JP2011006408A - Therapeutic or prophylactic drug for disease associated with activity of neurotrophic factor - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防剤に関する。 The present invention relates to a therapeutic or prophylactic agent for diseases involving neurotrophic factor activity.
ＢＤＮＦ、およびＮＧＦ等の神経栄養因子は、中枢および末梢神経系細胞の分化、機能維持、シナプス形成、および損傷時の再生および修復などに重要な役割を演じるタンパク質であり、神経変性疾患、糖尿病性神経障害、筋萎縮性側策硬化症、多発性硬化症、脳虚血性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、うつ病、およびがん化学療法等による末梢神経障害等の治療等に有効であることが知られている（非特許文献２、３、４および５）。しかしながら神経栄養因子は分子量１万以上の高分子タンパク質であり、このような高分子タンパク質を治療剤として用いる場合、投与方法上の制約や安全性の問題があることも知られている（非特許文献６および７）ことから、副作用の少ない神経栄養因子の作用を増強する低分子化合物の提供が切望されている。
一方で、神経栄養因子によってある種の転写調節因子の発現が制御されていることが知られており（非特許文献１参照）、神経栄養因子によって発現が制御されている転写調節因子の１つとしてＮＸＦが知られている（特許文献１参照）。
また、ＮＸＦが欠損したマウスでは、神経変性疾患の原因の一つとして考えられているグルタミン酸毒性を惹起した際に神経変性疾患の症状が重篤にあらわれることから、ＮＸＦが神経保護作用に重要な役割を持つことが知られている（特許文献２参照）。
ところで、特許文献３〜６等には、それぞれチアジアゾール化合物が開示されているが、これらの化合物がＮＸＦ発現の誘導能を有することの示唆は無い。
Neurotrophic factors such as BDNF and NGF are proteins that play an important role in central and peripheral nervous system cell differentiation, functional maintenance, synapse formation, regeneration and repair upon injury, and neurodegenerative diseases, diabetic Effective for the treatment of neuropathy, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, cerebral ischemic disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's chorea, depression, peripheral neuropathy caused by cancer chemotherapy, etc. (Non-Patent Documents 2, 3, 4, and 5). However, a neurotrophic factor is a high molecular weight protein having a molecular weight of 10,000 or more, and it is known that when such a high molecular weight protein is used as a therapeutic agent, there are restrictions on the administration method and safety problems (non-patented). From the references 6 and 7), there is an urgent need to provide a low molecular weight compound that enhances the action of a neurotrophic factor with few side effects.
On the other hand, it is known that the expression of certain transcriptional regulatory factors is controlled by neurotrophic factors (see Non-Patent Document 1), and one of the transcriptional regulatory factors whose expression is controlled by neurotrophic factors. NXF is known (see Patent Document 1).
In mice lacking NXF, symptom of neurodegenerative disease appears serious when glutamate toxicity, which is considered as one of the causes of neurodegenerative disease, is induced. Therefore, NXF is important for neuroprotective action. It is known to have a role (see Patent Document 2).
By the way, although thiadiazole compounds are disclosed in Patent Documents 3 to 6 and the like, there is no suggestion that these compounds have the ability to induce NXF expression.
上述のように、神経栄養因子の活性を増強する低分子化合物の開発・提供が切望されている。 As described above, development and provision of low molecular weight compounds that enhance the activity of neurotrophic factors are eagerly desired.
そこで発明者らは、ＮＸＦ発現の誘導能を指標に、神経栄養因子の活性を増強する化合物を探索した結果、式
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
水素原子、
置換されていてもよいアルキル基、または
置換されていてもよい環状基を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成してもよく、及び
Ａｒは、
置換されていてもよく、かつ単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。]で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物（本明細書中、化合物（Ｉ）と称する場合がある。また、本明細書中、本発明の化合物と称する場合がある。）が神経栄養因子の活性を増強し、かつ神経細胞保護作用することを見出し、本発明に至った。
Therefore, the inventors searched for a compound that enhances the activity of neurotrophic factor using the ability to induce NXF expression as an index,
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom,
Represents an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted cyclic group, or R 1 and R 2 are
Together with the nitrogen atom to which they are attached, it may form a non-aromatic nitrogen-containing heterocycle which may be substituted, and Ar is
It represents a monocyclic aromatic group which may be substituted and may be condensed with a monocyclic or bicyclic ring. ], A pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof (in this specification, sometimes referred to as compound (I). In this specification, when referred to as a compound of the present invention) Has been found to enhance the activity of neurotrophic factor and to protect nerve cells, leading to the present invention.
本発明は、以下の[１］〜［１４］等を提供するものである。
［１］
式
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して
(1)水素原子、
(2)アルコキシ基、および非芳香族複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基、または
(3)アルキル基、アルコキシ基、および非芳香族複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を表す（但し、Ｒ１が水素原子であるときは、Ｒ２は水素原子ではない。）か、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族含窒素複素環を形成し；
Ａｒは、
式
環Ａは、Ｒ３以外にハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい芳香族６員環を表し、
環Ｂは、Ｒ３以外にハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい芳香族５員環を表し、
環Ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい６員芳香族環を表し、
環Ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい５〜６員環を表し
（但し、環Ｃが、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよいベンゼン環であるときは、環Ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環である。
また、環Ｃが、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい６員の芳香族複素環であるときは、環Ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい５〜６員の脂環式炭化水素環、または６員の複素環である。）、
環Ｅは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい芳香族５員環を表し、
環Ｆは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基をそれぞれ有していてもよい５〜６員の脂環式炭化水素環または５〜６員の複素環を表し、
Ｒ３は、
(1)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル基、
(2)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、
(3)カルバモイル基、
(4)モノ−アルキルカルバモイル基、
(5)ジ−アルキルカルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)アルコキシカルボニル基、または
(8)式Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−（Ｒ３ｄ）ｎ−
（式中、
ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、または１であり、
Ｒ３ａは、
(a)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、
(b)非芳香族複素環基、
(c)芳香族複素環基、
(d)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル基、または
(e)３個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｄは、それぞれ独立して、アルキレン基を表し、
Ｒ３ｃは、−Ｏ−、−ＮＲｙ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｙ−、−ＮＲｙ−ＣＯ−、−ＮＲｙ−Ｓ（Ｏ）ｑ−、または−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲｙ−を表す。
ｑは、０〜２の整数を表し、Ｒｙは、水素原子、アルキル基、または脂環式炭化水素基を表す。
但し、ｌおよびｎがともに０であるとき、Ｒ３ａは、非芳香族複素環基、およびトリフルオロメチル基ではない。）
で表される基を表し、
Ｘ１は、炭素原子、または窒素原子を表し、
Ｘ２は、酸素原子、または硫黄原子を表し、
Ｘ３は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を表し、及び
Ｘ４は、窒素原子を表す。）
を表す。]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
［２］
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
(1)水素原子、
(2)Ｃ１−６アルキル基、または
(3)Ｃ３−６シクロアルキル基
である（但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではない。）か、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の非芳香族含窒素複素環を形成している
前記［１］に記載の化合物。
［３］
Ａｒは、
式
で表される基である前記［１］に記載の化合物。
［４］
Ａｒは、式
環Ａは、Ｒ３以外に置換基を有さない芳香族６員環であり、
Ｒ３は、
(1)Ｃ３−６アルキニル基、
(2)Ｃ３−６アルケニル基、
(3)カルバモイル基、
(4)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(5)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
(8)式Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−
（式中、
ｌおよびｍは、それぞれ独立して、０、または１であり、
Ｒ３ａは、
(a)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(b)５〜６員の非芳香族複素環基、
(c)５〜６員の芳香族複素環基、
(d)ハロゲン原子で置換されたフェニル基、または
(e)３個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ３ｂは、Ｃ１−３アルキレン基を表し、
Ｒ３ｃは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＯ−を表す。
ｑは、０〜２の整数を表す。）
で表される基であり、
Ｘ１は、炭素原子、または窒素原子であり、及び
Ｘ２は、酸素原子、または硫黄原子である。）
で表される基である前記［３］に記載の化合物。
［５］
Ａｒは、
で表される基である前記［１］に記載の化合物。
［６］
Ａｒは、
式
（１）環Ｃは、ベンゼン環であり、かつ環Ｄは、５〜６員の芳香族複素環であるか、あるいは
（２）環Ｃは、６員の複素環であり、かつ環Ｄは、ベンゼン環である。）
で表される基、または
式
環Ｆは、ベンゼン環であり、及び
その他の記号は前記と同意義を表す。）
で表される基である
前記［５］に記載の化合物。
［７］
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して
(1)水素原子、
(2)Ｃ１−６アルキル基、または
(3)Ｃ３−６シクロアルキル基
である（但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではない。）か、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の非芳香族含窒素複素環を形成し、
Ａｒは、式
環Ａは、Ｒ３以外に置換基を有さない芳香族６員環であり、
Ｒ３は、
(1)Ｃ３−６アルキニル基、
(2)Ｃ３−６アルケニル基、
(3)カルバモイル基、
(4)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(5)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
(8)式Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−
（式中、
ｌおよびｍは、それぞれ独立して、０、または１であり、
Ｒ３ａは、
(a)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(b)５〜６員の非芳香族複素環基、
(c)５〜６員の芳香族複素環基、
(d)ハロゲン原子で置換されたフェニル基、または
(e)３個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ３ｂは、Ｃ１−３アルキレン基を表し、及び
Ｒ３ｃは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＯ−を表す。
ｑは、０〜２の整数を表す。）
で表される基であり、及び
Ｘ１は、炭素原子、または窒素原子である。）
で表される基、
式
（１）環Ｃは、ベンゼン環であり、かつ環Ｄは、５〜６員の芳香族複素環であるか、あるいは、
（２）環Ｃは、６員の複素環であり、かつ環Ｄは、ベンゼン環である）
で表される基、または
式
環Ｆは、ベンゼン環であり、及び
その他の記号は前記と同意義を表す。）
で表される基
である
前記［１］に記載の化合物。
［８］
前記［１］に記載の化合物を含有する医薬組成物。
［９］
神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防剤、または理学療法効果の促進剤である前記［８］に記載の医薬組成物。
［１０］
神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防剤、または理学療法効果の促進剤が、脳虚血性疾患、または糖尿病性神経障害の治療、または予防剤である前記［９］に記載の医薬組成物。
［１１］
式
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
水素原子、
置換されていてもよいアルキル基、または
置換されていてもよい環状基を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成し、及び
Ａｒは、
置換されていてもよく、かつ単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防剤、または理学療法効果の促進剤。
［１２］
脳虚血性疾患、または糖尿病性神経障害の治療、または予防剤である前記［１１］に記載の医薬組成物。
［１３］
式
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
水素原子、
置換されていてもよいアルキル基、または
置換されていてもよい環状基を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成し、及び
Ａｒは、
置換されていてもよく、かつ単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防方法、又は理学療法効果の促進方法。
［１４］
神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防剤、又は理学療法効果の促進剤を製造するための、式
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
水素原子、
置換されていてもよいアルキル基、または
置換されていてもよい環状基を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成し、及び
Ａｒは、
置換されていてもよく、かつ単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物の使用。
The present invention provides the following [1] to [14] and the like.
[1]
formula
R 1 and R 2 are each independently
(1) hydrogen atom,
(2) an alkyl group optionally substituted with one or more substituents selected from an alkoxy group and a non-aromatic heterocyclic group, or
(3) represents an alicyclic hydrocarbon group which may be substituted with one or more substituents selected from an alkyl group, an alkoxy group, and a non-aromatic heterocyclic group (provided that R 1 is a hydrogen atom) In some cases, R 2 is not a hydrogen atom.) Or R 1 and R 2 are
Together with the nitrogen atom to which they are attached, forms a non-aromatic nitrogen-containing heterocycle;
Ar is
formula
Ring A represents an aromatic 6-membered ring optionally having one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group in addition to R 3 ;
Ring B represents an aromatic 5-membered ring optionally having one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group in addition to R 3 ;
Ring C represents a 6-membered aromatic ring optionally having one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, a carboxy group, an alkyl group, and an alkoxy group,
Ring D represents a 5- to 6-membered ring optionally having one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, a carboxy group, an alkyl group, and an alkoxy group ( Provided that when ring C is a benzene ring optionally having one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group, ring D is a halogen atom. It is a 5- to 6-membered aromatic heterocycle optionally having one or more substituents selected from an atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, a carboxy group, an alkyl group, and an alkoxy group.
Ring C may have one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, a carboxy group, an alkyl group, and an alkoxy group. When it is a ring, the ring D may have one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, a carboxy group, an alkyl group, and an alkoxy group. It is a 6-membered alicyclic hydrocarbon ring or a 6-membered heterocyclic ring. ),
Ring E represents an aromatic 5-membered ring optionally having one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group,
Ring F is a 5- to 6-membered alicyclic hydrocarbon ring that may have one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group, or 5 Represents a 6-membered heterocycle,
R 3 is
(1) an alkynyl group optionally substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxyl group,
(2) an alkenyl group that may be substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group,
(3) a carbamoyl group,
(4) mono-alkylcarbamoyl group,
(5) a di-alkylcarbamoyl group,
(6) a carboxy group,
(7) an alkoxycarbonyl group, or
(8) Formula R 3a- (R 3b ) 1- (R 3c ) m- (R 3d ) n-
(Where
l, m and n are each independently 0 or 1,
R 3a is
(a) an alicyclic hydrocarbon group which may be substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group;
(b) a non-aromatic heterocyclic group,
(c) an aromatic heterocyclic group,
(d) a phenyl group substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an amino group, a sulfamoyl group, a carboxy group, or
(e) represents an alkyl group substituted with 3 or more halogen atoms,
R 3b and R 3d each independently represent an alkylene group,
R 3c is —O—, —NR y —, —S (O) q —, —CO—O—, —O—CO—, —CO—NR y —, —NR y —CO—, —NR y. -S (O) q -, or -S (O) q -NR y - represents a.
q represents an integer of 0 to 2, and R y represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an alicyclic hydrocarbon group.
However, when l and n are both 0, R 3a is not a non-aromatic heterocyclic group or a trifluoromethyl group. )
Represents a group represented by
X 1 represents a carbon atom or a nitrogen atom,
X 2 represents an oxygen atom or a sulfur atom,
X 3 represents an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom, and X 4 represents a nitrogen atom. )
Represents. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
[2]
R 1 and R 2 are each independently
(1) hydrogen atom,
(2) a C 1-6 alkyl group, or
(3) a C 3-6 cycloalkyl group (provided that when R 1 is a hydrogen atom, R 2 is not a hydrogen atom), or R 1 and R 2 are
The compound according to [1] above, which forms a 3- to 8-membered non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring together with the nitrogen atom to which they are bonded.
[3]
Ar is
formula
The compound according to [1], which is a group represented by the formula:
[4]
Ar is the formula
Ring A is an aromatic 6-membered ring having no substituent other than R 3 ,
R 3 is
(1) a C 3-6 alkynyl group,
(2) a C 3-6 alkenyl group,
(3) a carbamoyl group,
(4) mono-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
(5) a di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
(6) a carboxy group,
(7) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, or
(8) Formula R 3a- (R 3b ) 1- (R 3c ) m-
(Where
l and m are each independently 0 or 1,
R 3a is
(a) a C 3-6 cycloalkyl group,
(b) a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group,
(c) a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group,
(d) a phenyl group substituted with a halogen atom, or
(e) represents an alkyl group substituted with 3 or more halogen atoms,
R 3b represents a C 1-3 alkylene group,
R 3c represents —O—, —S (O) 2 —, —CO—NH—, or —NH—CO—.
q represents the integer of 0-2. )
A group represented by
X 1 is a carbon atom or a nitrogen atom, and X 2 is an oxygen atom or a sulfur atom. )
The compound according to [3] above, which is a group represented by the formula:
[5]
Ar is
The compound according to [1], which is a group represented by the formula:
[6]
Ar is
formula
(1) Ring C is a benzene ring and Ring D is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring, or (2) Ring C is a 6-membered heterocyclic ring, and Ring D is A benzene ring. )
Or a group represented by
Ring F is a benzene ring, and other symbols are as defined above. )
The compound of the above-mentioned [5], which is a group represented by
[7]
R 1 and R 2 are each independently
(1) hydrogen atom,
(2) a C 1-6 alkyl group, or
(3) a C 3-6 cycloalkyl group (provided that when R 1 is a hydrogen atom, R 2 is not a hydrogen atom), or R 1 and R 2 are
Together with the nitrogen atom to which they are attached, a 3-8 membered non-aromatic nitrogen-containing heterocycle is formed,
Ar is the formula
Ring A is an aromatic 6-membered ring having no substituent other than R 3 ,
R 3 is
(1) a C 3-6 alkynyl group,
(2) a C 3-6 alkenyl group,
(3) a carbamoyl group,
(4) mono-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
(5) a di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
(6) a carboxy group,
(7) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, or
(8) Formula R 3a- (R 3b ) 1- (R 3c ) m-
(Where
l and m are each independently 0 or 1,
R 3a is
(a) a C 3-6 cycloalkyl group,
(b) a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group,
(c) a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group,
(d) a phenyl group substituted with a halogen atom, or
(e) represents an alkyl group substituted with 3 or more halogen atoms,
R 3b represents a C 1-3 alkylene group, and R 3c represents —O—, —S (O) 2 —, —CO—NH—, or —NH—CO—.
q represents the integer of 0-2. )
And X 1 is a carbon atom or a nitrogen atom. )
A group represented by
formula
(1) Ring C is a benzene ring and Ring D is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring, or
(2) Ring C is a 6-membered heterocyclic ring, and Ring D is a benzene ring)
Or a group represented by
Ring F is a benzene ring, and other symbols are as defined above. )
The compound according to [1], which is a group represented by the formula:
[8]
The pharmaceutical composition containing the compound as described in said [1].
[9]
The pharmaceutical composition according to the above [8], which is a therapeutic or preventive agent for a disease involving the activity of a neurotrophic factor, or an accelerator for a physical therapy effect.
[10]
The treatment or prevention agent for a disease involving the activity of neurotrophic factor, or the accelerator for physiotherapy effect is the treatment or prevention agent for cerebral ischemic disease or diabetic neuropathy according to the above [9]. Pharmaceutical composition.
[11]
formula
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom,
Represents an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted cyclic group, or R 1 and R 2 are
Together with the nitrogen atom to which they are attached, forms an optionally substituted non-aromatic nitrogen-containing heterocycle, and Ar is
It represents a monocyclic aromatic group which may be substituted and may be condensed with a monocyclic or bicyclic ring. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, a therapeutic or prophylactic agent for a disease involving the activity of neurotrophic factor, or an accelerator for a physiotherapy effect.
[12]
The pharmaceutical composition according to [11] above, which is a therapeutic or preventive agent for cerebral ischemic disease or diabetic neuropathy.
[13]
formula
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom,
Represents an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted cyclic group, or R 1 and R 2 are
Together with the nitrogen atom to which they are attached, forms an optionally substituted non-aromatic nitrogen-containing heterocycle, and Ar is
It represents a monocyclic aromatic group which may be substituted and may be condensed with a monocyclic or bicyclic ring. ]
A method for treating or preventing a disease involving neurotrophic factor activity, which comprises administering an effective amount of a compound represented by the formula: pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof, to a mammal; Or a method of promoting the effect of physical therapy.
[14]
Formula for the manufacture of a therapeutic or prophylactic agent for a disease involving the activity of neurotrophic factor, or an accelerator for the effect of physiotherapy
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom,
Represents an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted cyclic group, or R 1 and R 2 are
Together with the nitrogen atom to which they are attached, forms an optionally substituted non-aromatic nitrogen-containing heterocycle, and Ar is
It represents a monocyclic aromatic group which may be substituted and may be condensed with a monocyclic or bicyclic ring. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
また、本発明は、以下の[１’］〜［７’］等を提供するものである。
［１’］
式
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
水素原子、
置換されていてもよいアルキル基、または
置換されていてもよい環状基を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成してもよく；および
Ａｒは、
置換されていてもよく、かつ単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防剤、または理学療法効果の促進剤。
［２’］
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、および３〜６員の非芳香族環状基から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（３）置換されていてもよい３〜６員の環状基であるか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜６員の非芳香族含窒素複素環を形成してもよく；
Ａｒは、
置換されていてもよい単環式または二環式の環と縮合していてもよく、かつ
ハロゲン原子、
−ＮＯ２、
−ＣＮ、および
−Ｘ３ａ−Ｘ３ｂ−Ｒ３ａ
から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい
単環式の芳香族基であり；
Ｘ３ａは、結合手、またはアルキレン鎖であり；
Ｘ３ｂは、結合手、−Ｏ−、−ＮＲ３ａ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ３−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ３ａ−、−ＮＲ３ａ−ＣＯ−、−ＮＲ３ａ−Ｓ（Ｏ）ｑ３−、または−Ｓ（Ｏ）ｑ３−ＮＲ３ａ−であり；
Ｒ３ａは、各出現において同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい単環式の複素環基であり；および
ｑ３は、０〜２の整数である。
前記［１’］に記載の剤。
［３’］
脳虚血性疾患、または糖尿病性神経障害の治療、または予防剤である、前記［１’］または前記［２’］に記載の剤。
［４’］
式
Ａｒは、
（１）置換されたフェニル基、または
（２）置換されていてもよい単環式または二環式の環と縮合した、置換されていてもよい単環式の芳香族基を表す。
但し、
Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基ではない。
更に、
Ａｒは、１〜３個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基ではない。
更に、但し、
Ａｒは、式
更に、但し、
Ａｒは、式
]で表される化合物
、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物
（但し、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(4-ニトロフェニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
ベンゾニトリル, 4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(4-メトキシフェニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(4-メチルフェニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(4-ニトロフェニル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(4-ニトロフェニル)-, 塩酸塩 (1:1)、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(5-ニトロ-2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(3-メチル-5-ニトロ-2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(5-ブロモ-2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(3-メチル-2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(5-ブロモ-3-メチル-2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-ナフト[2,1-b]フラン-2-イル-、および
5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-6H-[1,3,4]-チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩
を除く。）。
［５’］
式
Ｒ１は、
アルコキシ基、および非芳香族複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基、または
アルキル基、アルコキシ基、および非芳香族複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族環状基を表し；および
Ａｒは、
（１）式
Ｒ３は、
ニトロ基、
ヒドロキシ基、
シアノ基、
置換されていてもよいアルケニル基、
置換されていてもよいアルキニル基、
Ｒｂ−ＣＯ−Ｏ−、
Ｒｂ−ＣＯ−ＮＲｂ−、
Ｒｂ−Ｏ−、
Ｒｂ’−Ｏ−ＣＯ−Ｌ−、
Ｒｂ−Ｓ−、
Ｒｂ−ＳＯ−、
Ｒｂ−ＳＯ２−、
Ｒｂ’−ＮＲｂ−Ｌ−、
Ｒｂ’−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｌ−、
Ｒｂ−ＮＲｂ−Ｓ−、
Ｒｂ−ＮＲｂ−ＳＯ−、または
Ｒｂ’−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｌ−を表し、
各Ｒｂは、独立して、水素、またはアルキル基を表し、
各Ｒｂ’は、独立して、ハロゲン原子、およびフェニル基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基、置換されていてもよい単環式の炭素環基、または置換されていてもよい単環式の複素環基を表し、
各Ｒ４は、独立して、置換基を表し、および
ｎは、０〜４の整数を表す。）
で表される基、
（２）置換されていてもよい単環式のヘテロアリール基、または
（３）置換されていてもよい単環式または二環式の環と縮合した、置換されていてもよい単環式の芳香族基
を表す。
但し、
Ｒ１が、（ａ）炭素数３以上のアルキル基、（ｂ）１個の非芳香族複素環基で置換されたアルキル基、または（ｃ）１個以上のアルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基である場合、
Ａｒは、（ｉ）２個のメチル基、および更なる１個の置換基で置換されたピロリル基、または（ｉｉ）置換されていてもよいチエニル基ではない。
更に、但し、
Ｒ１が、（ａ）炭素数３以上のアルキル基、（ｂ）１個の非芳香族複素環基で置換されたアルキル基、または（ｃ）１個以上のアルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基である場合、
Ａｒは、
更に、但し、Ａｒは、式
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物
（但し、
3H-ピラゾール-3-オン, 4-[2-(エチルアミノ)-4H-1,3,4-チアジアジン-5(6H)-イリデン]-2,4-ジヒドロ-2,5-ジフェニル-、
3H-ピラゾール-3-オン, 4-[2-(エチルアミノ)-4H-1,3,4-チアジアジン-5(6H)-イリデン]-2,4-ジヒドロ-5-メチル-2-フェニル-、
3H-ピラゾール-3-オン, 2,4-ジヒドロ-4-[2-(メチルアミノ)-4H-1,3,4-チアジアジン-5(6H)-イリデン]-2,5-ジフェニル-、
3H-ピラゾール-3-オン, 4-[2-(エチルアミノ)-4H-1,3,4-チアジアジン-5(6H)-イリデン]-2,4-ジヒドロ-2,5-ジフェニル-、
3H-ピラゾール-3-オン, 2,4-ジヒドロ-5-メチル-4-[2-(メチルアミノ)-4H-1,3,4-チアジアジン-5(6H)-イリデン]-2-フェニル-、
ベンズアミド, 5-[2-(ブチルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-2-ヒドロキシ-、
ベンズアミド, N-[4-[2-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
2-シクロヘキシルアミノ-5-(4-ジフロオメトキシフェニル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
アセトアミド, N-[5-[2-(シクロプロピルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-2-ヒドロキシフェニル]-、
2-シクロプロピルアミノ-5-(4-ジフロオメトキシフェニル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
ベンズアミド, N-[4-[2-(シクロプロピルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
ベンズアミド, N-[4-[2-[[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
2-シクロペンチルアミノ-5-(4-(ピペリジン-1-スルホニル）-フェニル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-シクロプロピルアミノ-5-(1,1'-ビフェニルー4-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-ピロリジノン, 1-[4-[2-[[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
2-n-プロピルアミノ-5-(4-ニトロフェニル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-ピロリジノン, 1-[4-[2-(シクロプロピルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
2-ピロリジノン, 1-[4-[2-(シクロペンチルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
2-tert-ブチルアミノ-5-(4-ジフルオロメオキシフェニル）-6H-1,3,4-チアジアジン、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-(1,1-ジメチルエチル)-5-[4-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-5-[4-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-N-シクロヘキシル-、
1,3-ベンゼンジオール, 4-[2-[(2-メトキシ-1-メチルエチル)アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-シクロプロピル-5-[4-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-N-シクロヘキシル-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
2-tert-ブチルアミノ-5-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-tert-ブチルアミノ-5-(ナフタレン-2-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-(2-モルホリノエチルアミノ)-5-(インダン-5-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-tert-ブチルアミノ-5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル）-6H-1,3,4-チアジアジン、
2H-インドール-2-オン, 1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-[2-[[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-、
2H-インドール-2-オン, 1,3-ジヒドロ-3-メチル-5-[2-[[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-、
2-シクロプロピルアミノ-5-(ナフタレン-2-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2H-インドール-2-オン, 5-[2-(シクロペンチルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-1,3-ジヒドロ-、
2-シクロプロピルアミノ-5-(インダン-5-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-tert-ブチルアミノ-5-(インダン-5-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-シクロプロピルアミノ-5-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-イル）-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-テトラヒドロフルフリルアミノ-5-(インダン-5-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-エチルアミノ-5-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2H-インドール-2-オン, 5-[2-(シクロペンチルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-1,3-ジヒドロ-1-メチル-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(9H-フルオレン-3-イル)-N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-、
2-tert-ブチルアミノ-5-(7-エチルインドール-3-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-tert-ブチルアミノ-5-(インドール-3-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-(１-メトキシ-2-プロピルアミノ)-5-(ベンゾフラン-2-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-シクロプロピルアミノ-5-(5-クロロベンゾフラン-2-イル）-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-シクロプロピルアミノ-5-(3-メチルベンゾチオフェン-2-イル）-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-シクロプロピルアミノ-5-(7-エチルインドール-3-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-テトラヒドロフルフリルアミノ-5-(7-エチルインドール-3-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-エチル-5-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-(1-メチルエチル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-(1,1-ジメチルエチル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-シクロヘキシル-5-(1H-インドール-3-イル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-シクロプロピル-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-ブチル-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-エチル-5-(1H-インドール-3-イル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(1H-インドール-3-イル)-N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-シクロプロピル-5-(1H-インドール-3-イル)-、
2-シクロプロピルアミノ-5-(2-フリル)-6H-1,3,4-チアジアジン、および
2-tert-ブチルアミノ-5-(2-フリル)-6H-1,3,4-チアジアジンを除く。）。
［６］
式
Ｒ１は、
（１）ハロゲン原子、およびシクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基、または
（２）ハロゲン原子、およびシクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換された非芳香族環状基を表し；および
Ａｒは、
置換されていてもよく、かつ単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
［７’］
式
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して、
置換されていてもよいアルキル基、または
置換されていてもよい非芳香族環状基を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成してもよく；および
Ａｒは、
置換されていてもよく、かつ単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。
但し、
Ｒ１とＲ２とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員の完全飽和含窒素複素環を形成する場合、
Ａｒは、式
更に、但し、
Ｒ１、およびＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基である場合、
Ａｒは、
で示される化合物
、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物
（但し、
6H-1,3,4-チアジアジン, 2-(4-モルホリニル)-5-(2-ピリジニル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン, 2-(4-モルホリニル)-5-(4-ピリジニル)-、
アセトアミド, N-[4-[2-(4-モルホリニル)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
1,2-ベンゼンジオール, 4-[2-(4-モルホリニル)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-、
アセトアミド, N-[4-[2-(1-ピロリジニル)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
1,2-ベンゼンジオール, 4-[2-(1-ピロリジニル)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン, 5-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-2-(4-モルホリニル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン, 5-(4-エトキシフェニル)-2-(4-チオモルホリニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン, 5-(4-メトキシフェニル)-2-(4-チオモルホリニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン, 5-(4-エトキシフェニル)-2-(4-チオモルホリニル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン, 5-(4-メトキシフェニル)-2-(4-チオモルホリニル)-、
2H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N,N-ジメチル-5-(2-ピリジニル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン, 2-(4-モルホリニル)-5-(2-ピリジニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
[5,5'-ビ-6H-1,3,4-チアジアジン]-2,2'-ジアミン, N2,N2,N2',N2'-テトラメチル-、および
[5,5'-ビ-6H-1,3,4-チアジアジン]-2,2'-ジアミン, N2,N2,N2',N2'-テトラメチル-, 臭化水素酸塩 (1:2)を除く。）。
In addition, the present invention provides the following [1 ′] to [7 ′] and the like.
[1 ']
formula
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom,
Represents an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted cyclic group, or R 1 and R 2 are
Together with the nitrogen atom to which they are attached, they may form an optionally substituted non-aromatic nitrogen-containing heterocycle; and Ar is
It represents a monocyclic aromatic group which may be substituted and may be condensed with a monocyclic or bicyclic ring. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, a therapeutic or prophylactic agent for a disease involving the activity of neurotrophic factor, or an accelerator for a physiotherapy effect.
[2 ']
R 1 and R 2 are each independently (1) a hydrogen atom,
(2) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one substituent selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, and a 3- to 6-membered non-aromatic cyclic group, or (3 ) An optionally substituted 3-6 membered cyclic group, or R 1 and R 2 are
Together with the nitrogen atom to which they are attached, may form an optionally substituted 3-6 membered non-aromatic nitrogen-containing heterocycle;
Ar is
May be condensed with an optionally substituted monocyclic or bicyclic ring, and a halogen atom,
-NO 2,
-CN, and -X 3a -X 3b -R 3a
A monocyclic aromatic group optionally substituted with one or more substituents selected from:
X 3a is a bond or an alkylene chain;
X 3b is a bond, —O—, —NR 3a —, —S (O) q 3 —, —CO —O—, —O— CO— , —CO —NR 3a —, —NR 3a —CO—, -NR 3a -S (O) q3 - , or -S (O) q3 -NR 3a - in and;
R 3a is the same or different at each occurrence and is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted monocyclic heterocyclic group; and q3 is from 0 to 2 It is an integer.
The agent according to [1 ′] above.
[3 ']
The agent according to [1 ′] or [2 ′] above, which is a therapeutic or preventive agent for cerebral ischemic disease or diabetic neuropathy.
[4 ']
formula
Ar is
(1) A substituted phenyl group, or (2) an optionally substituted monocyclic aromatic group fused with an optionally substituted monocyclic or bicyclic ring.
However,
Ar is not a phenyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms.
Furthermore,
Ar is not a phenyl group substituted with 1 to 3 hydroxy groups.
In addition, however,
Ar is the formula
In addition, however,
Ar is the formula
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof (provided that
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (4-nitrophenyl)-, hydrobromide (1: 1),
Benzonitrile, 4- (2-amino-6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl)-, hydrobromide (1: 1),
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl]-, hydrobromide (1: 1),
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (4-methoxyphenyl)-, hydrobromide (1: 1),
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (4-methylphenyl)-, hydrobromide (1: 1),
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- [1,1'-biphenyl] -4-yl-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (4-nitrophenyl)-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (4-nitrophenyl)-, hydrochloride (1: 1),
4H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (2-benzofuranyl)-,
4H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (5-nitro-2-benzofuranyl)-,
4H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (3-methyl-5-nitro-2-benzofuranyl)-,
4H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (5-bromo-2-benzofuranyl)-,
4H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (3-methyl-2-benzofuranyl)-,
4H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (5-bromo-3-methyl-2-benzofuranyl)-,
4H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5-naphtho [2,1-b] furan-2-yl-, and
Except for 5- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -6H- [1,3,4] -thiadiazin-2-ylamine hydrobromide. ).
[5 ']
formula
R 1 is
An alkyl group optionally substituted with one or more substituents selected from an alkoxy group and a non-aromatic heterocyclic group, or one selected from an alkyl group, an alkoxy group, and a non-aromatic heterocyclic group Represents a non-aromatic cyclic group which may be substituted with the above substituents; and Ar is
(1) Formula
R 3 is
Nitro group,
A hydroxy group,
A cyano group,
An optionally substituted alkenyl group,
An optionally substituted alkynyl group,
R b —CO—O—,
R b —CO—NR b —,
R b —O—,
R b ′ —O—CO—L—,
R b -S-,
R b —SO—,
R b —SO 2 —,
R b ′ —NR b —L—,
R b ′ —NR b —CO—L—,
R b —NR b —S—,
R b —NR b —SO— or R b ′ —NR b —SO 2 —L—
Each R b independently represents hydrogen or an alkyl group;
Each R b ′ is independently a halogen atom, an alkyl group substituted with one or more substituents selected from a phenyl group, an optionally substituted monocyclic carbocyclic group, or a substituted Represents a monocyclic heterocyclic group which may be
Each R 4 independently represents a substituent, and n represents an integer of 0 to 4. )
A group represented by
(2) an optionally substituted monocyclic heteroaryl group, or (3) an optionally substituted monocyclic fused to an optionally substituted monocyclic or bicyclic ring Represents an aromatic group.
However,
R 1 may be substituted with (a) an alkyl group having 3 or more carbon atoms, (b) an alkyl group substituted with one non-aromatic heterocyclic group, or (c) one or more alkyl groups. If it is a good non-aromatic heterocyclic group,
Ar is not (i) a pyrrolyl group substituted with two methyl groups and one further substituent, or (ii) an optionally substituted thienyl group.
In addition, however,
R 1 may be substituted with (a) an alkyl group having 3 or more carbon atoms, (b) an alkyl group substituted with one non-aromatic heterocyclic group, or (c) one or more alkyl groups. If it is a good non-aromatic heterocyclic group,
Ar is
Furthermore, Ar is a formula
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof (provided that
3H-pyrazol-3-one, 4- [2- (ethylamino) -4H-1,3,4-thiadiazine-5 (6H) -ylidene] -2,4-dihydro-2,5-diphenyl-,
3H-pyrazol-3-one, 4- [2- (ethylamino) -4H-1,3,4-thiadiazine-5 (6H) -ylidene] -2,4-dihydro-5-methyl-2-phenyl- ,
3H-pyrazol-3-one, 2,4-dihydro-4- [2- (methylamino) -4H-1,3,4-thiadiazine-5 (6H) -ylidene] -2,5-diphenyl-,
3H-pyrazol-3-one, 4- [2- (ethylamino) -4H-1,3,4-thiadiazine-5 (6H) -ylidene] -2,4-dihydro-2,5-diphenyl-,
3H-pyrazol-3-one, 2,4-dihydro-5-methyl-4- [2- (methylamino) -4H-1,3,4-thiadiazine-5 (6H) -ylidene] -2-phenyl- ,
Benzamide, 5- [2- (butylamino) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] -2-hydroxy-,
Benzamide, N- [4- [2-[(1,1-dimethylethyl) amino] -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] phenyl]-,
2-cyclohexylamino-5- (4-difluoromethoxyphenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
Acetamide, N- [5- [2- [cyclopropylamino) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] -2-hydroxyphenyl]-,
2-cyclopropylamino-5- (4-difluoromethoxyphenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
Benzamide, N- [4- [2- (cyclopropylamino) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] phenyl]-,
Benzamide, N- [4- [2-[[(tetrahydro-2-furanyl) methyl] amino] -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] phenyl]-,
2-cyclopentylamino-5- (4- (piperidine-1-sulfonyl) -phenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-cyclopropylamino-5- (1,1′-biphenyl-4-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-pyrrolidinone, 1- [4- [2-[[(tetrahydro-2-furanyl) methyl] amino] -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] phenyl]-,
2-n-propylamino-5- (4-nitrophenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-pyrrolidinone, 1- [4- [2- (cyclopropylamino) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] phenyl]-,
2-pyrrolidinone, 1- [4- [2- (cyclopentylamino) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] phenyl]-,
2-tert-butylamino-5- (4-difluoromeoxyphenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, N- (1,1-dimethylethyl) -5- [4- (1-piperidinylsulfonyl) phenyl]-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, N- (2-methoxy-1-methylethyl) -5- [4- (1-piperidinylsulfonyl) phenyl]-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- [1,1'-biphenyl] -4-yl-N-cyclohexyl-,
1,3-benzenediol, 4- [2-[(2-methoxy-1-methylethyl) amino] -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl]-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, N-cyclopropyl-5- [4- (1-piperidinylsulfonyl) phenyl]-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- [1,1'-biphenyl] -4-yl-N-cyclohexyl-, hydrobromide (1: 1),
2-tert-butylamino-5- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-6-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-tert-butylamino-5- (naphthalen-2-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2- (2-morpholinoethylamino) -5- (indan-5-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-tert-butylamino-5- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2H-Indol-2-one, 1,3-dihydro-1-methyl-5- [2-[[(tetrahydro-2-furanyl) methyl] amino] -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl ]-,
2H-Indol-2-one, 1,3-dihydro-3-methyl-5- [2-[[(tetrahydro-2-furanyl) methyl] amino] -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl ]-,
2-cyclopropylamino-5- (naphthalen-2-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2H-indol-2-one, 5- [2- (cyclopentylamino) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] -1,3-dihydro-,
2-cyclopropylamino-5- (indan-5-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-tert-butylamino-5- (indan-5-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-cyclopropylamino-5- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-6-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-tetrahydrofurfurylamino-5- (indan-5-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-ethylamino-5- (1,4-benzodioxan-6-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2H-indol-2-one, 5- [2- (cyclopentylamino) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] -1,3-dihydro-1-methyl-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (9H-fluoren-3-yl) -N- (2-methoxy-1-methylethyl)-,
2-tert-butylamino-5- (7-ethylindol-3-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-tert-butylamino-5- (indol-3-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2- (1-methoxy-2-propylamino) -5- (benzofuran-2-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-cyclopropylamino-5- (5-chlorobenzofuran-2-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-cyclopropylamino-5- (3-methylbenzothiophen-2-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-cyclopropylamino-5- (7-ethylindol-3-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-tetrahydrofurfurylamino-5- (7-ethylindol-3-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, N-ethyl-5- [2- (4-fluorophenyl) -1H-indol-3-yl]-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (2-benzofuranyl) -N- (1-methylethyl)-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (2-benzofuranyl) -N- (1,1-dimethylethyl)-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (2-benzofuranyl) -N- [2- (4-morpholinyl) ethyl]-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, N-cyclohexyl-5- (1H-indol-3-yl)-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (2-benzofuranyl) -N-cyclopropyl-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (2-benzofuranyl) -N-butyl-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, N-ethyl-5- (1H-indol-3-yl)-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (2-benzofuranyl) -N-[(tetrahydro-2-furanyl) methyl]-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (1H-indol-3-yl) -N- (2-methoxy-1-methylethyl)-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, N-cyclopropyl-5- (1H-indol-3-yl)-,
2-cyclopropylamino-5- (2-furyl) -6H-1,3,4-thiadiazine, and
Except 2-tert-butylamino-5- (2-furyl) -6H-1,3,4-thiadiazine. ).
[6]
formula
R 1 is
(1) Alkyl group substituted with one or more substituents selected from halogen atoms and cycloalkyl groups, or (2) Substitution with one or more substituents selected from halogen atoms and cycloalkyl groups Represents a non-aromatic cyclic group; and Ar is
It represents a monocyclic aromatic group which may be substituted and may be condensed with a monocyclic or bicyclic ring. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
[7 ']
formula
R 1 and R 2 are each independently
Represents an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted non-aromatic cyclic group, or R 1 and R 2 are
Together with the nitrogen atom to which they are attached, they may form an optionally substituted non-aromatic nitrogen-containing heterocycle; and Ar is
It represents a monocyclic aromatic group which may be substituted and may be condensed with a monocyclic or bicyclic ring.
However,
When R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7 membered fully saturated nitrogen-containing heterocycle that may be substituted,
Ar is the formula
In addition, however,
When R 1 and R 2 are each independently an optionally substituted alkyl group,
Ar is
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof (provided that
6H-1,3,4-thiadiazine, 2- (4-morpholinyl) -5- (2-pyridinyl)-,
6H-1,3,4-thiadiazine, 2- (4-morpholinyl) -5- (4-pyridinyl)-,
Acetamide, N- [4- [2- (4-morpholinyl) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] phenyl]-,
1,2-benzenediol, 4- [2- (4-morpholinyl) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl]-,
Acetamide, N- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] phenyl]-,
1,2-benzenediol, 4- [2- (1-pyrrolidinyl) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl]-,
6H-1,3,4-thiadiazine, 5- [1,1'-biphenyl] -4-yl-2- (4-morpholinyl)-,
6H-1,3,4-thiadiazine, 5- (4-ethoxyphenyl) -2- (4-thiomorpholinyl)-, hydrobromide (1: 1),
6H-1,3,4-thiadiazine, 5- (4-methoxyphenyl) -2- (4-thiomorpholinyl)-, hydrobromide (1: 1),
6H-1,3,4-thiadiazine, 5- (4-ethoxyphenyl) -2- (4-thiomorpholinyl)-,
6H-1,3,4-thiadiazine, 5- (4-methoxyphenyl) -2- (4-thiomorpholinyl)-,
2H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, N, N-dimethyl-5- (2-pyridinyl)-,
6H-1,3,4-thiadiazine, 2- (4-morpholinyl) -5- (2-pyridinyl)-, hydrobromide (1: 1),
[5,5'-bi-6H-1,3,4-thiadiazine] -2,2'-diamine, N2, N2, N2 ', N2'-tetramethyl-, and
[5,5'-Bi-6H-1,3,4-thiadiazine] -2,2'-diamine, N2, N2, N2 ', N2'-tetramethyl-, hydrobromide (1: 2) except for. ).
本発明により、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防等に有効な低分子化合物の提供が可能となる。 According to the present invention, it is possible to provide a low molecular weight compound effective for treatment or prevention of a disease involving the activity of neurotrophic factor.
以下、本発明を詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
以下に、本明細書中で用いられる用語を説明する。 The terms used in this specification will be explained below.
「ハロゲン（原子）」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素が挙げられる。 Examples of “halogen (atom)” include fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
「非環状炭化水素基」としては、例えば、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルケニレン基が挙げられる。
「アルキル（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルキル（基）が挙げられる。「Ｃ１−６アルキル（基）」としては、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、およびヘキシルが挙げられる。
なお、本明細書中、慣例に従い、メチルをＭｅ、エチルをＥｔと表記する場合がある。
「アルケニル（基）」としては、例えば、Ｃ２−６アルケニル（基）が挙げられる。「Ｃ２−６アルケニル（基）」としては、例えば、ビニル、２−プロペニル、３−メチル−２−ブテニル、１，３−ブタジエニルが挙げられる。
「アルキニル（基）」としては、例えば、Ｃ２−６アルキニル（基）が挙げられる。「Ｃ２−６アルキニル（基）」としては、例えば、エチニル、２−プロピニル、および２−ペンテン−４−イニルが挙げられる。
「アルケニレン（基）」としては、例えば、Ｃ２−６アルケニレン（基）が挙げられる。「Ｃ２−６アルケニレン（基）」としては、例えば、ビニレン、プロペニレン、および１，３−ブタジエニレンのが挙げられる。
Examples of the “acyclic hydrocarbon group” include an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, and an alkenylene group.
Examples of the “alkyl (group)” include C 1-6 alkyl (group). Examples of “C 1-6 alkyl (group)” include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, and hexyl.
In this specification, methyl may be expressed as Me and ethyl may be expressed as Et in accordance with common practice.
Examples of the “alkenyl (group)” include C 2-6 alkenyl (group). Examples of the “C 2-6 alkenyl (group)” include vinyl, 2-propenyl, 3-methyl-2-butenyl, and 1,3-butadienyl.
Examples of the “alkynyl (group)” include C 2-6 alkynyl (group). Examples of the “C 2-6 alkynyl (group)” include ethynyl, 2-propynyl, and 2-penten-4-ynyl.
Examples of the “alkenylene (group)” include C 2-6 alkenylene (group). Examples of the “C 2-6 alkenylene (group)” include vinylene, propenylene, and 1,3-butadienylene.
「環状基」としては、例えば、芳香族環状基、および非芳香族環状基が挙げられる。
「芳香族環状基」としては、例えば、アリール（基）、および芳香族複素環基（ヘテロアリール（基））が挙げられる。
「非芳香族環状基」としては、例えば、脂環式炭化水素基、および非芳香族複素環基が挙げられる。
Examples of the “cyclic group” include an aromatic cyclic group and a non-aromatic cyclic group.
Examples of the “aromatic cyclic group” include aryl (group) and aromatic heterocyclic group (heteroaryl (group)).
Examples of the “non-aromatic cyclic group” include alicyclic hydrocarbon groups and non-aromatic heterocyclic groups.
「アリール（基）」としては、例えば、Ｃ６−１４アリール（基）（例、フェニル、ナフチル、アントリル）が挙げられる。 Examples of the “aryl (group)” include C 6-14 aryl (group) (eg, phenyl, naphthyl, anthryl).
「ヘテロアリール（基）」としては、例えば、５〜６員のヘテロアリール（基）が挙げられる。「５〜６員のヘテロアリール（基）」としては、例えば、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール（基）が挙げられる。
「環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する５〜６員のヘテロアリール（基）」としては、例えば、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル、およびトリアジニル等が挙げられる。
Examples of the “heteroaryl (group)” include a 5- to 6-membered heteroaryl (group). Examples of the “5- to 6-membered heteroaryl (group)” include, for example, 1 to 3 (preferably 1 to 2) heterocycles selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom as ring-constituting atoms. 5-6 membered heteroaryl (group) which has an atom is mentioned.
“As a ring member atom, a 5- to 6-membered heteroaryl (group) having 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom” For example, furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl) 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazol) , 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), isothiazolyl, oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl, oxadiazolyl (Eg, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl), thiadiazolyl (eg, 1,3,4-thiadiazol-2-yl), triazolyl (Eg, 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl , 1,2,3-triazol-4-yl), tetrazolyl, triazinyl and the like.
「含窒素ヘテロアリール（基）」としては、例えば、環構成原子として、１個の窒素原子に加えて、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜２個のへテロ原子を有する５〜６員の含窒素ヘテロアリール（基）（例、ピロール、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル（例、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル）、テトラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、フラザニル、チアジアジリル（例、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル）が挙げられる。 The “nitrogen-containing heteroaryl (group)” includes, for example, 1 to 2 heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom in addition to one nitrogen atom as a ring-constituting atom. 5 to 6-membered nitrogen-containing heteroaryl (group) (eg, pyrrole, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl (eg, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl), tetrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl , Isothiazolyl, furazanyl, thiadiazyl (eg, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl) , Pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, triazinyl).
「脂環式炭化水素基」としては、例えば、「シクロアルキル基」、「シクロアルケニル基」、および「シクロアルカジエニル基」が挙げられる。
「シクロアルキル（基）」としては、例えば、Ｃ３−６シクロアルキル（基）が挙げられる。「Ｃ３−６シクロアルキル（基）」としては、例えば、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、およびシクロヘキサンが挙げられる。
「シクロアルケニル（基）」としては、Ｃ３−６シクロアルケニル（基）が挙げられる。「Ｃ３−６シクロアルケニル（基）」としては、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。
「シクロアルカジエニル基」としては、Ｃ４−６シクロアルカジエニル基が挙げられる。「Ｃ４−６シクロアルカジエニル基」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、および２，５−シクロヘキサジエン−１−イルが挙げられる。
Examples of the “alicyclic hydrocarbon group” include “cycloalkyl group”, “cycloalkenyl group”, and “cycloalkadienyl group”.
Examples of the “cycloalkyl (group)” include C 3-6 cycloalkyl (group). Examples of “C 3-6 cycloalkyl (group)” include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, and cyclohexane.
Examples of the “cycloalkenyl (group)” include C 3-6 cycloalkenyl (group). Examples of “C 3-6 cycloalkenyl (group)” include cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, and cyclohexenyl.
Examples of the “cycloalkadienyl group” include a C 4-6 cycloalkadienyl group. Examples of the “C 4-6 cycloalkadienyl group” include 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, and 2,5-cyclohexadien-1-yl. Can be mentioned.
「非芳香族複素環基」としては、３〜８員の非芳香族複素環基が挙げられる。「３〜８員の非芳香族複素環基」としては、例えば、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、２−チオキソ−１，３−オキサゾリジン−５−イル、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、ジヒドロオキサゼピニル等の、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する３〜８員の複素環が挙げられる。３〜８員の非芳香族複素環基が挙げられる。「５〜６員の非芳香族複素環基」としては、例えば、このなかで、５〜６員のものが挙げられる。 Examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include a 3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group. Examples of the “3- to 8-membered non-aromatic heterocyclic group” include pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl), piperidinyl (eg, piperidino, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, 4-piperidinyl), Morpholinyl (eg, morpholino), thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl, 2-piperazinyl, 3-piperazinyl), hexamethyleneiminyl (eg, hexamethyleneimine-1-yl), oxazolidinyl ( Examples, oxazolidin-2-yl), thiazolidinyl (eg, thiazolidin-2-yl), imidazolidinyl (eg, imidazolidin-2-yl, imidazolidin-3-yl), oxazolinyl (eg, oxazolin-2-yl), Thiazolinyl (eg, thiazolin-2-yl), imidazo Nil (eg, imidazolin-2-yl, imidazolin-3-yl), dioxolyl (eg, 1,3-dioxol-4-yl), dioxolanyl (eg, 1,3-dioxolan-4-yl), dihydrooxadiazo Ril (eg, 4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl), 2-thioxo-1,3-oxazolidine-5-yl, pyranyl (eg, 4-pyranyl), tetrahydropyrani (Eg, 2-tetrahydropyranyl, 3-tetrahydropyranyl, 4-tetrahydropyranyl), thiopyranyl (eg, 4-thiopyranyl), tetrahydrothiopyranyl (eg, 2-tetrahydrothiopyranyl, 3-tetrahydrothio) Pyranyl, 4-tetrahydrothiopyranyl), 1-oxide tetrahydrothiopyranyl (eg, 1-oxide tetrahydride) Thiopyran-4-yl), 1,1-dioxidetetrahydrothiopyranyl (eg, 1,1-dioxidetetrahydrothiopyran-4-yl), tetrahydrofuryl (eg, tetrahydrofuran-3-yl, tetrahydrofuran-2- Yl), pyrazolidinyl (eg, pyrazolidin-1-yl, pyrazolidin-3-yl), pyrazolinyl (eg, pyrazolin-1-yl), tetrahydropyrimidinyl (eg, tetrahydropyrimidin-1-yl), dihydrotriazolyl (eg, 2,3-dihydro-1H-1,2,3-triazol-1-yl), tetrahydrotriazolyl (eg 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,2,3-triazole-1) -Yl), dihydrooxazepinyl, etc. as ring-constituting atoms from nitrogen, oxygen and sulfur atoms Examples thereof include 3 to 8 membered heterocycles having 1 to 3 (preferably 1 to 2) selected heteroatoms. A 3-8 membered non-aromatic heterocyclic group is mentioned. Examples of the “5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group” include those having 5 to 6 members.
「複素環基」としては、例えば、非芳香族複素環基およびヘテロアリール（基）が挙げられる。「非芳香族複素環基」および「ヘテロアリール（基）」としては、それぞれ前記で例示したものが挙げられる。「５〜６員の複素環基」としては、このうち、５〜６員のものが挙げられる。 Examples of the “heterocyclic group” include a non-aromatic heterocyclic group and a heteroaryl (group). Examples of the “non-aromatic heterocyclic group” and the “heteroaryl (group)” include those exemplified above. Of these, examples of the “5- to 6-membered heterocyclic group” include 5- to 6-membered heterocyclic groups.
「アルコキシ（基）」としては、例えば、Ｃ１−６アルコキシ（基）が挙げられる。
「Ｃ１−６アルコキシ（基）」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロピルオキシ、イソプロピルオキシ、ｎ−ブチルオキシ、ｓｅｃ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシ、ｎ−ペンチルオキシ、およびｎ−ヘキシルオキシ基等のＣ１−６アルコキシ（基）が挙げられる。
Examples of the “alkoxy (group)” include C 1-6 alkoxy (group).
Examples of the “C 1-6 alkoxy (group)” include methoxy, ethoxy, n-propyloxy, isopropyloxy, n-butyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, n-pentyloxy, and n-hexyloxy groups. C 1-6 alkoxy (group) such as
「Ｃ１−６アルキルカルバモイル（基）」としては、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ｎ−ブチルカルバモイル、ｓｅｃ−ブチルカルバモイル、ｔｅｒｔ−ブチルカルバモイル、ペンチルカルバモイル、およびヘキシルカルバモイルが挙げられる。 Examples of the “C 1-6 alkylcarbamoyl (group)” include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, n-propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl, n-butylcarbamoyl, sec-butylcarbamoyl, tert-butylcarbamoyl, pentylcarbamoyl, and hexyl. Carbamoyl is mentioned.
「モノ−もしくはジ−Ｃ１−６アルキル−ウレイド（基）」としては、例えば、モノ−もしくはジ−メチルウレイド、モノ−もしくはジ−エチルウレイド、モノ−もしくはジ−プロピルウレイド、モノ−もしくはジ−ブチルウレイド、モノ−もしくはジ−ペンチルウレイド、およびモノ−もしくはジ−ヘキシルウレイドが挙げられる。 Examples of “mono- or di-C 1-6 alkyl-ureido (group)” include, for example, mono- or di-methylureido, mono- or di-ethylureido, mono- or di-propylureido, mono- or di- -Butylureido, mono- or di-pentylureido, and mono- or di-hexylureido.
前記「アルキル（基）」（置換基中のものを含む）、前記「アルケニル（基）」、前記「アルキニル（基）」、および前記「アルコキシ（基）」、は、それぞれ、直鎖または分枝鎖であってよい。 The “alkyl (group)” (including those in a substituent), the “alkenyl (group)”, the “alkynyl (group)”, and the “alkoxy (group)” are each linear or branched. It may be branched.
「アルキレン（鎖）」としては、例えば、メチレン、エチレン、およびトリメチレン等の直鎖状のＣ１−３アルキレン鎖が挙げられる。 Examples of the “alkylene (chain)” include linear C 1-3 alkylene chains such as methylene, ethylene, and trimethylene.
「炭素環」としては、例えば、Ｃ３−１０炭素環が挙げられる。当該「炭素環」は、芳香族炭素環、または非芳香族炭素環であってよい。
「芳香族炭素環」としては、例えば、ベンゼン、およびナフタレンが挙げられる。
「非芳香族炭素環」としては、例えば、
Ｃ３−１０シクロアルカン（例、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン、シクロデカン）、
Ｃ３−１０シクロアルケン（例、シクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、シクロノネン、シクロデセン）、および
Ｃ３−１０シクロアルカジエン（例、シクロブタジエン、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン、シクロノナジエン、シクロデカジエン）が挙げられる。
“Carbocycle” includes, for example, a C 3-10 carbocycle. The “carbocycle” may be an aromatic carbocycle or a non-aromatic carbocycle.
Examples of the “aromatic carbocycle” include benzene and naphthalene.
As the “non-aromatic carbocycle”, for example,
C 3-10 cycloalkane (eg, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane),
C 3-10 cycloalkenes (eg, cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, cyclononene, cyclodecene), and C 3-10 cycloalkadienes (eg, cyclobutadiene, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cyclohepta) Diene, cyclooctadiene, cyclononadiene, cyclodecadiene).
「複素環」としては、例えば、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する５〜６員の複素環が挙げられる。当該「複素環」は、芳香族複素環、または非芳香族複素環であってよい。 As the “heterocycle”, for example, as a ring-constituting atom, a 5- to 6-membered member having 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom. Heterocycles are mentioned. The “heterocycle” may be an aromatic heterocycle or a non-aromatic heterocycle.
「芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する５〜６員の芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール（例、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、フラザン、チアジアゾール（例、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール．１．３．４−チアジアゾール）、トリアゾール（例、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン）、ならびに当該「５〜６員の芳香族複素環」がベンゼン環と縮合したものが挙げられる。
「単環式の芳香族複素環」としては、このうち、単環式のもの、具体的には、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する５〜６員の芳香族複素環（例、フラン、チオフェン、ピロール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、オキサジアゾール（例、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−オキサジアゾール）、フラザン、チアジアゾール（例、１，２，３−チアジアゾール、１，２，４−チアジアゾール．１．３．４−チアジアゾール）、トリアゾール（例、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール）、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、トリアジン）が挙げられる。
As the “aromatic heterocycle”, for example, 5 to 6 having 1 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom as ring-constituting atoms. Member aromatic heterocycles (eg, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, oxadiazole (eg, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4- Oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole), furazane, thiadiazole (eg, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4-thiadiazole. 1.3.4-thiadiazole), triazole (eg, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole), tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine), The "5- to 6-membered aromatic heterocycle" can be mentioned those condensed with benzene ring rabbi.
As the “monocyclic aromatic heterocycle”, among these, monocyclic ones, specifically, 1 to 3 atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom as ring-constituting atoms ( Preferably a 5-6 membered aromatic heterocycle having 1 to 2 heteroatoms (eg, furan, thiophene, pyrrole, oxazole, isoxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, oxadiazole (eg, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole), furazane, thiadiazole (eg, 1,2,3-thiadiazole, 1,2,4) -Thiadiazole 1.3.4-thiadiazole), triazole (eg, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole), tetrazole, pyridine, pyridazine, Rimijin, pyrazine, triazine) and the like.
「非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として、窒素原子、酸素原子、および硫黄原子から選択される１〜３個（好ましくは１〜２個）のへテロ原子を有する３〜８員（好ましくは４〜６員）の非芳香族複素環（例、オキシラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、イソキサゾリジン、オキサゾリジン、イソチアゾリジン、チアゾリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ジオキソラン（例、１，３−ジオキソラン）、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、ピラン、ヘキサヒドロピリジン（ピペリジン）、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピリジン、チアン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、アゼパン、オキセパン、チエパン、オキサゼパン、チアゼパン、アゾカン、オキソカン、チオカン、オキサゾカン、チアゾカン、ジオキシン）が挙げられる。当該「非芳香族複素環」は、飽和、または部分飽和であってよい。 Examples of the “non-aromatic heterocycle” include 3 to 3 (preferably 1 to 2) heteroatoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom as ring-constituting atoms. 8-membered (preferably 4-6 membered) non-aromatic heterocycles (eg oxirane, azetidine, oxetane, thietane, pyrrolidine, pyrazolidine, imidazolidine, isoxazolidine, oxazolidine, isothiazolidine, thiazolidine, tetrahydrofuran, thiolane, dioxolane (eg 1,3-dioxolane), tetrahydropyran, dihydropyran, pyran, hexahydropyridine (piperidine), tetrahydropyridine, dihydropyridine, thiane, morpholine, thiomorpholine, piperazine, hexahydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, azepan, oxepane Thiepane, oxazepane, thiazepane, azocane, oxocane, thiocane, Okisazokan, Chiazokan, dioxin) and the like. The “non-aromatic heterocycle” may be saturated or partially saturated.
「非芳香族含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５〜７員の非芳香族含窒素複素環（例、ピロリジン、オキソピロリジン、ジオキソピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、１，１−ジオキシドチオモルホリン、ピペラジン）が挙げられる。 The “non-aromatic nitrogen-containing heterocycle” includes, for example, at least one nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, and one or two heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom 5- to 7-membered non-aromatic nitrogen-containing heterocyclic ring (eg, pyrrolidine, oxopyrrolidine, dioxopyrrolidine, piperidine, morpholine, thiomorpholine, 1,1-dioxidethiomorpholine, piperazine) which may be contained It is done.
以下に、（Ｉａ）、および（Ｉｂ）中で用いられる記号を説明する。 Hereinafter, symbols used in (Ia) and (Ib) will be described.
上記式（Ｉａ）、および（Ｉｂ）中、
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
水素原子、
置換されていてもよいアルキル基、または
置換されていてもよい環状基を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成してもよい。
In the above formulas (Ia) and (Ib),
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom,
Represents an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted cyclic group, or R 1 and R 2 are
Together with the nitrogen atom to which they are bonded, an optionally substituted non-aromatic nitrogen-containing heterocycle may be formed.
Ｒ１、およびＲ２で表される「置換されていてもよいアルキル基」の「アルキル基」としては、前記で例示したものが挙げられる。 Examples of the “alkyl group” of the “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 and R 2 include those exemplified above.
当該「アルキル基」は、１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい。
当該置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよい３〜６員の非芳香族環状基、
(5)Ｒａ−ＣＯ−、
(6)Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−、
(7)Ｒａ−ＣＯ−ＮＲａ−、
(8)Ｒａ−Ｏ−、
(9)Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−、
(10)Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−ＮＲａ−、
(11)Ｒａ−Ｓ−、
(12)Ｒａ−ＳＯ−、
(13)Ｒａ−ＳＯ２−、
(14)Ｒａ−ＮＲａ−、
(15)Ｒａ−ＮＲａ−ＣＯ−、
(16)Ｒａ−ＮＲａ−ＣＯ−ＮＲａ−、
(17)Ｒａ−ＮＲａ−Ｓ−、
(18)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ−、
(19)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ２−、
(20)Ｒａ−ＮＲａ−Ｓ−ＮＲａ−、
(21)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ−ＮＲａ−、および
(22)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲａ−
（式中、各Ｒａは、同一または異なって、水素原子、または１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。）が挙げられる。
The “alkyl group” may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents.
As the substituent, for example,
(1) a halogen atom,
(2) Nitro group,
(3) a cyano group,
(4) a 3-6 membered non-aromatic cyclic group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms;
(5) R a —CO—,
(6) R a —CO—O—,
(7) R a —CO—NR a —,
(8) R a -O-,
(9) R a —O—CO—,
(10) R a —O—CO—NR a —,
(11) R a -S-,
(12) R a —SO—,
(13) R a —SO 2 —,
(14) R a -NR a- ,
(15) R a —NR a —CO—,
(16) R a —NR a —CO—NR a —,
(17) R a —NR a —S—,
(18) R a —NR a —SO—,
(19) R a —NR a —SO 2 —,
(20) R a -NR a -S-NR a- ,
(21) R a —NR a —SO—NR a —, and
(22) R a —NR a —SO 2 —NR a —
(In the formula, each R a is the same or different and represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms.) Is mentioned.
前記「ハロゲン原子」としては、それぞれ、前記で例示したものが挙げられる。
前記「Ｃ１−６アルキル基」としては、前記で例示したものが挙げられる。
前記「３〜６員の非芳香族環状基」としては、前記で例示した「非芳香族環状基」のうち、３〜６員のものが挙げられる。
Examples of the “halogen atom” include those exemplified above.
Examples of the “C 1-6 alkyl group” include those exemplified above.
Examples of the “3 to 6-membered non-aromatic cyclic group” include 3 to 6-membered “non-aromatic cyclic group” exemplified above.
Ｒ１、およびＲ２で表される「置換されていてもよい環状基」の「環状基」としては、前記で例示したものが挙げられる。なかでも、３〜６員のものが好ましい。 Examples of the “cyclic group” of the “optionally substituted cyclic group” represented by R 1 and R 2 include those exemplified above. Of these, those having 3 to 6 members are preferred.
前記「環状基」は、１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい。 The “cyclic group” may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents.
当該置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(5)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよい３〜６員の非芳香族環状基、
(6)Ｒａ−ＣＯ−、
(7)Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−、
(8)Ｒａ−ＣＯ−ＮＲａ−、
(9)Ｒａ−Ｏ−、
(10)Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−、
(11)Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−ＮＲａ−、
(12)Ｒａ−Ｓ−、
(13)Ｒａ−ＳＯ−、
(14)Ｒａ−ＳＯ２−、
(15)Ｒａ−ＮＲａ−、
(16)Ｒａ−ＮＲａ−ＣＯ−、
(17)Ｒａ−ＮＲａ−ＣＯ−ＮＲａ−、
(18)Ｒａ−ＮＲａ−Ｓ−、
(19)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ−、
(20)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ２−、
(21)Ｒａ−ＮＲａ−Ｓ−ＮＲａ−、
(22)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ−ＮＲａ−、および
(23)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲａ−
（式中、各Ｒａは、同一または異なって、水素原子、または１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。）が挙げられる。
As the substituent, for example,
(1) a halogen atom,
(2) Nitro group,
(3) a cyano group,
(4) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms,
(5) a 3-6 membered non-aromatic cyclic group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms,
(6) R a —CO—,
(7) R a —CO—O—,
(8) R a —CO—NR a —,
(9) R a —O—,
(10) R a —O—CO—,
(11) R a —O—CO—NR a —,
(12) R a -S-,
(13) R a -SO-,
(14) R a —SO 2 —,
(15) R a -NR a- ,
(16) R a —NR a —CO—,
(17) R a -NR a -CO-NR a- ,
(18) R a —NR a —S—,
(19) R a —NR a —SO—,
(20) R a —NR a —SO 2 —,
(21) R a -NR a -S-NR a- ,
(22) R a —NR a —SO—NR a —, and
(23) R a —NR a —SO 2 —NR a —
(In the formula, each R a is the same or different and represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms.) Is mentioned.
前記「ハロゲン原子」としては、それぞれ、前記で例示したものが挙げられる。
前記「Ｃ１−６アルキル基」としては、それぞれ、前記で例示したものが挙げられる。
前記「３〜６員の非芳香族環状基」としては、前記で例示した「非芳香族環状基」のうち、３〜６員のものが挙げられる。
Examples of the “halogen atom” include those exemplified above.
Examples of the “C 1-6 alkyl group” include those exemplified above.
Examples of the “3 to 6-membered non-aromatic cyclic group” include 3 to 6-membered “non-aromatic cyclic group” exemplified above.
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって形成してもよい「置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環」の「非芳香族含窒素複素環」としては、前記で例示したものが挙げられる。なかでも、３〜７員のものが好ましく、３〜６員のものがより好ましい。
当該「非芳香族含窒素複素環」は、１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよい。
R 1 and R 2 are
Examples of the “non-aromatic nitrogen-containing heterocycle” of the “optionally substituted non-aromatic nitrogen-containing heterocycle” which may be formed together with the nitrogen atom to which they are bonded are exemplified above. Things. Especially, a 3-7 membered thing is preferable and a 3-6 membered thing is more preferable.
The “non-aromatic nitrogen-containing heterocycle” may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents.
当該置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(5)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよい３〜６員の非芳香族環状基、
(6)Ｒａ−ＣＯ−、
(7)Ｒａ−ＣＯ−Ｏ−、
(8)Ｒａ−ＣＯ−ＮＲａ−、
(9)Ｒａ−Ｏ−、
(10)Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−、
(11)Ｒａ−Ｏ−ＣＯ−ＮＲａ−、
(12)Ｒａ−Ｓ−、
(13)Ｒａ−ＳＯ−、
(14)Ｒａ−ＳＯ２−、
(15)Ｒａ−ＮＲａ−、
(16)Ｒａ−ＮＲａ−ＣＯ−、
(17)Ｒａ−ＮＲａ−ＣＯ−ＮＲａ−、
(18)Ｒａ−ＮＲａ−Ｓ−、
(19)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ−、
(20)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ２−、
(21)Ｒａ−ＮＲａ−Ｓ−ＮＲａ−、
(22)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ−ＮＲａ−、および
(23)Ｒａ−ＮＲａ−ＳＯ２−ＮＲａ−
（式中、各Ｒａは、同一または異なって、水素原子、または１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基を表す。）が挙げられる。
なかでも、ハロゲン原子が好ましい。
As the substituent, for example,
(1) a halogen atom,
(2) Nitro group,
(3) a cyano group,
(4) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms,
(5) a 3-6 membered non-aromatic cyclic group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms,
(6) R a —CO—,
(7) R a —CO—O—,
(8) R a —CO—NR a —,
(9) R a —O—,
(10) R a —O—CO—,
(11) R a —O—CO—NR a —,
(12) R a -S-,
(13) R a -SO-,
(14) R a —SO 2 —,
(15) R a -NR a- ,
(16) R a —NR a —CO—,
(17) R a -NR a -CO-NR a- ,
(18) R a —NR a —S—,
(19) R a —NR a —SO—,
(20) R a —NR a —SO 2 —,
(21) R a -NR a -S-NR a- ,
(22) R a —NR a —SO—NR a —, and
(23) R a —NR a —SO 2 —NR a —
(In the formula, each R a is the same or different and represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms.) Is mentioned.
Of these, a halogen atom is preferable.
前記「ハロゲン原子」としては、それぞれ、前記で例示したものが挙げられる。
前記「Ｃ１−６アルキル基」としては、それぞれ、前記で例示したものが挙げられる。
前記「３〜６員の非芳香族環状基」としては、前記で例示した「非芳香族環状基」のうち、３〜６員のものが挙げられる。
Examples of the “halogen atom” include those exemplified above.
Examples of the “C 1-6 alkyl group” include those exemplified above.
Examples of the “3 to 6-membered non-aromatic cyclic group” include 3 to 6-membered “non-aromatic cyclic group” exemplified above.
好ましくは、Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、および３〜６員の非芳香族環状基から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（３）置換されていてもよい３〜６員の環状基であるか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜６員の非芳香族含窒素複素環を形成する。
Preferably, R 1 and R 2 are each independently (1) a hydrogen atom,
(2) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one substituent selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, and a 3- to 6-membered non-aromatic cyclic group, or (3 ) An optionally substituted 3-6 membered cyclic group, or R 1 and R 2 are
Together with the nitrogen atom to which they are attached, an optionally substituted 3-6 membered non-aromatic nitrogen-containing heterocycle is formed.
なお、当該「Ｃ１−６アルコキシ基」は、前記Ｒａ−Ｏ−に包含される。 The “C 1-6 alkoxy group” is included in the R a —O—.
Ａｒは、置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。 Ar represents a monocyclic aromatic group which may be substituted and may be condensed with an optionally substituted monocyclic or bicyclic ring.
Ａｒで表される「置換されていてもよく、かつ置換されていてもよい単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基」の「単環式の芳香族基」としては、フェニル基、および単環式のヘテロアリール基が挙げられる。
当該「単環式のヘテロアリール基」としては、前記で例示した「ヘテロアリール基」のうち、単環式のものが挙げられる。なかでも、５〜６員のヘテロアリールが好ましい。
当該「単環式の芳香族基」が縮合してもよい、「置換されていてもよい単環式または二環式の環」における「単環式の環」としては、前記で例示した「炭素環」、および前記で例示した「複素環」が挙げられる。また、「置換されていてもよい単環式または二環式の環」における「二環式の環」としては、前記で例示した「炭素環」および前記で例示した「複素環」から選択される２つの環が縮合した環が挙げられる。ここで、当該「２つの環」は、同一であってもよく、異なっていてもよい。
ここで、Ａｒがフェニル基の場合、前記「単環式または二環式の環」の縮合位置は、以下に示すｃ位（またはｄ位）が好ましい。
ここで、Ａｒがフェニル基の場合、当該置換基の置換位置は、ｐ位、またはｍ位、あるいはｐ位およびｍ位の両方が好ましく、ｐ位がより好ましい。
“Monocyclic” of “monocyclic aromatic group which may be substituted and may be condensed with an optionally substituted monocyclic or bicyclic ring” represented by Ar Examples of the “aromatic group” include a phenyl group and a monocyclic heteroaryl group.
Examples of the “monocyclic heteroaryl group” include monocyclic groups among the “heteroaryl groups” exemplified above. Of these, 5- to 6-membered heteroaryl is preferable.
The “monocyclic ring” in the “monocyclic or bicyclic ring which may be substituted”, which may be condensed with the “monocyclic aromatic group”, is exemplified by “ “Carbocycle” and “heterocycle” exemplified above are mentioned. The “bicyclic ring” in the “optionally substituted monocyclic or bicyclic ring” is selected from the “carbocycle” exemplified above and the “heterocycle” exemplified above. And a ring in which two rings are fused. Here, the “two rings” may be the same or different.
Here, when Ar is a phenyl group, the condensation position of the “monocyclic or bicyclic ring” is preferably the c-position (or d-position) shown below.
Here, when Ar is a phenyl group, the substitution position of the substituent is preferably p-position, m-position, or both p-position and m-position, and more preferably p-position.
当該置換基としては、例えば、
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)ハロゲン原子およびフェニル基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(5)置換されていてもよいアルケニル基（好ましくは、(a)フェニル基、および(b)Ｃ３−６シクロアルキル基から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルケニル基）、
(6)置換されていてもよいアルキニル基（好ましくは、１個のトリメチルシリル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキニル基）、
(7)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(8)
(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、
(c)Ｃ１−６アルキルカルバモイル基、および
(d)Ｃ１−６アルキル−ウレイド基
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)
(a)ハロゲン原子、
(b)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよく、かつベンゼン環と縮合していてもよい
５〜６員の複素環基、
(10)式 Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−（Ｒ３ｄ）ｎ−
（式中、
ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、または１であり、
Ｒ３ａは、水素原子、置換されていてもよい脂環式炭化水素基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよいアルキル基を表し、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｄは、それぞれ独立して、アルキレン基を表し、
Ｒ３ｃは、−Ｏ−、−ＮＲｙ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｙ−、−ＮＲｙ−ＣＯ−、−ＮＲｙ−ＣＯ−ＮＲｙ’−、−ＮＲｙ−Ｓ（Ｏ）ｑ−、または−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲｙ−を表す。
ここで、ｑは、０〜２の整数を表し、ＲｙおよびＲｙ’は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよい脂環式炭化水素基、置換されていてもよい非芳香族複素環基、置換されていてもよい芳香族複素環基、置換されていてもよいフェニル基、または置換されていてもよいアルキル基を表す。）
で表される基が挙げられる。
当該式 Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−（Ｒ３ｄ）ｎ−で表される基としては、例えば、
(a)Ｒｂ−ＣＯ−Ｌ−
(b)Ｒｂ−ＣＯ−Ｏ−Ｌ−
(c)Ｒｂ−ＣＯ−ＮＲｂ−Ｌ−
(d)Ｒｂ−Ｏ−Ｌ−
(e)Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−Ｌ−
(f)Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−ＮＲｂ−Ｌ−
(g)Ｒｂ−Ｓ−Ｌ−
(h)Ｒｂ−ＳＯ−Ｌ−
(i)Ｒｂ−ＳＯ２−Ｌ−
(j)Ｒｂ−ＳＯ２−ＮＲｂ−Ｌ−、
(k)Ｒｂ−ＮＲｂ−Ｌ−
(l)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｌ−
(m)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＣＯ−ＮＲｂ−Ｌ−
(n)Ｒｂ−ＮＲｂ−Ｓ−Ｌ−
(o)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＳＯ−Ｌ−
(p)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｌ−
(q)Ｒｂ−ＮＲｂ−Ｓ−ＮＲｂ−Ｌ−
(r)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＳＯ−ＮＲｂ−Ｌ−、および
(s)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＳＯ２−ＮＲｂ−Ｌ−
（式(a)〜(s)中、各Ｒｂは、ぞれぞれ独立して、
水素原子、
１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
Ｃ３−６シクロアルキル基、
１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基、または
５〜６員のヘテロアリール基を表し、
Ｌは、結合手またはアルキレン鎖を表す。）
が挙げられる。
As the substituent, for example,
(1) a halogen atom,
(2) Nitro group,
(3) a cyano group,
(4) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from a halogen atom and a phenyl group;
(5) an optionally substituted alkenyl group (preferably, (a) a phenyl group, and (b) C 3-6 1 amino optionally substituted with a substituent C 1 which is selected from a cycloalkyl group -6 alkenyl group),
(6) an alkynyl group which may be substituted (preferably a C 1-6 alkynyl group which may be substituted with one trimethylsilyl group),
(7) a C 3-6 cycloalkyl group,
(8)
(a) a halogen atom,
(b) a C 1-6 alkoxy group,
(c) a C 1-6 alkylcarbamoyl group, and
(d) a phenyl group optionally substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from C 1-6 alkyl-ureido groups;
(9)
(a) a halogen atom,
(b) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms, and
(c) a C 1-6 alkoxy group,
A 5- to 6-membered heterocyclic group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from: and may be condensed with a benzene ring;
(10) Formula R 3a- (R 3b ) 1- (R 3c ) m- (R 3d ) n-
(Where
l, m and n are each independently 0 or 1,
R 3a is a hydrogen atom, an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group, an optionally substituted non-aromatic heterocyclic group, an optionally substituted aromatic heterocyclic group, or optionally substituted. Represents a good phenyl group, or an optionally substituted alkyl group,
R 3b and R 3d each independently represent an alkylene group,
R 3c is —O—, —NR y —, —S (O) q —, —CO—O—, —O—CO—, —CO—NR y —, —NR y —CO—, —NR y. -CO-NR y '-, - NR y -S (O) q -, or -S (O) q -NR y - represents a.
Here, q represents an integer of 0 to 2, and R y and R y ′ each independently represent a hydrogen atom, an optionally substituted alicyclic hydrocarbon group, or optionally substituted. It represents an aromatic heterocyclic group, an optionally substituted aromatic heterocyclic group, an optionally substituted phenyl group, or an optionally substituted alkyl group. )
The group represented by these is mentioned.
Examples of the group represented by the formula R 3a- (R 3b ) 1- (R 3c ) m- (R 3d ) n- include, for example,
(a) R b -CO-L-
(b) R b —CO—OL—
(c) R b —CO—NR b —L—
(d) R b —OL—
(e) R b —O—CO-L—
(f) R b —O—CO—NR b —L—
(g) R b -SL-
(h) R b -SO-L-
(i) R b —SO 2 —L—
(j) R b —SO 2 —NR b —L—,
(k) R b —NR b —L—
(l) R b —NR b —CO—L—
(m) R b —NR b —CO—NR b —L—
(n) R b —NR b —SL—
(o) R b —NR b —SO—L—
(p) R b —NR b —SO 2 —L—
(q) R b —NR b —S—NR b —L—
(r) R b —NR b —SO—NR b —L—, and
(s) R b —NR b —SO 2 —NR b —L—
(In the formulas (a) to (s), each R b is independently
Hydrogen atom,
A C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms,
A C 3-6 cycloalkyl group,
One or more (preferably 1 to 3) selected from a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms and a C 1-6 alkoxy group. A phenyl group which may be substituted with a substituent) or a 5- to 6-membered heteroaryl group,
L represents a bond or an alkylene chain. )
Is mentioned.
当該「ハロゲン原子」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「Ｃ１−６アルキル基」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「アルケニル基」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「アルキニル基」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「Ｃ３−６シクロアルキル基」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「Ｃ１−６アルコキシ基」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「Ｃ１−６アルキルカルバモイル基」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「Ｃ１−６アルキル−ウレイド基」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「５〜６員のヘテロアリール基」としては、前記で例示した「ヘテロアリール基」のうち、５〜６員のものが挙げられる。
Examples of the “halogen atom” include those exemplified above.
Examples of the “C 1-6 alkyl group” include those exemplified above.
Examples of the “alkenyl group” include those exemplified above.
Examples of the “alkynyl group” include those exemplified above.
Examples of the “C 3-6 cycloalkyl group” include those exemplified above.
Examples of the “C 1-6 alkoxy group” include those exemplified above.
Examples of the “C 1-6 alkylcarbamoyl group” include those exemplified above.
Examples of the “C 1-6 alkyl-ureido group” include those exemplified above.
Examples of the “5- to 6-membered heteroaryl group” include 5- to 6-membered members among the “heteroaryl groups” exemplified above.
Ａｒは、好ましくは、
置換されていてもよい単環式または二環式の環と縮合していてもよく、かつ
ハロゲン原子、
−ＮＯ２（ニトロ基）、
−ＣＮ（シアノ基）、および
−Ｘ３ａ−Ｘ３ｂ−Ｒ３ａ
から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい
単環式の芳香族基である。
ここで、Ｘ３ａは、結合手、またはアルキレン鎖であり；
Ｘ３ｂは、結合手、−Ｏ−、−ＮＲ３ａ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ３−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ３ａ−、−ＮＲ３ａ−ＣＯ−、−ＮＲ３ａ−Ｓ（Ｏ）ｑ３−、または−Ｓ（Ｏ）ｑ３−ＮＲ３ａ−であり；
Ｒ３ａは、各出現において同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい単環式の複素環基であり；および
ｑ３は、０〜２の整数である。
Ar is preferably
May be condensed with an optionally substituted monocyclic or bicyclic ring, and a halogen atom,
-NO 2 (nitro group),
-CN (cyano group), and -X 3a -X 3b -R 3a
A monocyclic aromatic group which may be substituted with one or more substituents selected from:
Here, X 3a is a bond or an alkylene chain;
X 3b is a bond, —O—, —NR 3a —, —S (O) q 3 —, —CO —O—, —O— CO— , —CO —NR 3a —, —NR 3a —CO—, -NR 3a -S (O) q3 - , or -S (O) q3 -NR 3a - in and;
R 3a is the same or different at each occurrence and is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted monocyclic heterocyclic group; and q3 is from 0 to 2 It is an integer.
当該「アルキレン鎖」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、「非環状炭化水素基」、「脂環式炭化水素基」、および「アリール（基）」が挙げられる。
当該「非環状炭化水素基」、としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「脂環式炭化水素基」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「アリール（基）」としては、前記で例示したものが挙げられる。
当該「単環式の複素環基」としては、前記で例示した「複素環基」のうち単環式のものが挙げられる。なかでも５〜６員の複素環基が好ましい。
Examples of the “alkylene chain” include those exemplified above.
Examples of the “hydrocarbon group” of the “optionally substituted hydrocarbon group” include “acyclic hydrocarbon group”, “alicyclic hydrocarbon group”, and “aryl (group)”. .
Examples of the “acyclic hydrocarbon group” include those exemplified above.
Examples of the “alicyclic hydrocarbon group” include those exemplified above.
Examples of the “aryl (group)” include those exemplified above.
Examples of the “monocyclic heterocyclic group” include monocyclic groups among the “heterocyclic groups” exemplified above. Of these, a 5- to 6-membered heterocyclic group is preferable.
Ａｒは、より好ましくは、例えば、
（Ｉ）
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)ハロゲン原子およびフェニル基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(5)
(a)フェニル基、および
(b)Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルケニル基、
(6)１個のトリメチルシリル基で置換されていてもよいＣ１−６アルキニル基、
(7)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(8)
(a)ハロゲン原子、
(b)Ｃ１−６アルコキシ基、および
(c)Ｃ１−６アルキルカルバモイル基
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(9)
(a)ハロゲン原子、
(b)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基、および
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよく、かつベンゼン環と縮合していてもよい５〜６員の複素環基、
(10)Ｒｂ−ＣＯ−
(11)Ｒｂ−ＣＯ−Ｏ−
(12)Ｒｂ−ＣＯ−ＮＲｂ−
(13)Ｒｂ−Ｏ−
(14)Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−
(15)Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−ＮＲｂ−
(16)Ｒｂ−Ｓ−
(17)Ｒｂ−ＳＯ−
(18)Ｒｂ−ＳＯ２−
(19)Ｒｂ−ＮＲｂ−
(20)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＣＯ−
(21)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＣＯ−ＮＲｂ−
(22)Ｒｂ−ＮＲｂ−Ｓ−
(23)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＳＯ−
(24)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＳＯ２−
(25)Ｒｂ−ＮＲｂ−Ｓ−ＮＲｂ−
(26)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＳＯ−ＮＲｂ−
(27)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＳＯ２−ＮＲｂ−
(28)Ｒｂ−ＳＯ２−ＮＲｂ−Ｌ−、および
(29)Ｒｂ−ＣＯ−ＮＲｂ−Ｌ−、
（式中、各Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子およびフェニル基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいアルキル基、シクロアルキル基、フェニル基、またはヘテロアリール基を表し、
Ｌはメチレン鎖、またはエチレン鎖を表す。）
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
（ＩＩ）
(1)ハロゲン原子、
(2)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(3)１個以上（好ましくは、１〜３個）のジ−Ｃ１−６アルキル−ウレイド基で置換されていてもよいフェニル基、
(4)Ｒｂ−ＣＯ−
(5)Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−、および
(6)Ｒｂ−ＣＯ−ＮＲｂ−Ｌ−、
（式中、各Ｒｂは、同一または異なって、
水素原子、
１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、または
１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基、およびＣ１−６アルコキシ基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基を表し、
Ｌはメチレン鎖、またはエチレン鎖を表す。）
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい、５〜６員のヘテロアリール基（ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例、２−ピリダジニル）、ピロリル（例、２−ピロリル、３−ピロリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例、２−フリル）、またはオキサゾリル（例、１，３−オキサゾリル））；および
（ＩＩＩ）
(1)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(2)アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(3)オキソ基、および
(4)Ｒｂ−ＳＯ２−、
（式中、
Ｒｂは、１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基）
から選択される１個以上（好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、
(I)
(1) a halogen atom,
(2) Nitro group,
(3) a cyano group,
(4) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from a halogen atom and a phenyl group;
(Five)
(a) a phenyl group, and
(b) a C 1-6 alkenyl group which may be substituted with one substituent selected from C 3-6 cycloalkyl groups,
(6) a C 1-6 alkynyl group optionally substituted by one trimethylsilyl group,
(7) a C 3-6 cycloalkyl group,
(8)
(a) a halogen atom,
(b) a C 1-6 alkoxy group, and
(c) a phenyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from C 1-6 alkylcarbamoyl groups;
(9)
(a) a halogen atom,
(b) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms,
(c) a C 1-6 alkoxy group, which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from and may be condensed with a benzene ring; A 6-membered heterocyclic group,
(10) R b —CO—
(11) R b —CO—O—
(12) R b —CO—NR b —
(13) R b —O—
(14) R b —O—CO—
(15) R b —O—CO—NR b —
(16) R b -S-
(17) R b -SO-
(18) R b —SO 2 —
(19) R b -NR b-
(20) R b —NR b —CO—
(21) R b —NR b —CO—NR b —
(22) R b —NR b —S—
(23) R b —NR b —SO—
(24) R b —NR b —SO 2 —
(25) R b —NR b —S—NR b —
(26) R b —NR b —SO—NR b —
(27) R b —NR b —SO 2 —NR b —
(28) R b —SO 2 —NR b —L—, and
(29) R b —CO—NR b —L—,
Wherein each R b is the same or different and is an alkyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from a hydrogen atom, a halogen atom and a phenyl group Represents a cycloalkyl group, a phenyl group, or a heteroaryl group,
L represents a methylene chain or an ethylene chain. )
A phenyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents selected from:
(II)
(1) a halogen atom,
(2) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms,
(3) a phenyl group optionally substituted with one or more (preferably 1 to 3) di-C 1-6 alkyl-ureido groups;
(4) R b -CO-
(5) R b —O—CO—, and
(6) R b —CO—NR b —L—,
Wherein each R b is the same or different,
Hydrogen atom,
An alkyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms, or an alkyl group which may be substituted with 1 or more (preferably 1 to 3) halogen atoms And a phenyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from C 1-6 alkoxy groups,
L represents a methylene chain or an ethylene chain. )
A 5- to 6-membered heteroaryl group (for example, pyridyl (eg, 2-pyridyl, etc.), which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents selected from 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyridazinyl (eg, 2-pyridazinyl), pyrrolyl (eg, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), furyl (eg, 2- Furyl), or oxazolyl (eg, 1,3-oxazolyl)); and (III)
(1) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms;
(2) an alkoxy group (preferably methoxy),
(3) an oxo group, and
(4) R b —SO 2 —,
(Where
R b represents a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms.
One or more (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) substituents selected from:
Ａｒは、更に好ましくは、例えば、
（Ｉ）
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)ハロゲン原子およびフェニル基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(5)
(a)フェニル基、および
(b)Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルケニル基、
(6)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(7)
(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルキルカルバモイル基
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(8)
(a)ハロゲン原子、
(b)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよく、かつベンゼン環と縮合していてもよいい５〜６員のヘテロアリール基（好ましくは、ピリジル［好ましくは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル］、ピリミジニル［好ましくは、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル］、チエニル［好ましくは、２−チエニル、３−チエニル］、フリル［好ましくは、２−フリル］、またはオキサゾリル［好ましくは、１，３−オキサゾリル］）、
(9)Ｒｂ−ＣＯ−ＮＲｂ−
(10)Ｒｂ−Ｏ−
(11)Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−
(12)Ｒｂ−ＳＯ２−
(13)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＣＯ−
（式中、各Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子およびフェニル基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、またはヘテロアリール基を表し、
Ｌはメチレン鎖、またはエチレン鎖を表す。）
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
（ＩＩ）
(1)ハロゲン原子、および
(2)フェニル基、
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい、５〜６員のヘテロアリール基（例、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例、２−ピリダジニル）、ピロリル（例、２−ピロリル、３−ピロリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例、２−フリル））；および
（ＩＩＩ）
(1)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(2)アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(3)オキソ基、
から選択される１個以上（好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、
(I)
(1) a halogen atom,
(2) Nitro group,
(3) a cyano group,
(4) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from a halogen atom and a phenyl group;
(Five)
(a) a phenyl group, and
(b) a C 1-6 alkenyl group which may be substituted with one substituent selected from C 3-6 cycloalkyl groups,
(6) a C 3-6 cycloalkyl group,
(7)
(a) a halogen atom, and
(b) a phenyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from C 1-6 alkylcarbamoyl groups;
(8)
(a) a halogen atom,
(b) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms, and
(c) a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy),
A 5- to 6-membered heteroaryl group (preferably, optionally substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from Pyridyl [preferably 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl], pyrimidinyl [preferably 2-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl], thienyl [preferably 2-thienyl, 3-thienyl], furyl [preferably , 2-furyl] or oxazolyl [preferably 1,3-oxazolyl]),
(9) R b —CO—NR b —
(10) R b -O-
(11) R b —O—CO—
(12) R b —SO 2 —
(13) R b —NR b —CO—
Wherein each R b is the same or different and is an alkyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from a hydrogen atom, a halogen atom and a phenyl group Represents a phenyl group or a heteroaryl group,
L represents a methylene chain or an ethylene chain. )
A phenyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents selected from:
(II)
(1) a halogen atom, and
(2) phenyl group,
A 5- to 6-membered heteroaryl group (e.g., pyridyl (e.g., 2-), which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents selected from Pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyridazinyl (eg, 2-pyridazinyl), pyrrolyl (eg, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), furyl (eg, 2-furyl)); and (III)
(1) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms, and
(2) an alkoxy group (preferably methoxy),
(3) an oxo group,
One or more (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) substituents selected from:
化合物（Ｉ）としては、上記の好ましい各部分構造、より好ましい各部分構造、および更に好ましい各部分構造の例から選択される２以上を組み合わせて用いられているものが、より好ましい。 The compound (I) is more preferably one in which two or more selected from the above-mentioned preferred partial structures, more preferred partial structures, and further preferred partial structures are used in combination.
化合物（Ｉ）のなかで、好ましくは、例えば、以下の化合物Ａである。
なお、化合物Ａは新規化合物である。
（化合物Ａ）
式
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して
(1)水素原子、
(2)アルコキシ基、および非芳香族複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基、または
(3)アルキル基、アルコキシ基、および非芳香族複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を表す（但し、Ｒ１が水素原子であるときは、Ｒ２は水素原子ではない。）か、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子（Ｎ）と一緒になって、非芳香族含窒素複素環を形成し；
Ａｒは、
式
環Ａは、Ｒ３以外にハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい芳香族６員環を表し、
環Ｂは、Ｒ３以外にハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい芳香族５員環を表し、
環Ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい６員芳香族環を表し、
環Ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい５〜６員環を表し
（但し、環Ｃが、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよいベンゼン環であるときは、環Ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環である；また、環Ｃが、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい６員の芳香族複素環であるときは、環Ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい５〜６員の脂環式炭化水素環、または６員の複素環である。）、
環Ｅは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい芳香族５員環を表し、
環Ｆは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基をそれぞれ有していてもよい５〜６員の脂環式炭化水素環または５〜６員の複素環を表し、
Ｒ３は、
(1)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル基、
(2)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、
(3)カルバモイル基、
(4)モノ−アルキルカルバモイル基、
(5)ジ−アルキルカルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)アルコキシカルボニル基、または
(8)式Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−（Ｒ３ｄ）ｎ−
（式中、
ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、または１であり、
Ｒ３ａは、
(a)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、
(b)非芳香族複素環基、
(c)芳香族複素環基、
(d)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル基、または
(e)３個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｄは、それぞれ独立して、アルキレン基を表し、
Ｒ３ｃは、−Ｏ−、−ＮＲｙ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｙ−、−ＮＲｙ−ＣＯ−、−ＮＲｙ−Ｓ（Ｏ）ｑ−、または−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲｙ−を表す； ｑは、０〜２の整数を表し、Ｒｙは、水素原子、アルキル基、または脂環式炭化水素基を表す； 但し、ｌおよびｎがともに０であるとき、Ｒ３ａは、非芳香族複素環基、およびトリフルオロメチル基ではない。）
で表される基を表し、
Ｘ１は、炭素原子（Ｃ）、または窒素原子（Ｎ）を表し、
Ｘ２は、酸素原子（Ｏ）、または硫黄原子（Ｓ）を表し、
Ｘ３は、酸素原子（Ｏ）、窒素原子（Ｎ）、または硫黄原子（Ｓ）を表し、
Ｘ４は、窒素原子（Ｎ）を表す。）
を表す。］
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
Among the compounds (I), the following compound A is preferable, for example.
Compound A is a novel compound.
(Compound A)
formula
R 1 and R 2 are each independently
(1) hydrogen atom,
(2) an alkyl group optionally substituted with one or more substituents selected from an alkoxy group and a non-aromatic heterocyclic group, or
(3) represents an alicyclic hydrocarbon group which may be substituted with one or more substituents selected from an alkyl group, an alkoxy group, and a non-aromatic heterocyclic group (provided that R 1 is a hydrogen atom) In some cases, R 2 is not a hydrogen atom.) Or R 1 and R 2 are
Together with the nitrogen atom (N) to which they are attached, forms a non-aromatic nitrogen-containing heterocycle;
Ar is
formula
Ring A represents an aromatic 6-membered ring optionally having one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group in addition to R 3 ;
Ring B represents an aromatic 5-membered ring optionally having one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group in addition to R 3 ;
Ring C represents a 6-membered aromatic ring optionally having one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, a carboxy group, an alkyl group, and an alkoxy group,
Ring D represents a 5- to 6-membered ring optionally having one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group, an alkyl group, and an alkoxy group. (However, when ring C is a benzene ring optionally having one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, a carboxy group, an alkyl group, and an alkoxy group. Ring D may have one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group, an alkyl group, and an alkoxy group. An aromatic heterocycle; and ring C is selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, a carboxy group, an alkyl group, and an alkoxy group. In the case of a 6-membered aromatic heterocycle optionally having one or more substituents, the ring D is a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, a carboxy group, an alkyl group, and an alkoxy group. A 5- or 6-membered alicyclic hydrocarbon ring which may have one or more substituents selected from a group, or a 6-membered heterocyclic ring).
Ring E represents an aromatic 5-membered ring optionally having one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group,
Ring F is a 5- to 6-membered alicyclic hydrocarbon ring that may have one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group, or 5 Represents a 6-membered heterocycle,
R 3 is
(1) an alkynyl group optionally substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxyl group,
(2) an alkenyl group that may be substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group,
(3) a carbamoyl group,
(4) mono-alkylcarbamoyl group,
(5) a di-alkylcarbamoyl group,
(6) a carboxy group,
(7) an alkoxycarbonyl group, or
(8) Formula R 3a- (R 3b ) 1- (R 3c ) m- (R 3d ) n-
(Where
l, m and n are each independently 0 or 1,
R 3a is
(a) an alicyclic hydrocarbon group which may be substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group;
(b) a non-aromatic heterocyclic group,
(c) an aromatic heterocyclic group,
(d) a phenyl group substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an amino group, a sulfamoyl group, a carboxy group, or
(e) represents an alkyl group substituted with 3 or more halogen atoms,
R 3b and R 3d each independently represent an alkylene group,
R 3c is —O—, —NR y —, —S (O) q —, —CO—O—, —O—CO—, —CO—NR y —, —NR y —CO—, —NR y. -S (O) q -, or -S (O) q -NR y - represents a; q represents an integer of 0 to 2, R y represents a hydrogen atom, an alkyl group or an alicyclic hydrocarbon group, However, when l and n are both 0, R 3a is not a non-aromatic heterocyclic group or a trifluoromethyl group. )
Represents a group represented by
X 1 represents a carbon atom (C) or a nitrogen atom (N),
X 2 represents an oxygen atom (O) or a sulfur atom (S),
X 3 represents an oxygen atom (O), a nitrogen atom (N), or a sulfur atom (S),
X 4 represents a nitrogen atom (N). )
Represents. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
化合物Ａにおいて、Ｒ１、およびＲ２は、好ましくは、それぞれ独立して
(1)水素原子、
(2)Ｃ１−６アルキル基、または
(3)Ｃ３−６シクロアルキル基
である（但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではない。）か、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の非芳香族含窒素複素環を形成している。
In compound A, R 1 and R 2 are preferably each independently
(1) hydrogen atom,
(2) a C 1-6 alkyl group, or
(3) a C 3-6 cycloalkyl group (provided that when R 1 is a hydrogen atom, R 2 is not a hydrogen atom), or R 1 and R 2 are
Together with the nitrogen atom to which they are bonded, a 3- to 8-membered non-aromatic nitrogen-containing heterocycle is formed.
化合物Ａにおいて、Ａｒは、好ましくは、式
環Ａは、Ｒ３以外に置換基を有さない芳香族６員環であり、
Ｒ３は、
(1)Ｃ３−６アルキニル基、
(2)Ｃ３−６アルケニル基、
(3)カルバモイル基、
(4)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(5)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
(8)式Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−
（式中、
ｌおよびｍは、それぞれ独立して、０、または１であり、
Ｒ３ａは、
(a)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(b)５〜６員の非芳香族複素環基、
(c)５〜６員の芳香族複素環基、
(d)ハロゲン原子で置換されたフェニル基、または
(e)３個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ３ｂは、Ｃ１−３アルキレン基を表し、
Ｒ３ｃは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＯ−を表す； ｑは、０〜２の整数を表す。）
で表される基であり、
Ｘ１は、炭素原子、または窒素原子であり、
Ｘ２は、酸素原子、または硫黄原子である。）
で表される基である。
In compound A, Ar is preferably of the formula
Ring A is an aromatic 6-membered ring having no substituent other than R 3 ,
R 3 is
(1) a C 3-6 alkynyl group,
(2) a C 3-6 alkenyl group,
(3) a carbamoyl group,
(4) mono-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
(5) a di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
(6) a carboxy group,
(7) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, or
(8) Formula R 3a- (R 3b ) 1- (R 3c ) m-
(Where
l and m are each independently 0 or 1,
R 3a is
(a) a C 3-6 cycloalkyl group,
(b) a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group,
(c) a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group,
(d) a phenyl group substituted with a halogen atom, or
(e) represents an alkyl group substituted with 3 or more halogen atoms,
R 3b represents a C 1-3 alkylene group,
R 3c represents —O—, —S (O) 2 —, —CO—NH—, or —NH—CO—; q represents an integer of 0 to 2. )
A group represented by
X 1 is a carbon atom or a nitrogen atom,
X 2 is an oxygen atom or a sulfur atom. )
It is group represented by these.
化合物Ａにおいて、Ａｒは、また好ましくは、
式
（１）環Ｃは、ベンゼン環であり、かつ環Ｄは、５〜６員の芳香族複素環であるか、あるいは
（２）環Ｃは、６員の複素環であり、かつ環Ｄは、ベンゼン環である。）
で表される基、または
式
環Ｆは、ベンゼン環であり、及び
その他の記号は前記と同意義を表す。）
で表される基である。
Ａｒは、更に好ましくは、式
環Ｃは、ベンゼン環であり、
環Ｄは、５〜６員の芳香族複素環である）
で表される基である。
In compound A, Ar is also preferably
formula
(1) Ring C is a benzene ring and Ring D is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring, or (2) Ring C is a 6-membered heterocyclic ring, and Ring D is A benzene ring. )
Or a group represented by
Ring F is a benzene ring, and other symbols are as defined above. )
It is group represented by these.
Ar is more preferably of the formula
Ring C is a benzene ring,
Ring D is a 5-6 membered aromatic heterocycle)
It is group represented by these.
化合物Ａのなかでも、特に好ましくは、
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して
(1)水素原子、
(2)Ｃ１−６アルキル基、または
(3)Ｃ３−６シクロアルキル基
である（但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではない。）か、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の非芳香族含窒素複素環を形成し、
Ａｒは、式
環Ａは、Ｒ３以外に置換基を有さない芳香族６員環であり、
Ｒ３は、
(1)Ｃ３−６アルキニル基、
(2)Ｃ３−６アルケニル基、
(3)カルバモイル基、
(4)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(5)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
(8)式Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−
（式中、
ｌおよびｍは、それぞれ独立して、０、または１であり、
Ｒ３ａは、
(a)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(b)５〜６員の非芳香族複素環基、
(c)５〜６員の芳香族複素環基、
(d)ハロゲン原子で置換されたフェニル基、または
(e)３個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ３ｂは、Ｃ１−３アルキレン基を表し、
Ｒ３ｃは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＯ−を表す； ｑは、０〜２の整数を表す。）
で表される基であり、
Ｘ１は、炭素原子、または窒素原子である。）
で表される基、
式
（１）環Ｃは、ベンゼン環であり、かつ環Ｄは、５〜６員の芳香族複素環であるか、あるいは、
（２）環Ｃは、６員の複素環であり、かつ環Ｄは、ベンゼン環である）
で表される基、または
式
環Ｆは、ベンゼン環であり、及び
その他の記号は前記と同意義を表す。）
で表される基
である
化合物である。
Among the compounds A, particularly preferably
R 1 and R 2 are each independently
(1) hydrogen atom,
(2) a C 1-6 alkyl group, or
(3) a C 3-6 cycloalkyl group (provided that when R 1 is a hydrogen atom, R 2 is not a hydrogen atom), or R 1 and R 2 are
Together with the nitrogen atom to which they are attached, a 3-8 membered non-aromatic nitrogen-containing heterocycle is formed,
Ar is the formula
Ring A is an aromatic 6-membered ring having no substituent other than R 3 ,
R 3 is
(1) a C 3-6 alkynyl group,
(2) a C 3-6 alkenyl group,
(3) a carbamoyl group,
(4) mono-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
(5) a di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
(6) a carboxy group,
(7) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, or
(8) Formula R 3a- (R 3b ) 1- (R 3c ) m-
(Where
l and m are each independently 0 or 1,
R 3a is
(a) a C 3-6 cycloalkyl group,
(b) a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group,
(c) a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group,
(d) a phenyl group substituted with a halogen atom, or
(e) represents an alkyl group substituted with 3 or more halogen atoms,
R 3b represents a C 1-3 alkylene group,
R 3c represents —O—, —S (O) 2 —, —CO—NH—, or —NH—CO—; q represents an integer of 0 to 2. )
A group represented by
X 1 is a carbon atom or a nitrogen atom. )
A group represented by
formula
(1) Ring C is a benzene ring and Ring D is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring, or
(2) Ring C is a 6-membered heterocyclic ring, and Ring D is a benzene ring)
Or a group represented by
Ring F is a benzene ring, and other symbols are as defined above. )
It is a compound which is group represented by these.
化合物（Ｉ）のなかで、また別の態様として、好ましくは、例えば、以下の化合物（１）、化合物（２−１）、化合物（２−２）、および化合物（３）である。
なお、これらは新規化合物である。また、これらの化合物の範囲は、上述の化合物（Ａ）の範囲と重複する。
Among the compounds (I), another embodiment is preferably the following compounds (1), (2-1), (2-2), and (3).
These are novel compounds. Moreover, the range of these compounds overlaps with the range of the above-mentioned compound (A).
（化合物１）
式
Ａｒは、
（１）置換されたフェニル基、または
（２）置換されていてもよい単環式または二環式の環と縮合した、置換されていてもよい単環式の芳香族基
を表す。
但し、
Ａｒは、１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル基ではない。
更に、但し、
Ａｒは、１〜３個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基ではない。
更に、但し、
Ａｒは、式
更に、但し、
Ａｒは、式
]で表される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物
（但し、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(4-ニトロフェニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
ベンゾニトリル, 4-(2-アミノ-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(4-メトキシフェニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(4-メチルフェニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(4-ニトロフェニル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(4-ニトロフェニル)-, 塩酸塩 (1:1)、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(5-ニトロ-2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(3-メチル-5-ニトロ-2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(5-ブロモ-2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(3-メチル-2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(5-ブロモ-3-メチル-2-ベンゾフラニル)-、
4H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-ナフト[2,1-b]フラン-2-イル-、および
5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イル)-6H-[1,3,4]-チアジアジン-2-イルアミン 臭化水素酸塩
を除く。）。
(Compound 1)
formula
Ar is
(1) A substituted phenyl group, or (2) an optionally substituted monocyclic aromatic group fused with an optionally substituted monocyclic or bicyclic ring.
However,
Ar is not a phenyl group substituted with 1 to 3 halogen atoms.
In addition, however,
Ar is not a phenyl group substituted with 1 to 3 hydroxy groups.
In addition, however,
Ar is the formula
In addition, however,
Ar is the formula
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof (provided that
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (4-nitrophenyl)-, hydrobromide (1: 1),
Benzonitrile, 4- (2-amino-6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl)-, hydrobromide (1: 1),
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- [4- (trifluoromethyl) phenyl]-, hydrobromide (1: 1),
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (4-methoxyphenyl)-, hydrobromide (1: 1),
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (4-methylphenyl)-, hydrobromide (1: 1),
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- [1,1'-biphenyl] -4-yl-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (4-nitrophenyl)-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (4-nitrophenyl)-, hydrochloride (1: 1),
4H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (2-benzofuranyl)-,
4H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (5-nitro-2-benzofuranyl)-,
4H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (3-methyl-5-nitro-2-benzofuranyl)-,
4H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (5-bromo-2-benzofuranyl)-,
4H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (3-methyl-2-benzofuranyl)-,
4H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (5-bromo-3-methyl-2-benzofuranyl)-,
4H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5-naphtho [2,1-b] furan-2-yl-, and
Except for 5- (2,3-dihydro-benzo [1,4] dioxin-6-yl) -6H- [1,3,4] -thiadiazin-2-ylamine hydrobromide. ).
（化合物２−１）
式
Ｒ１は、
アルコキシ基、および非芳香族複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基、または
アルキル基、アルコキシ基、および非芳香族複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい非芳香族環状基を表し；および
Ａｒは、
（１）式
Ｒ３は、
ニトロ基、
ヒドロキシ基、
シアノ基、
置換されていてもよいアルケニル基、
置換されていてもよいアルキニル基、
Ｒｂ−ＣＯ−Ｏ−、
Ｒｂ−ＣＯ−ＮＲｂ−、
Ｒｂ−Ｏ−、
Ｒｂ’−Ｏ−ＣＯ−Ｌ−、
Ｒｂ−Ｓ−、
Ｒｂ−ＳＯ−、
Ｒｂ−ＳＯ２−、
Ｒｂ’−ＮＲｂ−Ｌ−、
Ｒｂ’−ＮＲｂ−ＣＯ−Ｌ−、
Ｒｂ−ＮＲｂ−Ｓ−、
Ｒｂ−ＮＲｂ−ＳＯ−、または
Ｒｂ’−ＮＲｂ−ＳＯ２−Ｌ−を表し、
各Ｒｂは、独立して、水素、またはアルキル基を表し、
各Ｒｂ’は、独立して、ハロゲン原子、およびフェニル基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基、置換されていてもよい単環式の炭素環基、または置換されていてもよい単環式の複素環基を表し、
各Ｒ４は、独立して、置換基を表し、および
ｎは、０〜４の整数を表す。）
で表される基、
（２）置換されていてもよい単環式のヘテロアリール基、または
（３）置換されていてもよい単環式または二環式の環と縮合した、置換されていてもよい単環式の芳香族基
を表す。
但し、
Ｒ１が、（ａ）炭素数３以上のアルキル基、（ｂ）１個の非芳香族複素環基で置換されたアルキル基、または（ｃ）１個以上のアルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基である場合、
Ａｒは、（ｉ）２個のメチル基、および更なる１個の置換基で置換されたピロリル基、または（ｉｉ）置換されていてもよいチエニル基ではない。
更に、但し、
Ｒ１が、（ａ）炭素数３以上のアルキル基、（ｂ）１個の非芳香族複素環基で置換されたアルキル基、または（ｃ）１個以上のアルキル基で置換されていてもよい非芳香族複素環基である場合、
Ａｒは、
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
（但し、
3H-ピラゾール-3-オン, 4-[2-(エチルアミノ)-4H-1,3,4-チアジアジン-5(6H)-イリデン]-2,4-ジヒドロ-2,5-ジフェニル-、
3H-ピラゾール-3-オン, 4-[2-(エチルアミノ)-4H-1,3,4-チアジアジン-5(6H)-イリデン]-2,4-ジヒドロ-5-メチル-2-フェニル-、
3H-ピラゾール-3-オン, 2,4-ジヒドロ-4-[2-(メチルアミノ)-4H-1,3,4-チアジアジン-5(6H)-イリデン]-2,5-ジフェニル-、
3H-ピラゾール-3-オン, 4-[2-(エチルアミノ)-4H-1,3,4-チアジアジン-5(6H)-イリデン]-2,4-ジヒドロ-2,5-ジフェニル-、
3H-ピラゾール-3-オン, 2,4-ジヒドロ-5-メチル-4-[2-(メチルアミノ)-4H-1,3,4-チアジアジン-5(6H)-イリデン]-2-フェニル-、
ベンズアミド, 5-[2-(ブチルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-2-ヒドロキシ-、
ベンズアミド, N-[4-[2-[(1,1-ジメチルエチル)アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
2-シクロヘキシルアミノ-5-(4-ジフロオメトキシフェニル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
アセトアミド, N-[5-[2-(シクロプロピルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-2-ヒドロキシフェニル]-、
2-シクロプロピルアミノ-5-(4-ジフロオメトキシフェニル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
ベンズアミド, N-[4-[2-(シクロプロピルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
ベンズアミド, N-[4-[2-[[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
2-シクロペンチルアミノ-5-(4-(ピペリジン-1-スルホニル）-フェニル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-シクロプロピルアミノ-5-(1,1'-ビフェニルー4-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-ピロリジノン, 1-[4-[2-[[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
2-n-プロピルアミノ-5-(4-ニトロフェニル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-ピロリジノン, 1-[4-[2-(シクロプロピルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
2-ピロリジノン, 1-[4-[2-(シクロペンチルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
2-tert-ブチルアミノ-5-(4-ジフルオロメオキシフェニル）-6H-1,3,4-チアジアジン、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-(1,1-ジメチルエチル)-5-[4-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-5-[4-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-N-シクロヘキシル-、
1,3-ベンゼンジオール, 4-[2-[(2-メトキシ-1-メチルエチル)アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-シクロプロピル-5-[4-(1-ピペリジニルスルホニル)フェニル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-N-シクロヘキシル-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
2-tert-ブチルアミノ-5-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-tert-ブチルアミノ-5-(ナフタレン-2-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-(2-モルホリノエチルアミノ)-5-(インダン-5-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-tert-ブチルアミノ-5-(2,3-ジヒドロベンゾフラン-5-イル）-6H-1,3,4-チアジアジン、
2H-インドール-2-オン, 1,3-ジヒドロ-1-メチル-5-[2-[[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-、
2H-インドール-2-オン, 1,3-ジヒドロ-3-メチル-5-[2-[[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]アミノ]-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-、
2-シクロプロピルアミノ-5-(ナフタレン-2-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2H-インドール-2-オン, 5-[2-(シクロペンチルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-1,3-ジヒドロ-、
2-シクロプロピルアミノ-5-(インダン-5-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-tert-ブチルアミノ-5-(インダン-5-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-シクロプロピルアミノ-5-(1,2,3,4-テトラヒドロナフタレン-6-イル）-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-テトラヒドロフルフリルアミノ-5-(インダン-5-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-エチルアミノ-5-(1,4-ベンゾジオキサン-6-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2H-インドール-2-オン, 5-[2-(シクロペンチルアミノ)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-1,3-ジヒドロ-1-メチル-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(9H-フルオレン-3-イル)-N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-、
2-tert-ブチルアミノ-5-(7-エチルインドール-3-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-tert-ブチルアミノ-5-(インドール-3-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-(１-メトキシ-2-プロピルアミノ)-5-(ベンゾフラン-2-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-シクロプロピルアミノ-5-(5-クロロベンゾフラン-2-イル）-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-シクロプロピルアミノ-5-(3-メチルベンゾチオフェン-2-イル）-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-シクロプロピルアミノ-5-(7-エチルインドール-3-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
2-テトラヒドロフルフリルアミノ-5-(7-エチルインドール-3-イル)-6H-1,3,4-チアジアジン、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-エチル-5-[2-(4-フルオロフェニル)-1H-インドール-3-イル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-(1-メチルエチル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-(1,1-ジメチルエチル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-[2-(4-モルホリニル)エチル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-シクロヘキシル-5-(1H-インドール-3-イル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-シクロプロピル-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-ブチル-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-エチル-5-(1H-インドール-3-イル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(2-ベンゾフラニル)-N-[(テトラヒドロ-2-フラニル)メチル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, 5-(1H-インドール-3-イル)-N-(2-メトキシ-1-メチルエチル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N-シクロプロピル-5-(1H-インドール-3-イル)-、
2-シクロプロピルアミノ-5-(2-フリル)-6H-1,3,4-チアジアジン、および
2-tert-ブチルアミノ-5-(2-フリル)-6H-1,3,4-チアジアジンを除く。）。
(Compound 2-1)
formula
R 1 is
An alkyl group optionally substituted with one or more substituents selected from an alkoxy group and a non-aromatic heterocyclic group, or one selected from an alkyl group, an alkoxy group, and a non-aromatic heterocyclic group Represents a non-aromatic cyclic group which may be substituted with the above substituents; and Ar is
(1) Formula
R 3 is
Nitro group,
A hydroxy group,
A cyano group,
An optionally substituted alkenyl group,
An optionally substituted alkynyl group,
R b —CO—O—,
R b —CO—NR b —,
R b —O—,
R b ′ —O—CO—L—,
R b -S-,
R b —SO—,
Rb- SO2-,
R b ′ —NR b —L—,
R b ′ —NR b —CO—L—,
R b —NR b —S—,
R b —NR b —SO— or R b ′ —NR b —SO 2 —L—
Each R b independently represents hydrogen or an alkyl group;
Each R b ′ is independently a halogen atom, an alkyl group substituted with one or more substituents selected from a phenyl group, an optionally substituted monocyclic carbocyclic group, or a substituted Represents a monocyclic heterocyclic group which may be
Each R 4 independently represents a substituent, and n represents an integer of 0 to 4. )
A group represented by
(2) an optionally substituted monocyclic heteroaryl group, or (3) an optionally substituted monocyclic fused to an optionally substituted monocyclic or bicyclic ring Represents an aromatic group.
However,
R 1 may be substituted with (a) an alkyl group having 3 or more carbon atoms, (b) an alkyl group substituted with one non-aromatic heterocyclic group, or (c) one or more alkyl groups. If it is a good non-aromatic heterocyclic group,
Ar is not (i) a pyrrolyl group substituted with two methyl groups and one further substituent, or (ii) an optionally substituted thienyl group.
In addition, however,
R 1 may be substituted with (a) an alkyl group having 3 or more carbon atoms, (b) an alkyl group substituted with one non-aromatic heterocyclic group, or (c) one or more alkyl groups. If it is a good non-aromatic heterocyclic group,
Ar is
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
(However,
3H-pyrazol-3-one, 4- [2- (ethylamino) -4H-1,3,4-thiadiazine-5 (6H) -ylidene] -2,4-dihydro-2,5-diphenyl-,
3H-pyrazol-3-one, 4- [2- (ethylamino) -4H-1,3,4-thiadiazine-5 (6H) -ylidene] -2,4-dihydro-5-methyl-2-phenyl- ,
3H-pyrazol-3-one, 2,4-dihydro-4- [2- (methylamino) -4H-1,3,4-thiadiazine-5 (6H) -ylidene] -2,5-diphenyl-,
3H-pyrazol-3-one, 4- [2- (ethylamino) -4H-1,3,4-thiadiazine-5 (6H) -ylidene] -2,4-dihydro-2,5-diphenyl-,
3H-pyrazol-3-one, 2,4-dihydro-5-methyl-4- [2- (methylamino) -4H-1,3,4-thiadiazine-5 (6H) -ylidene] -2-phenyl- ,
Benzamide, 5- [2- (butylamino) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] -2-hydroxy-,
Benzamide, N- [4- [2-[(1,1-dimethylethyl) amino] -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] phenyl]-,
2-cyclohexylamino-5- (4-difluoromethoxyphenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
Acetamide, N- [5- [2- [cyclopropylamino) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] -2-hydroxyphenyl]-,
2-cyclopropylamino-5- (4-difluoromethoxyphenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
Benzamide, N- [4- [2- (cyclopropylamino) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] phenyl]-,
Benzamide, N- [4- [2-[[(tetrahydro-2-furanyl) methyl] amino] -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] phenyl]-,
2-cyclopentylamino-5- (4- (piperidine-1-sulfonyl) -phenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-cyclopropylamino-5- (1,1′-biphenyl-4-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-pyrrolidinone, 1- [4- [2-[[(tetrahydro-2-furanyl) methyl] amino] -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] phenyl]-,
2-n-propylamino-5- (4-nitrophenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-pyrrolidinone, 1- [4- [2- (cyclopropylamino) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] phenyl]-,
2-pyrrolidinone, 1- [4- [2- (cyclopentylamino) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] phenyl]-,
2-tert-butylamino-5- (4-difluoromeoxyphenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, N- (1,1-dimethylethyl) -5- [4- (1-piperidinylsulfonyl) phenyl]-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, N- (2-methoxy-1-methylethyl) -5- [4- (1-piperidinylsulfonyl) phenyl]-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- [1,1'-biphenyl] -4-yl-N-cyclohexyl-,
1,3-benzenediol, 4- [2-[(2-methoxy-1-methylethyl) amino] -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl]-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, N-cyclopropyl-5- [4- (1-piperidinylsulfonyl) phenyl]-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- [1,1'-biphenyl] -4-yl-N-cyclohexyl-, hydrobromide (1: 1),
2-tert-butylamino-5- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-6-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-tert-butylamino-5- (naphthalen-2-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2- (2-morpholinoethylamino) -5- (indan-5-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-tert-butylamino-5- (2,3-dihydrobenzofuran-5-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2H-Indol-2-one, 1,3-dihydro-1-methyl-5- [2-[[(tetrahydro-2-furanyl) methyl] amino] -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl ]-,
2H-Indol-2-one, 1,3-dihydro-3-methyl-5- [2-[[(tetrahydro-2-furanyl) methyl] amino] -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl ]-,
2-cyclopropylamino-5- (naphthalen-2-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2H-indol-2-one, 5- [2- (cyclopentylamino) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] -1,3-dihydro-,
2-cyclopropylamino-5- (indan-5-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-tert-butylamino-5- (indan-5-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-cyclopropylamino-5- (1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-6-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-tetrahydrofurfurylamino-5- (indan-5-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-ethylamino-5- (1,4-benzodioxan-6-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2H-indol-2-one, 5- [2- (cyclopentylamino) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] -1,3-dihydro-1-methyl-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (9H-fluoren-3-yl) -N- (2-methoxy-1-methylethyl)-,
2-tert-butylamino-5- (7-ethylindol-3-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-tert-butylamino-5- (indol-3-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2- (1-methoxy-2-propylamino) -5- (benzofuran-2-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-cyclopropylamino-5- (5-chlorobenzofuran-2-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-cyclopropylamino-5- (3-methylbenzothiophen-2-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-cyclopropylamino-5- (7-ethylindol-3-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
2-tetrahydrofurfurylamino-5- (7-ethylindol-3-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, N-ethyl-5- [2- (4-fluorophenyl) -1H-indol-3-yl]-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (2-benzofuranyl) -N- (1-methylethyl)-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (2-benzofuranyl) -N- (1,1-dimethylethyl)-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (2-benzofuranyl) -N- [2- (4-morpholinyl) ethyl]-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, N-cyclohexyl-5- (1H-indol-3-yl)-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (2-benzofuranyl) -N-cyclopropyl-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (2-benzofuranyl) -N-butyl-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, N-ethyl-5- (1H-indol-3-yl)-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (2-benzofuranyl) -N-[(tetrahydro-2-furanyl) methyl]-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, 5- (1H-indol-3-yl) -N- (2-methoxy-1-methylethyl)-,
6H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, N-cyclopropyl-5- (1H-indol-3-yl)-,
2-cyclopropylamino-5- (2-furyl) -6H-1,3,4-thiadiazine, and
Except 2-tert-butylamino-5- (2-furyl) -6H-1,3,4-thiadiazine. ).
（化合物２−２）
式
Ｒ１は、
（１）ハロゲン原子、およびシクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換されたアルキル基、または
（２）ハロゲン原子、およびシクロアルキル基から選択される１個以上の置換基で置換された非芳香族環状基を表し；および
Ａｒは、
置換されていてもよく、かつ単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。
(Compound 2-2)
formula
R 1 is
(1) Alkyl group substituted with one or more substituents selected from halogen atoms and cycloalkyl groups, or (2) Substitution with one or more substituents selected from halogen atoms and cycloalkyl groups Represents a non-aromatic cyclic group; and Ar is
It represents a monocyclic aromatic group which may be substituted and may be condensed with a monocyclic or bicyclic ring. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
（化合物３）
式
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して、
置換されていてもよいアルキル基、または
置換されていてもよい非芳香族環状基を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成してもよく；および
Ａｒは、
置換されていてもよく、かつ単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。
但し、
Ｒ１とＲ２とが、これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい５〜７員の完全飽和含窒素複素環を形成する場合、
Ａｒは、式
更に、但し、
Ｒ１、およびＲ２が、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基である場合、
Ａｒは、
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物
（但し、
6H-1,3,4-チアジアジン, 2-(4-モルホリニル)-5-(2-ピリジニル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン, 2-(4-モルホリニル)-5-(4-ピリジニル)-、
アセトアミド, N-[4-[2-(4-モルホリニル)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
1,2-ベンゼンジオール, 4-[2-(4-モルホリニル)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-、
アセトアミド, N-[4-[2-(1-ピロリジニル)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]フェニル]-、
1,2-ベンゼンジオール, 4-[2-(1-ピロリジニル)-6H-1,3,4-チアジアジン-5-イル]-、
6H-1,3,4-チアジアジン, 5-[1,1'-ビフェニル]-4-イル-2-(4-モルホリニル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン, 5-(4-エトキシフェニル)-2-(4-チオモルホリニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン, 5-(4-メトキシフェニル)-2-(4-チオモルホリニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
6H-1,3,4-チアジアジン, 5-(4-エトキシフェニル)-2-(4-チオモルホリニル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン, 5-(4-メトキシフェニル)-2-(4-チオモルホリニル)-、
2H-1,3,4-チアジアジン-2-アミン, N,N-ジメチル-5-(2-ピリジニル)-、
6H-1,3,4-チアジアジン, 2-(4-モルホリニル)-5-(2-ピリジニル)-, 臭化水素酸塩 (1:1)、
[5,5'-ビ-6H-1,3,4-チアジアジン]-2,2'-ジアミン, N2,N2,N2',N2'-テトラメチル-、および
[5,5'-ビ-6H-1,3,4-チアジアジン]-2,2'-ジアミン, N2,N2,N2',N2'-テトラメチル-, 臭化水素酸塩 (1:2)を除く。）。
(Compound 3)
formula
R 1 and R 2 are each independently
Represents an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted non-aromatic cyclic group, or R 1 and R 2 are
Together with the nitrogen atom to which they are attached, they may form an optionally substituted non-aromatic nitrogen-containing heterocycle; and Ar is
It represents a monocyclic aromatic group which may be substituted and may be condensed with a monocyclic or bicyclic ring.
However,
When R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a 5-7 membered fully saturated nitrogen-containing heterocycle that may be substituted,
Ar is the formula
In addition, however,
When R 1 and R 2 are each independently an optionally substituted alkyl group,
Ar is
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof (provided that
6H-1,3,4-thiadiazine, 2- (4-morpholinyl) -5- (2-pyridinyl)-,
6H-1,3,4-thiadiazine, 2- (4-morpholinyl) -5- (4-pyridinyl)-,
Acetamide, N- [4- [2- (4-morpholinyl) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] phenyl]-,
1,2-benzenediol, 4- [2- (4-morpholinyl) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl]-,
Acetamide, N- [4- [2- (1-pyrrolidinyl) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl] phenyl]-,
1,2-benzenediol, 4- [2- (1-pyrrolidinyl) -6H-1,3,4-thiadiazin-5-yl]-,
6H-1,3,4-thiadiazine, 5- [1,1'-biphenyl] -4-yl-2- (4-morpholinyl)-,
6H-1,3,4-thiadiazine, 5- (4-ethoxyphenyl) -2- (4-thiomorpholinyl)-, hydrobromide (1: 1),
6H-1,3,4-thiadiazine, 5- (4-methoxyphenyl) -2- (4-thiomorpholinyl)-, hydrobromide (1: 1),
6H-1,3,4-thiadiazine, 5- (4-ethoxyphenyl) -2- (4-thiomorpholinyl)-,
6H-1,3,4-thiadiazine, 5- (4-methoxyphenyl) -2- (4-thiomorpholinyl)-,
2H-1,3,4-thiadiazin-2-amine, N, N-dimethyl-5- (2-pyridinyl)-,
6H-1,3,4-thiadiazine, 2- (4-morpholinyl) -5- (2-pyridinyl)-, hydrobromide (1: 1),
[5,5'-bi-6H-1,3,4-thiadiazine] -2,2'-diamine, N2, N2, N2 ', N2'-tetramethyl-, and
[5,5'-Bi-6H-1,3,4-thiadiazine] -2,2'-diamine, N2, N2, N2 ', N2'-tetramethyl-, hydrobromide (1: 2) except for. ).
本発明の化合物として、また好ましくは、
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、および３〜６員の非芳香族環状基から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（３）置換されていてもよい３〜６員の環状基であるか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜６員の非芳香族含窒素複素環を形成してもよく；
Ａｒは、
置換されていてもよい単環式または二環式の環と縮合していてもよく、かつ
ハロゲン原子、
−ＮＯ２、
−ＣＮ、および
−Ｘ３ａ−Ｘ３ｂ−Ｒ３ａ
から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい
単環式の芳香族基であり；
Ｘ３ａは、結合手、またはアルキレン鎖であり；
Ｘ３ｂは、結合手、−Ｏ−、−ＮＲ３ａ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ３−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲ３ａ−、−ＮＲ３ａ−ＣＯ−、−ＮＲ３ａ−Ｓ（Ｏ）ｑ３−、または−Ｓ（Ｏ）ｑ３−ＮＲ３ａ−であり；
Ｒ３ａは、各出現において同一または異なって、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、または置換されていてもよい単環式の複素環基であり；および
ｑ３は、０〜２の整数である
化合物である。
本発明の化合物として更に好ましくは、例えば、以下の化合物である。
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
（１）水素原子、
（２）ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基、および３〜６員の非芳香族環状基から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（３）置換されていてもよい３〜６員の環状基であるか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい３〜６員の非芳香族含窒素複素環を形成し；
Ａｒは、
（Ｉ）
(1)ハロゲン原子、
(2)ニトロ基、
(3)シアノ基、
(4)ハロゲン原子およびフェニル基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
(5)
(a)フェニル基、および
(b)Ｃ３−６シクロアルキル基
から選択される１個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルケニル基、
(6)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(7)
(a)ハロゲン原子、および
(b)Ｃ１−６アルキルカルバモイル基
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基、
(8)
(a)ハロゲン原子、
(b)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、
(c)Ｃ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよく、かつベンゼン環と縮合していてもよいい５〜６員のヘテロアリール基（好ましくは、ピリジル［好ましくは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル］、ピリミジニル［好ましくは、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル］、チエニル［好ましくは、２−チエニル、３−チエニル］、フリル［好ましくは、２−フリル］、またはオキサゾリル［好ましくは、１，３−オキサゾリル］）、
(9)Ｒｂ−ＣＯ−ＮＲｂ−
(10)Ｒｂ−Ｏ−
(11)Ｒｂ−Ｏ−ＣＯ−
(12)Ｒｂ−ＳＯ２−
(13)Ｒｂ−ＮＲｂ−ＣＯ−
（式中、各Ｒｂは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子およびフェニル基から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個）の置換基で置換されていてもよいアルキル基、フェニル基、またはヘテロアリール基を表し、
Ｌはメチレン鎖、またはエチレン鎖を表す。）
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよいフェニル基；
（ＩＩ）
(1)ハロゲン原子、
(2)アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、および
(3)フェニル基、
から選択される１個以上（好ましくは、１〜３個、より好ましくは１個）の置換基で置換されていてもよい、５〜６員のヘテロアリール基（例、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリダジニル（例、２−ピリダジニル）、ピロリル（例、２−ピロリル、３−ピロリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、フリル（例、２−フリル））；または
（ＩＩＩ）
(1)１個以上（好ましくは、１〜３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
(2)アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
(3)オキソ基、
から選択される１個以上（好ましくは、１〜４個、より好ましくは、１〜２個）の置換基で、それぞれ置換されていてもよい、
R 1 and R 2 are each independently (1) a hydrogen atom,
(2) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one substituent selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, and a 3- to 6-membered non-aromatic cyclic group, or (3 ) An optionally substituted 3-6 membered cyclic group, or R 1 and R 2 are
Together with the nitrogen atom to which they are attached, may form an optionally substituted 3-6 membered non-aromatic nitrogen-containing heterocycle;
Ar is
May be condensed with an optionally substituted monocyclic or bicyclic ring, and a halogen atom,
-NO 2,
-CN, and -X 3a -X 3b -R 3a
A monocyclic aromatic group optionally substituted with one or more substituents selected from:
X 3a is a bond or an alkylene chain;
X 3b is a bond, —O—, —NR 3a —, —S (O) q 3 —, —CO —O—, —O— CO— , —CO —NR 3a —, —NR 3a —CO—, -NR 3a -S (O) q3 - , or -S (O) q3 -NR 3a - in and;
R 3a is the same or different at each occurrence, and is a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, or an optionally substituted monocyclic heterocyclic group; and q3 is 0 to 2 A compound that is an integer.
More preferred examples of the compound of the present invention include the following compounds.
R 1 and R 2 are each independently (1) a hydrogen atom,
(2) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one substituent selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group, and a 3- to 6-membered non-aromatic cyclic group, or (3 ) An optionally substituted 3-6 membered cyclic group, or R 1 and R 2 are
Together with the nitrogen atom to which they are attached, forms an optionally substituted 3-6 membered non-aromatic nitrogen-containing heterocycle;
Ar is
(I)
(1) a halogen atom,
(2) Nitro group,
(3) a cyano group,
(4) a C 1-6 alkyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from a halogen atom and a phenyl group;
(Five)
(a) a phenyl group, and
(b) a C 1-6 alkenyl group which may be substituted with one substituent selected from C 3-6 cycloalkyl groups,
(6) a C 3-6 cycloalkyl group,
(7)
(a) a halogen atom, and
(b) a phenyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from C 1-6 alkylcarbamoyl groups;
(8)
(a) a halogen atom,
(b) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms;
(c) a C 1-6 alkoxy group (preferably methoxy), which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from and condensed with a benzene ring 5-6 membered heteroaryl group (preferably pyridyl [preferably 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl], pyrimidinyl [preferably 2-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl], thienyl [Preferably 2-thienyl, 3-thienyl], furyl [preferably 2-furyl], or oxazolyl [preferably 1,3-oxazolyl]),
(9) R b —CO—NR b —
(10) R b -O-
(11) R b —O—CO—
(12) R b —SO 2 —
(13) R b —NR b —CO—
Wherein each R b is the same or different and is an alkyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from a hydrogen atom, a halogen atom and a phenyl group Represents a phenyl group or a heteroaryl group,
L represents a methylene chain or an ethylene chain. )
A phenyl group which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents selected from:
(II)
(1) a halogen atom,
(2) an alkoxy group (preferably methoxy) an alkoxy group (preferably methoxy), and
(3) phenyl group,
A 5- to 6-membered heteroaryl group (e.g., pyridyl (e.g., 2-), which may be substituted with one or more (preferably 1 to 3, more preferably 1) substituents selected from Pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyridazinyl (eg, 2-pyridazinyl), pyrrolyl (eg, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), furyl (eg, 2-furyl)); or (III)
(1) a C 1-6 alkyl group (preferably methyl) optionally substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms, and
(2) an alkoxy group (preferably methoxy),
(3) an oxo group,
One or more (preferably 1 to 4, more preferably 1 to 2) substituents selected from:
化合物（Ｉ）は、薬学的に許容される塩であってもよい。かかる塩としては、例えば金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。金属塩の好適な例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩などのアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩の好適な例としては、例えばトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６−ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ'−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。無機酸との塩の好適な例としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩の好適な例としては、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられ、酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、例えばアスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容される塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ土類金属塩（例、マグネシウム塩、カルシウム塩、バリウム塩など）などの無機塩、アンモニウム塩など、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸など無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などの有機酸との塩が挙げられる。
なかでも、金属塩が好ましい。
化合物（Ｉ）は、互変異性体として、式（Ｉａ）で示される化合物、および式（Ｉｂ）で示される化合物とを有し、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の範囲内である。
化合物（Ｉ）としては、安定構造をとる異性体が好ましいが、本発明は、これに限定されるものではなく、他の異性体を排除するものではない。
また、化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の範囲内である。本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も本発明の範囲内である。
化合物（Ｉ）は、結晶であっても非結晶であってもよく、いずれも本発明の範囲内である。
同位元素（例、２Ｈ，３Ｈ，１４Ｃ，３５Ｓ，１２５Ｉなど）などで標識または置換された化合物（Ｉ）も、本発明の範囲内である。
化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよい。
Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable salt. Examples of such salts include metal salts, ammonium salts, salts with organic bases, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like. Preferable examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; aluminum salt and the like. Preferable examples of the salt with an organic base include, for example, trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N′-dibenzylethylenediamine. And the like. Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like. Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and benzenesulfone. And salts with acid, p-toluenesulfonic acid and the like. Preferable examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like, and preferable examples of salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid, for example. It is done. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferred. For example, when the compound has an acidic functional group, such as an alkali metal salt (eg, lithium salt, sodium salt, potassium salt), an alkaline earth metal salt (eg, magnesium salt, calcium salt, barium salt, etc.) Inorganic salts, ammonium salts, etc., and when the compound has a basic functional group, for example, salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumaric acid And salts with organic acids such as acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
Of these, metal salts are preferred.
Compound (I) has a compound represented by the formula (Ia) and a compound represented by the formula (Ib) as tautomers, and any one of the isomers and the mixture is within the scope of the present invention. is there.
Compound (I) is preferably an isomer having a stable structure, but the present invention is not limited to this and does not exclude other isomers.
Further, when Compound (I) has an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc., any one of the isomers and a mixture are within the scope of the present invention. Included in the compounds of the present invention. Furthermore, when compound (I) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the racemate is also within the scope of the present invention.
Compound (I) may be crystalline or amorphous and both are within the scope of the present invention.
Compound (I) labeled or substituted with an isotope (eg, 2 H, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.) is also within the scope of the present invention.
Compound (I) may be a solvate (such as a hydrate) or a non-solvate.
以下に、化合物（Ｉ）の製造方法を説明する。
特に記載の無い限り、反応式中の化合物の各記号は、上記と同様の意味を表す。なお、式中の化合物は、塩を形成している場合も含み、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）の塩と同様のものが挙げられる。また、各工程で得られた化合物は反応液のままか粗製物として次の反応に用いることもできるが、常法に従って反応混合物から単離することもでき、それ自体が公知の手段、例えば、抽出、濃縮、中和、濾過、蒸留、再結晶、蒸留、クロマトグラフィーなどの分離手段により容易に精製することができる。あるいは、式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。
特に記載の無い限り、本明細書中、室温は、約１０℃〜約３５℃である。
Below, the manufacturing method of compound (I) is demonstrated.
Unless otherwise specified, each symbol of the compound in the reaction formula represents the same meaning as described above. In addition, the compound in a formula also includes the case where it forms the salt, As such a salt, the thing similar to the salt of compound (I) is mentioned, for example. In addition, the compound obtained in each step can be used in the next reaction as a reaction solution or as a crude product, but can also be isolated from the reaction mixture according to a conventional method, and a means known per se, for example, It can be easily purified by separation means such as extraction, concentration, neutralization, filtration, distillation, recrystallization, distillation, chromatography and the like. Or when the compound in a formula is marketed, a commercial item can also be used as it is.
Unless otherwise specified, room temperature is about 10 ° C. to about 35 ° C. in this specification.
化合物（Ｉ）は、例えば、以下の方法、またはそれに準じた方法によって製造することができる。
「製法1」
製法１では、一般式
で表される化合物(II)と、一般式
で表される化合物(III)とを、反応させることで一般式
で示される化合物(Ｉａ)または(Ｉｂ)を製造することができる。
Ｘａで表される脱離基としては、例えば、
ハロゲン原子；
１個以上(例、１〜３個)のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基(例、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基、およびトリフルオロメタンスルホニルオキシ等のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキルスルホニルオキシ基)；および
ニトロ基およびアルキル基から選択される１個以上(例、１〜３個、好ましくは１個)の置換基で置換されてもよいアリールスルホニルオキシ基(例、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基、および２−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基)等が好ましい。
本反応において、反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
化合物(III)の使用量は、化合物(II）１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
この製造方法は酸または塩基の存在下で行ってもよい。
用いられる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の炭酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物類；モルホリン、ピペリジン、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機アミンが挙げられる。用いられる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸等の無機酸類や、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類が挙げられる。その使用量は、化合物(II）１モルに対して、通常０．００１〜４モルである。
溶媒としては、例えば、水；メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドン等の非プロトン性溶媒；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。先の記載の有機アミン類を溶媒として用いてもよい。
In production method 1, the general formula
A compound of formula (II)
Is reacted with the compound (III) represented by the general formula
(Ia) or (Ib) can be produced.
As the leaving group represented by Xa, for example,
A halogen atom;
An alkylsulfonyloxy group (eg, a methanesulfonyloxy group, an ethanesulfonyloxy group, and a trifluoromethanesulfonyloxy group) that may be substituted with one or more (eg, 1 to 3) halogen atoms. An optionally substituted alkylsulfonyloxy group); and an arylsulfonyloxy group which may be substituted with one or more (eg, 1 to 3, preferably 1) substituents selected from a nitro group and an alkyl group ( Examples, benzenesulfonyloxy, p-toluenesulfonyloxy group, and 2-nitrobenzenesulfonyloxy group) are preferred.
In this reaction, the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from instant to about 24 hours.
The amount of compound (III) to be used is generally 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (II).
This production method may be carried out in the presence of an acid or a base.
Examples of the base used include carbonates such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and potassium phosphate; hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; morpholine, piperidine, pyridine and trimethylamine. , Organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine. Examples of the acid used include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. The amount of its use is 0.001-4 mol normally with respect to 1 mol of compounds (II).
Examples of the solvent include water; alcohol solvents such as methanol and ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; acetonitrile; dimethylformamide; dimethyl sulfoxide or Examples include aprotic solvents such as N-methylpyrrolidone; halogenated hydrocarbons such as chloroform, or mixed solvents thereof. The organic amines described above may be used as a solvent.
上記記載の製法の原料である、
一般式
で表される化合物(II)は、
は、市販品にて入手するか、例えば、Synthetic Communications 2003, 33(10), 1727-1732.に記載の方法等の公知の方法に準じて、
一般式
で示される化合物を出発原料として製造することができる。
It is a raw material of the manufacturing method described above,
General formula
Compound (II) represented by
Is obtained commercially or, for example, according to a known method such as the method described in Synthetic Communications 2003, 33 (10), 1727-1732.
General formula
Can be produced as a starting material.
また、一般式
で表される化合物(II’)を出発原料として、一般式
化合物(II’’)を製造することもできる。
化合物(II’）のＡｒ内に塩基性窒素を有さない場合、当業者に周知の方法（例えば、Journal of Medicinal Chemistry 2001, 44(20), 3231-3243.に記載の方法）を参考に化合物（II’’）を製造することができる。
反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
この製造方法はハロゲン化剤の共存下で行うが、ハロゲン化剤としては、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）；Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）；過臭化ピリジニウム等；または臭素、塩素もしくはヨウ素といったハロゲン等などが挙げられ、この使用量は、化合物(II’)１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
溶媒としては、例えばアセトニトリルや、四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒、モノクロロベンゼン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
一方、化合物(II’）のＡｒ内に塩基性窒素を有する場合、他の、当業者に周知の方法(例えば特表2002-511889)を参考に化合物（II’’）を製造することができる。
例えば、反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
Ｘａ’の導入源としてハロゲン化剤の共存下で行うが、ハロゲン化剤としては、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）；Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）；過臭化ピリジニウム等；または臭素、塩素もしくはヨウ素といったハロゲン等などが挙げられ、この使用量は、化合物(II’)１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
溶媒としては、ＨＸａ’（Ｘａ’は前記のとおりである)を含む溶媒を用いる。例えば、臭化水素酸-酢酸等のカルボン酸類、が挙げられる。
The general formula
A compound represented by the general formula (II ′)
Compound (II ″) can also be produced.
When there is no basic nitrogen in Ar of compound (II ′), refer to a method well known to those skilled in the art (for example, the method described in Journal of Medicinal Chemistry 2001, 44 (20), 3231-3243.) Compound (II ″) can be produced.
The reaction temperature range is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time range is usually from instant to about 24 hours.
This production method is carried out in the presence of a halogenating agent. Examples of the halogenating agent include N-chlorosuccinimide (NCS); N-bromosuccinimide (NBS); pyridinium perbromide and the like; or bromine, chlorine or iodine. The amount used is usually 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (II ′).
Examples of the solvent include acetonitrile, halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, chloroform and dichloromethane, aromatic hydrocarbon solvents such as monochlorobenzene and benzene, ester solvents such as ethyl acetate, or a mixed solvent thereof. Is mentioned.
On the other hand, when basic nitrogen is contained in Ar of compound (II ′), compound (II ″) can be produced with reference to other methods known to those skilled in the art (for example, JP 2002-511889). .
For example, the reaction temperature range is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time range is usually from instantaneous to about 24 hours.
Xa ′ is introduced in the presence of a halogenating agent, and examples of the halogenating agent include N-chlorosuccinimide (NCS); N-bromosuccinimide (NBS); pyridinium perbromide and the like; or bromine, chlorine Or halogen, such as iodine, etc. are mentioned, The usage-amount is 1-2 mol normally with respect to 1 mol of compounds (II '), Preferably it is 1-1.5 mol.
As the solvent, a solvent containing HXa ′ (Xa ′ is as described above) is used. Examples thereof include carboxylic acids such as hydrobromic acid-acetic acid.
また本製造に使用する化合物（ＩＩ’）は以下の方法、又はそれに準じた方法によって製造することができる。
で表される化合物（ＶＩ）を出発原料として、
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンとから、一般式
で表される化合物（ＶＩ’）を得、
次に臭化メチルマグネシウムと作用させることで、一般式
で表される化合物（ＩＩ’）を製造することができる。
一工程目は、縮合剤または酸ハロゲン化剤を用いた製造方法である。
縮合剤を用いる場合、反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンは塩の形で使用してもよく、その使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
縮合剤としては、例えば、Ｂｏｐ（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ（トリ（ジメチルアミノ））ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート）、ＷＳＣ（１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ−ジシクロヘキシルカルボジイミド）、ＣＤＩ（カルボニルジイミダゾール）、ジエチルホスホリルシアニド等が挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
また必要に応じて化合物（ＶＩ）に対して１当量から過剰量の有機塩基、例えばトリエチルアミン等を加えてもよい。
溶媒として、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、例えば、酢酸エチル等のエステル類、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類等が挙げられる。
酸ハロゲン化剤を用いる場合、反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシアミンは塩の形で使用してもよく、その使用量は、化合物（ＶＩ）１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
酸ハロゲン化剤としては、例えば、チオニルクロリド、オキザリルクロリド、三塩化リン、五塩化リン等が挙げられる。酸ハロゲン化剤の使用量は、化合物（ＶＩ）に対して１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜１．５モルである。
反応系中に触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを加えてもよい。
溶媒として、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；例えば、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；例えば、酢酸エチル等のエステル類、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；べンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。
二工程目では、反応温度の範囲は、通常−７８度から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
臭化メチルマグネシウムの使用量は、化合物（ＶＩ’）１モルに対し、約１〜約５モル、好ましくは約１〜約３モルである。
溶媒として、例えばジエチルエーテル、ジイソプロビルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンなどのエーテル類；シクロヘキサン、ヘキサンなどの飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホリックトリアミドなどのアミド類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、１，２−ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などの溶媒あるいはそれらの混合溶媒等が挙げられる。
Moreover, compound (II ') used for this manufacture can be manufactured with the following method or the method according to it.
As a starting material, compound (VI) represented by
From N, O-dimethylhydroxyamine, a general formula
Compound (VI ′) represented by
Next, by reacting with methylmagnesium bromide, the general formula
The compound (II ') represented by these can be manufactured.
The first step is a production method using a condensing agent or an acid halogenating agent.
When using a condensing agent, the reaction temperature range is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time range is usually from instantaneous to about 24 hours.
N, O-dimethylhydroxyamine may be used in the form of a salt, and the amount used is generally 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (VI).
Examples of the condensing agent include Bop (1H-1,2,3-benzotriazol-1-yloxy (tri (dimethylamino)) phosphonium hexafluorophosphate), WSC (1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl). ) Carbodiimide / hydrochloride), DCC (N, N-dicyclohexylcarbodiimide), CDI (carbonyldiimidazole), diethyl phosphoryl cyanide and the like. The amount of the condensing agent to be used is generally 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol with respect to compound (VI).
Further, if necessary, 1 equivalent to an excess amount of an organic base such as triethylamine may be added to the compound (VI).
Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform, sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, esters such as ethyl acetate, ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane, and the like. Examples include amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide.
When an acid halogenating agent is used, the reaction temperature range is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time range is usually from instantaneous to about 24 hours.
N, O-dimethylhydroxyamine may be used in the form of a salt, and the amount used is generally 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (VI).
Examples of the acid halogenating agent include thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride and the like. The amount of the acid halogenating agent to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol with respect to compound (VI).
A catalytic amount of N, N-dimethylformamide may be added to the reaction system.
Examples of the solvent include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide; esters such as ethyl acetate; ethers such as tetrahydrofuran and 1,4-dioxane; Amides such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide; and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene.
In the second step, the reaction temperature range is usually -78 degrees to reflux temperature, and the reaction time range is usually from instant to about 24 hours.
The amount of methylmagnesium bromide to be used is about 1 to about 5 mol, preferably about 1 to about 3 mol, per 1 mol of compound (VI ′).
Examples of the solvent include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, 1,2-dimethoxyethane; saturated hydrocarbons such as cyclohexane and hexane; N, N-dimethylformamide, Amides such as N, N-dimethylacetamide and hexamethylphosphoric triamide; Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and 1,2-dichloroethane; Solvents such as sulfoxides such as dimethyl sulfoxide or the like And the like.
また上記記載の製法において、塩基を使用しないことで、一般式
で示される化合物(Ｉａ)または(Ｉｂ)をＨＸａ(Ｘａは前記のとおりである)に対応する酸の塩の形で直接製造することもできる。
In addition, in the production method described above, by using no base,
The compound (Ia) or (Ib) represented by the formula (I) can also be directly produced in the form of an acid salt corresponding to HXa (Xa is as defined above).
「製法２」
で表される化合物(II’)と一般式
で表される化合物(III)と反応させることで、一般式
で表される化合物(IV)を製造し、その後、これを用いて一般式
で示される化合物(Ｉａ)または(Ｉｂ)を製造することができる。
一工程目の化合物(IV)の製造方法において、反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
化合物(III)の使用量は、化合物(II’)１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
この製造方法は酸または塩基の存在下で行ってもよい。
用いられる塩基としては、例えば、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の炭酸塩類；水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化物類；モルホリン、ピペリジン、ピリジン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンのような有機アミンが挙げられる。用いられる酸としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸等の無機酸類や、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類が挙げられる。その使用量は、化合物(II’)１モルに対して、通常０．００１〜４モルである。
溶媒としては、例えば、水；メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。先の記載の有機アミンを溶媒として用いてもよい。
二工程目の化合物(Ｉａ)または(Ｉｂ)の製造方法において、反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
この製造方法はハロゲン化剤の共存下で行うが、ハロゲン化剤としては、Ｎ−クロロコハク酸イミド（ＮＣＳ）；Ｎ−ブロモコハク酸イミド（ＮＢＳ）；過臭化ピリジニウム等；または臭素、塩素もしくはヨウ素といったハロゲン等などが挙げられ、この使用量は、化合物(II’)１モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
溶媒としては、例えばアセトニトリル等の非プロトン性溶媒；四塩化炭素、クロロホルムまたはジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；モノクロロベンゼン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
"Production method 2"
Compound (II ′) represented by the general formula
Is reacted with the compound (III) represented by the general formula
Compound (IV) represented by the formula:
(Ia) or (Ib) can be produced.
In the process for producing compound (IV) in the first step, the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from instantaneous to about 24 hours.
The amount of compound (III) to be used is generally 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (II ′).
This production method may be carried out in the presence of an acid or a base.
Examples of the base used include carbonates such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate and potassium phosphate; hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide; morpholine, piperidine and pyridine. , Organic amines such as trimethylamine, triethylamine, diisopropylethylamine, 4-dimethylaminopyridine. Examples of the acid used include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, and sulfuric acid, and organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. The amount of its use is 0.001-4 mol normally with respect to 1 mol of compound (II ').
Examples of the solvent include water; alcohol solvents such as methanol and ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane; acetonitrile; aprotic solvents such as dimethylformamide; halogenated hydrocarbons such as chloroform. Or a mixed solvent thereof. The organic amine described above may be used as a solvent.
In the process for producing compound (Ia) or (Ib) in the second step, the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from instantaneous to about 24 hours.
This production method is carried out in the presence of a halogenating agent. Examples of the halogenating agent include N-chlorosuccinimide (NCS); N-bromosuccinimide (NBS); pyridinium perbromide and the like; or bromine, chlorine or iodine. The amount used is usually 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (II ′).
Examples of the solvent include aprotic solvents such as acetonitrile; halogenated hydrocarbon solvents such as carbon tetrachloride, chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbon solvents such as monochlorobenzene and benzene; ester solvents such as ethyl acetate; Or these mixed solvents are mentioned.
「製法３」
製法３は当業者に周知の方法（例えば、富岡清監訳、「人名反応に学ぶ有機合成戦略」、株式会社化学同人、２００６年８月１５日、ｐ２５８−２５９：熊田クロスカップリング反応、ｐ３１０−３１１：根岸クロスカップリング反応、ｐ４４０−４４１：スティレーケリーカップリング反応、p.448-449：鈴木−宮浦カップリング反応 に記載の方法）に従って、行うことができる。 Production method 3 is a method well known to those skilled in the art (for example, translated by Kiyoshi Tomioka, “Organic synthesis strategy learned from name reaction”, Kagaku Dojin Co., Ltd., August 15, 2006, p258-259: Kumada cross-coupling reaction, p310- 311: Negishi cross coupling reaction, p440-441: Stilley-Kelly coupling reaction, p.448-449: Suzuki-Miyaura coupling reaction).
すなわち、「製法1」または「製法2」で得られた化合物のうち、一般式
で表される化合物(Ｉａ-Ｘａ)または(Ｉｂ-Ｘａ)と一般式
Ｙａ-Ｙｂ
(Ｙａは置換されていてもよい芳香環
Ｙｂはホウ素酸(Ｂ(ＯＨ)２)または同エステル、有機スズ(例えばＳｎＢｕ４等)、またはその他の適切な有機金属化合物を形成するアルカリ土類金属(例えばマグネシウム、亜鉛等)を表す)
で表せる化合物(Ｙａｂ)と反応させることで、一般式
反応は、遷移金属触媒の存在下、また、場合により配位子、塩基、添加剤等の存在下、適当な不活性溶媒中で約２０℃〜用いた溶媒の沸点までの範囲の温度で、１０分間〜４８時間反応させることにより行うことができる。
化合物(Ｙａｂ)の使用量は、化合物(Ｉａ-Ｘａ)または(Ｉｂ-Ｘａ)１モルに対し、通常１〜３モル、好ましくは１〜１．５モルである。
遷移金属触媒としては、例えば酢酸パラジウム(II)、塩化パラジウム(II)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド(II)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(０)、または[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)などが挙げられる。遷移金属触媒の使用量は、化合物(Ｉａ-Ｘａ)または(Ｉｂ-Ｘａ)１モルに対し、通常０．０００１〜１モル、好ましくは０．００１〜１モルである。
配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、トリ−ｏ−トリルホスフィン、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン、トリ−２−フリルホスフィン、トリ−シクロヘキシルホスフィン、トリフェニルアルシン、１，１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(ｄｐｐｆ)が挙げられる。配位子の使用量は、化合物(Ｉａ-Ｘａ)または(Ｉｂ-Ｘａ)１モルに対し、通常０．０００１〜４モル、好ましくは０．００１〜４モルである。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、化合物(Ｉａ-Ｘａ)または(Ｉｂ-Ｘａ)１モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜４モルである。
添加剤としては、例えば塩化リチウム、フッ化セシウム、ヨウ化銅(Ｉ)、臭化銅(Ｉ)等の無機塩が挙げられる。
溶媒としては、例えば水、アセトニトリルや、クロロホルムまたはジクロロメタン等の溶媒としては、例えば、水；メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドン等の非プロトン性溶媒；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
上記記載の製法において、反応生成物を精製せずにそのまま塩化することで、一般式
(Ia-Xa) or (Ib-Xa) represented by the general formula Ya-Yb
(Ya is an optionally substituted aromatic ring Yb is an alkaline earth metal that forms boronic acid (B (OH) 2 ) or its ester, organotin (eg SnBu 4 etc.), or other suitable organometallic compounds (For example, magnesium, zinc, etc.))
By reacting with a compound (Yab) represented by
The reaction is carried out in the presence of a transition metal catalyst, optionally in the presence of a ligand, base, additive, etc., at a temperature ranging from about 20 ° C. to the boiling point of the solvent used in a suitable inert solvent, It can be performed by reacting for 10 minutes to 48 hours.
The amount of compound (Yab) to be used is generally 1 to 3 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (Ia-Xa) or (Ib-Xa).
Examples of transition metal catalysts include palladium (II) acetate, palladium (II) chloride, tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), bis (triphenylphosphine) palladium chloride (II), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium. (0), or [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II). The amount of the transition metal catalyst to be used is generally 0.0001-1 mol, preferably 0.001-1 mol, per 1 mol of compound (Ia-Xa) or (Ib-Xa).
Examples of the ligand include triphenylphosphine, tri-o-tolylphosphine, tri-tert-butylphosphine, tri-2-furylphosphine, tri-cyclohexylphosphine, triphenylarsine, 1,1′-bis (diphenylphosphine). Fino) ferrocene (dppf). The amount of the ligand to be used is generally 0.0001 to 4 mol, preferably 0.001 to 4 mol, per 1 mol of compound (Ia-Xa) or (Ib-Xa).
Examples of the base include organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and potassium phosphate. The amount of the base to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 4 mol, per 1 mol of compound (Ia-Xa) or (Ib-Xa).
Examples of the additive include inorganic salts such as lithium chloride, cesium fluoride, copper (I) iodide, and copper (I) bromide.
Examples of the solvent include water, acetonitrile, chloroform, and dichloromethane. Examples of the solvent include water; alcohol solvents such as methanol and ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane; benzene, toluene, xylene, and the like. Aromatic hydrocarbon solvents; acetonitrile; dimethylformamide; aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide or N-methylpyrrolidone; halogenated hydrocarbons such as chloroform, or a mixed solvent thereof.
In the production method described above, the reaction product is chlorinated as it is without purification, thereby giving a general formula.
「塩合成」
上記記載の製法で得られる一般式
General formula obtained by the process described above
化合物(III)の製造法
本発明の化合物(Ｉａ)または(Ｉｂ)を製造するにあたり必要な中間体である化合物(III) は以下の方法によって製造することができる。
「製法a」
例えば、上記の一工程目は、Ｂioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 2213-2218に記載の方法に準じて行うことができる。
また、上記の二工程目は、Journal of Heterocyclic Chemistry 2005, 42(7), 1273-81に記載の方法に準じて行うことができる。
例えば、一工程目でヒドラジン1水和物および二硫化炭素を反応させた後、一般式
Me-Ｘａ(脱離基Ｘａは前記のとおりである)
で表されるメチル化剤
と反応させることで、一般式
で表される化合物(III)を製造することができる。
一工程目の製造方法において反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
二硫化炭素の使用量は、ヒドラジン一水和物1モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
Me-Ｘａで表されるメチル化剤の使用量は、ヒドラジン一水和物1モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウムといった水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の無機塩基；例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基が挙げられる。塩基の使用量は、ヒドラジン一水和物１モルに対して、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
溶媒としては、例えば、水；メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒 またはこれらの混合溶媒が挙げられる。
二工程目の製造方法において反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
化合物(V) の使用量は、化合物(III-a) 1モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは２〜４モルである。
溶媒としては、例えば、水；メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシドおよびＮ−メチルピロリドン等の非プロトン性溶媒；クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、またはこれらの混合溶媒が挙げられる。先に記載の化合物(V)を溶媒として用いてもよい。
"Production method a"
For example, the first step can be performed according to the method described in Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2006, 16, 2213-2218.
Moreover, said 2nd process can be performed according to the method as described in Journal of Heterocyclic Chemistry 2005, 42 (7), 1273-81.
For example, after reacting hydrazine monohydrate and carbon disulfide in the first step, the general formula
Me-Xa (leaving group Xa is as described above)
Is reacted with a methylating agent represented by the general formula
The compound (III) represented by these can be manufactured.
In the production method of the first step, the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from instantaneous to about 24 hours.
The amount of carbon disulfide used is usually 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of hydrazine monohydrate.
The usage-amount of the methylating agent represented by Me-Xa is 1-2 mol normally with respect to 1 mol of hydrazine monohydrate, Preferably it is 1-1.5 mol.
Examples of the base include hydroxides such as sodium hydroxide, lithium hydroxide, and potassium hydroxide; inorganic bases such as sodium carbonate, sodium bicarbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and potassium phosphate; for example, triethylamine and diisopropylethylamine An organic base is mentioned. The usage-amount of a base is 1-2 mol normally with respect to 1 mol of hydrazine monohydrate, Preferably it is 1-1.5 mol.
Examples of the solvent include water; alcohol solvents such as methanol and ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane; aprotic solvents such as acetonitrile, dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, or a mixed solvent thereof.
In the production method of the second step, the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from instantaneous to about 24 hours.
The amount of compound (V) to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 2 to 4 mol, per 1 mol of compound (III-a).
Examples of the solvent include water; alcohol solvents such as methanol and ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; acetonitrile; dimethylformamide; dimethyl sulfoxide and Examples include aprotic solvents such as N-methylpyrrolidone; halogenated hydrocarbons such as chloroform, or mixed solvents thereof. The compound (V) described above may be used as a solvent.
「製法ｂ−１」
例えば、一工程目で１，１’−チオカルボニルジイミダゾール、および一般式
で表される化合物(V)と反応させることで、一般式
で表される化合物III-b-1)を製造した後に、ヒドラジン一水和物と反応させることで、一般式
で表される化合物(III)を製造することができる。
一工程目の製造方法において反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
1,1’チオカルボニルジイミダゾールの使用量は、化合物(V)1モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の有機塩基、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウム等の無機塩基が挙げられる。 その使用量は、化合物(V)１モルに対して、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
溶媒としては、例えば、テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシド等の非プロトン性溶媒；ならびにクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、もしくはこれらの混合溶媒等が用いられ、先の記載の有機塩基を溶媒として用いてもよい。また有機塩基を溶媒として使用してもよい。
二工程目の製造方法において反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
ヒドラジン一水和物 の使用量は、化合物(III-a) 1モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜１．５モルである。
溶媒としては、例えば、水；メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドン等の非プロトン性溶媒；ならびにクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、もしくはこれらの混合溶媒等が用いられる。
"Production method b-1"
For example, in the first step, 1,1′-thiocarbonyldiimidazole and the general formula
Is reacted with the compound (V) represented by the general formula
And then reacting with hydrazine monohydrate to produce a compound of the general formula
The compound (III) represented by these can be manufactured.
In the production method of the first step, the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from instantaneous to about 24 hours.
The amount of 1,1′thiocarbonyldiimidazole to be used is generally 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (V).
Examples of the base include organic bases such as triethylamine and diisopropylethylamine, and inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and potassium phosphate. The amount thereof to be used is generally 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (V).
Examples of the solvent include ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane; acetonitrile; dimethylformamide; aprotic solvents such as dimethyl sulfoxide; and halogenated hydrocarbons such as chloroform or a mixed solvent thereof. The organic base described above may be used as a solvent. An organic base may be used as a solvent.
In the production method of the second step, the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from instantaneous to about 24 hours.
The amount of hydrazine monohydrate to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (III-a).
Examples of the solvent include water; alcohol solvents such as methanol and ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; acetonitrile; dimethylformamide; dimethyl sulfoxide or An aprotic solvent such as N-methylpyrrolidone; a halogenated hydrocarbon such as chloroform, or a mixed solvent thereof is used.
「製法ｂ−２」
で行うことができる。
例えば、二硫化炭素、N,N−ジイソプロピルエチルアミン、および一般式
で表される化合物(V)と反応させ、その後ヒドラジン一水和物と反応させることで、一般式
で表される化合物(III)を製造することができる。
本製造方法において反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
二硫化炭素の使用量は、化合物(V)1モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
N,N−ジイソプロピルエチルアミンの使用量は、化合物(V)1モルに対し、通常１〜２モル、好ましくは１〜１．５モルである。
ヒドラジン一水和物 の使用量は、化合物(V) 1モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜１．５モルである。
溶媒としては、例えば、水；メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドン等の非プロトン性溶媒；ならびにクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、もしくはこれらの混合溶媒等が用いられる。
"Production method b-2"
Can be done.
For example, carbon disulfide, N, N-diisopropylethylamine, and the general formula
Is reacted with the compound (V) represented by the formula, and then reacted with hydrazine monohydrate.
The compound (III) represented by these can be manufactured.
In this production method, the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from instantaneous to about 24 hours.
The amount of carbon disulfide to be used is generally 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (V).
The amount of N, N-diisopropylethylamine to be used is generally 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (V).
The amount of hydrazine monohydrate to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (V).
Examples of the solvent include water; alcohol solvents such as methanol and ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; acetonitrile; dimethylformamide; dimethyl sulfoxide or An aprotic solvent such as N-methylpyrrolidone; a halogenated hydrocarbon such as chloroform, or a mixed solvent thereof is used.
「製法ｃ」
例えば、ヒドラジン一水和物、および一般式
で表される化合物(VI)と反応させることで、一般式
で表される化合物(III’)を製造することができる。
本製造方法において反応温度の範囲は、通常室温から還流温度であり、反応時間の範囲は、通常瞬時〜約２４時間である。
ヒドラジン一水和物 の使用量は、化合物(VI) 1モルに対し、通常１〜１０モル、好ましくは１〜１．５モルである。
溶媒としては、例えば、水；メタノール、およびエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、およびジオキサン等のエーテル系溶媒；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒；アセトニトリル；ジメチルホルムアミド；ジメチルスルホキシドまたはＮ−メチルピロリドン等の非プロトン性溶媒；ならびにクロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、もしくはこれらの混合溶媒等が用いられる。
"Production method c"
For example, hydrazine monohydrate, and the general formula
Is reacted with the compound (VI) represented by the general formula
The compound (III ') represented by these can be manufactured.
In this production method, the reaction temperature is usually from room temperature to reflux temperature, and the reaction time is usually from instantaneous to about 24 hours.
The amount of hydrazine monohydrate to be used is generally 1 to 10 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (VI).
Examples of the solvent include water; alcohol solvents such as methanol and ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane; aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene; acetonitrile; dimethylformamide; dimethyl sulfoxide or An aprotic solvent such as N-methylpyrrolidone; a halogenated hydrocarbon such as chloroform, or a mixed solvent thereof is used.
所望により、上記の製法１〜４で合成された化合物の置換基を当該技術分野で慣用の方法によって変換するして、目的の化合物を得ることができる。
また、本発明の化合物には、互変異性体が存在しているが、それらを原料化合物あるいは目的化合物とする反応も、本発明の化合物の製造法に含まれ、前記で詳述した反応と同様にして行なうことが出来る。
If desired, the target compound can be obtained by converting the substituents of the compounds synthesized in the above production methods 1 to 4 by a method commonly used in the art.
Further, the compounds of the present invention have tautomers, and reactions using these as starting compounds or target compounds are also included in the process for producing the compounds of the present invention. The same can be done.
以上、化合物（Ｉ）の製造法について説明してきたが、これらの製造法に従って合成される化合物（Ｉ）は、転溶、濃縮、溶媒抽出、分溜、晶出、再結晶、およびカラムクロマトグラフィー等の公知の手法によって、反応混合物中より分取および精製することができる。
また、化合物（Ｉ）が遊離体として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法によって、目的とする、上記のような塩に変換することができ、逆に化合物（Ｉ）の塩として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
例えば、精製された化合物（Ｉ）を、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸等の無機酸類や、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸類と反応させることにより、薬剤として許容し得る酸付加塩を容易に得ることが出来る。
また、精製された化合物（Ｉ）を、例えば水酸化リチウム、リチウムメチラート、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメチラート、水酸化カリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、カリウム−ｔ−ブチラートのような無機・有機金属塩と反応させることで、薬剤として許容し得る金属塩を容易に得ることが出来る。
As mentioned above, although the manufacturing method of compound (I) was demonstrated, the compound (I) synthesize | combined according to these manufacturing methods is a solution, concentration, solvent extraction, fractional distillation, crystallization, recrystallization, and column chromatography. From the reaction mixture, it can be separated and purified by a known technique such as.
In addition, when compound (I) is obtained as a free form, it can be converted to the target salt as described above by a method known per se or a method analogous thereto, and conversely, compound (I) When obtained as a salt, it can be converted into a free form or other desired salt by a method known per se or a method analogous thereto.
For example, the purified compound (I) is converted into inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, acetic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid, methanesulfonic acid, By reacting with an organic acid such as p-toluenesulfonic acid, a pharmaceutically acceptable acid addition salt can be easily obtained.
Further, the purified compound (I) is converted into, for example, lithium hydroxide, lithium methylate, sodium hydride, sodium carbonate, sodium hydroxide, sodium methylate, potassium hydroxide, potassium carbonate, potassium hydroxide, potassium-t- By reacting with an inorganic / organic metal salt such as butyrate, a pharmaceutically acceptable metal salt can be easily obtained.
本発明の化合物を、意図される投与に適するすべての形態で提供することができる。適する形態は、薬学的に（すなわち生理学的に）許容される塩および本発明の化合物のプレドラッグ形およびプロドラッグ形を含む。これらのプレドラッグ形およびプロドラッグ形もまた、本発明の範囲内である。 The compounds of the invention can be provided in all forms suitable for the intended administration. Suitable forms include pharmaceutically (ie physiologically) acceptable salts and predrug and prodrug forms of the compounds of the invention. These predrug and prodrug forms are also within the scope of the present invention.
本発明の化合物は、神経栄養因子の活性を増強する作用を有し、特にこれにより、神経の保護に重要な役割を持つＮＸＦ遺伝子発現を誘導する作用を有する。
従って、本発明の化合物は、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防剤として使用できる。
また、本発明の化合物は、身体機能の回復のための理学療法効果の促進剤として使用できる。
本明細書中、疾患は障害およびその症状を含む意味で用いられる。
また、本明細書中、治療は症状の緩和を含む意味で用いられる。
The compound of the present invention has an action of enhancing the activity of neurotrophic factor, and in particular, has an action of inducing NXF gene expression which plays an important role in nerve protection.
Therefore, the compound of the present invention can be used as a therapeutic or prophylactic agent for diseases involving neurotrophic factor activity.
Moreover, the compound of this invention can be used as a promoter of the physical therapy effect for the recovery | restoration of a physical function.
In the present specification, disease is used in the meaning including a disorder and its symptoms.
In the present specification, treatment is used in the meaning including relief of symptoms.
神経栄養因子の活性が関与する疾患としては、以下の脳神経変性疾患、脊髄変性疾患、網膜変性疾患、末梢神経変性疾患、およびその他の疾患が挙げられる。 Examples of diseases involving the activity of neurotrophic factors include the following cranial neurodegenerative diseases, spinal degenerative diseases, retinal degenerative diseases, peripheral neurodegenerative diseases, and other diseases.
脳神経変性疾患としては、例えば、
神経変性疾患（例、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ダウン症候群など）、脳虚血性疾患（脳卒中、脳梗塞、一過性脳虚血発作、クモ膜下出血、虚血性脳症、脳梗塞（ラクナ梗塞、アテローム血栓性脳梗塞、心原性脳梗塞症、出血性脳梗塞、その他の梗塞）など）、外傷性脳損傷、白質脳症、および多発性硬化症が挙げられる。
Examples of cranial neurodegenerative diseases include:
Neurodegenerative diseases (eg, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Huntington's disease, Down syndrome, etc.), cerebral ischemic diseases (stroke, cerebral infarction, transient ischemic attack, subarachnoid hemorrhage, ischemic encephalopathy, cerebral infarction (Such as lacunar infarction, atherothrombotic cerebral infarction, cardiogenic cerebral infarction, hemorrhagic cerebral infarction, other infarction)), traumatic brain injury, leukoencephalopathy, and multiple sclerosis.
脊髄変性疾患としては、例えば、
筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、脊髄損傷、種々の原因による脊髄障害、脊髄性進行性筋萎縮症、および脊髄性脳変性症（ＳＣＤ）が挙げられる。
Examples of spinal degenerative diseases include:
Examples include amyotrophic lateral sclerosis (ALS), spinal cord injury, spinal cord injury due to various causes, spinal progressive muscular atrophy, and spinal cerebral degeneration (SCD).
網膜変性疾患としては、例えば、
加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病性網膜症、網膜色素変性症、高血圧性網膜症、および緑内症が挙げられる。
Examples of retinal degenerative diseases include:
Age-related macular degeneration (AMD), diabetic retinopathy, retinitis pigmentosa, hypertensive retinopathy, and glaucoma.
末梢神経変性疾患としては例えば、
糖尿病性神経障害、末梢神経損傷、外傷性末梢神経障害、中毒、他の毒性物質による末梢神経障害、がん化学治療法による末梢神経障害、Guillain-Ｂarre 症候群、ビタミン等の欠乏による末梢神経障害、アミロイド末梢神経障害、虚血性末梢神経障害、悪性腫瘍に伴う末梢神経障害、***性末梢神経障害、物理的原因による末梢神経障害、Charcot-Marie-Tooth病、アルコール性末梢神経障害、自律神経異常(無自覚性低血糖、胃不全麻痺、神経因性下痢および便秘、***不全、起立性低血圧、不整脈、心不全、無痛性心筋梗塞、発汗異常、神経因性膀胱など)、膀胱機能障害(例、無抑制膀胱、反射性膀胱、自律性膀胱、知覚麻痺性膀胱、運動麻痺性膀胱など)が挙げられる。
Examples of peripheral neurodegenerative diseases include
Diabetic neuropathy, peripheral nerve injury, traumatic peripheral neuropathy, poisoning, peripheral neuropathy caused by other toxic substances, peripheral neuropathy caused by cancer chemotherapy, Guillain-Barre syndrome, peripheral neuropathy caused by deficiency of vitamins, Amyloid peripheral neuropathy, ischemic peripheral neuropathy, peripheral neuropathy associated with malignant tumor, uremic peripheral neuropathy, peripheral neuropathy due to physical cause, Charcot-Marie-Tooth disease, alcoholic peripheral neuropathy, autonomic neuropathy (Subconscious hypoglycemia, gastric paresis, neurogenic diarrhea and constipation, erectile dysfunction, orthostatic hypotension, arrhythmia, heart failure, painless myocardial infarction, sweating abnormalities, neurogenic bladder, etc.), bladder dysfunction (e.g., Uninhibited bladder, reflex bladder, autonomous bladder, sensory paralytic bladder, motor paralytic bladder, etc.).
その他の疾患としては、例えば、
うつ病、統合失調症、てんかん、自閉症、歯周病、糖尿病、糖尿病性心筋症、糖尿病性足病変、炎症性腸疾患（例、潰瘍性大腸炎、クローン病など）、認知症に伴う問題行動（例、徘徊、攻撃的行為など）、不安症、疼痛、聴覚障害、骨疾患（例、骨粗しょう症など）、関節疾患（例、シャルコー関節、変形性関節症、リウマチなど）、ヒルシュスブルング病が挙げられる。
Other diseases include, for example,
Accompanied by depression, schizophrenia, epilepsy, autism, periodontal disease, diabetes, diabetic cardiomyopathy, diabetic foot lesions, inflammatory bowel disease (eg, ulcerative colitis, Crohn's disease, etc.), dementia Problematic behavior (eg, acupuncture, aggressive behavior), anxiety, pain, hearing impairment, bone disease (eg, osteoporosis), joint disease (eg, Charcot joint, osteoarthritis, rheumatism, etc.), Hirsch Examples include Sobrung's disease.
なかでも、本発明の化合物は、脳虚血性疾患、または糖尿病性神経障害に対して好適に適用される。 Especially, the compound of this invention is applied suitably with respect to a cerebral ischemic disease or diabetic neuropathy.
本発明の化合物は、毒性が低いので、そのまま、または薬学的に許容される担体等と混合して製剤される組成物（例、医薬組成物）として、神経栄養因子の活性が関与する疾患の予防または治療のため、ヒト等の哺乳動物に経口的、または非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、および腹腔内などへの投与を含む。 Since the compound of the present invention has low toxicity, it can be used as a composition (eg, pharmaceutical composition) formulated as it is or mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or the like for diseases involving neurotrophic factor activity. For prevention or treatment, it can be safely administered orally or parenterally to mammals such as humans. “Parenteral” includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, ophthalmic, intracerebral, rectal, intravaginal, intraperitoneal, and the like.
本発明の組成物は、例えば、本発明の化合物の１種以上と、薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤等を含有する。
本発明の組成物は、その形態に応じて、公知の方法により、本発明の化合物と、薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤（例、医薬添加剤、食品添加剤、化粧品添加剤）等とを混合することにより、製造することができる。
本発明の組成物に用いられる、薬学的に許容される担体、賦形剤、および／または添加剤等は、前記組成物の具体的用途に応じて適宜選択することができる。また、当該組成物の形態も、具体的用途に応じて、例えば、種々の固体、液体等の形態とすることができる。
例えば、本発明の医薬組成物または本発明の化合物を医薬品として用いる場合には、具体的な形態として、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、シロップ剤、カプセル剤、懸濁化剤、エマルジョン剤、エキス剤および丸剤等の経口剤、注射剤、外用液剤、軟膏剤等の経皮吸収剤（皮膚外用剤）、坐剤および局所等への非経口剤等をあげることができる。
経口剤は、例えば、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、澱粉、コーンスターチ、白糖、乳糖、ぶどう糖、マンニット、カルボキシメチルセルロース、デキストリン、ポリビニルピロリドン、結晶セルロース、大豆レシチン、ショ糖、脂肪酸エステル、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、ケイ酸マグネシウム、無水ケイ酸等の担体や賦形剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、希釈剤、保存剤、着色剤、香料、安定化剤、保湿剤、防腐剤、酸化防止剤等の医薬品添加剤を用いて、通常の方法に従って製造することができる。
投与量は、投与される哺乳動物の年令、性別、体重、疾患の程度、本発明の化合物の種類、投与形態等によって異なるが、通常は経口の場合にはヒト成人で１日あたり有効成分量として約１ｍｇ〜約２ｇ、好ましくは有効成分量として約５ｍｇ〜約１ｇを投与すればよい。また、前記の１日の投与量を１回または数回に分けて投与することができる。
The composition of the present invention contains, for example, one or more compounds of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, and / or additive.
Depending on the form of the composition of the present invention, the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier, excipient, and / or additive (eg, pharmaceutical additive, food additive) Agent, cosmetic additive) and the like.
The pharmaceutically acceptable carrier, excipient, and / or additive used in the composition of the present invention can be appropriately selected depending on the specific use of the composition. Moreover, the form of the said composition can also be made into forms, such as various solid and liquid, according to a specific use, for example.
For example, when the pharmaceutical composition of the present invention or the compound of the present invention is used as a pharmaceutical, specific forms such as powders, fine granules, granules, tablets, syrups, capsules, suspending agents And oral agents such as emulsions, extracts and pills, injections, transdermal solutions (external preparations for skin) such as ointments, suppositories, and parenterals for topical use. .
Oral preparations include, for example, gelatin, sodium alginate, starch, corn starch, sucrose, lactose, glucose, mannitol, carboxymethylcellulose, dextrin, polyvinylpyrrolidone, crystalline cellulose, soy lecithin, sucrose, fatty acid ester, talc, magnesium stearate, Carriers and excipients such as polyethylene glycol, magnesium silicate, and silicic anhydride, binders, disintegrants, surfactants, lubricants, fluidity promoters, diluents, preservatives, colorants, fragrances, stabilization It can be produced according to a usual method using a pharmaceutical additive such as an agent, a humectant, a preservative, and an antioxidant.
The dose varies depending on the age, sex, weight, disease level, type of compound of the present invention, dosage form, etc. of the mammal to be administered. The amount may be about 1 mg to about 2 g, preferably about 5 mg to about 1 g as the active ingredient amount. In addition, the above-mentioned daily dose can be administered once or divided into several times.
非経口剤のうち、注射剤は、生理食塩水、滅菌水リンゲル液等の水溶性溶剤、植物油、脂肪酸エステル等の非水溶性溶剤、ブドウ糖、塩化ナトリウム等の等張化剤、溶解補助剤、安定化剤、防腐剤、懸濁化剤、乳化剤等の医薬品添加剤を用いて、通常の方法に従って製造することができる。外用液剤、ゲル状軟膏等の経皮吸収剤、直腸内投与のための坐剤等も通常の方法に従って製造することができる。このような非経口剤を投与するには、注射（皮下、静脈内等）、経皮投与、直腸投与すればよい。局所剤は、例えば、本発明の化合物をエチレンビニル酢酸ポリマー等の徐放性ポリマーのペレットに取り込ませて製造することができる。このペレットを治療すべき組織中に外科的に移植すればよい。
投与量は、投与される哺乳動物の年令、性別、体重、疾患の程度、本発明の組成物または本発明の化合物の種類、投与形態等によって異なるが、通常は注射の場合にはヒト成人で有効成分量として約０．１ｍｇ〜約５００ｍｇを投与すればよい。また、前記の１日の投与量を１回または数回に分けて投与することができる。
Among parenterals, injections are water-soluble solvents such as physiological saline and sterile water Ringer's solution, non-water-soluble solvents such as vegetable oil and fatty acid esters, isotonic agents such as glucose and sodium chloride, solubilizing agents, stable It can be produced according to a usual method using a pharmaceutical additive such as an agent, a preservative, a suspending agent and an emulsifier. External liquid preparations, transdermal absorption agents such as gel ointments, suppositories for rectal administration, and the like can also be produced according to ordinary methods. In order to administer such a parenteral preparation, injection (subcutaneous, intravenous, etc.), transdermal administration, or rectal administration may be used. The topical agent can be produced, for example, by incorporating the compound of the present invention into a sustained release polymer pellet such as an ethylene vinyl acetate polymer. This pellet may be surgically implanted into the tissue to be treated.
The dose varies depending on the age, sex, body weight, degree of disease, the type of the composition of the present invention or the compound of the present invention, the mode of administration, etc. And about 0.1 mg to about 500 mg may be administered as the active ingredient amount. In addition, the above-mentioned daily dose can be administered once or divided into several times.
以下、本発明を参考例、実施例、製剤例および試験例等によりさらに詳しく説明するが、本発明はこれらの例のみに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference examples, examples, formulation examples, and test examples, but the present invention is not limited to these examples.
参考例1
４-シクロプロピルメチルチオセミカルバジドの合成
得られた中間体0.35ｇ、シクロプロピルエチルアミン0.61g、水5mlを混合し加熱還流した。反応液を冷却後、クロロホルムにて抽出、水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮して表題化合物を茶褐色油状物262mg（収率63％）として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 0.25-0.31(2H, m), 0.52-0.59(2H, m), 1.01-1.16 (1H, m), 3.49 (2H, dd, J = 7.3, 5.3 Hz), 3.77 (2H, br), 7.65 (2H, br)
Reference example 1
Synthesis of 4-cyclopropylmethylthiosemicarbazide
The resulting intermediate (0.35 g), cyclopropylethylamine (0.61 g) and water (5 ml) were mixed and heated to reflux. The reaction mixture was cooled, extracted with chloroform, washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated to give the title compound as a brown oil (262 mg, yield 63%).
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 0.25-0.31 (2H, m), 0.52-0.59 (2H, m), 1.01-1.16 (1H, m), 3.49 (2H, dd, J = 7.3, 5.3 Hz), 3.77 (2H, br), 7.65 (2H, br)
参考例２
４−シクロプロピルチオセミカルバジドの合成
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 0.63-0.68(2H, m), 0.86-0.88(2H, m), 2.89 (1H, br), 3.91(2H, br), 7.20 (1H, br), 7.50 (1H, br).
Reference example 2
Synthesis of 4-cyclopropylthiosemicarbazide
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 0.63-0.68 (2H, m), 0.86-0.88 (2H, m), 2.89 (1H, br), 3.91 (2H, br), 7.20 (1H, br ), 7.50 (1H, br).
参考例３
４’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）アセトフェノンの合成
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.55 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.9 Hz).
Reference example 3
Synthesis of 4 '-(2,2,2-trifluoroethoxy) acetophenone
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 2.55 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 8.0 Hz), 6.97 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.95 (2H, d, J = 8.9 Hz).
参考例４
４’−（３−ピリジル）アセトフェノンの合成
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.66 (3H, s), 7.39-7.42 (1H, m), 7.68-7.70 (2H, m), 7.91-7.94 (1H, m), 8.00-8.14 (2H, m), 8.65 (1H, dd, J = 4.9, 1.6 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.3 Hz).
Reference example 4
Synthesis of 4 '-(3-pyridyl) acetophenone
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 2.66 (3H, s), 7.39-7.42 (1H, m), 7.68-7.70 (2H, m), 7.91-7.94 (1H, m), 8.00-8.14 (2H, m), 8.65 (1H, dd, J = 4.9, 1.6 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.3 Hz).
実施例１
２−メチルアミノ−５−（４−ブロモフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン（化合物1-(a)-1）の合成
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 3.14 (3H, s), 3.54 (2H, s), 7.56 (2H, dt, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.75 (2H, dt, J = 9.0, 2.2 Hz).
Example 1
Synthesis of 2-methylamino-5- (4-bromophenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine (compound 1- (a) -1)
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.14 (3H, s), 3.54 (2H, s), 7.56 (2H, dt, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.75 (2H, dt, J = 9.0, 2.2 Hz).
本実施例に準じて合成した一連の化合物を表１および表２に記す。
本実施例および表中の目的化合物の構造から、当業者はこれらの合成の原料化合物を、容易に特定できる。
［表１］
From this example and the structure of the target compound in the table, those skilled in the art can easily identify the raw material compounds for these synthesis.
[Table 1]
［表１（つづき）］
［表１（つづき）］
［表２］
実施例２
２−メチルアミノ−５−（４−ビフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン臭化水素酸塩（化合物1-(ｂ)-1）の合成
1H-NMR (DMSO-D6) δ(ppm):3.11 (3H, s), 4.33 (2H, s), 7.40-8.03 (9H, m).
Example 2
Synthesis of 2-methylamino-5- (4-biphenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine hydrobromide (compound 1- (b) -1)
1H-NMR (DMSO-D6) δ (ppm): 3.11 (3H, s), 4.33 (2H, s), 7.40-8.03 (9H, m).
本実施例に準じて合成した一連の化合物を表３および表４に記す。
本実施例および表中の目的化合物の構造から、当業者はこれらの合成の原料化合物を、容易に特定できる。
A series of compounds synthesized according to this example are shown in Tables 3 and 4.
From this example and the structure of the target compound in the table, those skilled in the art can easily identify the raw material compounds for these synthesis.
［表３］
［表３（つづき）］
［表４］
実施例３
２−メチルアミノ−５−（４−（２，２，２−トリフロロアセチルアミノ）フェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン(化合物1’-(a)-1)の合成
得られた中間体をエタノール（５ｍｌ）溶液に４−メチルチオセミカルバジド８１．４ｍｇを加えて、２時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応液がアルカリ性になるまで加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより白色結晶である表題化合物１１２ｍｇ（５５％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ(ppm): 2.90 (3H, s), 3.68 (2H, s), 7.07 (1H, br), 7.75 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (2.0H, d, J = 8.6 Hz), 11.39 (1H, br).
本実施例に準じて合成した一連の化合物を表５に記す。
本実施例および表中の目的化合物の構造から、当業者はこれらの合成の原料化合物を、容易に特定できる。
Example 3
Synthesis of 2-methylamino-5- (4- (2,2,2-trifluoroacetylamino) phenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine (compound 1 ′-(a) -1)
To the obtained intermediate, 81.4 mg of 4-methylthiosemicarbazide was added to an ethanol (5 ml) solution, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. After completion of the reaction, the mixture was cooled to room temperature, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added until the reaction mixture became alkaline, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and the resulting crude crystals were purified by silica gel column chromatography to obtain 112 mg (55%) of the title compound as white crystals.
1H-NMR (DMSO-D6) δ (ppm): 2.90 (3H, s), 3.68 (2H, s), 7.07 (1H, br), 7.75 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.93 (2.0H , d, J = 8.6 Hz), 11.39 (1H, br).
A series of compounds synthesized according to this example are shown in Table 5.
From this example and the structure of the target compound in the table, those skilled in the art can easily identify the raw material compounds for these synthesis.
［表５］
［表５（つづき）］
実施例４
２−メチルアミノ−５−｛４−（３−ピリジル）フェニル｝−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン(化合物1’-(b)-1)の合成
２−ブロモ−４’−（３−ピリジル）アセトフェノン臭化水素塩５．０ｇのエタノール（１００ｍｌ）懸濁液に４−メチルチオセミカルバジド１．６２ｇ、臭化水素酸１ｍｌを加えて、三十分間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、得られた結晶を濾過、エタノールで洗浄後、乾燥させた。得られた粗結晶に水１００ｍｌ加え、クロロホルム、酢酸エチルで洗浄後した。水層に1Ｍ 水酸化ナトリウム水溶液をアルカリ性になるまで加え、得られた結晶を濾過、水で洗浄後、乾燥することで淡黄色結晶である表題の化合物２．３７ｇ（６０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 3.16 (3H, s), 3.62 (2H, s), 7.39 (1H, ddd, J = 7.9, 4.9, 0.7 Hz), 7.67 (2H, dt, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.92 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 1.6 Hz), 8.00 (2H, dt, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.62 (1H, dd, J = 4.9, 1.6 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 2.3, 0.7 Hz).
本実施例に準じて合成した一連の化合物を表６に記す。
本実施例および表中の目的化合物の構造から、当業者はこれらの合成の原料化合物を、容易に特定できる。
Example 4
Synthesis of 2-methylamino-5- {4- (3-pyridyl) phenyl} -6H-1,3,4-thiadiazine (compound 1 ′-(b) -1)
To a suspension of 5.0 g of 2-bromo-4 ′-(3-pyridyl) acetophenone hydrobromide in ethanol (100 ml), 1.62 g of 4-methylthiosemicarbazide and 1 ml of hydrobromic acid were added for 30 minutes. Heated to reflux. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, and the resulting crystal was filtered, washed with ethanol, and dried. To the obtained crude crystals, 100 ml of water was added and washed with chloroform and ethyl acetate. A 1M aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer until it became alkaline, and the resulting crystals were filtered, washed with water, and dried to give 2.37 g (60%) of the title compound as pale yellow crystals.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.16 (3H, s), 3.62 (2H, s), 7.39 (1H, ddd, J = 7.9, 4.9, 0.7 Hz), 7.67 (2H, dt, J = 8.6 , 2.0 Hz), 7.92 (1H, ddd, J = 7.9, 2.3, 1.6 Hz), 8.00 (2H, dt, J = 8.6, 2.0 Hz), 8.62 (1H, dd, J = 4.9, 1.6 Hz), 8.89 (1H, dd, J = 2.3, 0.7 Hz).
A series of compounds synthesized according to this example is shown in Table 6.
From this example and the structure of the target compound in the table, those skilled in the art can easily identify the raw material compounds for these synthesis.
［表６］
実施例５
２−メチルアミノ−５−｛４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル｝−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン(化合物1’-(a’)-1)の合成
得られた中間体をエタノール（１７．５ｍｌ）溶液に４−メチルチオセミカルバジド３２０ｍｇを加えて、２時間加熱還流した。反応終了後、室温まで冷却し、溶媒を留去した後、テトラヒドロフランを２０ｍｌ加え室温で１０分間攪拌した。析出した結晶を濾過、少量のテトラヒドロフランで洗浄後、結晶を乾燥させることで淡黄色結晶である表題化合物３２０ｍｇ（２６％）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ(ppm): 3.09 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.90 (2H, q, J = 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 10.38 (1H, br), 13.14 (1H, br).
本実施例に準じて合成した一連の化合物を表７に記す。
本実施例および表中の目的化合物の構造から、当業者はこれらの合成の原料化合物を、容易に特定できる。
Example 5
Synthesis of 2-methylamino-5- {4- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl} -6H-1,3,4-thiadiazine (compound 1 ′-(a ′)-1)
To the obtained intermediate, 320 mg of 4-methylthiosemicarbazide was added to an ethanol (17.5 ml) solution, and the mixture was heated to reflux for 2 hours. After completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, the solvent was distilled off, 20 ml of tetrahydrofuran was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The precipitated crystals were filtered, washed with a small amount of tetrahydrofuran, and dried to obtain 320 mg (26%) of the title compound as pale yellow crystals.
1H-NMR (DMSO-D6) δ (ppm): 3.09 (3H, s), 4.28 (2H, s), 4.90 (2H, q, J = 8.8 Hz), 7.25 (2H, d, J = 8.9 Hz) , 7.92 (2H, d, J = 8.9 Hz), 10.38 (1H, br), 13.14 (1H, br).
Table 7 shows a series of compounds synthesized according to this example.
From this example and the structure of the target compound in the table, those skilled in the art can easily identify the raw material compounds for these synthesis.
［表７］
実施例６
２−メチルアミノ−５−（４−ヨードフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン（化合物２）の合成
１−[１−（４−ヨードフェニル）エチリデン]−４−メチルチオセミカルバジド１．２ｇのクロロホルム１０ｍｌ懸濁液に、臭素６０４ｍｇのクロロホルム（５ｍｌ）溶液を滴下後、室温で８時間攪拌した。反応終了後、得られた結晶を濾過、少量のクロロホルムで洗浄、乾燥することで表題化合物の臭化水素酸塩を得た。得られた塩に水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、結晶を濾過、水で洗浄後、乾燥することで淡黄色結晶の表題化合物９５０ｍｇ（８０％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 3.15 (3H, s), 3.56 (2H, s), 7.58-7.62 (2H, m), 7.75-7.79 (2H, m).
Example 6
Synthesis of 2-methylamino-5- (4-iodophenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine (Compound 2)
To a suspension of 1.2 g of 1- [1- (4-iodophenyl) ethylidene] -4-methylthiosemicarbazide in 10 ml of chloroform was added dropwise a solution of 604 mg of bromine in chloroform (5 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 8 hours. After completion of the reaction, the obtained crystals were filtered, washed with a small amount of chloroform, and dried to obtain the title compound hydrobromide. Water and saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution were added to the obtained salt, and the crystals were filtered, washed with water, and dried to give 950 mg (80%) of the title compound as pale yellow crystals.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.15 (3H, s), 3.56 (2H, s), 7.58-7.62 (2H, m), 7.75-7.79 (2H, m).
実施例７
２−メチルアミノ−５−｛４−（３−ピリジル）フェニル｝−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン（(化合物1’-(b)-1）の合成
本実施例に準じて合成した一連の化合物を表８に記す。
本実施例および表中の目的化合物の構造から、当業者はこれらの合成の原料化合物を、容易に特定できる。
Example 7
Synthesis of 2-methylamino-5- {4- (3-pyridyl) phenyl} -6H-1,3,4-thiadiazine ((compound 1 ′-(b) -1))
Table 8 shows a series of compounds synthesized according to this example.
From this example and the structure of the target compound in the table, those skilled in the art can easily identify the raw material compounds for these synthesis.
［表８］
［表８（つづき）］
［表８（つづき）］
［表８（つづき）］
実施例８
２−メチルアミノ−５−｛４−（３−フルオロフェニル）フェニル｝−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン塩酸塩(化合物３-(b)-1）の合成
1H-NMR (DMSO-D6) δ(ppm): 3.12 (3H, s), 4.32 (2H, s), 7.23-7.30 (1H, m), 7.52-7.66 (3H, m), 7.93 (2H, d, J = 8.6 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.79 (1H, br s).
本実施例に準じて合成した一連の化合物を表９に記す。
本実施例および表中の目的化合物の構造から、当業者はこれらの合成の原料化合物を、容易に特定できる。
Example 8
Synthesis of 2-methylamino-5- {4- (3-fluorophenyl) phenyl} -6H-1,3,4-thiadiazine hydrochloride (Compound 3- (b) -1)
1H-NMR (DMSO-D6) δ (ppm): 3.12 (3H, s), 4.32 (2H, s), 7.23-7.30 (1H, m), 7.52-7.66 (3H, m), 7.93 (2H, d , J = 8.6 Hz), 8.02 (2H, d, J = 8.6 Hz), 10.79 (1H, br s).
Table 9 shows a series of compounds synthesized according to this example.
From this example and the structure of the target compound in the table, those skilled in the art can easily identify the raw material compounds for these synthesis.
［表９］
実施例９
塩の合成
２−t-ブチルアミノ−５−｛４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェニル｝−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン 塩酸塩(化合物4-(a)-1）の合成
1H-NMR (DMSO-D6) δ(ppm): 1.47 (9H, s), 4.27 (2H, s), 4.90 (2H, q, J = 8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.93 (2H, d, J = 9.0 Hz).
本実施例に準じて合成した一連の化合物を表１０に記す。
本実施例および表中の目的化合物の構造から、当業者はこれらの合成の原料化合物を、容易に特定できる。
Example 9
Synthesis of salt 2-t-butylamino-5- {4- (2,2,2-trifluoroethoxy) phenyl} -6H-1,3,4-thiadiazine hydrochloride (compound 4- (a) -1) Synthesis of
1H-NMR (DMSO-D6) δ (ppm): 1.47 (9H, s), 4.27 (2H, s), 4.90 (2H, q, J = 8.8 Hz), 7.24 (2H, d, J = 9.0 Hz) , 7.93 (2H, d, J = 9.0 Hz).
Table 10 shows a series of compounds synthesized according to this example.
From this example and the structure of the target compound in the table, those skilled in the art can easily identify the raw material compounds for these synthesis.
［表１０］
［表１０（つづき）］
［表１０（つづき）］
実施例１０
塩の合成（ピリジン体のモノ塩酸塩の合成)
２−メチルアミノ−５−｛４−（３−ピリジル）フェニル｝−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン・１．３塩酸塩(化合物4-(ｂ)-1）の合成
1H-NMR (D2O) δ(ppm): 3.00 (3H, s), 3.92 (2H, s), 7.58-7.62 (3H, ｍ), 7.73-7.76(2H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.72 (1H, s).
元素分析（Ｃ：Ｈ：Ｎ：Ｃｌ＝54.4%：4.7％：17.1％：13.8％）
Example 10
Salt synthesis (synthesis of pyridine monohydrochloride)
Synthesis of 2-methylamino-5- {4- (3-pyridyl) phenyl} -6H-1,3,4-thiadiazine 1.3 hydrochloride (compound 4- (b) -1)
1 H-NMR (D 2 O) δ (ppm): 3.00 (3H, s), 3.92 (2H, s), 7.58-7.62 (3H, m), 7.73-7.76 (2H, m), 8.23 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.72 (1H, s).
Elemental analysis (C: H: N: Cl = 54.4%: 4.7%: 17.1%: 13.8%)
実施例１１
塩の合成（ピリジン体の２塩酸塩の合成)
２−メチルアミノ−５−｛４−（３−ピリジル）フェニル｝−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン・2塩酸塩(化合物4-(ｂ)-２）の合成
1H-NMR (D2O) δ(ppm): 3.07 (3H, s), 4.06 (2H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.2, 5.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.3 Hz).
元素分析（Ｃ：Ｈ：Ｎ：Ｃｌ＝50.6%：4.5％：15.7％：19.6％）
Example 11
Synthesis of salt (synthesis of dihydrochloride of pyridine)
Synthesis of 2-methylamino-5- {4- (3-pyridyl) phenyl} -6H-1,3,4-thiadiazine dihydrochloride (compound 4- (b) -2)
1H-NMR (D2O) δ (ppm): 3.07 (3H, s), 4.06 (2H, s), 7.78 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.92 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.02 (1H, dd, J = 8.2, 5.8 Hz), 8.66 (1H, d, J = 5.8 Hz), 8.76 (1H, d, J = 8.2 Hz), 8.99 (1H, d, J = 1.3 Hz).
Elemental analysis (C: H: N: Cl = 50.6%: 4.5%: 15.7%: 19.6%)
実施例１２
２−メチルアミノ−５−（３−ピリジル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン塩酸塩（化合物５−１）の合成
1H-NMR (DMSO-D6) δ(ppm): 3.10 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.83 (1H, dd, J = 8.1, 5.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.87 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 9.19 (1H, d, J = 1.5 Hz), 11.19 (1H, br s).
Example 12
Synthesis of 2-methylamino-5- (3-pyridyl) -6H-1,3,4-thiadiazine hydrochloride (Compound 5-1)
1H-NMR (DMSO-D6) δ (ppm): 3.10 (3H, s), 4.35 (2H, s), 7.83 (1H, dd, J = 8.1, 5.1 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.87 (1H, dd, J = 5.1, 1.5 Hz), 9.19 (1H, d, J = 1.5 Hz), 11.19 (1H, br s).
実施例１３
２−メチルアミノ−５−（２−ピリジル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン塩酸塩（化合物５−２）の合成
1H-NMR (DMSO-D6) δ(ppm): 3.14 (3H, d, J = 5.1 Hz), 4.44 (2H, s), 7.59-7.63 (1H, m), 8.02 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 4.1 Hz), 11.16 (1H, br s).
Example 13
Synthesis of 2-methylamino-5- (2-pyridyl) -6H-1,3,4-thiadiazine hydrochloride (Compound 5-2)
1 H-NMR (DMSO-D6) δ (ppm): 3.14 (3H, d, J = 5.1 Hz), 4.44 (2H, s), 7.59-7.63 (1H, m), 8.02 (1H, t, J = 7.7 Hz), 8.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 8.74 (1H, d, J = 4.1 Hz), 11.16 (1H, br s).
実施例１４
２−メチルアミノ−５−（４−エチニルフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン（化合物５−３）の合成
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 0.26 (9H, s), 3.14 (3H, s), 3.56 (2H, s), 7.52 (2H, dt, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.82 (2H, dt, J = 8.6, 2.0 Hz).
得られた中間体４８．３ｍｇのテトラヒドロフラン溶液５ｍｌに１Ｍ 弗化テトラブチルアンモニウム テトラヒドロフラン溶液を加え、室温で３０分攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、得られた粗結晶をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより黄色結晶の表題化合物２３ｍｇ（６２％）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 3.15 (3H, s), 3.17 (1H, s), 3.56 (2H, s), 7.55 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.84 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz).
Example 14
Synthesis of 2-methylamino-5- (4-ethynylphenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine (Compound 5-3)
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 0.26 (9H, s), 3.14 (3H, s), 3.56 (2H, s), 7.52 (2H, dt, J = 8.6, 2.0 Hz), 7.82 (2H, (dt, J = 8.6, 2.0 Hz).
A 1M tetrabutylammonium fluoride tetrahydrofuran solution was added to 5 ml of a tetrahydrofuran solution of 48.3 mg of the obtained intermediate, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. After completion of the reaction, water was added and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and the resulting crude crystals were purified by silica gel column chromatography to obtain 23 mg (62%) of the title compound as yellow crystals.
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.15 (3H, s), 3.17 (1H, s), 3.56 (2H, s), 7.55 (2H, dt, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.84 (2H, (dt, J = 8.5, 1.8 Hz).
実施例１５
２−メチルアミノ−５−（４−アミノフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン（化合物５−４）の合成
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 3.19 (6H, s), 3.47 (2H, s), 6.70 (2H, dt, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.73 (2H, dt, J = 9.2, 2.4 Hz).
Example 15
Synthesis of 2-methylamino-5- (4-aminophenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine (Compound 5-4)
1H-NMR (CDCl3) δ (ppm): 3.19 (6H, s), 3.47 (2H, s), 6.70 (2H, dt, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.73 (2H, dt, J = 9.2, 2.4 Hz).
実施例１６
２、２−ジメチルアミノ−５−（４―カルボキシフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン（化合物５−５）の合成
1H-NMR (DMSO-D6) δ(ppm): 3.15 (6H, s), 3.73 (2H, s), 8.03-7.96 (4H, m).
Example 16
Synthesis of 2,2-dimethylamino-5- (4-carboxyphenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine (Compound 5-5)
1H-NMR (DMSO-D6) δ (ppm): 3.15 (6H, s), 3.73 (2H, s), 8.03-7.96 (4H, m).
実施例１７
４−（アゼチジン−１−イル）チオセミカルバジドの合成
得られた中間体1.2gにヒドラジン水和物0.23g、エタノール10mlを加え、2.5時間加熱還流した。エタノールを減圧濃縮し、析出した結晶を濾取、少量のエタノールで洗浄して、表題化合物を220mg（収率23％）の白色結晶として得た。
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 2.29-2.39 (2H, m), 4.12-4.17 (6H, m), 6.47 (1H, br).
Example 17
Synthesis of 4- (azetidin-1-yl) thiosemicarbazide
To 1.2 g of the obtained intermediate, 0.23 g of hydrazine hydrate and 10 ml of ethanol were added and heated under reflux for 2.5 hours. Ethanol was concentrated under reduced pressure, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with a small amount of ethanol to obtain 220 mg (yield 23%) of the title compound as white crystals.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 2.29-2.39 (2H, m), 4.12-4.17 (6H, m), 6.47 (1H, br).
実施例１８ 「製法b-1」
４−（２，２，５，５−テトラフルオロピロリジンー１−イル）チオセミカルバジドの合成
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 3.92-4.39 (4H, m), 3.92 (2H, br s), 7.00 (1H, br s).
Example 18 "Production method b-1"
Synthesis of 4- (2,2,5,5-tetrafluoropyrrolidin-1-yl) thiosemicarbazide
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 3.92-4.39 (4H, m), 3.92 (2H, br s), 7.00 (1H, br s).
実施例１９
４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオセミカルバジドの合成
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 3.84 (2H, br), 4.43 (2H, ddd, J = 18.1, 9.0, 6.4 Hz), 7.55 (1H, m) , 7.72(1H, m).
Example 19
Synthesis of 4- (2,2,2-trifluoroethyl) thiosemicarbazide
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 3.84 (2H, br), 4.43 (2H, ddd, J = 18.1, 9.0, 6.4 Hz), 7.55 (1H, m), 7.72 (1H, m).
実施例２０
４−（２，２−ジフルオロエチル）チオセミカルバジドの合成
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 3.81 (2H, br), 4.08 (2H, tdd, J = 14.4, 6.3, 4.3 Hz), 6.02 (1H, tt, J = 56.1, 4.3 Hz), 7.41 (1H, m), 7.65 (1H, m).
Example 20
Synthesis of 4- (2,2-difluoroethyl) thiosemicarbazide
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 3.81 (2H, br), 4.08 (2H, tdd, J = 14.4, 6.3, 4.3 Hz), 6.02 (1H, tt, J = 56.1, 4.3 Hz), 7.41 (1H, m), 7.65 (1H, m).
実施例２１
4−（シクロへキシルメチル）チオセミカルバジドの合成
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm): 0.93-1.33 (5H, m), 1.59-1.80 (6H, m), 3.46-3.52 (2H, m), 3.74 (2H, br), 7.23 (1H, br), 7.49 (1H, br).
Example 21
Synthesis of 4- (cyclohexylmethyl) thiosemicarbazide
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ (ppm): 0.93-1.33 (5H, m), 1.59-1.80 (6H, m), 3.46-3.52 (2H, m), 3.74 (2H, br), 7.23 (1H , br), 7.49 (1H, br).
実施例２２
２−メチルアミノ−５−（４−（３−カルボキシフェニル）フェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジンの合成
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.15 (6H, s), 3.77 (2H, s), 7.63 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.95-8.06 (4H, m), 8.25 (1H, t, J = 1.7 Hz).
Example 22
Synthesis of 2-methylamino-5- (4- (3-carboxyphenyl) phenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine
1 H-NMR (DMSO-D 6 ) δ: 3.15 (6H, s), 3.77 (2H, s), 7.63 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.82 (2H, d, J = 8.4 Hz), 7.95-8.06 (4H, m), 8.25 (1H, t, J = 1.7 Hz).
実施例２３
２−メチルアミノ−５−（3−メチル−４−(３−ピリジル)フェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン２塩酸塩の合成
（１） N−メトキシ−N−メチル−４−ヨード−３−メチルベンズアミドの合成
４−ヨード−３−メチル安息香酸（3.82g、14.6mmol）のジメチルホルムアミド（30ml）溶液に、N,O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩（1.56g、16.0mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（3.36g、17.5mmol）を加え、室温で１５時間攪拌した。反応終了後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を１M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液の順で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮することで無色油状物の表題化合物2.91g(65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.46 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.55 (3H, s), 7.18 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.54 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz).
（２） N−メトキシ−N−メチル−３−メチル−４−（３−ピリジル）ベンズアミドの合成
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.31 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.62 (3H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 7.8, 4.8, 0.8 Hz), 7.56-7.69 (3H, m), 8.60-8.64 (2H, m).
（３） ３’−メチル−４’−（３−ピリジル）アセトフェノンの合成
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.34 (3H, s), 2.64 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, ddd, J = 7.7, 4.8, 0.8 Hz), 7.67 (1H, dt, J = 7.7, 2.0 Hz), 7.84-7.90 (2H, m), 8.60-8.66 (2H, m).
（４） ２−メチルアミノ−５−（3−メチル−４−(３−ピリジル)フェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン２塩酸塩の合成
1H-NMR (D2O) δ: 2.12 (3H, s), 3.06 (3H, s), 4.04 (2H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 8.1, 6.1 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.9 Hz), 8.74 (1H, s).
Example 23
Synthesis of 2-methylamino-5- (3-methyl-4- (3-pyridyl) phenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine dihydrochloride (1) N-methoxy-N-methyl-4-iodo Synthesis of -3-methylbenzamide
To a solution of 4-iodo-3-methylbenzoic acid (3.82 g, 14.6 mmol) in dimethylformamide (30 ml) was added N, O-dimethylhydroxyamine hydrochloride (1.56 g, 16.0 mmol), 1-ethyl-3- (3 -Dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (3.36 g, 17.5 mmol) was added and stirred at room temperature for 15 hours. After completion of the reaction, water was added and extracted with ethyl acetate. The obtained organic layer was washed with 1M hydrochloric acid, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution, water and saturated aqueous sodium chloride solution in this order. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give 2.91 g (65%) of the title compound as a colorless oil.
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.46 (3H, s), 3.35 (3H, s), 3.55 (3H, s), 7.18 (1H, dd, J = 8.2, 2.1 Hz), 7.54 (1H, d , J = 1.6 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.1 Hz).
(2) Synthesis of N-methoxy-N-methyl-3-methyl-4- (3-pyridyl) benzamide
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.31 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.62 (3H, s), 7.25 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.38 (1H, ddd, J = 7.8, 4.8, 0.8 Hz), 7.56-7.69 (3H, m), 8.60-8.64 (2H, m).
(3) Synthesis of 3′-methyl-4 ′-(3-pyridyl) acetophenone
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.34 (3H, s), 2.64 (3H, s), 7.32 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.39 (1H, ddd, J = 7.7, 4.8, 0.8 Hz ), 7.67 (1H, dt, J = 7.7, 2.0 Hz), 7.84-7.90 (2H, m), 8.60-8.66 (2H, m).
(4) Synthesis of 2-methylamino-5- (3-methyl-4- (3-pyridyl) phenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine dihydrochloride
1 H-NMR (D 2 O) δ: 2.12 (3H, s), 3.06 (3H, s), 4.04 (2H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.70 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.77 (1H, s), 8.03 (1H, dd, J = 8.1, 6.1 Hz), 8.53 (1H, d, J = 8.1 Hz), 8.69 (1H, d, J = 5.9 Hz) , 8.74 (1H, s).
実施例２４
２−メチルアミノ−５−（3−メチル−４−(４-メチルピリジン-３-イル)フェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジンの合成
（１） N−メトキシ−N−メチル−３−メチル−４−｛３−（６−メチルピリジル）｝ベンズアミドの合成
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.63 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 8.33 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.0 Hz).
（２） ３’−メチル−４’−｛３−（６−メチルピリジル）｝アセトフェノンの合成
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.65 (3H, s), 7.20-7.24 (2H, m), 7.83-7.91 (2H, m), 8.32 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 4.9 Hz).
（３） ２−メチルアミノ−５−（3−メチル−４−(４-メチルピリジン-３-イル)フェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジンの合成
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.63 (2H, s), 7.16-7.23 (2H, m), 7.72 (1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.88 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 5.1 Hz).
Example 24
Synthesis of 2-methylamino-5- (3-methyl-4- (4-methylpyridin-3-yl) phenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine (1) N-methoxy-N-methyl-3 -Methyl-4- {3- (6-methylpyridyl)} benzamide synthesis
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.09 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.40 (3H, s), 3.63 (3H, s), 7.14 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.22 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.54-7.61 (2H, m), 8.33 (1H, s), 8.49 (1H, d, J = 5.0 Hz).
(2) Synthesis of 3′-methyl-4 ′-{3- (6-methylpyridyl)} acetophenone
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.09 (3H, s), 2.13 (3H, s), 2.65 (3H, s), 7.20-7.24 (2H, m), 7.83-7.91 (2H, m), 8.32 (1H, s), 8.50 (1H, d, J = 4.9 Hz).
(3) Synthesis of 2-methylamino-5- (3-methyl-4- (4-methylpyridin-3-yl) phenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.11 (3H, s), 2.12 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.63 (2H, s), 7.16-7.23 (2H, m), 7.72 (1H , dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.88 (1H, s), 8.33 (1H, s), 8.48 (1H, d, J = 5.1 Hz).
実施例２５
２−メチルアミノ−５−（３−(３-ピリジル)フェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジンの合成
（１） ２−ブロモ−３’−（３−ピリジル）アセトフェノン臭化水素塩
（２） ２−メチルアミノ−５−（３−(３-ピリジル)フェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジンの合成
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.16 (3H, s), 3.64 (2H, s), 7.36-7.40 (1H, m), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.8Hz), 8.18 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.89 (1H, s).
Example 25
Synthesis of 2-methylamino-5- (3- (3-pyridyl) phenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine (1) 2-Bromo-3 ′-(3-pyridyl) acetophenone hydrobromide
(2) Synthesis of 2-methylamino-5- (3- (3-pyridyl) phenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 3.16 (3H, s), 3.64 (2H, s), 7.36-7.40 (1H, m), 7.55 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.64 (1H, d , J = 7.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.94 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.18 (1H, s), 8.62 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.89 (1H, s).
実施例２６
２−メチルアミノ−５−（３−フェノキシフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン塩酸塩の合成
（１） ２−ブロモ−３’−フェノキシアセトフェノンの合成
（２） ２−メチルアミノ−５−（３−フェノキシフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン塩酸塩の合成
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 3.08 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.04-7.11 (2H, m), 7.18-7.29 (2H, m), 7.42-7.67 (5H, m).
Example 26
Synthesis of 2-methylamino-5- (3-phenoxyphenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine hydrochloride (1) Synthesis of 2-bromo-3′-phenoxyacetophenone
(2) Synthesis of 2-methylamino-5- (3-phenoxyphenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine hydrochloride
1 H-NMR (DMSO-D 6 ) δ: 3.08 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.04-7.11 (2H, m), 7.18-7.29 (2H, m), 7.42-7.67 (5H, m).
実施例２７
２−メチルアミノ−５−（フルオレン−３−イル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン塩酸塩の合成
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.16 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.95 (2H, s), 7.30-7.42 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.80-7.89 (3H, m), 8.11 (1H, s).
Example 27
Synthesis of 2-methylamino-5- (fluoren-3-yl) -6H-1,3,4-thiadiazine hydrochloride
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 3.16 (3H, s), 3.65 (2H, s), 3.95 (2H, s), 7.30-7.42 (2H, m), 7.56 (1H, d, J = 7.3 Hz ), 7.80-7.89 (3H, m), 8.11 (1H, s).
実施例２８
２−メチルアミノ−５−（３-メチル-4−(2−ピリジニル）オキシフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン塩酸塩の合成
（１） ３-メチル-4−(2−ピリジニル）オキシアセトフェノン
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.26 (3H, s), 2.59 (3H, s), 6.95-7.04 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, ddd, J = 8.7, 6.8, 1.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.17 (1H, ddd, J = 4.9, 2.0, 0.7 Hz).
（２） ２−メチルアミノ−５−（３-メチル-4−(2−ピリジニル）オキシフェニル）−６Ｈ−１，３，４−チアジアジン塩酸塩の合成
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.23 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.58 (2H, s), 6.90-7.01 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.66-7.73 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, ddd, J = 5.0, 2.0, 0.7 Hz).
Example 28
Synthesis of 2-methylamino-5- (3-methyl-4- (2-pyridinyl) oxyphenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine hydrochloride (1) 3-methyl-4- (2-pyridinyl) Oxyacetophenone
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.26 (3H, s), 2.59 (3H, s), 6.95-7.04 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.72 (1H, ddd , J = 8.7, 6.8, 1.5 Hz), 7.84 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.17 (1H, ddd, J = 4.9, 2.0, 0.7 Hz).
(2) Synthesis of 2-methylamino-5- (3-methyl-4- (2-pyridinyl) oxyphenyl) -6H-1,3,4-thiadiazine hydrochloride
1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 2.23 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.58 (2H, s), 6.90-7.01 (2H, m), 7.11 (1H, d, J = 8.4 Hz ), 7.66-7.73 (2H, m), 7.85 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.18 (1H, ddd, J = 5.0, 2.0, 0.7 Hz).
試験例１
（化合物評価用細胞の作製）
NXF遺伝子のゲノム配列（Accession No.AＢ054577およびNC_000085）の配列情報に従い、PCRプライマーとしてフォワードプライマー: （5’-tccagtatttgagaaaaggagccaggagtctccat-3’）（配列番号１）、リバースプライマー: （5’-ggaggcttcctcttccttgcttcccggtcttttcg-3’）（配列番号２） を作製し、NXF遺伝子プロモーター部分翻訳領域の上流約５kbpから転写開始点近傍までをPCR法で単離した。この際、マウスゲノムDNA（タカラ社製）1μgを鋳型にし、PCR反応の変性条件として95 ℃で1分、アニーリング＆伸張条件として68℃で８分の2ステップ反応を35回繰り返すことで、PCR産物を得た。得られたNXFのプロモーター部分断片を同プロモーターの下流にルシフェラーゼ遺伝子が配置されるようにpGL3 Ｂasicベクター（Promega社製）のSmaIサイトに導入し、NXFのプロモーターの作用でルシフェラーゼ酵素が発現するレポータープラスミドを作製した。
PC12細胞（ATCCより購入）は、RPMI培地（GIＢCO-ＢRL社製）に5％FCS（GIＢCO-ＢRL社製）と15％ウマ血清（GIＢCO-ＢRL社製）、および1mMピルビン酸ナトリウム（GIＢCO-ＢRL社製）を添加したものを用いて、37℃5％CO2存在下で培養した。このPC12細胞10６個に対して上記のレポータープラスミド12μgおよび1μgのpRC/RSVベクター（Invitrogen社製）をLipofectamine2000試薬（Invitrogen社製）を用いてトランスシクションし、トランスフェクション２日後に４０mg/LのGeneticin sulfate（GIＢCO社製）を含んだ培養液に交換して培養を継続した。数日ごとに４０mg/LのGeneticin sulfate（GIＢCO社製）を含んだ培養液で培地交換を続けながら約１ヶ月間培養を継続して、結果として得られた細胞コロニーを複数をピックアップした。このうち、40ng/mlのNGF（和光純薬社製）存在下にルシフェラーゼ活性が誘導される一つのコロニーを選択し、以下の化合物活性評価用細胞とした。
Test example 1
(Preparation of compound evaluation cells)
Forward primer: (5'-tccagtatttgagaaaaggagccaggagtctccat-3 ') (SEQ ID NO: 1), reverse primer: (5'-ggaggcttcctcttccttgcttcccggtcttttcg-3') ) (SEQ ID NO: 2) was prepared, and the region from about 5 kbp upstream of the NXF gene promoter partial translation region to the vicinity of the transcription start point was isolated by PCR. At this time, 1 μg of mouse genomic DNA (manufactured by Takara) was used as a template and PCR was performed by repeating a two-step reaction for 35 minutes at 95 ° C for 1 minute as denaturing conditions for PCR reaction and 8 minutes at 68 ° C as annealing and extension conditions. The product was obtained. The resulting NXF promoter partial fragment is introduced into the SmaI site of the pGL3 Basic vector (Promega) so that the luciferase gene is located downstream of the promoter, and a reporter plasmid that expresses the luciferase enzyme by the action of the NXF promoter. Was made.
PC12 cells (purchased from ATCC) were prepared using RPMI medium (GIBCO-BRL), 5% FCS (GIBCO-BRL), 15% horse serum (GIBCO-BRL), and 1 mM sodium pyruvate (GIBCO- BRL was added to the cells and cultured at 37 ° C. in the presence of 5% CO 2 . The PC12 of the reporter plasmid 12μg and 1μg against 106 cells pRC / RSV vector (Invitrogen Corp.) were transfected sheet transfected using Lipofectamine2000 reagent (Invitrogen Corporation), 40 mg / L after 2 days transfection The medium was replaced with a medium containing Geneticin sulfate (manufactured by GIBCO) and the culture was continued. The culture was continued for about one month while continuing medium exchange with a culture solution containing 40 mg / L Geneticin sulfate (GIBCO) every several days, and a plurality of resulting cell colonies were picked up. Among these, one colony in which luciferase activity was induced in the presence of 40 ng / ml NGF (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was selected and used as the following compound activity evaluation cells.
（化合物の活性評価）
96穴プレートに８割コンフルエントになった同細胞を準備し、Promega社製Steady Glo luciferaseアッセイキットを用いて、ルシフェラーゼレポーターアッセイを実施した。化合物を含む培養液による処理は終夜（約16時間）の条件で実施し、化合物を含む培養液を全部除いた後に残った細胞に対してPＢSで半分に希釈したSteady Glo基質液を添加し、３０分放置後、そのそれぞれの発光量をルミノメーター（パーキンエルマー社製Envision）で測定した。
評価対象化合物の活性は、200ng/mlのNGFの活性の増強活性として測定した。対照実験区としては、最終濃度0.1%DMSOのみを含む培養液を陰性対照区、飽和濃度のNGFを含む培養区を陽性対照区とし、また化合物濃度０に相当する200ng/mlのNGFに加えて0.1％DMSOを含む実験区を置き、そのルシフェラーゼ活性を基準としたときの、200ng/mlのNGFに加えて化合物溶液（DMSOに溶解させ、DMSOの最終濃度が0.1％になるように調製）を添加した実験区の相対的ルシフェラーゼ活性を算出し、それを化合物による200ng/mlのNGFの活性の増強活性とした。
NGFの活性の増強活性の試験結果を以下の表１１に記載する。
＋ ：比較的弱い増強活性を示す（10μＭでのみ増強活性を示す）
＋＋ ：増強活性を示す
＋＋＋：特に強い増強活性を示す（１μＭでNGF200ng/mlの活性を２倍以上増強する）
［表１１］
The same cells that were 80% confluent were prepared in a 96-well plate, and a luciferase reporter assay was performed using a Stedy Glo luciferase assay kit manufactured by Promega. The treatment with the medium containing the compound was performed overnight (about 16 hours), and the Steady Glo substrate solution diluted in half with PBS was added to the remaining cells after removing all the medium containing the compound, After leaving for 30 minutes, the amount of each luminescence was measured with a luminometer (Pervision manufactured by Perkin Elmer).
The activity of the compound to be evaluated was measured as an activity enhancing the activity of 200 ng / ml of NGF. As a control experimental group, a culture solution containing only a final concentration of 0.1% DMSO was used as a negative control group, a culture group containing a saturated concentration of NGF was used as a positive control group, and added to 200 ng / ml NGF corresponding to a compound concentration of 0. Place an experimental plot containing 0.1% DMSO, and add 200ng / ml of NGF to the compound solution (dissolved in DMSO and prepare so that the final concentration of DMSO is 0.1%) based on the luciferase activity. The relative luciferase activity of the added experimental group was calculated and used as the activity of enhancing the activity of 200 ng / ml NGF by the compound.
The test results of NGF activity enhancing activity are listed in Table 11 below.
+: Relatively weak potentiating activity (enhancing activity only at 10 μM)
++: Shows enhancement activity ++: Shows particularly strong enhancement activity (increases NGF 200 ng / ml activity more than 2 times at 1 μM)
[Table 11]
試験例２
中大脳動脈閉塞・再開通モデルでの神経細胞保護作用
雄性8週齢C57ＢL/6J系マウスを12日間通常飼育した後に、あらかじめ左総頚、外総動脈を結紮し、中大脳動脈を90分間閉塞した後に再開通することにより中大脳動脈閉塞・再開通モデルを作成した。同モデルに化合物を閉塞3時間後、24時間後48時間後に30mg/kgで尾静脈内投与した。閉塞・再開通３日後に断頭し、頭骨を小脳側より切断して脳を摘出した。摘出した脳をブアン液（ph3.5〜4.0）に入れ固定した。固定した脳より、冠状断の切り出しを行い、切り出し後、脱水、透徹後、パラフィン包埋した。薄切は、Ｂregma 1.95mm、Ｂregma 1.0mm、Ｂregma -1.40mmおよびＢregma -3.8mm付近の4部位とした。厚さ約6μmの切片を作製し、HE染色を行った。梗塞体積の算出は以下のように実施した。
光学顕微鏡 (対物レンズ×1) に取り付けたカメラ (MCD-350、オリンパス株式会社) を用いてデジタル画像を取り込んだ。取り込んだデジタル画像をAdobe Photoshop 2.0に1枚の台紙 (新しいレイヤー) に貼り付けた。台紙に貼り付けた画像を基にして画像解析装置 (Win ROOF V5.6 三谷商事株式会社) で梗塞面積 (S、mm2)、梗塞側 (左)面積 (mm2)および非梗塞側 (右) 面積 (MR、mm2) を測定し、梗塞側（左）の非梗塞面積（ML、mm2）［梗塞側（左）面積（mm2）-梗塞面積（mm2）］を算出した。
以下の式で梗塞体積 (SV、mm3)、梗塞側 (左) の非梗塞体積 (MLV、mm3)および非梗塞側(右) 体積 (MRV、mm3) を算出した。
Test example 2
Protective effect on nerve cells in middle cerebral artery occlusion / reopening model Male 8-week-old C57BL / 6J mice are normally raised for 12 days, then the left common neck and external common artery are ligated in advance, and the middle cerebral artery is occluded for 90 minutes. Then, the middle cerebral artery occlusion / reopening model was created by restarting. In the same model, the compound was administered into the tail vein at 30 mg / kg 3 hours after occlusion and 48 hours after 48 hours. After 3 days of occlusion / reopening, the head was decapitated, the skull was cut from the cerebellum, and the brain was removed. The excised brain was placed in Buan's solution (ph3.5-4.0) and fixed. From the fixed brain, coronal sections were cut out, and after cutting, dehydration and penetration, and embedded in paraffin. Slicing was performed at 4 sites near Bregma 1.95 mm, Bregma 1.0 mm, Bregma -1.40 mm and Bregma -3.8 mm. Sections with a thickness of about 6 μm were prepared and HE-stained. Infarct volume was calculated as follows.
Digital images were captured using a camera (MCD-350, Olympus Corporation) attached to an optical microscope (objective lens x 1). The imported digital image was pasted on a single mount (new layer) in Adobe Photoshop 2.0. Using the image analysis device (Win ROOF V5.6 Mitani Corporation) based on the image pasted on the mount, the infarct area (S, mm 2 ), the infarct side (left) area (mm 2 ), and the non-infarct side (right ) Area (MR, mm 2 ) was measured, and non-infarct area (ML, mm 2 ) on the infarct side (left) [infarct side (left) area (mm 2 ) −infarct area (mm 2 )] was calculated.
The infarct volume (SV, mm 3 ), the infarct side (left) non-infarct volume (MLV, mm 3 ), and the non-infarction side (right) volume (MRV, mm 3 ) were calculated by the following equations.
Ｂregma 1.95mm付近の算出方法
ＳＶ=1/3Σ(S1＋S2＋S1 1/2×S2 1/2)
MLV=1/3Σ(ML1＋ML2＋ML1 1/2×ML2 1/2)
MRV=1/3Σ(MR１＋MR２＋MR１ 1/2×MR２ 1/2)
Calculation method around Bregma 1.95mm SV = 1 / 3Σ (S 1 + S 2 + S 1 1/2 × S 2 1/2 )
MLV = 1 / 3Σ (ML 1 + ML 2 + ML 1 1/2 × ML 2 1/2 )
MRV = 1 / 3Σ (MR 1 + MR 2 + MR 1 1/2 × MR 2 1/2 )
Ｂregma 1.0mm、Ｂregma - 1.40mmおよびＢregma - 3.8mm付近の算出方法
SV＝2/3Σ(Sn＋Sn+1＋Sn 1/2×Sn+1 1/2)
MLV＝2/3Σ(MLn＋MLn+1＋MLn 1/2×MLn+1 1/2)
MRV＝2/3Σ(MRn＋MRn+1＋MRn 1/2×MRn+1 1/2)（n＝1、2、3、4）
Calculation method around Bregma 1.0mm, Bregma-1.40mm and Bregma-3.8mm
SV = 2 / 3Σ (S n + S n + 1 + S n 1/2 × S n + 1 1/2 )
MLV = 2 / 3Σ (ML n + ML n + 1 + ML n 1/2 × ML n + 1 1/2 )
MRV = 2 / 3Σ (MR n + MR n + 1 + MR n 1/2 × MR n + 1 1/2 ) (n = 1, 2, 3, 4)
化合物4-（b）-2の結果（梗塞体積）を図１に示す。この様に化合物投与群において梗塞体積の減少を確認した。 The results (infarct volume) of compound 4- (b) -2 are shown in FIG. Thus, a decrease in infarct volume was confirmed in the compound administration group.
試験例３
ストレプトゾトシン（Streptozotocin）投与ラットモデルでの神経変性抑制作用の検討
ストレプトゾトシン誘発糖尿病ラットにおける坐骨神経での運動神経伝達速度（ＭＮＣＶ）の潜時の遅延に対する化合物の予防効果を検討した。
群構成は非糖尿病対照群、糖尿病対照群および化合物投与群とした。雄性8週齢Slc：Wistar系ラットを7または8日間通常飼育した後に、非糖尿病対照群ではpH4.5の0.75mmol/Lクエン酸緩衝溶液を2ml/kgで、糖尿病対照群および化合物投与群では0.75mmol/Lクエン酸緩衝溶液でストレプトゾトシン（化学名：N- (Methylnitrosocarbamoyl) -α-D-glucosamine、製造元：SIGMA）を20mg/mlに調製した溶液を2ml/kgでそれぞれ１回尾静脈内投与した。その後４週飼育した後に、非糖尿病対照群および糖尿病対照群には注射用水を5ml/kgで、化合物投与群には注射用水で2mg/mlに調製した化合物溶液を5ml/kgで各群とも、1日１回経口投与で４週間投与した。MNCVの測定は各群ともに３回実施した。測定時期は、１回目をストレプトゾトシン溶液またはpH4.5の0.75mmol/Lクエン酸緩衝溶液の投与前日、２回目をストレプトゾトシン溶液またはpH4.5の0.75mmol/Lクエン酸緩衝溶液投与の４週間後、３回目を４週間の注射用水または化合物溶液投与の最終日の翌日に測定した。
化合物4-（b）-2の結果（運動神経伝達速度）を図２に示す（図中、ＳＴＺは、ストレプトゾトシンを表す。）。この様に化合物投与群において溶媒対照投与群と比較して、運動神経伝達速度の回復が認められた。
Test example 3
Examination of the neurodegeneration inhibitory effect in the rat model administered with Streptozotocin (Streptozotocin) The prophylactic effect of the compound on the latency of motor nerve transmission rate (MNCV) in the sciatic nerve in streptozotocin-induced diabetic rats was examined.
The group composition was a non-diabetic control group, a diabetic control group, and a compound administration group. After male 8-week-old Slc: Wistar rats are normally bred for 7 or 8 days, 0.75 mmol / L citrate buffer solution at pH 4.5 is 2 ml / kg in the non-diabetic control group, and in the diabetic control group and the compound administration group. Streptozotocin (chemical name: N- (Methylnitrosocarbamoyl) -α-D-glucosamine, manufacturer: SIGMA) adjusted to 20mg / ml with 0.75mmol / L citrate buffer solution is administered once in the tail vein at 2ml / kg. did. After 4 weeks, the non-diabetic control group and the diabetic control group had 5 ml / kg of water for injection, and the compound administration group had 5 ml / kg of compound solution prepared to 2 mg / ml with water for injection. Oral administration once a day for 4 weeks. MNCV was measured 3 times for each group. The measurement time was the first day before administration of the streptozotocin solution or 0.75 mmol / L citrate buffer solution at pH 4.5, and the second time after 4 weeks of administration of the streptozotocin solution or pH 4.5 0.75 mmol / L citrate buffer solution, The third time was measured the day after the last day of administration of water or compound solution for 4 weeks.
The results (motor nerve transmission rate) of compound 4- (b) -2 are shown in FIG. 2 (in the figure, STZ represents streptozotocin). Thus, recovery of motor nerve transmission rate was recognized in the compound administration group compared to the solvent control administration group.
試験例４
試験例１と同様の方法で、公知化合物について、ＮＧＦの活性の増強活性を試験した。これらの公知化合物は、市販品の購入等によって入手した。以下の表１２に、試験に供した公知化合物の構造式と、試験結果を示す。
＋ ：比較的弱い増強活性を示す（10μＭでのみ増強活性を示す）
＋＋ ：増強活性を示す
＋＋＋：特に強い増強活性を示す（１μＭでNGF200ng/mlの活性を２倍以上増強する）
Test example 4
In the same manner as in Test Example 1, the known compounds were tested for NGF activity enhancing activity. These known compounds were obtained by purchasing commercial products. Table 12 below shows the structural formulas of known compounds subjected to the test and the test results.
+: Relatively weak potentiating activity (enhancing activity only at 10 μM)
++: Shows enhancement activity ++: Shows particularly strong enhancement activity (increases NGF 200 ng / ml activity more than 2 times at 1 μM)
［表１２−１］
［表１２−２］
［表１２−３］
［表１２−４］
［表１２−５］
［表１２−６］
［表１２−７］
［表１２−８］
［表１２−９］
［表１２−１０］
［表１２−１１］
［表１２−１２］
［表１２−１３］
［表１２−１４］
［表１２−１５］
［表１２−１６］
［表１２−１７］
［表１２−１８］
［表１２−１９］
試験例５
試験例１と同様の方法で、実施例２２〜２８の化合物について、ＮＧＦの活性の増強活性を試験した。以下の表１３に、試験に供した公知化合物の構造式と、試験結果を示す。
＋ ：比較的弱い増強活性を示す（10μＭでのみ増強活性を示す）
＋＋ ：増強活性を示す
＋＋＋：特に強い増強活性を示す（１μＭでNGF200ng/mlの活性を２倍以上増強する）
Test Example 5
In the same manner as in Test Example 1, the compounds of Examples 22 to 28 were tested for NGF activity enhancing activity. Table 13 below shows the structural formulas of known compounds subjected to the test and the test results.
+: Relatively weak potentiating activity (enhancing activity only at 10 μM)
++: Shows enhancement activity ++: Shows particularly strong enhancement activity (increases NGF 200 ng / ml activity more than 2 times at 1 μM)
［表１３］
本発明の化合物は、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療または予防等に有効である。 The compounds of the present invention are effective for the treatment or prevention of diseases involving the activity of neurotrophic factors.
配列番号１は、フォワードプライマーである。
配列番号２は、リバースプライマーである。
SEQ ID NO: 1 is a forward primer.
SEQ ID NO: 2 is a reverse primer.
Claims (12)
Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立して
(1)水素原子、
(2)アルコキシ基、および非芳香族複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキル基、または
(3)アルキル基、アルコキシ基、および非芳香族複素環基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基を表す（但し、Ｒ１が水素原子であるときは、Ｒ２は水素原子ではない。）か、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、非芳香族含窒素複素環を形成し；
Ａｒは、
式
環Ａは、Ｒ３以外にハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい芳香族６員環を表し、
環Ｂは、Ｒ３以外にハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい芳香族５員環を表し、
環Ｃは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい６員芳香族環を表し、
環Ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい５〜６員環を表し
（但し、環Ｃが、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよいベンゼン環であるときは、環Ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい５〜６員の芳香族複素環である。
また、環Ｃが、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい６員の芳香族複素環であるときは、環Ｄは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基、アルキル基、およびアルコキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい５〜６員の脂環式炭化水素環、または６員の複素環である。）、
環Ｅは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基を有していてもよい芳香族５員環を表し、
環Ｆは、ハロゲン原子、シアノ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基をそれぞれ有していてもよい５〜６員の脂環式炭化水素環または５〜６員の複素環を表し、
Ｒ３は、
(1)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシル基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルキニル基、
(2)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよいアルケニル基、
(3)カルバモイル基、
(4)モノ−アルキルカルバモイル基、
(5)ジ−アルキルカルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)アルコキシカルボニル基、または
(8)式Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−（Ｒ３ｄ）ｎ−
（式中、
ｌ、ｍおよびｎは、それぞれ独立して、０、または１であり、
Ｒ３ａは、
(a)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、およびカルボキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されていてもよい脂環式炭化水素基、
(b)非芳香族複素環基、
(c)芳香族複素環基、
(d)ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、アミノ基、スルファモイル基、カルボキシ基から選択される１個以上の置換基で置換されたフェニル基、または
(e)３個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ３ｂおよびＲ３ｄは、それぞれ独立して、アルキレン基を表し、
Ｒ３ｃは、−Ｏ−、−ＮＲｙ−、−Ｓ（Ｏ）ｑ−、−ＣＯ−Ｏ−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＣＯ−ＮＲｙ−、−ＮＲｙ−ＣＯ−、−ＮＲｙ−Ｓ（Ｏ）ｑ−、または−Ｓ（Ｏ）ｑ−ＮＲｙ−を表す。
ｑは、０〜２の整数を表し、Ｒｙは、水素原子、アルキル基、または脂環式炭化水素基を表す。
但し、ｌおよびｎがともに０であるとき、Ｒ３ａは、非芳香族複素環基、およびトリフルオロメチル基ではない。）
で表される基を表し、
Ｘ１は、炭素原子、または窒素原子を表し、
Ｘ２は、酸素原子、または硫黄原子を表し、
Ｘ３は、酸素原子、窒素原子、または硫黄原子を表し、及び
Ｘ４は、窒素原子を表す。）
を表す。]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物。 formula
R 1 and R 2 are each independently
(1) hydrogen atom,
(2) an alkyl group optionally substituted with one or more substituents selected from an alkoxy group and a non-aromatic heterocyclic group, or
(3) represents an alicyclic hydrocarbon group which may be substituted with one or more substituents selected from an alkyl group, an alkoxy group, and a non-aromatic heterocyclic group (provided that R 1 is a hydrogen atom) In some cases, R 2 is not a hydrogen atom.) Or R 1 and R 2 are
Together with the nitrogen atom to which they are attached, forms a non-aromatic nitrogen-containing heterocycle;
Ar is
formula
Ring A represents an aromatic 6-membered ring optionally having one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group in addition to R 3 ;
Ring B represents an aromatic 5-membered ring optionally having one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group in addition to R 3 ;
Ring C represents a 6-membered aromatic ring optionally having one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, a carboxy group, an alkyl group, and an alkoxy group,
Ring D represents a 5- to 6-membered ring optionally having one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, a carboxy group, an alkyl group, and an alkoxy group ( Provided that when ring C is a benzene ring optionally having one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group, ring D is a halogen atom. It is a 5- to 6-membered aromatic heterocycle optionally having one or more substituents selected from an atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, a carboxy group, an alkyl group, and an alkoxy group.
Ring C may have one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, a carboxy group, an alkyl group, and an alkoxy group. When it is a ring, the ring D may have one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, a carboxy group, an alkyl group, and an alkoxy group. It is a 6-membered alicyclic hydrocarbon ring or a 6-membered heterocyclic ring. ),
Ring E represents an aromatic 5-membered ring optionally having one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group,
Ring F is a 5- to 6-membered alicyclic hydrocarbon ring that may have one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group, or 5 Represents a 6-membered heterocycle,
R 3 is
(1) an alkynyl group optionally substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxyl group,
(2) an alkenyl group that may be substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group,
(3) a carbamoyl group,
(4) mono-alkylcarbamoyl group,
(5) a di-alkylcarbamoyl group,
(6) a carboxy group,
(7) an alkoxycarbonyl group, or
(8) Formula R 3a- (R 3b ) 1- (R 3c ) m- (R 3d ) n-
(Where
l, m and n are each independently 0 or 1,
R 3a is
(a) an alicyclic hydrocarbon group which may be substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an amino group, a sulfamoyl group, and a carboxy group;
(b) a non-aromatic heterocyclic group,
(c) an aromatic heterocyclic group,
(d) a phenyl group substituted with one or more substituents selected from a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, an amino group, a sulfamoyl group, a carboxy group, or
(e) represents an alkyl group substituted with 3 or more halogen atoms,
R 3b and R 3d each independently represent an alkylene group,
R 3c is —O—, —NR y —, —S (O) q —, —CO—O—, —O—CO—, —CO—NR y —, —NR y —CO—, —NR y. -S (O) q -, or -S (O) q -NR y - represents a.
q represents an integer of 0 to 2, and R y represents a hydrogen atom, an alkyl group, or an alicyclic hydrocarbon group.
However, when l and n are both 0, R 3a is not a non-aromatic heterocyclic group or a trifluoromethyl group. )
Represents a group represented by
X 1 represents a carbon atom or a nitrogen atom,
X 2 represents an oxygen atom or a sulfur atom,
X 3 represents an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom, and X 4 represents a nitrogen atom. )
Represents. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.
(1)水素原子、
(2)Ｃ１−６アルキル基、または
(3)Ｃ３−６シクロアルキル基
である（但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではない。）か、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の非芳香族含窒素複素環を形成している
請求項１に記載の化合物。
R 1 and R 2 are each independently
(1) hydrogen atom,
(2) a C 1-6 alkyl group, or
(3) a C 3-6 cycloalkyl group (provided that when R 1 is a hydrogen atom, R 2 is not a hydrogen atom), or R 1 and R 2 are
The compound according to claim 1, which forms a 3- to 8-membered non-aromatic nitrogen-containing heterocycle together with the nitrogen atom to which they are bonded.
式
で表される基である請求項１に記載の化合物。 Ar is
formula
The compound of Claim 1 which is group represented by these.
環Ａは、Ｒ３以外に置換基を有さない芳香族６員環であり、
Ｒ３は、
(1)Ｃ３−６アルキニル基、
(2)Ｃ３−６アルケニル基、
(3)カルバモイル基、
(4)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(5)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
(8)式Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−
（式中、
ｌおよびｍは、それぞれ独立して、０、または１であり、
Ｒ３ａは、
(a)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(b)５〜６員の非芳香族複素環基、
(c)５〜６員の芳香族複素環基、
(d)ハロゲン原子で置換されたフェニル基、または
(e)３個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ３ｂは、Ｃ１−３アルキレン基を表し、
Ｒ３ｃは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＯ−を表す。
ｑは、０〜２の整数を表す。）
で表される基であり、
Ｘ１は、炭素原子、または窒素原子であり、及び
Ｘ２は、酸素原子、または硫黄原子である。）
で表される基である請求項３に記載の化合物。 Ar is the formula
Ring A is an aromatic 6-membered ring having no substituent other than R 3 ,
R 3 is
(1) a C 3-6 alkynyl group,
(2) a C 3-6 alkenyl group,
(3) a carbamoyl group,
(4) mono-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
(5) a di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
(6) a carboxy group,
(7) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, or
(8) Formula R 3a- (R 3b ) 1- (R 3c ) m-
(Where
l and m are each independently 0 or 1,
R 3a is
(a) a C 3-6 cycloalkyl group,
(b) a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group,
(c) a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group,
(d) a phenyl group substituted with a halogen atom, or
(e) represents an alkyl group substituted with 3 or more halogen atoms,
R 3b represents a C 1-3 alkylene group,
R 3c represents —O—, —S (O) 2 —, —CO—NH—, or —NH—CO—.
q represents the integer of 0-2. )
A group represented by
X 1 is a carbon atom or a nitrogen atom, and X 2 is an oxygen atom or a sulfur atom. )
The compound of Claim 3 which is group represented by these.
で表される基である請求項１に記載の化合物。 Ar is
The compound of Claim 1 which is group represented by these.
式
（１）環Ｃは、ベンゼン環であり、かつ環Ｄは、５〜６員の芳香族複素環であるか、あるいは
（２）環Ｃは、６員の複素環であり、かつ環Ｄは、ベンゼン環である。）
で表される基、または
式
環Ｆは、ベンゼン環であり、及び
その他の記号は前記と同意義を表す。）
で表される基である
請求項５に記載の化合物。 Ar is
formula
(1) Ring C is a benzene ring and Ring D is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring, or (2) Ring C is a 6-membered heterocyclic ring, and Ring D is A benzene ring. )
Or a group represented by
Ring F is a benzene ring, and other symbols are as defined above. )
The compound of Claim 5 which is group represented by these.
(1)水素原子、
(2)Ｃ１−６アルキル基、または
(3)Ｃ３−６シクロアルキル基
である（但し、Ｒ１が水素原子であるとき、Ｒ２は水素原子ではない。）か、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、３〜８員の非芳香族含窒素複素環を形成し、
Ａｒは、式
環Ａは、Ｒ３以外に置換基を有さない芳香族６員環であり、
Ｒ３は、
(1)Ｃ３−６アルキニル基、
(2)Ｃ３−６アルケニル基、
(3)カルバモイル基、
(4)モノ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(5)ジ−Ｃ１−６アルキル−カルバモイル基、
(6)カルボキシ基、
(7)Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、または
(8)式Ｒ３ａ−（Ｒ３ｂ）ｌ−（Ｒ３ｃ）ｍ−
（式中、
ｌおよびｍは、それぞれ独立して、０、または１であり、
Ｒ３ａは、
(a)Ｃ３−６シクロアルキル基、
(b)５〜６員の非芳香族複素環基、
(c)５〜６員の芳香族複素環基、
(d)ハロゲン原子で置換されたフェニル基、または
(e)３個以上のハロゲン原子で置換されたアルキル基を表し、
Ｒ３ｂは、Ｃ１−３アルキレン基を表し、及び
Ｒ３ｃは、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＣＯ−ＮＨ−、または−ＮＨ−ＣＯ−を表す。
ｑは、０〜２の整数を表す。）
で表される基であり、及び
Ｘ１は、炭素原子、または窒素原子である。）
で表される基、
式
（１）環Ｃは、ベンゼン環であり、かつ環Ｄは、５〜６員の芳香族複素環であるか、あるいは、
（２）環Ｃは、６員の複素環であり、かつ環Ｄは、ベンゼン環である）
で表される基、または
式
環Ｆは、ベンゼン環であり、及び
その他の記号は前記と同意義を表す。）
で表される基
である
請求項１に記載の化合物。 R 1 and R 2 are each independently
(1) hydrogen atom,
(2) a C 1-6 alkyl group, or
(3) a C 3-6 cycloalkyl group (provided that when R 1 is a hydrogen atom, R 2 is not a hydrogen atom), or R 1 and R 2 are
Together with the nitrogen atom to which they are attached, a 3-8 membered non-aromatic nitrogen-containing heterocycle is formed,
Ar is the formula
Ring A is an aromatic 6-membered ring having no substituent other than R 3 ,
R 3 is
(1) a C 3-6 alkynyl group,
(2) a C 3-6 alkenyl group,
(3) a carbamoyl group,
(4) mono-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
(5) a di-C 1-6 alkyl-carbamoyl group,
(6) a carboxy group,
(7) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, or
(8) Formula R 3a- (R 3b ) 1- (R 3c ) m-
(Where
l and m are each independently 0 or 1,
R 3a is
(a) a C 3-6 cycloalkyl group,
(b) a 5- to 6-membered non-aromatic heterocyclic group,
(c) a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic group,
(d) a phenyl group substituted with a halogen atom, or
(e) represents an alkyl group substituted with 3 or more halogen atoms,
R 3b represents a C 1-3 alkylene group, and R 3c represents —O—, —S (O) 2 —, —CO—NH—, or —NH—CO—.
q represents the integer of 0-2. )
And X 1 is a carbon atom or a nitrogen atom. )
A group represented by
formula
(1) Ring C is a benzene ring and Ring D is a 5- to 6-membered aromatic heterocyclic ring, or
(2) Ring C is a 6-membered heterocyclic ring, and Ring D is a benzene ring)
Or a group represented by
Ring F is a benzene ring, and other symbols are as defined above. )
The compound of Claim 1 which is group represented by these.
Ｒ１、およびＲ２は、それぞれ独立して
水素原子、
置換されていてもよいアルキル基、または
置換されていてもよい環状基を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２とが、
これらが結合している窒素原子と一緒になって、置換されていてもよい非芳香族含窒素複素環を形成し、及び
Ａｒは、
置換されていてもよく、かつ単環式または二環式の環と縮合していてもよい、単環式の芳香族基を表す。]
で示される化合物、その薬学的に許容される塩、またはその溶媒和物を有効成分として含有する、神経栄養因子の活性が関与する疾患の治療、若しくは予防剤、または理学療法効果の促進剤。 formula
R 1 and R 2 are each independently a hydrogen atom,
Represents an optionally substituted alkyl group, or an optionally substituted cyclic group, or R 1 and R 2 are
Together with the nitrogen atom to which they are attached, forms an optionally substituted non-aromatic nitrogen-containing heterocycle, and Ar is
It represents a monocyclic aromatic group which may be substituted and may be condensed with a monocyclic or bicyclic ring. ]
Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, a therapeutic or prophylactic agent for a disease involving the activity of neurotrophic factor, or an accelerator for a physiotherapy effect.
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