JP2011057684A - 不正使用の可能性が低い経皮鎮痛薬システム - Google Patents
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Abstract
【解決手段】鎮痛薬を皮膚経由で投与するための経皮システムであって、(a)フェンタニルおよびこれの類似物から成る群から選択される鎮痛薬を含んで成る鎮痛薬貯蔵物、(b)前記鎮痛薬用の拮抗薬を含んで成る拮抗薬貯蔵物、(c)前記拮抗薬貯蔵物を前記鎮痛薬貯蔵物から分離しておりかつ前記鎮痛薬も前記拮抗薬も実質的に透過しないバリヤー層、から成り、製剤が不正使用されようとする時には鎮痛薬放出速度に対する拮抗薬放出速度の比率が不正使用を制限するに充分な比率になるような速度で前記拮抗薬を制御した様式で放出するシステム。
【選択図】なし
Description
反応が現れる。その上、現存する製剤の場合、その製剤が不正使用される傾向がある、例えばそのようなシステムが摂取されるか或は溶媒に実質的に浸漬された時などに麻酔薬放出速度に対する拮抗薬放出速度が不正使用を制限するに充分な比率になるような速度で拮抗薬の放出を制御するものではない。そのような製剤では、不正使用される傾向があっても、その製剤から鎮痛薬が放出される速度に釣り合わない速度で拮抗薬が分離される可能性があり、その結果として、不正使用の事態が起こっている間に鎮痛薬の麻酔効果が充分には遮断されなくなってしまう。
本発明は本技術分野における上述した要求に向けたものであり、当該システムを皮膚に付着させた時に鎮痛薬が有する治療もしくは有益な効果を減少させることなく不正使用の可能性を低くした経皮鎮痛薬システムを提供し、このシステムは、拮抗薬と接触することによる皮膚感作反応を実質的に無くし/無視できるほどにするものである。詳細には、本発明の経皮鎮痛薬系は、この製剤が不正使用されようとする時に鎮痛薬放出速度に対する拮抗薬放出速度の比率が不正使用を制限するに充分な比率になるような速度に前記拮抗薬の放出を制御するものである。追加的に、本発明の経皮鎮痛薬システムは安全性が向上、例えば使用済みシステムを子供または家庭用ペットが偶発的に摂取する可能性がある時などの安全性が向上している。
(a)フェンタニルおよびこれの類似物から成る群から選択される鎮痛薬を含んで成る鎮痛薬貯蔵物、
(b)前記鎮痛薬用の拮抗薬を含んで成る拮抗薬貯蔵物、
(c)バリヤー層[このバリヤー層は前記拮抗薬貯蔵物を前記鎮痛薬貯蔵物から分離しておりかつこのバリヤー層は前記鎮痛薬も前記拮抗薬も実質的に透過しない]
を含んで成り、このシステムでは、(i)このシステムを人である患者に張り付けている(securing)期間が約7日以内の時にはこのシステムから前記拮抗薬が実質的に放出されずそして(ii)この製剤が不正使用されようとする時、例えばこのシステムが摂取されたか或は溶媒の中に実質的に浸漬された時などには鎮痛薬放出速度に対する拮抗薬放出速度の比率が不正使用を制限するに充分な比率になるような速度で前記拮抗薬が放出される。
ないがシステムが摂取された時か或は溶媒に実質的に浸漬された時にそれから放出される形態の拮抗薬を含有する拮抗薬貯蔵物を含んで成る。この拮抗薬貯蔵物は、好適には、重合体の中に分散している前記拮抗薬を含んで成り、この拮抗薬は前記拮抗薬貯蔵物の重合体に実質的に不溶である。特定の態様では、当該拮抗薬をこの拮抗薬の放出を実質的に防止する材料を含んで成るマトリックスの中に分散させるか、或はこの拮抗薬とイオン性樹脂の複合体を形成させる。追加的態様では、前記拮抗薬貯蔵物に含める拮抗薬を多粒子形態にして、各粒子の各々を当該拮抗薬の放出を実質的に防止する材料で覆っておく。追加的態様では、当該拮抗薬貯蔵物に当該拮抗薬で被覆しておいたビードを含め、そのビードをガラスまたは不活性もしくは非溶解性の重合体で構成させてもよく、そして更に、その被覆しておいたビードを場合により当該拮抗薬の放出を実質的に防止する材料で覆うか或はそれの中に分散させてもよい。そのような拮抗薬をナルトレキソン(naltrexone)、メチルナルトレキソン、ナロキソン(naloxone)、ナルブフィン(nalbuphine)、ナロルフィン(nalorphine)、ナロルフィンジニコチネート、ナルメフェン(nalmefene)、ナジド(nadide)、レバロルファン(levallorphan)、シクロゾシン(cyclozocine)およびこれらの薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する。好適な態様では、そのような拮抗薬を塩、好適には塩基である拮抗薬の塩酸塩として存在させる。
(a)鎮痛を人である患者に誘発して少なくとも3日間に渡って維持するに充分な量で鎮痛薬(この鎮痛薬はフェンタニルまたはこれの類似物でありそして前記類似物はアルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルおよびトレフェンタニルから成る群から選択される)を含んで成る鎮痛薬貯蔵物、
(b)バリヤー層を通して放出されない形態であるがシステムが摂取されたか或は溶媒に実質的に浸漬された時にそれから放出される前記鎮痛薬用の拮抗薬(ここでは更にそのような拮抗薬をナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、ナロルフィンジニコチネート、ナルメフェン、ナジド、レバロルファン、シクロゾシンおよびこれらの薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する)を含んで成
る拮抗薬貯蔵物、
(c)前記拮抗薬貯蔵物を前記鎮痛薬貯蔵物から分離しておりかつ前記鎮痛薬も前記拮抗薬も実質的に透過しないバリヤー層、および
(d)皮膚から遠位の拮抗薬貯蔵物表面に位置していてこのシステムを人である患者に張り付けている期間が約7日以内の時にはこのシステムから前記拮抗薬が実質的に放出されないようにしそして更にこの製剤が不正使用される可能性がある、例えばこのシステムが摂取されたか或は溶媒に実質的に浸漬された時には鎮痛薬放出速度に対する拮抗薬放出速度の比率が不正使用を制限するに充分な比率になるような速度で前記拮抗薬が放出されるようにする拮抗薬放出速度制御手段、
を含んで成る。
概要:
本発明は、本システムを皮膚に張り付けた時に当該鎮痛薬が示す治療または有益な効果が低下することなく不正使用される可能性が低い経皮鎮痛薬システムに向けたものである。詳細には、本発明のシステムは、本製剤が不正使用されようとする時には鎮痛薬放出速度に対する拮抗薬放出速度の比率が不正使用を制限するに充分な比率になるような速度で前記拮抗薬が制御様式で放出されるようにしたシステムであり、本システムは、皮膚が拮抗薬に接触した時に起こす感作反応を実質的に最小限にし/無視出来るほどにするものである。
本発明の記述および請求において下記の用語を以下に挙げる定義に従って用いる。
痛薬、例えばアルフェンタニル、カルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニル、トレフェンタニルなどを指す。
Monolithic Systems」、J.Membrane Sci.、7(1980)、319−331)が示した]で支配されるようにする。当該拮抗薬貯蔵物の中の拮抗薬の量、当該拮抗薬の粒子サイズ、拮抗薬塩の浸透圧、および当該拮抗薬貯蔵物の
重合体マトリックスが示す物理的特徴などの如き要因を用いて拮抗薬の放出速度を制御する。
たりに対して標準化した当該薬剤のピーク血液、血漿もしくは血清濃度(即ち、この上に定義した如き標準化Cmax)などの如き手段を用いて、薬理学的同等を立証する。
圧、および当該拮抗薬貯蔵物の重合体マトリックスが示す物理的特徴などの如き要因を用いて拮抗薬の放出速度を制御する。
Desotech(デンマーク)が製造しているSolupor(商標)]、微孔性ポリプロピレン[Celgard,Inc.(Charlotte、NC)が製造しているCelgard(商標)フィルム]、RoTerac Polyester Capillary Pore Membranes[OYPHEN GmbH(ドイツ)]、スパンレースドポリエステル、ポリプロピレンまたはポリエチレンから成る群から選択される微孔性層を含んで成る。以下により詳細に考察するように、そのような微孔性層に界面活性剤、例えばPluracareポリエチレンオキサイド−ポリプロピレンオキサイドブロック共重合体(BASF、Wyandotte、MI)または親水性重合体、例えばポリビニルピロリドンなどによるさらなる修飾を受けさせることで、拮抗薬放出を追加的に制御してもよい。
実質的に放出されないが鎮痛薬システムが不正使用された時、即ち摂取されたか或は溶媒に実質的に浸漬された時にはこの鎮痛薬システムから放出され得る拮抗薬を含有させる。好適には、そのような拮抗薬を、これが本発明の経皮鎮痛薬システムを張り付けるべき皮膚に実質的に浸透しない形態で存在させる。そのような拮抗薬貯蔵物に含める拮抗薬を重合体の中に分散させるが、その拮抗薬は拮抗薬貯蔵物の重合体に実質的に不溶である。好適な態様では、そのような拮抗薬を塩、好適には塩基である拮抗薬の塩酸塩として存在させる。そのような拮抗薬が皮膚および重合体の中で示す溶解度が低いと下記のいくつかの利点が得られる:拮抗薬と鎮痛薬の間の望ましくない相互作用が実質的に最小限であること、経皮鎮痛薬システムの安定性/貯蔵寿命が向上すること、そして皮膚が拮抗薬に接触した時の感作反応が実質的に最小限であること。
力を向上させかつ拮抗薬貯蔵物が不正使用者によって本システムから容易には除去されないようにする働きをする。
52、87−2074、87−2258、87−9085、87−9301および87−5298。
量%から約25重量%、好適には重合体組成物全体の約3重量%から約15重量%、より好適には重合体組成物全体の約5重量%から約12重量%、更により好適には重合体組成物全体の約7重量%から約10重量%である。この貯蔵物5に持たせる厚みは、粘着性コーティング9の有り無しに拘らず、約0.0125mm(0.5ミル)から約0.1mm(4ミル)、好適には約0.025mm(1ミル)から約0.075mm(3ミル)、より好適には0.0375mm(1.5ミル)から約0.0625mm(2.5ミル)、更により好適には約0.04mm(1.6ミル)から約0.05mm(2ミル)である。追加的に好適な態様における鎮痛薬はスフェンタニル、好適には塩基形態のスフェンタニルであり、この場合に貯蔵物5を形成する材料がスフェンタニルを溶かす度合は重合体組成物全体の約1重量%から約25重量%、好適には重合体組成物全体の約3重量%から約15重量%、より好適には重合体組成物全体の約5重量%から約12重量%、更により好適には重合体組成物全体の約7重量%から約10重量%である。この貯蔵物5に持たせる厚みは、粘着性コーティング9の有り無しに拘らず、約0.0125mm(0.5ミル)から約0.1mm(4ミル)、好適には約0.025mm(1ミル)から約0.075mm(3ミル)、より好適には0.0375mm(1.5ミル)から約0.0625mm(2.5ミル)、更により好適には約0.04mm(1.6ミル)から約0.05mm(2ミル)である。
芳香族炭化水素、水添エステル、ポリテルペン、水添ウッドレジン(wood resins)、粘着付与樹脂、例えばESCOREZ、石油化学原料のカチオン重合で作られた脂肪族炭化水素樹脂または石油化学原料の熱重合に続く水添で作られた脂肪族炭化水素樹脂、ロジンエステルである粘着付与剤など、鉱油およびこれらの組み合わせが含まれる。
当該鎮痛薬を溶解または分散させる。図5に示した経皮鎮痛薬システムのバリヤー13、鎮痛薬貯蔵物15および鎮痛薬速度制御手段の一般的構成は米国特許第4,588,580号(これは引用することによって本明細書に組み入れられる)に記述した通りである。
本発明は、経皮鎮痛薬システムを皮膚に付着させた時に鎮痛薬が示す治療または有益な効果を減ずることなく不正使用される可能性を低くした経皮鎮痛薬システムを提供するものである。この上で考察したように、本経皮鎮痛薬システムは、本システムを推奨通り使用しそして/または偶発的に水に接触した時には実質的に放出されないが本鎮痛薬システムが不正使用、即ち摂取されるか或は溶媒の中に実質的に浸漬された時にはシステムから放出される形態の拮抗薬を含んで成る。詳細には、本発明のシステムは、本製剤が不正使用されようとする時には鎮痛薬放出速度に対する拮抗薬放出速度の比率が不正使用を制限するに充分な比率になるような速度で前記拮抗薬を制御して放出させるシステムである。本経皮鎮痛薬システムでは、このシステムを人である患者に張り付けている期間が約7日以内の時にはこのシステムから前記拮抗薬が実質的に放出されることはない。追加的に、本発明のシステムでは、本製剤が不正使用されようとする時、例えば本明細書の以下により詳細に記述するように本システムが摂取されるか或は溶媒の中に実質的に浸漬された時には鎮痛薬放出速度に対する拮抗薬放出速度の比率が不正使用を制限するに充分な比率になるような速度で前記拮抗薬を放出させる。
約0.1ng/ml・cm2、更により好適には約0.01から約0.08ng/ml・cm2の範囲の標準化Cmaxを示す経皮鎮痛薬システムを提供する。本経皮鎮痛薬システムは、約0.5から約150cm2、好適には約2から約100cm2、より好適には約4から約50cm2、更により好適には約10から約20cm2の経皮鎮痛薬システムを構成するものである。本経皮鎮痛薬システムを皮膚の上に投与した時、これは約0.1から約20μg/時・cm2、好適には約0.75から約10μg/時・cm2、好適には約1から約8μg/時・cm2、より好適には約1.5から約5μg/時・cm2、より好適には約2から約3μg/時・cm2、更により好適には約1から約2.5μg/時・cm2の定常状態鎮痛薬流出速度(steady state analgesic flux)を示す。本発明に従って得ることができる定常状態投与速度(steady−state administration rates)は約0.1から約500μg/時、好適には約1から約300μg/時、より好適には約2から約250μg/時、更により好適には約5から約200μg/時の範囲である。
間にそれに入っている鎮痛薬総量の少なくとも3%から40%以下の量の鎮痛薬が投与され、使用している最初のほぼ48時間の間に投与される量は鎮痛薬総量の少なくとも6%から50%以下でありそして投与期間の間に投与される量は鎮痛薬総量の少なくとも10%から75%以下である。好適な態様における経皮鎮痛薬システムはフェンタニルシステムであり、この場合には、本システムを使用している最初のほぼ24時間の間にそれに入っている鎮痛薬総量の少なくとも5%から40%以下の量の鎮痛薬が投与され、使用している最初のほぼ48時間の間に投与される量は鎮痛薬総量の少なくとも15%から50%以下でありそして投与期間の間に投与される量は鎮痛薬総量の少なくとも25%から75%以下である。好適な態様における経皮鎮痛薬システムはスフェンタニルシステムであり、この場合には、本システムを使用している最初のほぼ24時間の間にそれに入っている鎮痛薬総量の少なくとも3%から40%以下の量の鎮痛薬が投与され、使用している最初のほぼ48時間の間に投与される量は鎮痛薬総量の少なくとも6%から50%以下でありそして投与期間の間に投与される量は鎮痛薬総量の少なくとも10%から75%以下である。
度限界未満に調整する。その抽出の温度は周囲温度から沸点に近い温度、例えば25℃、50℃および75℃などの範囲内で多様であり得る。いろいろな時点、例えば0、2、5、15、60および120分の時に抽出用媒体を一定分量で取り出して、相当する未使用の抽出用媒体で希釈する。サンプルをHPLCにかけて拮抗薬含有量および鎮痛薬含有量を評価する。そのような試験方法のいずれか1つが上述した抽出用媒体/溶液の中で鎮痛薬放出速度に対する拮抗薬放出速度の比率が不正使用を制限する比率であることを満足させるならば、そのような放出速度の比率は不正使用を制限する比率であると言った要求を満足させると見なす。
本経皮鎮痛薬システムの製造は下記の通りである。以下により詳細に記述するように、公知の方法論に従って拮抗薬貯蔵物および鎮痛薬貯蔵物を製造する。
シグマブレードミキサー(sigma blade mixers)または押出し加工機の如き装置をバッチ式または連続式のいずれかで用いて拮抗薬、好適には拮抗薬塩と重合体材料、好適には熱成形可能材料を高せん断および高温で乾式混合することで、拮抗薬貯蔵物を生じさせることができる。その押出し加工品をカレンダー加工することで剥離用ライナー(release liners)の間の厚みを所望の厚みにした後、高温でバリヤーフィルムおよび/または鎮痛薬速度制御手段に積層させる。
ーに1時間当たり約50ポンドの添加速度で添加する。2番目のホッパーに拮抗薬、好適には拮抗薬塩(例えば塩酸ナルトレキソン二水化物)を1時間当たり58.7ポンドの添加速度で添加する。前記押出し加工機を押出し加工品が1分当たり約1ポンドの一定生産速度で生産されるように操作する。前記押出し加工機から出た後の重合体−薬剤混合物をカレンダー加工することでバリヤー層(例えばポリエステル/EVA)と剥離用ライナー(シリコン被覆ポリエステルフィルム)の間の厚みを所望の厚み[約0.03mm(1.2ミル)]にする。その3層構造物を巻き上げロールに巻き取って、それにさらなる加工を受けさせる。
公知の方法論に従って経皮鎮痛薬システムを製造する。この上に記述したようにして、重合体である鎮痛薬貯蔵物材料の溶液をダブルプラネタリーミキサー(double planetary mixer)に加えた後、鎮痛薬、好適にはフェンタニル、より好適にはフェンタニル塩基および場合により透過促進剤を所望量で加える。そのような重合体である鎮痛薬貯蔵物材料は好適には粘着性重合体であり、これを有機溶媒、例えばエタノール、酢酸エチル、ヘキサンなどに溶解させる。次に、前記ミキサーを密封した後、ある時間作動させることで、前記材料の満足される均一性を達成する。前記ミキサーをコネクター手段でキャスティング/フィルム乾燥ラインの末端に位置する適切なキャスティングダイス(casting die)に取り付ける。窒素を用いて前記ミキサーを加圧することで溶液を前記キャスティングダイスに送り込む。溶液が湿った状態のフィルムとして動いているシリコン被覆ポリエステルウエブ(web)の上に流し込まれる。そのウエブをラインに通して引き伸ばしそして1組のオーブンを用いてキャスティング用溶媒を残存物が満足される範囲になるまで蒸発させる。次に、その乾燥させた鎮痛薬貯蔵物フィルムを選択したバリヤーに積層させた後、その積層品を巻き上げロールに巻き取る。別の方法では、本技術分野で公知の装置を用いた乾式混合そして熱フィルム成形を用いて鎮痛薬貯蔵物を成形することも可能である。好適には、前記材料を乾式混合し、スロットダイスを用いて押出し加工した後、カレンダー加工で適切な厚みにする。本明細書の以下に示す実施例に示すように、鎮痛薬の充填率、鎮痛薬貯蔵物の厚み、鎮痛薬の選択、材料の選択および製造方法の如きパラメーターを本発明の鎮痛薬貯蔵物の調製に適するように変えてもよい。
次の操作では、鎮痛薬貯蔵物含有中間体と拮抗薬貯蔵物含有中間体を積層させた後、個々の経皮システムをダイスで切断し、分離した後、適切なパウチストック(pouchstock)を用いて単位包装する(unit−packaged)。前記鎮痛薬貯蔵物含有中間体を乾燥させた直後に前記拮抗薬貯蔵物含有中間体を積層してもよい。通常の装置を用いて経皮鎮痛薬システムを箱詰めする。
鎮痛薬貯蔵物を調製した。
ダ)をカレンダーを用いて熱で積層させた。そのような微孔性膜は最終的な経皮鎮痛薬システムの拮抗薬放出制御手段になる。その結果として生じた構造物を拮抗薬放出制御手段もしくは層の上に位置する拮抗薬貯蔵物を含んで成る中間体生成物としてロールの形態で巻き取った。
10P05A、またはPluronic修飾Solupor)を80−85℃、50−54psig、4−24フィート/分で積層させた。
なった。このような拮抗薬放出制御手段、即ち界面活性剤による修飾を受けさせておいた膜をこの上に示した実施例に記述した如き拮抗薬組成物に積層させた。
新鮮な抽出用媒体に入れた。この操作を全体で24時間繰り返した。この試験手順中に放出されたナルトレキソンは、オピオイド放出を測定する試験手順に類似した試験手順を実施することで測定した時に放出されたフェンタニルの放出速度および度合に一致していた。そのようなシステムを水に少なくとも1時間浸漬した時に放出されたナルトレキソンとフェンタニルの比率は2:1であった。
無傷の未使用経皮鎮痛薬システム(100μg/時、42cm2)を目標温度になるように平衡状態にしておいた標準的な抽出用媒体/溶液(約300mL)の中に入れた。用いた標準的抽出用媒体の例には通常の家庭用材料、例えば蒸留水、ウォッカ、消毒用アルコール、調理用油、ビネガー/水混合物およびアセトンなどが含まれる。そのような抽出用媒体の一定分量(1mL)を0、2、5、15、60および120分経過した時点で取り出して、未使用の抽出用媒体(5mL)で希釈する。そのサンプルをHPLCでナルトレキソンおよびフェンタニル含有量に関して評価する。抽出を25℃で実施しかつ50℃および75℃(可能ならば)で繰り返した。拮抗薬放出速度と鎮痛薬放出速度の比率の範囲は約0.1:1未満から約3.6:1であった。
検定検出限界未満の値である(即ち<<0.1μg/時・cm2)ことを示していた。
システムを下記の如く調製した:
経皮システム(2.5cm2)を皮膚に48時間付着させたままにした時の感作の可能性を評価する目的でオスの無毛モルモット(Charles River Laboratories、ボストン、MA)を用いた。そのような経皮システムを皮膚接着剤(NS
Duro−Tak 87−2287またはNS Duro−Tak 87−4287)、バリヤーフィルム、ナルトレキソンHCl含有重合体(経皮鎮痛薬システム)またはナルトレキソンHClを含有しない重合体(経皮プラセボシステム)、および多孔質支持体層で構成させた。モルモットを下記の6群に分けた:
合には24時間付けたままにする以外は各付着物を約48時間付けたままにした。各皮膚付着を行う前およびシステムを除去した後に皮膚部位をアルコール消毒綿で拭いた後、ガーゼパッドで吸い取って乾燥させた。システムを剥がした後に皮膚マーキング用ペンを用いて皮膚付着部位の縁に印を付けた。群1−4では、最初の誘発用システムを除去して2±0.5時間後に皮膚刺激を評価しかつ最後の誘発用システムを除去して2±0.5時間後および24±1時間後に評価した。群5では、最初および最後の誘発用付着物を除去した後の部位を最初の皮膚刺激に関して評価しそしてシステムを除去してそれぞれ2±0.5時間後および24±1時間後に累積皮膚刺激を評価した。
スフェンタニルを含有させたいろいろな経皮鎮痛薬システムを72時間に渡って局所的に1回付着させた後に刺激が起こる可能性を評価する目的で、意識のあるオスの無毛モルモット(IAF株:HA−HO−hr)を用いてGLP皮膚刺激研究を実施した。スフェンタニル塩基含有皮膚接着剤(NS Duro−Tak 87−4287)と支持体層で構成させた2種類の経皮システム[厚みが0.025mm(1.0ミル)および0.05mm(2.0ミル)]に試験を受けさせた(実施例11に記述したように)。両方のシステムからスフェンタニル塩基がインビトロで流出する速度は約0.60μg/cm2/時であった。6匹のモルモット各々の無傷の背側皮膚領域に各厚みのシステムの1つを72(±1)時間付着させたままにした。試験品を剥がして30−40分後、24(±1)時間後および48(±1)時間後の部位に紅斑、乾燥か皮および水腫に関する評価を受けさせた。
Duro−Tak 87−4287)、バリヤーフィルム、ナルトレキソンHCl含有重合体および多孔質支持体層(実施例14に記述した如き)で構成させた。ナルトレキソンHClを支持体の中に入れておいた前記経皮鎮痛薬システムは、フェンタニルをシステム当たり約8.8mgおよびナルトレキソンHClを35.2mg含有していた(22cm2のシステムの中に0.4mg/cm2)。
群に分けたオスラット[CRL:CD(商標)(SD)IGSBR]に下記の試験作用剤を尾の静脈に通して静脈投与した:塩酸ナルトレキソン単独、スフェンタニル単独またはスフェンタニル投与後直ちに塩酸ナルトレキソン。この研究の目的は、前以て選択しておいた静脈内投与量(18.75μg/kg)のスフェンタニルを用いて誘発させたひどいオピオイド効果の特徴に対して有効な拮抗作用を示すであろうナルトレキソン用量を測定することにあった。その用量群を以下の表に要約する。
健康な被験体における経皮システム
この上の実施例11に記述した如きいろいろな経皮拮抗薬パッチを下記の如く用いて、経皮鎮痛薬システムの成分が健康な被験体に接触感作を起こさせる可能性の試験を実施した:システムA:ナルトレキソンを含有させた経皮鎮痛薬システム(プラセボ)(44cm2)、およびシステムB:経皮鎮痛薬システム(プラセボ)(44cm2)。2番目の目的は定量化できない血清ナルトレキソン濃度を立証することにあった。
この研究の主目的は、ナルトレキソンシステムを伴わせた経皮鎮痛薬プラセボシステムをいろいろな条件(通常の活動、シャワーおよび運動)下で付着させたままにした後の血清ナルトレキソン濃度を評価することにあった。
実施例14に記述した如きいろいろな経皮フェンタニルシステム−経皮鎮痛薬システムおよびDUROGESIC(商標)フェンタニルシステムを用いてインビトロフェンタニル流出研究を実施して、比較薬物動態パラメーターを以下の表4および5に挙げる。経皮
鎮痛薬システムの薬物動態パラメーターの評価を下記の如く行った。
フェンタニル部分累積AUCの両方に対してノンパラメトリックウイルコクソンの順位和検定を実施した。これらの検定で0.05の有意水準を用いた。薬物動態パラメーターに関する平均(試験/基準生成物、即ち処置A/処置B)値の比率の信頼区間の下限が80%以上で上限が125%以下ならばそのような試験配合/組成物と基準配合/組成物は生物学的に同等であると見なした。対数変換薬物動態(PK)パラメーターの統計学的解析の結果を表4および5に挙げる。
異なる厚みを持たせた2種類のスフェンタニル含有経皮鎮痛薬システムから吸収されるスフェンタニルの量を推定する目的で、健康な被験体に経皮システムをIV投与することによる単一施設、無作為化、オープンラベル、3処置、2シーケンス、3期間、クロスオーバー試験をスフェンタニルを静脈内投与した場合との比較で実施して、この2種類の経皮スフェンタニルシステムが示す薬物動態学を比較した。この試験中に下記の処置物を投与した:処置A:100μgのスフェンタニルを10μg/時の搬送速度で送り込む連続IVスフェンタニル注入(10時間の注入)、処置B:スフェンタニル含有経皮鎮痛薬システム(6mg、20cm2、接着剤の厚み0.05mm、約10μg/時、72時間付着)、および処置C:スフェンタニル含有経皮鎮痛薬システム(3mg、20cm2、接着剤の厚み0.025mm、10μg/時、72時間付着)。
1つのシステムを上腕外側の未処置皮膚部位に付着させた。処置と処置の間の最低限ウォッシュアウト期間を少なくとも6日から14日以内にした。経皮付着物を剥がした後またはIV注入を止めた後にウォッシュアウト期間を開始させた。システム付着/IV注入開始前14時間の時に各被験体に50mgのナルトレキソン錠剤をオピオイド拮抗薬として与え始めた。システム付着/IV注入中そしてシステム除去/IV注入停止後24時間に渡って被験体に50mgのナルトレキソン錠剤を日に2回与え続けた。
(a)フェンタニルおよびこれの類似物から成る群から選択される鎮痛薬を含んで成る鎮痛薬貯蔵物、
(b)前記鎮痛薬用の拮抗薬を含んで成る拮抗薬貯蔵物、
(c)前記拮抗薬貯蔵物を前記鎮痛薬貯蔵物から分離しておりかつ前記鎮痛薬も前記拮抗薬も実質的に透過しないバリヤー層、
を含んで成り、このシステムは、(i)このシステムを人である患者に張り付けている期間が約7日以内の時にはこのシステムから前記拮抗薬が実質的に放出されないようにしそして(ii)本製剤が不正使用されようとする時、例えばこのシステムが摂取されるか或は溶媒の中に実質的に浸漬される時などには鎮痛薬放出速度に対する拮抗薬放出速度の比率が不正使用を制限するに充分な比率になるような速度で前記拮抗薬を放出させる。本発明の経皮鎮痛薬システムは、鎮痛を人である患者に誘発して少なくとも3日間に渡って維持するに充分な量で鎮痛薬を含有する鎮痛薬貯蔵物を含んで成り、ここで、前記鎮痛薬はフェンタニルまたはこれの類似物でありそして前記類似物をアルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルおよびトレフェンタニルから成る群から選択する。好適な態様における鎮痛薬はフェンタニルまたはスフェンタニル、より好適には塩基形態のフェンタニルまたはスフェンタニルである。前記鎮痛薬貯蔵物は、重合体マトリックス(これは前記鎮痛薬を約1重量%から約20重量%含有する)と場合により透過促進剤を含んで成る。前記鎮痛薬貯蔵物は、未溶解成分を含まない単相構成物を構成していてもよいか、或は前記鎮痛薬を約20重量%以下の量で含有し、透過促進剤を約50重量%以下の量で含有しかつゲル化剤を約0.5から約10重量%含有して成る水性ゲルを構成していてもよい。追加的に、本発明の経皮鎮痛薬システムは、更に、前記鎮痛薬貯蔵物と皮膚の間に位置させる鎮痛薬放出速度制御手段も含んで成る。
ルフィンジニコチネート、ナルメフェン、ナジド、レバロルファン、シクロゾシンおよびこれらの薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する。好適な態様では、そのような拮抗薬を塩、好適には塩基である拮抗薬の塩酸塩として存在させる。
(a)鎮痛を人である患者に誘発して少なくとも3日間に渡って維持するに充分な量で鎮痛薬(この鎮痛薬はフェンタニルまたはこれの類似物でありそして前記類似物はアルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルおよびトレフェンタニルから成る群から選択される)を含んで成る鎮痛薬貯蔵物、
(b)バリヤー層を通して放出されない形態であるがシステムが摂取されたか或は溶媒に実質的に浸漬された時にはそれから放出される前記鎮痛薬用の拮抗薬(ここでは更にそのような拮抗薬をナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、ナロルフィンジニコチネート、ナルメフェン、ナジド、レバロルファン、シクロゾシンおよびこれらの薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する)を含んで成る拮抗薬貯蔵物、
(c)前記拮抗薬貯蔵物を前記鎮痛薬貯蔵物から分離しておりかつ前記鎮痛薬も前記拮抗薬も実質的に透過しないバリヤー層、および
(d)皮膚から遠位の拮抗薬貯蔵物表面に位置していてこのシステムを人である患者に張り付けている期間が約7日以内の時にはこのシステムから前記拮抗薬が実質的に放出されないようにしそして更にこの製剤が不正使用される可能性がある、例えばこのシステムが摂取されたか或は溶媒に実質的に浸漬された時には鎮痛薬放出速度に対する拮抗薬放出速度の比率が不正使用を制限するに充分な比率になるような速度で前記拮抗薬が放出されるようにする拮抗薬放出速度制御手段、
を含んで成る。
の主たる態様は、次のとおりである。
態様1:鎮痛薬を皮膚経由で投与するための経皮システムであって、
(a)フェンタニルおよびこれの類似物から成る群から選択される鎮痛薬を含んで成る鎮痛薬貯蔵物、
(b)前記鎮痛薬用の拮抗薬を含んで成る拮抗薬貯蔵物、
(c)前記拮抗薬貯蔵物を前記鎮痛薬貯蔵物から分離しておりかつ前記鎮痛薬も前記拮抗薬も実質的に透過しないバリヤー層、
を含んで成っていて、(i)このシステムを人である患者に張り付けている期間が約7日以内の時にはこのシステムから前記拮抗薬が実質的に放出されずそして(ii)このシステムが不正使用されようとする時には鎮痛薬放出速度に対する拮抗薬放出速度の比率が不正使用を制限するに充分な比率になるような速度で前記拮抗薬が放出されることで不正使用される可能性が低いシステム。
態様2:更に拮抗薬放出速度制御手段も含んで成る態様1記載のシステム。
態様3:前記拮抗薬放出速度制御手段がこのシステムを人である患者に張り付けている期間が約7日以内の時にはこのシステムから前記拮抗薬が実質的に放出されないようにしそしてこのシステムが不正使用されようとする時には前記拮抗薬が鎮痛薬放出速度に対する拮抗薬放出速度の比率が不正使用を制限するに充分な比率になるような速度で放出されるようにする態様2記載のシステム。
態様4:鎮痛薬を皮膚経由で投与するための経皮システムであって、
(a)フェンタニルおよびこれの類似物から成る群から選択される鎮痛薬を含んで成る鎮痛薬貯蔵物、
(b)前記鎮痛薬用の拮抗薬を含んで成る拮抗薬貯蔵物、
(c)前記拮抗薬貯蔵物を前記鎮痛薬貯蔵物から分離しておりかつ前記鎮痛薬も前記拮抗薬も実質的に透過しないバリヤー層、
を含んで成っていて、(i)このシステムを人である患者に張り付けている期間が約7日以内の時にはこのシステムから前記拮抗薬が実質的に放出されずそして(ii)このシステムが摂取された時または溶媒の中に実質的に浸漬された時には鎮痛薬放出速度に対する拮抗薬放出速度の比率が不正使用を制限するに充分な比率になるような速度で前記拮抗薬が放出されることで不正使用される可能性が低いシステム。
態様5:更に拮抗薬放出速度制御手段も含んで成る態様4記載のシステム。
態様6:前記拮抗薬放出速度制御手段がこのシステムを人である患者に張り付けている期間が約7日以内の時にはこのシステムから前記拮抗薬が実質的に放出されないようにしそしてこのシステムが摂取されたか或は溶媒の中に実質的に浸漬された時には前記拮抗薬が鎮痛薬放出速度に対する拮抗薬放出速度の比率が不正使用を制限するに充分な比率になるような速度で放出されるようにする態様5記載のシステム。
態様7:前記拮抗薬放出速度制御手段が皮膚から遠位の前記拮抗薬貯蔵物表面に位置する態様3または6記載のシステム。
態様8:前記拮抗薬放出速度制御手段が前記拮抗薬貯蔵物上の層、膜、フィルム、コーティング、シートおよび付着物から成る群から選択される態様7記載のシステム。
態様9:前記拮抗薬放出速度制御手段が速度制御用層、速度制御用膜、多孔質膜および微孔性膜から成る群から選択される態様8記載のシステム。
態様10:前記鎮痛薬貯蔵物が鎮痛を人である患者に誘発して少なくとも3日間に渡って維持するに充分な量で鎮痛薬を含んで成る前態様のいずれか記載のシステム。
態様11:前記鎮痛薬貯蔵物が鎮痛を誘発して3−7日間に渡って維持するに充分な量で溶解しているフェンタニルまたはこれの類似物を含んで成る態様10記載のシステム。
態様12:前記鎮痛薬貯蔵物が未溶解成分を含まない単層構成物を含んでなる前態様のいずれか記載のシステム。
態様13:前記鎮痛薬貯蔵物が接着性重合体を用いて生じさせたものである前態様のいずれか記載のシステム。
態様14:前記鎮痛薬貯蔵物がフェンタニルおよびこれの類似物に対して約1重量%から
約25重量%の可溶性を有する重合体を含んで成る態様13記載のシステム。
態様15:前記貯蔵物がフェンタニルまたはこれの類似物を約0.05から約1.75mg/cm2含んで成る態様14記載のシステム。
態様16:前記鎮痛薬貯蔵物が更に透過促進剤も含んで成る態様14記載のシステム。
態様17:前記鎮痛薬貯蔵物が重合体マトリックスと場合により透過促進剤を含んで成っていて前記重合体マトリックスが前記鎮痛薬を約5重量%から約50重量%含んで成る態様11記載のシステム。
態様18:前記鎮痛薬を約1重量%以下の量で含有し、透過促進剤を約25重量%以下の量で含有しかつゲル化剤を約1−10%含有して成る水性ゲルを含んで成る態様17記載のシステム。
態様19:更に前記鎮痛薬貯蔵物と皮膚の間に位置させる鎮痛薬放出速度制御手段も含んで成っていて前記放出速度制御手段が前記鎮痛薬を透過する度合の方がそれが前記透過促進剤を透過する度合よりも低い態様1記載のシステム。
態様20:前記拮抗薬貯蔵物が皮膚から遠位の前記バリヤー層表面に隣接して位置しかつ前記鎮痛薬貯蔵物が皮膚に近位の前記バリヤー層表面に隣接して位置する前態様のいずれか記載のシステム。
態様21:前記拮抗薬貯蔵物が重合体の中に分散している前記拮抗薬を含んで成る前態様のいずれか記載のシステム。
態様22:このシステムが約0.01から約0.2ng/ml・cm2の標準化Cmaxを示す前態様のいずれか記載のシステム。
態様23:このシステムが約3.3から約82.5ng/ml・(mg/時)の正規化Cmaxを示す前態様のいずれか記載のシステム。
態様24:このシステムが約0.1から約10μg/時・cm2のインビボ定常状態鎮痛薬流出速度を示す前態様のいずれか記載のシステム。
態様25:DURAGESIC(商標)経皮フェンタニルシステムと生物学的に同等な前態様のいずれか記載のシステム。
態様26:DURAGESIC(商標)経皮フェンタニルシステムと薬理学的に同等な前態様のいずれか記載のシステム。
態様27:前記鎮痛薬がフェンタニル類似物でありそして前記類似物がアルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルおよびトレフェンタニルから成る群から選択されそして前記拮抗薬がナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、ナロルフィンジニコチネート、ナルメフェン、ナジド、レバロルファン、シクロゾシンおよびこれらの薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択される前態様のいずれか記載のシステム。
態様28:前記鎮痛薬がフェンタニルでありそしてこのシステムが摂取されたか或は溶媒の中にある期間浸漬された時にこのシステムが実質的に示す拮抗薬放出速度と鎮痛薬放出速度の比率が約0.5:1から約20:1である態様25記載のシステム。
態様29:前記鎮痛薬がスフェンタニルでありそしてこのシステムが摂取されたか或は溶媒の中にある期間浸漬された時にこのシステムが実質的に示す拮抗薬放出速度と鎮痛薬放出速度の比率が少なくとも約4:1である態様26記載のシステム。
態様30:前記拮抗薬がナルトレキソンである請求項28または態様29記載のシステム。
態様31:鎮痛薬を皮膚経由で投与するための経皮システムであって、
(a)フェンタニルまたはこれの類似物である鎮痛薬を鎮痛を人である患者に誘発して維持するに充分な量で含んで成る鎮痛薬貯蔵物、
(b)バリヤー層を通して放出されない形態であるがシステムが摂取されたか或は溶媒に実質的に浸漬された時にそれから放出される前記鎮痛薬用の拮抗薬を含んで成る拮抗薬貯蔵物、
(c)前記拮抗薬貯蔵物を前記鎮痛薬貯蔵物から分離しておりかつ前記鎮痛薬も前記拮抗薬も実質的に透過しないバリヤー層、および
(d)皮膚から遠位の前記拮抗薬貯蔵物表面に位置していてこのシステムを人である患者に張り付けている期間が約7日以内の時にはこのシステムから前記拮抗薬が実質的に放出されないようにしそして更にこのシステムが不正使用されようとする時には鎮痛薬放出速度に対する拮抗薬放出速度の比率が不正使用を制限するに充分な比率になるような速度で前記拮抗薬が放出されるようにする拮抗薬放出速度制御手段、
を含んで成ることで不正使用される可能性が低いシステム。
態様32:鎮痛薬を皮膚経由で投与するための経皮システムであって、
(a)フェンタニルまたはこれの類似物である鎮痛薬を鎮痛を人である患者に誘発して維持するに充分な量で含んで成る鎮痛薬貯蔵物、
(b)バリヤー層を通して放出されない形態であるがシステムが摂取されたか或は溶媒に実質的に浸漬された時にそれから放出される前記鎮痛薬用の拮抗薬を含んで成る拮抗薬貯蔵物、
(c)前記拮抗薬貯蔵物を前記鎮痛薬貯蔵物から分離しておりかつ前記鎮痛薬も前記拮抗薬も実質的に透過しないバリヤー層、および
(d)皮膚から遠位の前記拮抗薬貯蔵物表面に位置していてこのシステムを人である患者に張り付けている期間が約7日以内の時にはこのシステムから前記拮抗薬が実質的に放出されないようにしそして更にこのシステムが摂取される或は溶媒の中に実質的に浸漬された時には鎮痛薬放出速度に対する拮抗薬放出速度の比率が不正使用を制限するに充分な比率になるような速度で前記拮抗薬が放出されるようにする拮抗薬放出速度制御手段、
を含んで成ることで不正使用される可能性が低いシステム。
態様33:前記拮抗薬放出速度制御手段が前記拮抗薬貯蔵物上の層、膜、フィルム、コーティング、シートおよび付着物から成る群から選択される態様31または請求項32記載のシステム。
態様34:前記拮抗薬放出速度制御手段が速度制御用層、速度制御用膜、多孔質膜および微孔性膜から成る群から選択される態様33記載のシステム。
態様35:前記鎮痛薬貯蔵物が鎮痛薬を鎮痛を人である患者に誘発して少なくとも3日間に渡って維持するに充分な量で含んで成る前記態様31−34のいずれか記載のシステム。
態様36:前記鎮痛薬貯蔵物が溶解しているフェンタニルまたはこれの類似物を鎮痛を誘発して3−7日間に渡って維持するに充分な量で含んで成る態様35記載のシステム。
態様37:前記鎮痛薬貯蔵物が未溶解成分を含まない単層構成物を含んでなる前記態様31−36のいずれか記載のシステム。
態様38:前記鎮痛薬貯蔵物が接着性重合体を用いて生じさせたものである前記態様31−37のいずれか記載のシステム。
態様39:前記鎮痛薬貯蔵物がフェンタニルおよびこれの類似物に対して約1重量%から約25重量%の可溶性を有する重合体を含んで成る態様38記載のシステム。
態様40:前記貯蔵物がフェンタニルまたはこれの類似物を約0.05から約1.75mg/cm2含んで成る態様39記載のシステム。
態様41:前記鎮痛薬貯蔵物が更に透過促進剤も含んで成る前記態様31−40のいずれか記載のシステム。
態様42:前記鎮痛薬貯蔵物が重合体マトリックスと場合により透過促進剤を含んで成っていて前記重合体マトリックスが前記鎮痛薬を約5重量%から約50重量%含んで成る態様36記載のシステム。
態様43:前記拮抗薬貯蔵物が重合体の中に分散している前記拮抗薬を含んで成る前記態様31−42のいずれか記載のシステム。
態様44:このシステムが約0.01から約0.2ng/ml・cm2の標準化Cmaxを示す前記態様31−43のいずれか記載のシステム。
態様45:このシステムが約3.3から約82.5ng/ml・(mg/時)の正規化Cmaxを示す前記態様31−44のいずれか記載のシステム。
態様46:このシステムが約0.1から約10μg/時・cm2のインビボ定常状態鎮痛
薬流出速度を示す前記態様31−45のいずれか記載のシステム。
態様47:DURAGESIC(商標)経皮フェンタニルシステムと生物学的に同等な前記態様31−46のいずれか記載のシステム。
態様48:DURAGESIC(商標)経皮フェンタニルシステムと薬理学的に同等な前記態様31−46のいずれか記載のシステム。
態様49:前記フェンタニル類似物がアルフェンタニル、ロフェンタニル、レミフェンタニル、スフェンタニルおよびトレフェンタニルから成る群から選択されそして前記拮抗薬がナルトレキソン、メチルナルトレキソン、ナロキソン、ナルブフィン、ナロルフィン、ナロルフィンジニコチネート、ナルメフェン、ナジド、レバロルファン、シクロゾシンおよびこれらの薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択される前記態様31−48のいずれか記載のシステム。
態様50:前記鎮痛薬がフェンタニルでありそしてこのシステムが摂取されたか或は溶媒の中にある期間浸漬された時にこのシステムが実質的に示す拮抗薬放出速度と鎮痛薬放出速度の比率が約0.5:1から約20:1である態様47記載のシステム。
態様51:前記鎮痛薬がスフェンタニルでありそしてこのシステムが摂取されたか或は溶媒の中にある期間浸漬された時にこのシステムが実質的に示す拮抗薬放出速度と鎮痛薬放出速度の比率が少なくとも約4:1である態様48記載のシステム。
態様52:前記拮抗薬がナルトレキソンである請求項50または態様51記載のシステム。
態様53:フェンタニルを皮膚経由で投与するための経皮システムであって、
(a)鎮痛を人に誘発して少なくとも3日間に渡って維持するに充分な量で溶解しているフェンタニルを含有するに充分な度合いでフェンタニルを溶かすポリアクリレート系接着剤を含有していて未溶解成分を含まない単層重合体組成物を含んで成る鎮痛薬貯蔵物、
(b)バリヤー層を通して放出されない形態であるがシステムが摂取されたか或は溶媒に実質的に浸漬された時にはそれから放出される前記鎮痛薬用の拮抗薬を含んで成る拮抗薬貯蔵物、
(c)前記拮抗薬貯蔵物を前記鎮痛薬貯蔵物から分離しておりかつ前記鎮痛薬も前記拮抗薬も実質的に透過しないバリヤー層、および
(d)皮膚から遠位の前記拮抗薬貯蔵物表面に位置していてこのシステムを人である患者に張り付けている期間が約7日以内の時にはこのシステムから前記拮抗薬が実質的に放出されないようにしそして更にこのシステムが摂取されたか或は溶媒に実質的に浸漬された時には鎮痛薬放出速度に対する拮抗薬放出速度の比率が不正使用を制限するに充分な比率になるような速度で前記拮抗薬が放出されるようにする拮抗薬放出速度制御手段、
を含んで成ることで不正使用される可能性が低いシステム。
態様54:フェンタニルを皮膚経由で投与するための経皮システムであって、
(a)鎮痛を人に誘発して少なくとも3日間に渡って維持するに充分な量で溶解しているフェンタニルを含有するに充分な度合いでフェンタニルを溶かすポリアクリレート系接着剤を含有していて未溶解成分を含まない単層重合体組成物を含んで成る鎮痛薬貯蔵物、
(b)バリヤー層を通して放出されない形態であるがシステムが摂取されたか或は溶媒に実質的に浸漬された時にはそれから放出される前記鎮痛薬用の拮抗薬を含んで成る拮抗薬貯蔵物、
(c)前記拮抗薬貯蔵物を前記鎮痛薬貯蔵物から分離しておりかつ前記鎮痛薬も前記拮抗薬も実質的に透過しないバリヤー層、および
(d)皮膚から遠位の前記拮抗薬貯蔵物表面に位置していてこのシステムを人である患者に張り付けている期間が約7日以内の時にはこのシステムから前記拮抗薬が実質的に放出されないようにしそしてこのシステムが摂取されたか或は溶媒にある期間の間浸漬された時には拮抗薬放出速度と鎮痛薬放出速度の比率が約0.5:1から約20:1になるようにする拮抗薬放出速度制御手段、
を含んで成ることで不正使用される可能性が低いシステム。
態様55:(a)前鎮痛薬貯蔵物がフェンタニル塩基を約0.05から約1.75mg/
cm2含んで成り、
(b)前記拮抗薬貯蔵物がポリオレフィン、ポリエチレン、ポリオクテン、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸エチル、ポリスチレン、ポリエチレンオクテン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体(EVA)、エチレンアクリル酸メチル共重合体(EMA)、エチレン−アクリル酸共重合体およびエチレン−アクリル酸エチル共重合体から成る群から選択される重合体もしくは共重合体の中に分散している前記拮抗薬を約0.2から約15mg/cm2含んで成り、
(c)前記バリヤー層がポリウレタン、ポリエチレンおよびエチレン共重合体から成る群から選択される重合体と積層しているポリエステルを含んで成り、そして
(d)前記拮抗薬放出速度制御手段が微孔性超高密度ポリエチレン(UHDPE)、微孔性ポリプロピレン、毛細孔ポリエステル膜、スパンレースドポリエステル、ポリプロピレンおよびポリエチレンから成る群から選択される微孔性層である、
態様53または54記載のシステム。
態様56:このシステムが約0.01から約0.2ng/ml・cm2の標準化Cmaxを示す前記態様53−55のいずれか記載のシステム。
態様57:このシステムが約3.3から約82.5ng/ml・(mg/時)の正規化Cmaxを示す前記態様53−56のいずれか記載のシステム。
態様58:DURAGESIC(商標)経皮フェンタニルシステムと生物学的に同等な前記態様53−57のいずれか記載のシステム。
態様59:前記拮抗薬がナルトレキソンである前記態様53−58のいずれか記載のシステム。
態様60:スフェンタニルを皮膚経由で投与するための経皮システムであって、
(a)鎮痛を人に誘発して少なくとも3日間に渡って維持するに充分な量で溶解しているスフェンタニルを含有するに充分な度合いでスフェンタニルを溶かすポリアクリレート系接着剤を含有していて未溶解成分を含まない単層重合体組成物を含んで成る鎮痛薬貯蔵物、
(b)バリヤー層を通して放出されない形態であるがシステムが摂取されたか或は溶媒に実質的に浸漬された時にはそれから放出される前記鎮痛薬用の拮抗薬を含んで成る拮抗薬貯蔵物、
(c)前記拮抗薬貯蔵物を前記鎮痛薬貯蔵物から分離しておりかつ前記鎮痛薬も前記拮抗薬も実質的に透過しないバリヤー層、および
(d)皮膚から遠位の前記拮抗薬貯蔵物表面に位置していてこのシステムを人である患者に張り付けている期間が約7日以内の時にはこのシステムから前記拮抗薬が実質的に放出されないようにしそして更にこのシステムが摂取されたか或は溶媒に実質的に浸漬された時には鎮痛薬放出速度に対する拮抗薬放出速度の比率が不正使用を制限するに充分な比率になるような速度で前記拮抗薬が放出されるようにする拮抗薬放出速度制御手段、
を含んで成ることで不正使用される可能性が低いシステム。
態様61:スフェンタニルを皮膚経由で投与するための経皮システムであって、
(a)鎮痛を人に誘発して少なくとも3日間に渡って維持するに充分な量で溶解しているスフェンタニルを含有するに充分な度合いでスフェンタニルを溶かすポリアクリレート系接着剤を含有していて未溶解成分を含まない単層重合体組成物を含んで成る鎮痛薬貯蔵物、
(b)バリヤー層を通して放出されない形態であるがシステムが摂取されたか或は溶媒に実質的に浸漬された時にはそれから放出される前記鎮痛薬用の拮抗薬を含んで成る拮抗薬貯蔵物、
(c)前記拮抗薬貯蔵物を前記鎮痛薬貯蔵物から分離しておりかつ前記鎮痛薬も前記拮抗薬も実質的に透過しないバリヤー層、および
(d)皮膚から遠位の前記拮抗薬貯蔵物表面に位置していてこのシステムを人である患者に張り付けている期間が約7日以内の時にはこのシステムから前記拮抗薬が実質的に放出されないようにしそしてこのシステムが摂取されたか或は溶媒にある期間の間浸漬された
時には拮抗薬放出速度と鎮痛薬放出速度の比率が少なくとも約4:1になるようにする拮抗薬放出速度制御手段、
を含んで成ることで不正使用される可能性が低いシステム。
態様62:(a)前鎮痛薬貯蔵物がスフェンタニル塩基を約0.05から約1.75mg/cm2含んで成り、
(b)前記拮抗薬貯蔵物がポリオレフィン、ポリエチレン、ポリオクテン、ポリ酢酸ビニル、ポリアクリル酸メチル、ポリアクリル酸エチル、ポリスチレン、ポリエチレンオクテン共重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体(EVA)、エチレンアクリル酸メチル共重合体(EMA)、エチレン−アクリル酸共重合体およびエチレン−アクリル酸エチル共重合体から成る群から選択される重合体もしくは共重合体の中に分散している前記拮抗薬を約0.2から約15mg/cm2含んで成り、
(c)前記バリヤー層がポリウレタン、ポリエチレンおよびエチレン共重合体から成る群から選択される重合体と積層しているポリエステルを含んで成り、そして
(d)前記拮抗薬放出速度制御手段が微孔性超高密度ポリエチレン(UHDPE)、微孔性ポリプロピレン、毛細孔ポリエステル膜、スパンレースドポリエステル、ポリプロピレンおよびポリエチレンから成る群から選択される微孔性層である、
態様60または61記載システム。
態様63:このシステムが約0.001から約0.05ng/ml・cm2の標準化Cmaxを示す前記態様60−62のいずれか記載のシステム。
態様64:このシステムが約0.04から約10ng/ml・(mg/時)の正規化Cmaxを示す態様60−63のいずれか記載のシステム。
態様65:DURAGESIC(商標)経皮フェンタニルシステムと薬理学的に同等な前記態様60−64のいずれか記載のシステム。
態様66:前記拮抗薬がナルトレキソンである前記請求項60−65のいずれか記載のシステム。
Claims (1)
- 鎮痛薬を皮膚経由で投与するための経皮システムであって、
(a)フェンタニルおよびこれの類似物から成る群から選択される鎮痛薬を含んで成る鎮痛薬貯蔵物、
(b)前記鎮痛薬用の拮抗薬を含んで成る拮抗薬貯蔵物、
(c)前記拮抗薬貯蔵物を前記鎮痛薬貯蔵物から分離しておりかつ前記鎮痛薬も前記拮抗薬も実質的に透過しないバリヤー層、
を含んで成っていて、(i)このシステムを人である患者に張り付けている期間が約7日以内の時にはこのシステムから前記拮抗薬が実質的に放出されずそして(ii)このシステムが不正使用されようとする時には鎮痛薬放出速度に対する拮抗薬放出速度の比率が不正使用を制限するに充分な比率になるような速度で前記拮抗薬が放出されることで不正使用される可能性が低いシステム。
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