JP2011037819A - Method for producing hydroxyalkyltriethylenediamine - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の製造方法に関する。ヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類は、医農薬中間体、有機合成用触媒、化学吸着剤、抗菌剤としての使用が期待される化合物である。 The present invention relates to a method for producing hydroxyalkyltriethylenediamines. Hydroxyalkyltriethylenediamines are compounds that are expected to be used as intermediates for medicines and agricultural chemicals, catalysts for organic synthesis, chemical adsorbents, and antibacterial agents.
ヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の製造方法としては、ピペラジンと２，３−ジブロモプロピオン酸エチルとを反応させて１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−カルボン酸エチルを調製し、次いで得られたエステルを還元して１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン−２−メタノール（ヒドロキシメチルトリエチレンジアミン）を得る方法が知られている（例えば、特許文献１参照）。 As a method for producing hydroxyalkyltriethylenediamines, piperazine and ethyl 2,3-dibromopropionate are reacted to prepare ethyl 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-carboxylate, A method is known in which the obtained ester is reduced to obtain 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-methanol (hydroxymethyltriethylenediamine) (see, for example, Patent Document 1).
しかしながら、この製造方法は、第一工程において副生塩が大量に生成するため、精製が非常に煩雑になる他、低い基質濃度が必要となるため生産性に劣る欠点がある。また第二工程では、還元剤として発火の危険性が高い水素化リチウムアルミニウムを使用するため、工業的にも好ましいとは言えない。また高価な反応基質を使用する事から実用的とは言えない状況にある。 However, since this production method produces a large amount of by-product salt in the first step, purification is very complicated, and a low substrate concentration is required, resulting in poor productivity. In the second step, lithium aluminum hydride, which has a high risk of ignition, is used as the reducing agent, which is not industrially preferable. In addition, it is not practical because it uses an expensive reaction substrate.
本発明は、上記の背景技術に鑑みてなされたものであり、その目的は、発火の危険性が高い還元剤を用いることなく、簡便且つ安全にヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類を製造する方法を提供することである。 The present invention has been made in view of the above-described background art, and an object thereof is to provide a method for producing hydroxyalkyltriethylenediamines easily and safely without using a reducing agent having a high risk of ignition. That is.
本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意検討を重ねた結果、本発明を完成するに至った。 As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have completed the present invention.
すなわち、本発明は以下に示すとおりのヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の製造方法、及びその中間体である。 That is, this invention is a manufacturing method of the hydroxyalkyl triethylenediamine as shown below, and its intermediate body.
［１］下記式（１） [1] The following formula (1)
で示されるヒドロキシアルキルピペラジン類と、下記式（２）
And hydroxyalkylpiperazines represented by the following formula (2)
で示されるアルキレンオキサイド類とを反応させて、下記式（３）
Is reacted with an alkylene oxide represented by the following formula (3):
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体、及び／又は下記式（４）
And / or the following formula (4):
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体を得、これを酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させることを特徴とする下記式（５）
A dihydroxyalkyl piperazine derivative represented by the formula (5) is obtained and subjected to an intramolecular dehydration condensation reaction in the presence of an acid catalyst:
で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類、及び／又は下記式（６）
And / or the following formula (6)
で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の製造方法。
The manufacturing method of hydroxyalkyl triethylenediamine shown by these.
［２］酸触媒が、金属リン酸塩、無機リン化合物、及び有機リン化合物からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を含むことを特徴とする上記［１］に記載のヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の製造方法。 [2] The hydroxyalkyl as described in [1] above, wherein the acid catalyst contains one or more compounds selected from the group consisting of metal phosphates, inorganic phosphorus compounds, and organic phosphorus compounds. A method for producing triethylenediamines.
［３］上記式（１）で示されるヒドロキシアルキルピペラジン類が、下記式（７） [3] The hydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (1) are represented by the following formula (7):
［４］上記式（２）で示されるアルキレンオキサイド類が、エチレンオキサイド又はプロピレンオキサイドであることを特徴とする上記［１］乃至［３］のいずれかに記載の製造方法。 [4] The production method according to any one of [1] to [3], wherein the alkylene oxide represented by the formula (2) is ethylene oxide or propylene oxide.
［５］上記式（３）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体が、下記式（８） [5] A dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by the above formula (3) is represented by the following formula (8):
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジンであることを特徴とする上記［１］乃至［４］のいずれかに記載の製造方法。
The production method according to any one of [1] to [4] above, which is a dihydroxyalkylpiperazine represented by the formula:
［６］上記式（４）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体が、下記式（９） [6] A dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by the above formula (4) is represented by the following formula (9):
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジンであることを特徴とする上記式［１］乃至［５］のいずれかに記載の製造方法。
The production method according to any one of the above formulas [1] to [5], which is a dihydroxyalkylpiperazine represented by the formula:
［７］下記式（８） [7] The following formula (8)
又は、下記式（９）
Or the following formula (9)
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン。
A dihydroxyalkyl piperazine represented by
［８］下記式（３） [8] The following formula (3)
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体、及び／又は下記式（４）
And / or the following formula (4):
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体を、酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させることを特徴とする下記式（５）
A dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by formula (5) is subjected to an intramolecular dehydration condensation reaction in the presence of an acid catalyst:
で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類、及び／又は下記式（６）
And / or the following formula (6)
で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の製造方法。
The manufacturing method of hydroxyalkyl triethylenediamine shown by these.
［９］酸触媒が、金属リン酸塩、無機リン化合物、及び有機リン化合物からなる群より選ばれる１種又は２種以上の化合物を含むことを特徴とする上記［８］に記載のヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の製造方法。 [9] The hydroxyalkyl as described in [8] above, wherein the acid catalyst contains one or more compounds selected from the group consisting of metal phosphates, inorganic phosphorus compounds, and organic phosphorus compounds. A method for producing triethylenediamines.
［１０］上記式（３）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体が、下記式（８） [10] A dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by the above formula (3) is represented by the following formula (8):
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジンであることを特徴とする上記［８］又は［９］に記載の製造方法。
The production method according to [8] or [9] above, which is a dihydroxyalkylpiperazine represented by the formula:
［１１］上記式（４）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体が、下記式（９） [11] A dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by the above formula (4) is represented by the following formula (9):
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジンであることを特徴とする上記［８］乃至［１０］のいずれかに記載の製造方法。
The production method according to any one of [8] to [10] above, which is a dihydroxyalkyl piperazine represented by the formula:
本発明の製造方法によれば、副生塩の生成が無い上に、還元性の化合物を用いないので、従来方法に比べて簡便且つ安全にヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類を得ることができる。 According to the production method of the present invention, since no by-product salt is produced and no reducing compound is used, hydroxyalkyltriethylenediamines can be obtained simply and safely compared to conventional methods.
以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
本発明の製造方法は、上記式（３）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体、及び／又は上記式（４）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体を、酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させて、上記式（５）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類、及び／又は上記式（６）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類を得ることをその特徴とする。 In the production method of the present invention, a dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by the above formula (3) and / or a dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by the above formula (4) is subjected to an intramolecular dehydration condensation reaction in the presence of an acid catalyst. It is characterized by obtaining hydroxyalkyltriethylenediamines represented by the above formula (5) and / or hydroxyalkyltriethylenediamines represented by the above formula (6).
本発明の製造方法においては、上記式（１）で示されるヒドロキシアルキルピペラジン類を、上記式（２）で示されるアルキレンオキサイド類と反応させて、上記式（３）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体、及び／又は上記式（４）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体を得た後、これを酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させて、上記式（５）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類、及び／又は上記式（６）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類を得ることができる。 In the production method of the present invention, a hydroxyalkylpiperazine derivative represented by the above formula (1) is reacted with an alkylene oxide represented by the above formula (2) to produce a dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by the above formula (3). And / or after obtaining a dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by the above formula (4), this is subjected to an intramolecular dehydration condensation reaction in the presence of an acid catalyst to obtain hydroxyalkyltriethylenediamines represented by the above formula (5). And / or hydroxyalkyltriethylenediamine represented by the above formula (6) can be obtained.
上記式（１）、（３）〜（６）中、置換基Ｒ１、Ｒ２は各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数３〜４のアルキル基を表し、具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が例示される。これらのうち、水素原子、メチル基、エチル基が好ましい。また、式（１）、（３）〜（６）中、ｍ、ｎは各々独立して０〜２の整数を表す（ただし、１≦ｍ＋ｎ＜４である）。 In the above formulas (1) and (3) to (6), the substituents R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a linear or branched carbon number of 3 to 3. 4 specifically, a hydrogen atom, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group and the like are exemplified. The Of these, a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group are preferable. In formulas (1) and (3) to (6), m and n each independently represent an integer of 0 to 2 (where 1 ≦ m + n <4).
また、上記式（２）〜（６）中、置換基Ｒ３、Ｒ４は各々独立して、水素原子、メチル基、エチル基、又は直鎖状若しくは分枝状の炭素数３〜４のアルキル基を表し、具体的には、水素原子、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。これらのうち、水素原子、メチル基、エチル基が好ましい。 In the above formulas (2) to (6), the substituents R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, or a linear or branched C 3-4 carbon atom. Represents an alkyl group, and specifically includes a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, and the like. Of these, a hydrogen atom, a methyl group, and an ethyl group are preferable.
上記式（１）で示されるヒドロキシアルキルピペラジン類としては、特に限定するものではないが、例えば、上記式（７）で示される２−ヒドロキシメチルピペラジンや、２−ヒドロキシエチルピペラジン、２−（ヒドロキシプロピル）ピペラジン、ヒドロキシブチルピペラジン、ヒドロキシペンチルピペラジン、ヒドロキシヘキシルピペラジン等が挙げられる。 The hydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (1) are not particularly limited. For example, 2-hydroxymethylpiperazine represented by the above formula (7), 2-hydroxyethylpiperazine, 2- (hydroxy Propyl) piperazine, hydroxybutylpiperazine, hydroxypentylpiperazine, hydroxyhexylpiperazine and the like.
本発明の製造方法において使用される、上記式（１）で示されるヒドロキシアルキルピペラジン類としては、特に限定するものではないが、例えば、エチレンジアミン誘導体をブロモマロン酸ジエチルと反応させた後に、還元、脱保護させて得られたものが挙げられる（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３６，２０７５（１９９３））。また、ピペラジンカルボン酸塩酸塩を触媒存在下で還元して得られたものを用いてもよい。 The hydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (1) used in the production method of the present invention are not particularly limited. For example, after the ethylenediamine derivative is reacted with diethyl bromomalonate, the reduction and desorption are performed. Those obtained by protection are mentioned (J. Med. Chem, 36, 2075 (1993)). Moreover, you may use what was obtained by reducing piperazine carboxylate hydrochloride in the presence of a catalyst.
また、本発明の製造方法において使用される、上記式（２）で示されるアルキレンオキサイド類としては、特に限定するものではないが、例えば、エチレンオキサイド、プロピレンオキサイド等が挙げられる。 Moreover, although it does not specifically limit as alkylene oxides shown by the said Formula (2) used in the manufacturing method of this invention, For example, ethylene oxide, propylene oxide, etc. are mentioned.
本発明の製造方法では、上記式（１）で示されるヒドロキシアルキルピペラジン類を、上記式（２）で示されるアルキレンオキサイド類と反応させることによって、上記式（３）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体、及び／又は（４）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体が得られる。 In the production method of the present invention, the dihydroxyalkyl piperazine derivative represented by the above formula (3) is obtained by reacting the hydroxyalkyl piperazine represented by the above formula (1) with an alkylene oxide represented by the above formula (2). And / or a dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by (4) is obtained.
上記の方法で得られた、上記式（３）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体、及び／又は上記式（４）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体は、上記式（５）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類、及び／又は上記式（６）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類を製造する際の中間体として使用される。 The dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by the above formula (3) and / or the dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by the above formula (4) obtained by the above method is a hydroxyalkyltriethylenediamine represented by the above formula (5). And / or as an intermediate in the production of hydroxyalkyltriethylenediamines represented by the above formula (6).
上記式（３）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体又は上記式（４）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体としては、特に限定するものではないが、例えば、１−ヒドロキシエチル−３−ヒドロキシメチルピペラジン、１−（１’−ヒドロキシプロピル）−３−ヒドロキシメチルピペラジン、１−（２’−ヒドロキシプロピル）−３−ヒドロキシメチルピペラジン、１−ヒドロキシエチル−２−ヒドロキシメチルピペラジン、１−（１’−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシメチルピペラジン、１−（２’−ヒドロキシプロピル）−２−ヒドロキシメチルピペラジン等が挙げられる。これらのうち、好ましくは、上記式（８）又は上記式（９）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジンであり、１−ヒドロキシエチル−３−ヒドロキシメチルピペラジン、１−（２’−ヒドロキシプロピル）−３−ヒドロキシメチルピペラジンが特に好ましい。 The dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by the above formula (3) or the dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by the above formula (4) is not particularly limited, and examples thereof include 1-hydroxyethyl-3-hydroxymethylpiperazine, 1 -(1'-hydroxypropyl) -3-hydroxymethylpiperazine, 1- (2'-hydroxypropyl) -3-hydroxymethylpiperazine, 1-hydroxyethyl-2-hydroxymethylpiperazine, 1- (1'-hydroxypropyl) ) -2-hydroxymethylpiperazine, 1- (2′-hydroxypropyl) -2-hydroxymethylpiperazine, and the like. Of these, dihydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (8) or the above formula (9), preferably 1-hydroxyethyl-3-hydroxymethylpiperazine, 1- (2′-hydroxypropyl) -3- Hydroxymethyl piperazine is particularly preferred.
本発明の製造方法では、上記式（３）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体、及び／又は上記式（４）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体を、酸触媒の存在下、分子内脱水縮合反応させて、上記式（５）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類、及び／又は上記式（６）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類が得られる。 In the production method of the present invention, a dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by the above formula (3) and / or a dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by the above formula (4) is subjected to an intramolecular dehydration condensation reaction in the presence of an acid catalyst. The hydroxyalkyltriethylenediamine represented by the above formula (5) and / or the hydroxyalkyltriethylenediamine represented by the above formula (6) can be obtained.
上記式（５）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類又は上記式（６）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類としては、特に限定するものではないが、例えば、２−ヒドロキシメチルトリエチレンジアミン、２−ヒドロキシメチル−２−メチルトリエチレンジアミン、２−ヒドロキシエチルトリエチレンジアミン、ヒドロキシプロピルトリエチレンジアミン、ヒドロキシブチルトリエチレンジアミン等が挙げられる。 The hydroxyalkyltriethylenediamine represented by the above formula (5) or the hydroxyalkyltriethylenediamine represented by the above formula (6) is not particularly limited. For example, 2-hydroxymethyltriethylenediamine, 2-hydroxy Examples include methyl-2-methyltriethylenediamine, 2-hydroxyethyltriethylenediamine, hydroxypropyltriethylenediamine, and hydroxybutyltriethylenediamine.
本発明の製造方法において、酸触媒としては、例えば、金属リン酸塩、無機リン化合物、有機リン化合物等のリン含有物質、窒素含有物質、硫黄含有物質、ニオブ含有物質、シリカ、アルミナ、シリカ−アルミナ、シリカ−チタニア、ゼオライト、ヘテロポリ酸、第４Ｂ族金属酸化物縮合触媒、第６Ｂ族金属含有縮合触媒、ブレンステッド酸、ルイス酸、リンアミド等が挙げられる。本発明においては、これらのうち金属リン酸塩、無機リン化合物、有機リン化合物等のリン含有物質が特に好ましい。 In the production method of the present invention, examples of the acid catalyst include phosphorus-containing materials such as metal phosphates, inorganic phosphorus compounds, and organic phosphorus compounds, nitrogen-containing materials, sulfur-containing materials, niobium-containing materials, silica, alumina, silica- Alumina, silica-titania, zeolite, heteropolyacid, Group 4B metal oxide condensation catalyst, Group 6B metal-containing condensation catalyst, Bronsted acid, Lewis acid, phosphorus amide and the like can be mentioned. In the present invention, among these, phosphorus-containing substances such as metal phosphates, inorganic phosphorus compounds, and organic phosphorus compounds are particularly preferable.
金属リン酸塩としては、従来公知のものでよく、特に制限はないが、例えば、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸などの金属塩が挙げられる。リン酸と塩を形成する金属としては、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、バリウム、マグネシウム、アルミニウム、チタン、鉄、コバルト、ニッケル、銅、亜鉛、ジルコニウム、パラジウム、銀、スズ、鉛等が挙げられる。 The metal phosphate may be a conventionally known metal phosphate and is not particularly limited, and examples thereof include metal salts such as phosphoric acid, phosphorous acid, and hypophosphorous acid. Examples of metals that form salts with phosphoric acid include sodium, potassium, lithium, calcium, barium, magnesium, aluminum, titanium, iron, cobalt, nickel, copper, zinc, zirconium, palladium, silver, tin, and lead. Can be mentioned.
無機リン化合物としては、従来公知のものでよく、特に制限はないが、例えば、リン酸、亜リン酸、次亜リン酸や、ピロリン酸、トリポリリン酸等の縮合リン酸、メタリン酸等を挙げることができる。 The inorganic phosphorus compound may be a conventionally known one and is not particularly limited. Examples thereof include phosphoric acid, phosphorous acid, hypophosphorous acid, condensed phosphoric acid such as pyrophosphoric acid and tripolyphosphoric acid, and metaphosphoric acid. be able to.
有機リン化合物としては、従来公知のものでよく、特に制限はないが、例えば、リン酸メチル等のリン酸エステル、リン酸ジメチル等のリン酸ジエステル、リン酸トリフェニル等のリン酸トリエステル、亜リン酸メチル、亜リン酸フェニル等の亜リン酸エステル、亜リン酸ジフェニル等の亜リン酸ジエステル、亜リン酸トリフェニル等の亜リン酸トリエステル、フェニルホスホン酸等のアリールホスホン酸、メチルホスホン酸等のアルキルホスホン酸、メチル亜ホスホン酸等のアルキル亜ホスホン酸、フェニル亜ホスホン酸等のアリール亜ホスホン酸、ジメチルホスフィン酸等のアルキルホスフィン酸、ジフェニルホスフィン酸等のアリールホスフィン酸、フェニルメチルホスフィン酸等のアルキルアリールホスフィン酸、ジメチル亜ホスフィン酸等のアルキル亜ホスフィン酸、ジフェニル亜ホスフィン酸等のアリール亜ホスフィン酸、フェニルメチル亜ホスフィン酸等のアルキルアリール亜ホスフィン酸、ラウリルアシッドホスフェイト、トリデシルアシッドホスフェイト、ステアリルアシッドホスフェイト等の酸性リン酸エステル、酸性リン酸エステルの塩類等を挙げることができる。 The organic phosphorus compound may be a conventionally known one, and is not particularly limited. For example, phosphate esters such as methyl phosphate, phosphate diesters such as dimethyl phosphate, phosphate triesters such as triphenyl phosphate, Phosphorous esters such as methyl phosphite and phenyl phosphite, phosphorous diesters such as diphenyl phosphite, phosphorous triesters such as triphenyl phosphite, arylphosphonic acids such as phenylphosphonic acid, methylphosphones Alkylphosphonic acids such as acids, alkylphosphonous acids such as methylphosphonous acid, arylphosphonous acids such as phenylphosphonous acid, alkylphosphinic acids such as dimethylphosphinic acid, arylphosphinic acids such as diphenylphosphinic acid, phenylmethylphosphine Alkylarylphosphinic acids such as acids, dimethylphosphite Alkylphosphinic acids such as acid, arylphosphinic acids such as diphenylphosphinic acid, alkylarylphosphinic acids such as phenylmethylphosphinic acid, lauryl acid phosphate, tridecyl acid phosphate, stearyl acid phosphate, etc. Examples thereof include acidic phosphoric acid esters and acidic phosphoric acid ester salts.
本発明の製造方法では、酸触媒として、これらの化合物から選ばれる一種又は二種以上を用いることができる。 In the production method of the present invention, one or two or more selected from these compounds can be used as the acid catalyst.
本発明の製造方法において、反応は気相で行っても液相で行っても良い。また、反応は懸濁床による回分、半回分、連続式でも、また固定床流通式でも実施できるが、工業的には、固定床流通式が操作、装置、経済性の面から有利である。 In the production method of the present invention, the reaction may be performed in a gas phase or a liquid phase. In addition, the reaction can be carried out by batch, semi-batch, continuous, or fixed bed flow type using a suspended bed, but industrially, the fixed bed flow type is advantageous in terms of operation, equipment, and economy.
本発明の製造方法においては、希釈剤は、窒素ガス、水素ガス、アンモニアガス、水蒸気、炭化水素等の不活性ガスや、水、不活性な炭化水素等の不活性溶媒を用いて、原料である、上記式（１）で示されるヒドロキシアルキルピペラジン類を希釈し、反応を進行させることができる。これらの希釈剤は任意の量で使用でき、特に限定するものではないが、［上記式（１）で示されるヒドロキシアルキルピペラジン類］／［希釈剤］のモル比は０．０１〜１の範囲とすることが好ましい。また、上記式（３）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類及び上記式（４）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類から反応を開始する場合には、［当該ジヒドロキシアルキルピペラジン類から選択されるジヒドロキシアルキルピペラジン類］／［希釈剤］のモル比は０．０１〜１の範囲とすることが好ましい。モル比０．０１以上とすると、上記式（５）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の生産性が向上する。また、モル比１以下とすると、上記式（５）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の選択性が向上する。 In the production method of the present invention, the diluent is a raw material using an inert gas such as nitrogen gas, hydrogen gas, ammonia gas, water vapor or hydrocarbon, or an inert solvent such as water or inert hydrocarbon. A certain hydroxyalkyl piperazine represented by the above formula (1) can be diluted to allow the reaction to proceed. These diluents can be used in any amount and are not particularly limited, but the molar ratio of [hydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (1)] / [diluent] is in the range of 0.01 to 1. It is preferable that In addition, when the reaction is started from the dihydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (3) and the dihydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (4), [dihydroxyalkylpiperazines selected from the dihydroxyalkylpiperazines] ] / [Diluent] molar ratio is preferably in the range of 0.01-1. When the molar ratio is 0.01 or more, the productivity of the hydroxyalkyltriethylenediamine represented by the above formula (5) is improved. When the molar ratio is 1 or less, the selectivity of the hydroxyalkyltriethylenediamine represented by the above formula (5) is improved.
本発明の製造方法において、希釈剤は、上記式（１）で示されるヒドロキシアルキルピペラジン類と同時に反応器内に導入してもよいし、予め上記式（１）で示されるヒドロキシアルキルピペラジン類を希釈剤に溶解させた後に、原料溶液として反応器に導入してもよい。また、上記式（３）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類及び上記式（４）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン類から反応を開始する場合には、希釈剤は、当該ジヒドロキシアルキルピペラジン類と同時に反応器内に導入してもよいし、予め当該ジヒドロキシアルキルピペラジン類を希釈剤に溶解させた後に、原料溶液として反応器に導入してもよい。 In the production method of the present invention, the diluent may be introduced into the reactor simultaneously with the hydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (1), or the hydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (1) may be introduced in advance. After dissolving in a diluent, it may be introduced into the reactor as a raw material solution. In addition, when the reaction is started from the dihydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (3) and the dihydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (4), the diluent is used in the reactor simultaneously with the dihydroxyalkylpiperazines. Alternatively, the dihydroxyalkylpiperazines may be dissolved in a diluent in advance and then introduced into the reactor as a raw material solution.
本発明の製造方法において、反応が気相で行われる場合、通常は、窒素ガス、アルゴンガス等の反応に不活性なガスの共存下で行われる。かかるガスの使用量は上記式（１）で示されるヒドロキシアルキルピペラジン類１モルに対して、通常１〜２０モル、好ましくは２〜１０モルの範囲である。 In the production method of the present invention, when the reaction is carried out in the gas phase, it is usually carried out in the presence of a gas inert to the reaction such as nitrogen gas or argon gas. The amount of the gas used is usually in the range of 1 to 20 mol, preferably 2 to 10 mol, per 1 mol of the hydroxyalkylpiperazines represented by the above formula (1).
本発明の製造方法において、反応温度は、通常１５０〜５００℃、好ましくは２００〜４００℃の範囲である。５００℃以下とすることで、原料及び生成物の分解が抑制されるため、上記式（５）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の選択率が向上し、１５０℃以上とすることで十分な反応速度が得られる。 In the production method of the present invention, the reaction temperature is usually in the range of 150 to 500 ° C, preferably 200 to 400 ° C. Since the decomposition of the raw material and the product is suppressed by setting the temperature to 500 ° C. or lower, the selectivity of the hydroxyalkyltriethylenediamine represented by the above formula (5) is improved. Speed is obtained.
本発明の製造方法においては、反応終了後、上記式（５）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類を含有する反応混合ガスを、水又は酸性水溶液に通じて溶解させ、上記式（５）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類を含有する反応混合液を得る。そして、得られた反応混合液から、抽出、濃縮等の所望の分離精製操作により、上記式（５）で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類を得ることができる。また、ハロゲン化水素酸を用いて、ハロゲン化水素酸塩として得ることもできる。 In the production method of the present invention, after completion of the reaction, the reaction mixed gas containing the hydroxyalkyltriethylenediamine represented by the above formula (5) is dissolved through water or an acidic aqueous solution, and is represented by the above formula (5). To obtain a reaction mixture containing hydroxyalkyltriethylenediamine. And hydroxyalkyltriethylenediamine shown by said Formula (5) can be obtained from the obtained reaction liquid mixture by desired isolation | separation refinement | purification operation, such as extraction and concentration. Moreover, it can also obtain as a hydrohalide salt using hydrohalic acid.
本発明を以下の実施例、比較例により更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定して解釈されるものではない。 The present invention will be described in more detail with reference to the following examples and comparative examples, but the present invention should not be construed as being limited thereto.
なお、ガスクロマトグラフィー質量分析には、アジレント社製、ＨＰ６８９０を使用し、核磁気共鳴分析（１Ｈ−ＮＭＲ及び１３Ｃ−ＮＭＲの測定）には、Ｖａｒｉａｎ社製、Ｇｅｍｉｎｉ−２００を使用した。 Note that HP 6890 manufactured by Agilent was used for gas chromatography mass spectrometry, and Gemini-200 manufactured by Varian was used for nuclear magnetic resonance analysis (measurement of 1 H-NMR and 13 C-NMR).
また、生成物の選択率は、ガスクロマトグラフィー〔ガスクロマトグラフ（島津製作所社製 ＧＣ−１７Ａ）、キャピラリーカラム（Ｊ＆Ｗ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製 ＤＢ−１）、及び検出器（ＦＩＤ）〕で確認した。 Moreover, the selectivity of the product was confirmed by gas chromatography [gas chromatograph (GC-17A, manufactured by Shimadzu Corporation), capillary column (DB-1 manufactured by J & W Scientific), and detector (FID)].
実施例１．
（１）１−ヒドロキシエチル−３−ヒドロキシメチルピペラジンの合成．
Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ，３６，２０７５（１９９３）に記載の方法によって合成したヒドロキシメチルピペラジン１１６．２ｇ（１．０モル）、溶媒としてメタノール２００ｍｌを１０００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下でエチレンオキサイド４４．１ｇ（１．０モル）滴下を開始した。なお、オートクレーブを氷水浴することで滴下開始時の反応温度は０℃に調整した。この時の反応容器圧力は０．１ＭＰａであった。反応時間は３時間であった。反応終了後、オートクレーブを加温して、６０℃で３時間熟成した。その後、反応液は、単蒸留により溶媒であるメタノール、未反応の２−ヒドロキシメチルピペラジン等を留去した。生成物を真空乾燥することで、白色固体１５４．６ｇが得られた。この物質は、上記式（４）で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体に該当する、１−ヒドロキシエチル−３−ヒドロキシメチルピペラジン（以下、表現を簡潔にするため、ＨＥＨＭＰと略す。）であることが、ガスクロマトグラフィー質量分析及び核磁気共鳴分析によって確認された。
Example 1.
(1) Synthesis of 1-hydroxyethyl-3-hydroxymethylpiperazine.
J. et al. Med. Chem, 36, 2075 (1993), 116.2 g (1.0 mol) of hydroxymethylpiperazine synthesized as described above, 200 ml of methanol as a solvent were charged into a 1000 ml autoclave, and 44.1 g (1) of ethylene oxide was added under a nitrogen atmosphere. 0.0 mol) The dropping was started. The reaction temperature at the start of dropping was adjusted to 0 ° C. by bathing the autoclave in an ice water bath. The reaction vessel pressure at this time was 0.1 MPa. The reaction time was 3 hours. After completion of the reaction, the autoclave was heated and aged at 60 ° C. for 3 hours. Thereafter, methanol, which is a solvent, unreacted 2-hydroxymethylpiperazine, and the like were distilled off from the reaction solution by simple distillation. The product was vacuum-dried to obtain 154.6 g of a white solid. This substance is 1-hydroxyethyl-3-hydroxymethylpiperazine (hereinafter abbreviated as HEHMP for the sake of brevity), which corresponds to the dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by the above formula (4). Confirmed by gas chromatography mass spectrometry and nuclear magnetic resonance analysis.
（２）２−ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンの合成．
上述のＨＥＨＭＰ１６．０ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒としてリン酸アルミニウム（和光純薬工業社製、化学用）５．０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は８．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。
(2) Synthesis of 2-hydroxymethyltriethylenediamine.
The above HEHMP 16.0 g (0.10 mol), 100 ml of water as a solvent, 5.0 g of aluminum phosphate (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., for chemical use) as a catalyst were charged into a 200 ml autoclave and heated to 280 ° C. under a nitrogen atmosphere. Heated. The reaction vessel pressure at this time was 8.0 MPa. The reaction time was 2 hours.
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＨＥＨＭＰ転化率は９８％であり、選択率は、２−ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンが９２％，ヒドロキシメチル基が脱離して生成したトリエチレンジアミンは１％以下であった。 As a result of analyzing the product by gas chromatography, the HEHMP conversion was 98%, and the selectivity was 92% for 2-hydroxymethyltriethylenediamine, and 1% or less for triethylenediamine produced by elimination of the hydroxymethyl group. there were.
実施例２．
実施例１（１）で得られたＨＥＨＭＰ１６．０ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒としてフェニルホスホン酸（和光純薬工業社製、化学用）５．０ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は８．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。
Example 2
A 200 ml autoclave was charged with 16.0 g (0.10 mol) of HEHMP obtained in Example 1 (1), 100 ml of water as a solvent, and 5.0 g of phenylphosphonic acid (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., for chemical use) as a catalyst. And heated to 280 ° C. under a nitrogen atmosphere. The reaction vessel pressure at this time was 8.0 MPa. The reaction time was 2 hours.
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＨＥＨＭＰ転化率は８８％であり、選択率は、２−ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンが８５％，ヒドロキシメチル基が脱離して生成したトリエチレンジアミンが５％であった。 As a result of analyzing the product by gas chromatography, the HEHMP conversion was 88%, and the selectivity was 85% for 2-hydroxymethyltriethylenediamine and 5% for triethylenediamine formed by elimination of the hydroxymethyl group. It was.
実施例３．
実施例１（１）で得られたＨＥＨＭＰ１６．０ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒として８５％−リン酸（キシダ化学社製、試薬特級）１．９ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２５０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は３．２ＭＰａであった。反応時間は４時間であった。
Example 3
A 200 ml autoclave was charged with 16.0 g (0.10 mol) of HEHMP obtained in Example 1 (1), 100 ml of water as a solvent, and 1.9 g of 85% -phosphoric acid (made by Kishida Chemical Co., Ltd., reagent special grade) as a catalyst. And heated to 250 ° C. under a nitrogen atmosphere. The reaction vessel pressure at this time was 3.2 MPa. The reaction time was 4 hours.
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＨＥＨＭＰ転化率は９４％であり、選択率は、２−ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンが４６％，ヒドロキシメチル基が脱離して生成したトリエチレンジアミンが４％であった。 As a result of analyzing the product by gas chromatography, the HEHMP conversion was 94%, and the selectivity was 46% for 2-hydroxymethyltriethylenediamine and 4% for triethylenediamine formed by elimination of the hydroxymethyl group. It was.
実施例４．
実施例１（１）で得られたＨＥＨＭＰ１６．０ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒として亜リン酸（キシダ化学社製、試薬特級）１．６ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２５０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は３．１ＭＰａであった。反応時間は４時間であった。
Example 4
HEHMP 16.0 g (0.10 mol) obtained in Example 1 (1), 100 ml of water as a solvent, 1.6 g of phosphorous acid (made by Kishida Chemical Co., Ltd., reagent grade) as a catalyst were charged into a 200 ml autoclave, and nitrogen was added. Heated to 250 ° C. under atmosphere. The reaction vessel pressure at this time was 3.1 MPa. The reaction time was 4 hours.
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＨＥＨＭＰ転化率は７４％であり、選択率は、２−ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンが６５％，ヒドロキシメチル基が脱離して生成したトリエチレンジアミンが１％であった。 As a result of analyzing the product by gas chromatography, the HEHMP conversion was 74%, and the selectivity was 65% for 2-hydroxymethyltriethylenediamine and 1% for triethylenediamine formed by elimination of the hydroxymethyl group. It was.
実施例５．
実施例１（１）で得られたＨＥＨＭＰ１６．０ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒として３１％−次亜リン酸（和光純薬工業社製、試薬一級）５．３ｇを２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素雰囲気下で２５０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は３．１ＭＰａであった。反応時間は４時間であった。
Example 5 FIG.
200 ml of 16.0 g (0.10 mol) of HEHMP obtained in Example 1 (1), 100 ml of water as a solvent, and 53 g of 31% -hypophosphorous acid (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd., reagent grade 1) as a catalyst. The autoclave was filled and heated to 250 ° C. under a nitrogen atmosphere. The reaction vessel pressure at this time was 3.1 MPa. The reaction time was 4 hours.
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＨＥＨＭＰ転化率は７５％であり、選択率は、２−ヒドロキシメチルトリエチレンジアミンが５５％，ヒドロキシメチル基が脱離して生成したトリエチレンジアミンが１％であった。 As a result of analyzing the product by gas chromatography, the HEHMP conversion rate was 75%, and the selectivity was 55% for 2-hydroxymethyltriethylenediamine and 1% for triethylenediamine formed by elimination of the hydroxymethyl group. It was.
実施例６．
（１）１−（２’−ヒドロキシプロピル）−３−ヒドロキシメチルピペラジンの合成．
実施例１（１）において、エチレンオキサイド４４．１ｇ（１．０モル）の代わりにプロピレンオキサイド５８．１ｇ（１．０モル）を用いた以外は、実施例１（１）に記載した方法に従い実施し、黄色液体１６０．５ｇを得た。ガスクロマトグラフィー質量分析により、本化合物は、１−（２’−ヒドロキシプロピル）−３−ヒドロキシメチルピペラジンと１−（１’−ヒドロキシプロピル）−３−ヒドロキシメチルピペラジンが９２：８の比率で混在することを確認した。
Example 6
(1) Synthesis of 1- (2′-hydroxypropyl) -3-hydroxymethylpiperazine.
In Example 1 (1), according to the method described in Example 1 (1) except that 58.1 g (1.0 mol) of propylene oxide was used instead of 44.1 g (1.0 mol) of ethylene oxide. Implementation gave 160.5 g of a yellow liquid. According to gas chromatography mass spectrometry, this compound is a mixture of 1- (2′-hydroxypropyl) -3-hydroxymethylpiperazine and 1- (1′-hydroxypropyl) -3-hydroxymethylpiperazine in a ratio of 92: 8. Confirmed to do.
（２）２−ヒドロキシメチル−６−メチル（又は５−メチル）トリエチレンジアミンの合成．
実施例（４）において、ＨＥＨＭＰ１６．０ｇ（０．１０モル）の代わりに実施例６（１）で得た１−ヒドロキシプロピル−３−ヒドロキシメチルピペラジン混合溶液１７．４ｇ（０．１０モル）を用いる以外は、実施例４に記載した方法に従い実施し、褐色油状物１７．０ｇを得た。
(2) Synthesis of 2-hydroxymethyl-6-methyl (or 5-methyl) triethylenediamine.
In Example (4), 17.4 g (0.10 mol) of the 1-hydroxypropyl-3-hydroxymethylpiperazine mixed solution obtained in Example 6 (1) was used instead of 16.0 g (0.10 mol) of HEHMP. Except for the use, the method was carried out according to the method described in Example 4 to obtain 17.0 g of a brown oily substance.
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＨＥＨＭＰ転化率は８６％であり、選択率は、２−ヒドロキシメチル−６−（又は５−）メチルトリエチレンジアミンが４６％，ヒドロキシメチル基が脱離、生成したメチルピペラジンが８％、メチルトリエチレンジアミンが１％であった。 As a result of analyzing the product by gas chromatography, the HEHMP conversion was 86%, the selectivity was 46% for 2-hydroxymethyl-6- (or 5-) methyltriethylenediamine, and the hydroxymethyl group was eliminated. The produced methylpiperazine was 8% and methyltriethylenediamine was 1%.
比較例１．
実施例１（１）で得られたＨＥＨＭＰ１６．０ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、触媒を添加せずに、２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素パージ後、２８０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は８．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。
Comparative Example 1
16.0 g (0.10 mol) of HEHMP obtained in Example 1 (1), 100 ml of water as a solvent, 200 ml of an autoclave were added without adding a catalyst, and the mixture was heated to 280 ° C. after purging with nitrogen. The reaction vessel pressure at this time was 8.0 MPa. The reaction time was 2 hours.
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＨＥＨＭＰ転化率は０％であった。 As a result of analyzing the product by gas chromatography, the HEHMP conversion was 0%.
比較例２．
実施例１（１）で得られたＨＥＨＭＰ１６．０ｇ（０．１０モル）、溶媒として水１００ｍｌ、ラネーニッケル触媒１０．０ｇ（乾燥重量５．０ｇ）を２００ｍｌオートクレーブに充填し、窒素パージ後、水素加圧した状態で１５０℃に加熱した。この時の反応容器圧力は１０．０ＭＰａであった。反応時間は２時間であった。
Comparative Example 2
16.0 g (0.10 mol) of HEHMP obtained in Example 1 (1), 100 ml of water as a solvent, 10.0 g of Raney nickel catalyst (dry weight 5.0 g) were charged into a 200 ml autoclave, purged with nitrogen, and then hydrogenated. It heated to 150 degreeC in the pressurized state. The reaction vessel pressure at this time was 10.0 MPa. The reaction time was 2 hours.
生成物をガスクロマトグラフィーで分析した結果、ＨＥＨＭＰ転化率は０％であった。 As a result of analyzing the product by gas chromatography, the HEHMP conversion was 0%.
Claims (11)
で示されるヒドロキシアルキルピペラジン類と、下記式（２）
で示されるアルキレンオキサイド類とを反応させて、下記式（３）
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体、及び／又は下記式（４）
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体を得、これを酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させることを特徴とする下記式（５）
で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類、及び／又は下記式（６）
で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の製造方法。 Following formula (1)
And hydroxyalkylpiperazines represented by the following formula (2)
Is reacted with an alkylene oxide represented by the following formula (3):
And / or the following formula (4):
A dihydroxyalkyl piperazine derivative represented by the formula (5) is obtained and subjected to an intramolecular dehydration condensation reaction in the presence of an acid catalyst:
And / or the following formula (6)
The manufacturing method of hydroxyalkyl triethylenediamine shown by these.
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジンであることを特徴とする請求項１乃至請求項４のいずれかに記載の製造方法。 A dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by the formula (3) is represented by the following formula (8):
The production method according to claim 1, which is a dihydroxyalkyl piperazine represented by the formula:
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジンであることを特徴とする請求項１乃至請求項５のいずれかに記載の製造方法。 A dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by the formula (4) is represented by the following formula (9):
The production method according to any one of claims 1 to 5, which is a dihydroxyalkylpiperazine represented by the formula:
又は、下記式（９）
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン。 Following formula (8)
Or the following formula (9)
A dihydroxyalkyl piperazine represented by
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体、及び／又は下記式（４）
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジン誘導体を、酸触媒の存在下で分子内脱水縮合反応させることを特徴とする下記式（５）
で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類、及び／又は下記式（６）
で示されるヒドロキシアルキルトリエチレンジアミン類の製造方法。 Following formula (3)
And / or the following formula (4):
A dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by formula (5) is subjected to an intramolecular dehydration condensation reaction in the presence of an acid catalyst:
And / or the following formula (6)
The manufacturing method of hydroxyalkyl triethylenediamine shown by these.
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジンであることを特徴とする請求項８又は請求項９に記載の製造方法。 A dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by the formula (3) is represented by the following formula (8):
The production method according to claim 8, wherein the dihydroxyalkyl piperazine is represented by the formula:
で示されるジヒドロキシアルキルピペラジンであることを特徴とする請求項８乃至請求項１０のいずれかに記載の製造方法。 A dihydroxyalkylpiperazine derivative represented by the formula (4) is represented by the following formula (9):
The production method according to claim 8, wherein the production method is dihydroxyalkylpiperazine represented by the formula:
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