JP2011006364A - Compound having activity of suppressing degranulation and cytokine production and application thereof - Google Patents
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Description
本発明は、アレルギー疾患等の疾患の予防・治療剤として有用な新規化合物及びその製造方法に関する。さらに詳しくは、脱顆粒反応及びサイトカイン産生を抑制することにより、アレルギー疾患、及び／又は炎症性疾患の予防・治療作用を有する化合物及びその製造方法、並びに当該化合物を含有する医薬組成物に関する。 The present invention relates to a novel compound useful as a prophylactic / therapeutic agent for diseases such as allergic diseases and a method for producing the same. More specifically, the present invention relates to a compound having an effect of preventing / treating allergic diseases and / or inflammatory diseases by inhibiting degranulation and cytokine production, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the compound.
現在のアレルギー治療薬としては、抗ヒスタミン剤や免疫抑制効果のあるステロイド剤等が挙げられる。抗ヒスタミン剤は、肥満細胞等のエフェクター細胞より遊離されたヒスタミンの、標的細胞に発現する特異的な受容体への結合を抑制するものである。しかしながら、エフェクター細胞より産生される化学伝達物質にはヒスタミンだけではなくセロトニンやプロスタグランジン等が含まれており、抗ヒスタミン剤はこれらの化学伝達物質に対する効果が期待できない。一方、ステロイド剤は強力な免疫抑制や抗炎症作用を有しており、アレルギー治療薬としては頻繁に使用されているが、易感染症等の副作用が多く観察されることが知られている。 Current allergy medications include antihistamines and steroids with immunosuppressive effects. The antihistamine suppresses the binding of histamine released from effector cells such as mast cells to specific receptors expressed in target cells. However, chemical transmitters produced from effector cells include not only histamine but also serotonin and prostaglandins, and antihistamines cannot be expected to have an effect on these chemical transmitters. On the other hand, steroids have strong immunosuppression and anti-inflammatory effects and are frequently used as allergy treatment drugs, but it is known that many side effects such as infectious diseases are observed.
肥満細胞（マスト細胞）はヒスタミン等の化学伝達物質を含有する顆粒及びサイトカイン産生能を有し、花粉症、気管支喘息、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性疾患や、自己免疫疾患を含む各種炎症性疾患においては、肥満細胞からの脱顆粒及びサイトカイン産生が、重要な役割を有していることが明らかになっている。従って脱顆粒反応を抑制することがこれらの疾患の治療方法として有効である。 Mast cells (mast cells) have the ability to produce granules and cytokines containing chemical mediators such as histamine, and allergic diseases such as hay fever, bronchial asthma, atopic dermatitis, and various inflammatory diseases including autoimmune diseases In disease, degranulation and cytokine production from mast cells have been shown to play an important role. Therefore, suppressing the degranulation reaction is effective as a treatment method for these diseases.
肥満細胞の膜を安定化することによって脱顆粒反応による化学伝達物質の放出を抑制する薬剤としてインタール（登録商標）（クロモグリク酸ナトリウム）やリザベン（登録商標）（トラニスト）等が挙げられ、これらの薬剤は抗アレルギー剤として既に臨床で用いられている。また、脱顆粒はＩｇＥ受容体を介するシグナル伝達によって起こる。かかる過程がカルシウムイオン依存的であることから、細胞内のカルシウム濃度を制御することによって脱顆粒反応を制御する試みも為されているが、カルシウムイオンは生体内のあらゆる場面で重要な役割を担っているため、細胞内カルシウム濃度を制御することは他の生体機能に影響を及ぼすリスクを有する。 Intal (registered trademark) (sodium cromoglycate), Rizaben (registered trademark) (Tranisto), etc. are listed as drugs that suppress the release of chemical mediators by degranulation by stabilizing the membrane of mast cells. These drugs are already in clinical use as antiallergic agents. Moreover, degranulation occurs by signal transduction through the IgE receptor. Since this process is dependent on calcium ions, attempts have been made to control the degranulation reaction by controlling the intracellular calcium concentration, but calcium ions play an important role in every aspect of the body. Therefore, controlling the intracellular calcium concentration has a risk of affecting other biological functions.
脱顆粒反応や抗アレルギー剤に関する従来技術については、非特許文献１及び２を参照すること。肥満細胞からのサイトカイン産生に関する従来技術については、非特許文献３及び４を参照すること。 See Non-Patent Documents 1 and 2 for the prior art regarding degranulation and antiallergic agents. See Non-Patent Documents 3 and 4 for the prior art regarding cytokine production from mast cells.
平野らは、細胞内の亜鉛イオン濃度を制御することにより、脱顆粒反応やサイトカイン産生を制御できることを見出し、亜鉛イオンのキレーターであるＴＰＥＮ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’‐テトラキス（２−ピリジルメチル）エチレンジアミン）が肥満細胞の脱顆粒反応を抑制し、アレルギー疾患等の予防・治療剤として有用であることを報告している（特許文献１）。しかし、ＴＰＥＮは亜鉛イオンの強力なキレーターとして開発された化合物であるため、これを生体に投与した場合には予期せぬ副作用を引き起こす可能性が否定できない。 Hirano et al. Found that degranulation reaction and cytokine production can be controlled by controlling the intracellular zinc ion concentration, and TPEN (N, N, N ′, N′-tetrakis (2- It has been reported that pyridylmethyl) ethylenediamine) suppresses the degranulation reaction of mast cells and is useful as a prophylactic / therapeutic agent for allergic diseases (Patent Document 1). However, since TPEN is a compound developed as a powerful chelator of zinc ions, it cannot be denied that it may cause unexpected side effects when administered to a living body.
三方らは、非対称エーテルの酸素原子に亜鉛又は銅が配位した金属錯体の合成及びそれらの構造を報告している（非特許文献５〜７）。同文献中で、上記非対称エーテル化合物として、本願発明に包含される化合物が配位子として用いられているが、同文献のいずれにも該化合物が医薬、特に、アレルギー疾患等の疾患の予防・治療剤、として有用であることも、脱顆粒反応及びサイトカイン産生を抑制する作用を有することも記載されていない。 Mikata et al. Reported the synthesis and structure of metal complexes in which zinc or copper is coordinated to the oxygen atom of an asymmetric ether (Non-Patent Documents 5 to 7). In the same literature, as the asymmetric ether compound, the compound included in the present invention is used as a ligand. In any of the same literature, the compound is used for the prevention of diseases such as drugs, particularly allergic diseases. It is neither described as being useful as a therapeutic agent nor having an action of suppressing degranulation and cytokine production.
Ａｍｅｎｄｏｌａらは、本願発明の化合物に包含されるビス−チア−ビス−キノリン化合物が安定な銅錯体を形成する配位子として有用であることを報告している（非特許文献８）。しかし、同文献には、上記ビス−チア−ビス−キノリン化合物が、医薬、特に、アレルギー疾患等の疾患の予防・治療剤、として有用であることも、脱顆粒反応及びサイトカイン産生を抑制する作用を有することも記載されていない。 Have reported that the bis-thia-bis-quinoline compound included in the compound of the present invention is useful as a ligand for forming a stable copper complex (Non-patent Document 8). However, the document also mentions that the above-mentioned bis-thia-bis-quinoline compound is useful as a drug, particularly a prophylactic / therapeutic agent for diseases such as allergic diseases. It is not described to have.
一方、医用医薬品として、アトピー性皮膚炎を適応として取得している非ステロイド性抗炎症薬としてイブプロフェンピコノール及びウフェナマートが知られている（非特許文献９及び１０）。 On the other hand, ibuprofen piconol and ufenamate are known as non-steroidal anti-inflammatory drugs for which atopic dermatitis has been obtained as a medical drug (Non-patent Documents 9 and 10).
また、イブプロフェン及びフルフェナム酸は、COX-1及び２の阻害作用を有しており、抗炎症薬として広く用いられている。（非特許文献１１及び１２）。 Moreover, ibuprofen and flufenamic acid have an inhibitory action on COX-1 and 2, and are widely used as anti-inflammatory drugs. (Non-Patent Documents 11 and 12).
本発明の目的は、強力な脱顆粒反応抑制効果、サイトカイン産生抑制効果を有し、且つ低毒性な、アレルギー性疾患及び炎症性疾患の予防・治療に有用な化合物及びその製造方法、並びにかかる化合物を含有する医薬組成物を提供することである。 An object of the present invention is to have a potent degranulation reaction inhibitory effect, a cytokine production inhibitory effect, and a low toxicity compound useful for the prevention and treatment of allergic diseases and inflammatory diseases, its production method, and such compounds It is providing the pharmaceutical composition containing this.
本発明者らは、脱顆粒反応抑制及びサイトカイン産生抑制効果を有する化合物について鋭意検討を行った結果、式（Ｉ）： As a result of intensive studies on compounds having an inhibitory effect on degranulation and cytokine production, the present inventors have found that the compound of formula (I):
又は、式（ＩＩ）： Or formula (II):
[式中、
Ｌは、アルキレン基を；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＲ４−を；
Ｙは、結合手、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５−又は−ＳＯ２−を
Ｚは、水素原子又は有機基を；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子又は水素原子であるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれが隣接する環炭素原子に結合する場合には、それらは一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素基を形成し、ピリジル基と縮合環を形成していてもよく；
Ｒ３は、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン又は水素原子を；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよい含窒素複素環基を； かつ
ｎは、１乃至４を示す。]
で表される化合物、或いはその塩（以下、これらをそれぞれ化合物（Ｉ）及び化合物（ＩＩ）と称する場合がある。）が、優れた脱顆粒反応抑制効果及びサイトカイン産生抑制効果を有し、且つ毒性が低いことを見出し、本発明を完成した。
[Where
L represents an alkylene group;
X represents —O— or —NR 4 —;
Y represents a bond, —CO—, —CONR 5 — or —SO 2 —, and Z represents a hydrogen atom or an organic group;
R 1 and R 2 are each independently the same or different and may be an optionally substituted alkyl group, a halogen atom or a hydrogen atom, or R 1 and R 2 are each an adjacent ring carbon When bonded to an atom, they may be taken together to form an optionally substituted 6-membered aromatic hydrocarbon group, forming a condensed ring with the pyridyl group;
R 3 represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted alkyl group, a halogen or a hydrogen atom;
R 4 and R 5 each independently represents an optionally substituted alkyl group or a hydrogen atom;
A and B are each independently the same or different and optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group; and n represents 1 to 4. ]
Or a salt thereof (hereinafter sometimes referred to as Compound (I) and Compound (II), respectively) has an excellent degranulation reaction inhibitory effect and cytokine production inhibitory effect, and The present invention was completed by finding low toxicity.
即ち、本発明は以下に関する。
[１] 式（Ｉa）：
That is, the present invention relates to the following.
[1] Formula (Ia):
又は、式（ＩＩa）： Or formula (IIa):
[式中、
Ｌは、アルキレン基を；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＲ４−を；
Ｙは、結合手、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５−又は−ＳＯ２−を
Ｚは、置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子又は水素原子であるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれが隣接する環炭素原子に結合する場合には、それらは一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素基を形成し、ピリジル基と縮合環を形成していてもよく；
Ｒ３は、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン又は水素原子を；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよい含窒素複素環基を； かつ
ｎは、１乃至４を示す。ただし、式（Ｉa）において、Ｘが−Ｏ−の場合には、Ｙは−ＣＯ−ではなく、また、Ｌがエチレン、Ｘが−Ｏ−、Ｙが結合手で、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子で、かつＲ３が２−ピリジル、２−キノリル、又は水素原子の場合には、Ｚは、２−ピリジルメチル又は２−キノリルメチルではなく、また、式（ＩＩa）において、環外の炭素原子と結合するＡ及びＢの環原子に隣接する環原子の少なくとも１つは窒素原子であり、並びにｎが１で、かつＬがエチレン又は１，２−シクロヘキシレンの場合、Ａ、Ｂは同時に非置換の２−キノリル基ではない。]
で表される化合物、或いはその塩。
[２] Ｌが、Ｃ１−６アルキレン基である、[１]記載の化合物又はその塩。
[３] Ｒ３が、置換されていてもよい２−ピリジル、置換されていてもよい２−キノリル基、置換されていてもよい１−若しくは３−イソキノリル、置換されていてもよいアルキル基又は水素原子である、[１]又は[２]に記載の化合物又はその塩。
[４] Ｚが、置換されていてもよいアルキル基；置換されていてもよいアリール基；置換されていてもよいアラルキル基；又は酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい複素環基である、 [１]〜[３]のいずれかに記載の化合物又はその塩。
[５] Ａ及びＢが、それぞれ独立して、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいイソキノリル基、置換されていてもよいピラジニル基、置換されていてもよいピリミジニル基、置換されていてもよいピリダジニル基、置換されていてもよいキノキサリニル基、置換されていてもよいフタラジニル基、置換されていてもよいキナゾリニル基、置換されていてもよいシンノリニル基、置換されていてもよいプテリジニル基、置換されていてもよいナフチリジニル基、又は置換されていてもよいベンゾチアゾリル基から選ばれる含窒素複素環基である、[１]又は[２]に記載の化合物又はその塩。
[６] Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンズアミド、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸 Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
又はＮ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸 Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
或いはそれらの塩である、[１]記載の化合物。
[７] Ｓ，Ｓ’−ビス（ベンゾチアゾリルメチル）エタンジチオール、
２，５，８−トリチア−１，９−ビス（２−キノリル）ノナン、
２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(５，６，７−トリメトキシキノリル)]ノナン、
又は２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(６−メトキシキノリル)]ノナン、
或いはそれらの塩である、[１]記載の化合物。
[８] 式（Ｉb）：
[Where
L represents an alkylene group;
X represents —O— or —NR 4 —;
Y represents a bond, —CO—, —CONR 5 — or —SO 2 —, and Z represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group;
R 1 and R 2 are each independently the same or different and may be an optionally substituted alkyl group, a halogen atom or a hydrogen atom, or R 1 and R 2 are each an adjacent ring carbon When bonded to an atom, they may be taken together to form an optionally substituted 6-membered aromatic hydrocarbon group, forming a condensed ring with the pyridyl group;
R 3 represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted alkyl group, a halogen or a hydrogen atom;
R 4 and R 5 each independently represents an optionally substituted alkyl group or a hydrogen atom;
A and B are each independently the same or different and optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group; and n represents 1 to 4. However, in the formula (Ia), when X is —O—, Y is not —CO—, L is ethylene, X is —O—, Y is a bond, and R 1 and R 2 are When both are hydrogen atoms and R 3 is 2-pyridyl, 2-quinolyl, or a hydrogen atom, Z is not 2-pyridylmethyl or 2-quinolylmethyl, and in formula (IIa), When at least one of the ring atoms adjacent to the A and B ring atoms bonded to the carbon atom is a nitrogen atom, and n is 1 and L is ethylene or 1,2-cyclohexylene, A and B are At the same time, it is not an unsubstituted 2-quinolyl group. ]
Or a salt thereof.
[2] The compound or salt thereof according to [1], wherein L is a C 1-6 alkylene group.
[3] R 3 is optionally substituted 2-pyridyl, optionally substituted 2-quinolyl group, optionally substituted 1- or 3-isoquinolyl, optionally substituted alkyl group, or The compound or salt thereof according to [1] or [2], which is a hydrogen atom.
[4] Z is an optionally substituted alkyl group; an optionally substituted aryl group; an optionally substituted aralkyl group; or at least one hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom The compound or salt thereof according to any one of [1] to [3], which is an optionally substituted heterocyclic group containing an atom.
[5] A and B are each independently an optionally substituted pyridyl group, an optionally substituted quinolyl group, an optionally substituted isoquinolyl group, an optionally substituted pyrazinyl group, a substituted An optionally substituted pyrimidinyl group, an optionally substituted pyridazinyl group, an optionally substituted quinoxalinyl group, an optionally substituted phthalazinyl group, an optionally substituted quinazolinyl group, an optionally substituted The nitrogen-containing heterocyclic group selected from a cinnolinyl group, an optionally substituted pteridinyl group, an optionally substituted naphthyridinyl group, or an optionally substituted benzothiazolyl group, according to [1] or [2] Or a salt thereof.
[6] N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline,
N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} benzenesulfonamide,
N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} benzamide,
2- [N- (3-trifluoromethylphenyl) amino] -N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline,
2- [N- (3-trifluoromethylphenyl) amino] -N-benzyl-N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline,
2- (4-isobutylphenyl) propionic acid N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} amide,
Or N- (3-trifluoromethylphenyl) anthranilic acid N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} amide,
Alternatively, the compound according to [1], which is a salt thereof.
[7] S, S′-bis (benzothiazolylmethyl) ethanedithiol,
2,5,8-trithia-1,9-bis (2-quinolyl) nonane,
2,5,8-trithia-1,9-bis [2- (5,6,7-trimethoxyquinolyl)] nonane,
Or 2,5,8-trithia-1,9-bis [2- (6-methoxyquinolyl)] nonane,
Alternatively, the compound according to [1], which is a salt thereof.
[8] Formula (Ib):
又は、式（ＩＩb）： Or formula (IIb):
[式中、
Ｌは、アルキレン基を；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＲ４−を；
Ｙは、結合手、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５−又は−ＳＯ２−を
Ｚは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子又は水素原子であるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれが隣接する環炭素原子に結合する場合には、それらは一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素基を形成し、ピリジル基と縮合環を形成していてもよく；
Ｒ３は、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン又は水素原子を；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよい含窒素複素環基を； かつ
ｎは、１乃至４を示す。ただし、式（Ｉb）において、Ｘが−Ｏ−の場合には、Ｙは−ＣＯ−ではなく、また、式（ＩＩb）において、環外の炭素原子と結合するＡ及びＢの環原子に隣接する環原子の少なくとも１つは窒素原子である。]
で表される化合物、或いはその塩を含有する医薬組成物。
[９] 式（Ｉb）及び（ＩＩb）のＬが、Ｃ１−６アルキレン基である、[８]記載の医薬組成物。
[１０] 式（Ｉb）のＲ３が、置換されていてもよい２−ピリジル、置換されていてもよい２−キノリル、置換されていてもよい１−若しくは３−イソキノリル、置換されていてもよいアルキル基又は水素原子である、[８]又は[９]に記載の医薬組成物。
[１１] 式（ＩＩb）のＡ及びＢが、それぞれ独立して、置換されていてもよいピリジル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいイソキノリル基、置換されていてもよいピラジニル基、置換されていてもよいピリミジニル基、置換されていてもよいピリダジニル基、置換されていてもよいキノキサリニル基、置換されていてもよいフタラジニル基、置換されていてもよいキナゾリニル基、置換されていてもよいシンノリニル基、置換されていてもよいプテリジニル基、置換されていてもよいナフチリジニル基、又は置換されていてもよいベンゾチアゾリル基から選ばれる含窒素複素環基である、[８]又は[９]に記載の医薬組成物。
[１２] 式（Ｉb）で表される化合物が、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンズアミド、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸 Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸 Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
２−｛２−[Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン、
２−｛２−[Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、
２−｛２−[Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン、
２−｛２−[Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、
２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン、
２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、
又は２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−キノリルメチル）アミノ]エタノール、
或いはそれらの塩である、[８]記載の医薬組成物。
[１３] 式（ＩＩb）で表される化合物が、
Ｓ，Ｓ’−ビス（２−キノリル）エタンジチオール、
Ｓ，Ｓ’−ビス（ベンゾチアゾリルメチル）エタンジチオール、
２，５，８−トリチア−１，９−ビス（２−キノリル）ノナン、
２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(５，６，７−トリメトキシキノリル)]ノナン、
又は２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(６−メトキシキノリル)]ノナン、
或いはそれらの塩である、[８]記載の医薬組成物。
[１４] アレルギー疾患の予防及び／又は治療剤である、[８]〜[１３]のいずれかに記載の医薬組成物。
[１５] アレルギー疾患がアレルギー性皮膚炎である、[１４]記載の医薬組成物。
[１６] 炎症性疾患の予防及び／又は治療剤である、[８]〜[１３]のいずれかに記載の医薬組成物。
[１７] 脱顆粒反応抑制剤である、[８]〜[１３]のいずれかに記載の医薬組成物。
[１８] サイトカイン産生抑制剤である、[８]〜[１３]のいずれかに記載の医薬組成物。
[１９] 式（ＩＩＩ）：
[Where
L represents an alkylene group;
X represents —O— or —NR 4 —;
Y represents a bond, —CO—, —CONR 5 — or —SO 2 —, and Z represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group;
R 1 and R 2 are each independently the same or different and may be an optionally substituted alkyl group, a halogen atom or a hydrogen atom, or R 1 and R 2 are each an adjacent ring carbon When bonded to an atom, they may be taken together to form an optionally substituted 6-membered aromatic hydrocarbon group, forming a condensed ring with the pyridyl group;
R 3 represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted alkyl group, a halogen or a hydrogen atom;
R 4 and R 5 each independently represents an optionally substituted alkyl group or a hydrogen atom;
A and B are each independently the same or different and optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group; and n represents 1 to 4. However, in the formula (Ib), when X is —O—, Y is not —CO—, and in the formula (IIb), adjacent to the A and B ring atoms bonded to the exocyclic carbon atom. At least one of the ring atoms is a nitrogen atom. ]
The pharmaceutical composition containing the compound represented by these, or its salt.
[9] The pharmaceutical composition according to [8], wherein L in the formulas (Ib) and (IIb) is a C 1-6 alkylene group.
[10] R 3 in the formula (Ib) may be substituted 2-pyridyl, optionally substituted 2-quinolyl, optionally substituted 1- or 3-isoquinolyl, optionally substituted The pharmaceutical composition according to [8] or [9], which is a good alkyl group or a hydrogen atom.
[11] A and B in formula (IIb) are each independently an optionally substituted pyridyl group, an optionally substituted quinolyl group, an optionally substituted isoquinolyl group, or an optionally substituted A good pyrazinyl group, an optionally substituted pyrimidinyl group, an optionally substituted pyridazinyl group, an optionally substituted quinoxalinyl group, an optionally substituted phthalazinyl group, an optionally substituted quinazolinyl group, a substituted [8] or a nitrogen-containing heterocyclic group selected from an optionally substituted cinnolinyl group, an optionally substituted pteridinyl group, an optionally substituted naphthyridinyl group, or an optionally substituted benzothiazolyl group, [9] The pharmaceutical composition according to [9].
[12] The compound represented by the formula (Ib) is:
N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline,
N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} benzenesulfonamide,
N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} benzamide,
2- [N- (3-trifluoromethylphenyl) amino] -N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline,
2- [N- (3-trifluoromethylphenyl) amino] -N-benzyl-N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline,
2- (4-isobutylphenyl) propionic acid N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} amide,
N- (3-trifluoromethylphenyl) anthranilic acid N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} amide,
2- {2- [N-methyl-N- (2-pyridylmethyl) amino] ethoxy} methylpyridine,
2- {2- [N-methyl-N- (2-pyridylmethyl) amino] ethoxy} methylquinoline,
2- {2- [N- (2-pyridylmethyl) -N- (2-quinolylmethyl) amino] ethoxy} methylpyridine,
2- {2- [N- (2-pyridylmethyl) -N- (2-quinolylmethyl) amino] ethoxy} methylquinoline,
2- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxy} methylpyridine,
2- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxy} methylquinoline,
Or 2- {2- [N, N-bis (2-quinolylmethyl) amino] ethanol,
Alternatively, the pharmaceutical composition according to [8], which is a salt thereof.
[13] The compound represented by the formula (IIb) is:
S, S′-bis (2-quinolyl) ethanedithiol,
S, S′-bis (benzothiazolylmethyl) ethanedithiol,
2,5,8-trithia-1,9-bis (2-quinolyl) nonane,
2,5,8-trithia-1,9-bis [2- (5,6,7-trimethoxyquinolyl)] nonane,
Or 2,5,8-trithia-1,9-bis [2- (6-methoxyquinolyl)] nonane,
Alternatively, the pharmaceutical composition according to [8], which is a salt thereof.
[14] The pharmaceutical composition according to any one of [8] to [13], which is an agent for preventing and / or treating allergic diseases.
[15] The pharmaceutical composition according to [14], wherein the allergic disease is allergic dermatitis.
[16] The pharmaceutical composition according to any one of [8] to [13], which is a prophylactic and / or therapeutic agent for inflammatory diseases.
[17] The pharmaceutical composition according to any one of [8] to [13], which is a degranulation reaction inhibitor.
[18] The pharmaceutical composition according to any one of [8] to [13], which is a cytokine production inhibitor.
[19] Formula (III):
[式中のＬ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、[１]で定義されたのと同じ意味を有する。]で表される化合物を、式（ＩＶ）： [L, R 1 , R 2 and R 3 in the formula have the same meaning as defined in [1]. The compound represented by formula (IV):
[式中のＺは、[１]で定義されたのと同じ意味を有する。]で表される化合物と反応させることを特徴とする、[１]記載の式（Ｉa）で表される化合物の製造方法。
[２０] 式（Ｖ）：
[Z in the formula has the same meaning as defined in [1]. A process for producing a compound represented by the formula (Ia) according to [1], characterized by reacting with a compound represented by the formula:
[20] Formula (V):
[式中のＬ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、[１]で定義されたのと同じ意味を有する。]で表される化合物を、式（ＶＩ）： [L, X, R 1 , R 2 and R 3 in the formula have the same meaning as defined in [1]. The compound represented by formula (VI):
[式中のＹ及びＺは、[１]で定義されたのと同じ意味を有し、Ｔは、脱離基を表す。]で表される化合物と反応させることを特徴とする、[１]記載の式（Ｉa）で表される化合物の製造方法。 [Y and Z in the formula have the same meaning as defined in [1], and T represents a leaving group. A method for producing a compound represented by the formula (Ia) according to [1], characterized by reacting with a compound represented by the formula:
化合物（Ｉ）又は化合物（ＩＩ）は、肥満細胞等の脱顆粒反応及びサイトカイン産生を抑制する活性を有するので、当該化合物は、アレルギー性皮膚炎等のアレルギー疾患及び炎症性疾患の予防・治療剤として非常に有用である。 Since compound (I) or compound (II) has an activity to suppress degranulation reaction and cytokine production of mast cells and the like, the compound is an agent for preventing / treating allergic diseases such as allergic dermatitis and inflammatory diseases. As very useful.
本発明は、式（Ｉ）： The present invention relates to a compound of formula (I):
又は、式（ＩＩ）： Or formula (II):
[式中、
Ｌは、アルキレン基を；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＲ４−を；
Ｙは、結合手、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５−又は−ＳＯ２−を
Ｚは、水素原子又は有機基を；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子又は水素原子であるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれが隣接する環炭素原子に結合する場合には、それらは一緒になって、隣接する炭素−炭素二重結合と共に置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素基を形成し、ピリジル基と縮合環を形成していてもよく；
Ｒ３は、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン又は水素原子を；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよい含窒素複素環基を； かつ
ｎは、１乃至４を示す。]
で表される化合物、或いはその塩を提供するものである。
[Where
L represents an alkylene group;
X represents —O— or —NR 4 —;
Y represents a bond, —CO—, —CONR 5 — or —SO 2 —, and Z represents a hydrogen atom or an organic group;
R 1 and R 2 are each independently the same or different and may be an optionally substituted alkyl group, a halogen atom or a hydrogen atom, or R 1 and R 2 are each an adjacent ring carbon When bonded to an atom, they together form a 6-membered aromatic hydrocarbon group that may be substituted with an adjacent carbon-carbon double bond to form a fused ring with the pyridyl group. May be;
R 3 represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted alkyl group, a halogen or a hydrogen atom;
R 4 and R 5 each independently represents an optionally substituted alkyl group or a hydrogen atom;
A and B are each independently the same or different and optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group; and n represents 1 to 4. ]
Or a salt thereof.
式（Ｉ）又は式（ＩＩ）中、Ｌで示されるアルキレン基は直鎖状であっても分岐状又は環状であってもよい。アルキレン基は、好ましくはＣ１−１０アルキレン基又はＣ３−１０シクロアルキレン基、より好ましくはＣ１−６アルキレン基又はＣ３−６シクロアルキレン基、さらに好ましくはＣ１−３アルキレン基である。
Ｌのアルキレン基の好適な例としては、−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−（ＣＨ２）４−、−（ＣＨ２）５−、−（ＣＨ２）６−、−（ＣＨ２）７−、−（ＣＨ２）８−、−（ＣＨ２）９−、−（ＣＨ２）１０−、−ＣＨ（ＣＨ３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ（ＣＨ３））２−、−（ＣＨ２）２Ｃ（ＣＨ３）２−、−（ＣＨ２）３Ｃ（ＣＨ３）２−、１，２−シクロプロピレン、１，２−シクロブチレン、１，２−シクロペンチレン、１，２−シクロヘキシレンなどが挙げられる。好ましくは−ＣＨ２−、−（ＣＨ２）２−、−（ＣＨ２）３−、−ＣＨ（ＣＨ３）−又は−Ｃ（ＣＨ３）２−であり、より好ましくは−ＣＨ２−又は−（ＣＨ２）２−である。
In formula (I) or formula (II), the alkylene group represented by L may be linear, branched or cyclic. The alkylene group is preferably a C 1-10 alkylene group or a C 3-10 cycloalkylene group, more preferably a C 1-6 alkylene group or a C 3-6 cycloalkylene group, still more preferably a C 1-3 alkylene group. .
Preferable examples of the alkylene group of L include —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, — (CH 2 ) 4 —, — (CH 2 ) 5 —, — ( CH 2) 6 -, - ( CH 2) 7 -, - (CH 2) 8 -, - (CH 2) 9 -, - (CH 2) 10 -, - CH (CH 3) -, - C (CH 3) 2 -, - (CH (CH 3)) 2 -, - (CH 2) 2 C (CH 3) 2 -, - (CH 2) 3 C (CH 3) 2 -, 1,2- cyclopropylene 1,2-cyclobutylene, 1,2-cyclopentylene, 1,2-cyclohexylene and the like. Preferred is —CH 2 —, — (CH 2 ) 2 —, — (CH 2 ) 3 —, —CH (CH 3 ) — or —C (CH 3 ) 2 —, more preferably —CH 2 — or - (CH 2) 2 - it is.
式（Ｉ）中、Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＲ４−を示す。 In formula (I), X represents —O— or —NR 4 —.
式（Ｉ）中、Ｙは、結合手、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５−又は−ＳＯ２−を示す。 In the formula (I), Y represents a bond, —CO—, —CONR 5 — or —SO 2 —.
Ｒ４又はＲ５で示される置換されていてもよいアルキル基において、アルキル基は直鎖状であっても分岐状であってもよい。アルキル基は、好ましくはＣ１−１０アルキル基、より好ましくはＣ１−６アルキル基、更に好ましくはＣ１−３アルキル基である。
アルキル基の好適な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。
該アルキル基は、１乃至３個の置換基を有していてもよい。有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノなどが挙げられる。
Ｃ１−１０アルコキシ基としては、後述の「置換されていてもよいヒドロキシ基」において例示されたものが挙げられる。
尚、本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等を意味する。
Ｒ４又はＲ５は、好ましくは、同一又は異なって、Ｃ１−６アルキル基又は水素原子であり、より好ましくは水素原子である。
In the optionally substituted alkyl group represented by R 4 or R 5 , the alkyl group may be linear or branched. The alkyl group is preferably a C 1-10 alkyl group, more preferably a C 1-6 alkyl group, and still more preferably a C 1-3 alkyl group.
Preferable examples of the alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl. 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
The alkyl group may have 1 to 3 substituents. Examples of the substituent which may be included include a halogen atom, C 1-10 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, hydroxy, nitro, amino and the like.
Examples of the C 1-10 alkoxy group include those exemplified in the following “optionally substituted hydroxy group”.
The “halogen atom” in the present specification means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an iodine atom, etc. unless otherwise specified.
R 4 and R 5 are preferably the same or different and are a C 1-6 alkyl group or a hydrogen atom, more preferably a hydrogen atom.
ＸとＹの組み合わせは、特に限定されないが、好適な例としては以下の組み合わせを挙げることができる：
１）Ｘが−Ｏ−であり且つＹが結合手又は−ＣＯＮＲ５である；
２）Ｘが−ＮＲ４−であり且つＹが−ＣＯ−又は−ＳＯ２−である。
The combination of X and Y is not particularly limited, but suitable examples include the following combinations:
1) X is —O— and Y is a bond or —CONR 5 ;
2) X is —NR 4 — and Y is —CO— or —SO 2 —.
式（Ｉ）中、Ｒ１又はＲ２で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、Ｒ４又はＲ５で示される「置換されていてもよいアルキル基」として例示されたものが挙げられる。
Ｒ１及びＲ２は、好ましくは、同一又は異なって、Ｃ１−６アルキル基、ハロゲン原子又は水素原子であり、より好ましくは、ハロゲン原子又は水素原子であり、特に好ましくは、双方ともに水素原子である。
Ｒ１及びＲ２は、ピリジン環上の置換可能な任意の位置に置換されていてもよく、Ｒ１及びＲ２が、ピリジン環上の隣接する環炭素原子に結合する場合には、それらは一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素基を形成し、ピリジル基と縮合環を形成してもよい。該縮合環の好適な例としては、１乃至６個の置換基を有していてもよい２−キノリル基などが挙げられ、有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノなどが挙げられる。
In the formula (I), as the “optionally substituted alkyl group” represented by R 1 or R 2 , those exemplified as the “optionally substituted alkyl group” represented by R 4 or R 5 Is mentioned.
R 1 and R 2 are preferably the same or different and are each a C 1-6 alkyl group, a halogen atom or a hydrogen atom, more preferably a halogen atom or a hydrogen atom, and particularly preferably both are hydrogen atoms. It is.
R 1 and R 2 may be substituted at any substitutable position on the pyridine ring, and when R 1 and R 2 are attached to adjacent ring carbon atoms on the pyridine ring, they are Together, they may form a 6-membered aromatic hydrocarbon group which may be substituted, and may form a condensed ring with the pyridyl group. Preferable examples of the condensed ring include a 2-quinolyl group which may have 1 to 6 substituents, and examples of the substituent which may have a halogen atom, 1 C 1-10 alkyl optionally substituted with 3 halogen atoms, C 1-10 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, hydroxy, nitro, amino and the like.
式（Ｉ）中、Ｒ３で示される置換されていてもよい含窒素複素環基の「含窒素複素環基」としては、環構成原子として炭素原子以外に窒素原子を１乃至４個含有する５乃至７員の単環式芳香族複素環基または縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら５乃至７員の単環式芳香族複素環基と、１乃至２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環、または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。「含窒素複素環基」の好適な例としては、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル）、フタラジニル（例、２−フタラジニル）、シンノリニル（例、２−シンノリニル）、プテリジニル、ナフチリジニル、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル）、１Ｈ−インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）、１Ｈ−ピロロピリジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）、１Ｈ−イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）、１Ｈ−イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、トリアジニル、イソキノリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズトリアゾリルなどが挙げられ、該含窒素複素環基は、１乃至６個の置換基を有していてもよい。有していてもよい置換基としては、例えば、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、アミノなどが挙げられる。
Ｒ３で示される「置換されていてもよいアルキル基」としては、前述のＲ４又はＲ５において「置換されていてもよいアルキル基」として例示されたものが挙げられる。
Ｒ３は、好ましくは、２−ピリジル、２−キノリル、１−イソキノリル、３−イソキノリル、Ｃ１−６アルキル基、又は水素原子であり、より好ましくは、２−ピリジル、２−キノリル又は水素原子である。
In the formula (I), the “nitrogen-containing heterocyclic group” of the optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group represented by R 3 contains 1 to 4 nitrogen atoms in addition to carbon atoms as ring-constituting atoms. Examples thereof include a 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic group or a condensed aromatic heterocyclic group. Examples of the condensed aromatic heterocyclic group include these 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups and a 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, a benzene ring, or one sulfur atom. And a group condensed with a 5-membered ring containing. Preferable examples of the “nitrogen-containing heterocyclic group” include pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl). ), Pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2 -Imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl, thiazolyl ( Examples, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), isothiazolyl Oxadiazolyl (eg, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl), thiadiazolyl (eg, 1,3,4-thiadiazol-2-yl), Triazolyl (eg, 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-5-yl, 1,2,3-triazol-1- Yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg, tetrazol-1-yl, tetrazol-5-yl), quinolyl (eg, 2- Quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoxalyl (eg, 2-quinoxalyl), phthalazinyl (eg, 2-phthalazinyl), cinnolinyl Examples, 2-cinnolinyl), pteridinyl, naphthyridinyl, benzoxazolyl (eg, 2-benzoxazolyl), benzothiazolyl (eg, 2-benzothiazolyl), benzimidazolyl (eg, benzimidazol-1-yl, benzimidazole- 2-yl), indolyl (eg, indol-1-yl, indol-3-yl), 1H-indazolyl (eg, 1H-indazol-3-yl), 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazinyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-2-yl), 1H-pyrrolopyridinyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-6-yl), 1H-imidazopyridinyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl, 1H-imidazo [4,5-c] pyridin-2-yl), 1H-imidazopyra And dinitro (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyrazin-2-yl), triazinyl, isoquinolyl, benzooxadiazolyl, benzothiadiazolyl, benztriazolyl, etc., and the nitrogen-containing heterocyclic group May have 1 to 6 substituents. Examples of the substituent which may be included include a halogen atom, C 1-10 alkoxy optionally substituted with 1 to 3 halogen atoms, hydroxy, nitro, amino and the like.
As the "optionally substituted alkyl group" represented by R 3, include those exemplified as the "optionally substituted alkyl group" in R 4 or R 5 described above.
R 3 is preferably a 2-pyridyl, 2-quinolyl, 1-isoquinolyl, 3-isoquinolyl, C 1-6 alkyl group, or a hydrogen atom, more preferably a 2-pyridyl, 2-quinolyl or hydrogen atom. It is.
式（Ｉ）中、Ｚで示される有機基としては、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基等が挙げられる。 In the formula (I), examples of the organic group represented by Z include an optionally substituted hydrocarbon group, an optionally substituted heterocyclic group, and the like.
前記「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」としては、例えば、脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基、芳香族複素環脂肪族炭化水素基、脂環脂肪族炭化水素基などが挙げられる。 Examples of the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” include an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, an araliphatic hydrocarbon group, an aromatic An aliphatic heterocyclic aliphatic group, an alicyclic aliphatic hydrocarbon group, and the like.
脂肪族炭化水素基としては、例えば、直鎖状または分枝状のＣ１−１５脂肪族炭化水素基、具体的には、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基等が挙げられる。
アルキル基は、好ましくはＣ１−１０アルキル基、より好ましくはＣ１−６アルキル基、さらに好ましくはＣ１−３アルキル基である。
アルキル基の好適な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。
アルケニル基の好適な例としては、Ｃ２−１０アルケニル基、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。
アルキニル基の好適な例としては、Ｃ２−１０アルキニル基、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニルなどが挙げられる。
Examples of the aliphatic hydrocarbon group include a linear or branched C 1-15 aliphatic hydrocarbon group, specifically, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, and the like.
The alkyl group is preferably a C 1-10 alkyl group, more preferably a C 1-6 alkyl group, still more preferably a C 1-3 alkyl group.
Preferable examples of the alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl. 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
Suitable examples of alkenyl groups include C 2-10 alkenyl groups such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3- Methyl-2-butenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl and the like Is mentioned.
Suitable examples of alkynyl groups include C 2-10 alkynyl groups such as ethynyl, 1-propynyl, 2-propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3- Examples include pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl, 1-heptynyl, 1-octynyl and the like.
脂環式炭化水素基としては、例えば、飽和または不飽和のＣ３−１２脂環式炭化水素基、具体的にはシクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基などが挙げられる。
シクロアルキル基の好適な例としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシルなどが挙げられる。
シクロアルケニル基の好適な例としては、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
シクロアルカジエニル基の好適な例としては、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イルなどが挙げられる。
Examples of the alicyclic hydrocarbon group include a saturated or unsaturated C 3-12 alicyclic hydrocarbon group, specifically, a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkadienyl group, and the like.
Suitable examples of cycloalkyl groups include C 3-10 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2. .2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3. .1] Decyl and the like.
Preferable examples of the cycloalkenyl group include C 3-10 cycloalkenyl groups such as 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, and 3-cyclohexene-1- Ill.
Preferable examples of the cycloalkadienyl group include C 4-10 cycloalkadienyl groups such as 2,4-cyclopentadien-1-yl, 2,4-cyclohexadien-1-yl, 2,5- And cyclohexadien-1-yl.
芳香族炭化水素基としては、例えば、Ｃ６−１４アリール基が挙げられる。
該アリール基の好適な例としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル、インデニルなどが挙げられる。なかでもフェニル、ナフチルなどが好ましい。
該アリール基は、部分的に飽和されていてもよく、部分的に飽和されたアリール基としては、例えば、ジヒドロインデニルなどが挙げられる。
Examples of the aromatic hydrocarbon group include a C 6-14 aryl group.
Preferable examples of the aryl group include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl, indenyl and the like. Of these, phenyl, naphthyl and the like are preferable.
The aryl group may be partially saturated, and examples of the partially saturated aryl group include dihydroindenyl.
芳香脂肪族炭化水素基としては、例えば、Ｃ７−１３芳香脂肪族炭化水素基、具体的には、アラルキル基、アリールアルケニル基などが挙げられる。
アラルキル基は、好ましくはＣ７−１３アラルキル基、より好ましくはＣ７−１１アラルキル基、更に好ましくはＣ７−９アラルキル基である。
アラルキル基に含まれるアリールとしては、上述の「芳香族炭化水素基」として例示されたものが挙げられる。該アリールは、好ましくはフェニルである。
アラルキル基に含まれるアルキレンとしては、上述のＬで示されるアルキレン基として例示したものが挙げられる。
アラルキル基の好適な例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、１−フェニルエチル、１−メチル−２−フェニルエチル、ナフチルメチル、ベンズヒドリルなどが挙げられる。
アリールアルケニル基の好適な例としては、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、例えば、スチリルなどが挙げられる。
Examples of the araliphatic hydrocarbon group include a C 7-13 araliphatic hydrocarbon group, specifically, an aralkyl group, an arylalkenyl group, and the like.
The aralkyl group is preferably a C 7-13 aralkyl group, more preferably a C 7-11 aralkyl group, and still more preferably a C 7-9 aralkyl group.
Examples of the aryl contained in the aralkyl group include those exemplified as the above-mentioned “aromatic hydrocarbon group”. The aryl is preferably phenyl.
As alkylene contained in an aralkyl group, what was illustrated as an alkylene group shown by the above-mentioned L is mentioned.
Preferable examples of the aralkyl group include benzyl, phenethyl, phenylpropyl, 1-phenylethyl, 1-methyl-2-phenylethyl, naphthylmethyl, benzhydryl and the like.
Preferable examples of the arylalkenyl group include C 8-13 arylalkenyl groups such as styryl.
芳香族複素環脂肪族炭化水素基としては、例えば、Ｃ３−１３芳香族複素環脂肪族炭化水素基、具体的には、ヘテロアラルキル基、ヘテロアラルケニル基などが挙げられる。
ヘテロアラルキル基は、好ましくはＣ３−１３ヘテロアラルキル基、より好ましくはＣ４−１１ヘテロアラルキル基、更に好ましくはＣ６−１０ヘテロアラルキル基である。
ヘテロアラルキル基に含まれるヘテロアリールとしては、例えば、後述のＺで示される「置換されていてもよい複素環」における複素環として例示した芳香族複素環基が挙げられる。該ヘテロアリールは、好ましくは、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、トリアゾリル又はピリミジニルである。
ヘテロアラルキル基に含まれるアルキレン基としては、上述のＬで示されるアルキレン基として例示したものが挙げられる。
ヘテロアラルキル基の好適な例としては、２−ピリジルメチル、２−ピリジルエチル、２−ピリジルプロピル、２−キノリルメチル、２−キノリルエチル、２−キノリルプロピルなどが挙げられる。
ヘテロアラルケニル基の好適な例としては、Ｃ７−１１アラルケニル基、例えば、２−ピリジルエテン−２−イルなどが挙げられる。
Examples of the aromatic heterocyclic aliphatic hydrocarbon group include a C 3-13 aromatic heterocyclic aliphatic hydrocarbon group, specifically, a heteroaralkyl group, a heteroaralkenyl group, and the like.
The heteroaralkyl group is preferably a C 3-13 heteroaralkyl group, more preferably a C 4-11 heteroaralkyl group, still more preferably a C 6-10 heteroaralkyl group.
Examples of the heteroaryl contained in the heteroaralkyl group include the aromatic heterocyclic groups exemplified as the heterocyclic ring in the “optionally substituted heterocyclic ring” represented by Z described later. The heteroaryl is preferably pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, imidazolyl, triazolyl or pyrimidinyl.
Examples of the alkylene group contained in the heteroaralkyl group include those exemplified as the alkylene group represented by L described above.
Preferable examples of the heteroaralkyl group include 2-pyridylmethyl, 2-pyridylethyl, 2-pyridylpropyl, 2-quinolylmethyl, 2-quinolylethyl, 2-quinolylpropyl and the like.
Preferable examples of the heteroaralkenyl group include a C 7-11 aralkenyl group such as 2-pyridylethen-2-yl.
脂環脂肪族炭化水素基としては、例えば、Ｃ４−１３脂環脂肪族炭化水素基、具体的にはシクロアルキルアルキル基、シクロアルキルアルケニル基などが挙げられる。
シクロアルキルアルキル基の好適な例としては、Ｃ４−１３シクロアルキルアルキル基、例えば、シクロプロピルメチル、シクロプロピルエチル、シクロペンチルメチル、シクロペンチルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルエチルなどが挙げられる。
シクロアルキルアルケニル基の好適な例としては、Ｃ５−１３シクロアルキルアルケニル基、例えば、シクロプロピルエテニル、シクロペンチルエテニル、シクロヘキシルエテニルなどが挙げられる。
Examples of the alicyclic aliphatic hydrocarbon group include a C 4-13 alicyclic aliphatic hydrocarbon group, specifically, a cycloalkylalkyl group, a cycloalkylalkenyl group, and the like.
Preferable examples of the cycloalkylalkyl group include C 4-13 cycloalkylalkyl groups such as cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclopentylmethyl, cyclopentylethyl, cyclohexylmethyl, cyclohexylethyl and the like.
Preferable examples of the cycloalkylalkenyl group include C 5-13 cycloalkylalkenyl groups such as cyclopropylethenyl, cyclopentylethenyl, cyclohexylethenyl and the like.
「炭化水素基」は、好ましくは脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基、芳香脂肪族炭化水素基又は芳香族複素環脂肪族炭化水素基であり、より好ましくはアルキル基（例えば、Ｃ１−１０アルキル基）、アリール基（例えば、Ｃ６−１４アリール基）、アラルキル基（例えば、Ｃ７−１３アラルキル基）、又はヘテロアラルキル基（例えば、Ｃ３−１３ヘテロアラルキル基）等である。 The “hydrocarbon group” is preferably an aliphatic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, an araliphatic hydrocarbon group or an aromatic heterocyclic aliphatic hydrocarbon group, more preferably an alkyl group (eg, C 1 -10 alkyl group), aryl group (for example, C 6-14 aryl group), aralkyl group (for example, C 7-13 aralkyl group), heteroaralkyl group (for example, C 3-13 heteroaralkyl group) and the like. .
上記「炭化水素基」は、置換可能な位置に１乃至３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ニトロ基、置換されていてもよいアミノ基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいアシル基、置換されていてもよいアルキル基などが挙げられる。 The “hydrocarbon group” may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include a halogen atom, a nitro group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted acyl group, and an optionally substituted alkyl. Groups and the like.
「置換されていてもよいアミノ基」としては、例えば、それぞれ置換基を有していてもよいＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ１−１３アシル基またはヘテロアリール基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基が挙げられる。 Examples of the “optionally substituted amino group” include, for example, a C 1-10 alkyl group, a C 2-10 alkenyl group, a C 3-10 cycloalkyl group, a C 3- Examples include an amino group which may be mono- or di-substituted with a 10 cycloalkenyl group, a C 6-14 aryl group, a C 7-13 aralkyl group, a C 1-13 acyl group or a heteroaryl group.
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基およびＣ７−１３アラルキル基としては、Ｚで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基の好適な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。
Ｃ２−１０アルケニル基の好適な例としては、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルキル基の好適な例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシルなどが挙げられる。
Ｃ３−１０シクロアルケニル基の好適な例としては、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イルなどが挙げられる。
Ｃ６−１４アリール基の好適な例としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル、インデニルなどが挙げられる。
Ｃ７−１３アラルキル基の好適な例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、１−フェニルエチル、１−メチル−２−フェニルエチル、ナフチルメチル、ベンズヒドリルなどが挙げられる。
Here, as the C 1-10 alkyl group, C 2-10 alkenyl group, C 3-10 cycloalkyl group, C 3-10 cycloalkenyl group, C 6-14 aryl group and C 7-13 aralkyl group, And those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “hydrocarbon group which may be substituted” represented by the above.
Here, preferable examples of the C 1-10 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, and isohexyl. 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
Preferable examples of the C 2-10 alkenyl group include ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 2-methyl-1-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 4-pentenyl, 4-methyl-3-pentenyl, 1-hexenyl, 3-hexenyl, 5-hexenyl, 1-heptenyl, 1-octenyl and the like.
Preferable examples of the C 3-10 cycloalkyl group include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3.1] decyl and the like. Can be mentioned.
Preferable examples of the C 3-10 cycloalkenyl group include 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl, 2-cyclohexen-1-yl, 3-cyclohexen-1-yl and the like.
Preferable examples of the C 6-14 aryl group include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl, indenyl and the like.
Preferable examples of the C 7-13 aralkyl group include benzyl, phenethyl, phenylpropyl, 1-phenylethyl, 1-methyl-2-phenylethyl, naphthylmethyl, benzhydryl and the like.
前記Ｃ１−１３アシル基としては、後述の「置換されていてもよいアシル基」におけるアシル基として例示するものが挙げられる。
該アシル基は、好ましくはホルミル、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル、Ｃ６−１４アリール−カルボニル、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル等である。
Examples of the C 1-13 acyl group include those exemplified as the acyl group in the “optionally substituted acyl group” described below.
The acyl group is preferably formyl, C 1-10 alkyl-carbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl, C 6-14 aryl-carbonyl, C 7-13 aralkyl-carbonyl and the like.
前記ヘテロアリール基としては、例えば、後述のＺで示される「置換されていてもよい複素環」における複素環として例示した芳香族複素環基が挙げられる。なかでも、ピリジル、キノリル、イソキノリル、イミダゾリル、トリアゾリル、ピリミジニルなどが好ましい。 As said heteroaryl group, the aromatic heterocyclic group illustrated as the heterocyclic ring in the "optionally substituted heterocyclic ring" shown by Z mentioned later, for example is mentioned. Of these, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, imidazolyl, triazolyl, pyrimidinyl and the like are preferable.
これらＣ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ１−１３アシル基およびヘテロアリール基は、置換可能な位置に１〜６個、好ましくは１〜２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基（好ましくはＣ１−６アルキル基）、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、Ｃ１−６アルキルスルホニル基等が挙げられる。
ここでＣ１−１０アルキル基としては、Ｚで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。Ｃ１−１０アルキル基の好適な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。
Ｃ１−１０アルコキシ基としては、後述の「置換されていてもよいヒドロキシ基」において例示されたものが挙げられる。アルコキシ基の好適な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシなどが挙げられる。
These C 1-10 alkyl groups, C 2-10 alkenyl groups, C 3-10 cycloalkyl groups, C 3-10 cycloalkenyl groups, C 6-14 aryl groups, C 7-13 aralkyl groups, C 1-13 acyls The group and the heteroaryl group may have 1 to 6, preferably 1 to 2 substituents at substitutable positions. Examples of such substituents include halogen atoms, 1 to 3 halogen atoms (e.g., fluorine atom) with an optionally substituted C 1-10 alkyl group (preferably C 1-6 alkyl group), 1-3 good C 1 optionally substituted by a halogen atom -10 alkoxy group, hydroxy, nitro, amino, C 1-6 alkylsulfonyl group and the like can be mentioned.
Examples of the C 1-10 alkyl group include those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by Z. Suitable examples of the C 1-10 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1, Examples thereof include 1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
Examples of the C 1-10 alkoxy group include those exemplified in the following “optionally substituted hydroxy group”. Preferable examples of the alkoxy group include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy and the like. Can be mentioned.
「置換されていてもよいアミノ基」は、好ましくは置換を有していてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）によりモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基であり、より好ましくは置換を有していてもよいＣ６−１４アリール基によりモノ置換されていてもよいアミノ基である。
該Ｃ６−１４アリール基は、好ましくは置換可能な位置に１〜６個のＣ１−１０アルキル基（該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子（例、フッ素原子）で置換されていてもよい）を有していてもよいＣ６−１４アリール基であり、より好ましくは置換可能な位置に１〜２個のＣ１−１０アルキル基（該アルキル基は１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）を有していてもよいフェニルである。
The “optionally substituted amino group” is preferably an amino group that may be mono- or di-substituted by an optionally substituted C 6-14 aryl group (eg, phenyl), and more preferably Is an amino group which may be mono-substituted by an optionally substituted C 6-14 aryl group.
The C 6-14 aryl group is preferably substituted with 1 to 6 C 1-10 alkyl groups at substitutable positions (the alkyl group is substituted with 1 to 3 halogen atoms (eg, fluorine atom)). C 6-14 aryl group optionally having 1 to 2 C 1-10 alkyl groups (wherein the alkyl group is 1 to 3 halogen atoms) at substitutable positions. Optionally substituted with phenyl).
「置換されていてもよいヒドロキシ基」に関して、「置換されたヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよいアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基、ヘテロアリールオキシ基等が挙げられる。 Regarding the “optionally substituted hydroxy group”, the “substituted hydroxy group” includes, for example, an optionally substituted alkoxy group, alkenyloxy group, cycloalkyloxy group, cycloalkenyloxy group, aryloxy group, respectively. Group, aralkyloxy group, acyloxy group, heteroaryloxy group and the like.
アルコキシ基は、好ましくはＣ１−１０アルコキシ基、より好ましくはＣ１−６アルコキシ基、さらに好ましくはＣ１−４アルコキシ基である。
アルコキシ基の好適な例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ、ノニルオキシなどが挙げられる。
アルケニルオキシ基の好適な例としては、Ｃ２−１０アルケニルオキシ基、例えば、アリル（ａｌｌｙｌ）オキシ、クロチルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ヘキセニルオキシなどが挙げられる。
シクロアルキルオキシ基の好適な例としては、Ｃ３−１０シクロアルキルオキシ基、例えば、シクロブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシなどが挙げられる。
シクロアルケニルオキシ基の好適な例としては、Ｃ３−１０シクロアルケニルオキシ基、例えば、２−シクロペンテニルオキシ、２−シクロヘキセニルオキシなどが挙げられる。
アリールオキシ基の好適な例としては、Ｃ６−１４アリールオキシ基、例えば、フェノキシ、ナフチルオキシ等が挙げられる。
アラルキルオキシ基の好適な例としては、Ｃ７−１３アラルキルオキシ基、例えば、ベンジルオキシ、フェネチルオキシ、ナフチルメチルオキシ等が挙げられる。
アシルオキシ基の好適な例としては、Ｃ２−１３アシルオキシ基、例えば、Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソブチリルオキシ）等が挙げられる。
ヘテロアリールオキシ基の好適な例としては、５乃至７員の単環式ヘテロアリールオキシ基、例えば、２−ピリジルオキシ、３−ピリジルオキシ、２−イミダゾリルオキシ、２−ピリミジニルオキシ、１，２，４−トリアゾール−５−イルオキシ等が挙げられる。
The alkoxy group is preferably a C 1-10 alkoxy group, more preferably a C 1-6 alkoxy group, still more preferably a C 1-4 alkoxy group.
Preferable examples of the alkoxy group include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, nonyloxy and the like. Can be mentioned.
Preferable examples of the alkenyloxy group include C 2-10 alkenyloxy groups such as allyloxy, crotyloxy, 2-pentenyloxy, 3-hexenyloxy and the like.
Preferable examples of the cycloalkyloxy group include C 3-10 cycloalkyloxy groups such as cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy and the like.
Preferable examples of the cycloalkenyloxy group include C 3-10 cycloalkenyloxy groups such as 2-cyclopentenyloxy and 2-cyclohexenyloxy.
Preferable examples of the aryloxy group include C 6-14 aryloxy groups such as phenoxy and naphthyloxy.
Preferable examples of the aralkyloxy group include a C 7-13 aralkyloxy group such as benzyloxy, phenethyloxy, naphthylmethyloxy and the like.
Preferable examples of the acyloxy group include a C 2-13 acyloxy group, such as a C 1-6 alkyl-carbonyloxy group (eg, acetyloxy, propionyloxy, butyryloxy, isobutyryloxy) and the like.
Preferable examples of the heteroaryloxy group include 5- to 7-membered monocyclic heteroaryloxy groups such as 2-pyridyloxy, 3-pyridyloxy, 2-imidazolyloxy, 2-pyrimidinyloxy, 1,2, 4-triazol-5-yloxy and the like.
上記したアルコキシ基、アルケニルオキシ基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルケニルオキシ基、アリールオキシ基、アラルキルオキシ基、アシルオキシ基およびヘテロアリールオキシ基は、置換可能な位置に１〜３個、好ましくは１乃至２個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ等が挙げられる。
ここでＣ１−１０アルキル基としては、Ｚで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。Ｃ１−１０アルキル基の好適な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。
Ｃ１−１０アルコキシ基としては、上述の「置換されていてもよいヒドロキシ基」において例示されたものが挙げられる。
The above-mentioned alkoxy group, alkenyloxy group, cycloalkyloxy group, cycloalkenyloxy group, aryloxy group, aralkyloxy group, acyloxy group and heteroaryloxy group are 1 to 3, preferably 1 to, at substitutable positions. It may have two substituents. Examples of such substituents include a halogen atom, a C 1-10 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 C 1-10 alkoxy group which may be substituted with one halogen atom, hydroxy, nitro, amino and the like.
Examples of the C 1-10 alkyl group include those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by Z. Suitable examples of the C 1-10 alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1, Examples thereof include 1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
Examples of the C 1-10 alkoxy group include those exemplified above for the “optionally substituted hydroxy group”.
「置換されていてもよいアシル基」におけるアシル基としては、例えば、式：−ＣＯＲ７，−ＣＯ−ＯＲ７，−ＳＯ２Ｒ７，−ＳＯＲ７［式中、Ｒ７は、水素原子又は炭化水素基を示す。］で表される基などが挙げられる。
Ｒ７で示される「炭化水素基」としては、Ｚとして例示した「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
該炭化水素基は、好ましくはアルキル基（例、Ｃ１−１０アルキル基）、シクロアルキル基（Ｃ３−１０シクロアルキル基）、アリール基（Ｃ６−１４アリール基）、アラルキル基（Ｃ７−１３アラルキル基）である。
ここでアルキル基、シクロアルキル基、アリール基及びアラルキル基としては、Ｚで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
アルキル基の好適な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。
シクロアルキル基の好適な例としては、Ｃ３−１０シクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシルなどが挙げられる。
Ｃ６−１４アリール基の好適な例としては、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル、インデニルなどが挙げられる。
Ｃ７−１３アラルキル基の好適な例としては、ベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、１−フェニルエチル、１−メチル−２−フェニルエチル、ナフチルメチル、ベンズヒドリルなどが挙げられる。
As the acyl group in the “optionally substituted acyl group”, for example, the formula: —COR 7 , —CO—OR 7 , —SO 2 R 7 , —SOR 7 [wherein R 7 is a hydrogen atom or Indicates a hydrocarbon group. ] Etc. which are represented by].
Examples of the “hydrocarbon group” represented by R 7 include those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” exemplified as Z.
The hydrocarbon group is preferably an alkyl group (eg, C 1-10 alkyl group), a cycloalkyl group (C 3-10 cycloalkyl group), an aryl group (C 6-14 aryl group), an aralkyl group (C 7 -13 aralkyl group).
Here, examples of the alkyl group, cycloalkyl group, aryl group and aralkyl group include those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by Z.
Preferable examples of the alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl. 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
Suitable examples of cycloalkyl groups include C 3-10 cycloalkyl groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2. .2] octyl, bicyclo [3.2.1] octyl, bicyclo [3.2.2] nonyl, bicyclo [3.3.1] nonyl, bicyclo [4.2.1] nonyl, bicyclo [4.3. .1] Decyl and the like.
Preferable examples of the C 6-14 aryl group include phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl, acenaphthylenyl, biphenylyl, indenyl and the like.
Preferable examples of the C 7-13 aralkyl group include benzyl, phenethyl, phenylpropyl, 1-phenylethyl, 1-methyl-2-phenylethyl, naphthylmethyl, benzhydryl and the like.
アシル基の好適な例としては、ホルミル、カルボキシ、Ｃ１−１０アルキル−カルボニル（例、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、オクタノイル）、Ｃ２−１０アルケニル−カルボニル（例、クロトノイル）、Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル（例、シクロブタンカルボニル、シクロペンタンカルボニル、シクロヘキサンカルボニル、シクロヘプタンカルボニル）、Ｃ３−１０シクロアルケニル−カルボニル（例、２−シクロヘキセンカルボニル）、Ｃ６−１４アリール−カルボニル（例、ベンゾイル、１−ナフトイル、２−ナフトイル）、Ｃ７−１３アラルキル−カルボニル（例、ベンジルカルボニル、フェネチルカルボニル）、芳香族複素環カルボニル（例、ニコチノイル、イソニコチノイル）、非芳香族複素環カルボニル（例、ピロリジニルカルボニル、ピペリジノカルボニル）、Ｃ１−１０アルコキシ−カルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）、Ｃ６−１４アリールオキシ−カルボニル（例、フェニルオキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニル）、Ｃ７−１３アラルキルオキシ−カルボニル（例、ベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル）、Ｃ１−１０アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル）、Ｃ１−１０アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル）、Ｃ６−１４アリールスルホニル（例、フェニルスルホニル）などが挙げられる。 Suitable examples of the acyl group include formyl, carboxy, C 1-10 alkyl-carbonyl (eg, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, heptanoyl, octanoyl), C 2-10 alkenyl- Carbonyl (eg, crotonoyl), C 3-10 cycloalkyl-carbonyl (eg, cyclobutanecarbonyl, cyclopentanecarbonyl, cyclohexanecarbonyl, cycloheptanecarbonyl), C 3-10 cycloalkenyl-carbonyl (eg, 2-cyclohexenecarbonyl), C 6-14 aryl - carbonyl (e.g., benzoyl, 1-naphthoyl, 2-naphthoyl), C 7-13 aralkyl - carbonyl (e.g., benzylcarbonyl, phenethyl carbonyl), aromatic double Ring carbonyl (e.g., nicotinoyl, isonicotinoyl), a non-aromatic heterocyclic carbonyl (e.g., pyrrolidinylcarbonyl, piperidinocarbonyl), C 1-10 alkoxy - carbonyl (e.g., methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxy Carbonyl, tert-butoxycarbonyl), C 6-14 aryloxy-carbonyl (eg, phenyloxycarbonyl, naphthyloxycarbonyl), C 7-13 aralkyloxy-carbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, phenethyloxycarbonyl), C 1 -10 alkylsulfinyl group (eg, methylsulfinyl, ethylsulfinyl), C 1-10 alkylsulfonyl group (e.g., methylsulfonyl, ethylsulfonyl), C 6-14 arylsulfonyl Examples, phenylsulfonyl), and the like.
該アシル基は、置換可能な位置に１〜３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ等が挙げられる。
ここでＣ１−１０アルキル基としては、Ｚで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。Ｃ１−１０アルコキシ基としては、上述の「置換されていてもよいヒドロキシ基」において例示されたものが挙げられる。
The acyl group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include C 1 to 3 halogen atoms which may be substituted. Examples thereof include a 1-10 alkyl group, a C 1-10 alkoxy group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a halogen atom, nitro, hydroxy, amino and the like.
Examples of the C 1-10 alkyl group include those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by Z. Examples of the C 1-10 alkoxy group include those exemplified above for the “optionally substituted hydroxy group”.
「置換されていてもよいアシル基」は、好ましくはホルミル、カルボキシ、置換されていてもよいアルコキシ−カルボニルであり、より好ましくは、カルボキシ又はＣ１−１０アルコキシ−カルボニルである。 The “optionally substituted acyl group” is preferably formyl, carboxy, or optionally substituted alkoxy-carbonyl, more preferably carboxy or C 1-10 alkoxy-carbonyl.
前記「炭化水素基」が置換基として有していてもよい「置換されていてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、Ｚで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。
アルキル基は、好ましくはＣ１−１０アルキル基、より好ましくはＣ１−６アルキル基である。
アルキル基の好適な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチルなどが挙げられる。
該アルキル基は、置換可能な位置に１〜６個、好ましくは１〜３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、例えば、ハロゲン原子、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ等が挙げられる。
「置換されていてもよいアルキル基」は、好ましくは置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基であり、より好ましくはＣ１−６アルキル基（例、イソブチル）である。
The alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” that the “hydrocarbon group” may have as a substituent is the “carbonization” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by Z. What was illustrated as a "hydrogen group" is mentioned.
The alkyl group is preferably a C 1-10 alkyl group, more preferably a C 1-6 alkyl group.
Preferable examples of the alkyl group include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl. 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
The alkyl group may have 1 to 6, preferably 1 to 3, substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include a halogen atom, hydroxy, nitro, amino Etc.
The “optionally substituted alkyl group” is preferably an optionally substituted C 1-10 alkyl group, more preferably a C 1-6 alkyl group (eg, isobutyl).
Ｚで示される「置換されていてもよい複素環基」における複素環基としては、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１個（例えば１〜４個）のヘテロ原子を含む複素環基を挙げることができる。複素環基には、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が含まれる。 The heterocyclic group in the “optionally substituted heterocyclic group” represented by Z is at least one (for example, 1 to 4) selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. And a heterocyclic group containing a hetero atom. The heterocyclic group includes an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
「芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至７員の単環式芳香族複素環基または縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら５乃至７員の単環式芳香族複素環基と、１乃至２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環、または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。 The “aromatic heterocyclic group” is, for example, a 5- to 7-membered monocyclic aromatic containing 1 to 4 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring constituent atom. A heterocyclic group or a condensed aromatic heterocyclic group is mentioned. Examples of the condensed aromatic heterocyclic group include these 5- to 7-membered monocyclic aromatic heterocyclic groups and a 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, a benzene ring, or one sulfur atom. And a group condensed with a 5-membered ring containing.
「芳香族複素環基」の好適な例としては、フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、６−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル）、フタラジニル（例、２−フタラジニル）、シンノリニル（例、２−シンノリニル）、プテリジニル、ナフチリジニル、ベンゾフリル（例、２−ベンゾフリル、３−ベンゾフリル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−３−イル）、１Ｈ−インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル）、１Ｈ−ピロロピリジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イル）、１Ｈ−イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル）、１Ｈ−イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、トリアジニル、イソキノリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンズトリアゾリルなどが挙げられる。 Preferable examples of the “aromatic heterocyclic group” include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), thienyl (eg, 2-thienyl, 3-thienyl), pyridyl (eg, 2-pyridyl, 3-furyl). Pyridyl, 4-pyridyl), pyrimidinyl (eg, 2-pyrimidinyl, 4-pyrimidinyl, 5-pyrimidinyl, 6-pyrimidinyl), pyridazinyl (eg, 3-pyridazinyl, 4-pyridazinyl), pyrazinyl (eg, 2-pyrazinyl), Pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl, 5-imidazolyl), pyrazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl Thiazolyl (eg, 2-thiazolyl, 4-thiazolyl, 5-thiazolyl), isothiazolyl, oxadiazolyl (eg, 1,2,4-oxadiazol-5-yl, 1,3,4-oxadiazol-2-yl) ), Thiadiazolyl (eg, 1,3,4-thiadiazol-2-yl), triazolyl (eg, 1,2,4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2) , 4-Triazol-5-yl, 1,2,3-triazol-1-yl, 1,2,3-triazol-2-yl, 1,2,3-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg, Tetrazol-1-yl, tetrazol-5-yl), quinolyl (eg, 2-quinolyl, 3-quinolyl, 4-quinolyl), quinazolyl (eg, 2-quinazolyl, 4-quinazolyl), quinoki Ril (eg, 2-quinoxalyl), phthalazinyl (eg, 2-phthalazinyl), cinnolinyl (eg, 2-cinnolinyl), pteridinyl, naphthyridinyl, benzofuryl (eg, 2-benzofuryl, 3-benzofuryl), benzothienyl (eg, 2 -Benzothienyl, 3-benzothienyl), benzoxazolyl (eg, 2-benzoxazolyl), benzothiazolyl (eg, 2-benzothiazolyl), benzimidazolyl (eg, benzimidazol-1-yl, benzimidazole-2) -Yl), indolyl (eg, indol-1-yl, indol-3-yl), 1H-indazolyl (eg, 1H-indazol-3-yl), 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazinyl (eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyrazin-2-yl), 1H-pyrrolopyridinyl (Eg, 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-6-yl), 1H-imidazopyridinyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyridin-2-yl, 1H-imidazo [4 , 5-c] pyridin-2-yl), 1H-imidazopyrazinyl (eg, 1H-imidazo [4,5-b] pyrazin-2-yl), triazinyl, isoquinolyl, benzooxadiazolyl, benzothiadiazo Ril, benztriazolyl and the like.
「非芳香族複素環基」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至７員の単環式非芳香族複素環基または縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら５乃至７員の単環式非芳香族複素環基と、１乃至２個の窒素原子を含む６員環、ベンゼン環、または１個の硫黄原子を含む５員環とが縮合した基等が挙げられる。 Examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include, for example, a 5- to 7-membered monocyclic non-cyclic group containing 1 to 4 heteroatoms selected from oxygen atoms, sulfur atoms and nitrogen atoms in addition to carbon atoms. An aromatic heterocyclic group or a condensed non-aromatic heterocyclic group can be mentioned. Examples of the condensed non-aromatic heterocyclic group include these 5- to 7-membered monocyclic non-aromatic heterocyclic groups, a 6-membered ring containing 1 to 2 nitrogen atoms, a benzene ring, or one Examples include a group condensed with a 5-membered ring containing a sulfur atom.
「非芳香族複素環基」の好適な例としては、モルホリニル（例、モルホリノ）、ピロリジニル（例、１−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−３−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−３−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−３−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−１−イル、イミダゾリン−２−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、オキサジニル（例、オキサジン−２−イル）、テトラヒドロフラニル、アゼパニル、テトラヒドロピリジニル（例、１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−１−イル）、ジヒドロベンゾフラニル、ジオキソラニル、ジチオラニル、ジオキソチアゾリジニル、ジオキソオキサゾリジニルなどが挙げられる。 Suitable examples of the “non-aromatic heterocyclic group” include morpholinyl (eg, morpholino), pyrrolidinyl (eg, 1-pyrrolidinyl), piperidinyl (eg, piperidino), thiomorpholinyl (eg, thiomorpholino), piperazinyl (eg, 1-piperazinyl), hexamethyleneiminyl (eg, hexamethyleneimine-1-yl), oxazolidinyl (eg, oxazolidine-3-yl), thiazolidinyl (eg, thiazolidin-3-yl), imidazolidinyl (eg, imidazolidine- 3-yl), imidazolinyl (eg, imidazolin-1-yl, imidazolin-2-yl), oxazolinyl (eg, oxazolin-2-yl), thiazolinyl (eg, thiazolin-2-yl), oxazinyl (eg, oxazine- 2-yl), tetrahydrofuranyl, azepanyl, teto Hidoropirijiniru (eg, 1,2,3,6-tetrahydropyridin-1-yl), dihydrobenzofuranyl, dioxolanyl, dithiolanyl, di-oxo thiazolidinyl Le, and di-oxo-oxazolidinylcarbonyl the like.
非芳香族複素環基は、好ましくは含窒素非芳香族複素環基である。「含窒素非芳香族複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１乃至２個含有していてもよい５、６又は７員の含窒素非芳香族複素環が挙げられる。含窒素非芳香族複素環は、より好ましくは、炭素原子以外に１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子を１個含有する６員の含窒素非芳香族複素環（例、モルホリン、[１，３]オキサジナン、[１，２]オキサジナン）である。 The non-aromatic heterocyclic group is preferably a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic group. The “nitrogen-containing non-aromatic heterocycle” includes, for example, at least one nitrogen atom in addition to a carbon atom as a ring-constituting atom, and further 1 to 2 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom Examples thereof include a 5-, 6-, or 7-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring which may be contained. More preferably, the nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring contains one nitrogen atom in addition to the carbon atom, and further contains a 6-membered nitrogen-containing non-aromatic heterocyclic ring (for example, morpholine, [1 , 3] oxazinane, [1,2] oxazinane).
上記した複素環基は、置換可能な位置に１乃至３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、オキソ、ハロゲン原子、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルキル基、１〜３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−１０アルコキシ基、Ｃ６−１４アリール基等が挙げられる。
ここでＣ１−１０アルキル基及びＣ６−１４アリール基としては、Ｚで示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したものが挙げられる。Ｃ１−１０アルコキシ基としては、上述の「置換されていてもよいヒドロキシ基」において例示されたものが挙げられる。
The above heterocyclic group may have 1 to 3 substituents at substitutable positions. Examples of such a substituent include nitro, hydroxy, amino, oxo, a halogen atom, a C 1-10 alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, and 1 to 3 halogen atoms. Examples thereof include an optionally substituted C 1-10 alkoxy group, a C 6-14 aryl group, and the like.
Examples of the C 1-10 alkyl group and C 6-14 aryl group include those exemplified as the “hydrocarbon group” in the “optionally substituted hydrocarbon group” represented by Z. Examples of the C 1-10 alkoxy group include those exemplified above for the “optionally substituted hydroxy group”.
「置換されていてもよい複素環基」は、好ましくは、窒素原子及び／又は酸素原子を１個含有する置換されていてもよい５又は６員の複素環基（例、フリル、ピリジル、モルホリノ）である。 The “optionally substituted heterocyclic group” is preferably an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group containing one nitrogen atom and / or oxygen atom (eg, furyl, pyridyl, morpholino). ).
式（Ｉ）中、Ｚで示される有機基は非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）である化合物の残基であってもよい。即ち、Ｚ−ＣＯＯＨ、Ｚ−ＮＨ２、Ｚ−ＯＨ、Ｚ−Ｈ等がＮＳＡＩＤであり得る。ＮＳＡＩＤとしてはフルフェナム酸、イブプロフェン、アセチルサリチル酸等を挙げることができる。Ｚとして安全性が確認されている公知のＮＳＡＩＤの残基を用いることで、本発明の化合物による副作用発生のリスクを最小限に抑制することができる。 In formula (I), the organic group represented by Z may be a residue of a compound that is a non-steroidal anti-inflammatory agent (NSAID). That, Z-COOH, Z-NH 2, Z-OH, Z-H , etc. can be a NSAID. NSAIDs include flufenamic acid, ibuprofen, acetylsalicylic acid, and the like. By using a known NSAID residue whose safety has been confirmed as Z, the risk of side effects caused by the compound of the present invention can be minimized.
式（ＩＩ）中、Ａ又はＢで示される「置換されていてもよい含窒素複素環基」としては、前述のＲ３において「置換されていてもよい含窒素複素環基」として例示されたものが挙げられる。
Ａ及びＢは、好ましくは、同一又は異なって、置換されていてもよい２−ピリジル、置換されていてもよい２−キノリル、置換されていてもよい１−イソキノリル、置換されていてもよい３−イソキノリル、又は置換されていてもよい２−ベンゾチアゾリルであり、より好ましくは、２−ピリジル、２−キノリル又は２−ベンゾチアゾリルである。
In the formula (II), the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” represented by A or B is exemplified as the “optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group” in the aforementioned R 3 . Things.
A and B are preferably the same or different, and may be substituted 2-pyridyl, optionally substituted 2-quinolyl, optionally substituted 1-isoquinolyl, optionally substituted 3 -Isoquinolyl or optionally substituted 2-benzothiazolyl, more preferably 2-pyridyl, 2-quinolyl or 2-benzothiazolyl.
式（Ｉ）の化合物の第１の好適な態様として、Ｚが水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基、置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基、置換されていてもよいＣ３−１３ヘテロアラルキル基又は酸素原子および窒素原子から選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む置換されていてもよい複素環基である、化合物又はその塩が提供される。 In a first preferred embodiment of the compound of formula (I), Z is a hydrogen atom, an optionally substituted C 1-6 alkyl group, an optionally substituted C 6-14 aryl group, which may C 7-13 aralkyl group, an optionally substituted C 7-13 aralkyl group, at least one hetero atom selected from optionally substituted C 3-13 heteroaralkyl group or an oxygen atom and a nitrogen atom Or a salt thereof, which is an optionally substituted heterocyclic group containing
式（Ｉ）の化合物の第１の態様においては、好ましくは、
ＬがＣ１−３アルキレン基であり；
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｙが−ＣＯＮＲ５−であり；
ＺがＣ１−６アルキル基、アミノ基［該アミノ基はフェニル基（該フェニル基はハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい］により置換されていてもよいフェニル基、Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基、ハロゲン若しくはＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいＣ３−１３ヘテロアラルキル基、ピリジル基又はフリル基であり；
Ｒ１及びＲ２が水素原子であり；
Ｒ３が２−ピリジル基であり；かつ
Ｒ５が水素原子又はベンジル基である。
該態様においては、好ましくは、Ｚがアミノ基［該アミノ基はフェニル基（該フェニル基はハロゲンにより置換されていてもよいＣ１−６アルキル基により置換されていてもよい）により置換されていてもよい］により置換されていてもよいフェニル基である。
In the first embodiment of the compound of formula (I), preferably
L is a C 1-3 alkylene group;
X is -O-;
Y is —CONR 5 —;
Z is substituted by a C 1-6 alkyl group, an amino group [the amino group is a phenyl group (the phenyl group may be substituted by a halogenated C 1-6 alkyl group)] a phenyl group which may be substituted by may also], C 1-6 optionally substituted by alkyl C 7-13 aralkyl group, halogen or C 1-6 optionally C 3 optionally substituted by an alkyl group -13 is a heteroaralkyl group, a pyridyl group or a furyl group;
R 1 and R 2 are hydrogen atoms;
R 3 is a 2-pyridyl group; and R 5 is a hydrogen atom or a benzyl group.
In this embodiment, preferably, Z is substituted with an amino group [the amino group is substituted with a phenyl group (the phenyl group may be substituted with a C 1-6 alkyl group which may be substituted with halogen)]. It may be a phenyl group which may be substituted.
式（Ｉ）の化合物の第２の態様においては、好ましくは、
ＬがＣ１−３アルキレン基であり；
Ｘが−Ｏ−であり；
Ｙが結合手であり；
Ｚが水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルキル基により置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基、又はハロゲン若しくはＣ１−６アルキル基により置換されていてもよいＣ３−１３ヘテロアラルキル基であり；
Ｒ１及びＲ２が水素原子であり；かつ
Ｒ３が２−ピリジル基、２−キノリル基又は水素原子である。
該態様においては、好ましくは、Ｚが水素原子、又は２−ピリジルメチル又は２−キノリルメチルである。
In the second embodiment of the compounds of formula (I), preferably
L is a C 1-3 alkylene group;
X is -O-;
Y is a bond;
Z is a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 optionally substituted by alkyl C 7-13 aralkyl group, or a halogen or C 1-6 optionally C 3 optionally substituted by an alkyl group A -13 heteroaralkyl group;
R 1 and R 2 are hydrogen atoms; and R 3 is a 2-pyridyl group, a 2-quinolyl group, or a hydrogen atom.
In this embodiment, preferably, Z is a hydrogen atom, or 2-pyridylmethyl or 2-quinolylmethyl.
式（Ｉ）の化合物の第３の態様においては、好ましくは、
ＬがＣ１−３アルキレン基であり；
Ｘが−ＮＨ−であり；
Ｙが−ＣＯ−又は−ＳＯ２−であり；
ＺがＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基、置換されていてもよいピリジル基又はキノリル基であり；
Ｒ１及びＲ２が水素原子であり；かつ
Ｒ３が２−ピリジル基である。
該態様においては、好ましくは、Ｚが置換されていてもよいフェニル基である。
In the third embodiment of the compound of formula (I), preferably
L is a C 1-3 alkylene group;
X is -NH-;
Y is —CO— or —SO 2 —;
Z is a C 1-6 alkyl group, an optionally substituted phenyl group, an optionally substituted C 7-13 aralkyl group, an optionally substituted pyridyl group or a quinolyl group;
R 1 and R 2 are hydrogen atoms; and R 3 is a 2-pyridyl group.
In this embodiment, Z is preferably an optionally substituted phenyl group.
化合物（Ｉ）の好適な例として、以下の化合物を挙げることが出来る：
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンズアミド、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸 Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸 Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
２−｛２−[Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン、
２−｛２−[Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、
２−｛２−[Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン、
２−｛２−[Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、
２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン、
２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、
又は２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−キノリルメチル）アミノ]エタノール、
或いはそれらの塩である。
Preferred examples of compound (I) include the following compounds:
N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline,
N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} benzenesulfonamide,
N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} benzamide,
2- [N- (3-trifluoromethylphenyl) amino] -N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline,
2- [N- (3-trifluoromethylphenyl) amino] -N-benzyl-N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline,
2- (4-isobutylphenyl) propionic acid N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} amide,
N- (3-trifluoromethylphenyl) anthranilic acid N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} amide,
2- {2- [N-methyl-N- (2-pyridylmethyl) amino] ethoxy} methylpyridine,
2- {2- [N-methyl-N- (2-pyridylmethyl) amino] ethoxy} methylquinoline,
2- {2- [N- (2-pyridylmethyl) -N- (2-quinolylmethyl) amino] ethoxy} methylpyridine,
2- {2- [N- (2-pyridylmethyl) -N- (2-quinolylmethyl) amino] ethoxy} methylquinoline,
2- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxy} methylpyridine,
2- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxy} methylquinoline,
Or 2- {2- [N, N-bis (2-quinolylmethyl) amino] ethanol,
Or their salts.
中でも、以下の化合物は、強力な脱顆粒反応抑制効果及びサイトカイン産生阻害効果を有している点、及び毒性が低い点において優れている：
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンズアミド、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸 Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸 Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
２−｛２−[Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、
２−｛２−[Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン、
２−｛２−[Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、
又は２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン。
Among them, the following compounds are excellent in that they have a strong degranulation reaction inhibitory effect and a cytokine production inhibitory effect, and a low toxicity:
N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline,
N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} benzenesulfonamide,
N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} benzamide,
2- [N- (3-trifluoromethylphenyl) amino] -N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline,
2- [N- (3-trifluoromethylphenyl) amino] -N-benzyl-N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline,
2- (4-isobutylphenyl) propionic acid N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} amide,
N- (3-trifluoromethylphenyl) anthranilic acid N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} amide,
2- {2- [N-methyl-N- (2-pyridylmethyl) amino] ethoxy} methylquinoline,
2- {2- [N- (2-pyridylmethyl) -N- (2-quinolylmethyl) amino] ethoxy} methylpyridine,
2- {2- [N- (2-pyridylmethyl) -N- (2-quinolylmethyl) amino] ethoxy} methylquinoline,
Or 2- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxy} methylquinoline.
式（ＩＩ）の化合物の第１の好適な態様として、ＬがＣ１−6アルキレン基であり、ｎが１乃至４であり、Ａ及びＢが、同一又は異なって、置換されていてもよい２−ピリジル、置換されていてもよい２−キノリル、置換されていてもよい１−イソキノリル、置換されていてもよい３−イソキノリル、又は置換されていてもよい２−ベンゾチアゾリルである、化合物又はその塩が提供される。 In a first preferred embodiment of the compound of formula (II), L is a C 1-6 alkylene group, n is 1 to 4, and A and B may be the same or different and may be substituted. 2-pyridyl, optionally substituted 2-quinolyl, optionally substituted 1-isoquinolyl, optionally substituted 3-isoquinolyl, or optionally substituted 2-benzothiazolyl, or a compound thereof Salt is provided.
式（ＩＩ）の化合物の第１の態様において、好ましくは、
ＬがＣ１−３アルキレン基であり；
ｎが１乃至３であり；かつ
Ａ及びＢが、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよい２−ピリジル、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよい２−キノリル、又はハロゲン、Ｃ１−６アルキル基若しくはＣ１−６アルコキシ基により置換されていてもよい２−ベンゾチアゾリルである。
該態様においては、好ましくは、Ｌがエチレンである。
In the first embodiment of the compound of formula (II), preferably
L is a C 1-3 alkylene group;
n is 1 to 3; and A and B are the same or different and may be substituted with a halogen, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group, 2-pyridyl, halogen, C 1- It is 2-quinolyl optionally substituted by 6 alkyl group or C 1-6 alkoxy group, or 2-benzothiazolyl optionally substituted by halogen, C 1-6 alkyl group or C 1-6 alkoxy group.
In this embodiment, preferably L is ethylene.
化合物（ＩＩ）の好適な例として、以下の化合物を挙げることが出来る：
Ｓ，Ｓ’−ビス（２−キノリル）エタンジチオール、
Ｓ，Ｓ’−ビス（ベンゾチアゾリルメチル）エタンジチオール、
２，５，８−トリチア−１，９−ビス（２−キノリル）ノナン、
２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(５，６，７−トリメトキシキノリル)]ノナン、
又は２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(６−メトキシキノリル)]ノナン、
或いはそれらの塩である。
Preferred examples of compound (II) include the following compounds:
S, S′-bis (2-quinolyl) ethanedithiol,
S, S′-bis (benzothiazolylmethyl) ethanedithiol,
2,5,8-trithia-1,9-bis (2-quinolyl) nonane,
2,5,8-trithia-1,9-bis [2- (5,6,7-trimethoxyquinolyl)] nonane,
Or 2,5,8-trithia-1,9-bis [2- (6-methoxyquinolyl)] nonane,
Or their salts.
上記化合物(ＩＩ)は、強力な脱顆粒反応抑制効果及びサイトカイン産生阻害効果を有している。 The compound (II) has a strong degranulation reaction inhibitory effect and a cytokine production inhibitory effect.
化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩などが挙げられる。 The salt of compound (I) or (II) is preferably a pharmacologically acceptable salt. Examples of such a salt include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, and a salt with an inorganic acid. And salts with organic acids, salts with basic or acidic amino acids, and the like.
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびにアルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。 Preferable examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; and aluminum salt and ammonium salt.
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。 Preferable examples of the salt with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸などとの塩が挙げられる。 Preferable examples of the salt with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。 Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- And salts with toluenesulfonic acid.
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。 Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。 Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）は、無水物、水和物のいずれであってもよい。 Compound (I) or (II) may be either an anhydride or a hydrate.
さらに、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）は、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ）で標識されていてもよい。 Furthermore, compound (I) or (II) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, 14 C, 35 S).
化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）に包含される。該光学異性体は、自体公知の方法により製造することができる。 When compound (I) or (II) contains an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, or a rotational isomer, these are also contained as compound (I) or (II) and are known per se Each can be obtained as a single product by the synthesis method and the separation method. For example, when compound (I) or (II) has an optical isomer, the optical isomer resolved from the compound is also encompassed in compound (I) or (II). The optical isomer can be produced by a method known per se.
化合物（Ｉ）は、以下に詳述する［製造法１］、［製造法２］又はこれに準ずる方法によって製造することができる。また、化合物（ＩＩ）は、以下に詳述する［製造法３］又はこれに準ずる方法によって製造することができる。
なお、原料化合物として用いられる化合物は、それぞれ塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した化合物（Ｉ）、(ＩＩ)の塩として例示したものが挙げられる。
Compound (I) can be produced by [Production Method 1], [Production Method 2] described below in detail or a method analogous thereto. Compound (II) can be produced by [Production Method 3] described in detail below or a method analogous thereto.
In addition, you may use the compound used as a raw material compound as a salt, respectively. Examples of such salts include those exemplified as the salts of the aforementioned compounds (I) and (II).
下記の［製造法１］、［製造法２］及び［製造法３］において、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、エステル化反応、アミド化反応、エステル化反応、エーテル化反応、酸化反応、還元反応等を行う場合、これらの反応は、自体公知の方法にしたがって行われる。このような方法としては、例えば、オーガニック ファンクショナル グループ プレパレーションズ（Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ）第２版、アカデミックプレス社（Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ, Ｉｎｃ.）１９８９年刊；コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーション (Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ) ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ.，１９８９年刊等に記載の方法が挙げられる。 In the following [Production Method 1], [Production Method 2] and [Production Method 3], alkylation reaction, hydrolysis reaction, amination reaction, esterification reaction, amidation reaction, esterification reaction, etherification reaction, oxidation When performing a reaction, a reduction reaction, etc., these reactions are performed according to a method known per se. Such methods include, for example, Organic Functional Group Preparations, 2nd Edition, Academic Press, Inc., 1989; Comprehensive Organic Transformation (Comprehensive Organic Transformation). ) VCH Publishers Inc., published in 1989 and the like.
［製造法１］
Ｘが−Ｏ−であり且つＹが−ＣＯＮＨ−である化合物（Ｉ）（以下、化合物（ＩＡ）という）は、例えば、化合物（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ）の下記縮合反応により製造することができる。
[Production Method 1]
Compound (I) wherein X is —O— and Y is —CONH— (hereinafter referred to as compound (IA)) can be produced, for example, by the following condensation reaction of compound (III) and compound (IV). it can.
［式中の記号は前記と同意義を示す。］ [The symbols in the formula are as defined above. ]
該縮合反応においては、好ましくは、化合物（ＩＩＩ）に対して１乃至１０当量の化合物（ＩＶ）を、ピリジン等の塩基存在下で反応させる。化合物（ＩＶ）は、市販品又は公知化合物を使用してもよく、また、化合物（ＶＩＩ）、すなわち、ＺＣＯ２Ｈ、をトリエチルアミン等の塩基存在下、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）と共に加熱還流することにより、化合物（ＩＶ）を要時調製して使用してもよい。 In the condensation reaction, preferably, 1 to 10 equivalents of compound (IV) is reacted with compound (III) in the presence of a base such as pyridine. As the compound (IV), a commercially available product or a known compound may be used, and the compound (VII), that is, ZCO 2 H, is heated to reflux with diphenyl phosphate azide (DPPA) in the presence of a base such as triethylamine. Thus, compound (IV) may be prepared and used as needed.
［製造法２］
Ｘが−Ｏ−又は−ＮＲ４−であり、且つＹが結合手、−ＣＯ−又は−ＳＯ２−である化合物（Ｉ）（以下、化合物（ＩＢ）という）は、例えば、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）の下記縮合反応、すなわち、エーテル化、エステル化、スルホン酸エステル化、アミド化、又はスルホンアミド化反応、により製造することができる。
[Production Method 2]
Compound (I) in which X is —O— or —NR 4 — and Y is a bond, —CO— or —SO 2 — (hereinafter referred to as compound (IB)) is, for example, compound (V). And the compound (VI) can be prepared by the following condensation reaction, that is, etherification, esterification, sulfonic acid esterification, amidation, or sulfonamidation reaction.
［式中、Ｔは脱離基を、その他の記号は前記と同意義を示す。］ [Wherein, T represents a leaving group, and other symbols are as defined above. ]
Ｔで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子、ハロゲン化されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニルオキシ基（例、メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ）、ヒドロキシ基等が挙げられる。該「脱離基」は、好ましくは、ハロゲン原子又はヒドロキシ基である。 Examples of the “leaving group” represented by T include a halogen atom, an optionally halogenated C 1-6 alkylsulfonyloxy group (eg, methanesulfonyloxy, ethanesulfonyloxy, trifluoromethanesulfonyloxy), hydroxy Groups and the like. The “leaving group” is preferably a halogen atom or a hydroxy group.
該縮合反応においては、好ましくは、化合物（Ｖ）に対して１乃至５当量の化合物（ＶＩ）を、塩基存在下、不活性溶媒中で反応させるか、又は化合物（Ｖ）、１乃至５当量の化合物(ＶＩ)、及び化合物（Ｖ）に対して１乃至３当量の脱水縮合剤を、不活性溶媒中で反応させる。必要に応じて、化合物（Ｖ）に対して１乃至３当量のアルコール及び／又は触媒量乃至化合物に対して１乃至５当量の塩基の共存下に反応を行ってもよい。 In the condensation reaction, preferably, 1 to 5 equivalents of compound (VI) are reacted in the presence of a base in an inert solvent, or compound (V), 1 to 5 equivalents. 1 to 3 equivalents of the dehydrating condensing agent with respect to Compound (VI) and Compound (V) are reacted in an inert solvent. If necessary, the reaction may be carried out in the presence of 1 to 3 equivalents of alcohol with respect to compound (V) and / or 1 to 5 equivalents of base with respect to the amount of catalyst or compound.
「脱水縮合剤」としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）塩酸塩等が挙げられる。 Examples of the “dehydration condensing agent” include dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (EDC) hydrochloride, and the like.
「不活性溶媒」としては、例えば、ニトリル系溶媒、アミド系溶媒、ハロゲン化炭化水素系溶媒、エーテル系溶媒、水等が挙げられる。これらは、二種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。なかでも、アセトニトリル、ＤＭＦ、ジクロロメタン、ＴＨＦ等が好ましい。 Examples of the “inert solvent” include nitrile solvents, amide solvents, halogenated hydrocarbon solvents, ether solvents, water and the like. These may be used as a mixture of two or more at an appropriate ratio. Of these, acetonitrile, DMF, dichloromethane, THF and the like are preferable.
「ニトリル系溶媒」としては、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリルが挙げられる。
「アミド系溶媒」としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、１−メチル−２−ピロリジオン（ＮＭＰ）が挙げられる。
「ハロゲン化炭化水素系溶媒」としては、例えば、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、四塩化炭素が挙げられる。
「エーテル系溶媒」としては、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタンが挙げられる。
Examples of the “nitrile solvent” include acetonitrile and propionitrile.
Examples of the “amide solvent” include N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide, and 1-methyl-2-pyrrolidione (NMP).
Examples of the “halogenated hydrocarbon solvent” include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, and carbon tetrachloride.
Examples of the “ether solvent” include diethyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, and 1,2-dimethoxyethane.
「アルコール」としては、例えば、Ｃ１−６アルキルアルコール（好ましくは、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ−ブタノール）が挙げられる。 Examples of the “alcohol” include C 1-6 alkyl alcohol (preferably methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol).
該「塩基」としては、例えば、
１）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水素化物（例、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のアミド類（例、リチウムアミド、ナトリウムアミド、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属のＣ１−６アルコキシド（例、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド）等の強塩基；
２）例えば、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の水酸化物（例、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化バリウム）、アルカリ金属またはアルカリ土類金属の炭酸塩（例、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム）、アルカリ金属の炭酸水素塩（例、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム）等の無機塩基；
３）例えば、アミン類（例、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリジン、ＤＢＵ（１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エン）、ＤＢＮ（１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−エン））、塩基性複素環化合物（例、ピリジン、イミダゾール、２，６−ルチジン）等の有機塩基；
等が挙げられる。
上記した塩基の中でも、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等が好ましい。
As the “base”, for example,
1) For example, alkali metal or alkaline earth metal hydrides (eg, lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, calcium hydride), alkali metal or alkaline earth metal amides (eg, lithium amide, Sodium amide, lithium diisopropylamide, lithium dicyclohexylamide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide), alkali metal or alkaline earth metal C 1-6 alkoxide (eg, sodium) Strong bases such as methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide);
2) For example, alkali metal or alkaline earth metal hydroxides (eg, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, barium hydroxide), alkali metal or alkaline earth metal carbonates (eg, sodium carbonate) , Potassium carbonate, cesium carbonate), inorganic bases such as alkali metal bicarbonates (eg, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate);
3) For example, amines (eg, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, 4-dimethylaminopyridine, DBU (1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene), Organic bases such as DBN (1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene)), basic heterocyclic compounds (eg, pyridine, imidazole, 2,6-lutidine);
Etc.
Among the above-mentioned bases, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine and the like are preferable.
反応温度は、通常、−２０℃乃至１５０℃、好ましくは、０℃乃至１００℃である。反応時間は、通常、１時間乃至９０時間、好ましくは、５時間乃至２４時間である。 The reaction temperature is usually −20 ° C. to 150 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C. The reaction time is usually 1 hour to 90 hours, preferably 5 hours to 24 hours.
上記縮合反応は、化合物（Ｖ）と１乃至５当量（好ましくは、１乃至３当量）の反応性誘導体である化合物（ＶＩ）とを不活性溶媒中で反応させる。必要に応じて、化合物（Ｖ）に対して１乃至１０当量の塩基の共存下に反応を行ってもよい。 In the condensation reaction, compound (V) is reacted with compound (VI) which is a reactive derivative of 1 to 5 equivalents (preferably 1 to 3 equivalents) in an inert solvent. If necessary, the reaction may be performed in the presence of 1 to 10 equivalents of a base relative to the compound (V).
「反応性誘導体」である化合物（ＶＩ）としては、例えば、酸ハライド（例、酸クロリド、酸ブロミド）、混合酸無水物（例、Ｃ１−６アルキル−カルボン酸、Ｃ６−１０アリール−カルボン酸またはＣ１−６アルキル炭酸との酸無水物）、活性エステル（例、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールまたはＮ−ヒドロキシスクシンイミドとのエステル）、活性アミド（例、N，N’−カルボニルジイミダゾールとのアミド）等が挙げられる。
該反応性誘導体は、好ましくは、酸ハライド又は活性アミドである。
As the compound (VI) which is a “reactive derivative”, for example, acid halide (eg, acid chloride, acid bromide), mixed acid anhydride (eg, C 1-6 alkyl-carboxylic acid, C 6-10 aryl-) Carboxylic acids or acid anhydrides with C 1-6 alkyl carbonates), active esters (eg, esters with 1-hydroxybenzotriazole or N-hydroxysuccinimide), active amides (eg, N, N′-carbonyldiimidazole) Amide) and the like.
The reactive derivative is preferably an acid halide or an active amide.
該「不活性溶媒」としては、前記「不活性溶媒」において例示されたものが挙げられる。中でも、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ＴＨＦ、ピリジン、クロロホルム等が好ましい。 Examples of the “inert solvent” include those exemplified in the above “inert solvent”. Of these, acetonitrile, N, N-dimethylacetamide, THF, pyridine, chloroform and the like are preferable.
該「塩基」としては、前記「塩基」で例示したものが挙げられる。該塩基は、好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等である。 Examples of the “base” include those exemplified for the “base”. The base is preferably sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine and the like.
反応温度は、通常、−２０℃乃至６０℃、好ましくは、室温である。反応時間は、通常、１時間乃至４０時間、好ましくは、５時間乃至２４時間である。 The reaction temperature is usually −20 ° C. to 60 ° C., preferably room temperature. The reaction time is usually 1 hour to 40 hours, preferably 5 hours to 24 hours.
ＸがＯである化合物（Ｖ’）は、例えば特開２００６−８７９０号公報に記載された方法に準じて、下記アミノ化反応により製造することができる。
（アミノ化反応）
The compound (V ′) in which X is O can be produced, for example, by the following amination reaction according to the method described in JP-A-2006-8790.
(Amination reaction)
［式中の各記号は前記と同意義を示す。］ [Each symbol in the formula is as defined above. ]
Ｔで示される「脱離基」は、前記と同意義を示すが、中でもハロゲン原子が好ましい。 The “leaving group” represented by T has the same meaning as described above, and among them, a halogen atom is preferable.
本反応は、通常、不活性溶媒中で行われる。
「不活性溶媒」としては、前記例示されたものが挙げられる。中でも、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、エタノール、ピリジン、水等が好ましい。
This reaction is usually performed in an inert solvent.
Examples of the “inert solvent” include those exemplified above. Of these, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), acetone, ethanol, pyridine, water and the like are preferable.
化合物（ＩＸ）の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）に対して、通常、０．５乃至２当量（例えば、１当量）である。化合物（Ｘ）の使用量は、化合物（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）の和に対して、通常、０．５乃至１０当量である。 The amount of compound (IX) to be used is generally 0.5 to 2 equivalents (eg, 1 equivalent) relative to compound (VIII). The amount of compound (X) to be used is generally 0.5 to 10 equivalents relative to the sum of compound (VIII) and compound (IX).
反応温度は、通常、約−２０℃乃至２００℃、好ましくは、室温乃至１００℃である。反応時間は、例えば、約０．５時間乃至１日である。 The reaction temperature is generally about −20 ° C. to 200 ° C., preferably room temperature to 100 ° C. The reaction time is, for example, about 0.5 hour to 1 day.
本反応は、必要に応じて、塩基の共存下に行ってもよい。
該「塩基」としては、前記例示したものが挙げられる。該塩基は、好ましくは、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等である。塩基の使用量は、化合物（Ｘ）に対して、通常、０．１乃至１００当量、好ましくは、１乃至１０当量である。
This reaction may be performed in the presence of a base, if necessary.
Examples of the “base” include those exemplified above. The base is preferably sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine and the like. The amount of the base to be used is generally 0.1 to 100 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, relative to compound (X).
ＸがＮＨである化合物（Ｖ）は、例えば、化合物（ＶＩＩＩ）とモノＮ−ｔ−ブトキシカルボニルエチレンジアミンとを塩基存在下、不活性溶媒中で反応させた後、酸により脱ｔ−ブトキシカルボニル化することにより製造することができる。 Compound (V) in which X is NH is obtained by, for example, reacting compound (VIII) with mono Nt-butoxycarbonylethylenediamine in the presence of a base in an inert solvent, and then de-t-butoxycarbonylating with an acid. Can be manufactured.
該「塩基」としては、前記例示したものが挙げられる。該塩基は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等である。 Examples of the “base” include those exemplified above. The base is preferably potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, pyridine or the like.
反応温度は、通常、約−２０℃乃至２００℃、好ましくは、室温乃至１００℃である。 The reaction temperature is generally about −20 ° C. to 200 ° C., preferably room temperature to 100 ° C.
「不活性溶媒」としては、前記例示されたものが挙げられる。中でも、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトン、エタノール、ピリジン、水等が好ましい。 Examples of the “inert solvent” include those exemplified above. Of these, acetonitrile, N, N-dimethylformamide (DMF), acetone, ethanol, pyridine, water and the like are preferable.
該「酸」としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸、または酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸が挙げられるが、これらに限定されるわけではない。 Examples of the “acid” include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, or organic acids such as acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid. For example, but not limited to.
［製造法３］
化合物（ＩＩ）は、例えば、化合物（ＸＩａ）と化合物（ＸＩｂ）による化合物（ＸＩＩ）の下記アルキル化反応により製造することができる。
[Production Method 3]
Compound (II) can be produced, for example, by the following alkylation reaction of compound (XII) with compound (XIa) and compound (XIb).
［式中の記号は前記と同意義を示す。］ [The symbols in the formula are as defined above. ]
該アルキル化反応においては、好ましくは、化合物（ＸＩＩ）に対して、合わせて１ないし１０当量の化合物（ＸＩａ）及び化合物（ＸＩｂ）を、塩基存在下、不活性溶媒中で反応させる。 In the alkylation reaction, preferably, a total of 1 to 10 equivalents of compound (XIa) and compound (XIb) are reacted with compound (XII) in an inert solvent in the presence of a base.
該「塩基」としては、前記例示したものが挙げられる。該塩基は、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等である。 Examples of the “base” include those exemplified above. The base is preferably potassium carbonate, sodium carbonate or the like.
「不活性溶媒」としては、前記例示されたものが挙げられる。中でも、アセトニトリル、等が好ましい。 Examples of the “inert solvent” include those exemplified above. Of these, acetonitrile is preferred.
反応温度は、通常、約−２０℃乃至２００℃、好ましくは、室温乃至１００℃である。反応時間は、例えば、約０．５時間乃至１日である。 The reaction temperature is generally about −20 ° C. to 200 ° C., preferably room temperature to 100 ° C. The reaction time is, for example, about 0.5 hour to 1 day.
上記製造法１〜３において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基、メルカプト基、カルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。 In the above production methods 1 to 3, when the raw material compound has an amino group, a carboxy group, a hydroxy group, a mercapto group, or a carbonyl group as a substituent, a protective group generally used in peptide chemistry or the like is used for these groups. It may be introduced, and the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル)、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基(例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基(例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル)、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル)、Ｃ２−６アルケニル基(例、１−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)およびニトロ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of protecting groups for amino groups include formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl), C 1-6 alkoxy-carbonyl group (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl). ), Benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), C 7-14 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethoxycarbonyl), trityl group, phthaloyl group N, N-dimethylaminomethylene group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) ) And the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy) and a nitro group.
カルボキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル)、Ｃ７−１１アラルキル基(例、ベンジル)、フェニル基、トリチル基、置換シリル基(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル)、Ｃ２−６アルケニル基(例、１−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)およびニトロ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the protecting group for the carboxy group include a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl), a C 7-11 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, and trityl. Group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) and the like. These groups may be substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy, ethoxy, propoxy) and a nitro group.
ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル)、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル)、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル)、Ｃ２−６アルケニル基(例、1−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル)、Ｃ１−６アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)またはニトロ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the protecting group for the hydroxy group include a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl), a phenyl group, a trityl group, and a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl). ), Formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl), benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl Group, substituted silyl (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) and the like. These groups are 1 to 3 selected from a halogen atom, C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy) or a nitro group. It may be substituted with a substituent.
メルカプト基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基(例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル)、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基(例、ベンジル)、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基(例、アセチル、プロピオニル)、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基(例、ベンジルカルボニル)、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル(例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル)、Ｃ２−６アルケニル基(例、1−アリル)などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル(例、メチル、エチル、ｎ−プロピル)、Ｃ１−６アルコキシ(例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ)またはニトロ基から選ばれる１乃至３個の置換基で置換されていてもよい。 Examples of the protecting group for the mercapto group include a C 1-6 alkyl group (eg, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert-butyl), a phenyl group, a trityl group, and a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl). ), Formyl group, C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, propionyl), benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl Group, substituted silyl (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl group (eg, 1-allyl) and the like. These groups are 1 to 3 selected from a halogen atom, C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl), C 1-6 alkoxy (eg, methoxy, ethoxy, propoxy) or a nitro group. It may be substituted with a substituent.
カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール(例、１，３−ジオキサン)、非環状アセタール(例、ジ−Ｃ１−６アルキルアセタール)などが挙げられる。 Examples of the protecting group for the carbonyl group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di-C 1-6 alkylacetal) and the like.
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ 刊（１９８０）に記載の方法などに準じて行うことができる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド(例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど)などを使用する方法、還元法などが用いられる。 The above-mentioned protecting group removal method can be carried out according to a method known per se, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980). . Specifically, acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (for example, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide, etc.) The method used, the reduction method, etc. are used.
上記製造法により得られた化合物（Ｉ）又は（ＩＩ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィーなどによって単離精製することができる。 The compound (I) or (II) obtained by the above production method can be isolated and purified by known means such as solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, crystallization, recrystallization, chromatography and the like. .
化合物（Ｉ）、化合物（ＩＩ）又はその塩（以下、本発明の化合物という）は、優れた脱顆粒抑制効果及びサイトカイン産生抑制効果を有するため、脱顆粒反応抑制剤、サイトカイン産生抑制剤、あるいは化学伝達物質（例、ヒスタミン）等を脱顆粒し得る細胞（例えば肥満細胞）又はサイトカイン産生能を有する細胞が関与する各種アレルギー性疾患、自己免疫疾患、炎症性疾患等の予防・治療剤として有用である。 Since compound (I), compound (II) or a salt thereof (hereinafter referred to as the compound of the present invention) has excellent degranulation inhibitory effect and cytokine production inhibitory effect, degranulation reaction inhibitor, cytokine production inhibitor, or Useful as a prophylactic / therapeutic agent for various allergic diseases, autoimmune diseases, inflammatory diseases, etc. involving cells that can degranulate chemical mediators (eg, histamine) or cells that have the ability to produce cytokines It is.
本発明において「サイトカイン」とは、一般に過剰に産生される、あるいは放出されると、種々のアレルギー性疾患や自己免疫疾患を含む各種炎症性疾患を誘導し得る液性タンパク質である。サイトカインとしては、インターロイキン（ＩＬ）−１、ＩＬ−２、ＩＬ−３、ＩＬ−４、ＩＬ−５、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＩＬ−１２、ＩＬ−１３、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、腫瘍壊死因子−α（ＴＮＦ−α）、トランスフォーミング増殖因子−β（ＴＧＦ−β）、インターフェロン−γ（ＩＦＮ−γ）、マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）、単球遊走促進因子−１（ＭＣＰ−１）、ＭＩＰＩβ、ＭＩＰＩα、白血病阻害因子（ＬＩＦ）等が挙げられる。 In the present invention, a “cytokine” is a humoral protein that can induce various inflammatory diseases including various allergic diseases and autoimmune diseases, generally when excessively produced or released. Cytokines include interleukin (IL) -1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-12, IL-13, granulocyte colony stimulating factor ( G-CSF), granulocyte macrophage colony stimulating factor (GM-CSF), tumor necrosis factor-α (TNF-α), transforming growth factor-β (TGF-β), interferon-γ (IFN-γ), macrophage Examples include colony stimulating factor (M-CSF), monocyte migration promoting factor-1 (MCP-1), MIPIβ, MIPIα, and leukemia inhibitory factor (LIF).
本発明の化合物は、肥満細胞等の脱顆粒反応を抑制し、ヒスタミン分泌を抑制することにより、Ｉ型アレルギー反応による血管透過性亢進、平滑筋収縮、腺分泌亢進、血管拡張等の諸症状の発現を抑制し、諸症状を改善し得る。また、本発明の化合物は、肥満細胞におけるサイトカイン産生及び遊離を制御することも可能であり、各種アレルギー性疾患、自己免疫疾患を含む炎症性疾患に有効である。更に、本発明の化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性）も低い。 The compound of the present invention suppresses degranulation reaction of mast cells and the like, and suppresses histamine secretion, thereby improving vascular permeability due to type I allergic reaction, smooth muscle contraction, increased gland secretion, vasodilation and other symptoms. It can suppress expression and improve various symptoms. Moreover, the compound of the present invention can also control cytokine production and release in mast cells, and is effective for inflammatory diseases including various allergic diseases and autoimmune diseases. Furthermore, the compounds of the present invention have low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity).
したがって、本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、ラット、マウス、モルモット、ウサギ、ヒツジ、ウマ、ブタ、ウシ、サル、ヒト）に対し、細胞（例、肥満細胞）の脱顆粒反応やサイトカイン産生が関与する疾患の予防・治療剤等として安全に投与される。 Therefore, the compound of the present invention can cause degranulation and cytokine production of cells (eg, mast cells) against mammals (eg, rat, mouse, guinea pig, rabbit, sheep, horse, pig, cow, monkey, human). Is safely administered as a prophylactic / therapeutic agent for diseases involving
脱顆粒反応やサイトカイン産生が関与する疾患としては、アレルギー疾患（特にＩ型アレルギー反応が関与する疾患）、例えば、アレルギー性皮膚炎（例、アトピー性皮膚炎）、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、気管支喘息、蕁麻疹、アレルギー性炎症、アナフィラキシーショック等を挙げることができる。その他、全身性エリテマトーデス、混合型結合組織病、関節リウマチ、シェーグレン症候群、リウマチ熱、グッドパスチャー症候群、パセドウ病、橋本病、アジソン病、自己免疫性溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病、重症筋無力症、潰瘍性大腸炎、クローン病、交換性眼炎、多発性硬化症、乾癬、肝炎等の自己免疫疾患を含む炎症性疾患も脱顆粒反応やサイトカイン産生が関与する疾患として挙げられる。 Diseases involving degranulation and cytokine production include allergic diseases (particularly diseases involving type I allergic reactions) such as allergic dermatitis (eg, atopic dermatitis), allergic rhinitis, allergic conjunctivitis, Examples include bronchial asthma, urticaria, allergic inflammation, anaphylactic shock and the like. Others, systemic lupus erythematosus, mixed connective tissue disease, rheumatoid arthritis, Sjogren's syndrome, rheumatic fever, Goodpasture's syndrome, Passau's disease, Hashimoto's disease, Addison's disease, autoimmune hemolytic anemia, idiopathic thrombocytopenic purpura, severe Inflammatory diseases including autoimmune diseases such as myasthenia, ulcerative colitis, Crohn's disease, interchangeable ophthalmitis, multiple sclerosis, psoriasis and hepatitis are also mentioned as diseases involving degranulation and cytokine production.
本発明の化合物は、そのままあるいは薬理学的に許容される担体とともに、自体公知の手段、例えば、日本薬局方に記載の方法に従って製剤化することによって、医薬組成物として用いられる。 The compound of the present invention can be used as a pharmaceutical composition by formulation according to a method known per se, for example, a method described in the Japanese Pharmacopoeia, as it is or with a pharmacologically acceptable carrier.
薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質、例えば、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤が挙げられる。また、製剤化の際に、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を用いることもできる。 Examples of pharmacologically acceptable carriers include various organic or inorganic carrier materials commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, lubricants, binders, and disintegrants in solid preparations; solvents and dissolution aids in liquid preparations. , Suspending agents, isotonic agents, buffers, soothing agents. In addition, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used as necessary in the formulation.
賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムが挙げられる。崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）が挙げられる。 Examples of the excipient include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, and light anhydrous silicic acid. Examples of the lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc, and colloidal silica. Examples of the binder include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, and sodium carboxymethylcellulose. Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, and low-substituted hydroxypropyl cellulose (L-HPC).
溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油が挙げられる。溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子が挙げられる。 Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, and corn oil. Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, and sodium citrate. Examples of the suspending agent include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, and hydroxypropylcellulose.
等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトールが挙げられる。緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコールが挙げられる。防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸が挙げられる。
Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, and D-mannitol. Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like. Examples of soothing agents include benzyl alcohol. Examples of the preservative include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid, and sorbic acid.
Examples of the antioxidant include sulfite and ascorbic acid.
着色剤としては、例えば、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。甘味剤としては、例えば、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。 Examples of the colorant include water-soluble edible tar dyes (eg, edible dyes such as edible red Nos. 2 and 3, edible yellows Nos. 4 and 5, edible blue Nos. 1 and 2), water-insoluble lake dyes (eg, , Aluminum salts of the aforementioned water-soluble edible tar pigments) and natural pigments (eg, β-carotene, chlorophyll, bengara). Examples of the sweetener include saccharin sodium, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame, and stevia.
吸着剤としては、例えば、有孔デンプン、ケイ酸カルシウム（商品名：フローライトＲＥ）、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム（商品名：ノイシリン）、軽質無水ケイ酸（商品名：サイリシア）が挙げられる。湿潤剤としては、例えば、プロピレングリコールモノステアレート、ソルビタンモノオレエート、ジエチレングリコールモノラウレート、ポリオキシエチレンラウリルエーテルが挙げられる。 Examples of the adsorbent include porous starch, calcium silicate (trade name: Florite RE), magnesium aluminate metasilicate (trade name: Neusilin), and light anhydrous silicic acid (trade name: Cylicia). Examples of the wetting agent include propylene glycol monostearate, sorbitan monooleate, diethylene glycol monolaurate, and polyoxyethylene lauryl ether.
前記医薬組成物の剤型としては、例えば、錠剤（舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、散剤、顆粒剤、ドロップ、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、カシェ剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の経口剤；注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、外用剤（例、経皮製剤、経鼻剤、軟膏剤、クリーム、エアロゾル、スプレー、粉剤、ローション等）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経肺剤（吸入剤）、点滴剤等の非経口剤が挙げられる。これらは、経口的または非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与することができる。
なお、医薬組成物中の本発明の化合物の含有量は、例えば、医薬組成物全体の約０．１乃至１００重量％である。
Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sublingual tablets and orally disintegrating tablets), powders, granules, drops, capsules (including soft capsules and microcapsules), cachets, lozenges, Oral preparations such as syrups, emulsions, suspensions; injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections), external preparations (eg, transdermal preparations, nasal preparations) , Ointments, creams, aerosols, sprays, powders, lotions, etc.), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, pulmonary agents (inhalants), parenterals such as drops . These can be safely administered orally or parenterally (eg, topical, rectal, intravenous administration).
In addition, the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition is, for example, about 0.1 to 100% by weight of the whole pharmaceutical composition.
錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルムコーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることができる。散剤は、薬学的に許容される散剤の基剤と共に製剤化される。基剤としては、タルク、ラクトース、澱粉等が挙げられる。ドロップは水性又は非水性の基剤と一種またはそれ以上の薬学的に許容される拡散剤、懸濁化剤、溶解剤等と共に製剤化できる。カプセル剤は、有効成分となる化合物を薬学的に許容される担体と共に中に充填することにより製造できる。本発明の化合物を、薬学的に許容される賦形剤と共に混合し、または賦形剤なしでカプセルの中に充填することができる。カシェ剤も同様の方法で製造できる。 The tablet may be a tablet coated with a normal coating as necessary, for example, a sugar-coated tablet, an enteric-coated tablet, a film-coated tablet, a bilayer tablet, or a multilayer tablet. Powders are formulated with a pharmaceutically acceptable powder base. Examples of the base include talc, lactose, starch and the like. Drops can be formulated with an aqueous or non-aqueous base and one or more pharmaceutically acceptable diffusing agents, suspending agents, solubilizing agents, and the like. Capsules can be produced by filling a compound as an active ingredient together with a pharmaceutically acceptable carrier. The compounds of the invention can be mixed with pharmaceutically acceptable excipients or filled into capsules without excipients. Cachets can be produced in the same manner.
注射用液剤としては、溶液、懸濁液、乳剤等が挙げられる。例えば、水溶液、水−プロピレングリコール溶液等が挙げられる。液剤は、水を含んでも良い、ポリエチレングリコールおよび／またはプロピレングリコールの溶液の形で製造することもできる。 Examples of the liquid for injection include solutions, suspensions, emulsions and the like. Examples thereof include an aqueous solution and a water-propylene glycol solution. The solution can also be produced in the form of a solution of polyethylene glycol and / or propylene glycol, which may contain water.
外用剤は、本発明の化合物と薬学的に許容される希釈剤および担体と混合することによって製造できる。軟膏およびクリームは、例えば、水性または油性の基剤に増粘剤および／またはゲル化剤を加えて製剤化する。該基剤としては、例えば、水、液体パラフィン、植物油等が挙げられる。増粘剤としては、例えばソフトパラフィン、ステアリン酸アルミニウム、セトステアリルアルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ラノリン、水素添加ラノリン、蜜蝋等が挙げられる。局所投与剤には、必要に応じて、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息香酸プロピル、クロロクレゾール、ベンザルコニウムクロリド等の防腐剤、細菌増殖防止剤を添加することもできる。ローションは、水性又は油性の基剤に、一種類またはそれ以上の薬学的に許容される安定剤、懸濁化剤、乳化剤、拡散剤、増粘剤、着色剤、香料等を加えることができる。 An external preparation can be produced by mixing the compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable diluent and a carrier. Ointments and creams are formulated, for example, by adding a thickener and / or gelling agent to an aqueous or oily base. Examples of the base include water, liquid paraffin, and vegetable oil. Examples of the thickener include soft paraffin, aluminum stearate, cetostearyl alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, lanolin, hydrogenated lanolin, beeswax and the like. If necessary, a preservative such as methyl hydroxybenzoate, propyl hydroxybenzoate, chlorocresol, benzalkonium chloride, or a bacterial growth inhibitor may be added to the topical administration agent. Lotions can add one or more pharmaceutically acceptable stabilizers, suspending agents, emulsifiers, diffusing agents, thickeners, colorants, fragrances, etc. to an aqueous or oily base. .
本発明の化合物を坐剤として調製する場合、植物油（ひまし油、オリーブ油、ピーナッツ油等）や鉱物油（ワセリン、白色ワセリン等）、ロウ類、部分合成もしくは全合成グリセリン脂肪酸エステル等の基剤と共に通常用いられる手法によって製剤化される。 When the compound of the present invention is prepared as a suppository, it is usually used together with a base such as vegetable oil (castor oil, olive oil, peanut oil, etc.), mineral oil (petrol, white petrolatum, etc.), waxes, partially synthetic or fully synthetic glycerin fatty acid ester. Formulated according to the technique used.
かくして得られる医薬組成物は、脱顆粒反応抑制剤として、あるいは上記疾患の予防・治療剤として、経口または非経口的に投与される。 The pharmaceutical composition thus obtained is administered orally or parenterally as a degranulation reaction inhibitor or as a prophylactic / therapeutic agent for the above diseases.
本発明の化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択される。
例えば、本発明の化合物を、アレルギー性皮膚炎の成人患者（体重約６０ｋｇ）に非経口的に投与する場合の１日当たりの投与量は、約０．００１〜約１００，０００ｍｇであり、この量を１日１乃至数回に分けて投与することができる。
The dose of the compound of the present invention is appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
For example, when the compound of the present invention is administered parenterally to an adult patient with allergic dermatitis (body weight of about 60 kg), the daily dose is about 0.001 to about 100,000 mg. Can be administered in one to several times a day.
以下、実施例を示して本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下に示す実施例によって何ら限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example is shown and this invention is demonstrated more concretely, this invention is not limited at all by the Example shown below.
（参考例１）
２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エタノールの製造
(Reference Example 1)
Production of 2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethanol
特開２００６−８７９０号公報に記載された方法に準じて、表題化合物を合成した。 The title compound was synthesized according to the method described in JP-A-2006-8790.
２−クロロメチルピリジン塩酸塩６．５６ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール１．２２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、粉状にすりつぶした炭酸カリウム１６．６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル７０ｍＬを室温にて混合した後、２日間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧下溶媒留去し、残渣に水３０ｍＬを加えジクロロメタン３０ｍＬで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、減圧蒸留を行い、表題化合物を得た（収量３．３５ｇ（１３．８ｍｍｏｌ），収率６９％，橙色油状物）。 6.56 g (40.0 mmol) of 2-chloromethylpyridine hydrochloride, 1.22 g (20.0 mmol) of 2-aminoethanol, 16.6 g (120 mmol) of potassium carbonate ground to powder, and 70 mL of acetonitrile were mixed at room temperature. And then heated to reflux for 2 days. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, 30 mL of water was added to the residue, and the mixture was extracted 3 times with 30 mL of dichloromethane. The organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and then distilled under reduced pressure to obtain the title compound (yield 3.35 g (13.8 mmol), yield 69%, orange oil).
（参考例２）
２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチルアミンの製造
(Reference Example 2)
Preparation of 2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethylamine
エチレンジアミン１５．０ｇ（２５０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン１．３２ｇ（１３ｍｍｏｌ）およびエタノール２０ｍＬを室温にて混合し撹拌した。これを氷冷した後，二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（（Ｂｏｃ）２Ｏ） ５．４６ｇ（２５ｍｍｏｌ）を滴下し（エタノール１０ｍＬで洗いこみ）、その後室温にて１．５時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後，残渣にジクロロメタン５０ｍＬを加え、１ｍｏｌ／Ｌ酢酸水溶液２０ｍＬで３回抽出した。水層に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１０とし、ジクロロメタン５０ｍＬで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、モノ−Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミンを得た（収量２．８８ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）、収率７２％、微黄色油状物）。 Ethylenediamine 15.0 g (250 mmol), triethylamine 1.32 g (13 mmol) and ethanol 20 mL were mixed and stirred at room temperature. After cooling with ice, 5.46 g (25 mmol) of di-tert-butyl dicarbonate ((Boc) 2 O) was added dropwise (washed with 10 mL of ethanol), and then stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 50 mL of dichloromethane was added to the residue, and the mixture was extracted 3 times with 20 mL of 1 mol / L acetic acid aqueous solution. A 2 mol / L aqueous sodium hydroxide solution was added to the aqueous layer to adjust the pH to 10, and the mixture was extracted 3 times with 50 mL of dichloromethane. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain mono-N-Boc-ethylenediamine (yield 2.88 g (18.0 mmol), yield 72%, slightly yellow oil).
２−クロロメチルピリジン塩酸塩５．９０ｇ（３６．０ｍｍｏｌ）、モノ−Ｎ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン２．８８ｇ（１８．０ｍｍｏｌ）、粉状にすりつぶした炭酸カリウム１４．９ｇ（１０８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル６０ｍＬを室温にて混合した後、２日間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧下溶媒留去し、残渣に水５０ｍＬを加えクロロホルム４０ｍＬで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して粗Ｎ−Ｂｏｃ，Ｎ’，Ｎ’−ジピコリルエチレンジアミンを得た（収量８．２５ｇ，褐色オイル）。粗Ｎ−Ｂｏｃ，Ｎ’，Ｎ’−ジピコリルエチレンジアミン ８．２５ｇに６ｍｏｌ／Ｌ塩酸８０ｍＬを加え、３時間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧下溶媒留去し、残渣に２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウム６０ｍＬを加えジクロロメタン５０ｍＬで３回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、減圧蒸留して表題化合物を得た（収量２．７９ｇ（１１．５ｍｍｏｌ）、収率６４％、黄色油状物）。 2-Chloromethylpyridine hydrochloride (5.90 g, 36.0 mmol), mono-N-Boc-ethylenediamine (2.88 g, 18.0 mmol), powdered potassium carbonate (14.9 g, 108 mmol) and acetonitrile (60 mL) at room temperature The mixture was heated at reflux for 2 days. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, 50 mL of water was added to the residue, and the mixture was extracted 3 times with 40 mL of chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain crude N-Boc, N ′, N′-dipicolylethylenediamine (yield 8.25 g, brown oil). To 8.25 g of crude N-Boc, N ′, N′-dipicolylethylenediamine was added 80 mL of 6 mol / L hydrochloric acid, and the mixture was heated to reflux for 3 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and 2 mol / L sodium hydroxide (60 mL) was added to the residue, followed by extraction with dichloromethane (50 mL) three times. The organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and distilled under reduced pressure to obtain the title compound (yield 2.79 g (11.5 mmol), yield 64%, yellow oil).
（参考例３）
Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノエタノールの製造
(Reference Example 3)
Production of N- (2-pyridylmethyl) -N- (2-quinolylmethyl) aminoethanol
２−ホルミルピリジン２．１４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液１００ｍＬに２−アミノエタノール１．２２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）のメタノール溶液を氷浴で冷やしながら１時間滴下し、さらに室温で１時間攪拌した。その後反応溶液を減圧蒸留すると黄色油状物を得た（収量２．９９ｇ（１９．９ｍｍｏｌ，９９％））。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, Ｍｅ４Ｓｉ, ３００ＭＨｚ): δ８．５８−８．６０ （ｄ，１Ｈ， ＨＰｙ−６），８．３９ (s, １Ｈ, ＨＰｙ−α)，７．８８−７．９１ (ｄ，１Ｈ，ＨＰｙ−３)，７．６９−７．７５ (ｔ，１Ｈ，ＨＰｙ−４)，７．２８−７．３３ (ｔ，２Ｈ，ＨＰｙ−５)，３．９０−３．９５ (ｔ，２Ｈ，ＨＣＨ２−Ｏ)，３．７９−３．８３ (ｔ，２Ｈ，ＨＮ−ＣＨ２).
To 100 mL of a methanol solution of 2.14 g (20.0 mmol) of 2-formylpyridine, a methanol solution of 1.22 g (20.0 mmol) of 2-aminoethanol was added dropwise for 1 hour while cooling in an ice bath, and the mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. . Thereafter, the reaction solution was distilled under reduced pressure to obtain a yellow oily substance (yield 2.99 g (19.9 mmol, 99%)).
1 H NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 300 MHz): δ 8.58-8.60 (d, 1H, HPy -6 ), 8.39 (s, 1H, HPy -α ), 7.88- 7.91 (d, 1H, HPy -3 ), 7.69-7.75 (t, 1H, HPy -4 ), 7.28-7.33 (t, 2H, HPy -5 ), 3.90-3.95 (t, 2H, HCH2 -O ), 3.79-3.83 (t, 2H, HN -CH2 ).
得られたイミン生成物２．９９ｇ（１９．９ｍｍｏｌ）のエタノール溶液６０ｍＬに２当量の水素化ホウ素ナトリウム１．５１ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）を加え、４時間室温で攪拌した。その後、６０ｍＬの水を加え減圧蒸留し、クロロホルム５０ｍＬで数回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧蒸留を行い、黄色油状物を得た（収量 ２．９７ｇ（１９．５ｍｍｏｌ，９８％））。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，３００ＭＨｚ): δ８．５２−８．５４ (ｄ，１Ｈ，ＨＰｙ−６), ７．６２−７．６８ (ｔ，１Ｈ，ＨＰｙ−４), ７．２８−７．３１ (ｄ，１Ｈ，ＨＰｙ−３), ７．１５−７．２０ (ｔ，２Ｈ，ＨＰｙ−５), ３．９３ (ｓ，２Ｈ, ＨＰｙ−α), ３．６７−３．７０ (ｔ，２Ｈ，ＨＣＨ２−Ｏ), ２．８０−２．８４ (ｔ，２Ｈ，ＨＮ−ＣＨ２).
To 60 mL of an ethanol solution of 2.99 g (19.9 mmol) of the obtained imine product, 1.51 g (40.0 mmol) of 2 equivalents of sodium borohydride was added and stirred at room temperature for 4 hours. Then, 60 mL of water was added, distilled under reduced pressure, extracted several times with 50 mL of chloroform, dried over sodium sulfate and distilled under reduced pressure to obtain a yellow oil (yield 2.97 g (19.5 mmol, 98%)).
1 H NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 300 MHz): δ 8.52-8.54 (d, 1H, H Py-6 ), 7.62-7.68 (t, 1H, H Py-4 ), 7.28-7.31 (d, 1H, H Py-3 ), 7.15-7.20 (t, 2H, H Py-5 ), 3.93 (s, 2H, H Py-α ), 3.67-3.70 (t, 2H, HCH2 -O ), 2.80-2.84 (t, 2H, HN -CH2 ).
Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノエタノール１．２２ｇ（８．０１ｍｍｏｌ）と粉状にすりつぶした炭酸カリウム６．６３ｇ（４８．０ｍｍｏｌ）を混合させたアセトニトリル溶液３５ｍＬに２−（クロロメチル）キノリン塩酸塩１．７１ｇ（８．０１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル懸濁液３５ｍＬをゆっくりと滴下していき、２日間還流を行った。室温まで冷却して減圧蒸留後、水３０ｍＬを加え、クロロホルム ３０ｍＬで数回抽出し有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、減圧蒸留した。そして６Ｎ塩酸２０ｍＬと等量の水を加えたところに活性炭を入れ脱色し、吸引濾過して水酸化ナトリウム６．０ｇを加えた後に水２０ｍＬとジクロロメタン４０ｍＬで数回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥後に減圧蒸留すると表題化合物が橙色油状物として得られた（収量１．８２ｇ（６．２０ｍｍｏｌ，７７％））。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，３００ＭＨｚ) : δ８．５４−８．５５ (ｄ，１Ｈ), ８．０５−８．０９ (ｍ，２Ｈ), ７．６７−７．７９ (ｍ，２Ｈ), ７．４３−７．５９ (ｍ，２Ｈ), ７．３３−７．３５ (ｄ，２Ｈ), ７．１１−７．１５ (ｔ，１Ｈ), ４．１１ (ｓ，２Ｈ), ４．００ (ｓ，２Ｈ), ３．７０−３．７３ (ｔ，２Ｈ), ２．９２−２．９５ (ｔ，２Ｈ).
2- (Chloromethyl) quinoline hydrochloride was added to 35 mL of acetonitrile mixed with 1.22 g (8.01 mmol) of N- (2-pyridylmethyl) aminoethanol and 6.63 g (48.0 mmol) of potassium carbonate ground in powder form. 35 ml of acetonitrile suspension of 1.71 g (8.01 mmol) of salt was slowly added dropwise and refluxed for 2 days. After cooling to room temperature and distillation under reduced pressure, 30 mL of water was added, extracted several times with 30 mL of chloroform, dried over sodium sulfate added to the organic layer, and distilled under reduced pressure. Then, 20 mL of 6N hydrochloric acid and an equal amount of water were added, and the activated carbon was added to decolorize, filtered by suction, 6.0 g of sodium hydroxide was added, extracted several times with 20 mL of water and 40 mL of dichloromethane, and dried over sodium sulfate. Distillation under reduced pressure gave the title compound as an orange oil (yield 1.82 g (6.20 mmol, 77%)).
1 H NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 300 MHz): δ 8.54-8.55 (d, 1H), 8.05-8.09 (m, 2H), 7.67-7.79 (m, 2H), 7.43-7.59 (m, 2H), 7.33-7.35 (d, 2H), 7.11-7.15 (t, 1H), 4.11 (s, 2H) , 4.00 (s, 2H), 3.70-3.73 (t, 2H), 2.92-2.95 (t, 2H).
（実施例１）
２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−キノリルメチル）アミノ]エタノール（化合物１）の製造
Example 1
Production of 2- [N, N-bis (2-quinolylmethyl) amino] ethanol (Compound 1)
２−クロロメチルキノリン塩酸塩８．５６ｇ（４０．０ｍｍｏｌ）、２−アミノエタノール１．２２ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）、粉状にすりつぶした炭酸カリウム１６．６ｇ（１２０ｍｍｏｌ）及びアセトニトリル７０ｍＬを室温にて混合した後、２日間加熱還流した。室温まで冷却した後、減圧下溶媒留去し、残渣に水８０ｍＬを加え、ジクロロメタン１００、４０および４０ｍＬで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後、ジクロロメタンから再結晶を行い、表題化合物を得た（収量３．５６ｇ（１０．４ｍｍｏｌ）、収率５２％、黄色結晶）。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，３００ＭＨｚ): δ ８．０９ (ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ), ８．０３ (ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ), ７．７６ (ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ), ７．７１ (ｍ, ２Ｈ), ７．５０ (ｍ, ２Ｈ), ７．４９ (ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ), ４．１７ (ｓ，４Ｈ), ３．７６ (ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ), ３．００ (ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ).
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，７５ＭＨｚ): δ１６０．０, １４７．４, １３６．５, １２９．６, １２８．８, １２７．５, １２７．３, １２６．２, １２０．９, ６１．０, ６０．０, ５７．５.
8.56 g (40.0 mmol) of 2-chloromethylquinoline hydrochloride, 1.22 g (20.0 mmol) of 2-aminoethanol, 16.6 g (120 mmol) of potassium carbonate ground to powder and 70 mL of acetonitrile were mixed at room temperature. And then heated to reflux for 2 days. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, 80 mL of water was added to the residue, and the mixture was extracted with 100, 40 and 40 mL of dichloromethane. The organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and recrystallized from dichloromethane to obtain the title compound (yield 3.56 g (10.4 mmol), yield 52%, yellow crystals).
1 H NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 300 MHz): δ 8.09 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.76 (d , J = 8.1 Hz, 2H), 7.71 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 4H) ), 3.76 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.00 (t, J = 5.1 Hz, 2H).
13 C NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 75 MHz): δ 160.0, 147.4, 136.5, 129.6, 128.8, 127.5, 127.3, 126.2, 120.9, 61.0, 60.0, 57.5.
（実施例２）
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン （化合物２）の製造
(Example 2)
Production of N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline (Compound 2)
参考例１の化合物５００ｍｇ（２．０５ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に溶解し、フェニルイソシアネート２．３９ｇ（２０．１ｍｍｏｌ）を滴下して室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、水７０ｍＬを加え、クロロホルム７０ｍＬで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝２：１ → １：１ →１：２ → １：５ → クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、表題化合物を得た（収量７３３ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ）、収率９９％、褐色油状物）。 500 mg (2.05 mmol) of the compound of Reference Example 1 was dissolved in pyridine (10 mL), and 2.39 g (20.1 mmol) of phenyl isocyanate was added dropwise, followed by stirring at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 70 mL of water was added, and the mixture was extracted 3 times with 70 mL of chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: acetone = 2: 1 → 1: 1 → 1: 2 → 1: 5 → chloroform: methanol = 10: 1) to obtain the title compound (yield 733 mg (1 .95 mmol), 99% yield, brown oil).
（実施例３）
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンゼンスルホンアミド（化合物３）の製造
(Example 3)
Production of N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} benzenesulfonamide (Compound 3)
参考例２の化合物５００ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン４１７ｍｇ（４．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン２ｍＬに溶解し、氷冷下塩化ベンゼンスルホニル４０１ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。氷冷条件で撹拌した。反応開始後すぐに結晶が析出したのでジクロロメタン７．５ｍＬを加えて溶解し、そのまま氷冷条件で４時間反応した。反応溶液にエタノールを加えた後、減圧濃縮し、水２０ｍＬを加え、クロロホルム２０ｍＬで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１ →５：１→ クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、表題化合物を得た（収量７４７ｍｇ（１．９５ｍｍｏｌ），収率９５％，褐色油状物）。 500 mg (2.06 mmol) of the compound of Reference Example 2 and 417 mg (4.12 mmol) of triethylamine were dissolved in 2 mL of dichloromethane, and 401 mg (2.27 mmol) of benzenesulfonyl chloride was added dropwise under ice cooling. The mixture was stirred under ice-cooling conditions. Since crystals precipitated immediately after the start of the reaction, 7.5 mL of dichloromethane was added for dissolution, and the reaction was continued for 4 hours under ice-cooling conditions. Ethanol was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure, 20 mL of water was added, and the mixture was extracted 3 times with 20 mL of chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: acetone = 10: 1 → 5: 1 → chloroform: methanol = 10: 1) to give the title compound (yield 747 mg (1.95 mmol), yield 95% , Brown oil).
（実施例４）
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンズアミド（化合物４）の製造
Example 4
Production of N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} benzamide (Compound 4)
参考例２の化合物５００ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）をピリジン２ｍＬに溶解し、氷冷下塩化ベンゾイル３１９ｍｇ（２．２７ｍｍｏｌ）を滴下した。氷冷条件で４時間撹拌した後、反応溶液にエタノールを加え減圧濃縮した。残渣に水３０ｍＬを加え、クロロホルム３０ｍＬで３回抽出し、有機層を１ｍｏｌ／Ｌ塩酸で抽出した。水層を２ｍｏｌ／Ｌ水酸化ナトリウムでアルカリ性とした後、クロロホルム５０ｍＬで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１ → ５：１→２：１→ １：１→ クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、表題化合物を得た（収量４８４ｍｇ（１．３４ｍｍｏｌ），収率６５％，褐色油状物）。 500 mg (2.06 mmol) of the compound of Reference Example 2 was dissolved in 2 mL of pyridine, and 319 mg (2.27 mmol) of benzoyl chloride was added dropwise under ice cooling. After stirring for 4 hours under ice-cooling conditions, ethanol was added to the reaction solution and the mixture was concentrated under reduced pressure. 30 mL of water was added to the residue, extracted with 30 mL of chloroform three times, and the organic layer was extracted with 1 mol / L hydrochloric acid. The aqueous layer was made alkaline with 2 mol / L sodium hydroxide and extracted three times with 50 mL of chloroform, and the organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: acetone = 10: 1 → 5: 1 → 2: 1 → 1: 1 → chloroform: methanol = 10: 1) to give the title compound (yield 484 mg (1 34 mmol), yield 65%, brown oil).
（実施例５）
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン（化合物５）の製造
(Example 5)
Preparation of 2- [N- (3-trifluoromethylphenyl) amino] -N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline (Compound 5)
フルフェナム酸５８．５ｍｍｏｌのＤＭＦ１６５ｍＬ溶液に水素化ナトリウム５８．５ｍｍｏｌを氷冷下投入後、室温で１時間反応させた。氷冷後ベンジルブロミド５８．５ｍｍｏｌを投入し１００℃まで昇温して３時間反応させた。反応液を冷却し水を加え、酢酸エチルで３回抽出、乾燥、濃縮、カラム精製し、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）フルフェナム酸ベンジルを得た。Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）フルフェナム酸ベンジル４７．４ｍｍｏｌをジオキサン１８０ｍＬに溶解し、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）０．３ｇ、（ＢＯＣ）２Ｏ ７１．１ｍｍｏｌ、及びトリエチルアミン７１．１ｍｍｏｌを投入し、８０℃下で４時間反応させた。（ＢＯＣ）２Ｏ ４７．２ｍｍｏｌ及びトリエチルアミン４７．２ｍｍｏｌを追加し更に３時間反応させた後、反応液を濃縮し、カラム精製することにより、Ｎ−Ｂｏｃ体を得た。Ｎ−Ｂｏｃ体４４．８ｍｍｏｌをＴＨＦ２２０ｍＬに溶解し、１０％パラジウムカーボン（５０％ウエット）を投入後、常温常圧で２時間水素化分解し、濾過、及び濃縮することにより、Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）フルフェナム酸を得た。Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）フルフェナム酸３５．４ｍｍｏｌ、ベンゼン２００ｍＬ、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）３５．４ｍｍｏｌ、及びトリエチルアミン３５．４ｍｍｏｌを１時間加熱還流した。冷却後、参考例１の化合物のクロロホルム溶液（３５％）３５．４ｍｍｏｌを注入し、再度加熱還流下、７時間反応させた。反応液を冷却し、そのままシリカゲルカラムにて精製することにより、２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−Ｂｏｃ−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリンを得た。該化合物１８．３ｍｍｏｌを酢酸エチル１００ｍｌに溶解し、４Ｎ塩酸／酢酸エチルを注入。室温で１時間反応後２Ｎ水酸化ナトリウムで中和し、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮乾固することにより、表題化合物を得た。 To a solution of 58.5 mmol of flufenamic acid in 165 mL of DMF was added 58.5 mmol of sodium hydride under ice-cooling, and the mixture was reacted at room temperature for 1 hour. After cooling with ice, 58.5 mmol of benzyl bromide was added, the temperature was raised to 100 ° C., and the reaction was carried out for 3 hours. The reaction mixture was cooled, water was added, and the mixture was extracted three times with ethyl acetate, dried, concentrated and purified by column to obtain benzyl N- (3-trifluoromethylphenyl) flufenamate. 47.4 mmol of N- (3-trifluoromethylphenyl) flufenamic acid benzyl was dissolved in 180 mL of dioxane, 0.3 g of N, N-dimethylaminopyridine (DMAP), 71.1 mmol of (BOC) 2 O, and triethylamine 71. 1 mmol was added and reacted at 80 ° C. for 4 hours. (BOC) 2 O 47.2mmol and after added further 3 hours triethylamine 47.2 mmol, the reaction solution was concentrated by column purification to give the N-Boc body. 44.8 mmol of N-Boc isomer was dissolved in 220 mL of THF, 10% palladium carbon (50% wet) was added, hydrogenolysis was performed at room temperature and normal pressure for 2 hours, filtered, and concentrated to give N- (3- Trifluoromethylphenyl) flufenamic acid was obtained. N- (3-trifluoromethylphenyl) flufenamic acid 35.4 mmol, benzene 200 mL, diphenylphosphoric acid azide (DPPA) 35.4 mmol, and triethylamine 35.4 mmol were heated to reflux for 1 hour. After cooling, 35.4 mmol of a chloroform solution (35%) of the compound of Reference Example 1 was injected, and the mixture was reacted again for 7 hours while heating under reflux. The reaction solution was cooled and purified directly with a silica gel column to give 2- [N- (3-trifluoromethylphenyl) amino] -N-Boc-N- {2- [N, N-bis (2- Pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline was obtained. 18.3 mmol of the compound was dissolved in 100 ml of ethyl acetate, and 4N hydrochloric acid / ethyl acetate was injected. After reacting at room temperature for 1 hour, the mixture was neutralized with 2N sodium hydroxide, the aqueous layer was extracted with ethyl acetate, and the organic layer was concentrated to dryness to give the title compound.
（実施例６）
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸 Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド（化合物６）の製造
(Example 6)
Preparation of 2- (4-isobutylphenyl) propionic acid N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} amide (Compound 6)
参考例２の化合物５００ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）、イブプロフェン４２５ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４１７ｍｇ（４．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、撹拌、氷冷した。これに１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）３３４ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）４７４ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し、２１時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に水７０ｍＬを加え、クロロホルム７０ｍＬで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１→ ５：１ → ２：１ → １：１ → １：２ → １：５→ クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、表題化合物を得た（収量７２７ｍｇ（１．６９ｍｍｏｌ），収率８２％，黄色油状物）。 500 mg (2.06 mmol) of the compound of Reference Example 2, 425 mg (2.06 mmol) of ibuprofen and 417 mg (4.12 mmol) of triethylamine were dissolved in 10 mL of dichloromethane, stirred and ice-cooled. To this was added 334 mg (2.47 mmol) of 1-hydroxybenzotriazole (HOBt) and 474 mg (2.47 mmol) of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC · HCl), and the mixture was warmed to room temperature. Warmed and stirred for 21 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 70 mL of water was added to the residue, and the mixture was extracted 3 times with 70 mL of chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The title compound was purified by silica gel chromatography (chloroform: acetone = 10: 1 → 5: 1 → 2: 1 → 1: 1 → 1: 2 → 1: 5 → chloroform: methanol = 10: 1). (Yield 727 mg (1.69 mmol), yield 82%, yellow oil).
（実施例７）
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸 Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド（化合物７）の製造
(Example 7)
Preparation of N- (3-trifluoromethylphenyl) anthranilic acid N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} amide (Compound 7)
参考例２の化合物５００ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）、フルフェナム酸５８０ｍｇ（２．０６ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン４１７ｍｇ（４．１２ｍｍｏｌ）をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、撹拌、氷冷した。これにＨＯＢｔ ３３４ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ・ＨＣｌ ４７４ｍｇ（２．４７ｍｍｏｌ）を加え、室温まで昇温し、２０時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣に水７０ｍＬを加え、クロロホルム７０ｍＬで３回抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アセトン＝１０：１→ ５：１ → ２：１ → １：１ → クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製することにより、表題化合物を得た（収量９４１ｍｇ（１．８６ｍｍｏｌ），収率９０％，緑色油状物）。 500 mg (2.06 mmol) of the compound of Reference Example 2, 580 mg (2.06 mmol) of flufenamic acid, and 417 mg (4.12 mmol) of triethylamine were dissolved in 10 mL of dichloromethane, stirred and ice-cooled. To this, 334 mg (2.47 mmol) of HOBt and 474 mg (2.47 mmol) of EDC · HCl were added, and the mixture was warmed to room temperature and stirred for 20 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, 70 mL of water was added to the residue, and the mixture was extracted 3 times with 70 mL of chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: acetone = 10: 1 → 5: 1 → 2: 1 → 1: 1 → chloroform: methanol = 10: 1) to give the title compound (yield 941 mg (1 .86 mmol), 90% yield, green oil).
（実施例８）
２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン（化合物８）の製造
(Example 8)
Production of 2- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxy} methylpyridine (Compound 8)
アルゴン置換した参考例１の化合物１．５ｇ（６．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液２０ｍＬ に１．５当量分の１５％ｎ−ブチルリチウム/ヘキサン溶液５．８ｍＬ（９．３ｍｍｏｌ）を加え氷浴で冷やしながら２０分間撹拌した後、その赤色溶液に２−（クロロメチル）ピリジン １．２ｇ（９．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液１０ｍＬを加え、しばらくアルゴン下氷浴中で撹拌後室温まで冷やし、続けて２日間還流させた。その後、３０ｍＬの水を加え３０ｍＬクロロホルムで数回抽出し硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧濃縮を行った。それを展開溶媒１％メタノール−クロロホルム溶液を用いてＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（収量１．７５ｇ (５．２４ｍｍｏｌ, ８５％)）。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，３００ＭＨｚ):δ８．５２−８．５９ (ｄ，２Ｈ，ＨＰｙ−６), ７．５７−７．７８ (ｍ，２Ｈ，ＨＰｙ−４), ７．４１ (ｄ，２Ｈ，ＨＰｙ−３), ７．１２−７．１８ (ｍ，２Ｈ，ＨＰｙ−５), ４．６０ (ｓ，２Ｈ，ＨＰｙ−α), ３．９２ (ｓ，４Ｈ，ＨＰｙ-α), ３．７３ (ｔ，２Ｈ，ＨＣＨ２−Ｏ), ２．９１ (ｔ，２Ｈ，ＨＮ−ＣＨ２).
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ) :δ１５９．７１, １５８．５３, １４９．００, １４８．８１, １３６．５１, １３６．３０, １２２．２４, １２１．９０, １２１．０９, ７３．８３, ６９．３２, ６０．８７, ５３．６２.
To 20 mL of a dry THF solution of 1.5 g (6.16 mmol) of the compound of Reference Example 1 substituted with argon, 5.8 mL (9.3 mmol) of a 1.5% equivalent 15% n-butyllithium / hexane solution was added, and the mixture was added in an ice bath. After stirring for 20 minutes while cooling, 10 mL of a dry THF solution of 1.2 g (9.24 mmol) of 2- (chloromethyl) pyridine was added to the red solution, and after stirring in an ice bath for a while, cooling to room temperature was continued. Refluxed for 2 days. Then, 30 mL of water was added, extracted several times with 30 mL chloroform, dried over sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. It was purified by Al 2 O 3 column chromatography using a developing solvent 1% methanol-chloroform solution to obtain the title compound (yield 1.75 g (5.24 mmol, 85%)).
1 H NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 300 MHz): δ 8.52-8.59 (d, 2H, H Py-6 ), 7.57-7.78 (m, 2H, H Py-4 ), 7.41 (d, 2H, H Py-3 ), 7.12-7.18 (m, 2H, H Py-5 ), 4.60 (s, 2H, H Py-α ), 3.92 ( s, 4H, HPy-α ), 3.73 (t, 2H, HCH2-O ), 2.91 (t, 2H, HN -CH2 ).
13 C NMR (CDCl 3 , 75 MHz): δ 159.71, 158.53, 149.00, 148.81, 136.51, 136.30, 122.24, 121.90, 121.09, 73.83, 69.32, 60.87, 53.62.
（実施例９）
２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン（化合物９）の製造
Example 9
Production of 2- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxy} methylquinoline (Compound 9)
アルゴン置換した、参考例１の化合物１．５ｇ（６．１６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液２０ｍＬに１．５当量分の１５％ｎ−ブチルリチウム/ヘキサン溶液５．８ｍＬ (９．３ｍｍｏｌ)を加えて氷浴で冷やしながら２０分間撹拌した後、その赤色溶液に１．５当量の２−(クロロメチル)キノリン １．７ｇ (９．２４ｍｍｏｌ)の乾燥ＴＨＦ溶液１０ｍＬを加え、３分間アルゴン下氷浴中で撹拌したあと室温に上げてそのまま２日間還流した。その後、水３０ｍＬを加えクロロホルムで数回抽出したのち硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ減圧濃縮した。残渣を展開溶媒１％メタノール−クロロホルム溶液のＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーにより精製することにより、表題化合物を得た（収量９６４ｍｇ（２．５ｍｍｏｌ，２３％））。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，３００ＭＨｚ):δ８．５０−８．６０ (ｄ，２Ｈ), ８．１５−８．２０ (ｄ，１Ｈ), ８．００−８．１３ (ｄ，１Ｈ), ７．８ (ｄ，１Ｈ), ７．７０ (ｔ，１Ｈ), ７．５０−７．６３ (ｍ，６Ｈ), ７．１０ (ｔｄ，２Ｈ), ４．７８(ｓ，２Ｈ), ３．９６ (ｓ，４Ｈ), ３．７６ (ｔ，２Ｈ), ２．９５ (ｔ，２Ｈ).
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ):δ１６０．４６, １５９．９５, １４９．７８, １４９．５４, １４８．１８, １３７．４６, １３７．０８, １３０．２６, １２９．５４, １２８．１８, １２６．９４, １２３．６１, １２２．５４, １２０．０３, ７５．２４, ７０．１８, ６１．８０, ５４．４９.
5.8 mL (9.3 mmol) of a 15% n-butyllithium / hexane solution of 1.5 equivalents was added to 20 mL of a dry THF solution of 1.5 g (6.16 mmol) of the compound of Reference Example 1, which was substituted with argon, and iced. After stirring for 20 minutes while cooling in a bath, 10 mL of a dry THF solution of 1.5 g of 2- (chloromethyl) quinoline 1.7 g (9.24 mmol) was added to the red solution, and the mixture was kept in an ice bath under argon for 3 minutes. After stirring, the mixture was raised to room temperature and refluxed for 2 days. Then, 30 mL of water was added, extracted several times with chloroform, sodium sulfate was added, dried and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by Al 2 O 3 column chromatography using a developing solvent 1% methanol-chloroform solution to obtain the title compound (yield 964 mg (2.5 mmol, 23%)).
1 H NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 300 MHz): δ 8.50-8.60 (d, 2H), 8.15-8.20 (d, 1H), 8.00-8.13 (d, 1H), 7.8 (d, 1H), 7.70 (t, 1H), 7.50-7.63 (m, 6H), 7.10 (td, 2H), 4.78 (s, 2H) ), 3.96 (s, 4H), 3.76 (t, 2H), 2.95 (t, 2H).
13 C NMR (CDCl 3 , 75 MHz): δ 160.46, 159.95, 149.78, 149.54, 148.18, 137.46, 137.08, 130.26, 129.54, 128.18, 126.94, 123.61, 122.54, 120.03, 75.24, 70.18, 61.80, 54.49.
（実施例１０）
２−｛２−[Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン（化合物１０）の製造
(Example 10)
Preparation of 2- {2- [N-methyl-N- (2-pyridylmethyl) amino] ethoxy} methylpyridine (Compound 10)
アルゴン置換したＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノエタノール０．９２４ｇ（５．５６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液２０ｍＬに１．５当量分の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液 ５．２２ｍＬ（８．３６ｍｍｏｌ）を加え氷浴で冷やしながら２０分間撹拌した後、その赤色溶液に２−（クロロメチル）ピリジン１．０７ｇ（８．３６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液１０ｍＬを加え、しばらくアルゴン下氷浴中で撹拌後室温まで冷やし、続けて２日間還流した。その後、４０ｍＬの水を加え、４０ｍＬクロロホルムで数回抽出し硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧蒸留を行った。それを展開溶媒１％メタノール−クロロホルム溶液を用いてＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（収量０．４３１ｇ（１．６７ｍｍｏｌ，３０％））。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，３００ＭＨｚ):δ８．５４−８．５５ (ｄ，２Ｈ，ＨＰｙ−６), ７．６４−７．６８ (ｍ，２Ｈ，ＨＰｙ−４), ７．４４−７．４８ (ｍ，２Ｈ，ＨＰｙ−３), ７．１６−７．１７ (ｍ，２Ｈ，ＨＰｙ−５), ４．６５ (ｓ，２Ｈ, ＨＰｙ−α), ３．７１−３．７６ (ｍ, ４Ｈ, ＨＰｙ−α, ＨＣＨ２−Ｏ), ２．７６−２．８０ (ｔ，２Ｈ，ＨＮ−ＣＨ２), ２．３６ (ｓ，３Ｈ，ＨＣＨ３).
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，７５．０ＭＨｚ):δ１５９．０４, １５８．３９, １４８．９７, １３６．５３, １２３．０６, １２２．２７, １２２．１３, １２１．９３, １２１．７９, １２１．２２, ７３．７６４, ６８．９４２, ６３．９７５, ５６．６９４, ４２．９２５
Argon-substituted N-methyl-N- (2-pyridylmethyl) aminoethanol 0.924 g (5.56 mmol) in dry THF solution 20 mL, 1.5 equivalents of 1.6 M n-butyllithium / hexane solution 5.22 mL (8.36 mmol) was added, and the mixture was stirred for 20 minutes while cooling in an ice bath. Then, 10 mL of a dry THF solution of 1.07 g (8.36 mmol) of 2- (chloromethyl) pyridine was added to the red solution, and the ice bath was kept under argon for a while. After stirring, the mixture was cooled to room temperature and then refluxed for 2 days. Thereafter, 40 mL of water was added, extracted several times with 40 mL chloroform, dried over sodium sulfate, and distilled under reduced pressure. It was purified by Al 2 O 3 column chromatography using a developing solvent 1% methanol-chloroform solution to obtain the title compound (yield 0.431 g (1.67 mmol, 30%)).
1 H NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 300 MHz): δ 8.54-8.55 (d, 2H, H Py-6 ), 7.64-7.68 (m, 2H, H Py-4 ), 7.44-7.48 (m, 2H, H Py-3 ), 7.16-7.17 (m, 2H, H Py-5 ), 4.65 (s, 2H, H Py-α ), 3.71-3.76 (m, 4H, HPy- [ alpha] , HCH2 -O ), 2.76-2.80 (t, 2H, HN -CH2 ), 2.36 (s, 3H, H CH3 ).
13 C NMR (CDCl 3 , 75.0 MHz): δ 159.04, 158.39, 148.97, 136.53, 123.06, 122.27, 122.13, 121.93, 121.79, 121. 22, 73.764, 68.942, 63.975, 56.694, 42.925
（実施例１１）
２−｛２−[Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン（化合物１１）の製造
(Example 11)
Preparation of 2- {2- [N-methyl-N- (2-pyridylmethyl) amino] ethoxy} methylquinoline (Compound 11)
アルゴン置換したＮ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル)アミノエタノール １．０３ｇ（６．１７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液２０ｍＬに約１．５当量分の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液 ５．８０ｍＬ (９．３０ｍｍｏｌ)を加え氷浴で冷やしながら２０分間撹拌した後、その赤色溶液に２−（クロロメチル）キノリン １．６４ｇ（９．２４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液１０ｍＬを加え、しばらくアルゴン下氷浴中で撹拌後室温まで冷やし、続けて２日間還流した。その後、３０ｍＬの水を加え、３０ｍＬクロロホルムで数回抽出し硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧蒸留を行った。それを展開溶媒１％メタノール−クロロホルム溶液を用いてＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（収量０．１０５ｇ（０．３４１ｍｍｏｌ，５．５％））。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，３００ＭＨｚ):δ８．５３−８．５５ (ｄ，１Ｈ), ８．１４−８．１７ (ｍ，１Ｈ), ８．０３−８．０６ (ｍ，１Ｈ), ７．８０−７．８２ (ｍ，１Ｈ), ７．６１−７．７４ (ｍ，３Ｈ), ７．４６−７．５５ (ｍ，２Ｈ), ７．１３−７．１７ (ｍ，１Ｈ), ４．８３ (ｓ，２Ｈ), ３．７６−４．８２ (ｍ，４Ｈ), ２．８０−３．７４ (ｔ，２Ｈ), ２．３７ (ｓ，３Ｈ).
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，７５．０ＭＨｚ) :δ１５８．９１, １４８．７９, １４７．１６, １３６．５６, １３６．２０, １２９．３４, １２８．６５, １２７．３７, １２６．０３, １２２．９７, １２１．８０, １１９．１５, ７４．２１７, ６８．９４２, ６３．８１３, ５６．５９７, ４２．７８０.
4. About 1.5 equivalents of 1.6 M n-butyllithium / hexane solution in 20 mL of dry THF solution of 1.03 g (6.17 mmol) of N-methyl-N- (2-pyridylmethyl) aminoethanol substituted with argon After adding 80 mL (9.30 mmol) and stirring for 20 minutes while cooling in an ice bath, 10 mL of a dry THF solution of 1.64 g (9.24 mmol) of 2- (chloromethyl) quinoline was added to the red solution, and the mixture was iced under argon for a while. After stirring in the bath, the mixture was cooled to room temperature and then refluxed for 2 days. Thereafter, 30 mL of water was added, extracted several times with 30 mL chloroform, dried over sodium sulfate, and distilled under reduced pressure. It was purified by Al 2 O 3 column chromatography using a developing solvent 1% methanol-chloroform solution to obtain the title compound (yield 0.105 g (0.341 mmol, 5.5%)).
1 H NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 300 MHz): δ 8.53-8.55 (d, 1H), 8.14-8.17 (m, 1H), 8.03-8.06 (m, 1H), 7.80-7.82 (m, 1H), 7.61-7.74 (m, 3H), 7.46-7.55 (m, 2H), 7.13-7.17 ( m, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.76-4.82 (m, 4H), 2.80-3.74 (t, 2H), 2.37 (s, 3H).
13 C NMR (CDCl 3 , 75.0 MHz): δ 158.91, 148.79, 147.16, 136.56, 136.20, 129.34, 128.65, 127.37, 126.03, 122. 97, 121.80, 119.15, 74.217, 68.942, 63.813, 56.597, 42.780.
（実施例１２）
２−｛２−[Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン（化合物１２）の製造
(Example 12)
Preparation of 2- {2- [N- (2-pyridylmethyl) -N- (2-quinolylmethyl) amino] ethoxy} methylpyridine (Compound 12)
アルゴン置換したＮ−（２−ピリジルメチル)−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノエタノール ０．４５２ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液２０ｍＬに約１．５当量分の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液１．４ｍＬ（２．２５ｍｍｏｌ）を加え氷浴で冷やしながら２０分間撹拌した後、その赤色溶液に２−（クロロメチル）ピリジン ０．２８９ｇ（２．２７ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液１０ｍＬを加え、しばらくアルゴン下氷浴中で撹拌後室温まで冷やし、続けて２日間還流させた。その後、３０ｍＬの水を加え、３０ｍＬクロロホルムで数回抽出し硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧蒸留を行った。それを展開溶媒１％メタノール−クロロホルム溶液を用いてＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製することにより表題化合物を得た（収量０．２２４ｇ（０．５８１ｍｍｏｌ，３８％））。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，３００ＭＨｚ):δ８．５１−８．５３ (ｄ，２Ｈ), ８．０３−８．１１ (ｍ，２Ｈ), ７．７１−７．７７ (ｍ，２Ｈ), ７．５７−７．６９ (ｍ，３Ｈ), ７．４８−７．５３ (ｔ，１Ｈ), ７．３８−７．４１ (ｄ，１Ｈ), ７．１１−７．１７ (ｍ，２Ｈ), ４．６０ (ｓ，２Ｈ), ４．１０ (ｓ，２Ｈ), ３．９８ (ｓ，２Ｈ), ３．７３−３．７６ (ｔ，２Ｈ), ２．９４−２．９８ (ｔ，２Ｈ).
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，７５．０ＭＨｚ): δ１６０．５２, １５９．５５, １５８．４３, １４８．８９, １４７．３８, １３６．５７, １２９．２６, １２７．２７, １２６．０１, １２２．９７, １２２．１４, １２１．１１, ７３．７３２, ６９．３３１, ６１．６２９, ６０．９６６, ５３．７６６.
About 1.5 equivalents of 1.6M n-butyllithium / 20 mL of a dry THF solution of 0.452 g (1.54 mmol) of N- (2-pyridylmethyl) -N- (2-quinolylmethyl) aminoethanol substituted with argon After adding 1.4 mL (2.25 mmol) of hexane solution and stirring for 20 minutes while cooling in an ice bath, 10 mL of a dry THF solution of 0.289 g (2.27 mmol) of 2- (chloromethyl) pyridine was added to the red solution, After stirring for a while in an ice bath under argon, the mixture was cooled to room temperature and then refluxed for 2 days. Thereafter, 30 mL of water was added, extracted several times with 30 mL chloroform, dried over sodium sulfate, and distilled under reduced pressure. It was purified by Al 2 O 3 column chromatography using a developing solvent 1% methanol-chloroform solution to obtain the title compound (yield 0.224 g (0.581 mmol, 38%)).
1 H NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 300 MHz): δ 8.51-8.53 (d, 2H), 8.03-8.11 (m, 2H), 7.71-7.77 (m, 2H), 7.57-7.69 (m, 3H), 7.48-7.53 (t, 1H), 7.38-7.41 (d, 1H), 7.11-7.17 ( m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.73-3.76 (t, 2H), 2.94-2 98 (t, 2H).
13 C NMR (CDCl 3 , 75.0 MHz): δ 160.52, 159.55, 158.43, 148.89, 147.38, 136.57, 129.26, 127.27, 126.01, 122. 97, 122.14, 121.11, 73.732, 69.331, 61.629, 60.966, 53.766.
（実施例１３）
２−｛２−[Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン（化合物１３）の製造
(Example 13)
Preparation of 2- {2- [N- (2-pyridylmethyl) -N- (2-quinolylmethyl) amino] ethoxy} methylquinoline (Compound 13)
アルゴン置換したＮ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノエタノール ０．４４８ｇ（１．５３ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液２０ｍＬに約１．５当量分の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液 １．４ｍＬ（２．２５ｍｍｏｌ）を加え氷浴で冷やしながら２０分間撹拌した後、その赤色溶液に２−（クロロメチル）キノリン ０．４０２ｇ（２．２６ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ溶液１０ｍＬを加え、しばらくアルゴン下氷浴中で撹拌後室温まで冷やし、続けて２日間還流させた。その後、３０ｍＬの水を加え、３０ｍＬクロロホルムで数回抽出し硫酸ナトリウムで乾燥させ減圧蒸留を行った。それを展開溶媒１％メタノール−クロロホルム溶液を用いてＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーで精製することにより、表題化合物を得た（収量０．１５９ｇ（０．３６７ｍｍｏｌ，２４％））。
1Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，３００ＭＨｚ):δ８．５０−８．５２ (ｄ，１Ｈ), ８．０１−８．１１ (ｍ，３Ｈ), ７．２７−７．８０ (ｍ，８Ｈ), ７．１０−７．１４ (ｍ，１Ｈ), ４．７７ (ｓ，２Ｈ), ４．１１ (ｓ，２Ｈ), ３．９９ (ｓ，２Ｈ), ３．７５−３．７９ (ｔ，２Ｈ), ２．９６−３．００ (ｔ，２Ｈ).
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，７５．０ＭＨｚ):δ１６０．５０, １５９．５５, １５８．１１, １４８．９７, １４７．３８, １３６．６６, １３６．３２, １２９．４６, １２８．８７, １２７．３７, １２６．１４, １２２．９４, １２１．９３, １２０．９５, １１９．２３, ７４．３９５, ６９．３７９, ６１．６６１, ６１．０３０, ５３．７８２.
Argon-substituted N- (2-pyridylmethyl) -N- (2-quinolylmethyl) aminoethanol (0.448 g, 1.53 mmol) in dry THF solution (20 mL), about 1.5 equivalents of 1.6 M n-butyllithium / After adding 1.4 mL (2.25 mmol) of hexane solution and stirring for 20 minutes while cooling in an ice bath, 10 mL of a dry THF solution of 0.402 g (2.26 mmol) of 2- (chloromethyl) quinoline was added to the red solution, After stirring for a while in an ice bath under argon, the mixture was cooled to room temperature and then refluxed for 2 days. Thereafter, 30 mL of water was added, extracted several times with 30 mL chloroform, dried over sodium sulfate, and distilled under reduced pressure. It was purified by Al 2 O 3 column chromatography using a developing solvent 1% methanol-chloroform solution to obtain the title compound (yield 0.159 g (0.367 mmol, 24%)).
1 H NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 300 MHz): δ 8.50-8.52 (d, 1H), 8.01-8.11 (m, 3H), 7.27-7.80 (m, 8H), 7.10-7.14 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.11 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.75-3.79. (t, 2H), 2.96-3.00 (t, 2H).
13 C NMR (CDCl 3 , 75.0 MHz): δ 160.50, 159.55, 158.11, 148.97, 147.38, 136.66, 136.32, 129.46, 128.87, 127. 37, 126.14, 122.94, 121.93, 120.95, 119.23, 74.395, 69.379, 61.661, 61.030, 53.782.
（実施例１４）
Ｓ，Ｓ’−ビス（２−キノリル）エタンジチオール（化合物１４）の製造
(Example 14)
Production of S, S′-bis (2-quinolyl) ethanedithiol (Compound 14)
以下の文献の記載に従い、表題化合物を合成した。
Amendola V, Mangano C, Pallavicini P, Zema M, Inorg. Chem. 42, 6056-6062(2003)
The title compound was synthesized as described in the following literature.
Amendola V, Mangano C, Pallavicini P, Zema M, Inorg. Chem. 42, 6056-6062 (2003)
具体的には、１，２−エタンジチオール ４６．９ｍｇ（０．５０ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム １．４２ｇ（１０．３ｍｍｏｌ）にアセトニトリル (硫酸カルシウムで乾燥させたもの)懸濁液１０ｍＬに、２−クロロメチルキノリン２１４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）にアセトニトリル ８ｍＬを加えた懸濁液を加え、１．５日間還流を行った。室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮し、アセトニトリル洗浄を行い、表題化合物を白色粉末として得た（８２ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ），収率４４％）。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, Ｍｅ４Ｓｉ, ４００ ＭＨｚ) :δ ８．０８ (ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ), ８．００ (ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３Ｈｚ), ７．７７ (ｍ，２Ｈ), ７．６７ (ｍ，２Ｈ), ７．５１ (ｍ，４Ｈ), ３．９８ (ｓ，４Ｈ), ２．７１ (ｓ，４Ｈ)
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, Ｍｅ４Ｓｉ, １００．５ ＭＨｚ) :δ １５８．５, １４７．１, １３６．６, １２９．３, １２８．８, １２７．２, １２６．７, １２６．１, １２０．１, ３８．５, ３１．１
Specifically, 46.9 mg (0.50 mmol) of 1,2-ethanedithiol and 1.42 g (10.3 mmol) of potassium carbonate in 10 mL of a suspension of acetonitrile (dried with calcium sulfate) was added 2-chloro. A suspension obtained by adding 8 mL of acetonitrile to 214 mg (1.00 mmol) of methylquinoline was added and refluxed for 1.5 days. After cooling to room temperature and distilling off the solvent under reduced pressure, water was added and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure, and washed with acetonitrile to give the title compound as a white powder (82 mg (0.22 mmol), yield 44%).
1 H NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 400 MHz): δ 8.08 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 8.00 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.77 ( m, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.51 (m, 4H), 3.98 (s, 4H), 2.71 (s, 4H)
13 C NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 100.5 MHz): δ 158.5, 147.1, 136.6, 129.3, 128.8, 127.2, 126.7, 126.1, 120.1, 38.5, 31.1
（実施例１５）
Ｓ，Ｓ’−ビス（ベンゾチアゾリルメチル）エタンジチオール（化合物１５）の製造
(Example 15)
Production of S, S′-bis (benzothiazolylmethyl) ethanedithiol (Compound 15)
２−クロロメチルベンゾチアゾール１８３．６ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム １．３８ｇ（１０．１ｍｍｏｌ）にアセトニトリル (硫酸カルシウムで乾燥させたもの) ２０ｍＬ懸濁液に１，２−エタンジチオール４０．０ μＬ （０．５ｍｍｏｌ）、１．５日間還流を行った。反応懸濁液を室温まで冷却し、溶媒を減圧留去した後、水を加えてクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した後、減圧濃縮し、褐色油状物１７９ｍｇ を得た。該油状物をアセトニトリルで再結晶を行ったところ、表題化合物を黄色粉末として得た（９２．８ｍｇ（０．２４ｍｍｏｌ）, 収率４８％）。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, Ｍｅ４Ｓｉ, ４００ ＭＨｚ) :δ ７．９３ (ｍ，２Ｈ), ７．８３ (ｍ，２Ｈ), ７．４５ (ｍ，２Ｈ), ７．３７ (ｍ，２Ｈ), ４．１３(ｓ，４Ｈ), ２．８５ (ｓ，４Ｈ)
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３，Ｍｅ４Ｓｉ，１００．５ＭＨｚ):δ １６９．５, １５２．８, １３５．６, １２９．５, １２６．０, １２５．１, １２２．８, １２１．６, ３４．０, ３１．６
183.6 mg (1.00 mmol) of 2-chloromethylbenzothiazole and 1.38 g (10.1 mmol) of potassium carbonate in acetonitrile (dried with calcium sulfate) 20 mL of 1,2-ethanedithiol 40.0 μL (0.5 mmol) was refluxed for 1.5 days. The reaction suspension was cooled to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 179 mg of a brown oil. The oil was recrystallized from acetonitrile to give the title compound as a yellow powder (92.8 mg (0.24 mmol), yield 48%).
1 H NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 400 MHz): δ 7.93 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.45 (m, 2H), 7.37 (m, 2H) ), 4.13 (s, 4H), 2.85 (s, 4H)
13 C NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 100.5 MHz): δ 169.5, 152.8, 135.6, 129.5, 126.0, 125.1, 122.8, 121.6, 34 0.0, 31.6
（実施例１６）
２，５，８−トリチア−１，９−ビス（２−キノリル）ノナン（化合物１６）の製造
(Example 16)
Production of 2,5,8-trithia-1,9-bis (2-quinolyl) nonane (Compound 16)
２−クロロメチルキノリン２１４ｍｇ（１．００ｍｍｏｌ）と炭酸カリウム１．３０ｇ（９．３７ｍｍｏｌ）のアセトニトリル (硫酸カルシウムで乾燥させたもの)懸濁液１０ｍＬに２，２’−チオジエタンチオール７７．０μＬ（０．５０ｍｍｏｌ）を加え、２日間還流を行った。反応懸濁液を室温まで冷却し、溶媒を留去した後、残渣をクロロホルムと水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮すると橙色油状物を得た。これをアセトニトリルから再結晶することで表題化合物を黄白色固体として得た（２０２ｍｇ (０．４６ｍｍｏｌ), 収率９２％）。
１Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ３, Ｍｅ４Ｓｉ, ４００ ＭＨｚ):δ ８．１１ (ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ), ８．０３ (ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５Ｈｚ), ７．７８ (ｍ，２Ｈ), ７．６８ (ｍ，２Ｈ), ７．５１ (ｍ，４Ｈ), ４．００ (ｓ，４Ｈ), ４．１０−３．９４ (ｍ，１６Ｈ), ２．６３(ｍ，８Ｈ)
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, Ｍｅ４Ｓｉ, １００．５ ＭＨｚ):δ １５８．７, １４７．１, １３６．８, １２９．５, １２８．９, １２７．３, １２６．８, １２６．２, １２１．０, ３８．５, ３１．７, ３１．３
77.0 μL of 2,2′-thiodiethanethiol was added to 10 mL of a suspension of 214 mg (1.00 mmol) of 2-chloromethylquinoline and 1.30 g (9.37 mmol) of potassium carbonate in acetonitrile (dried with calcium sulfate). (0.50 mmol) was added and refluxed for 2 days. The reaction suspension was cooled to room temperature, the solvent was distilled off, and the residue was extracted with chloroform and water. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give an orange oil. This was recrystallized from acetonitrile to obtain the title compound as a pale yellow solid (202 mg (0.46 mmol), yield 92%).
1 H NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 400 MHz): δ 8.11 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 8.03 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.78 ( m, 2H), 7.68 (m, 2H), 7.51 (m, 4H), 4.00 (s, 4H), 4.10-3.94 (m, 16H), 2.63 (m , 8H)
13 C NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 100.5 MHz): δ 158.7, 147.1, 136.8, 129.5, 128.9, 127.3, 126.8, 126.2, 121.0, 38.5, 31.7, 31.3
（実施例１７）
２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(５，６，７−トリメトキシキノリル)]ノナン（化合物１７）の製造
(Example 17)
Preparation of 2,5,8-trithia-1,9-bis [2- (5,6,7-trimethoxyquinolyl)] nonane (compound 17)
５，６，７−トリメトキシ−２−クロロメチルキノリン ２７８ｍｇ (１．００ｍｍｏｌ)と炭酸カリウム １．３８ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル (硫酸カルシウムで乾燥させたもの)懸濁液１０ｍＬに２，２’−チオジエタンチオール７７．０μＬ （０．５ｍｍｏｌ）加え、還流を行った。反応懸濁液を室温まで冷却し、溶媒を留去した後、残渣をクロロホルムと水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することで、褐色油状物５１９ｍｇを得た。該油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒：酢酸エチル : ヘキサン＝２：３，０．１％ 酢酸)で精製することにより、表題化合物を黄色油状物として得た（２０１ｍｇ (０．３３ｍｍｏｌ), 収率６５％）。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, Ｍｅ４Ｓｉ, ４００ ＭＨｚ):δ８．３１ (ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５), ７．３６ (ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．５), ７．２７ (ｓ，２Ｈ), ４．０５−３．９６ (ｍ，２２Ｈ), ２．６６ (ｍ，４Ｈ)
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, Ｍｅ４Ｓｉ, １００．５ＭＨｚ):δ１５８．０, １５５．９, １４６．７, １４４．８, １４０．５, １３１．３, １１８．６, １１７．８, １０３．６, ６１．６, ６１．２, ５６．２, ３８．２, ３１．７, ３１．４
5,6,7-trimethoxy-2-chloromethylquinoline 278 mg (1.00 mmol) and potassium carbonate 1.38 g (10.0 mmol) in acetonitrile (dried with calcium sulfate) -Thiodietanethiol 77.0 microliters (0.5 mmol) was added, and it refluxed. The reaction suspension was cooled to room temperature, the solvent was distilled off, and the residue was extracted with chloroform and water. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 519 mg of a brown oil. The oil was purified by silica gel column chromatography (developing solvent: ethyl acetate: hexane = 2: 3, 0.1% acetic acid) to give the title compound as a yellow oil (201 mg (0.33 mmol), Yield 65%).
1 H NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 400 MHz): δ 8.31 (d, 2H, J = 8.5), 7.36 (d, 2H, J = 8.5), 7.27 (s , 2H), 4.05-3.96 (m, 22H), 2.66 (m, 4H)
13 C NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 100.5 MHz): δ 158.0, 155.9, 146.7, 144.8, 140.5, 131.3, 118.6, 117.8, 103. 6, 61.6, 61.2, 56.2, 38.2, 31.7, 31.4
（実施例１８）
２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(６−メトキシキノリル)]ノナン（化合物１８）の製造
(Example 18)
Preparation of 2,5,8-trithia-1,9-bis [2- (6-methoxyquinolyl)] nonane (Compound 18)
６−メトキシ−２−クロロメチルキノリン８３０ｍｇ (４．００ｍｍｏｌ)と炭酸カリウム ４．１４ｇ (３０．０ｍｍｏｌ)のアセトニトリル (硫酸カルシウムで乾燥させたもの)懸濁液５０ｍＬに２，２’−チオジエタンチオール３０８μＬ (２．００ｍｍｏｌ)加え、還流を行った。反応懸濁液を室温まで冷却し、溶媒を留去した後、残渣をクロロホルムと水で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧濃縮することで、褐色油状物１．０８ｇを得た。該油状物を、アセトニトリルを用いて再結晶を行うことにより、表題化合物を白褐色粉末として得た（５６９ｍｇ (１．１５ｍｍｏｌ), 収率５７％）。
１Ｈ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, Ｍｅ４Ｓｉ, ４００ＭＨｚ):δ８．０１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３）, ７．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９．３), ７．４６ (ｄ，２Ｈ，Ｊ＝８．３), ７．３４−７．３１ (ｄｄ，２Ｈ，Ｊ＝２．７), ７．０４(ｓ，２Ｈ), ３．９６ (ｓ，４Ｈ), ３．９２ (ｓ，６Ｈ), ２．６８−２．６１ (ｍ，８Ｈ)
１３Ｃ ＮＭＲ (ＣＤＣｌ３, Ｍｅ４Ｓｉ, １００．５ ＭＨｚ):δ１５７．４, １５６．０, １４３．２, １３５．６, １３０．３, １２７．８, １２２．０, １２１．３, １０５．１, ５５．５, ３８．４, ３１．７, ３１．３
2,2′-thiodiethane was added to 50 mL of a suspension of 830 mg (4.00 mmol) of 6-methoxy-2-chloromethylquinoline and 4.14 g (30.0 mmol) of potassium carbonate (dried with calcium sulfate). Thiol 308 μL (2.00 mmol) was added and refluxed. The reaction suspension was cooled to room temperature, the solvent was distilled off, and the residue was extracted with chloroform and water. The organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to obtain 1.08 g of a brown oil. The oil was recrystallized from acetonitrile to give the title compound as a white brown powder (569 mg (1.15 mmol), 57% yield).
1 H NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 400 MHz): δ 8.01 (d, 2H, J = 8.3), 7.92 (d, 2H, J = 9.3), 7.46 (d, 2H, J = 8.3), 7.34-7.31 (dd, 2H, J = 2.7), 7.04 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.92 ( s, 6H), 2.68-1.61 (m, 8H)
13 C NMR (CDCl 3 , Me 4 Si, 100.5 MHz): δ 157.4, 156.0, 143.2, 135.6, 130.3, 127.8, 122.0, 121.3, 105 .1, 55.5, 38.4, 31.7, 31.3
参考例１、２及び実施例２〜７の化合物についての代表的なＮＭＲスペクトルを図１〜８にそれぞれ示す。 Representative NMR spectra for the compounds of Reference Examples 1 and 2 and Examples 2 to 7 are shown in FIGS.
（試験例１）
マウス肥満細胞の脱顆粒反応に対する実施例化合物の効果
マウス大腿骨から髄液を採取し、増殖因子としてＩＬ−３を含む調製培地下にて培養したマウス骨髄由来肥満細胞（ｍＢＭＭＣ）を評価系に使用した。
(Test Example 1)
Effect of Example Compound on Megranulation of Mouse Mast Cells Cerebrospinal fluid was collected from mouse femur and mouse bone marrow-derived mast cells (mBMMC) cultured in a preparation medium containing IL-3 as a growth factor were used as an evaluation system. used.
脱顆粒量測定試験
１．０μｇ／ｍＬのＩｇＥを含む調製培地を用いて３ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように２４ｗｅｌｌプレートにｍＢＭＭＣを播種した。３７℃, ５％ＣＯ２インキュベータ内で４時間培養後、測定濃度に希釈した実施例化合物 (０．２％ＤＭＳＯ)を加え、さらに２時間反応させた。細胞をタイロード緩衝液を用いて２回洗浄後、１ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるようにＶ底の９６ｗｅｌｌプレートに移し、３７℃で５分間静置した。抗原であるＤＮＰ−ＨＳＡを至適濃度加え、３７℃で３０分間反応させ脱顆粒を惹起した。上清 (遊離画分)の一部を吸光度測定用９６ｗｅｌｌプレートに移し、残った上清を取り除き細胞抽出用緩衝液を加え、得られた細胞抽出液の上清 (細胞内画分)を同様に９６ｗｅｌｌプレートに移した。用時調製した酵素反応溶液を加え、３７℃で１時間反応させた。反応停止溶液を用いて反応停止後プレートリーダーを用いβ−ｈｅｘｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅ活性を測定した。
遊離率は以下の式より求め、ＩＣ５０はＫａｌｅｉｄａＧｒａｐｈ (Ｓｙｎｅｒｇｙ Ｓｏｆｔｗａｒｅ)を用いて算出した。
遊離率 (％) = 上清画分 / (上清画分 + 細胞内画分) ｘ １００
Degranulation amount measurement test mBMMC was seeded on a 24-well plate using a prepared medium containing 1.0 μg / mL of IgE so as to be 3 × 10 5 cells / well. After culturing in a 37 ° C., 5% CO 2 incubator for 4 hours, the Example compound (0.2% DMSO) diluted to the measured concentration was added, and the mixture was further reacted for 2 hours. The cells were washed twice with Tyrode's buffer, transferred to a V-bottom 96-well plate at 1 × 10 5 cells / well, and allowed to stand at 37 ° C. for 5 minutes. DNP-HSA, an antigen, was added at an optimal concentration and reacted at 37 ° C. for 30 minutes to induce degranulation. Transfer a portion of the supernatant (free fraction) to a 96-well plate for absorbance measurement, remove the remaining supernatant, add cell extraction buffer, and use the resulting cell extract supernatant (intracellular fraction) in the same manner. Transfer to 96-well plate. The enzyme reaction solution prepared at the time of use was added and reacted at 37 ° C. for 1 hour. After stopping the reaction using the reaction stopping solution, β-hexosaminidase activity was measured using a plate reader.
The liberation rate was determined from the following formula, and IC 50 was calculated using KaleidaGraph (Synergy Software).
Release rate (%) = supernatant fraction / (supernatant fraction + intracellular fraction) x 100
結果
１．各実施例化合物の脱顆粒阻害活性測定
各実施例化合物の阻害活性を１〜２００μＭの濃度範囲で調べた。脱顆粒量をβ−ｈｅｘｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅ活性を用いて測定し、無刺激時のβ−ｈｅｘｏｓａｍｉｎｉｄａｓｅの遊離率を０％、抗原により誘発された遊離率を１００％とした時の脱顆粒反応の程度を示している。図９〜１５より化合物１〜１８について阻害活性が確認された。化合物１〜１８のいずれの化合物も、用量依存的にマウス肥満細胞の脱顆粒反応を抑制した。
これらの結果より、化合物１〜１８は脱顆粒阻害剤であり、抗アレルギー剤及び抗炎症剤として有望であることが示唆された。
result
1. Measurement of degranulation inhibitory activity of each Example compound The inhibitory activity of each Example compound was examined in a concentration range of 1 to 200 μM. The amount of degranulation was measured using β-hexosaminidase activity, showing the degree of degranulation reaction when the release rate of β-hexosaminidase when unstimulated was 0% and the release rate induced by antigen was 100%. Yes. The inhibitory activity was confirmed about the compounds 1-18 from FIGS. All of the compounds 1 to 18 inhibited the degranulation reaction of mouse mast cells in a dose-dependent manner.
From these results, it was suggested that Compounds 1 to 18 are degranulation inhibitors and are promising as antiallergic agents and antiinflammatory agents.
２．化合物１、５、８〜１３及び化合物１４〜１８の阻害活性の比較
同一ロットのｍＢＭＭＣを使用し、同時に測定を行うことで、化合物１、５、８〜１３及び化合物１４〜１８の阻害活性を詳細に比較した。図９、図１１、図１３及び図１４より化合物１、５、８〜１３のＩＣ５０値を算出した結果を表１に、図１５より化合物１４〜１８のＩＣ５０値を算出した結果を表２に示す。
2. Comparison of inhibitory activity of compound 1, 5, 8-13 and compound 14-18 By using mBMMC of the same lot and measuring at the same time, inhibitory activity of compound 1, 5, 8-13 and compound 14-18 was observed. Compared in detail. The results of calculating the IC 50 values of Compounds 1, 5 , 8-13 from FIGS. 9, 11, 13 and 14 are shown in Table 1, and the results of calculating the IC 50 values of Compounds 14-18 from FIG. It is shown in 2.
化合物１、８、９、１０及び１１について、ＩＣ５０値がそれぞれ４１、２０、１０、８０及び３０μＭの脱顆粒阻害能を確認することができた。一方、化合物５、１２及び１３のＩＣ５０は８、３及び３μＭであり、高い脱顆粒阻害能を示すことが確認された。 With respect to compounds 1, 8, 9, 10 and 11, it was possible to confirm the degranulation inhibitory ability with IC 50 values of 41, 20, 10, 80 and 30 μM, respectively. On the other hand, IC 50 of compounds 5, 12 and 13 were 8, 3 and 3 μM, and it was confirmed that the compounds showed high ability to inhibit degranulation.
化合物１４、１５、１６、１７及び１８のＩＣ５０値はそれぞれ４、１０、４、６及び３μＭであり、高い脱顆粒阻害能を確認することができた。 The IC 50 values of Compounds 14, 15, 16, 17 and 18 were 4, 10, 4, 6 and 3 μM, respectively, and a high ability to inhibit degranulation could be confirmed.
これらの結果より、化合物１、５、８〜１８は脱顆粒阻害剤であり、抗アレルギー剤及び抗炎症剤として有望であることが示唆された。 From these results, it was suggested that Compounds 1, 5, and 8 to 18 are degranulation inhibitors and are promising as antiallergic agents and antiinflammatory agents.
（試験例２）
受身皮膚アナフィラキシー試験
試験方法
０．５ｍｇのＩｇＥをマウス耳介部に皮内投与し、受動感作を行った。一晩経過後に、化合物６又は７をそれぞれ３０ｍｇ／ｋｇを尾静脈内投与して、１５分後に、ＤＮＰ−ＨＳＡをエバンスブルーと共に投与し、アレルギー反応を惹起させた。１５分後、マウスを屠殺し、感作した耳を分離し、浸潤したエバンスブルーを定量した。結果を図１６に示す。
(Test Example 2)
Passive skin anaphylaxis test
Test Method 0.5 mg of IgE was intradermally administered to the mouse pinna and passive sensitization was performed. After an overnight passage, 30 mg / kg of compound 6 or 7 was each administered intravenously in the tail vein, and 15 minutes later, DNP-HSA was administered together with Evans Blue to induce an allergic reaction. After 15 minutes, mice were sacrificed, sensitized ears were isolated and infiltrated Evans blue was quantified. The results are shown in FIG.
結果
図１６に示すように、化合物６、７は、いずれも受身皮膚アナフィラキシー反応を抑制することが確認された。この結果から、化合物６、７はいずれも抗アレルギー剤として有望であることが示唆された。
Results As shown in FIG. 16, it was confirmed that both compounds 6 and 7 suppress the passive skin anaphylactic reaction. From these results, it was suggested that both compounds 6 and 7 are promising as antiallergic agents.
（試験例３）
マウス肥満細胞のサイトカイン産生に対する実施例化合物の効果
1 μｇ／ｍＬのＩｇＥを含む調製培地を用いて１ｘ１０５ｃｅｌｌｓ／ｗｅｌｌとなるように９６ｗｅｌｌプレートにｍＢＭＭＣを播種した。３７ ℃, ５％ ＣＯ２インキュベータ内で一晩培養後、測定濃度に希釈した実施例化合物 (０．２％ ＤＭＳＯ)を加え、さらに２時間時間反応させた。タイロード緩衝液を用い２回洗浄後、抗原であるＤＮＰ−ＨＳＡ又はＰＭＡを至適濃度加え、３７℃で３時間細胞をインキュベートした。上清を回収し、ＥＬＩＳＡ ｋｉｔを用いてｍＩＬ−６濃度を測定した。
(Test Example 3)
Effect of Example Compounds on Cytokine Production of Mouse Mast Cells
MBMMC was seed | inoculated to 96 well plate so that it might become 1x10 < 5 > cells / well using the preparation medium containing 1 microgram / mL IgE. After overnight culture in a 37 ° C., 5% CO 2 incubator, the Example compound (0.2% DMSO) diluted to the measured concentration was added, and the mixture was further reacted for 2 hours. After washing twice with Tyrode's buffer, an optimal concentration of antigen DNP-HSA or PMA was added, and the cells were incubated at 37 ° C. for 3 hours. The supernatant was collected, and the mIL-6 concentration was measured using an ELISA kit.
結果
化合物１、２、５〜１８のいずれもが、抗原（ＤＮＰ−ＨＳＡ）又はＰＭＡ刺激によるマウス肥満細胞のＩＬ−６産生を用量依存的に抑制した（図１７〜１９）。
Results All compounds 1, 2, and 5-18 suppressed IL-6 production in mouse mast cells by antigen (DNP-HSA) or PMA stimulation in a dose-dependent manner (FIGS. 17-19).
これらの結果から、化合物１、２、５〜１８は強力なサイトカイン産生抑制剤であり、抗アレルギー剤及び抗炎症剤として有望であることが示唆された。 From these results, it was suggested that compounds 1, 2, and 5 to 18 are potent cytokine production inhibitors and are promising as antiallergic agents and antiinflammatory agents.
本発明によれば、脱顆粒反応及びサイトカイン産生を抑制することにより、アレルギー疾患及び炎症性疾患の予防・治療作用を有する化合物及びその製造方法、並びに当該化合物を含有する医薬組成物を提供することができる。 According to the present invention, there are provided a compound having a preventive / therapeutic action on allergic diseases and inflammatory diseases by inhibiting degranulation reaction and cytokine production, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the compound. Can do.
Claims (20)
又は、式（ＩＩa）：
Ｌは、アルキレン基を；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＲ４−を；
Ｙは、結合手、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５−又は−ＳＯ２−を
Ｚは、置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子又は水素原子であるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれが隣接する環炭素原子に結合する場合には、それらは一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素基を形成し、ピリジル基と縮合環を形成していてもよく；
Ｒ３は、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン又は水素原子を；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよい含窒素複素環基を； かつ
ｎは、１乃至４を示す。ただし、式（Ｉa）において、Ｘが−Ｏ−の場合には、Ｙは−ＣＯ−ではなく、また、Ｌがエチレン、Ｘが−Ｏ−、Ｙが結合手で、Ｒ１及びＲ２が共に水素原子で、かつＲ３が２−ピリジル、２−キノリル、又は水素原子の場合には、Ｚは、２−ピリジルメチル又は２−キノリルメチルではなく、また、式（ＩＩa）において、環外の炭素原子と結合するＡ及びＢの環原子に隣接する環原子の少なくとも１つは窒素原子であり、並びにｎが１で、かつＬがエチレン又は１，２−シクロヘキシレンの場合、Ａ、Ｂは同時に非置換の２−キノリル基ではない。]
で表される化合物、或いはその塩。 Formula (Ia):
Or formula (IIa):
L represents an alkylene group;
X represents —O— or —NR 4 —;
Y represents a bond, —CO—, —CONR 5 — or —SO 2 —, and Z represents an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group;
R 1 and R 2 are each independently the same or different and may be an optionally substituted alkyl group, a halogen atom or a hydrogen atom, or R 1 and R 2 are each an adjacent ring carbon When bonded to an atom, they may be taken together to form an optionally substituted 6-membered aromatic hydrocarbon group, forming a condensed ring with the pyridyl group;
R 3 represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted alkyl group, a halogen or a hydrogen atom;
R 4 and R 5 each independently represents an optionally substituted alkyl group or a hydrogen atom;
A and B are each independently the same or different and optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group; and n represents 1 to 4. However, in the formula (Ia), when X is —O—, Y is not —CO—, L is ethylene, X is —O—, Y is a bond, and R 1 and R 2 are When both are hydrogen atoms and R 3 is 2-pyridyl, 2-quinolyl, or a hydrogen atom, Z is not 2-pyridylmethyl or 2-quinolylmethyl, and in formula (IIa), When at least one of the ring atoms adjacent to the A and B ring atoms bonded to the carbon atom is a nitrogen atom, and n is 1 and L is ethylene or 1,2-cyclohexylene, A and B are At the same time, it is not an unsubstituted 2-quinolyl group. ]
Or a salt thereof.
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンズアミド、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸 Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
又はＮ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸 Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
或いはそれらの塩である、請求項１記載の化合物。 N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline,
N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} benzenesulfonamide,
N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} benzamide,
2- [N- (3-trifluoromethylphenyl) amino] -N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline,
2- [N- (3-trifluoromethylphenyl) amino] -N-benzyl-N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline,
2- (4-isobutylphenyl) propionic acid N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} amide,
Or N- (3-trifluoromethylphenyl) anthranilic acid N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} amide,
The compound according to claim 1, which is alternatively a salt thereof.
２，５，８−トリチア−１，９−ビス（２−キノリル）ノナン、
２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(５，６，７−トリメトキシキノリル)]ノナン、
又は２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(６−メトキシキノリル)]ノナン、
或いはそれらの塩である、請求項１記載の化合物。 S, S′-bis (benzothiazolylmethyl) ethanedithiol,
2,5,8-trithia-1,9-bis (2-quinolyl) nonane,
2,5,8-trithia-1,9-bis [2- (5,6,7-trimethoxyquinolyl)] nonane,
Or 2,5,8-trithia-1,9-bis [2- (6-methoxyquinolyl)] nonane,
The compound according to claim 1, which is alternatively a salt thereof.
または、式（ＩＩb）：
Ｌは、アルキレン基を；
Ｘは、−Ｏ−又は−ＮＲ４−を；
Ｙは、結合手、−ＣＯ−、−ＣＯＮＲ５−又は−ＳＯ２−を
Ｚは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基又は置換されていてもよい複素環基を；
Ｒ１及びＲ２は、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン原子又は水素原子であるか、或いは、Ｒ１及びＲ２は、それぞれが隣接する環炭素原子に結合する場合には、それらは一緒になって置換されていてもよい６員の芳香族炭化水素基を形成し、ピリジル基と縮合環を形成していてもよく；
Ｒ３は、置換されていてもよい含窒素複素環基、置換されていてもよいアルキル基、ハロゲン又は水素原子を；
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基又は水素原子を；
Ａ及びＢは、それぞれ独立して、同一又は異なって、置換されていてもよい含窒素複素環基を； かつ
ｎは、１乃至４を示す。ただし、式（Ｉb）において、Ｘが−Ｏ−の場合には、Ｙは−ＣＯ−ではなく、また、式（ＩＩb）において、環外の炭素原子と結合するＡ及びＢの環原子に隣接する環原子の少なくとも１つは窒素原子である。]
で表される化合物、或いはその塩を含有する医薬組成物。 Formula (Ib):
Or formula (IIb):
L represents an alkylene group;
X represents —O— or —NR 4 —;
Y represents a bond, —CO—, —CONR 5 — or —SO 2 —, and Z represents a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group;
R 1 and R 2 are each independently the same or different and may be an optionally substituted alkyl group, a halogen atom or a hydrogen atom, or R 1 and R 2 are each an adjacent ring carbon When bonded to an atom, they may be taken together to form an optionally substituted 6-membered aromatic hydrocarbon group, forming a condensed ring with the pyridyl group;
R 3 represents an optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group, an optionally substituted alkyl group, a halogen or a hydrogen atom;
R 4 and R 5 each independently represents an optionally substituted alkyl group or a hydrogen atom;
A and B are each independently the same or different and optionally substituted nitrogen-containing heterocyclic group; and n represents 1 to 4. However, in the formula (Ib), when X is —O—, Y is not —CO—, and in the formula (IIb), adjacent to the A and B ring atoms bonded to the exocyclic carbon atom. At least one of the ring atoms is a nitrogen atom. ]
The pharmaceutical composition containing the compound represented by these, or its salt.
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝ベンズアミド、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−[Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アミノ]−Ｎ−ベンジル−Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシカルボニル｝アニリン、
２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸 Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
Ｎ−（３−トリフルオロメチルフェニル）アントラニル酸 Ｎ−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エチル｝アミド、
２−｛２−[Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン、
２−｛２−[Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、
２−｛２−[Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン、
２−｛２−[Ｎ−（２−ピリジルメチル）−Ｎ−（２−キノリルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、
２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルピリジン、
２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−ピリジルメチル）アミノ]エトキシ｝メチルキノリン、」又は２−｛２−[Ｎ，Ｎ−ビス（２−キノリルメチル）アミノ]エタノール、
或いはそれらの塩である、請求項８記載の医薬組成物。 The compound represented by the formula (Ib) is
N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline,
N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} benzenesulfonamide,
N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} benzamide,
2- [N- (3-trifluoromethylphenyl) amino] -N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline,
2- [N- (3-trifluoromethylphenyl) amino] -N-benzyl-N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxycarbonyl} aniline,
2- (4-isobutylphenyl) propionic acid N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} amide,
N- (3-trifluoromethylphenyl) anthranilic acid N- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethyl} amide,
2- {2- [N-methyl-N- (2-pyridylmethyl) amino] ethoxy} methylpyridine,
2- {2- [N-methyl-N- (2-pyridylmethyl) amino] ethoxy} methylquinoline,
2- {2- [N- (2-pyridylmethyl) -N- (2-quinolylmethyl) amino] ethoxy} methylpyridine,
2- {2- [N- (2-pyridylmethyl) -N- (2-quinolylmethyl) amino] ethoxy} methylquinoline,
2- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxy} methylpyridine,
2- {2- [N, N-bis (2-pyridylmethyl) amino] ethoxy} methylquinoline, "or 2- {2- [N, N-bis (2-quinolylmethyl) amino] ethanol,
Or the pharmaceutical composition of Claim 8 which is those salts.
Ｓ，Ｓ’−ビス（２−キノリル）エタンジチオール、
Ｓ，Ｓ’−ビス（ベンゾチアゾリルメチル）エタンジチオール、
２，５，８−トリチア−１，９−ビス（２−キノリル）ノナン、
２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(５，６，７−トリメトキシキノリル)]ノナン、
又は２，５，８−トリチア−１，９−ビス[２−(６−メトキシキノリル)]ノナン、
或いはそれらの塩である、請求項８記載の医薬組成物。 The compound represented by the formula (IIb) is
S, S′-bis (2-quinolyl) ethanedithiol,
S, S′-bis (benzothiazolylmethyl) ethanedithiol,
2,5,8-trithia-1,9-bis (2-quinolyl) nonane,
2,5,8-trithia-1,9-bis [2- (5,6,7-trimethoxyquinolyl)] nonane,
Or 2,5,8-trithia-1,9-bis [2- (6-methoxyquinolyl)] nonane,
Or the pharmaceutical composition of Claim 8 which is those salts.
[式中のＬ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義されたのと同じ意味を有する。]で表される化合物を、式（ＩＶ）：
Wherein L, R 1 , R 2 and R 3 have the same meaning as defined in claim 1. The compound represented by formula (IV):
[式中のＬ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、請求項１で定義されたのと同じ意味を有する。]で表される化合物を、式（ＶＩ）：
[Wherein L, X, R 1 , R 2 and R 3 have the same meaning as defined in claim 1. The compound represented by formula (VI):
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113943229A (en) * | 2020-07-15 | 2022-01-18 | 天津师范大学 | Synthesis of alkaloid pulmonarinn B and application of alkaloid pulmonarinn B in prevention and treatment of plant viruses and bacterial diseases |
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