンＥ及びその誘導体、パントテテイン−Ｓ−スルホン酸及びその塩
（メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤）メチルオフィオポゴナノンＢ、ソフォラフラバノンＡ、キク科セイヨウノコギリソウの抽出物、ユリ科バクモンドウの抽出物
（プロトンポンプ阻害剤）シソ科タチジャコウソウ属タイムの抽出物、ユキノシタ科アジサイ属アマチャの抽出物、サルノコシカケ科マツホド菌核ブクリョウの抽出物、マメ科クララ属クララの抽出物、ショウガ科ショウガ属ショウキョウの抽出物、ショウブ科ショウブ属ショウブの抽出物、ウリ科ヘチマ属ヘチマの抽出物
<10> The origin of the compound represented by the general formula (1), its isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof is an extract obtained from a plant belonging to Lamiaceae. The phagocytosis inhibitor according to any one of <1> to <10>.
<11> The phagocytosis inhibitor according to <10>, wherein the plant belonging to the family Lamiaceae is Mellissa officinalis.
<12> The phagocytosis inhibitor according to any one of <1> to <11>, wherein the phagocytosis is a keratinocyte phagocytosis.
<13> A topical skin preparation comprising the phagocytosis inhibitor according to any one of <1> to <12>.
<14> 0.000001% by mass to 10% by mass of the compound represented by the general formula (1), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof with respect to the total amount of the external preparation for skin. The external preparation for skin according to <13>, wherein
<15> The whole plant or above-ground part of the genus Melissa officinalis is collected and extracted with a polar solvent, and then the extract is concentrated under reduced pressure and subjected to fractional purification. <13> or <14> skin external preparation characterized by confirming that the content of the compound represented is 20 to 500 (μg / mL) and blended in the skin external preparation. .
<16> The skin external preparation according to <15>, wherein the plant extract of the Labiatae Melissa genus is contained in an amount of 0.0001% by mass to 10% by mass with respect to the total amount of the external preparation for skin.
<17> The external preparation for skin according to any one of <13> to <16>, which is in the form of a water-in-oil emulsifier.
<18> The external preparation for skin according to any one of <13> to <17>, which is a cosmetic (however, including quasi-drugs).
<19> The external preparation for skin according to any one of <13> to <18>, which is for preventing pigmentation.
<20> The external preparation for skin according to any one of <13> to <19>, which is used immediately after ultraviolet irradiation.
<21> A method for producing a skin external preparation containing a phagocytosis inhibitor comprising the compound represented by the general formula (1), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. Then, labeled microbeads are added, keratinocytes are cultured in the presence or absence of the specimen, and the incorporation of microbeads into keratinocytes is determined using the presence or absence of the label as an indicator. A method for producing an external preparation for skin, characterized in that it has been confirmed that the uptake of cells into the cell is suppressed by the presence of a specimen, and is then incorporated into an external preparation for skin.
<22> A skin external preparation containing the keratinocyte phagocytosis inhibitor, a melanin production inhibitor, a melanocyte dendrite elongation inhibitor, and a proton pump inhibitor.
<23> The keratinocyte phagocytosis inhibitor is added with labeled microbeuses and cultured in the presence or absence of the sample to cultivate keratinocytes, and the microbeads are incorporated into the keratinocyte. The external preparation for skin according to <22>, wherein the presence or absence of a label is discriminated as an index, and the uptake of microbeads into cells is suppressed by the presence of the specimen.
<24> The phagocytosis inhibitor of keratinocytes is the phagocytosis inhibitor according to any one of <1> to <12>, <22> or <23> The skin external preparation described in 1.
<25> Any one of <22> to <24>, wherein the melanin production inhibitor, the melanocyte dendrite elongation inhibitor, and the proton pump inhibitor are any of the following: The external preparation for skin according to Item.
(Melanin production inhibitor) 4-alkylresorcinol and / or salt thereof, ascorbic acid derivative and / or salt thereof, arbutin and / or salt thereof, tranexamic acid and / or derivative thereof, ursolic acid and Derivatives, vitamin E and its derivatives, pantothein-S-sulfonic acid and its salts (melanocyte dendrite elongation inhibitor) methyl ophiopogonanone B, sophoraflavanone A, extracts of Asteraceae Achillea millefolium (Proton pump inhibitor) Extract of Lamiaceae genus Thymus thyme, Extract of Hydrangeaceae Hydrangea genus, Extract of Sarcophagus matsuhodo nuclei, Extract of Clariaceae Clara, Glyceraceae Ginger genus Extracts of the Alumaceae Extract, Cucurbitaceae gourd genus loofah extract
＜本発明の一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩＞
本発明の皮膚外用剤は、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩からなるファゴサイト−シス抑制剤を含有することを特徴とする。メラニンは、色素細胞（メラノサイト）のメラノソ−ムにおいて合成された後、メラノソ−ムに包含されたままケラチノサイトへ受け渡され、表皮が黒化する。このメラノサイトからケラチノサイトへの受け渡しに際し、ケラチノサイトがメラノソ−ムを取り込む作用がファゴサイト−シス（貧食作用）である。本発明におけるファゴサイト−シス抑制剤とは、前記のケラチノサイトがメラノソ−ムに包含されたメラニンを取り込む作用を抑制する物質を意味する。本発明のファゴサイト−シス抑制剤としては、前記の一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩であれば、特段の限定なく使用することが出来る。また、本発明におけるファゴサイト−シス抑制剤としては、後記の「ラテックスビ−ズを用いたファゴサイト−シス抑制効果検討」において、目視又は定量化可能な測定装置により、評価物質添加群が、評価物質無添加群に比較し、蛍光ビ−ズの取り込みを抑制することが確認される物質が好適に例示出来る。
<Compound represented by formula (1) of the present invention, its isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof>
The skin external preparation of the present invention contains a phagocytosis inhibitor comprising the compound represented by the general formula (1), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. And Melanin is synthesized in the melanosomes of pigment cells (melanocytes) and then passed to the keratinocytes while being contained in the melanosomes, and the epidermis is darkened. In the delivery from melanocytes to keratinocytes, the action of keratinocytes taking in melanosomes is phagocytosis. The phagocytosis inhibitor in the present invention means a substance that suppresses the action of the keratinocytes taking up melanin contained in melanosomes. The phagocytosis inhibitor of the present invention is not particularly limited as long as it is a compound represented by the above general formula (1), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof. I can do it. In addition, as a phagocytosis inhibitor in the present invention, in the `` Fagocytosis suppression effect study using latex beads '' described later, an evaluation substance addition group can be visually or quantified by a measuring device, As compared with the group to which no evaluation substance is added, a substance that is confirmed to suppress the uptake of fluorescent beads can be preferably exemplified.
ここで一般式（１）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Xは、メチレン基、カルボニル基、ヒドロキシメチン基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシメチン基を表し、R１は、水素原子、炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数１〜５０の炭化水素基を表し、R２は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を表し、ｍ１は、５〜１５の整数、ｍ２は、０〜３の整数、ｍ３は、０又は１の整数、ｍ４は、１〜５の整数を表す。前記Xは、メチレン基、カルボニル基、ヒドロキシメチン基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシメチン基を表し、具体例を挙げれば、メチレン基、カルボニル基、ヒドロキシメチン基、メトキシメチン基、エトキシメチン基、プロピルオキシメチン基、ブチルオキシメチン基、ペンチルオキシメチン基、ヘキシルオキシメチン基等が好適に例示出来、より好ましくは、メチレン基、カルボニル基、ヒドロキシメチン基、メトキシメチン基が好適に例示出来る。前記R１は、水素原子、炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数１〜５０の炭化水素基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、２，３−ジヒドロキシブチル基、２，４−ジヒドロキシブチル基、３，４−ジヒドロキシブチル基、糖残基を有する２，３−ジヒドロキシプロピル基、糖残基を有する２，３−ジヒドロキシブチル基、糖残基を有する２，４−ジヒドロキシブチル基、糖残基を有する３，４−ジヒドロキシブチル基等が好適に例示出来、より好ましいものとしては、水素原子、メチル基、エチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、糖残基を有する２，３−ジヒドロキシプロピル基等が好適に例示出来る。また、前記糖残基としては、単糖類残基、二糖類残基又は三糖類残基が好適に例示出来、これらの内、単糖類残基又は二糖類残基が好ましい。単糖類残基、二糖類残基及び三糖類残基を構成する糖残基としては、グルコ−ス残基、ガラクト−ス残基、マンノ−ス残基、キシロ−ス残基、フルクト−ス残基、マルト−ス残基、セロビオ−ス残基、ゲンチオビオ−ス残基、コ−ジビオ−ス残基、ラミナリビオ−ス残基、ニゲロ−ス残基、サンブビオ−ス残基、ネオヘスペリド−ス残基、マルトトリオ−ス残基、イソマルトトリオ−ス残基、セロトリオ−ス残基及びゲンチオトリオ−ス残基から選ばれる１種又は２種以上である糖残基が好ましい。かかる配糖体において、水酸基と結合すべき糖残基の数は、好ましくは、０〜５個、より好ましくは、０〜２個、特に好ましくは、唯一個の水酸基が糖残基と結合するモノ配糖体の形態が好適に例示出来る。前記R２は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を表し、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ジヒドロキシメチル基、ジヒドロキシエチル基、ジヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシブチル基、ジヒドロキシペンチル基、ジヒドロキシヘキシル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、２，４−ペンタジエニル基、２，４−ヘキサジエニル基、２，５−ヘキサジエニル基、３，５−ヘキサジエニル基、２，４−ヘプタジエニル基、２，５−ヘプタジエニル基、２，６−ヘプタジエニル基、３，５−ヘプタジエニル基、３，６−ヘプタジエニル基、４，６−ヘプタジエニル基、２，４−オクタジエニル基ン、２，５−オクタジエニル基、２，６−オクタジエニル基、２，７−オクタジエニル基、３，５−オクタジエニル基、３，６−オクタジエニル基、３，７−オクタジエニル基、４，６−オクタジエニル基、４，７−オクタジエニル基、５，７−オクタジエニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、メチル基、エチル基、プロピル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、２，５−ヘプタジエニル基、２，５−オクタジエニル基等が好適に例示出来る。前記ｍ１は、５〜１５の整数、より好ましくは、５〜１０の整数、前記ｍ２は、０〜３の整数、より好ましくは、０〜２の整数、ｍ３は、０又は１の整数、ｍ４は、１〜５の整数、より好ましくは、１〜３の整数を表す。前記一般式（１）に表される化合物、その異性体、配糖体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の内、より好ましくは、一般式（２）、一般式（４）、一般式（６）又は一般式（８）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来、これらの内、さらに好ましくは、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchoriｆａtty acid B、化合物１）、９−ヒドロキシ−１０Ｅ，１２Z，１５Z−オクタデカトリエノイックアシッド（化合物２）、１３−ヒドロキシ−９Ｚ，１１Ｅ，１５Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（化合物３）、Gingerglycolipid A（化合物４）及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。これは、かかる化合物には、ファゴサイト−シス抑制作用、取りわけ、ケラチノサイトのファゴサイト−シス抑制作用に対する力価、安全性又は皮膚貯留性に優れる。さらには、ファゴサイト−シス抑制作用とは、全く異なる作用機序により美白作用を発揮する後記の美白成分と共に配合することにより紫外線暴露後の色素沈着の発生を予防又は改善する効果が増強される等の利点が存する。 Here, the compound represented by the general formula (1) will be described. In the formula, X represents a methylene group, a carbonyl group, a hydroxymethine group, an alkoxy having a linear or branched alkyl chain having 1 to 6 carbon atoms. Represents a methine group, R1 represents a hydrogen atom, a hydrocarbon group having 1 to 50 carbon atoms in which a carbon atom may be substituted with an oxygen atom, and R2 may have a hydroxyl group or an alkyloxy group. A saturated hydrocarbon group or an unsaturated hydrocarbon group is represented, m1 is an integer of 5-15, m2 is an integer of 0-3, m3 is an integer of 0 or 1, m4 represents an integer of 1-5. . X represents a methylene group, a carbonyl group, a hydroxymethine group, an alkoxymethine group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a methylene group, a carbonyl group, and a hydroxymethine group. , A methoxymethine group, an ethoxymethine group, a propyloxymethine group, a butyloxymethine group, a pentyloxymethine group, a hexyloxymethine group and the like can be preferably exemplified, and more preferably a methylene group, a carbonyl group, a hydroxymethine group, and a methoxymethine group. It can illustrate suitably. R1 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 50 carbon atoms in which a carbon atom may be substituted with an oxygen atom. Specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and butyl. Group, pentyl group, hexyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, 2,3-dihydroxybutyl group, 2,4-dihydroxybutyl group, 3,4-dihydroxybutyl group, 2,3-dihydroxy having sugar residue A propyl group, a 2,3-dihydroxybutyl group having a sugar residue, a 2,4-dihydroxybutyl group having a sugar residue, a 3,4-dihydroxybutyl group having a sugar residue, etc. can be suitably exemplified, and is more preferable. Preferred examples thereof include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a 2,3-dihydroxypropyl group, a 2,3-dihydroxypropyl group having a sugar residue, and the like. Moreover, as said sugar residue, a monosaccharide residue, a disaccharide residue, or a trisaccharide residue can be illustrated suitably, Among these, a monosaccharide residue or a disaccharide residue is preferable. Examples of sugar residues constituting monosaccharide residues, disaccharide residues, and trisaccharide residues include glucose residues, galactose residues, mannose residues, xylos residues, and fructose residues. Residues, Maltose Residues, Cellobiose Residues, Gentiobiose Residues, Cordobiose Residues, Laminaribios Residues, Nigerose Residues, Sambubios Residues, Neohesperidos The sugar residue which is 1 type (s) or 2 or more types chosen from a residue, a maltotriose residue, an isomaltotriose residue, a cellotriose residue, and a gentiotriose residue is preferable. In such a glycoside, the number of sugar residues to be bonded to the hydroxyl group is preferably 0 to 5, more preferably 0 to 2, particularly preferably only one hydroxyl group is bonded to the sugar residue. The form of monoglycoside can be illustrated suitably. R2 represents a saturated hydrocarbon group or an unsaturated hydrocarbon group which may have a hydroxyl group or an alkyloxy group, and is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, a hexyl group, a heptyl group, Octyl group, hydroxymethyl group, hydroxyethyl group, hydroxypropyl group, hydroxybutyl group, hydroxypentyl group, hydroxyhexyl group, dihydroxymethyl group, dihydroxyethyl group, dihydroxypropyl group, dihydroxybutyl group, dihydroxypentyl group, dihydroxyhexyl group 2-propenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 4-hexenyl group, 5-hexenyl group 2,4-pentadienyl group, 2,4-hexa Dienyl group, 2,5-hexadienyl group, 3,5-hexadienyl group, 2,4-heptadienyl group, 2,5-heptadienyl group, 2,6-heptadienyl group, 3,5-heptadienyl group, 3,6-heptadienyl Group, 4,6-heptadienyl group, 2,4-octadienyl group, 2,5-octadienyl group, 2,6-octadienyl group, 2,7-octadienyl group, 3,5-octadienyl group, 3,6-octadienyl group Group, 3,7-octadienyl group, 4,6-octadienyl group, 4,7-octadienyl group, 5,7-octadienyl group and the like can be suitably exemplified, and more preferably, methyl group, ethyl group, propyl group, hydroxy group Ethyl group, hydroxypropyl group, hydroxybutyl group, 2-butenyl group, 2-pentenyl group, 2-hexenyl group, 2, - heptadienyl group, 2,5-octadienyl group, etc. are suitably be exemplified. The m1 is an integer of 5 to 15, more preferably an integer of 5 to 10, the m2 is an integer of 0 to 3, more preferably an integer of 0 to 2, m3 is an integer of 0 or 1, m4 Represents an integer of 1 to 5, more preferably an integer of 1 to 3. Among the compounds represented by the general formula (1), isomers, glycosides and / or pharmacologically acceptable salts thereof, more preferably, the general formula (2) or the general formula (4). The compounds represented by the general formula (6) or the general formula (8), isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof can be suitably exemplified, and among these, more preferably, 16- Hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14E-octadecatrienoic acid (Corchorifatty acid B, compound 1), 9-hydroxy-10E, 12Z, 15Z-octadecatrienoic acid (compound 2), 13- Preferred examples include hydroxy-9Z, 11E, 15E-octadecatrienoic acid (Compound 3), Gingerglycolipid A (Compound 4) and / or pharmacologically acceptable salts thereof. This is excellent in the phagocytosis-inhibiting action, particularly, the potency, safety or skin retention of keratinocytes against the phagocytosis-inhibiting action of such compounds. Furthermore, the phagocytosis-inhibiting action is enhanced by preventing or improving the occurrence of pigmentation after exposure to ultraviolet rays by blending with the whitening ingredients described below that exhibit whitening action by a completely different mechanism of action. There are advantages such as.
ここで一般式（２）に表される化合物に付いて述べれば、式中、R３は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R４は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を表し、n１は、５〜１５の整数、ｎ２は、１〜５の整数を表す。前記R３は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。前記R４は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を表し、具体例を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ジヒドロキシメチル基、ジヒドロキシエチル基、ジヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシブチル基、ジヒドロキシペンチル基、ジヒドロキシヘキシル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、２，４−ペンタジエニル基、２，４−ヘキサジエニル基、２，５−ヘキサジエニル基、３，５−ヘキサジエニル基、２，４−ヘプタジエニル基、２，５−ヘプタジエニル基、２，６−ヘプタジエニル基、３，５−ヘプタジエニル基、３，６−ヘプタジエニル基、４，６−ヘプタジエニル基、２，４−オクタジエニル基ン、２，５−オクタジエニル基、２，６−オクタジエニル基、２，７−オクタジエニル基、３，５−オクタジエニル基、３，６−オクタジエニル基、３，７−オクタジエニル基、４，６−オクタジエニル基、４，７−オクタジエニル基、５，７−オクタジエニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、エチル基、プロピル基、ブチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基等が好適に例示出来る。前記n１は、５〜１５の整数、より好ましくは５〜１０の整数、前記ｎ２は、１〜５の整数、より好ましくは、１〜３の整数が好適に例示出来る。一般式（２）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の具体例を挙げれば、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−オクタデカトリエノイックアシッド、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ノナデカトリエノイックアシッド、１４−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッド、１５−ヒドロキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１７−ヒドロキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−ノナデカトリエノイックアシッド、１８−ヒドロキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−ドデカトリエノイックアシッド、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−オクタデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ノナデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１６−メトキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１６−メトキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−オクタデカトリエノイックアシッド、１６−メトキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ノナデカトリエノイックアシッド、１６−エトキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１６−エトキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−オクタデカトリエノイックアシッド、１６−エトキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−ノナデカトリエノイックアシッド、１４−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッド、１５−ヒドロキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１７−ヒドロキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−ノナデカトリエノイックアシッド、１８−ヒドロキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−ドデカトリエノイックアシッド、１４−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッド、１５−ヒドロキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１７−ヒドロキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−ノナデカトリエノイックアシッド、１８−ヒドロキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−ドデカトリエノイックアシッド、１４−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッド、１５−ヒドロキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１７−ヒドロキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−ノナデカトリエノイックアシッド、１８−ヒドロキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−ドデカトリエノイックアシッド、１４−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１０，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッド、１５−ヒドロキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１７−ヒドロキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−ノナデカトリエノイックアシッド、１８−ヒドロキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−ドデカトリエノイックアシッド、１２−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２−ペンタデカジエノイックアシッド、１２−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２−ヘキサジエノイックアシッド、１２−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２−ヘプタデカジエノイックアシッド、１２−ヒドロキシ−７−オキソ−８，１０，１２−テトラデカジエノイックアシッド、１３−ヒドロキシ−８−オキソ−９，１１，１３−ペンタデカジエノイックアシッド、１５−ヒドロキシ−１０−オキソ−１１，１３，１５−ヘプタデカジエノイックアシッド、１７−ヒドロキシ−１１−オキソ−１２，１４，１６−オクタデカジエノイックアシッド、それらの異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０，１２，１４−オクタデカトリエノイックアシッド、その異性体及び／又はその薬理学的に許容される塩、特に、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｚ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchoriｆａtty acid B、化合物１）及び／又はその薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。これは、かかる化合物には、ファゴサイト−シス抑制作用、取りわけ、ケラチノサイトのファゴサイト−シス抑制作用に対する力価、安全性又は皮膚貯留性に優れる。さらには、ファゴサイト−シス抑制作用とは、全く異なる作用機序により美白作用を発揮する後記の美白成分と共に配合することにより紫外線暴露後の色素沈着の発生を予防又は改善する効果が増強される等の利点が存する。 Here, the compound represented by the general formula (2) will be described. In the formula, R3 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R4 represents a hydroxyl group or an alkyloxy group. A saturated hydrocarbon group or an unsaturated hydrocarbon group which may have a group is represented, n1 represents an integer of 5 to 15, and n2 represents an integer of 1 to 5. R3 represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, and a hexyl group. Can be preferably exemplified, and more preferably, a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group can be suitably exemplified. R4 represents a saturated hydrocarbon group or an unsaturated hydrocarbon group which may have a hydroxyl group or an alkyloxy group, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, Hexyl, heptyl, octyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl, hydroxyhexyl, dihydroxymethyl, dihydroxyethyl, dihydroxypropyl, dihydroxybutyl, dihydroxy Pentyl group, dihydroxyhexyl group, 2-propenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 4-hexenyl group Group, 5-hexenyl group, 2,4-pentadienyl Group, 2,4-hexadienyl group, 2,5-hexadienyl group, 3,5-hexadienyl group, 2,4-heptadienyl group, 2,5-heptadienyl group, 2,6-heptadienyl group, 3,5-heptadienyl group 3,6-heptadienyl group, 4,6-heptadienyl group, 2,4-octadienyl group, 2,5-octadienyl group, 2,6-octadienyl group, 2,7-octadienyl group, 3,5-octadienyl group 3,6-octadienyl group, 3,7-octadienyl group, 4,6-octadienyl group, 4,7-octadienyl group, 5,7-octadienyl group and the like can be preferably exemplified, and more preferably ethyl group, propyl Preferred examples include a group, a butyl group, a hydroxyethyl group, a hydroxypropyl group, a hydroxybutyl group, and the like. N1 is an integer of 5 to 15, more preferably an integer of 5 to 10, and n2 is an integer of 1 to 5, more preferably an integer of 1 to 3. Specific examples of the compound represented by the general formula (2), isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof include 16-hydroxy-9-oxo-10,12,14-heptadeca. Trienoic acid, 16-hydroxy-9-oxo-10,12,14-octadecatrienoic acid, 16-hydroxy-9-oxo-10,12,14-nonadecatrienoic acid, 14-hydroxy -7-oxo-8,10,12-hexadecatrienoic acid, 15-hydroxy-8-oxo-9,11,13-heptadecatrienoic acid, 17-hydroxy-10-oxo-11,13 , 15-nonadecatrienoic acid, 18-hydroxy-11-oxo-12,14,16-dodecatrienoic acid, 6-hydroxy-9-oxo-10,12,14-heptadecatrienoic acid methyl ester, 16-hydroxy-9-oxo-10,12,14-octadecatrienoic acid methyl ester, 16-hydroxy- 9-oxo-10,12,14-nonadecatrienoic acid methyl ester, 16-hydroxy-9-oxo-10,12,14-heptadecatrienoic acid ethyl ester, 16-hydroxy-9-oxo- 10,12,14-octadecatrienoic acid ethyl ester, 16-hydroxy-9-oxo-10,12,14-nonadecatrienoic acid ethyl ester, 16-methoxy-9-oxo-10,12, 14-heptadecatrienoic acid, 16-methoxy 9-oxo-10,12,14-octadecatrienoic acid, 16-methoxy-9-oxo-10,12,14-nonadecatrienoic acid, 16-ethoxy-9-oxo-10,12, 14-Heptadecatrienoic acid, 16-Ethoxy-9-oxo-10,12,14-octadecatrienoic acid, 16-Ethoxy-9-oxo-10,12,14-nonadecatrienoic acid , 14-hydroxy-7-oxo-8,10,12-hexadecatrienoic acid, 15-hydroxy-8-oxo-9,11,13-heptadecatrienoic acid, 17-hydroxy-10-oxo -11,13,15-nonadecatrienoic acid, 18-hydroxy-11-oxo-12,14, 16-dodecatrienoic acid, 14-hydroxy-7-oxo-8,10,12-hexadecatrienoic acid, 15-hydroxy-8-oxo-9,11,13-heptadecatrienoic acid, 17-hydroxy-10-oxo-11,13,15-nonadecatrienoic acid, 18-hydroxy-11-oxo-12,14,16-dodecatrienoic acid, 14-hydroxy-7-oxo-8 , 10,12-hexadecatrienoic acid, 15-hydroxy-8-oxo-9,11,13-heptadecatrienoic acid, 17-hydroxy-10-oxo-11,13,15-nonadecatrie Noic acid, 18-hydroxy-11-oxo-12,14,16-dodecatrienoy Quadracid, 14-hydroxy-7-oxo-8,10,12-hexadecatrienoic acid, 15-hydroxy-8-oxo-9,11,13-heptadecatrienoic acid, 17-hydroxy-10- Oxo-11,13,15-nonadecatrienoic acid, 18-hydroxy-11-oxo-12,14,16-dodecatrienoic acid, 12-hydroxy-9-oxo-10,12-pentadecadie Noic acid, 12-hydroxy-9-oxo-10,12-hexadienoic acid, 12-hydroxy-9-oxo-10,12-heptadecadienoic acid, 12-hydroxy-7-oxo-8 , 10,12-tetradecadienoic acid, 13-hydroxy-8-oxo-9, 1,13-pentadecadienoic acid, 15-hydroxy-10-oxo-11,13,15-heptadecadienoic acid, 17-hydroxy-11-oxo-12,14,16-octadecadieno Preferred examples include ic acid, isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof, 16-hydroxy-9-oxo-10,12,14-octadecatrienoic acid, isomers thereof And / or pharmacologically acceptable salts thereof, in particular, 16-hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14Z-octadecatrienoic acid (Corchorifatty acid B, compound 1) and / or pharmacology thereof A particularly acceptable salt can be suitably exemplified. This is excellent in the phagocytosis-inhibiting action, particularly, the potency, safety or skin retention of keratinocytes against the phagocytosis-inhibiting action of such compounds. Furthermore, the phagocytosis-inhibiting action is enhanced by preventing or improving the occurrence of pigmentation after exposure to ultraviolet rays by blending with the whitening ingredients described below that exhibit whitening action by a completely different mechanism of action. There are advantages such as.
ここで一般式（４）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ７は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を表し、ｎ３は、５〜１５の整数、ｎ４は、１〜５の整数を表す。前記R５及びR６は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基等が好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。前記R７は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を表し、具体例を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ジヒドロキシメチル基、ジヒドロキシエチル基、ジヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシブチル基、ジヒドロキシペンチル基、ジヒドロキシヘキシル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、２，４−ペンタジエニル基、２，４−ヘキサジエニル基、２，５−ヘキサジエニル基、３，５−ヘキサジエニル基、２，４−ヘプタジエニル基、２，５−ヘプタジエニル基、２，６−ヘプタジエニル基、３，５−ヘプタジエニル基、３，６−ヘプタジエニル基、４，６−ヘプタジエニル基、２，４−オクタジエニル基ン、２，５−オクタジエニル基、２，６−オクタジエニル基、２，７−オクタジエニル基、３，５−オクタジエニル基、３，６−オクタジエニル基、３，７−オクタジエニル基、４，６−オクタジエニル基、４，７−オクタジエニル基、５，７−オクタジエニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、２−ブテニル基、２−ペンテニル基、２−ヘキセニル基等が好適に例示出来る。前記ｎ３は、５〜１５の整数、より好ましくは、５〜１０の整数、ｎ４は、１〜５の整数、よりこ好ましくは、１〜３の整数を表す。前記一般式（４）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の具体例を挙げれば、３−ヒドロキシ−４，６，９−ウンデカトリエノイックアシッド、４−ヒドロキシ−５，７，１０−ドデカトリエノイックアシッド、５−ヒドロキシ−６，８，１１−トリデカトリエノイックアシッド、６−ヒドロキシ−７，９，１２−テトラデカトリエノイックアシッド、７−ヒドロキシ−８，１０，１３−ペンタデカトリエノイックアシッド、８−ヒドロキシ−９，１１，１４−ヘキサデカトリエノイックアシッド、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−オクタデカトリエノイックアシッド、１１−ヒドロキシ−１２，１４，１７−ノナデカトリエノイックアシッド、１２−ヒドロキシ−１３，１５，１８−イコサントリエノイックアシッド、３−ヒドロキシ−４，６，９−ウンデカトリエノイックアシッドメチルエステル、４−ヒドロキシ−５，７，１０−ドデカトリエノイックアシッドメチルエステル、５−ヒドロキシ−６，８，１１−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、６−ヒドロキシ−７，９，１２−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、７−ヒドロキシ−８，１０，１３−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、８−ヒドロキシ−９，１１，１４−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−ヒドロキシ−１２，１４，１７−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１２−ヒドロキシ−１３，１５，１８−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−４，６，９−ウンデカトリエノイックアシッド、４−メトキシ−５，７，１０−ドデカトリエノイックアシッド、５−メトキシ−６，８，１１−トリデカトリエノイックアシッド、６−メトキシ−７，９，１２−テトラデカトリエノイックアシッド、７−メトキシ−８，１０，１３−ペンタデカトリエノイックアシッド、８−メトキシ−９，１１，１４−ヘキサデカトリエノイックアシッド、９−メトキシ−１０，１２，１５−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１０−メトキシ−１１，１３，１６−オクタデカトリエノイックアシッド、１１−メトキシ−１２，１４，１７−ノナデカトリエノイックアシッド、１２−メトキシ−１３，１５，１８−イコサントリエノイックアシッド、３−メトキシ−４，６，９−ウンデカトリエノイックアシッドメチルエステル、４−メトキシ−５，７，１０−ドデカトリエノイックアシッドメチルエステル、５−メトキシ−６，８，１１−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、６−メトキシ−７，９，１２−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、７−メトキシ−８，１０，１３−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、８−メトキシ−９，１１，１４−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、９−メトキシ−１０，１２，１５−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１０−メトキシ−１１，１３，１６−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−メトキシ−１２，１４，１７−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１２−メトキシ−１３，１５，１８−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、３−ヒドロキシ−４，６，９−ドデカトリエノイックアシッド、４−ヒドロキシ−５，７，１０−トリデカトリエノイックアシッド、５−ヒドロキシ−６，８，１１−テトラデカトリエノイックアシッド、６−ヒドロキシ−７，９，１２−ペンタデカトリエノイックアシッド、７−ヒドロキシ−８，１０，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッド、８−ヒドロキシ−９，１１，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッド、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−オクタデカトリエノイックアシッド、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−ノナデカトリエノイックアシッド、１１−ヒドロキシ−１２，１４，１７−イコサントリエノイックアシッド、３−ヒドロキシ−４，６，９−ドデカトリエノイックアシッドメチルエステル、４−ヒドロキシ−５，７，１０−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、５−ヒドロキシ−６，８，１１−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、６−ヒドロキシ−７，９，１２−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、７−ヒドロキシ−８，１０，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、８−ヒドロキシ−９，１１，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−ヒドロキシ−１２，１４，１７−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−４，６，９−ドデカトリエノイックアシッド、４−メトキシ−５，７，１０−トリデカトリエノイックアシッド、５−メトキシ−６，８，１１−テトラデカトリエノイックアシッド、６−メトキシ−７，９，１２−ペンタデカトリエノイックアシッド、７−メトキシ−８，１０，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッド、８−メトキシ−９，１１，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッド、９−メトキシ−１０，１２，１５−オクタデカトリエノイックアシッド、１０−メトキシ−１１，１３，１６−ノナデカトリエノイックアシッド、１１−メトキシ−１２，１４，１７−イコサントリエノイックアシッド、３−メトキシ−４，６，９−ドデカトリエノイックアシッドメチルエステル、４−メトキシ−５，７，１０−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、５−メトキシ−６，８，１１−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、６−メトキシ−７，９，１２−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、７−メトキシ−８，１０，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、８−メトキシ−９，１１，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、９−メトキシ−１０，１２，１５−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１０−メトキシ−１１，１３，１６−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１１−メトキシ−１２，１４，１７−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、３−ヒドロキシ−４，６，９−トリデカトリエノイックアシッド、４−ヒドロキシ−５，７，１０−テトラデカトリエノイックアシッド、５−ヒドロキシ−６，８，１１−ペンタデカトリエノイックアシッド、６−ヒドロキシ−７，９，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッド、７−ヒドロキシ−８，１０，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッド、８−ヒドロキシ−９，１１，１４−オクタデカトリエノイックアシッド、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−ノナデカトリエノイックアシッド、イコサントリエノイックアシッド、３−ヒドロキシ−４，６，９−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、４−ヒドロキシ−５，７，１０−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、５−ヒドロキシ−６，８，１１−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、６−ヒドロキシ−７，９，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、７−ヒドロキシ−８，１０，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、８−ヒドロキシ−９，１１，１４−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−４，６，９−トリデカトリエノイックアシッド、４−メトキシ−５，７，１０−テトラデカトリエノイックアシッド、５−メトキシ−６，８，１１−ペンタデカトリエノイックアシッド、６−メトキシ−７，９，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッド、７−メトキシ−８，１０，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッド、８−メトキシ−９，１１，１４−オクタデカトリエノイックアシッド、９−メトキシ−１０，１２，１５−ノナデカトリエノイックアシッド、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、３−メトキシ−４，６，９−トリデカトリエノイックアシッドメチルエステル、４−メトキシ−５，７，１０−テトラデカトリエノイックアシッドメチルエステル、５−メトキシ−６，８，１１−ペンタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、６−メトキシ−７，９，１２−ヘキサデカトリエノイックアシッドメチルエステル、７−メトキシ−８，１０，１３−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、８−メトキシ−９，１１，１４−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、９−メトキシ−１０，１２，１５−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１０−ヒドロキシ−１１，１３，１６−イコサントリエノイックアシッドメチルエステル、それらの異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、より好ましくは、９−ヒドロキシ−１０，１２，１５−オクタデカトリエノイックアシッド、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩、特に、９−ヒドロキシ−１０Ｅ，１２Z，１５Z−オクタデカトリエノイックアシッド（化合物２）及び／又はその薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。これは、かかる化合物には、ファゴサイト−シス抑制作用、取り分け、ケラチノサイトにおけるファゴサイト−シス抑制作用に対する力価、安全性又は皮膚貯留性に優れる。さらには、ファゴサイト−シス
抑制作用とは、全く異なる作用機序により美白作用を発揮する後記の美白成分と共に配合することにより紫外線暴露後の色素沈着の発生を予防又は改善する効果が増強される等の利点が存する。
Here, the compound represented by the general formula (4) will be described. In the formula, R5 and R6 each independently represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R7 Represents a saturated hydrocarbon group or an unsaturated hydrocarbon group which may have a hydroxyl group or an alkyloxy group, n3 represents an integer of 5 to 15, and n4 represents an integer of 1 to 5. R5 and R6 each independently represent a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, A pentyl group, a hexyl group, etc. can be illustrated suitably, More preferably, a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group can be illustrated suitably. R7 represents a saturated hydrocarbon group or an unsaturated hydrocarbon group which may have a hydroxyl group or an alkyloxy group, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, Hexyl, heptyl, octyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl, hydroxyhexyl, dihydroxymethyl, dihydroxyethyl, dihydroxypropyl, dihydroxybutyl, dihydroxy Pentyl group, dihydroxyhexyl group, 2-propenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 4-hexenyl group Group, 5-hexenyl group, 2,4-pentadienyl Group, 2,4-hexadienyl group, 2,5-hexadienyl group, 3,5-hexadienyl group, 2,4-heptadienyl group, 2,5-heptadienyl group, 2,6-heptadienyl group, 3,5-heptadienyl group 3,6-heptadienyl group, 4,6-heptadienyl group, 2,4-octadienyl group, 2,5-octadienyl group, 2,6-octadienyl group, 2,7-octadienyl group, 3,5-octadienyl group 3,6-octadienyl group, 3,7-octadienyl group, 4,6-octadienyl group, 4,7-octadienyl group, 5,7-octadienyl group, and the like, more preferably 2-butenyl group , 2-pentenyl group, 2-hexenyl group and the like can be preferably exemplified. N3 represents an integer of 5 to 15, more preferably an integer of 5 to 10, n4 represents an integer of 1 to 5, more preferably an integer of 1 to 3. Specific examples of the compound represented by the general formula (4), isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof include 3-hydroxy-4,6,9-undecatrienoic acid. 4-hydroxy-5,7,10-dodecatrienoic acid, 5-hydroxy-6,8,11-tridecatrienoic acid, 6-hydroxy-7,9,12-tetradecatrienoic acid, 7-hydroxy-8,10,13-pentadecatrienoic acid, 8-hydroxy-9,11,14-hexadecatrienoic acid, 9-hydroxy-10,12,15-heptadecatrienoic acid 10-hydroxy-11,13,16-octadecatrienoic acid, 11-hydroxy-12,14,17-nonadecat Enoic acid, 12-hydroxy-13,15,18-icosantrienoic acid, 3-hydroxy-4,6,9-undecatrienoic acid methyl ester, 4-hydroxy-5,7,10-dodecatrie Noic acid methyl ester, 5-hydroxy-6,8,11-tridecatrienoic acid methyl ester, 6-hydroxy-7,9,12-tetradecatrienoic acid methyl ester, 7-hydroxy-8,10 , 13-pentadecatrienoic acid methyl ester, 8-hydroxy-9,11,14-hexadecatrienoic acid methyl ester, 9-hydroxy-10,12,15-heptadecatrienoic acid methyl ester, 10-hydroxy-11,13,1 -Octadecatrienoic acid methyl ester, 11-hydroxy-12,14,17-nonadecatrienoic acid methyl ester, 12-hydroxy-13,15,18-icosantrienoic acid methyl ester, 3-methoxy -4,6,9-undecatrienoic acid, 4-methoxy-5,7,10-dodecatrienoic acid, 5-methoxy-6,8,11-tridecatrienoic acid, 6-methoxy-7 , 9,12-tetradecatrienoic acid, 7-methoxy-8,10,13-pentadecatrienoic acid, 8-methoxy-9,11,14-hexadecatrienoic acid, 9-methoxy- 10,12,15-heptadecatrienoic acid, 10-methoxy-11 , 13,16-octadecatrienoic acid, 11-methoxy-12,14,17-nonadecatrienoic acid, 12-methoxy-13,15,18-icosantenoenoic acid, 3-methoxy-4 , 6,9-undecatrienoic acid methyl ester, 4-methoxy-5,7,10-dodecatrienoic acid methyl ester, 5-methoxy-6,8,11-tridecatrienoic acid methyl ester, 6 -Methoxy-7,9,12-tetradecatrienoic acid methyl ester, 7-methoxy-8,10,13-pentadecatrienoic acid methyl ester, 8-methoxy-9,11,14-hexadecatrie Neuclic acid methyl ester, 9-methoxy-10,12,15-hept Decatrienoic acid methyl ester, 10-methoxy-11,13,16-octadecatrienoic acid methyl ester, 11-methoxy-12,14,17-nonadecatrienoic acid methyl ester, 12-methoxy- 13,15,18-icosantrienoic acid methyl ester, 3-hydroxy-4,6,9-dodecatrienoic acid, 4-hydroxy-5,7,10-tridecatrienoic acid, 5-hydroxy- 6,8,11-tetradecatrienoic acid, 6-hydroxy-7,9,12-pentadecatrienoic acid, 7-hydroxy-8,10,13-hexadecatrienoic acid, 8-hydroxy -9,11,14-heptadecatrienoic acid, -Hydroxy-10,12,15-octadecatrienoic acid, 10-hydroxy-11,13,16-nonadecatrienoic acid, 11-hydroxy-12,14,17-icosantrienoic acid, 3 -Hydroxy-4,6,9-dodecatrienoic acid methyl ester, 4-hydroxy-5,7,10-tridecatrienoic acid methyl ester, 5-hydroxy-6,8,11-tetradecatrienoic Acid methyl ester, 6-hydroxy-7,9,12-pentadecatrienoic acid methyl ester, 7-hydroxy-8,10,13-hexadecatrienoic acid methyl ester, 8-hydroxy-9,11, 14-heptadecatrienoic acid methyl ester, 9-hydroxy-10,12,15-octadecatrienoic acid methyl ester, 10-hydroxy-11,13,16-nonadecatrienoic acid methyl ester, 11-hydroxy-12,14,17-icosantri Enoic acid methyl ester, 3-methoxy-4,6,9-dodecatrienoic acid, 4-methoxy-5,7,10-tridecatrienoic acid, 5-methoxy-6,8,11-tetradeca Trienoic acid, 6-methoxy-7,9,12-pentadecatrienoic acid, 7-methoxy-8,10,13-hexadecatrienoic acid, 8-methoxy-9,11,14-hepta Decatrienoic acid, 9-methoxy-10,12,15-octadecatrienoi Quad acid, 10-methoxy-11,13,16-nonadecatrienoic acid, 11-methoxy-12,14,17-icosantenoenoic acid, 3-methoxy-4,6,9-dodecatrienoic acid Methyl ester, 4-methoxy-5,7,10-tridecatrienoic acid methyl ester, 5-methoxy-6,8,11-tetradecatrienoic acid methyl ester, 6-methoxy-7,9,12- Pentadecatrienoic acid methyl ester, 7-methoxy-8,10,13-hexadecatrienoic acid methyl ester, 8-methoxy-9,11,14-heptadecatrienoic acid methyl ester, 9-methoxy -10,12,15-octadecatrienoic acid meth Ester, 10-methoxy-11,13,16-nonadecatrienoic acid methyl ester, 11-methoxy-12,14,17-icosantrienoic acid methyl ester, 3-hydroxy-4,6,9-tride Catrienoic acid, 4-hydroxy-5,7,10-tetradecatrienoic acid, 5-hydroxy-6,8,11-pentadecatrienoic acid, 6-hydroxy-7,9,12-hexa Decatrienoic acid, 7-hydroxy-8,10,13-heptadecatrienoic acid, 8-hydroxy-9,11,14-octadecatrienoic acid, 9-hydroxy-10,12,15- Nonadecatrienoic acid, Icosantrienoic acid, 3-hydroxy -4,6,9-tridecatrienoic acid methyl ester, 4-hydroxy-5,7,10-tetradecatrienoic acid methyl ester, 5-hydroxy-6,8,11-pentadecatrienoic acid Methyl ester, 6-hydroxy-7,9,12-hexadecatrienoic acid methyl ester, 7-hydroxy-8,10,13-heptadecatrienoic acid methyl ester, 8-hydroxy-9,11,14 Octadecatrienoic acid methyl ester, 9-hydroxy-10,12,15-nonadecatrienoic acid methyl ester, 10-hydroxy-11,13,16-icosantrienoic acid methyl ester, 3-methoxy -4,6,9-Tridecatrienoic 4-methoxy-5,7,10-tetradecatrienoic acid, 5-methoxy-6,8,11-pentadecatrienoic acid, 6-methoxy-7,9,12-hexadecatrie Noic acid, 7-methoxy-8,10,13-heptadecatrienoic acid, 8-methoxy-9,11,14-octadecatrienoic acid, 9-methoxy-10,12,15-nonadeca Trienoic acid, 10-hydroxy-11,13,16-icosantrienoic acid methyl ester, 3-methoxy-4,6,9-tridecatrienoic acid methyl ester, 4-methoxy-5,7,10 -Tetradecatrienoic acid methyl ester, 5-methoxy-6,8,11-pentadecatrienoic Acid methyl ester, 6-methoxy-7,9,12-hexadecatrienoic acid methyl ester, 7-methoxy-8,10,13-heptadecatrienoic acid methyl ester, 8-methoxy-9,11, 14-octadecatrienoic acid methyl ester, 9-methoxy-10,12,15-nonadecatrienoic acid methyl ester, 10-hydroxy-11,13,16-icosantenoic acid methyl ester, their The isomers and / or pharmacologically acceptable salts thereof can be suitably exemplified, and more preferably 9-hydroxy-10,12,15-octadecatrienoic acid, its isomers and / or them Pharmacologically acceptable salts thereof, in particular 9-hydroxy-10E, 12Z, 1 Z- octadecadienoic Triester Roh dichroic acid (Compound 2) and / or a pharmacologically acceptable salt thereof suitably be exemplified. This is excellent in the phagocytosis-inhibiting action, particularly, the potency, safety, or skin retention of the phagocytosis in keratinocytes. Furthermore, the phagocytosis-inhibiting action is enhanced by preventing or improving the occurrence of pigmentation after exposure to ultraviolet rays by blending with the whitening ingredients described below that exhibit whitening action by a completely different mechanism of action. There are advantages such as.
ここで一般式（６）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ１０は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を表し、n５は、５〜１５の整数、ｎ６は、０〜３の整数、n７は、０又は１の整数、ｎ８は、１〜５の整数を表す。前記R８及びR９は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、具体例を挙げれば、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基などが好適に例示出来、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基が好適に例示出来る。前記R１０は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を表し、具体例を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ジヒドロキシメチル基、ジヒドロキシエチル基、ジヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシブチル基、ジヒドロキシペンチル基、ジヒドロキシヘキシル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、２，４−ペンタジエニル基、２，４−ヘキサジエニル基、２，５−ヘキサジエニル基、３，５−ヘキサジエニル基、２，４−ヘプタジエニル基、２，５−ヘプタジエニル基、２，６−ヘプタジエニル基、３，５−ヘプタジエニル基、３，６−ヘプタジエニル基、４，６−ヘプタジエニル基、２，４−オクタジエニル基ン、２，５−オクタジエニル基、２，６−オクタジエニル基、２，７−オクタジエニル基、３，５−オクタジエニル基、３，６−オクタジエニル基、３，７−オクタジエニル基、４，６−オクタジエニル基、４，７−オクタジエニル基、５，７−オクタジエニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、エチル基、プロピル基、ブチル基等が好適に例示出来る。前記n５は、５〜１５の整数、より好ましくは、５〜１０の整数、ｎ６は、０〜３の整数、より好ましくは、０〜２の整数、n７は、０又は１の整数、ｎ８は、１〜５の整数、より好ましくは、１〜３の整数を表す。一般式（６）に表される化合物、その異性体及びそれらの薬理学的に許容される塩の具体例を挙げれば、１３−ヒドロキシ−９，１１，１５−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１３−ヒドロキシ−９，１１，１５−オクタデカトリエノイックアシッド、１３−ヒドロキシ−９，１１，１５−ノナデカトリエノイックアシッド、１２−ヒドロキシ−８，１０，１４−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１１−ヒドロキシ−７，９，１３−ヘキサデカトリエノイックアシッド、１０−ヒドロキシ−６，８，１２−ペンタデカトリエノイックアシッド、１３−ヒドロキシ−９，１１，１５−ヘプタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１３−ヒドロキシ−９，１１，１５−オクタデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１３−ヒドロキシ−９，１１，１５−ノナデカトリエノイックアシッドメチルエステル、１３−ヒドロキシ−９，１１，１５−ヘプタデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１３−ヒドロキシ−９，１１，１５−オクタデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１３−ヒドロキシ−９，１１，１５−ノナデカトリエノイックアシッドエチルエステル、１３−メトキシ−９，１１，１５−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１３−メトキシ−９，１１，１５−オクタデカトリエノイックアシッド、１３−メトキシ−９，１１，１５−ノナデカトリエノイックアシッド、１３−エトキシ−９，１１，１５−ヘプタデカトリエノイックアシッド、１３−エトキシ−９，１１，１５−オクタデカトリエノイックアシッド、１３−エトキシ−９，１１，１５−ノナデカトリエノイックアシッド、それらの異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、より好ましくは、１３−ヒドロキシ−９，１１，１５−オクタデカトリエノイックアシッド、その異性体及び／又はその薬理学的に許容される塩、特に、１３−ヒドロキシ−９Z，１１E，１５E−オクタデカトリエノイックアシッド（化合物３）及び／又はその薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。これは、かかる化合物には、ファゴサイト−シス抑制作用、取り分け、ケラチノサイトにおけるファゴサイト−シス抑制作用に対する力価、安全性又は皮膚貯留性に優れる。さらには、ファゴサイト−シス抑制作用とは、全く異なる作用機序により美白作用を発揮する後記の美白成分と共に配合することにより紫外線暴露後の色素沈着の発生を予防又は改善する効果が増強される等の利点が存する。 Here, the compound represented by the general formula (6) will be described. In the formula, R8 and R9 each independently represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R10. Represents a saturated hydrocarbon group or an unsaturated hydrocarbon group which may have a hydroxyl group or an alkyloxy group, n5 is an integer of 5 to 15, n6 is an integer of 0 to 3, and n7 is 0 or An integer of 1 and n8 represent an integer of 1 to 5. R8 and R9 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms. Specific examples include a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, A pentyl group, a hexyl group, etc. can be illustrated suitably, More preferably, a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group can be illustrated suitably. R10 represents a saturated hydrocarbon group or an unsaturated hydrocarbon group which may have a hydroxyl group or an alkyloxy group, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, Hexyl, heptyl, octyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl, hydroxyhexyl, dihydroxymethyl, dihydroxyethyl, dihydroxypropyl, dihydroxybutyl, dihydroxy Pentyl group, dihydroxyhexyl group, 2-propenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 4-hexenyl group Group, 5-hexenyl group, 2,4-pentadienyl Group, 2,4-hexadienyl group, 2,5-hexadienyl group, 3,5-hexadienyl group, 2,4-heptadienyl group, 2,5-heptadienyl group, 2,6-heptadienyl group, 3,5-heptadienyl Group, 3,6-heptadienyl group, 4,6-heptadienyl group, 2,4-octadienyl group, 2,5-octadienyl group, 2,6-octadienyl group, 2,7-octadienyl group, 3,5-octadienyl group Group, 3,6-octadienyl group, 3,7-octadienyl group, 4,6-octadienyl group, 4,7-octadienyl group, 5,7-octadienyl group and the like can be suitably exemplified, more preferably ethyl group, A propyl group, a butyl group, etc. can be illustrated suitably. N5 is an integer of 5 to 15, more preferably an integer of 5 to 10, n6 is an integer of 0 to 3, more preferably an integer of 0 to 2, n7 is an integer of 0 or 1, and n8 is , An integer of 1 to 5, more preferably an integer of 1 to 3. Specific examples of the compound represented by the general formula (6), isomers thereof and pharmacologically acceptable salts thereof include 13-hydroxy-9,11,15-heptadecatrienoic acid, 13 -Hydroxy-9,11,15-octadecatrienoic acid, 13-hydroxy-9,11,15-nonadecatrienoic acid, 12-hydroxy-8,10,14-heptadecatrienoic acid, 11-hydroxy-7,9,13-hexadecatrienoic acid, 10-hydroxy-6,8,12-pentadecatrienoic acid, 13-hydroxy-9,11,15-heptadecatrienoic acid Methyl ester, 13-hydroxy-9,11,15-octadecatrienoic acid methyl ester, 13- Droxy-9,11,15-nonadecatrienoic acid methyl ester, 13-hydroxy-9,11,15-heptadecatrienoic acid ethyl ester, 13-hydroxy-9,11,15-octadecatrieno Ic acid ethyl ester, 13-hydroxy-9,11,15-nonadecatrienoic acid ethyl ester, 13-methoxy-9,11,15-heptadecatrienoic acid, 13-methoxy-9,11,15 Octadecatrienoic acid, 13-methoxy-9,11,15-nonadecatrienoic acid, 13-ethoxy-9,11,15-heptadecatrienoic acid, 13-ethoxy-9,11 15-octadecatrienoic acid, 13-ethoxy-9, Preferred examples include 1,15-nonadecatrienoic acid, isomers thereof and / or pharmacologically acceptable salts thereof, and more preferably 13-hydroxy-9,11,15-octa. Decatrienoic acid, its isomers and / or pharmacologically acceptable salts thereof, in particular 13-hydroxy-9Z, 11E, 15E-octadecatrienoic acid (compound 3) and / or its pharmacology A particularly acceptable salt can be suitably exemplified. This is excellent in the phagocytosis-inhibiting action, particularly, the potency, safety, or skin retention of the phagocytosis in keratinocytes. Furthermore, the phagocytosis-inhibiting action is enhanced by preventing or improving the occurrence of pigmentation after exposure to ultraviolet rays by blending with the whitening ingredients described below that exhibit whitening action by a completely different mechanism of action. There are advantages such as.
ここで一般式（８）に表される化合物に付いて述べれば、式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に水素原子、炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数１〜３０の炭化水素基を表し、Ｒ１３は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を表し、n９は、５〜１５の整数、ｎ１０は、０〜３の整数を表す。前記R１１及びR１２は、それぞれ独立に水素原子、炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数１〜３０の炭化水素基を表し、具体例を挙げれば、単糖類残基、二糖類残基又は三糖類残基等が好適に例示出来、より好ましくは、二糖類残基が好適に例示出来る。前記の単糖類残基、二糖類残基又は三糖類残基を構成する糖残基としては、グルコ−ス残基、ガラクト−ス残基、マンノ−ス残基、キシロ−ス残基、フルクト−ス残基、マルト−ス残基、セロビオ−ス残基、ゲンチオビオ−ス残基、コ−ジビオ−ス残基、ラミナリビオ−ス残基、ニゲロ−ス残基、サンブビオ−ス残基、ネオヘスペリド−ス残基、マルトトリオ−ス残基、イソマルトトリオ−ス残基、セロトリオ−ス残基及びゲンチオトリオ−ス残基などが好適に例示出来、これらより選択される１種又は２種以上からなる単糖類、二糖類又は三糖類が好ましい。これらの内、より好ましものとしては、グルコ−スよりなる単糖類残基又は二糖類残基が好適に例示出来る。かかる配糖体において、唯一個の水酸基が糖残基と結合するモノ配糖体の形態が好適に例示出来る。前記R１３は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を表し、具体例を挙げれば、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基、ヒドロキシペンチル基、ヒドロキシヘキシル基、ジヒドロキシメチル基、ジヒドロキシエチル基、ジヒドロキシプロピル基、ジヒドロキシブチル基、ジヒドロキシペンチル基、ジヒドロキシヘキシル基、２−プロペニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、２−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、２，４−ペンタジエニル基、２，４−ヘキサジエニル基、２，５−ヘキサジエニル基、３，５−ヘキサジエニル基、２，４−ヘプタジエニル基、２，５−ヘプタジエニル基、２，６−ヘプタジエニル基、３，５−ヘプタジエニル基、３，６−ヘプタジエニル基、４，６−ヘプタジエニル基、２，４−オクタジエニル基ン、２，５−オクタジエニル基、２，６−オクタジエニル基、２，７−オクタジエニル基、３，５−オクタジエニル基、３，６−オクタジエニル基、３，７−オクタジエニル基、４，６−オクタジエニル基、４，７−オクタジエニル基、５，７−オクタジエニル基等が好適に例示出来、より好ましくは、２，５−ヘプタジエニル基、２，５−オクタジエニル基が好適に例示出来る。n９は、５〜１５の整数、より好ましくは、５〜１０の整数を表し、ｎ１０は、０〜３の整数、より好ましくは、１〜３の整数を表す。一般式（８）に表される化合物、その異性体、その配糖体及びそれらの薬理学的に許容される塩の具体例を挙げれば、１，２−ジヒドロキシ−３−[（１−オキソ−１０，１３−ヘキサデカジエニル）オキシ]プロパン、１，２−ジヒドロキシ−３−[（１−オキソ−１０，１３−ヘプタデカジトリエニル）オキシ]プロパン、１，２−ジヒドロキシ−３−[（１−オキソ−１０，１３−オクタデカジエニル）オキシ]プロパン、１，２−ジヒドロキシ−３−[（１−オキソ−１１，１４−ヘプタデカジエニル）オキシ]プロパン、１，２−ジヒドロキシ−３−[（１−オキソ−１１，１４−オクタデカジエニル）オキシ]プロパン、１，２−ジヒドロキシ−３−[（１−オキソ−１１，１４−ノナデカジエニル）オキシ]プロパン、１，２−ジヒドロキシ−３−[（１−オキソ−１２，１５−ヘプタデカジエニル）オキシ]プロパン、１，２−ジヒドロキシ−３−[（１−オキソ−１２，１５−オクタデカジエニル）オキシ]プロパン、１，２−ジヒドロキシ−３−[（１−オキソ−１２，１５−ノナデカジエニル）オキシ]プロパン、１，２−ジヒドロキシ−３−[（１−オキソ−７，１０，１３−ヘキサデカトリエニル）オキシ]プロパン、１，２−ジヒドロキシ−３−[（１−オキソ−７，１０，１３−ヘプタデカトリエニル）オキシ]プロパン、１，２−ジヒドロキシ−３−[（１−オキソ−７，１０，１３−オクタデカトリエニル）オキシ]プロパン、１，２−ジヒドロキシ−３−[（１−オキソ−８，１１，１４−ヘプタデカトリエニル）オキシ]プロパン、１，２−ジヒドロキシ−３−[（１−オキソ−８，１１，１４−オクタデカトリエニル）オキシ]プロパン、１，２−ジヒドロキシ−３−[（１−オキソ−８，１１，１４−ノナデカトリエニル）オキシ]プロパン、１，２−ジヒドロキシ−３−[（１−オキソ−９，１２，１５−ヘプタデカトリエニル）オキシ]プロパン、１，２−ジヒドロキシ−３−[（１−オキソ−９，１２，１５−オクタデカトリエニル）オキシ]プロパン、１，２−ジヒドロキシ−３−[（１−オキソ−９，１２，１５−ノナデカトリエニル）オキシ]プロパン、それらの異性体、その配糖体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩等が好適に例示出来、より好ましくは、１，２−ジヒドロキシ−３−[（１−オキソ−９，１２，１５−オクタデカトリエニル）オキシ]プロパン、その異性体、その配糖体及び／又はその薬理学的に許容される塩、特に、１，２−ジヒドロキシ−３−[（１−オキソ−９Ｚ，１２Ｚ，１５Ｚ−オクタデカトリエニル）オキシ]プロパン、その配糖体及び／又はその薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。また、前記化合物の配糖体としては、グルコシド、マンノシド、ガラクトシド、キシロシド、フルクトシド、マルトシド、セロビオシド、ゲンチオビオシド、コ−ジビオシド、ラミナリビオシド、ニゲロシド、サンブビオシド、ネオヘスペリドシド、マルトトリオシド、イソマルトトリオシド、セロトリオシド及びゲンチオトリオシドより選択される１種又は２種以上からなる単糖類、二糖類又は三糖類が好適に例示出来、より好ましくは、グルコ−スよりなる単糖類残基、二糖類残基又は三糖類残基を糖残基として有するものが好ましく、これらの内、好ましいものとしては、Gingerglycolipid A（化合物４）が好適に例示出来る。これは、かかる化合物には、ファゴサイト−シス抑制作用、取り分け、ケラチノサイトにおけるファゴサイト−シス抑制作用に対する力価、安全性又は皮膚貯留性に優れる。さらには、ファゴサイト−シス抑制作用とは、全く異なる作用機序により美白作用を発揮する後記の美白成分と共に配合することにより紫外線暴露後の色素沈着の発生を予防又は改善する効果が増強される等の利点が存する。 Here, the compound represented by the general formula (8) will be described. In the formula, R11 and R12 each independently represent a hydrogen atom and a carbon atom having 1 to 30 carbon atoms in which the carbon atom may be substituted with an oxygen atom. Represents a hydrocarbon group, R13 represents a saturated hydrocarbon group or an unsaturated hydrocarbon group optionally having a hydroxyl group or an alkyloxy group, n9 is an integer of 5 to 15, and n10 is an integer of 0 to 3. Represents an integer. R11 and R12 each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 30 carbon atoms in which a carbon atom may be substituted with an oxygen atom, and specific examples include a monosaccharide residue and a disaccharide residue. A group or a trisaccharide residue can be preferably exemplified, and more preferably, a disaccharide residue can be suitably exemplified. The sugar residue constituting the monosaccharide residue, disaccharide residue or trisaccharide residue includes glucose residue, galactose residue, mannose residue, xylos residue, fructose -Residue, Maltose Residue, Cellobiose Residue, Gentiobios Residue, Cordobiose Residue, Laminaribios Residue, Nigerose Residue, Sambubios Residue, Neohesperide -Residues, maltotriose residues, isomaltotriose residues, cellotriose residues, gentiotriose residues, etc. can be suitably exemplified, consisting of one or more selected from these Monosaccharides, disaccharides or trisaccharides are preferred. Among these, a monosaccharide residue or disaccharide residue made of glucose can be preferably exemplified as a more preferable one. In such a glycoside, a monoglycoside form in which only one hydroxyl group is bonded to a sugar residue can be suitably exemplified. R13 represents a saturated hydrocarbon group or an unsaturated hydrocarbon group which may have a hydroxyl group or an alkyloxy group, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a butyl group, a pentyl group, Hexyl, heptyl, octyl, hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxybutyl, hydroxypentyl, hydroxyhexyl, dihydroxymethyl, dihydroxyethyl, dihydroxypropyl, dihydroxybutyl, dihydroxy Pentyl group, dihydroxyhexyl group, 2-propenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 4-hexenyl group Group, 5-hexenyl group, 2,4-pentadienyl Group, 2,4-hexadienyl group, 2,5-hexadienyl group, 3,5-hexadienyl group, 2,4-heptadienyl group, 2,5-heptadienyl group, 2,6-heptadienyl group, 3,5-heptadienyl Group, 3,6-heptadienyl group, 4,6-heptadienyl group, 2,4-octadienyl group, 2,5-octadienyl group, 2,6-octadienyl group, 2,7-octadienyl group, 3,5-octadienyl group Group, 3,6-octadienyl group, 3,7-octadienyl group, 4,6-octadienyl group, 4,7-octadienyl group, 5,7-octadienyl group and the like can be suitably exemplified, more preferably 2,5 -A heptadienyl group and a 2,5-octadienyl group can be preferably exemplified. n9 represents an integer of 5 to 15, more preferably an integer of 5 to 10, and n10 represents an integer of 0 to 3, more preferably an integer of 1 to 3. Specific examples of the compound represented by the general formula (8), its isomer, its glycoside, and their pharmacologically acceptable salts include 1,2-dihydroxy-3-[(1-oxo -10,13-hexadecadienyl) oxy] propane, 1,2-dihydroxy-3-[(1-oxo-10,13-heptadecaditrienyl) oxy] propane, 1,2-dihydroxy-3- [ (1-oxo-10,13-octadecadienyl) oxy] propane, 1,2-dihydroxy-3-[(1-oxo-11,14-heptadecadienyl) oxy] propane, 1,2-dihydroxy -3-[(1-oxo-11,14-octadecadienyl) oxy] propane, 1,2-dihydroxy-3-[(1-oxo-11,14-nonadecadienyl) oxy] propane, 1,2- Dihydroxy -[(1-oxo-12,15-heptadecadienyl) oxy] propane, 1,2-dihydroxy-3-[(1-oxo-12,15-octadecadienyl) oxy] propane, 1,2 -Dihydroxy-3-[(1-oxo-12,15-nonadecadienyl) oxy] propane, 1,2-dihydroxy-3-[(1-oxo-7,10,13-hexadecatrienyl) oxy] propane, 1,2-dihydroxy-3-[(1-oxo-7,10,13-heptadecatrienyl) oxy] propane, 1,2-dihydroxy-3-[(1-oxo-7,10,13-octa Decatrienyl) oxy] propane, 1,2-dihydroxy-3-[(1-oxo-8,11,14-heptadecenyl) oxy] propane, 1,2-dihydroxy-3-[(1-oxo − , 11,14-octadecatrienyl) oxy] propane, 1,2-dihydroxy-3-[(1-oxo-8,11,14-nonadecatrienyl) oxy] propane, 1,2-dihydroxy-3 -[(1-oxo-9,12,15-heptadecatrienyl) oxy] propane, 1,2-dihydroxy-3-[(1-oxo-9,12,15-octadecatrienyl) oxy] propane 1,2-dihydroxy-3-[(1-oxo-9,12,15-nonadecatrienyl) oxy] propane, their isomers, their glycosides and / or their pharmacologically acceptable And more preferably, 1,2-dihydroxy-3-[(1-oxo-9,12,15-octadecatrienyl) oxy] propane, its isomers, and its glycosides And / or its medicine A pharmaceutically acceptable salt, in particular 1,2-dihydroxy-3-[(1-oxo-9Z, 12Z, 15Z-octadecatrienyl) oxy] propane, its glycoside and / or its pharmacological Suitable examples of the salts are acceptable. The glycosides of the compounds include glucoside, mannoside, galactoside, xyloside, fructoside, maltoside, cellobioside, gentiobioside, co-dibioside, laminaribioside, nigeroside, sambubioside, neohesperidoside, maltotrioside, isomaltrioside. A monosaccharide, disaccharide or trisaccharide composed of one or more selected from cellotrioside and gentiotrioside can be preferably exemplified, and more preferably a monosaccharide residue composed of glucose and a disaccharide residue. Those having a group or a trisaccharide residue as a sugar residue are preferred, and among these, Gingerglycolipid A (Compound 4) can be suitably exemplified. This is excellent in the phagocytosis-inhibiting action, particularly, the potency, safety, or skin retention of the phagocytosis in keratinocytes. Furthermore, the phagocytosis-inhibiting action is enhanced by preventing or improving the occurrence of pigmentation after exposure to ultraviolet rays by blending with the whitening ingredients described below that exhibit whitening action by a completely different mechanism of action. There are advantages such as.
本発明の皮膚外用剤において、一般式（１）で表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、一種を単独で含有させることも出来るし、二種以上を組み合わせて含有させることも出来る。斯くして得られた一般式（１）に表される不飽和脂肪酸誘導体は、そのまま使用することも出来るし、アルカリと共に処理するなどして、塩の形態として使用することも出来る。前記一般式（１）に表される化合物、その異性体の塩としては、生理的に許容される塩であれば特に限定されない。生理的に許容される塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。また、前記の一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を、本願発明の皮膚外用剤に配合する場合には、皮膚外用剤全量に対し、０．０００００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０００００５質量％〜５質量％、さらに好ましくは、０．００００１質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、前記一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩の含有量が、少なすぎると前記効果を奏しない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。斯くして得られたファゴサイト−シス抑制剤は、ケラチノサイトへのメラニンの取り込みを阻害するという機作で美白効果を具現化するため、他の機作の美白剤、例えば、メラニン産生抑制剤、メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤、プロトンポンプ阻害剤などとともに用いると相加効果、相乗効果が得られるので、これらの成分と併用することが好ましい。 In the skin external preparation of the present invention, the compound represented by the general formula (1), its isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof may be contained alone or in combination of two kinds. The above can also be contained in combination. The unsaturated fatty acid derivative represented by the general formula (1) thus obtained can be used as it is, or can be used as a salt form after being treated with an alkali. The salt of the compound represented by the general formula (1) and its isomer is not particularly limited as long as it is a physiologically acceptable salt. Physiologically acceptable salts include alkali metals such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metals such as calcium salts and magnesium salts, triethylamine salts, triethanolamine salts, ammonium salts, monoethanolamine salts, piperidine salts. Preferred examples include basic amino acid salts such as organic amine salts such as lysine salts and alginates. When the compound represented by the general formula (1), its isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof is blended in the skin external preparation of the present invention, the total amount of the skin external preparation On the other hand, it is preferable to contain 0.000001 mass%-10 mass%, More preferably, 0.000005 mass%-5 mass%, More preferably, it contains 0.00001 mass%-3 mass%. This is because if the content of the compound represented by the general formula (1), its isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof is too small, the above effect may not be achieved. This is because even if it is too much, the effect reaches its peak and the degree of freedom of this system may be lost. The phagocytosis inhibitor thus obtained has a mechanism of inhibiting the uptake of melanin into keratinocytes to realize a whitening effect, so that a whitening agent of another mechanism, for example, a melanin production inhibitor, When used together with a melanocyte dendrite elongation inhibitor, a proton pump inhibitor, and the like, an additive effect and a synergistic effect are obtained. Therefore, it is preferable to use these components together.
かかる一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩は、精製されたものであってもよいが、一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分として含む植物の抽出物若しくはその分画物等であってもよく、この様な植物としては、シソ科に属する植物、例えば、シソ科メリッサ属メリッサなどを挙げることができる。尚、本発明においては、抽出物とは、抽出物自体、抽出物を分画、精製した分画、抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。実際、一般式（１）に表される不飽和脂肪酸誘導体は、天然にも存していることから、天然物より抽出し、精製を行い得ることも出来る（例えば、Chem．Pharm．Bull．，46（6），1008-1014（1998））。一般式（１）に表される不飽和脂肪酸誘導体としては、例えば、下記の不飽和脂肪酸誘導体である１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchoriｆａtty acid B、化合物１）又は９−ヒドロキシ−１０Ｅ，１２Z，１５Z−オクタデカトリエノイックアシッド（化合物２）、１３−ヒドロキシ−９Ｚ，１１Ｅ，１５Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（化合物３）、Gingerglycolipid A（化合物４）が好適に例示出来、これら化合物は、シソ科メリッサ属メリッサの植物体の抽出物に含有される。かかるシソ科メリッサ属メリッサの抽出物作製に用いる植物部位としては、全草または地上部が好適に例示出来る。メリッサは、南ヨ−ロッパ原産の植物であり、比較的早い時期に日本に移入され、現在は日本全土においてその成育が認められ、一部には自生しているところも存する。本発明の実施例では、日本で育成されたメリッサを購入し、使用した。抽出に際して、植物体乃至はその乾燥物は予め、粉砕或いは細切して抽出効率を向上させるように加工することが好ましい。抽出物は、植物体乃至はその乾燥物１質量部に対して、溶媒を１〜３０質量部加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬する。浸漬後は、室温まで冷却し、所望により不溶物を除去した後、溶媒を減圧濃縮するなどにより除去することが出来る。しかる後、シリカゲルやイオン交換樹脂を充填したカラムクロマトグラフィ−などで分画精製し、所望の抽出物を得ることが出来る。 The compound represented by the general formula (1), its isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof may be purified, but is represented by the general formula (1). It may be a plant extract containing a compound, its isomer and / or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient, or a fraction thereof, and such a plant belongs to the family Lamiaceae. Mention may be made of plants, for example, the Labiatae Melissa genus. In the present invention, the extract means a general term for the extract itself, a fraction obtained by fractionating and purifying the extract, the extract or fraction, and a solvent-removed product of the purified product. In fact, since the unsaturated fatty acid derivative represented by the general formula (1) exists in nature, it can be extracted from a natural product and purified (for example, Chem. Pharm. Bull.,). 46 (6), 1008-1014 (1998)). Examples of the unsaturated fatty acid derivative represented by the general formula (1) include 16-hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14E-octadecatrienoic acid (Corchorifatty acid B) which is the following unsaturated fatty acid derivative. , Compound 1) or 9-hydroxy-10E, 12Z, 15Z-octadecatrienoic acid (compound 2), 13-hydroxy-9Z, 11E, 15E-octadecatrienoic acid (compound 3), Gingerglycolipid A (compound 2) Compound 4) can be suitably exemplified, and these compounds are contained in an extract of a plant body of Melissa family Melissa. Examples of the plant part used for producing the extract of the Lamiaceae Melissa genus Melissa can preferably be whole grass or the above-ground part. Melissa is a plant native to Southern Europe and was introduced to Japan at a relatively early stage, and its growth is now recognized throughout Japan, with some being native. In the examples of the present invention, Melissa grown in Japan was purchased and used. At the time of extraction, it is preferable to process the plant body or its dried product in advance so as to improve the extraction efficiency by crushing or chopping. For the extract, 1 to 30 parts by mass of a solvent is added to 1 part by mass of the plant or the dried product, and the extract is immersed for several days at room temperature and for several hours at a temperature near the boiling point. After the immersion, the solution can be cooled to room temperature, insoluble matter can be removed if desired, and then the solvent can be removed by concentration under reduced pressure. Thereafter, fractionation and purification can be performed by column chromatography packed with silica gel or an ion exchange resin to obtain a desired extract.
シソ科メリッサ属メリッサの地上部又は全草の乾燥物５０（ｋｇ）を細断し、１０００（Ｌ）の７０％エタノ−ル水溶液を加え、５０℃以下の温度にて４時間浸漬した後、水性エタノ−ルにて調整した。その後、濾過にて不溶物を除去した後、留出溶媒に含水エタノ−ルを用いたシリカゲル又は樹脂処理などにより分画精製し、分画液を濃縮、オリビキ処理し、メリッサ抽出物を得た。前記方法により得たメリッサ抽出物より、分取液体クロマトグラフィ−（カラム：ODS、移動相：MeCN−０．１（％aq）ＴＦＡ（４５：５５））により、化合物１、化合物２、化合物３及び化合物４を単離精製した。
After chopping 50 parts (kg) of the above-ground part of the Labiatae melissa Melissa or whole plant, adding 1000 (L) 70% ethanol aqueous solution, and immersing at a temperature of 50 ° C. or less for 4 hours, It adjusted with the aqueous ethanol. Then, after removing insolubles by filtration, fractionation was purified by silica gel or resin treatment using water-containing ethanol as a distillate solvent, and the fraction solution was concentrated and oribiki-treated to obtain a Melissa extract. . From the Melissa extract obtained by the above method, by preparative liquid chromatography (column: ODS, mobile phase: MeCN-0.1 (% aq) TFA (45:55)), compound 1, compound 2, compound 3 and
（Corchoriｆａtty acid B） （化合物１）
＜化合物１の物理恒数＞
１H-NMR（CDCl３）δ：０．８９（３H，t，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．２４−１．３５（６Ｈ，ｍ），１．５０−１．６２（６Ｈ，ｍ），２．３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），２．５３（２Ｈ，ｔ＝８．１Ｈｚ），４．１２（１H，ｄｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝３．９Ｈｚ），５．８５−５．９２（１Ｈ，ｍ），６．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝１５．９Ｈｚ），６．５５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），７．１８（１Ｈ，ｍ）．
１３C-NMR（CDCｌ３）δ：９．５（ｑ），２４．５（ｔ），２５．１（ｔ），２８．８（ｔ），２８．９（ｔ），２９．１（ｔ），３０．０（ｔ），３３．９（ｔ），４０．６（ｄ），７３．５（ｄ），１２９．３（ｄ），１２９．５（ｄ），１３０．４（ｄ），１４０．７（ｄ），１４０．８（ｄ）１４２．２（ｄ），１７９．１（ｓ），２００．９（ｓ）．
<Physical constant of compound 1>
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.89 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.24-1.35 (6H, m), 1.50-1.62 (6H, m) , 2.31 (2H, t, J = 8.1 Hz), 2.53 (2H, t = 8.1 Hz), 4.12 (1H, dt, J = 8.1 Hz, J = 3.9 Hz), 5.85-5.92 (1H, m), 6.13 (2H, d, J = 15.9 Hz), 6.31 (1H, dd, J = 12.0 Hz, J = 15.9 Hz), 6 .55 (1H, dd, J = 8.1 Hz, J = 12.0 Hz), 7.18 (1H, m).
13 C-NMR (CDCl 3) δ: 9.5 (q), 24.5 (t), 25.1 (t), 28.8 (t), 28.9 (t), 29.1 (t) 30.0 (t), 33.9 (t), 40.6 (d), 73.5 (d), 129.3 (d), 129.5 (d), 130.4 (d), 140.7 (d), 140.8 (d) 142.2 (d), 179.1 (s), 200.9 (s).
＜化合物２の物理恒数＞
１H-NMR（CDCl３）δ：０．８９（３H，t，Ｊ＝８．０Ｈｚ），１．３２−１．６３（１２Ｈ，ｍ），２．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．３０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ），２．９０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．０Hｚ），４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），５．２７−５．３２（１Ｈ，ｍ），５．４０−５．４３（２Ｈ，ｍ），５．６８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１６．０Ｈｚ），５．９５（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ），６．４８（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１２．０Ｈｚ）．
１３C-NMR（CDCl３）δ：１４．２（ｑ），２０．５（ｔ），２５．３（ｔ），２５．９（ｔ），２８．９（ｔ），２９．０（ｔ），２９．１（ｔ），２９．３（ｔ），３４．０（ｔ），３７．２（ｔ），７２．８（ｄ），１２５．５（ｄ），１２６．５（ｄ），１２７．８（ｄ），１３０．７（ｄ），１３２．４（ｄ），１３６．１（ｄ），１８０．０（ｓ）．
<Physical constant of compound 2>
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.89 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.32-1.63 (12H, m), 2.03 (2H, t, J = 8. 0 Hz), 2.30 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.90 (2H, t, J = 8.0 Hz), 4.10-4.20 (1H, m), 5.27- 5.32 (1H, m), 5.40-5.43 (2H, m), 5.68 (1H, dd, J = 12.0 Hz, 16.0 Hz), 5.95 (1H, t, J = 12.0 Hz), 6.48 (1H, dd, J = 8.0 Hz, 12.0 Hz).
13 C-NMR (CDCl 3 ) δ: 14.2 (q), 20.5 (t), 25.3 (t), 25.9 (t), 28.9 (t), 29.0 (t ), 29.1 (t), 29.3 (t), 34.0 (t), 37.2 (t), 72.8 (d), 125.5 (d), 126.5 (d) , 127.8 (d), 130.7 (d), 132.4 (d), 136.1 (d), 180.0 (s).
＜化合物３の物理恒数＞
１H-NMR（CDCl３）δ：０．９３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、１．３３−１．６２（１２Ｈ、m）、２．０４（２Ｈ、m）、２．１４−２．１９（４Ｈ、m）、４．１８−４．２２（１Ｈ、m）、５．３３−５．３７（１Ｈ、m）、５．４４（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝１５．６Ｈｚ）、５．６４（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、Ｊ＝６．３Ｈｚ）、５．９４（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）、６．５０（１Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝１４．７Ｈｚ、Ｊ＝１１．１Ｈｚ）．
１３C-NMR（CDCl３）δ：１４．４（ｑ），２１．５（ｔ）、２６．２（ｔ），２８．８（ｔ）、２８．８（ｔ）、３０．２（ｔ），３０．２（ｔ），３０．２（ｔ），３０．２（ｔ），３５．３（ｔ），７２．１（ｄ），１２３．７（ｄ），１２５．９（ｄ），１２７．８（ｄ），１３２．９（ｄ），１３４．９（ｄ），１３５．３（ｄ），１７８．４（ｓ）．
<Physical constant of compound 3>
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 0.93 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.33-1.62 (12H, m), 2.04 (2H, m), 2.14 -2.19 (4H, m), 4.18-4.22 (1H, m), 5.33-5.37 (1H, m), 5.44 (2H, q, J = 15.6 Hz) 5.64 (1H, dd, J = 14.7 Hz, J = 6.3 Hz), 5.94 (1H, t, J = 11.1 Hz), 6.50 (1H, dd, J = 14.7 Hz) , J = 11.1 Hz).
13 C-NMR (CDCl 3 ) δ: 14.4 (q), 21.5 (t), 26.2 (t), 28.8 (t), 28.8 (t), 30.2 (t ), 30.2 (t), 30.2 (t), 30.2 (t), 35.3 (t), 72.1 (d), 123.7 (d), 125.9 (d) , 127.8 (d), 132.9 (d), 134.9 (d), 135.3 (d), 178.4 (s).
＜化合物４の物理恒数＞
１H-NMR（CD３OD）δ： ０．９６（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、１．３１−１．４０（８Ｈ、m）、１．５７−１．６１（２Ｈ、m）、２．０４−２．０９（４Ｈ、m）、２．３４（２Ｈ、ｔ、Ｊ＝８．０Ｈｚ）、２．８０（４Ｈ、ｄｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ、Ｊ＝１２．０Ｈｚ）、３．２９−３．３２（１Ｈ、m）、３．４８−３．９８（１５Ｈ、m）、４．１３（２Ｈ、m）、４．２４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４．０Ｈｚ）、５．２９−５．３９（６Ｈ、m）．
１３C-NMR（CD３OD）δ： １４．６、２１．５、２６．０、２６．４、２６．５、２８．１、３０．２、３０．３、３０．７、３４．９、６２．７、６６．６、６７．８、６９．６、７０．１、７０．２、７１．０、７１．４、７２．１、７２．５、７２．５、７４．５、７４．６、１００．５、１０５．３、１２８．２、１２８．８、１２９．２、１３１．１、１３２．７、１７５．４（ｓ）．
<Physical constant of
1 H-NMR (CD 3 OD) δ: 0.96 (3H, t, J = 8.0 Hz), 1.31-1.40 (8H, m), 1.57-1.61 (2H, m ), 2.04-2.09 (4H, m), 2.34 (2H, t, J = 8.0 Hz), 2.80 (4H, dd, J = 4.0 Hz, J = 12.0 Hz) 3.29-3.32 (1H, m), 3.48-3.98 (15H, m), 4.13 (2H, m), 4.24 (1H, d, J = 4.0 Hz) 5.29-5.39 (6H, m).
13 C-NMR (CD 3 OD) δ: 14.6, 21.5, 26.0, 26.4, 26.5, 28.1, 30.2, 30.3, 30.7, 34.9 62.7, 66.6, 67.8, 69.6, 70.1, 70.2, 71.0, 71.4, 72.1, 72.5, 72.5, 74.5, 74 .6, 100.5, 105.3, 128.2, 128.8, 129.2, 131.1, 132.7, 175.4 (s).
前記化合物１〜４の核磁気共鳴スペクトルは、公知文献（例えば、Chem．Pharm．Bull．，４６（６），１００８−１０１４（１９９８）、特開昭６２−１６４６２１号公報、Arch．Pharm．Res．，２５（４），４３８−４４０（２００２）、WO２００８１２５９２８号公報、Chem．Pharm．Bull．，４２（６），１２２６−１２３０（１９９４）を参照）に記載された物理恒数と一致した。シソ科メリッサ属メリッサより単離精製された化合物は、それぞれ化合物１、化合物２、化合物３、化合物４の化学構造を有することが判った。
The nuclear magnetic resonance spectra of the compounds 1 to 4 are known literatures (for example, Chem. Pharm. Bull., 46 (6), 1008-1014 (1998), Japanese Patent Laid-Open No. Sho 62-164621, Arch. Pharm. Res. , 25 (4), 438-440 (2002), WO200825928, Chem. Pharm. Bull., 42 (6), 1226-1230 (1994)). The compounds isolated and purified from the Labiatae Melissa genus Melissa were found to have the chemical structures of Compound 1, Compound 2, Compound 3, and
前記抽出溶媒としては、極性溶媒が好ましく、水、エタノ−ル、イソプロピルアルコ−ル、ブタノ−ルなどのアルコ−ル類、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフランなどのエ−テル類から選択される１種乃至は２種以上が好適に例示出来る。 The extraction solvent is preferably a polar solvent, alcohols such as water, ethanol, isopropyl alcohol and butanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethers such as diethyl ether and tetrahydrofuran. 1 type or 2 types or more selected from a kind can be illustrated suitably.
一般式（１）に表される化合物、その異性体及び／又はそれらの薬理学的に許容される塩のファゴサイト−シス抑制作用、並びに、後記の美白成分と共に皮膚外用剤に含有させ、美白作用、即ち、紫外線照射によって皮膚が受けたダメ−ジを、炎症が起こる前に消去し、重篤な症状発現に至らない様に予防する効果は、一般式（１）に表される化合物をマ−カ−とすることが出来る。特に、一般式（１）で表される化合物の中でも、１６−ヒドロキシ−９−オキソ−１０Ｅ，１２Ｅ，１４Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（Corchoriｆａtty acid B）（化合物１）の含有量をマ−カ−とすることが出来、この成分がシソ科メリッサ属メリッサより得られる植物抽出物中に２０〜５００（μｇ/ｍＬ）程度の濃度、より好ましくは３０〜２００（μｇ/ｍＬ）、さらに好ましくは、５０〜１００（μｇ/ｍＬ）になるように調整するのが好ましい。また、前記の植物抽出物を本願発明の皮膚外用剤に配合する場合には、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．０００５質量％〜５質量％含有することが好ましい。これは、植物抽出物の含有量が、少なすぎると前記効果を奏しない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合が存するためである。斯くして得られたファゴサイト−シス抑制剤は、ケラチノサイトへのメラニンの取り込みを阻害するという機作で美白効果を具現化するため、他の機作の美白剤、例えば、メラニン産生抑制剤、メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤、プロトンポンプ阻害剤などとともに用いると相加効果、相乗効果が得られるので、これらの成分と併用することが好ましい。 The phagocytosis inhibitory action of the compound represented by the general formula (1), its isomers and / or pharmacologically acceptable salts thereof, and a skin whitening component described later together with a whitening component described later, The action, that is, the effect of preventing the damage received on the skin by ultraviolet irradiation before the inflammation occurs and preventing the serious symptoms from appearing is the effect of the compound represented by the general formula (1). It can be a marker. In particular, among the compounds represented by the general formula (1), the content of 16-hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14E-octadecatrienoic acid B (compound 1) is marked. A concentration of about 20 to 500 (μg / mL), more preferably 30 to 200 (μg / mL), more preferably, in a plant extract obtained from Melissa family Melissa. Is preferably adjusted to 50 to 100 (μg / mL). Moreover, when mix | blending the said plant extract with the skin external preparation of this invention, 0.0001 mass%-10 mass% with respect to skin external preparation whole quantity, More preferably, 0.0005 mass%-5 mass % Content is preferable. This is because if the content of the plant extract is too small, the above effect may not be achieved, and if the content is too large, the effect reaches a peak and the degree of freedom of this system may be impaired. The phagocytosis inhibitor thus obtained has a mechanism of inhibiting the uptake of melanin into keratinocytes to realize a whitening effect, so that a whitening agent of another mechanism, for example, a melanin production inhibitor, When used together with a melanocyte dendrite elongation inhibitor, a proton pump inhibitor, and the like, an additive effect and a synergistic effect are obtained. Therefore, it is preferable to use these components together.
＜本発明におけるメラニン産生抑制剤、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤及びプロトンポンプ阻害剤＞
本発明におけるメラニン産生抑制剤、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤及びプロトンポンプ阻害剤は、メラニン産生抑制作用、メラノサイトのデンドライド伸長抑制作用又はプロトンポンプ阻害作用を有する物質であれば、特段の限定なく適応することが出来る。本発明におけるメラニン産生抑制剤、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤、並びに、プロトンポンプ阻害剤は、単純な化学物質、生薬及び動植物からの抽出物を意味し、かかる成分を唯１種のみ含有することも出来るし、２種以上を組み合わせて含有させることも出来る。ここで、本発明の抽出物とは、抽出物自体、抽出物の分画、精製した分画、抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。本発明におけるメラニン産生抑制作用を有する物質とは、例えば、特開２００９−１５５２３６号公報などに記載の方法に従い、正常ヒト表皮メラノサイトを用いたメラニン産生抑制作用評価において、化合物又は植物抽出物を添加し、培養した場合、溶媒コントロ−ルに比較し、明らかに黒味の少ない挙動を示す物質などが好適に例示出来る。具体的には、評価物質を添加し培養した後のメラニン量が、溶媒コントロ−ルに比較し５０％以下であることが好ましい。また、本発明におけるメラノサイトのデンドライド伸長抑制作用を有する物質とは、例えば、特開２００９−０４６５０３号公報に記載のデンドライド伸長抑制作用評価において、デンドライド増殖因子を加えたコントロ−ル群に比較し、デンドライドの伸長が抑制されている物質が好適に例示出来る。さらに、本発明におけるプロトンポンプ阻害作用を有する物質とは、例えば、特願２００９−０５０２２９号公報に記載のヒト正常メラノサイトを用いた細胞内酸性化作用の評価方法に従い、プロトンポンプ阻害作用を評価した場合に、pH感受性蛍光色素の発色強度が、レ−ザ−顕微鏡による目視的観察により発色強度の増強が認められる物質などが好適に例示出来る。
<Melanin production inhibitor, melanocyte dendrite elongation inhibitor and proton pump inhibitor in the present invention>
The melanin production inhibitor, the melanocyte dendriide elongation inhibitor, and the proton pump inhibitor in the present invention are applicable without particular limitation as long as the substance has a melanin production inhibitory action, a melanocyte dendrite elongation inhibitory action, or a proton pump inhibitory action. I can do it. The melanin production inhibitor, the melanocyte dendriide elongation inhibitor, and the proton pump inhibitor in the present invention mean simple chemical substances, herbal medicines and extracts from animals and plants, and may contain only one such component. It can also be included in combination of two or more. Here, the extract of the present invention means a general term for the extract itself, the fraction of the extract, the purified fraction, the extract or fraction, and the solvent-removed product of the purified product. The substance having an inhibitory action on melanin production in the present invention includes, for example, adding a compound or a plant extract in the evaluation of an inhibitory action on melanin production using normal human epidermal melanocytes according to the method described in JP2009-155236A. In the case of culturing, a substance that clearly exhibits less darkness than the solvent control can be preferably exemplified. Specifically, the amount of melanin after adding the evaluation substance and culturing is preferably 50% or less as compared with the solvent control. Further, the substance having a dendriide elongation inhibitory action of melanocytes in the present invention is, for example, in the dendriide elongation inhibitory action evaluation described in JP 2009-0465503 A, compared with a control group to which a dendriide growth factor is added, A substance in which dendride elongation is suppressed can be suitably exemplified. Furthermore, the substance having a proton pump inhibitory action in the present invention was evaluated for the proton pump inhibitory action according to the method for evaluating the intracellular acidifying action using normal human melanocytes described in Japanese Patent Application No. 2009-050229, for example. In this case, a substance in which the coloring intensity of the pH-sensitive fluorescent dye is observed to be enhanced by visual observation with a laser microscope can be suitably exemplified.
ここで、前記のメラニン産生抑制剤、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤及びプロトンポンプ阻害剤に付いて述べれば、メラニン産生抑制剤としては、例えば、コウジ酸及びその塩、エラグ酸及びその塩、パントテテイン−Ｓ−スルホン酸及びその塩、レゾルシノ−ル誘導体及びその塩、アスコルビン酸誘導体及びその塩、ハイドロキノン配糖体及びその塩、トリテルペン酸誘導体及びその塩、ビタミンＥ誘導体及びその塩、サリチル酸誘導体及びその塩、ビフェニル誘導体及びその塩などが好適に例示出来、より好ましくは、パンテテイン−Ｓ−スルホン酸及びその塩としては、パントテテイン−Ｓ−スルホン酸、パンテテイン−Ｓ−スルホン酸カルシウム、レゾルシノ−ル誘導体及びその塩としては、４−プロピルレゾルシノ−ル、４−ブチルレゾルシノ−ル、４−ペンチルレゾルシノ−ル、４−（１−メチルプロピル）レゾルシノ−ル、４−（１−メチルブチル）レゾルシノ−ル、４−（２−メチルプロピル）レゾルシノ−ル、４−（２−メチルブチル）レゾルシノ−ル及びそれらの薬理学的に許容される塩、アスコルビン酸誘導体及びその塩としては、アスコルビン酸、アスコルビン酸ステアリル、アスコルビン酸パルミチル、アスコルビン酸リン酸エステル、アスコルビン酸−２−グルコシド及びそれらの薬理学的に許容される塩が、ハイドロキノン配糖体及びその塩としては、アルブチン及びその塩が、ウルソ−ル酸誘導体及びその塩としては、ウルソ−ル酸、ウルソ−ル酸ベンジル、ウルソ−ル酸リン酸エステル及びそれらの薬理学的に許容される塩が、サリチル酸誘導体及びその塩としては、４−メトキシサリチル酸及びその塩が、ビフェニル誘導体及びその塩としては、５，５’−ジプロピル−ビフェニル−２，２’−ジオ−ル及びその塩が、さらには、ビタミンＥ及びその薬理学的に許容される塩が好適に例示出来る。また、メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤としては、メチルオフィオポゴナノンＢ、ソフォラフラバノンＡ、キク科セイヨウノコギリソウの抽出物、ユリ科バクモンドウの抽出物などが好適に例示出来る。さらに、プロトンポンプ阻害剤としては、シソ科タチジャコウソウ属の抽出物、ユキノシタ科アジサイ属の抽出物、サルノコシカケ科マツホド菌核の抽出物、マメ科クララ属の抽出物、ショウガ科ショウガ属の抽出物、ショウブ科ショウブ属の抽出物、ウリ科ヘチマ属の抽出物が好適に例示出来、より好ましくは、シソ科タチジャコウソウ属タイムの抽出物、ユキノシタ科アジサイ属アマチャの抽出物、サルノコシカケ科マツホド菌核ブクリョウの抽出物、マメ科クララ属クララの抽出物、ショウガ科ショウガ属ショウガの抽出物、ショウブ科ショウブ属ショウブの抽出物、ウリ科ヘチマ属ヘチマの抽出物が好適に例示出来る。 Here, the melanin production inhibitor, the melanocyte dendriide elongation inhibitor and the proton pump inhibitor will be described. Examples of the melanin production inhibitor include kojic acid and its salt, ellagic acid and its salt, pantothein- S-sulfonic acid and its salt, resorcinol derivative and its salt, ascorbic acid derivative and its salt, hydroquinone glycoside and its salt, triterpenic acid derivative and its salt, vitamin E derivative and its salt, salicylic acid derivative and its salt , Biphenyl derivatives and salts thereof can be suitably exemplified, and more preferably, pantethein-S-sulfonic acid and salts thereof include pantothein-S-sulfonic acid, pantethein-S-sulfonic acid calcium, resorcinol derivatives and the like As a salt, 4-propyl resorcinol, -Butyl resorcinol, 4-pentyl resorcinol, 4- (1-methylpropyl) resorcinol, 4- (1-methylbutyl) resorcinol, 4- (2-methylpropyl) resorcinol, 4 -(2-methylbutyl) resorcinol and pharmacologically acceptable salts thereof, ascorbic acid derivatives and salts thereof include ascorbic acid, stearyl ascorbate, palmityl ascorbate, ascorbic acid phosphate, ascorbic acid- 2-Glucoside and pharmacologically acceptable salts thereof include arbutin and its salt as hydroquinone glycoside and its salt, ursolic acid derivative and its salt as ursolic acid, urso- Benzyl phosphate, ursol-phosphate phosphate and pharmacologically acceptable salts thereof are Examples of the acid derivative and its salt include 4-methoxysalicylic acid and its salt. Examples of the biphenyl derivative and its salt include 5,5′-dipropyl-biphenyl-2,2′-diol and its salt. Vitamin E and a pharmacologically acceptable salt thereof can be preferably exemplified. Preferred examples of the melanocyte dendrite elongation inhibitor include methyl ophiopogononone B, sophoraflavanone A, an extract of Asteraceae yarrow, and an extract of Liliaceae. Furthermore, proton pump inhibitors include extracts of the genus Lamiaceae, extracts of the genus Hydrangeaceae, extracts of the fungus pine fungi, extracts of the legumes Clara, extracts of the Glyceae, Ginger An extract of the genus Camellia, an extract of the genus Cucurbitaceae can be preferably exemplified, more preferably, an extract of the genus Tachycariaceae thyme, an extract of Hydrangeaceae hydrangea amacha, sarcophagaceae Matsuhodo nuclei The extract of Bukuryo, the extract of the Clariaceae Clara genus Clara, the extract of the Ginger department Ginger genus ginger, the extract of the Ginger department Ginger genus ginger, and the extract of the Cucurbitaceae genus Lima genus can be illustrated suitably.
本発明のメラニン産生抑制剤、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤及びプロトンポンプ阻害剤は、そのまま使用することも出来るし、薬理学的に許容される酸又は塩基と共に処置し塩の形態に変換し、塩として使用することも可能である。例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩などの鉱酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などの有機酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、トリエチルアミン塩、トリエタノ−ルアミン塩、アンモニウム塩、モノエタノ−ルアミン塩、ピペリジン塩などの有機アミン塩、リジン塩、アルギニン酸塩などの塩基性アミノ酸塩などが好適に例示出来る。また、本発明のメラニン産生抑制剤、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤及びプロトンポンプ阻害剤は、皮膚外用剤全量に対し、０．０００１質量％〜１０質量％、より好ましくは、０．００１質量％〜５質量％、さらに好ましくは、０．０１質量％〜３質量％含有することが好ましい。これは、メラニン産生抑制剤、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤及びプロトンポンプ阻害剤の含有量が、少なすぎると、各成分が有する作用に基づく美白作用、並びに、前記のファゴサイト−シス抑制剤と共存することによる併用効果を奏さない場合が存し、多すぎても、効果が頭打ちになり、この系の自由度を損なう場合は存するためである。 The melanin production inhibitor, the melanocyte dendriide elongation inhibitor and the proton pump inhibitor of the present invention can be used as they are, or are treated together with a pharmacologically acceptable acid or base to be converted into a salt form. It can also be used. For example, mineral salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, maleate, fumarate, oxalate, citrate, lactate, tartrate, methanesulfonate, para Organic acid salts such as toluene sulfonate and benzene sulfonate, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, triethylamine salt, triethanolamine salt, ammonium salt, Preferred examples include organic amine salts such as monoethanolamine salts and piperidine salts, and basic amino acid salts such as lysine salts and arginate salts. Further, the melanin production inhibitor, the melanocyte dendriide elongation inhibitor and the proton pump inhibitor of the present invention are 0.0001% by mass to 10% by mass, more preferably 0.001% by mass to the total amount of the external preparation for skin. It is preferable to contain 5 mass%, More preferably, 0.01 mass%-3 mass%. This is because, if the content of the melanin production inhibitor, the melanocyte dendriide elongation inhibitor and the proton pump inhibitor is too small, the whitening action based on the action of each component, and the coexistence with the phagocytosis inhibitor. This is because there is a case where the combined effect due to the operation is not achieved, and even if it is too much, the effect reaches a peak and there is a case where the degree of freedom of this system is impaired.
＜本発明の皮膚外用剤＞
本発明の皮膚外用剤は、前記の必須成分を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば、特段の限定無く使用することができ、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。これは本発明の皮膚外用剤が、比類無き使用感の良さを有しているため、使用感が重要な化粧料に特に好適であるためである。化粧料としては、油中水乳化剤形を応用できるものであれば、特段の限定はなく、例えば、エッセンス、乳液、クリ−ム等の基礎化粧料、アンダ−メ−クアップ、ファンデ−ション、チ−クカラ−、マスカラ、アイライナ−などのメークアップ化粧料、ヘアクリ−ムなどの毛髪化粧料などが好適に例示できる。
<Skin external preparation of the present invention>
The skin external preparation of the present invention is characterized by containing the above essential components. The external skin preparation of the present invention can be used without particular limitation as long as it is applied externally to the skin, for example, cosmetics, skin external medicine, skin external goods and the like can be suitably exemplified, It is particularly preferable to apply to cosmetics. This is because the external preparation for skin of the present invention has an unparalleled feeling of use and is particularly suitable for cosmetics where the feeling of use is important. The cosmetic is not particularly limited as long as the water-in-oil emulsifier form can be applied. For example, basic cosmetics such as essence, milky lotion, cream, under-makeup, foundation, -Makeup cosmetics such as kukara, mascara and eyeliner, hair cosmetics such as hair cream, etc. can be preferably exemplified.
本発明の皮膚外用剤に於いては、前記必須成分に加えて、油中水乳化剤形を形成するための乳化剤を含有することが好ましく、該乳化剤としては、有機変性粘土鉱物やジグリセリンモノオレ−トやトリグリセリンジイソステアレ−ト等が好適に例示できる。ジグリセリンモノオレ−トを乳化剤として用いる場合に於いては、必須成分としての量に、乳化のための量を積算し、安定化作用のための役割と、乳化のための役割を兼ねさせることもできる。 The skin external preparation of the present invention preferably contains an emulsifier for forming a water-in-oil emulsifier form in addition to the essential components, and the emulsifier includes an organically modified clay mineral or diglycerin monooleate. -Glycine and triglycerin diisostearate can be preferably exemplified. When diglycerin monooleate is used as an emulsifier, the amount for emulsification is added to the amount as an essential component, and the role for stabilization and the role for emulsification are combined. You can also.
前記有機変性粘土鉱物に於いて、有機変性とは、粘土鉱物の一部に有機化合物の一部を共有結合乃至はイオン結合を介して強固乃至は緩やかな結合を生ぜしめ、有機化合物の性質の一部乃至は全部を粘土鉱物に付与させることを意味し、この様な変性としては４級アミン基と粘土鉱物のアニオン部分を結合させる方法、カルボキシル基と粘土鉱物のカチオン部分を結合させる方法等が例示でき、４級アミン基と粘土鉱物のアニオン部分を結合させる方法が特に好ましく例示できる。 In the organically modified clay mineral, organically modified means that a part of the organic compound is bonded to a part of the clay mineral to form a strong or loose bond through a covalent bond or an ionic bond. This means that some or all of the mineral is imparted to the clay mineral. Examples of such modifications include a method of bonding a quaternary amine group and an anion portion of the clay mineral, a method of bonding a carboxyl group and a cation portion of the clay mineral, etc. And a method of binding a quaternary amine group and an anion portion of a clay mineral is particularly preferable.
粘土鉱物を変性させる４級アミノ基を有する化合物としては、特に限定されるわけではないが、クオタニウムと称される化合物が例示される。クオタニウムとは、低分子の置換第４級アンモニウム塩であって、国際基準化粧品原材料（ＩＮＣＩ）に登録された化粧料原料が好ましい。さらに、粘土鉱物を変性させる４級アミノ基を有する化合物は、クオタニウム化合物のなかでも、従来の皮膚外用剤に含有されるクオタニウム化合物であることが好ましい。従来の皮膚外用剤で使用されているクオタニウム化合物としては、ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ジメチルジステアリルアンモニウムクロリド等が好ましく例示される。ステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ジメチルジステアリルアンモニウムクロリド等は、粘土鉱物とともに安定な油中水乳化構造を形成することができるので好ましい。 Although it does not necessarily limit as a compound which has a quaternary amino group which modifies a clay mineral, The compound called quaternium is illustrated. Quotanium is a low molecular weight substituted quaternary ammonium salt, and is preferably a cosmetic raw material registered in International Standard Cosmetic Ingredients (INCI). Furthermore, the compound having a quaternary amino group that modifies the clay mineral is preferably a quaternium compound contained in a conventional external skin preparation among quaternium compounds. Preferred examples of the quaternium compound used in conventional external preparations for skin include stearyl trimethyl ammonium chloride and dimethyl distearyl ammonium chloride. Stearyl trimethyl ammonium chloride, dimethyl distearyl ammonium chloride, and the like are preferable because they can form a stable water-in-oil emulsion structure together with clay minerals.
一方、４級アミノ基を有する化合物で変性される粘土鉱物（未変性粘土鉱物）としては、従来の皮膚外用剤に含有される粘土鉱物であれば特段の限定無く使用することができる。従来の皮膚外用剤に含有される粘土鉱物としては、スメクタイト系のヘクトライト、ベントナイトやモンモリロナイト；カオリナイト；イライト；マリ−ン粘土鉱物（海泥）；デザ−トロ−ズ粘土鉱物；パスカライトなどが好ましく挙げられる。これらのうち、油中水乳化構造を安定化させることができるベントナイト、ヘクトライト、モンモリロナイト又はカオリナイトが好ましく例示される。 On the other hand, as a clay mineral (unmodified clay mineral) modified with a compound having a quaternary amino group, any clay mineral contained in a conventional external preparation for skin can be used without particular limitation. Examples of clay minerals contained in conventional external preparations for skin include smectite-type hectorite, bentonite and montmorillonite; kaolinite; illite; marine clay mineral (sea mud); dezatroze clay mineral; Preferably mentioned. Among these, bentonite, hectorite, montmorillonite or kaolinite which can stabilize the water-in-oil emulsion structure is preferably exemplified.
本発明の皮膚外用剤に含有される４級アミノ基を有する化合物で変性された粘土鉱物の製造方法の一例を以下に説明する。
前記未変性粘土鉱物を分散媒に分散させる。該分散剤は水系の溶媒であることが好ましく、水であってもよい。分散未変性粘土鉱物を含む分散液に、さらに４級アミノ基を有する化合物を加え、よく撹拌する。４級アミノ基を有する化合物は、水に溶解されて加えられてもよい。加えられる４級アミノ基を有する化合物の量は、分散未変性粘土鉱物の量に対して０．１〜２０質量％であることが好ましく、０．５〜１５質量％であることがより好ましい。この様な構成を取ることにより、乳化系において、好ましい使用感を呈するためである。撹拌後、分散質を濾取し、脱水、乾固することにより本発明における変性粘土鉱物を得ることができる。あるいは、分散質を濾取することなく、減圧濃縮することにより分散剤を除去して乾固させることにより、本発明における変性粘土鉱物を得ることもできる。得られた変性粘土鉱物は、好ましくは所望のサイズ（粒径が１〜１０００μｍであることが好ましい）に粉砕され、本発明の皮膚外用剤に含有される。
An example of a method for producing a clay mineral modified with a compound having a quaternary amino group contained in the external preparation for skin of the present invention will be described below.
The unmodified clay mineral is dispersed in a dispersion medium. The dispersant is preferably an aqueous solvent, and may be water. A compound having a quaternary amino group is further added to the dispersion containing the dispersed unmodified clay mineral and stirred well. The compound having a quaternary amino group may be added after being dissolved in water. The amount of the compound having a quaternary amino group to be added is preferably 0.1 to 20% by mass, and more preferably 0.5 to 15% by mass with respect to the amount of the dispersed unmodified clay mineral. This is because by taking such a configuration, a preferable feeling of use is exhibited in the emulsification system. After stirring, the dispersoid is filtered, dehydrated and dried to obtain the modified clay mineral in the present invention. Or the modified clay mineral in this invention can also be obtained by removing a dispersing agent by concentrating under reduced pressure without filtering a dispersoid, and making it dry. The obtained modified clay mineral is preferably pulverized to a desired size (preferably having a particle size of 1 to 1000 μm) and contained in the skin external preparation of the present invention.
本発明における変性粘土鉱物は、前述したように調製して使用されることもできるが、市販されているものを使用することもできる。市販されている変性粘土鉱物には、化粧料などの皮膚外用剤などとして用いられているものもある。市販されている変性粘土鉱物としては、例えば、エレメンティス社より「ベントン３８Ｖ」の名称で販売されている、ジメチルジステアリルアンモニウム変性ヘクトライトなどが好ましく例示される。 The modified clay mineral in the present invention can be prepared and used as described above, but a commercially available one can also be used. Some modified clay minerals on the market are used as external preparations for skin such as cosmetics. Preferable examples of commercially available modified clay minerals include dimethyl distearyl ammonium modified hectorite sold under the name “Benton 38V” by Elementis.
本発明の皮膚外用剤においては、かかる成分は０．５〜１０質量％好ましく含有され、より好ましくは１〜５質量％含有される。かかる成分は、前記の含有量の範囲において、乳化剤として、高内相の油中水乳化剤形を形成すべく働く。 In the skin external preparation of this invention, this component is contained preferably 0.5-10 mass%, More preferably, 1-5 mass% is contained. Such an ingredient acts as an emulsifier in the above-mentioned content range to form a high internal phase water-in-oil emulsifier form.
ジグリセリンモノオレ−ト及び／又はトリグリセリンジイソステアレ−トを乳化剤として含有する場合には、かかる乳化剤の質量の０．５〜２倍のマルチト−ルやソルビト−ルの様な多価アルコ−ルをともに含有させることが好ましい。前記ジグリセリンモノオレ−トの化粧料用の原料としては、「ニッコ−ルＤＧＭＯ−Ｃ」（日本サ−ファクタント株式会社製）が好ましく例示できるし、トリグリセリンジイソステアレ−トの化粧料用の原料としては、「エメレスト２４５２」（エメリ−社製）などが好ましく例示できる。かかる成分の好ましい含有量は、皮膚外用剤全量に対して、１〜１０質量％であり、より好ましくは２〜７質量％である。これはこの量範囲を逸脱すると乳化できない場合や溶状の安定性が損なわれる場合が存するためである。 When diglycerin monooleate and / or triglycerin diisostearate is contained as an emulsifier, a polyhydric alcohol such as a multi-toll or sorbitol having a mass of 0.5 to 2 times the mass of the emulsifier. -It is preferable to contain together. Preferred examples of the raw material for the diglycerin monooleate cosmetics include “Nikko DGMO-C” (manufactured by Nippon Surfactant Co., Ltd.), and triglycerin diisostearate for cosmetics. Preferred examples of the raw material include “Emerest 2452” (manufactured by Emery). The preferable content of this component is 1 to 10% by mass, more preferably 2 to 7% by mass, based on the total amount of the external preparation for skin. This is because if the amount is out of this range, emulsification may not be possible or the stability of the solution may be impaired.
本発明の皮膚外用剤に於いては、前記必須成分の他に、油性成分、水性成分ともに溶解しにくい成分、取り分け、ジメチコンなどのシリコ−ン類や流動パラフィンなどの炭化水素類のような非極性成分に難溶な成分を好ましく含有し、該溶解しにくい成分としては、例えば、フィトステロ−ル配糖体、スフィンゴ糖脂質が好適に例示できる。かかる成分は、皮膚に対して、光老化防止効果、タ−ンオ−バ−調整効果、保湿効果などの好ましい働きを有する、有効成分であり、前記フィトステロ−ルは、植物性ステロ−ル類の総称であり、植物性のステロ−ル類には、スチグマスタノ−ル、カンペステロ−ル、シトステロ−ルなどが存し、これらを一括して、フィトステロ−ルと総称している。フィトステロ−ル配糖体は、このフィトステロ−ルに糖鎖が結合したもので、該フィトステロ−ル配糖体としては小麦胚芽などの植物体から、複数のフィトステロ−ル配糖体を含有するステロ−ル配糖体分画を取り出して用いる場合が多く、この様な分画のみを精製した化粧料原料も市販されており、本発明のかかる市販原料を購入して利用することができる。通常この様な成分には、スフィンゴ糖脂質も同時に抽出されて含まれていることが多い。この様な市販原料としては、例えば、岡安商店株式会社から販売されている「フィトステサイド」などが存する。かかる「フィトステサイド」は約８５質量％がフィトステロ−ルの配糖体であり、約１５質量％がスフィンゴ糖脂質である。この様な溶けにくい有効成分、取り分け固形の成分の好ましい含有量は、それぞれ０．０５〜０．５質量％である。 In the external preparation for skin of the present invention, in addition to the essential components, oily components and aqueous components are difficult to dissolve, especially non-silicone such as dimethicone and non-hydrocarbons such as liquid paraffin. Preferable examples of the component that contains a component that is hardly soluble in the polar component and is difficult to dissolve include phytosterol glycosides and glycosphingolipids. Such an ingredient is an active ingredient having preferable functions such as a photoaging prevention effect, a turnover adjusting effect, a moisturizing effect on the skin, and the phytosterol is a phytosterol. The plant-based sterols include stigmasterol, campesterol, sitosterol, and the like, and these are collectively referred to as phytosterol. A phytosterol glycoside is obtained by binding a sugar chain to this phytosterol. As the phytosterol glycoside, a sterol containing a plurality of phytosterol glycosides from a plant such as wheat germ is used. -Glucose glycoside fractions are often taken out and used, and cosmetic raw materials obtained by purifying only such fractions are also commercially available, and such commercial raw materials of the present invention can be purchased and used. Usually, such components often contain glycosphingolipids extracted at the same time. Examples of such commercially available materials include “Phytosteside” sold by Okayasu Shoten Co., Ltd. About 85% by mass of such “phytosteside” is a glycoside of phytosterol, and about 15% by mass is a glycosphingolipid. The preferable content of such an insoluble active ingredient, especially a solid component, is 0.05 to 0.5% by mass.
本発明の皮膚外用剤は、油中水乳化剤形に形態を取るため、油中水乳化剤形の使用感、仕上がり感の欠点を補うために、シリコ−ン、特に好ましくは、シクロメチコン及び／又は粘度１ｍＰａ・ｓ以下のジメチコンを含有することが好ましく、該シリコ−ンの含有量としては、化粧料全量に対しては、１０〜５０質量％含有することが好ましく、より好ましくは、２０〜４０質量％であり、シクロメチコン及び粘度１ｍＰａ・ｓ以下のジメチコンの含有量の和が油相全量に対して、５０質量％以上、より好ましくは５５質量％以上であることが好ましい。 Since the external preparation for skin of the present invention takes the form of a water-in-oil emulsifier form, in order to compensate for the drawbacks of the feeling of use and finish of the water-in-oil emulsifier form, silicone, particularly preferably cyclomethicone and / or It is preferable to contain dimethicone having a viscosity of 1 mPa · s or less, and the content of the silicone is preferably 10 to 50% by mass, more preferably 20 to 40% with respect to the total amount of the cosmetic. The sum of the contents of cyclomethicone and dimethicone having a viscosity of 1 mPa · s or less is 50% by mass or more, more preferably 55% by mass or more, based on the total amount of the oil phase.
本発明の皮膚外用剤は、油中水乳化剤形に形態を取るため、油中水乳化剤形の使用感、仕上がり感の欠点を補うために、シリコ−ン、特に好ましくは、シクロメチコン及び／又は粘度１ｍＰａ・ｓ以下のジメチコンを含有することが好ましく、該シリコ−ンの含有量としては、化粧料全量に対しては、１０〜５０質量％含有することが好ましく、より好ましくは、２０〜４０質量％であり、シクロメチコン及び粘度１ｍＰａ・ｓ以下のジメチコンの含有量の和が油相全量に対して、５０質量％以上、より好ましくは５５質量％以上であることが好ましい。 Since the external preparation for skin of the present invention takes the form of a water-in-oil emulsifier form, in order to compensate for the drawbacks of the feeling of use and finish of the water-in-oil emulsifier form, silicone, particularly preferably cyclomethicone and / or It is preferable to contain dimethicone having a viscosity of 1 mPa · s or less, and the content of the silicone is preferably 10 to 50% by mass, more preferably 20 to 40% with respect to the total amount of the cosmetic. The sum of the contents of cyclomethicone and dimethicone having a viscosity of 1 mPa · s or less is 50% by mass or more, more preferably 55% by mass or more, based on the total amount of the oil phase.
又、本発明の皮膚外用剤では、乳化剤として前記有機変性粘土鉱物を用いる場合、前記有機変性粘土鉱物の乳化作用を補助する意味で、ＰＯＥ変性メチルポリシロキサン、ＰＯＰ変性メチルポリシロキサン、ＰＯＰ・ＰＯＥ変性メチルポリシロキサン等のポリエ−テル変性メチルポリシロキサンを含有することが好適に例示できる。かかるポリエ−テル変性メチルポリシロキサンの好ましい含有量は、０．５〜５質量％、１〜３質量％がより好ましい。 Moreover, in the skin external preparation of this invention, when using the said organic modified clay mineral as an emulsifier, in the meaning which assists the emulsification effect | action of the said organic modified clay mineral, POE modified methylpolysiloxane, POP modified methylpolysiloxane, POP · POE A suitable example is the inclusion of a polyether-modified methylpolysiloxane such as a modified methylpolysiloxane. The preferable content of such polyether-modified methylpolysiloxane is more preferably 0.5 to 5% by mass and 1 to 3% by mass.
乳化剤として前記有機変性粘土鉱物を用いる場合、更に、上記の成分以外の好ましい任意成分としては、乳化状態を安定化できる、多価アルコ−ルが例示できる。特に、グリセリン、ジグリセリン、ジプロピレングリコ−ルが好適に例示できる。かかる成分は唯一種を含有することもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。好ましい含有量は、総量で、皮膚外用剤全量に対して、５〜３０質量％であり、より好ましくは１０〜２５質量％である。更に加えて、１，２−ペンタンジオ−ル、１，２−ヘキサンジオ−ル及び１，２−オクタンジオ−ルから選択される１種乃至は２種以上を３〜７質量％含有させることも、防腐力を向上させる見地から好ましい。 When the organically modified clay mineral is used as an emulsifier, a preferred optional component other than the above-described components can be exemplified by a polyhydric alcohol that can stabilize the emulsified state. Particularly preferred are glycerin, diglycerin and dipropylene glycol. Such a component may contain only one species or may contain two or more species in combination. A preferable content is 5-30 mass% with respect to the total amount of skin external preparations in total, More preferably, it is 10-25 mass%. In addition, it may contain 3 to 7% by mass of one or more selected from 1,2-pentanediol, 1,2-hexanediol and 1,2-octanediol. It is preferable from the viewpoint of improving power.
上記以外にも、本発明の皮膚外用剤に於いては、本発明の効果を損ねない限度に於いて、通常使用される任意成分を含有することもできる。この様な任意成分としては、例えば、マカデミアナッツ油、アボガド油、トウモロコシ油、オリ−ブ油、ナタネ油、ゴマ油、ヒマシ油、サフラワ−油、綿実油、ホホバ油、ヤシ油、パ−ム油、液状ラノリン、硬化ヤシ油、硬化油、モクロウ、硬化ヒマシ油、ミツロウ、キャンデリラロウ、カルナウバロウ、イボタロウ、ラノリン、還元ラノリン、硬質ラノリン、ホホバロウ等のオイル、ワックス類；流動パラフィン、スクワラン、プリスタン、オゾケライト、パラフィン、セレシン、ワセリン、マイクロクリスタリンワックス等の炭化水素類；オレイン酸、イソステアリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ベヘン酸、ウンデシレン酸等の高級脂肪酸類；セチルアルコ−ル、ステアリルアルコ−ル、イソステアリルアルコ−ル、ベヘニルアルコ−ル、オクチルドデカノ−ル、ミリスチルアルコ−ル、セトステアリルアルコ−ル等の高級アルコ−ル等；イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸イソプロピル、イソステアリン酸ヘキシルデシル、アジピン酸ジイソプロピル、セバチン酸ジ−２−エチルヘキシル、乳酸セチル、リンゴ酸ジイソステアリル、ジ−２−エチルヘキサン酸エチレングリコ−ル、ジカプリン酸ネオペンチルグリコ−ル、ジ−２−ヘプチルウンデカン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン、トリ−２−エチルヘキサン酸トリメチロ−ルプロパン、トリイソステアリン酸トリメチロ−ルプロパン、テトラ−２−エチルヘキサン酸ペンタンエリトリット等の合成エステル油類等の油剤類；脂肪酸セッケン（ラウリン酸ナトリウム、パルミチン酸ナトリウム等）、ラウリル硫酸カリウム、アルキル硫酸トリエタノ−ルアミンエーテル等のアニオン界面活性剤類；塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ベンザルコニウム、ラウリルアミンオキサイド等のカチオン界面活性剤類；イミダゾリン系両性界面活性剤（２−ココイル−２−イミダゾリニウムヒドロキサイド−１−カルボキシエチロキシ２ナトリウム塩等）、ベタイン系界面活性剤（アルキルベタイン、アミドベタイン、スルホベタイン等）、アシルメチルタウリン等の両性界面活性剤類；ソルビタン脂肪酸エステル類（ソルビタンモノステアレ−ト、セスキオレイン酸ソルビタン等）、グリセリン脂肪酸類（モノステアリン酸グリセリン等）、プロピレングリコ−ル脂肪酸エステル類（モノステアリン酸プロピレングリコ−ル等）、硬化ヒマシ油誘導体、グリセリンアルキルエ−テル、ＰＯＥソルビタン脂肪酸エステル類（ＰＯＥソルビタンモノオレエ−ト、モノステアリン酸ポリオキエチレンソルビタン等）、ＰＯＥソルビット脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−ソルビットモノラウレ−ト等）、ＰＯＥグリセリン脂肪酸エステル類（ＰＯＥ−グリセリンモノイソステアレ−ト等）、ＰＯＥ脂肪酸エステル類（ポリエチレングリコ−ルモノオレ−ト、ＰＯＥジステアレ−ト等）、ＰＯＥアルキルエ−テル類（ＰＯＥ２−オクチルドデシルエ−テル等）、ＰＯＥアルキルフェニルエ−テル類（ＰＯＥノニルフェニルエ−テル等）、プルロニック型類、ＰＯＥ・ＰＯＰアルキルエ−テル類（ＰＯＥ・ＰＯＰ２−デシルテトラデシルエ−テル等）、テトロニック類、ＰＯＥヒマシ油・硬化ヒマシ油誘導体（ＰＯＥヒマシ油、ＰＯＥ硬化ヒマシ油等）、ショ糖脂肪酸エステル、アルキルグルコシド等の非イオン界面活性剤類；ポリエチレングリコ−ル、グリセリン、エリスリト−ル、ソルビト−ル、キシリト−ル、マルチト−ル、プロピレングリコ−ル、２，４−ヘキサンジオ−ル等の多価アルコ−ル類；ピロリドンカルボン酸ナトリウム、乳酸、乳酸ナトリウム等の保湿成分類；表面を処理されていても良い、マイカ、タルク、カオリン、合成雲母、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、無水ケイ酸（シリカ）、酸化アルミニウム、硫酸バリウム等の粉体類、；表面を処理されていても良い、ベンガラ、黄酸化鉄、黒酸化鉄、酸化コバルト、群青、紺青、酸化チタン、酸化亜鉛の無機顔料類；表面を処理されていても良い、雲母チタン、魚燐箔、オキシ塩化ビスマス等のパ−ル剤類；レ−キ化されていても良い赤色２０２号、赤色２２８号、赤色２２６号、黄色４号、青色４０４号、黄色５号、赤色５０５号、赤色２３０号、赤色２２３号、橙色２０１号、赤色２１３号、黄色２０４号、黄色２０３号、青色１号、緑色２０１号、紫色２０１号、赤色２０４号等の有機色素類；ポリエチレン末、ポリメタクリル酸メチル、ナイロン粉末、オルガノポリシロキサンエラストマ−等の有機粉体類；パラアミノ安息香酸系紫外線吸収剤；アントラニル酸系紫外線吸収剤；サリチル酸系紫外線吸収剤、；桂皮酸系紫外線吸収剤、；ベンゾフェノン系紫外線吸収剤；糖系紫外線吸収剤；２−（２’−ヒドロキシ−５’−ｔ−オクチルフェニル）ベンゾトリアゾ−ル、４−メトキシ−４’−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン等の紫外線吸収剤類；エタノ−ル、イソプロパノ−ル等の低級アルコ−ル類；ビタミンＡ又はその誘導体、ビタミンＢ６塩酸塩、ビタミンＢ６トリパルミテ−ト、ビタミンＢ６ジオクタノエ−ト、ビタミンＢ２又はその誘導体、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ１５又はその誘導体等のビタミンＢ類；α−トコフェロ−ル、β−トコフェロ−ル、γ−トコフェロ−ル、ビタミンＤ類、ビタミンＨ、パントテン酸、パンテチン、ピロロキノリンキノン等のビタミン類等；フェノキシエタノ−ル等の抗菌剤などが好ましく例示できる。 In addition to the above, the external preparation for skin of the present invention may contain any commonly used optional component as long as the effects of the present invention are not impaired. Such optional ingredients include, for example, macadamia nut oil, avocado oil, corn oil, olive oil, rapeseed oil, sesame oil, castor oil, safflower oil, cottonseed oil, jojoba oil, palm oil, palm oil, liquid Lanolin, hydrogenated palm oil, hydrogenated oil, molasses, hydrogenated castor oil, beeswax, candelilla wax, carnauba wax, ibotarou, lanolin, reduced lanolin, hard lanolin, jojoba wax and other oils, waxes; liquid paraffin, squalane, pristane, ozokerite, Hydrocarbons such as paraffin, ceresin, petrolatum, microcrystalline wax; higher fatty acids such as oleic acid, isostearic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, behenic acid, undecylenic acid; cetyl alcohol, stearyl alcohol -Le, Isosteari Higher alcohols such as alcohol, behenyl alcohol, octyl decanol, myristyl alcohol, cetostearyl alcohol; cetyl isooctanoate, isopropyl myristate, hexyldecyl isostearate, diisopropyl adipate, Di-2-ethylhexyl sebacate, cetyl lactate, diisostearyl malate, ethylene glycol di-2-ethylhexanoate, neopentyl glycol dicaprate, glycerin di-2-heptylundecanoate, tri-2- Oil agents such as synthetic ester oils such as glycerin ethylhexanoate, trimethylolpropane tri-2-ethylhexanoate, trimethylolpropane triisostearate, pentane erythritol tetra-2-ethylhexanoate; fatty acid soap (Natrilaurate) Anionic surfactants such as potassium lauryl sulfate, triethanolamine ether alkyl sulfate; cationic surfactants such as stearyltrimethylammonium chloride, benzalkonium chloride, laurylamine oxide; imidazoline-based amphoteric Amphoterics such as surfactants (2-cocoyl-2-imidazolinium hydroxide-1-carboxyethyloxy disodium salt, etc.), betaine surfactants (alkyl betaine, amide betaine, sulfobetaine, etc.), acylmethyl taurine, etc. Surfactants: sorbitan fatty acid esters (such as sorbitan monostearate and sorbitan sesquioleate), glycerin fatty acids (such as glyceryl monostearate), propylene glycol fatty acid esters (monostearic acid) Propylene glycol, etc.), hydrogenated castor oil derivative, glycerin alkyl ether, POE sorbitan fatty acid esters (POE sorbitan monooleate, polyoxyethylene sorbitan monostearate, etc.), POE sorbite fatty acid esters (POE- Sorbit monolaurate, etc.), POE glycerin fatty acid esters (POE-glycerin monoisostearate, etc.), POE fatty acid esters (polyethylene glycol monooleate, POE distearate, etc.), POE alkyl ether (POE2-octyldodecyl ether, etc.), POE alkylphenyl ethers (POE nonylphenyl ether, etc.), Pluronic types, POE / POP alkyl ethers (POE / POP2-decyltetradecyl ether) Tel), Tetro Nonionic surfactants such as sucrose, POE castor oil / hardened castor oil derivatives (POE castor oil, POE hardened castor oil, etc.), sucrose fatty acid ester, alkyl glucoside; polyethylene glycol, glycerin, erythritol , Polyhydric alcohols such as sorbitol, xylitol, maltitol, propylene glycol, 2,4-hexanediol; moisturizing components such as sodium pyrrolidonecarboxylate, lactic acid, sodium lactate; surface Mica, talc, kaolin, synthetic mica, calcium carbonate, magnesium carbonate, silicic anhydride (silica), aluminum oxide, barium sulfate, etc .; surface may be treated , Bengara, yellow iron oxide, black iron oxide, cobalt oxide, ultramarine, bitumen, titanium oxide, zinc oxide inorganic pigments; table Pal agents such as mica titanium, fish phosphorus foil, bismuth oxychloride, which may be treated; red 202, red 228, red 226, yellow 4 which may be laked , Blue 404, Yellow 5, Red 505, Red 230, Red 223, Orange 201, Red 213, Yellow 204, Yellow 203, Blue 1, Green 201, Purple 201, Red Organic dyes such as No. 204; organic powders such as polyethylene powder, polymethyl methacrylate, nylon powder, organopolysiloxane elastomer; paraaminobenzoic acid UV absorbers; anthranilic acid UV absorbers; salicylic acid UV absorbers Cinnamate UV absorbers; benzophenone UV absorbers; sugar UV absorbers; 2- (2'-hydroxy-5'-t-octylphenyl) ben UV absorbers such as zotriazol and 4-methoxy-4'-t-butyldibenzoylmethane; lower alcohols such as ethanol and isopropanol; vitamin A or a derivative thereof, vitamin B6 hydrochloride, Vitamin B6 such as vitamin B6 tripalmitate, vitamin B6 dioctanoate, vitamin B2 or a derivative thereof, vitamin B12, vitamin B15 or a derivative thereof; α-tocopherol, β-tocopherol, γ-tocopherol, Preferable examples include vitamins such as vitamin D, vitamin H, pantothenic acid, panthetin, and pyrroloquinoline quinone; and antibacterial agents such as phenoxyethanol.
本発明の皮膚外用剤は、前述の成分を常法に従って処理することにより本発明の皮膚外用剤を製造することができる。 The skin external preparation of this invention can manufacture the skin external preparation of this invention by processing the above-mentioned component in accordance with a conventional method.
以下に、実施例をあげて、本発明について更に詳細に説明を加えるが、本発明がかかる実施例にのみ、限定されないことは言うまでもない。
Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but it is needless to say that the present invention is not limited to such examples.
＜試験例１：ラテックスビ−ズを用いた化合物１〜４、シソ科メリッサ属メリッサより得られる植物抽出物のファゴサイト−シス抑制効果検討＞
本発明の一般式（１）に表される化合物（化合物１、化合物２、化合物３、化合物４）、並びに、シソ科メリッサ属メリッサより得られる植物抽出物を用い、以下に記載の方法に従い、表皮細胞におけるファゴサイト−シス抑制作用を評価した。
チャンバ−スライドに、表皮細胞（クラボウ社製）を４×１０４（cell/well）の濃度で播種する。翌日、評価物質（添加濃度、化合物１： ３×１０−３（w/v%）、化合物２： ０．４×１０−３（w/v%）、化合物３： １×１０−３（w/v%）、化合物４： ２×１０−３（w/v%）、本発明のメリッサ抽出物： ０．４（w/v%））を含んだ培地に交換し、蛍光標識されたマイクロビ−ズを５×１０６（個/well）添加し、培養を継続する。培地交換２４時間後、培地を除去し、PBSで１回洗浄した後、細胞を固定し、蛍光顕微鏡によりファゴサイト−シス抑制作用を評価した。
<Test Example 1: Examination of phagocytosis inhibitory effect of compounds 1 to 4 using latex beads, plant extract obtained from Melissa family Melissa>
Using the compounds represented by the general formula (1) of the present invention (Compound 1, Compound 2, Compound 3, Compound 4), and plant extracts obtained from the genus Melissa Melissa, according to the method described below, The phagocytosis inhibition action in epidermal cells was evaluated.
Epidermal cells (manufactured by Kurabo Industries Co., Ltd.) are seeded on the chamber slide at a concentration of 4 × 10 4 (cell / well). The next day, evaluation substances (addition concentration, compound 1: 3 × 10 −3 (w / v%), compound 2: 0.4 × 10 −3 (w / v%), compound 3: 1 × 10 −3 (w / v%), Compound 4: 2 × 10 −3 (w / v%), Melissa extract of the present invention: 0.4 (w / v%)) Add 5 × 10 6 (pieces / well) and continue culturing. After 24 hours of medium exchange, the medium was removed and washed once with PBS, the cells were fixed, and the phagocytosis inhibitory action was evaluated with a fluorescence microscope.
結果を図１〜３に示す。図１〜３の結果より、化合物１、化合物２、化合物３、化合物４及び本発明のシソ科メリッサ属メリッサより得られる植物抽出物は、評価物質を添加しないコントロ−ル群に比較し、蛍光標識されたマイクロビ−ズの取り込みが抑制されていた。前記結果は、評価物質のファゴサイト−シス抑制作用による。また、ファゴサイト−シス抑制作用は、化合物２、化合物３、化合物４、化合物１の順に強かった。
The results are shown in FIGS. From the results of FIGS. 1 to 3, the plant extract obtained from the compound 1, compound 2, compound 3,
＜試験例２：合成メラニンを用いたシソ科メリッサ属メリッサより得られる植物抽出物のファゴサイト−シス抑制効果検討＞
本発明のシソ科メリッサ属メリッサより得られる植物抽出物を用い、以下に記載の方法に従い、表皮細胞におけるファゴサイト−シス抑制作用を評価した。チャンバ−スライドに、表皮細胞（クラボウ社製）を５×１０４（cell/well）の濃度で播種する。翌日、DMSOに溶解した合成メラニン（シグマ社製：添加濃度１×１０-3%）および評価物質（本発明のシソ科メリッサ属メリッサより得られる植物抽出物：添加濃度０．４w/v%）を含んだ培地に交換し、培養を継続する。培地交換７時間後、培地を除去し、PBSで１回洗浄した後、細胞を固定し、顕微鏡観察によりファゴサイト−シス抑制作用を評価した。
<Test Example 2: Examination of phagocytosis inhibition effect of plant extract obtained from Melissa family Melissa using synthetic melanin>
Using the plant extract obtained from the genus Melissa of the present invention, the phagocytosis inhibitory action in epidermal cells was evaluated according to the method described below. Epidermal cells (manufactured by Kurabo Industries) are seeded on the chamber slide at a concentration of 5 × 10 4 (cell / well). The next day, synthetic melanin dissolved in DMSO (manufactured by Sigma: addition concentration 1 × 10 −3 %) and evaluation substances (plant extract obtained from Melissa family Melissa of the present invention: addition concentration 0.4 w / v%) The medium is replaced with a medium containing, and the culture is continued. Seven hours after the medium exchange, the medium was removed and washed once with PBS, the cells were fixed, and the phagocytosis inhibitory action was evaluated by microscopic observation.
結果を図４に示す。本発明のシソ科メリッサ属メリッサより得られる植物抽出物は、評価物質を添加しないコントロ−ル群に比較し、合成メラニンの取り込みが抑制されていた。図４の結果より、本発明のシソ科メリッサ属メリッサより得られる植物抽出物は、顕著なファゴサイト−シス抑制作用を示すことが判った。
The results are shown in FIG. The plant extract obtained from the Lamiaceae Melissa genus Melissa of the present invention has suppressed the uptake of synthetic melanin compared to the control group to which no evaluation substance is added. From the results of FIG. 4, it was found that the plant extract obtained from the genus Melissa of the present invention exhibits a remarkable phagocytosis inhibiting action.
＜本発明の皮膚外用剤の製造＞
表１及び表２に示す処方に従い、「本発明のファゴサイト−シス抑制剤」を含有する油中水乳化剤形（化粧料）の皮膚外用剤を製造した。即ち、イ、ロ、ハの成分をそれぞれ８０℃に加温し、イの中にニを加えて溶解させ、混練してゲルを形成させ、これにロを加え希釈し、これに攪拌下徐々にハを加えて乳化し、攪拌冷却し、本発明の皮膚外用剤である、油中水乳化剤形の化粧料１〜４を作製した。さらに、「本発明のファゴサイト−シス抑制剤」を水に置換した比較例１を作製した。
<Production of external preparation for skin of the present invention>
According to the formulation shown in Table 1 and Table 2, a skin external preparation in the form of a water-in-oil emulsifier (cosmetic) containing the “phagocytosis inhibitor of the present invention” was produced. That is, each of the components (a), (b), and (c) is heated to 80 ° C., and (d) is added and dissolved in (b), kneaded to form a gel, and added to (b), diluted, and gradually stirred. The mixture was emulsified with stirring, cooled with stirring, and water-in-oil emulsifier type cosmetics 1 to 4 which were the external preparation for skin of the present invention were prepared. Furthermore, Comparative Example 1 in which “the phagocytosis inhibitor of the present invention” was replaced with water was prepared.
＜紫外線照射後の色素沈着に対する予防効果の検討＞
紫外線照射後炎症を起こし、該炎症部位が色素沈着を起こす特性を有するパネラ−（ｎ＝１）を用いて、色素沈着予防効果を検討した。即ち、前腕内側部に１．５ｃｍ×１．５ｃｍの部位を上下２段に分け合計７箇所を設け、部位１〜６は最少紅斑量（ＭＥＤ）の１．５倍の紫外線照射を行い、部位１〜５には、照射後直ちに化粧料１、化粧料２、化粧料３、化粧料４、比較例１をそれぞれ４０μＬ投与し、部位６は照射対照とし、部位７は無処置対照とした。照射後２４時間に紅斑の程度をドレ−ズの基準（−：無反応、±：擬陽性反応、＋：明瞭な紅斑を伴う反応、＋＋：浮腫を伴う反応）に従って判定し、更に、その１０日後に、色素沈着の指標となる、無処置部位とのＬ値の差をコニカミノルタ色彩色差計ＣＲ４００で計測した。結果を表３に示す。表３の結果より、「本発明のファゴサイト−シス抑制剤」には、紫外線照射による色素沈着に対する予防効果が認められた。
<Examination of preventive effect against pigmentation after UV irradiation>
The effect of preventing pigmentation was examined using a panel (n = 1) having the property of causing inflammation after ultraviolet irradiation and causing the inflammation site to cause pigmentation. That is, a 1.5 cm × 1.5 cm part is divided into two upper and lower stages on the inner side of the forearm, and a total of seven parts are provided. In 1-5, 40 μL of cosmetic 1, cosmetic 2, cosmetic 3, cosmetic 4, and comparative example 1 were administered immediately after irradiation, respectively, site 6 was an irradiation control, and site 7 was an untreated control. 24 hours after irradiation, the degree of erythema was determined according to the criteria of drainage (-: no reaction, ±: false positive reaction, +: reaction with clear erythema, ++: reaction with edema), and 10 days thereafter Later, the difference in L value from an untreated site, which is an index of pigmentation, was measured with a Konica Minolta color difference meter CR400. The results are shown in Table 3. From the results shown in Table 3, the “phagocytosis inhibitor of the present invention” was found to have a preventive effect on pigmentation caused by ultraviolet irradiation.
表１に記載の成分中、「本発明のファゴサイト−シス抑制剤」として、「本発明のシソ科メリッサ属メリッサより得られる植物抽出物」を用い、皮膚外用剤（化粧料５）を製造した。本発明のシソ科メリッサ属メリッサより得られる植物抽出物の皮膚外用剤全量に対する割合は、０．３質量％であり、表１における増減分は、水にて調整した。また、本発明のシソ科メリッサ属メリッサより得られる植物抽出物中の化合物１の濃度は、８０（μｇ／ｍＬ）であった。実施例４に記載の方法に従い、化粧料５の紫外線による色素沈着予防効果を検討したところ、△Ｌ＊値は、−１．３１であり、顕著な色素沈着予防効果が認められた。
Among the components shown in Table 1, a skin external preparation (Cosmetic 5) is produced using “plant extract obtained from Melissa family Melissa of the present invention” as “phagocytosis inhibitor of the present invention”. did. The ratio of the plant extract obtained from the Labiatae Melissa genosa of the present invention to the total amount of the external preparation for skin was 0.3% by mass, and the increase / decrease in Table 1 was adjusted with water. Moreover, the density | concentration of the compound 1 in the plant extract obtained from the Labiatae Melissa genus Melissa of this invention was 80 (microgram / mL). According to the method described in Example 4, the effect of preventing pigmentation due to ultraviolet rays of cosmetic 5 was examined. The ΔL * value was −1.31, and a remarkable pigmentation preventing effect was observed.
表１及び表２に記載の化粧料１の処方成分中、「ベントン３８Ｖ」を「シリコ−ンKF６０１７」に置換した化粧料６、「１，２−ペンタンジオ−ル」を「ポリエチレングリコ−ル４００」に置換した化粧料７を作製し、実施例４に記載の方法に従い、紫外線照射による色素沈着予防効果を検討したところ、化粧料６は、紅斑の程度は、＋、△Ｌ値は、−２．１３、化粧料７は、紅斑の程度は、＋、△Ｌ値は、−２．０８の値を示し、何れも化粧料においても紫外線照射による色素沈着予防効果がほとんど認められなかった。
Cosmetics 6 in which “Benton 38V” is replaced with “Silicon KF6017” in the formulation ingredients of Cosmetics 1 listed in Tables 1 and 2, “1,2-pentanediol” is “polyethylene glycol 400” ”Was prepared, and the effect of preventing pigmentation by ultraviolet irradiation was examined according to the method described in Example 4. As for cosmetic 6, the degree of erythema was +, and the ΔL value was − 2.13, Cosmetics 7 had a degree of erythema +, and a ΔL value of −2.08, and almost none of the cosmetics had an effect of preventing pigmentation due to ultraviolet irradiation.
表４に示した処方に従い、水中油水乳化剤形をとる化粧料８を作製した。実施例４に示した方法に従い、紫外線照射による色素沈着予防効果を評価したところ、紅斑の程度は、±、△Ｌ値は、−２．１１であった。水中油乳化剤形をとる化粧料８は、紫外線照射による色素沈着予防効果がほとんど認められなかった。 According to the formulation shown in Table 4, cosmetic 8 taking the form of an oil-in-water-in-water emulsifier was prepared. When the effect of preventing pigmentation by ultraviolet irradiation was evaluated according to the method shown in Example 4, the degree of erythema was ±, and the ΔL value was −2.11. The cosmetic 8 in the form of an oil-in-water emulsifier showed almost no effect of preventing pigmentation by ultraviolet irradiation.
表５及び表６に示す処方に従い、「本発明のファゴサイト−シス抑制剤（化合物１）」及び「メラニン産生抑制剤、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤又はプロトンポンプ阻害剤」を含有する油中水乳化剤形（化粧料）の皮膚外用剤を製造した。即ち、イ、ロ、ハの成分をそれぞれ８０℃に加温し、イの中にニを加えて溶解させ、混練してゲルを形成させ、これにロを加え希釈し、これに攪拌下徐々にハを加えて乳化し、攪拌冷却し、本発明の皮膚外用剤である、油中水乳化剤形の化粧料９〜１８を作製した。さらに、「本発明のファゴサイト−シス抑制剤（化合物１）」を水に置換した比較例２、「メラニン産生抑制剤、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤及びプロトンポンプ阻害剤」を水に置換した比較例３、「本発明のファゴサイト−シス抑制剤（化合物１）」及び「メラニン産生抑制剤、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤及びプロトンポンプ阻害剤」を共に水に置換した比較例４を作製した。 According to the formulations shown in Table 5 and Table 6, water-in-oil containing “the phagocytosis inhibitor of the present invention (Compound 1)” and “melanin production inhibitor, melanocyte dendride elongation inhibitor or proton pump inhibitor” An emulsifier type (cosmetic) external preparation for skin was produced. That is, each of the components (a), (b), and (c) is heated to 80 ° C., and (d) is added and dissolved in (b), kneaded to form a gel, and added to (b), diluted, and gradually stirred with stirring. The mixture was emulsified with water, stirred and cooled to prepare cosmetics 9 to 18 in the form of a water-in-oil emulsifier, which is a skin external preparation of the present invention. Further, Comparative Example 2 in which “the phagocytosis inhibitor of the present invention (Compound 1)” was replaced with water, and “Meranine production inhibitor, melanocyte dendrite elongation inhibitor and proton pump inhibitor” were replaced with water Comparative Example 4 was prepared by substituting both Example 3, “Fagocytosis inhibitor of the present invention (Compound 1)” and “Melanin production inhibitor, melanocyte dendriide elongation inhibitor and proton pump inhibitor” with water.
表５及び表６に記載の処方成分よりなる化粧料９〜化粧料１８に関し、実施例４に記載の方法に従い、紫外線照射による色素沈着予防効果を検討した。結果を表７に示す。 According to the method described in Example 4 for cosmetics 9 to 18 comprising the formulation components described in Tables 5 and 6, the effect of preventing pigmentation by ultraviolet irradiation was examined. The results are shown in Table 7.
表７に示した結果より、「本発明のファゴサイト−シス抑制剤（化合物１）」及び「本発明のメラニン産生抑制剤、デンドライド伸長抑制剤、プロトンポンプ阻害剤」を共に含有する油中水乳化剤形の皮膚外用剤（化粧料９〜化粧料１８）は、顕著な紫外線照射による色素沈着予防効果を示した。また、「本発明のファゴサイト−シス抑制剤（化合物１）」を単独で配合した皮膚外用剤に比較し、「本発明のファゴサイト−シス抑制剤（化合物１）」及び「本発明のメラニン産生抑制剤、デンドライド伸長抑制剤、プロトンポンプ阻害剤」を共に含有した油中水乳化剤形の皮膚外用剤は、著しい効果の向上が認められた。 From the results shown in Table 7, the water-in-oil containing both the “phagocytosis inhibitor of the present invention (Compound 1)” and the “melanin production inhibitor, dendriide elongation inhibitor, proton pump inhibitor of the present invention”. The emulsifier-type external preparation for skin (Cosmetics 9 to 18) showed a remarkable effect of preventing pigmentation due to ultraviolet irradiation. In addition, compared with an external preparation for skin containing the “phagocytosis inhibitor (Compound 1) of the present invention” alone, “the phagocytosis inhibitor (Compound 1) of the present invention” and “melanin of the present invention” The skin external preparation in the form of a water-in-oil emulsifier containing both a production inhibitor, a dendriide elongation inhibitor, and a proton pump inhibitor was found to have a markedly improved effect.
「表５及び表６に記載の化粧料９の処方成分中、「ベントン３８Ｖ」を「シリコ−ンKF６０１７」に置換した化粧料１９、「１，２−ペンタンジオ−ル」を「ポリエチレングリコ−ル４００」に置換した化粧料２０を作製し、実施例４に記載の方法に従い、紫外線照射による色素沈着予防効果を検討したところ、化粧料１９は、紅斑の程度は、＋、△Ｌ値は、−１．９８、化粧料２０は、紅斑の程度は、＋、△Ｌ値は、−２．０３の値を示し、何れも化粧料においても、ほとんど紫外線照射による色素沈着予防効果が認められなかった。
“Cosmetics 19 in which“ Benton 38V ”is replaced with“ Silicon KF6017 ”in the prescription ingredients of cosmetics 9 listed in Tables 5 and 6,“ 1,2-pentanediol ”is“ polyethylene glycol ” 400 ”was prepared, and the effect of preventing pigmentation by ultraviolet irradiation was examined according to the method described in Example 4. As for cosmetic 19, the degree of erythema was +, and the ΔL value was -1.98, cosmetic 20 has an erythema degree of +, and a ΔL value of −2.03, and in any cosmetic, almost no effect of preventing pigmentation by ultraviolet irradiation is observed. It was.
表８に示した処方に従い、水中油水乳化剤形をとる化粧料２１を作製した。実施例４に示した方法に従い、紫外線照射による色素沈着予防効果を評価したところ、紅斑の程度は、±、△Ｌ値は、−２．１３であった。水中油乳化剤形をとる化粧料２１は、紫外線照射による色素沈着予防効果がほとんど認められなかった。 According to the formulation shown in Table 8, cosmetic 21 in the form of an oil-in-water emulsifier was prepared. When the effect of preventing pigmentation by ultraviolet irradiation was evaluated according to the method shown in Example 4, the degree of erythema was ±, and the ΔL value was −2.13. The cosmetic 21 in the form of an oil-in-water emulsifier showed almost no effect of preventing pigmentation by ultraviolet irradiation.
本発明は、美白用の化粧料などに応用することが出来る。 The present invention can be applied to cosmetics for whitening.
Claims (25)
[式中、Xは、メチレン基、カルボニル基、ヒドロキシメチン基、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル鎖を有するアルコキシメチン基を表し、R１は、水素原子、炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数１〜５０の炭化水素基を表し、R２は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を表し、ｍ１は、５〜１５の整数、ｍ２は、０〜３の整数、ｍ３は、０又は１の整数、ｍ４は、１〜５の整数を表す。] A phagocytosis inhibitor comprising a compound represented by the following general formula (1), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[Wherein, X represents a methylene group, a carbonyl group, a hydroxymethine group, an alkoxymethine group having a linear or branched alkyl chain having 1 to 6 carbon atoms, and R1 represents a hydrogen atom or a carbon atom as an oxygen atom. Represents an optionally substituted hydrocarbon group having 1 to 50 carbon atoms, R2 represents a saturated hydrocarbon group or an unsaturated hydrocarbon group which may have a hydroxyl group or an alkyloxy group, and m1 represents 5 An integer of -15, m2 is an integer of 0-3, m3 is an integer of 0 or 1, and m4 is an integer of 1-5. ]
[式中、R３は、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、R４は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を表し、n１は、５〜１５の整数、ｎ２は、１〜５の整数を表す。] The compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (2), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, Item 2. The phagocytosis inhibitor according to Item 1.
[Wherein R3 represents a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R4 represents a saturated hydrocarbon group or an unsaturated hydrocarbon which may have a hydroxyl group or an alkyloxy group. Represents a group, n1 represents an integer of 5 to 15, and n2 represents an integer of 1 to 5. ]
（Corchoriｆａtty acid B） （３） The compound represented by the general formula (2) is 16-hydroxy-9-oxo-10E, 12E, 14E-octadecatrienoic acid (Corchorifatty acid B), its isomer and / or its pharmacologically. The phagocytosis inhibitor according to claim 2, which is an acceptable salt.
[式中、Ｒ５及びＲ６は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ７は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を表し、ｎ３は、５〜１５の整数、ｎ４は、１〜５の整数を表す。] The compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (4), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof, Item 2. The phagocytosis inhibitor according to Item 1.
[Wherein, R5 and R6 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R7 is a saturated hydrocarbon optionally having a hydroxyl group or an alkyloxy group. Represents a group or an unsaturated hydrocarbon group, n3 represents an integer of 5 to 15, and n4 represents an integer of 1 to 5. ]
９−ヒドロキシ−１０Ｅ，１２Z，１５Z−オクタデカトリエノイックアシッド （５） The compound represented by the general formula (4) is 9-hydroxy-10E, 12Z, 15Z-octadecatrienoic acid, its isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof. The phagocytosis inhibitor according to claim 4, characterized in that it is characterized in that
9-Hydroxy-10E, 12Z, 15Z-octadecatrienoic acid (5)
[式中、Ｒ８及びＲ９は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の直鎖又は分岐のアルキル基を表し、Ｒ１０は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を表し、n５は、５〜１５の整数、ｎ６は、０〜３の整数、n７は、０又は１の整数、ｎ８は、１〜５の整数を表す。] The compound represented by the general formula (1) is a compound represented by the following general formula (6), an isomer thereof and / or a pharmacologically acceptable salt thereof.
[Wherein, R8 and R9 each independently represent a hydrogen atom or a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R10 is a saturated hydrocarbon optionally having a hydroxyl group or an alkyloxy group. A group or an unsaturated hydrocarbon group, n5 is an integer of 5 to 15, n6 is an integer of 0 to 3, n7 is an integer of 0 or 1, and n8 is an integer of 1 to 5. ]
１３−ヒドロキシ−９Ｚ，１１Ｅ，１５Ｅ−オクタデカトリエノイックアシッド（７） The compound represented by the general formula (6) is 13-hydroxy-9Z, 11E, 15E-octadecatrienoic acid, its isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof. The phagocytosis inhibitor according to claim 6, characterized in that
13-hydroxy-9Z, 11E, 15E-octadecatrienoic acid (7)
[式中、Ｒ１１及びＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素原子が酸素原子に置換されていてもよい炭素数１〜３０の炭化水素基を表し、Ｒ１３は、水酸基又はアルキルオキシ基を有していてもよい飽和炭化水素基又は不飽和炭化水素基を表し、n９は、５〜１５の整数、ｎ１０は、０〜３の整数を表す。] The compound represented by the above general formula (1), its isomer and / or pharmacologically acceptable salt thereof is the compound represented by the following general formula (8), its isomer and / or their The phagocytosis inhibitor according to claim 1, which is a pharmacologically acceptable salt.
[Wherein, R11 and R12 each independently represent a hydrogen atom or a hydrocarbon group having 1 to 30 carbon atoms in which a carbon atom may be substituted with an oxygen atom, and R13 has a hydroxyl group or an alkyloxy group. A saturated hydrocarbon group or an unsaturated hydrocarbon group which may be substituted, n9 represents an integer of 5 to 15, and n10 represents an integer of 0 to 3. ]
（メラニン産生抑制剤）４−アルキルレゾルシノ−ル及び／又はその塩、アスコルビン酸誘導体及び／又はその塩、アルブチン及び／又はその塩、トラネキサム酸及び／又はその誘導体、ウルソ−ル酸及びその誘導体、ビタミンＥ及びその誘導体、パントテテイン−Ｓ−スルホン酸及びその塩
（メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤）メチルオフィオポゴナノンＢ、ソフォラフラバノンＡ、キク科セイヨウノコギリソウの抽出物、ユリ科バクモンドウの抽出物
（プロトンポンプ阻害剤）シソ科タチジャコウソウ属タイムの抽出物、ユキノシタ科アジサイ属アマチャの抽出物、サルノコシカケ科マツホド菌核ブクリョウの抽出物、マメ科クララ属クララの抽出物、ショウガ科ショウガ属ショウガの抽出物、ショウブ科ショウブ属ショウブの抽出物、ウリ科ヘチマ属ヘチマの抽出物 The skin according to any one of claims 22 to 24, wherein the melanin production inhibitor, a melanocyte dendrite elongation inhibitor and a proton pump inhibitor are any of the following: Topical agent.
(Melanin production inhibitor) 4-alkylresorcinol and / or salt thereof, ascorbic acid derivative and / or salt thereof, arbutin and / or salt thereof, tranexamic acid and / or derivative thereof, ursolic acid and its salt Derivatives, vitamin E and its derivatives, pantothein-S-sulfonic acid and its salts (melanocyte dendrite elongation inhibitor) methyl ophiopogonanone B, sophoraflavanone A, extracts of Asteraceae Achillea millefolium (Proton pump inhibitor) Extract of Lamiaceae Tadpoles thyme, Extract of Hydrangeaceae Hydrangea genus, Extract of Sarnococcidae Matsuhodo nuclei, Extract of Clariaceae Clara, Ginger Ginger Ginger Extract, Extract of Aceraceae Thing, Cucurbitaceae gourd genus loofah extract
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