JP2011001205A - Method of manufacturing porous silica capsule - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、凝集が抑制された多孔質シリカカプセルの製造方法に関する。 The present invention relates to a method for producing a porous silica capsule in which aggregation is suppressed.
多孔質シリカカプセルは、多孔質状のシリカの殻を有する中空状のカプセルである。このようなカプセルは、微小なマイクロカプセルとして、中空部に物質を充填して使用する用途が有望視されているが、シリカは生体適合性を有するので、そのカプセルは、ドラッグ・デリバリ・システム（ＤＤＳ）におけるドラッグ・キャリアへの応用が特に期待されている。 The porous silica capsule is a hollow capsule having a porous silica shell. Such capsules are expected to be used as microscopic microcapsules by filling a hollow portion with a substance. However, since silica has biocompatibility, the capsule is used in a drug delivery system ( Application to drug carriers in DDS) is particularly expected.
多孔質シリカカプセルの製造方法としては、粒子状の鋳型と、カプセルに細孔構造を形成する界面活性剤とを使用して、鋳型上にシリカ層を形成し、鋳型と界面活性剤を焼成等により除去する方法が開示されている（例えば、非特許文献１参照）。鋳型としては、気泡、エマルション、ベシクル、樹脂製の粒子等が使用される。 As a method for producing a porous silica capsule, a particulate mold and a surfactant that forms a pore structure in the capsule are used, a silica layer is formed on the mold, and the mold and the surfactant are fired. The method of removing by this is disclosed (for example, refer nonpatent literature 1). As the mold, bubbles, emulsions, vesicles, resin particles or the like are used.
しかし、これまでに開示されている製造方法で得られた多孔質シリカカプセルは、凝集し易くて分散性が劣っていたり、カプセルの厚さが不均一で形状に凹凸があるなど、カプセルに求められる性状のすべてを高い次元で備えるものが無いのが実情であった。 However, porous silica capsules obtained by the production methods disclosed so far are apt to be aggregated and have poor dispersibility, or the capsule thickness is uneven and the shape is uneven. The fact is that there is nothing that has all the properties that can be achieved at a high level.
本発明は上記事情に鑑みて為されたものであり、凝集が抑制されて分散性に優れ、厚さの均一性が高い多孔質シリカカプセルの製造方法を提供することを課題とする。 This invention is made | formed in view of the said situation, and makes it a subject to provide the manufacturing method of the porous silica capsule which aggregation is suppressed, is excellent in a dispersibility, and has high uniformity of thickness.
上記課題を解決するため、
本発明は、鋳型を使用して多孔質シリカカプセルを製造する方法であって、鋳型となる粒子及び界面活性剤、並びに水及びアルコールの混合溶媒を含有する液体を撹拌する工程と、撹拌した前記液体中でアルコキシシランを重縮合反応させて、前記粒子表面上にシリカ層が形成されたシリカ被覆粒子を調製する工程と、前記シリカ被覆粒子から、焼成により前記粒子及び界面活性剤を除去して、多孔質シリカカプセルを形成する工程と、を有し、前記液体を撹拌する工程における、前記界面活性剤の濃度を０．００３〜０．０２１ｍｏｌ／Ｌとし、且つ前記水及びアルコールの混合溶媒におけるアルコールの体積比を０．２７〜０．３５とすることを特徴とする多孔質シリカカプセルの製造方法を提供する。
本発明の多孔質シリカカプセルの製造方法においては、前記シリカ被覆粒子を調製する工程と、前記多孔質シリカカプセルを形成する工程との間に、さらに、前記シリカ被覆粒子を含有する液体から、該粒子よりも小さい不溶物を除去する工程を有することが好ましい。
本発明の多孔質シリカカプセルの製造方法においては、前記多孔質シリカカプセルを形成する工程の後に、さらに、該カプセルよりも大きい不溶物を除去する工程を有することが好ましい。
To solve the above problem,
The present invention is a method for producing a porous silica capsule using a mold, the step of stirring a liquid containing a particle as a mold and a surfactant, and a mixed solvent of water and alcohol, and the stirring A step of preparing a silica-coated particle having a silica layer formed on the particle surface by polycondensation reaction of alkoxysilane in a liquid; and removing the particle and the surfactant from the silica-coated particle by firing. Forming a porous silica capsule, and in the step of stirring the liquid, the concentration of the surfactant is 0.003 to 0.021 mol / L, and the mixed solvent of water and alcohol is used. Provided is a method for producing a porous silica capsule, wherein the volume ratio of alcohol is 0.27 to 0.35.
In the method for producing a porous silica capsule of the present invention, between the step of preparing the silica-coated particles and the step of forming the porous silica capsules, further, from the liquid containing the silica-coated particles, It is preferable to have a step of removing insoluble matters smaller than the particles.
In the method for producing a porous silica capsule of the present invention, it is preferable to further include a step of removing insoluble matters larger than the capsule after the step of forming the porous silica capsule.
本発明によれば、凝集が抑制されて分散性に優れ、厚さの均一性が高い多孔質シリカカプセルが得られる。 According to the present invention, it is possible to obtain a porous silica capsule in which aggregation is suppressed, the dispersibility is excellent, and the thickness is highly uniform.
本発明の多孔質シリカカプセルの製造方法は、鋳型を使用して多孔質シリカカプセルを製造する方法であって、鋳型となる粒子及び界面活性剤、並びに水及びアルコールの混合溶媒を含有する液体を撹拌する工程（以下、撹拌工程と略記する）と、撹拌した前記液体中でアルコキシシランを重縮合反応させて、前記粒子表面上にシリカ層が形成されたシリカ被覆粒子を調製する工程（以下、被覆工程と略記する）と、前記シリカ被覆粒子から、焼成により前記粒子及び界面活性剤を除去して、多孔質シリカカプセルを形成する工程（以下、カプセル化工程と略記する）と、を有し、前記撹拌工程における、前記界面活性剤の濃度を０．００３〜０．０２１ｍｏｌ／Ｌとし、且つ前記水及びアルコールの混合溶媒におけるアルコールの体積比を０．２７〜０．３５とすることを特徴とする。 The method for producing a porous silica capsule of the present invention is a method for producing a porous silica capsule by using a template, which comprises a liquid containing a particle and a surfactant as a template, and a mixed solvent of water and alcohol. A step of stirring (hereinafter abbreviated as a stirring step) and a step of polycondensation reaction of alkoxysilane in the stirred liquid to prepare silica-coated particles in which a silica layer is formed on the particle surface (hereinafter, Abbreviated as a coating step) and a step of removing porous particles from the silica-coated particles by firing to form porous silica capsules (hereinafter abbreviated as an encapsulation step). The concentration of the surfactant in the stirring step is 0.003 to 0.021 mol / L, and the volume ratio of the alcohol in the mixed solvent of water and alcohol is Characterized by a .27～0.35.
本発明は、撹拌工程での界面活性剤の濃度、前記混合溶媒におけるアルコールの体積比を調節することにより、多孔質シリカカプセルの分散性と厚さの均一性を調節するものである。具体的には、界面活性剤の濃度、混合溶媒におけるアルコールの体積比を所定の範囲に設定することにより、撹拌工程において、鋳型となる粒子（以下、鋳型粒子と略記する）の凝集を効果的に抑制し、このような鋳型粒子を使用して多孔質シリカカプセルを形成することで、凝集が抑制されて分散性に優れ、厚さの均一性が高い多孔質シリカカプセルを得るものである。なお、本発明において、「カプセルの厚さ」とは、カプセルを構成する多孔質シリカ層の殻の厚さを指す。
本発明により得られる多孔質シリカカプセルは、例えば、ＤＤＳ等への適用に好適なものである。
In the present invention, the dispersibility and thickness uniformity of the porous silica capsule are adjusted by adjusting the concentration of the surfactant in the stirring step and the volume ratio of the alcohol in the mixed solvent. Specifically, by setting the concentration of the surfactant and the volume ratio of alcohol in the mixed solvent within a predetermined range, the agglomeration of particles serving as a template (hereinafter abbreviated as template particles) is effective in the stirring step. Thus, by forming a porous silica capsule using such template particles, agglomeration is suppressed, and a porous silica capsule having excellent dispersibility and high thickness uniformity is obtained. In the present invention, “capsule thickness” refers to the thickness of the shell of the porous silica layer constituting the capsule.
The porous silica capsule obtained by the present invention is suitable for application to, for example, DDS.
（撹拌工程）
撹拌工程においては、鋳型粒子、界面活性剤並びに水及びアルコールの混合溶媒を含有する液体を撹拌する。
鋳型粒子の材質は、後述するカプセル化工程での焼成時の加熱で除去できるものであれば、特に限定されず、各種樹脂等、公知のものから任意に選択できる。好ましいものとして具体的には、ポリスチレン、スチレン−メタクリル酸共重合体等が例示できる。
鋳型粒子は表面処理が施されていても良く、例えば、マイナス電荷を帯びている表面をカチオン性物質でコーティングしたものや、プラス電荷を帯びている表面をアニオン性物質でコーティングしたものも使用できる。前記カチオン性物質又はアニオン性物質の好ましいものとしては、高分子電解質が例示できる。
(Stirring process)
In the stirring step, the liquid containing the template particles, the surfactant, and the mixed solvent of water and alcohol is stirred.
The material of the template particles is not particularly limited as long as it can be removed by heating at the time of baking in the encapsulation step described later, and can be arbitrarily selected from known materials such as various resins. Specific examples of preferable ones include polystyrene and styrene-methacrylic acid copolymer.
The template particle may be surface-treated, for example, a negatively charged surface coated with a cationic substance, or a positively charged surface coated with an anionic substance can be used. . Examples of preferable cationic substances or anionic substances include polymer electrolytes.
鋳型粒子の粒径は、目的に応じて適宜選択すれば良い。例えば、ＤＤＳ等のドラッグ・キャリアへの適用に好適なマイクロカプセルの製造には、通常、平均粒径が１００〜１０００ｎｍ程度であることが好ましく、２００〜８００ｎｍ程度であることがより好ましいが、これらに限定されるものではない。 What is necessary is just to select the particle size of template particle | grains suitably according to the objective. For example, for the production of microcapsules suitable for application to drug carriers such as DDS, the average particle size is usually preferably about 100 to 1000 nm, more preferably about 200 to 800 nm. It is not limited to.
界面活性剤は、被覆工程で鋳型粒子表面上のシリカ層中で複合体を形成し、鋳型として機能して、後述するカプセル化工程で細孔を形成するものである。そして、その分子長を調整することで、細孔の孔径を調整できる。また、細孔を適度の規則性を持って配列させ、周期構造を形成する。さらに、界面活性剤は、その濃度を調整することで、撹拌工程においては、鋳型粒子の凝集を抑制して分散性を向上させ、その結果、カプセル化工程後においては、多孔質シリカカプセルの凝集を抑制して分散性を向上させる。 The surfactant forms a complex in the silica layer on the surface of the template particle in the coating step, functions as a template, and forms pores in the encapsulation step described later. And the pore diameter can be adjusted by adjusting the molecular length. Further, the pores are arranged with appropriate regularity to form a periodic structure. Furthermore, by adjusting the concentration of the surfactant, the agglomeration of the porous silica capsules is improved after the encapsulation step by suppressing the aggregation of the template particles and improving the dispersibility in the stirring step. To suppress dispersibility and improve dispersibility.
界面活性剤は、カプセル化工程で除去できるものから適宜選択すれば良いが、カチオン性界面活性剤が好ましく、第四級アンモニウム塩がより好ましく、具体的には、アルキルトリメチルアンモニウム塩、ジアルキルジメチルアンモニウム塩等のテトラアルキルアンモニウム塩；アルキルベンジルジメチルアンモニウム塩等のトリアルキルアンモニウム塩が例示できる。塩を構成するアニオンは、塩化物イオン、臭化物イオン等のハロゲンイオンが好ましい。そして、特に好ましい界面活性剤として具体的には、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）が例示できる。 The surfactant may be appropriately selected from those that can be removed in the encapsulation step, but is preferably a cationic surfactant, more preferably a quaternary ammonium salt, specifically, an alkyltrimethylammonium salt, a dialkyldimethylammonium salt. Examples thereof include tetraalkylammonium salts such as salts; and trialkylammonium salts such as alkylbenzyldimethylammonium salts. The anion constituting the salt is preferably a halogen ion such as chloride ion or bromide ion. A particularly preferable surfactant is cetyltrimethylammonium bromide (CTAB).
撹拌工程における界面活性剤の濃度は、０．００３〜０．０２１ｍｏｌ／Ｌである。このような範囲とすることで、多孔質シリカカプセルの凝集が抑制されて分散性に優れ、厚さの均一性が高くなる効果が得られる。さらに、撹拌工程における界面活性剤の濃度は、０．００５〜０．０１７ｍｏｌ／Ｌであることがより好ましい。このような範囲とすることで、多孔質シリカカプセルの厚さが厚くなって表面の凹凸が少なくなり、形状がより真球に近くなる一層優れた効果が得られる。ここで、「界面活性剤の濃度」とは、撹拌工程における前記液体のうち溶媒成分の体積全量（Ｌ）に対する界面活性剤の量（ｍｏｌ数）を示す。 The concentration of the surfactant in the stirring step is 0.003 to 0.021 mol / L. By setting it as such a range, the aggregation of a porous silica capsule is suppressed, it is excellent in a dispersibility, and the effect that the uniformity of thickness becomes high is acquired. Furthermore, the concentration of the surfactant in the stirring step is more preferably 0.005 to 0.017 mol / L. By setting it as such a range, the thickness of a porous silica capsule becomes thick, the unevenness | corrugation of a surface decreases, and the more outstanding effect that a shape becomes closer to a true sphere is acquired. Here, the “surfactant concentration” indicates the amount (in mol) of the surfactant with respect to the total volume (L) of the solvent component in the liquid in the stirring step.
水及びアルコールの混合溶媒に使用するアルコールは、その混合溶媒における体積比を調整することで、撹拌工程においては、鋳型粒子の凝集を抑制して分散性を向上させ、その結果、カプセル化工程後においては、多孔質シリカカプセルの凝集を抑制して分散性を向上させる。 The alcohol used for the mixed solvent of water and alcohol is adjusted by adjusting the volume ratio in the mixed solvent, and in the stirring process, the agglomeration of the template particles is suppressed and the dispersibility is improved. As a result, after the encapsulation process In the method, the dispersibility is improved by suppressing the aggregation of the porous silica capsule.
撹拌工程において、前記混合溶媒に使用するアルコールは、被覆工程で使用するアルコキシシランの種類に応じて選択することが好ましい。具体的には、アルコキシシランのアルコキシ基を構成する、酸素原子に結合しているアルキル基と同じアルキル基に水酸基が結合したものが好ましい。より具体的には、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等が例示できる。 In the stirring step, the alcohol used in the mixed solvent is preferably selected according to the type of alkoxysilane used in the coating step. Specifically, a compound in which a hydroxyl group is bonded to the same alkyl group that is bonded to an oxygen atom and constitutes an alkoxy group of alkoxysilane is preferable. More specifically, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol and the like can be exemplified.
前記混合溶媒におけるアルコールの体積比は、０．２７〜０．３５である。このような範囲とすることで、多孔質シリカカプセルの凝集が抑制されて分散性に優れ、厚さの均一性が高くなる効果が得られる。さらに、前記混合溶媒におけるアルコールの体積比は、０．２９〜０．３３であることが好ましい。このような範囲とすることで、多孔質シリカカプセルの厚さが厚くなって表面の凹凸が少なくなり、形状がより真球に近くなる一層優れた効果が得られる。 The volume ratio of alcohol in the mixed solvent is 0.27 to 0.35. By setting it as such a range, the aggregation of a porous silica capsule is suppressed, it is excellent in a dispersibility, and the effect that the uniformity of thickness becomes high is acquired. Furthermore, the volume ratio of alcohol in the mixed solvent is preferably 0.29 to 0.33. By setting it as such a range, the thickness of a porous silica capsule becomes thick, the unevenness | corrugation of a surface decreases, and the more outstanding effect that a shape becomes closer to a true sphere is acquired.
撹拌工程において、前記液体は、本発明の効果を妨げない範囲内において、鋳型粒子、界面活性剤、並びに水及びアルコールの混合溶媒以外のその他の成分を含有していても良い。例えば、被覆工程でのアルコキシシランの加水分解及び重縮合反応に必要な酸又は塩基を、予めその他の成分として、含有していても良い。 In the stirring step, the liquid may contain other components other than the template particles, the surfactant, and the mixed solvent of water and alcohol, as long as the effects of the present invention are not hindered. For example, an acid or a base necessary for hydrolysis and polycondensation reaction of alkoxysilane in the coating step may be previously contained as other components.
撹拌工程において、前記液体中における溶媒成分の総量に占める水及びアルコールの混合溶媒の比率は、９０体積％以上であることが好ましく、９５体積％以上であることがより好ましく、９８体積％以上であることが特に好ましく、１００体積％であっても良い。前記混合溶媒の比率が高いほど、一層優れた効果が得られる。 In the stirring step, the ratio of the mixed solvent of water and alcohol in the total amount of the solvent component in the liquid is preferably 90% by volume or more, more preferably 95% by volume or more, and 98% by volume or more. It is particularly preferred that it may be 100% by volume. The higher the ratio of the mixed solvent, the better the effect.
撹拌方法は、成分を混合して鋳型粒子を分散できるような方法であれば特に限定されず、撹拌翼や回転子を使用した撹拌、超音波による撹拌等、公知のいずれの方法も適用できる。例えば、撹拌する液体の量が３０ｍＬ以下程度である場合には、撹拌翼や回転子を３００〜４００ｒｐｍ程度の回転速度で回転させる方法が例示できる。回転速度は、液体の量に応じて、適宜調整すると良い。
撹拌条件は、撹拌方法に応じて調整すれば良いが、通常、温度は２０〜４０℃であることが好ましく、２５〜３５℃であることが好ましい。そして、撹拌時間は３〜３０分であることが好ましく、５〜１５分であることがより好ましい。
The stirring method is not particularly limited as long as it can mix the components and disperse the template particles, and any known method such as stirring using a stirring blade or a rotor or stirring by ultrasonic waves can be applied. For example, when the amount of liquid to be stirred is about 30 mL or less, a method of rotating a stirring blade or a rotor at a rotation speed of about 300 to 400 rpm can be exemplified. The rotation speed may be adjusted as appropriate according to the amount of liquid.
Although stirring conditions should just be adjusted according to the stirring method, Usually, it is preferable that it is 20-40 degreeC, and it is preferable that it is 25-35 degreeC. And it is preferable that stirring time is 3 to 30 minutes, and it is more preferable that it is 5 to 15 minutes.
撹拌工程で得られた鋳型粒子含有液中では、鋳型粒子が良好に分散し、凝集が抑制される。鋳型粒子の凝集を抑制するだけであれば、前記界面活性剤の濃度は０．００３〜０．０２１ｍｏｌ／Ｌよりも広い範囲に設定でき、前記混合溶媒におけるアルコールの体積比も０．２７〜０．３５よりも広い範囲に設定できる。例えば、前記界面活性剤の濃度を０〜０．７ｍｏｌ／Ｌとし、前記混合溶媒におけるアルコールの体積比を０．１〜０．９５として、それぞれ適切な数値範囲を選択して組み合わせることで、鋳型粒子を良好に分散させることができる。特に、前記界面活性剤の濃度を好ましくは０〜０．７ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは０．０５〜０．６ｍｏｌ／Ｌとし、且つアルコールの体積比を好ましくは０．１〜０．２５、より好ましくは０．１〜０．２とすることで、あるいは前記界面活性剤の濃度を好ましくは０〜０．１５ｍｏｌ／Ｌ、より好ましくは０．０１〜０．１３ｍｏｌ／Ｌとし、且つアルコールの体積比を好ましくは０．１〜０．６、より好ましくは０．２５〜０．５８とすることで、鋳型粒子の凝集を抑制し、良好に分散させる一層優れた効果が得られる。
一方、本発明のように、多孔質シリカカプセルの凝集を抑制して、厚さの均一性を高めるためには、界面活性剤の濃度及びアルコールの体積比をさらに特定の範囲にまで狭めることが必要となる。
In the template particle-containing liquid obtained in the stirring step, the template particles are well dispersed and aggregation is suppressed. If only the aggregation of the template particles is suppressed, the concentration of the surfactant can be set in a range wider than 0.003 to 0.021 mol / L, and the volume ratio of alcohol in the mixed solvent is also 0.27 to 0. It can be set in a wider range than .35. For example, the concentration of the surfactant is set to 0 to 0.7 mol / L, and the volume ratio of alcohol in the mixed solvent is set to 0.1 to 0.95. The particles can be dispersed well. In particular, the concentration of the surfactant is preferably 0 to 0.7 mol / L, more preferably 0.05 to 0.6 mol / L, and the volume ratio of alcohol is preferably 0.1 to 0.25. Preferably 0.1 to 0.2, or the concentration of the surfactant is preferably 0 to 0.15 mol / L, more preferably 0.01 to 0.13 mol / L, and the volume of the alcohol. By setting the ratio to preferably 0.1 to 0.6, more preferably 0.25 to 0.58, it is possible to obtain a further excellent effect of suppressing the aggregation of the template particles and favorably dispersing them.
On the other hand, as in the present invention, in order to suppress the aggregation of the porous silica capsule and increase the thickness uniformity, the concentration of the surfactant and the volume ratio of the alcohol can be further narrowed to a specific range. Necessary.
（被覆工程）
被覆工程においては、撹拌工程で撹拌した前記液体中でアルコキシシランを重縮合反応させて、鋳型粒子表面上にシリカ層が形成されたシリカ被覆粒子を調製する。
アルコキシシランは、多孔質シリカカプセルを形成する材料であり、鋳型粒子表面上を被覆して、シリカ層を形成するものである。この時、前記界面活性剤が、シリカ層中で複合体を形成する。
(Coating process)
In the coating step, alkoxysilane is polycondensed in the liquid stirred in the stirring step to prepare silica-coated particles in which a silica layer is formed on the surface of the template particles.
Alkoxysilane is a material that forms a porous silica capsule, and covers the surface of the template particles to form a silica layer. At this time, the surfactant forms a composite in the silica layer.
アルコキシシランは、二つ以上のアルコキシ基が酸素原子においてケイ素原子と結合したものであり、アルコキシ基の加水分解反応、及び重縮合反応により、オリゴマー又はポリマーを形成可能なものであれば特に限定されず、公知のものから適宜選択して使用できる。アルコキシシランのアルコキシ基を構成するアルキル基は、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等の、直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基であることが好ましい。そして、トリアルコキシシラン又はテトラアルコキシシランが好ましく、テトラアルコキシシランがより好ましく、テトラエトキシシラン（以下、ＴＥＯＳと略記する）が特に好ましい。 The alkoxysilane is particularly limited as long as two or more alkoxy groups are bonded to a silicon atom at an oxygen atom and can form an oligomer or a polymer by hydrolysis reaction and polycondensation reaction of the alkoxy group. It can be used by appropriately selecting from known ones. The alkyl group constituting the alkoxy group of alkoxysilane is preferably a linear or branched alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, or an isopropyl group. Further, trialkoxysilane or tetraalkoxysilane is preferable, tetraalkoxysilane is more preferable, and tetraethoxysilane (hereinafter abbreviated as TEOS) is particularly preferable.
重縮合反応はゾル−ゲル法で行うことが好ましい。この場合、反応温度は２０〜４０℃であることが好ましく、２５〜３５℃であることがより好ましい。また、反応時間は０．５〜１２時間であることが好ましく、１〜５時間であることがより好ましい。
さらに本発明においては、アルコキシシランの加水分解及び重縮合反応を促進するために、酸又は塩基を使用することが好ましい。酸又は塩基は、通常使用するもので良く、カプセル化工程において良好に焼失させることができる点から、酸であれば有機酸が、塩基であればアンモニアが好ましい。
そして、加水分解及び重縮合反応は、被覆工程の場合と同様の方法で反応液を撹拌しながら行うことが好ましい。
The polycondensation reaction is preferably performed by a sol-gel method. In this case, the reaction temperature is preferably 20 to 40 ° C, and more preferably 25 to 35 ° C. Moreover, it is preferable that reaction time is 0.5 to 12 hours, and it is more preferable that it is 1 to 5 hours.
Further, in the present invention, it is preferable to use an acid or a base in order to promote hydrolysis and polycondensation reaction of alkoxysilane. The acid or base may be one usually used, and from the viewpoint that it can be burned off well in the encapsulation step, an organic acid is preferable for an acid, and ammonia is preferable for a base.
And it is preferable to perform a hydrolysis and polycondensation reaction, stirring a reaction liquid by the method similar to the case of a coating process.
（シリカ被覆粒子よりも小さい不溶物を除去する工程）
本発明においては、前記被覆工程と、後述するカプセル化工程との間に、さらに、前記シリカ被覆粒子を含有する液体から、該粒子よりも小さい不溶物を除去する工程（以下、第一の除去工程と略記する）を有することが好ましい。第一の除去工程を有することにより、カプセル化工程後の多孔質シリカカプセルの凝集を一層抑制する共に、純度を一層向上させることができる。ここで、「シリカ被覆粒子よりも小さい不溶物」としては、重縮合反応時の副生成物や未反応物、あるいはこれらの凝集物が例示できる。
(Step of removing insoluble matter smaller than silica-coated particles)
In the present invention, a step of removing an insoluble matter smaller than the particles from the liquid containing the silica-coated particles between the coating step and the encapsulation step described later (hereinafter referred to as a first removal). Preferably abbreviated as a step). By having the first removal step, the aggregation of the porous silica capsule after the encapsulation step can be further suppressed, and the purity can be further improved. Here, examples of the “insoluble matter smaller than the silica-coated particles” include by-products and unreacted products in the polycondensation reaction, or aggregates thereof.
第一の除去工程は、本発明の効果を妨げない範囲内で、任意の方法が選択できる。例えば、遠心分離により、前記不溶物を含有する上澄みを除去し、沈殿しているシリカ被覆粒子を回収する方法が例示できる。この時の遠心分離は、「シリカ被覆粒子よりも小さい不溶物」が沈降しない程度の、低い遠心力で遠心分離する。 For the first removal step, any method can be selected as long as the effects of the present invention are not hindered. For example, a method of removing the supernatant containing the insoluble matter by centrifugation and collecting precipitated silica-coated particles can be exemplified. Centrifugation at this time is performed with low centrifugal force so that “insoluble matter smaller than silica-coated particles” does not settle.
（カプセル化工程）
カプセル化工程においては、前記シリカ被覆粒子から、焼成により鋳型粒子及び界面活性剤を除去して、多孔質シリカカプセルを形成する。
焼成の条件は、シリカ層をガラス化できると共に、鋳型粒子及び界面活性剤を除去できる限り、特に限定されない。通常は、４００℃以上の温度で４時間以上行うことが好ましい。
(Encapsulation process)
In the encapsulation step, the template particles and the surfactant are removed from the silica-coated particles by firing to form porous silica capsules.
The firing conditions are not particularly limited as long as the silica layer can be vitrified and the template particles and the surfactant can be removed. Usually, it is preferably performed at a temperature of 400 ° C. or more for 4 hours or more.
本発明においては、撹拌工程での界面活性剤の濃度及びアルコールの体積比を、それぞれ所定の範囲に設定することにより、カプセル化工程では、鋳型粒子と類似の粒径分布を有する多孔質シリカカプセルが好適に得られる。すなわち、鋳型粒子の粒径を適宜選択することで、所望の粒径の多孔質シリカカプセルを容易に形成できる。 In the present invention, the porous silica capsule having a particle size distribution similar to that of the template particles is set in the encapsulation step by setting the surfactant concentration and the alcohol volume ratio in the stirring step to predetermined ranges, respectively. Is preferably obtained. That is, a porous silica capsule having a desired particle size can be easily formed by appropriately selecting the particle size of the template particles.
（多孔質シリカカプセルよりも大きい不溶物を除去する工程）
本発明においては、前記カプセル化工程の後に、さらに、多孔質シリカカプセルよりも大きい不溶物を除去する工程（以下、第二の除去工程と略記する）を有することが好ましい。第二の除去工程を有することにより、カプセル化工程後の多孔質シリカカプセルの凝集を一層抑制する共に、純度を一層向上させることができる。ここで、「多孔質シリカカプセルよりも大きい不溶物」としては、焼成時の副生成物やその凝集物が例示できる。
(Step of removing insoluble matter larger than the porous silica capsule)
In the present invention, it is preferable to further include a step of removing insoluble matters larger than the porous silica capsule (hereinafter abbreviated as a second removal step) after the encapsulation step. By having the second removal step, the aggregation of the porous silica capsule after the encapsulation step can be further suppressed, and the purity can be further improved. Here, examples of the “insoluble matter larger than the porous silica capsule” include by-products and aggregates thereof during firing.
第二の除去工程は、本発明の効果を妨げない範囲内で、任意の方法が選択できる。例えば、焼成後の不純物（多孔質シリカカプセルよりも大きい不溶物等）を含有する多孔質シリカカプセルを水中に分散させ、遠心分離により、多孔質シリカカプセルを含有する上澄みを回収して、沈殿している前記不溶物を除去する方法が例示できる。水中への分散時には、撹拌工程における液体の撹拌方法と同様の方法で撹拌を行えば良い。また、遠心分離は第一の除去工程の場合と同様に行えば良い。ただしこの時は、「多孔質シリカカプセルよりも大きい不溶物」よりも小さい多孔質シリカカプセルが沈降しない程度の、低い遠心力で遠心分離する。 For the second removal step, any method can be selected as long as the effects of the present invention are not hindered. For example, a porous silica capsule containing impurities after firing (insoluble matter larger than the porous silica capsule, etc.) is dispersed in water, and the supernatant containing the porous silica capsule is recovered by centrifugation and precipitated. A method for removing the insoluble matter is exemplified. At the time of dispersion in water, stirring may be performed by the same method as the liquid stirring method in the stirring step. Centrifugation may be performed in the same manner as in the first removal step. However, at this time, the centrifugal separation is performed with a low centrifugal force such that the porous silica capsule smaller than the “insoluble matter larger than the porous silica capsule” does not settle.
カプセル化工程後は、前記第二の除去工程や、その他の精製工程を経ることで、高純度の多孔質シリカカプセルが得られる。例えば、溶媒中に分散された状態の多孔質シリカカプセルをろ過することで、容易に多孔質シリカカプセルを取り出せる。 After the encapsulation step, a high-purity porous silica capsule can be obtained through the second removal step and other purification steps. For example, a porous silica capsule can be easily taken out by filtering the porous silica capsule dispersed in a solvent.
上記のように本発明によれば、凝集が抑制されて分散性に優れ、厚さの均一性が高い多孔質シリカカプセルが得られる。
また、細孔を適度の規則性を持って配列させて、周期構造を形成し、多孔質構造の均質性に優れた多孔質シリカカプセルが得られる。
また、界面活性剤の濃度及びアルコールの体積比としてさらに特定の範囲を選択することにより、多孔質シリカカプセルを真球に一層近い形状としたり、カプセルの厚さを調節することができる。
As described above, according to the present invention, it is possible to obtain a porous silica capsule in which aggregation is suppressed, the dispersibility is excellent, and the thickness is highly uniform.
In addition, a porous silica capsule excellent in homogeneity of the porous structure can be obtained by arranging the pores with appropriate regularity to form a periodic structure.
In addition, by selecting a specific range as the surfactant concentration and the alcohol volume ratio, the porous silica capsule can be shaped more like a true sphere, and the thickness of the capsule can be adjusted.
以下、具体的実施例により、本発明についてさらに詳しく説明する。ただし、本発明は、以下に示す実施例に何ら限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to specific examples. However, the present invention is not limited to the following examples.
＜測定条件＞
各種物性の測定は下記条件で行った。
（１）鋳型粒子の凝集有無の確認
ＨｅＮｅレーザを使用して、鋳型粒子の凝集の有無を観察した。具体的には、アルコキシシランを添加する前の、鋳型粒子、界面活性剤並びに水及びアルコールの混合溶媒を含有する液体（鋳型粒子含有液）をサンプルとして、これを充填したサンプル瓶の側方から、これに直交するようにＨｅＮｅレーザを照射し、このレーザ直進方向でサンプル瓶から８．１ｃｍ離間した位置に、散乱光強度測定用のスクリーンを配置した。そして、光軸から１３．８７°の角度で、サンプル瓶の円筒軸方向に散乱された光の強度をスクリーン上で測定した。散乱光強度は、粒子が凝集していると大きく観測され（強度：ＩＬａｒｇｅ）、粒子が凝集していないと小さく観測され（強度：ＩＳｍａｌｌ）る。そこで、散乱光強度がＩＬａｒｇｅに分類される場合は「凝集あり（×）」と判定し、散乱光強度がＩＳｍａｌｌに分類される場合は「凝集なし（分散している）（○）」と判定し、中間（（ＩＬａｒｇｅ−ＩＳｍａｌｌ）／２＋ＩＳｍａｌｌ）付近の散乱光強度を示した場合は「中間（△）」と判定した。
<Measurement conditions>
Various physical properties were measured under the following conditions.
(1) Confirmation of presence / absence of aggregation of template particles Using a HeNe laser, the presence / absence of aggregation of template particles was observed. Specifically, from the side of a sample bottle filled with a sample liquid (template particle-containing liquid) containing a mixed solvent of template particles, a surfactant, and water and alcohol before adding alkoxysilane. A HeNe laser was irradiated so as to be orthogonal to this, and a screen for measuring the scattered light intensity was disposed at a position spaced 8.1 cm away from the sample bottle in the laser linear direction. Then, the intensity of light scattered in the direction of the cylindrical axis of the sample bottle at an angle of 13.87 ° from the optical axis was measured on a screen. The scattered light intensity is observed to be large when the particles are aggregated (intensity: I Large ), and small when the particles are not aggregated (intensity: I Small ). Therefore, when the scattered light intensity is classified as I Large , it is determined that there is “aggregation (×)”, and when the scattered light intensity is classified as I Small , “no aggregation (dispersed) (◯)”. When the scattered light intensity in the vicinity of (I Large −I Small ) / 2 + I Small ) was indicated, it was determined as “intermediate (Δ)”.
鋳型粒子の凝集有無の判定例を、図１２を引用しながら説明する。図１２は、混合溶媒におけるエタノールの体積比が０．３１１である場合の、鋳型粒子含有液における界面活性剤の濃度と散乱光強度との関係を示すグラフである。図１２に示すように、界面活性剤の濃度が０．１１〜０．２２ｍｏｌ／Ｌの場合に、散乱光強度の増加が見られる。そこで、界面活性剤の濃度が０．２２ｍｏｌ／Ｌ以上の場合には、「散乱光強度がＩＬａｒｇｅ、凝集あり（×）」と判定できる。また、界面活性剤の濃度が０．１１ｍｏｌ／Ｌ以下の場合には、「散乱光強度がＩＳｍａｌｌ、凝集なし（○）」と判定できる。そして、界面活性剤の濃度が０．１６ｍｏｌ／Ｌ程度の場合には、「中間（△）」と判定できる。 An example of determining whether the template particles are aggregated will be described with reference to FIG. FIG. 12 is a graph showing the relationship between the concentration of the surfactant and the scattered light intensity in the template particle-containing solution when the volume ratio of ethanol in the mixed solvent is 0.311. As shown in FIG. 12, when the concentration of the surfactant is 0.11 to 0.22 mol / L, an increase in scattered light intensity is observed. Therefore, when the concentration of the surfactant is 0.22 mol / L or more, it can be determined that “the scattered light intensity is I Large and there is aggregation (×)”. Further, when the concentration of the surfactant is 0.11 mol / L or less, it can be determined that “scattered light intensity is I Small , no aggregation (◯)”. When the concentration of the surfactant is about 0.16 mol / L, it can be determined as “intermediate (Δ)”.
（２）粒径分布測定
鋳型粒子含有液中の鋳型粒子の粒径分布、多孔質シリカカプセル含有液（２５．０℃の水）中の多孔質シリカカプセルの粒径分布を、動的光散乱法で測定した。測定には、ゼータ電位・粒径測定装置（ＥＬＳＺ、大塚電子株式会社製）を使用した。
(2) Particle size distribution measurement The particle size distribution of the template particles in the template particle-containing liquid, the particle size distribution of the porous silica capsules in the porous silica capsule-containing liquid (water at 25.0 ° C.), dynamic light scattering. Measured by the method. For the measurement, a zeta potential / particle size measuring device (ELSZ, manufactured by Otsuka Electronics Co., Ltd.) was used.
（３）多孔質シリカカプセルの凝集有無の確認
多孔質シリカカプセル含有液を使用して、多孔質シリカカプセルの電子顕微鏡写真を撮像し、多孔質シリカカプセルの凝集の有無を観察した。電子顕微鏡としては、透過型電子顕微鏡（ＴＥＭ、ＪＥＭ−１２００ＥＸＩＩ、日本電子株式会社製）を使用した。パラフィルム上に、グリッド（コロジオン膜貼付メッシュ２００、日新ＥＭ株式会社製）を載置し、多孔質シリカカプセル含有液１．０μＬをグリッド上に滴下して、室温で乾燥させた。これをＴＥＭに挿入して、撮像した。加速電圧は８０ｋＶとした。
(3) Confirmation of presence / absence of aggregation of porous silica capsule Using the porous silica capsule-containing liquid, an electron micrograph of the porous silica capsule was taken and the presence / absence of aggregation of the porous silica capsule was observed. As the electron microscope, a transmission electron microscope (TEM, JEM-1200EXII, manufactured by JEOL Ltd.) was used. On the parafilm, a grid (Colodion membrane-attached mesh 200, manufactured by Nissin EM Co., Ltd.) was placed, and 1.0 μL of a porous silica capsule-containing solution was dropped on the grid and dried at room temperature. This was inserted into a TEM and imaged. The acceleration voltage was 80 kV.
（４）Ｘ線回折測定
粉末Ｘ線回折装置（ＧｅｉｇｅｒＦｌｅｘ４０３７，ＲＩＧＡＫＵ社製）を使用して、多孔質シリカカプセルの細孔構造を解析した。装置の仕様は以下の通りである。
ターゲット：Ｃｕ、フィルタ：Ｎｉ、Ｘ線波長：１．５４２Å、発散スリット：１／６ｄｅｇ．、散乱スリット：１／６ｄｅｇ．、受光スリット：０．１５ｍｍ、スキャン速度：０．２５°／ｍｉｎ、サンプリング幅：０．０１°、電圧：４０ｋＶ、電流：３０ｍＡ
(4) X-ray diffraction measurement Using a powder X-ray diffractometer (GeigerFlex 4037, manufactured by RIGAKU), the pore structure of the porous silica capsule was analyzed. The specifications of the device are as follows.
Target: Cu, filter: Ni, X-ray wavelength: 1.542 mm, divergence slit: 1/6 deg. Scattering slit: 1/6 deg. , Receiving slit: 0.15 mm, scan speed: 0.25 ° / min, sampling width: 0.01 °, voltage: 40 kV, current: 30 mA
＜鋳型粒子の凝集の有無の確認＞
［実験例１］
界面活性剤としてカチオン性界面活性剤ＣＴＡＢ（９８％ＣＴＡＢ（和光純薬工業株式会社製））、アルコールとしてエタノール（９９．５％、和光純薬工業株式会社製）、鋳型粒子分散液としてポリスチレン粒子分散液（１０質量／体積％、粒径３３０ｎｍ、標準偏差７ｎｍ、（Ｍｉｃｒｏｐａｒｔｉｃｌｅｓ社製：ＰＳ−Ｒ−０．３５））を使用して、以下の実験を行った。
<Confirmation of template particle aggregation>
[Experimental Example 1]
Cationic surfactant CTAB (98% CTAB (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.)) as surfactant, ethanol (99.5%, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) as alcohol, polystyrene particles as template particle dispersion The following experiment was performed using a dispersion (10% by mass, particle size: 330 nm, standard deviation: 7 nm, manufactured by Microparticles: PS-R-0.35).
界面活性剤（目的に応じた所定量）、超純水及びエタノール（目的に応じた所定の混合比で総量１５ｍＬ）を混合し、これにアンモニア水（２５質量％、和光純薬工業株式会社製）（０．１ｍＬ）を添加して、混合液を得た。そして、鋳型粒子分散液２５μＬに超純水を添加して全量を１ｍＬとした希釈分散液を調製し、これを前記混合液に添加して、３０℃で１０分間、回転子を３５０ｒｐｍで回転させることにより撹拌して、鋳型粒子含有液を得た。
以上の操作を、界面活性剤の濃度、超純水及びエタノールの混合溶媒におけるエタノールの体積比を種々変えて行うことで、鋳型粒子の分散を試み、得られた鋳型粒子含有液中の鋳型粒子の凝集の有無を観察した。
得られた結果を図１に示す。図１は、界面活性剤の濃度とエタノールの体積比ごとの、鋳型粒子の凝集有無の判定結果を示すグラフである。図１中の実線は、鋳型粒子の分散状態と凝集状態との境界線を示す。
Surfactant (predetermined amount according to purpose), ultrapure water and ethanol (total amount 15 mL at a predetermined mixing ratio according to purpose) are mixed, and ammonia water (25% by mass, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) ) (0.1 mL) was added to obtain a mixture. Then, an ultrapure water is added to 25 μL of the template particle dispersion to prepare a diluted dispersion having a total volume of 1 mL, and this is added to the mixture, and the rotor is rotated at 350 rpm for 10 minutes at 30 ° C. To obtain a template particle-containing solution.
By performing the above operation by changing the concentration of the surfactant and the volume ratio of ethanol in the mixed solvent of ultrapure water and ethanol, the dispersion of the template particles was attempted, and the template particles in the obtained template particle-containing liquid were used. The presence or absence of aggregation was observed.
The obtained results are shown in FIG. FIG. 1 is a graph showing determination results for the presence or absence of template particle aggregation for each surfactant concentration and ethanol volume ratio. The solid line in FIG. 1 shows the boundary line between the dispersion state and the aggregation state of the template particles.
＜エタノールの体積比を変化させた場合の多孔質シリカカプセルの製造＞
［実験例２］
界面活性剤の濃度が０．０２７ｍｏｌ／Ｌとなるように、また、超純水及びエタノールの混合溶媒におけるエタノールの体積比が０．１８７（実験例２−１）、０．２５９（実験例２−２）、０．３１１（実験例２−３）及び０．３７３（実験例２−４）となるように、実験例１と同様の方法で４種類の鋳型粒子含有液を調製した。
鋳型粒子は、実験例２−１〜２−４のいずれの場合も凝集せずに、分散性が良好であった。
<Manufacture of porous silica capsule when ethanol volume ratio is changed>
[Experiment 2]
The concentration of the surfactant is 0.027 mol / L, and the volume ratio of ethanol in the mixed solvent of ultrapure water and ethanol is 0.187 (Experimental Example 2-1) and 0.259 (Experimental Example 2). -2), 0.311 (Experimental Example 2-3) and 0.373 (Experimental Example 2-4), four types of template particle-containing liquids were prepared in the same manner as in Experimental Example 1.
The template particles did not aggregate in any of Experimental Examples 2-1 to 2-4, and had good dispersibility.
次いで、鋳型粒子含有液に、アルコキシシランとしてＴＥＯＳ（和光純薬工業株式会社製）（５０μＬ）を添加し、３０℃で２時間、回転子を３５０ｒｐｍで回転させることにより撹拌して、ゾル−ゲル反応を行い、ＴＥＯＳを重縮合反応させて、シリカ被覆粒子を調製した。
次いで、超純水を１０ｍＬ添加し、７０００Ｇで３分間遠心分離して上澄みを除去する工程を二回繰り返し、さらに、エタノール（９９．５％、和光純薬工業株式会社製）を１０ｍＬ添加し、３０００Ｇで３分間遠心分離して上澄みを除去する工程を二回繰り返して、シリカ被覆粒子よりも小さいサイズの不溶物を除去した。
次いで、上澄みを除去して乾燥させた後の試料をオーブンにセットし、９時間かけて５５０℃まで昇温させ、６時間この温度を維持することで焼成を行い、多孔質シリカカプセルを形成してから、室温まで自然冷却した。
次いで、得られた焼成物に超純水を添加し、これを超音波洗浄機に３０秒間かけることで焼成物を水中に分散させ、２０００Ｇで２０秒間遠心分離して上澄みを採取し、凝集物を除去することで、多孔質シリカカプセルよりもサイズが大きい不溶物を除去した。
Next, TEOS (manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) (50 μL) as an alkoxysilane is added to the template particle-containing liquid, and the sol-gel is stirred by rotating the rotor at 350 rpm for 2 hours at 30 ° C. Reaction was performed and TEOS was subjected to a polycondensation reaction to prepare silica-coated particles.
Next, 10 mL of ultrapure water was added, and the process of centrifuging at 7000 G for 3 minutes to remove the supernatant was repeated twice, and further 10 mL of ethanol (99.5%, manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was added, The process of removing the supernatant by centrifuging at 3000 G for 3 minutes was repeated twice to remove insoluble matters having a size smaller than that of the silica-coated particles.
Next, after removing the supernatant and drying, the sample is set in an oven, heated to 550 ° C. over 9 hours, and maintained at this temperature for 6 hours to form a porous silica capsule. Then, it was naturally cooled to room temperature.
Next, ultrapure water is added to the obtained fired product, and this is applied to an ultrasonic cleaner for 30 seconds to disperse the fired product in water. The insoluble matter having a size larger than that of the porous silica capsule was removed.
得られた多孔質シリカカプセル含有液を使用して、多孔質シリカカプセルの電子顕微鏡写真を撮像し、多孔質シリカカプセルの凝集の有無を観察した。多孔質シリカカプセルの撮像データを図２に示す。図２は、エタノールの体積比が（ａ）０．２５９（実験例２−２）、（ｂ）０．３１１（実験例２−３）、（ｃ）０．３７３（実験例２−４）である場合の撮像データである。また、多孔質シリカカプセルの粒径分布を測定したので、図３に鋳型粒子の粒径分布の測定結果とあわせて示す。図３は、エタノールの体積比が（ａ）０．３１１（実験例２−３）、（ｂ）０．３７３（実験例２−４）である場合の、鋳型粒子及び多孔質シリカカプセルの粒径分布の測定結果を示すグラフである。そして、図３中、白抜きで表示している棒グラフが、多孔質シリカカプセルの粒径を示し、パターンを入れて表示している（白抜きではない）棒グラフが、鋳型粒子の粒径を示す。 Using the obtained porous silica capsule-containing liquid, an electron micrograph of the porous silica capsule was taken, and the presence or absence of aggregation of the porous silica capsule was observed. The imaging data of the porous silica capsule is shown in FIG. FIG. 2 shows that the volume ratio of ethanol is (a) 0.259 (Experimental Example 2-2), (b) 0.311 (Experimental Example 2-3), (c) 0.373 (Experimental Example 2-4). In this case, the imaging data is. Moreover, since the particle size distribution of the porous silica capsule was measured, it is shown in FIG. 3 together with the measurement result of the particle size distribution of the template particles. FIG. 3 shows the particles of template particles and porous silica capsules when the ethanol volume ratio is (a) 0.311 (Experimental Example 2-3) and (b) 0.373 (Experimental Example 2-4). It is a graph which shows the measurement result of a diameter distribution. In FIG. 3, the bar graph displayed in white indicates the particle size of the porous silica capsule, and the bar graph displayed with a pattern (not white) indicates the particle size of the mold particles. .
エタノールの体積比が０．１８７の場合には、多孔質シリカカプセルが形成できていなかったが、図２に示すように、０．２５９〜０．３７３の場合には、多孔質シリカカプセルが形成できていた。特にエタノールの体積比が０．３１１の場合、カプセルの厚さが厚く、表面の凹凸が少なく、より真球に近い形状であり、単分散性が一層良好であった。一方、エタノールの体積比が０．２５９の場合には、カプセル表面の凹凸が非常に粗く、エタノールの体積比が０．３７３の場合には、多孔質シリカカプセルの凝集と、カプセルと同程度の大きさの不溶物の形成が見られた。多孔質シリカカプセルの厚さとエタノールの体積比との関係を図４に示す。
また、図３に示すように、鋳型粒子と多孔質シリカカプセルの粒径分布は類似していた。それぞれの平均粒径と標準偏差を表１に示す。
When the ethanol volume ratio was 0.187, porous silica capsules were not formed. However, when the ethanol volume ratio was 0.259 to 0.373, porous silica capsules were formed as shown in FIG. It was done. In particular, when the volume ratio of ethanol was 0.311, the capsule was thick, had less surface irregularities, a shape closer to a true sphere, and monodispersity was even better. On the other hand, when the volume ratio of ethanol is 0.259, the capsule surface is very rough, and when the volume ratio of ethanol is 0.373, the aggregation of the porous silica capsule is about the same as the capsule. Formation of insoluble matter of size was observed. The relationship between the thickness of the porous silica capsule and the volume ratio of ethanol is shown in FIG.
Moreover, as shown in FIG. 3, the particle size distributions of the template particles and the porous silica capsules were similar. The average particle diameter and standard deviation of each are shown in Table 1.
＜界面活性剤の濃度を変化させた場合の多孔質シリカカプセルの製造＞
［実験例３］
超純水及びエタノールの混合溶媒におけるエタノールの体積比が０．３１１となるように、また、界面活性剤の濃度が０ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−１）、０．００１ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−２）、０．００７ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−３）、０．０１４ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−４）、０．０２７ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−５）及び０．０５４ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−６）となるように、実験例１と同様の方法で６種類の鋳型粒子含有液を調製した。
鋳型粒子は、実験例３−１〜３−６のいずれの場合も凝集せずに、分散性が良好であった。
<Production of porous silica capsule when the concentration of the surfactant is changed>
[Experiment 3]
The volume ratio of ethanol in the mixed solvent of ultrapure water and ethanol is 0.311, and the surfactant concentration is 0 mol / L (Experimental Example 3-1), 0.001 mol / L (Experimental Example 3). -2), 0.007 mol / L (Experimental Example 3-3), 0.014 mol / L (Experimental Example 3-4), 0.027 mol / L (Experimental Example 3-5) and 0.054 mol / L (Experimental) As in Example 3-6), six types of template particle-containing liquids were prepared in the same manner as in Experimental Example 1.
The template particles did not aggregate in any of Experimental Examples 3-1 to 3-6, and had good dispersibility.
そして、以下、実験例２と同様の方法で多孔質シリカカプセル含有液を調製し、電子顕微鏡写真を撮像し、多孔質シリカカプセルの凝集の有無を観察した。多孔質シリカカプセルの撮像データを図５に示す。図５は、界面活性剤の濃度が（ａ）０．００１ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−２）、（ｂ）０．００７ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−３）、（ｃ）０．０１４ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−４）、（ｄ）０．０２７ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−５）、（ｅ）０．０５４ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−６）である場合の撮像データである。また、多孔質シリカカプセルの粒径分布を測定したので、図６に鋳型粒子の粒径分布の測定結果とあわせて示す。図６は、界面活性剤の濃度が（ａ）０．００１ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−２）、（ｂ）０．００７ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−３）、（ｃ）０．０１４ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−４）、（ｄ）０．０２７ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−５）、（ｅ）０．０５４ｍｏｌ／Ｌ（実験例３−６）である場合の、鋳型粒子及び多孔質シリカカプセルの粒径分布の測定結果を示すグラフである。そして、図６中、白抜きで表示している棒グラフが、多孔質シリカカプセルの粒径を示し、パターンを入れて表示している（白抜きではない）棒グラフが、鋳型粒子の粒径を示す。 Then, a porous silica capsule-containing liquid was prepared in the same manner as in Experimental Example 2, an electron micrograph was taken, and the presence or absence of aggregation of the porous silica capsule was observed. Imaging data of the porous silica capsule is shown in FIG. FIG. 5 shows that the surfactant concentration is (a) 0.001 mol / L (Experimental Example 3-2), (b) 0.007 mol / L (Experimental Example 3-3), (c) 0.014 mol / L. (Experimental example 3-4), (d) Image data when 0.027 mol / L (experimental example 3-5), (e) 0.054 mol / L (experimental example 3-6). Moreover, since the particle size distribution of the porous silica capsule was measured, it is shown in FIG. 6 together with the measurement result of the particle size distribution of the template particles. FIG. 6 shows that the surfactant concentration is (a) 0.001 mol / L (Experimental Example 3-2), (b) 0.007 mol / L (Experimental Example 3-3), (c) 0.014 mol / L. (Experimental Example 3-4), (d) 0.027 mol / L (Experimental Example 3-5), (e) 0.054 mol / L (Experimental Example 3-6) It is a graph which shows the measurement result of the particle size distribution of a capsule. In FIG. 6, the bar graph displayed in white indicates the particle size of the porous silica capsule, and the bar graph displayed with a pattern (not white) indicates the particle size of the mold particles. .
界面活性剤の濃度が０ｍｏｌ／Ｌの場合には、多孔質シリカカプセルが形成できていなかった。界面活性剤の濃度が０．００１〜０．０５４ｍｏｌ／Ｌの場合には、多孔質シリカカプセルが形成できていた。特に０．００７ｍｏｌ／Ｌ、０．０１４ｍｏｌ／Ｌの場合には、カプセルの厚さが厚く、表面の凹凸が少なく、より真球に近い形状であり、単分散性が良好であった。一方、界面活性剤の濃度が０．００１ｍｏｌ／Ｌ、０．０２７ｍｏｌ／Ｌ、０．０５４ｍｏｌ／Ｌの場合には、多孔質シリカカプセルの凝集が見られた。多孔質シリカカプセルの厚さと界面活性剤の濃度との関係を図７に示す。 When the concentration of the surfactant was 0 mol / L, porous silica capsules could not be formed. When the concentration of the surfactant was 0.001 to 0.054 mol / L, porous silica capsules could be formed. In particular, in the case of 0.007 mol / L and 0.014 mol / L, the capsule thickness was large, the surface unevenness was small, the shape was closer to a true sphere, and the monodispersibility was good. On the other hand, when the surfactant concentration was 0.001 mol / L, 0.027 mol / L, and 0.054 mol / L, aggregation of the porous silica capsule was observed. FIG. 7 shows the relationship between the thickness of the porous silica capsule and the concentration of the surfactant.
また、図６に示すように、特に界面活性剤の濃度が０．００７ｍｏｌ／Ｌ、０．０１４ｍｏｌ／Ｌの場合には、鋳型粒子と多孔質シリカカプセルの粒径分布は類似していた。それぞれの平均粒径と標準偏差を表１に示す。 As shown in FIG. 6, the particle size distributions of the template particles and the porous silica capsules were particularly similar when the surfactant concentrations were 0.007 mol / L and 0.014 mol / L. The average particle diameter and standard deviation of each are shown in Table 1.
界面活性剤の濃度が（ｃ）０．０１４ｍｏｌ／Ｌの場合（実験例３−４）で調製した試料を焼成して、得られた多孔質シリカカプセルをオーブンから取り出し、粉末Ｘ線回折装置（ＧｅｉｇｅｒＦｌｅｘ４０３７，ＲＩＧＡＫＵ社製）を使用して、その細孔構造を解析した。この時得られた測定結果を図８に示す。
また、鋳型粒子として、表面をカチオン性高分子電解質でコーティングすることで、表面電荷をプラスにしたものを使用し、界面活性剤の濃度を０ｍｏｌ／Ｌとし、エタノールの体積比を０．９２４とし、アンモニア水を０．３３３ｍＬ使用し、ＴＥＯＳを１６７μＬ使用したこと以外は、実験例３−４と同様にカプセルを形成し、取り出した。この時、シリカカプセルは形成できたが、分散性が悪いことが、電子顕微鏡写真の撮像データから確認できた。そして、得られたカプセルを、上記と同様に粉末Ｘ線回折装置（ＧｅｉｇｅｒＦｌｅｘ４０３７，ＲＩＧＡＫＵ社製）を使用して解析した。
The sample prepared in the case where the concentration of the surfactant is (c) 0.014 mol / L (Experimental Example 3-4) is fired, and the obtained porous silica capsule is taken out of the oven, and the powder X-ray diffractometer ( The pore structure was analyzed using GeigerFlex 4037 (manufactured by RIGAKU). The measurement results obtained at this time are shown in FIG.
In addition, as the template particles, those having a surface charge added by coating the surface with a cationic polymer electrolyte are used, the surfactant concentration is 0 mol / L, and the ethanol volume ratio is 0.924. A capsule was formed and taken out in the same manner as in Experimental Example 3-4 except that 0.333 mL of aqueous ammonia was used and 167 μL of TEOS was used. At this time, although the silica capsule was formed, it was confirmed from the imaging data of the electron micrograph that the dispersibility was poor. The obtained capsules were analyzed using a powder X-ray diffractometer (GeigerFlex 4037, manufactured by RIGAKU) in the same manner as described above.
その結果、図８に示すように、界面活性剤の濃度が０ｍｏｌ／Ｌの場合には、回折ピークが全く観測されなかったが、界面活性剤の濃度が（ｃ）０．０１４ｍｏｌ／Ｌの場合（実験例３−４）には、２θ＝１．３７°、２．５６°に相当する部位にそれぞれ回折ピークが観測された。このように、界面活性剤を使用することで、多孔質シリカカプセルとして、適度の規則性を持って細孔が配列され（周期構造を有し）、多孔質構造の均質性に優れたものを形成できることが確認できた。 As a result, as shown in FIG. 8, when the surfactant concentration was 0 mol / L, no diffraction peak was observed, but when the surfactant concentration was (c) 0.014 mol / L. In (Experimental Example 3-4), diffraction peaks were observed at portions corresponding to 2θ = 1.37 ° and 2.56 °, respectively. In this way, by using a surfactant, as a porous silica capsule, pores are arranged with an appropriate regularity (having a periodic structure), and the porous structure is excellent in homogeneity of the porous structure. It was confirmed that it could be formed.
＜鋳型粒子の使用量を変化させた場合の多孔質シリカカプセルの製造＞
［実験例４］
鋳型粒子分散液５０μＬに超純水を添加して全量を２ｍＬとした希釈分散液を調製し、これを全量使用（鋳型粒子を二倍量使用）して、界面活性剤の濃度が０．０１４ｍｏｌ／Ｌとなるように鋳型粒子含有液を調製したこと以外は、実験例３（実験例３−４）と同様に多孔質シリカカプセル含有液を調製した。この時の鋳型粒子及び多孔質シリカカプセルの粒径分布の測定結果を図９に示す。また、多孔質シリカカプセルの撮像データを図１０に示す。さらに、多孔質シリカカプセルの厚さと鋳型粒子の量との関係を、実験例３の界面活性剤の濃度が（ｃ）０．０１４ｍｏｌ／Ｌの場合（実験例３−４）と共に図１１に示す。図１１中、横軸が「１倍」のものが実験例３−４に、「２倍」のものが実験例４にそれぞれ該当する。
<Production of porous silica capsules when the amount of template particles used is changed>
[Experimental Example 4]
Prepare a diluted dispersion with a total volume of 2 mL by adding ultrapure water to 50 μL of the template particle dispersion, and use the total amount (use twice the amount of template particles). The concentration of the surfactant is 0.014 mol. A porous silica capsule-containing liquid was prepared in the same manner as in Experimental Example 3 (Experimental Example 3-4) except that the template particle-containing liquid was prepared so as to be / L. The measurement results of the particle size distribution of the template particles and the porous silica capsule at this time are shown in FIG. Moreover, the imaging data of a porous silica capsule are shown in FIG. Furthermore, the relationship between the thickness of the porous silica capsule and the amount of the template particles is shown in FIG. 11 together with the case where the surfactant concentration in Experimental Example 3 is (c) 0.014 mol / L (Experimental Example 3-4). . In FIG. 11, the horizontal axis “1 ×” corresponds to Experimental Example 3-4, and “2 ×” corresponds to Experimental Example 4.
上記の実験例３−４の場合に対して、鋳型粒子を二倍量使用しても、鋳型粒子は凝集せず、分散性が良好であった。また、多孔質シリカカプセルは、凝集が見られず、カプセルの厚さが厚く、表面の凹凸が少なく、より真球に近い形状であり、単分散性が良好であった。また、鋳型粒子と多孔質シリカカプセルの粒径分布も類似していた。それぞれの平均粒径と標準偏差を表１に示す。 Compared to the case of the above Experimental Example 3-4, the template particles did not aggregate even when the template particles were used twice, and the dispersibility was good. In addition, the porous silica capsules did not aggregate, had a thick capsule, had few surface irregularities, had a shape closer to a true sphere, and had good monodispersity. Further, the particle size distributions of the template particles and the porous silica capsules were similar. The average particle diameter and standard deviation of each are shown in Table 1.
本発明は、ドラッグ・デリバリ・システム（ＤＤＳ）におけるドラッグ・キャリア等、マイクロカプセル全般に利用可能である。 The present invention can be applied to all microcapsules such as a drug carrier in a drug delivery system (DDS).
Claims (3)
鋳型となる粒子及び界面活性剤、並びに水及びアルコールの混合溶媒を含有する液体を撹拌する工程と、
撹拌した前記液体中でアルコキシシランを重縮合反応させて、前記粒子表面上にシリカ層が形成されたシリカ被覆粒子を調製する工程と、
前記シリカ被覆粒子から、焼成により前記粒子及び界面活性剤を除去して、多孔質シリカカプセルを形成する工程と、を有し、
前記液体を撹拌する工程における、前記界面活性剤の濃度を０．００３〜０．０２１ｍｏｌ／Ｌとし、且つ前記水及びアルコールの混合溶媒におけるアルコールの体積比を０．２７〜０．３５とすることを特徴とする多孔質シリカカプセルの製造方法。 A method for producing a porous silica capsule using a mold, comprising:
A step of stirring a liquid containing particles and a surfactant as a template and a mixed solvent of water and alcohol;
A step of polycondensation reaction of alkoxysilane in the stirred liquid to prepare silica-coated particles in which a silica layer is formed on the particle surface;
Removing the particles and the surfactant by firing from the silica-coated particles to form porous silica capsules,
In the step of stirring the liquid, the concentration of the surfactant is 0.003 to 0.021 mol / L, and the volume ratio of alcohol in the mixed solvent of water and alcohol is 0.27 to 0.35. A method for producing a porous silica capsule characterized by the above.
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