JP2010531825A - 血管作動性物質とエストロゲンとの組合せ、および女性の性機能障害の治療におけるその使用 - Google Patents

Abstract

血管運動性天然クマリンまたはそれらを含有する抽出物；３，７−Ｏ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）イカリチンもしくは７−Ｏ−ヒドロキシエチル−イカリシドＩＩ、および／またはホルスコリン、あるいはそれらを含有する抽出物から選択される抗ホスホジエステラーゼ剤；フェルチニン、Ｆｅｒｕｌａ種のフェルチニン含有抽出物またはｐ−ピバロイルフェルチニンから選択されるフィトエストロゲンを含む組成物。

Description

（概要）
本発明は、オルガズムの減少および／または膣の潤滑不足に伴う性機能障害の治療に有用である、末梢血液循環に作用する物質と植物エストロゲンとの組合せに関する。有効成分は、クマリンおよびジテルペン、またはそれらを含有する抽出物、ならびに特定の抗ホスホジエステラーゼ活性を発揮するフラボノイドから選択した。これらの物質の組合せは、女性器に施されることになり、有効成分の迅速な吸収を補助し、オルガズムおよび性的能力の改善、ならびに欲求の誘発に寄与する賦形剤を含む、適切な製剤に組み込まれる。

本発明は、末梢血液循環に作用する物質と植物エストロゲンとの組合せを含む組成物に関する。本発明の組成物は、オルガズムの減少および／または膣の潤滑不足に伴う性機能障害の治療に有用である。

様々な原因および強度の***能力および潤滑の喪失または不良は、益々多くの女性にとって非常に深刻な問題であり、夫婦関係に好ましくない影響を与える。***を中止する傾向を示す欲求不満感は、若年であろうと閉経後であろうと多数の女性に影響を与える。文化的、宗教的または他の理由から数十年前までは無視されていたこのような問題は、婦人解放の到来と男性のインポテンスの治療における血管作動性物質の導入との両方のおかげで、今では主治医と話し合われている。

女性の性機能障害に対する内分泌学者、婦人科医および性科学者の関心は、薬物または代替の補助に対する高い需要により正当化される。この方式でこれらの問題を解決する上での大きな障害は、機能障害を識別できる適切なマーカーの欠如、またはよくある精神的な機能障害を実際の疾患と区別できる診断基準の欠如に存する。多くの患者は、有効でない診断法を受け、このような機能障害よりも他の疾患に有用な一般的な薬物治療を受けることが多い。オルガズムの開始と関係がある生化学過程およびホルモンとの関係を調査するための研究は、今に至るまでほとんど行われていなかった。性行為は、様々な認知的、感情的、最終的には器質的な要因と関係がある。別々に調査したこれらのパラメーターは、いずれも包括的であることが証明されておらず、したがって、その組合せが、有用な生成物を見出すために慎重に調査されなくてはならない。血管成分と関係がある、男性の機能的メカニズムの発見後、女性においてもこの方向に研究が向けられた。局所領域の微小循環が、満足な性生活に対してのパラメーターとして極めて重要であることを考慮して、評価基準として選択された。

驚くべきことに、男性に反して、生殖器の***機能に依存しない秘密主義（ｓｅｒｃｒｅｔｉｖｅ）の問題が関わるため、血管運動のみに影響を与える物質ならびにホスホジエステラーゼ阻害剤は、女性の***を正常化するのには十分でないことが判明した。

ＥＰ０４１８８０６ 国際公開第２００４／０８７１７９号パンフレット

（発明の説明）
***の最適化、即ち***および生理的潤滑の改善が、特定のホスホジエステラーゼの阻害を介した動脈循環および静脈拡張を活性化する物質と、エストラゲンとの組合せの局所適用により、実質的に得られることが判明した。

本発明の組成物は、
血管運動性（ｖａｓｏｋｉｎｅｔｉｃ）天然クマリン、
３，７−Ｏ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）イカリチン（ｉｃａｒｉｔｉｎ）もしくは７−Ｏ−ヒドロキシエチル−イカリシド（ｉｃａｒｉｓｉｄｅ）ＩＩ、および／またはホルスコリン、あるいはそれらを含有する抽出物から選択される抗ホスホジエステラーゼ剤、
フェルチニンもしくはＦｅｒｕｌａ種のフェルチニン含有抽出物またはｐ−ピバロイルフェルチニンから選択されるフィトエストロゲン
を含む。

本発明は、女性の性機能障害の治療のための薬剤または医療用具の調製のための前記組合せの使用にも関する。

血管運動性天然クマリンは、好ましくはエスクレチン（ｅｓｃｕｌｅｔｉｎ）、エスクロシド（ｅｓｃｕｌｏｓｉｄｅ）およびビスナジン（ｖｉｓｎａｄｉｎ）、より好ましくはエスクロシドまたはビスナジンである。これらの化合物を含む抽出物は、純粋な化合物の代替品として使用できる。

前記血管運動性薬剤は、海綿体中の局所領域の血流を増加させ、平滑筋の弛緩を可能にする。この作用は、海綿静脈洞（ｃａｖｅｒｎｏｕｓ ｓｉｎｕｓｏｉｄ）を拡張させて、豊富な血液のための空間を残し、したがって膨張する。この海綿体の膨張により、周囲の静脈が圧迫され、したがって血液の海綿体からの流出が防止される。

ビスナジンは、狭心症（ａｎｇｉｎａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）の治療に伝統的に使用されてきた植物である、Ａｍｍｉ ｖｉｓｎａｇａの種子中に主に見出されるクマリンである。化合物は、冠動脈拡張剤として、医薬分野で広く使用されている。この化合物は、局所投与したとき、血流および組織潅流を増加することによって、細動脈および毛細血管前動脈（ｐｒｅｃａｐｉｌｌａｒｙ ａｒｔｅｒｉｅｓ）に対して著しい血管運動作用を発揮する（特許文献１）。動脈血の***組織への供給により、怒張し始め、それは１〜３時間、動脈および細動脈のポンプ機能を介して経時的に維持される。ビスナジンはまた、抗ホスホジエステラーゼ作用を発揮し、環状ヌクレオチドを維持する。

エスクロシドは、Ａｅｓｃｕｌｕｓ ｈｉｐｐｏｃａｓｔａｎｕｓ、Ｆｒａｘｉｎｕｓ ｃｏｍｍｕｎｉｓなど、多くの植物中に見出されるクマリンであり、静脈ならびに動脈に影響を与える血管運動作用を有する。エスクロシドおよびそれを含有する抽出物は市販されている。

ホルスコリンは、インド植物Ｃｏｌｅｕｓ ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ中に見出されるラブダン型ジテルペンである。ホルスコリンおよび／またはホルスコリン含有抽出物は、アデニル酸シクラーゼのアゴニストである。この酵素は、ＡＴＰを環状ＡＭＰ（ｃＡＭＰ）に変換し、次いでそれにより、細胞内カルシウム濃度を低下させ、平滑筋を弛緩させる。ホルスコリンを含有するＣｏｌｅｕｓ ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉの抽出物で精製したホルスコリンは市販されている。

各々例４および例５に従って調製した、３，７−Ｏ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）イカリチン（１）または７−Ｏ−ヒドロキシエチル−イカリシドＩＩ（２）は、新規の化合物であり、本発明の目的でもある。それらは、ホスホジエステラーゼｃＧＭＰの強力な阻害剤である。

以下の表は、シルデナフィルと比較した１および２のｃＧＭＰホスホジエステラーゼ活性を示している。

高レベルのｃＧＭＰにより、刺激後オルガズムに達するまで、***組織の怒張が維持される。

フェルチニン、フェルチニン含有抽出物またはｐ−ピバロイルフェルチニンは、エストラジオールに匹敵するエストロゲン作用を有するが、不要な全身的作用は有していない。フェルチニン、フェルチニン含有抽出物またはｐ−ピバロイルフェルチニンの調製方法の例は、ＷＯ２００４／０８７１７９（特許文献２）に報告されている。

クマリンは、０．１〜１０重量％、好ましくは０．２〜１重量％の範囲の量で存在することができる。

ホルスコリンまたはそれを含有する抽出物は、０．０１〜２重量％、好ましくは０．０３〜０．５重量％の範囲の量で存在することができる。

３，７−ヒドロキシエチルイカリチンは、０．０１〜１重量％、好ましくは０．１〜０．５重量％の範囲の量で存在することができる。

フェルチニンまたはフェルチニン含有抽出物は、０．０１〜２重量％、好ましくは０．０５〜０．５重量％の範囲の量で存在することができる。

本発明の組成物の有効成分は、相乗的に作用し、生殖器の能力を回復する。

この化合物混合物の活性は、メディエーターおよびリセプターの内分泌または阻害を介して起こる。例えば、海綿体の怒張における重要な役割は、神経終末により酸化窒素（ＮＯ）、ＶＩＰおよびＣＧＲＰ（カルシトニン遺伝子関連ペプチド）の放出を誘発する、周知の副交感神経伝達物質であるアセチルコリンと関係がある。ＮＯの放出は、怒張およびオルガズムをもたらす一連の事象に関与する。

本発明の組成物は、その局所適用後に、陰核および小***の微小循環を評価し、さらに潤滑度を反応の強度および持続時間について評価することによって試験した。

本発明の製剤は女性の性的能力を高める。例えば、ビスナジン１％、ホルスコリン８０％を含有するｃｏｌｅｕｓ ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ抽出物０．２５％、３，７−Ｏ−ジ（２−ジヒドロキシエチル）イカリチン０．２％およびフェルチニン４０％を含有するＦｅｒｕｌａ ｃｏｍｍｕｎｉｓ抽出物０．２５％を含むゲル状の組合せを、有効性試験において１群の妊娠可能な女性志願者１８人に投与し、そこでは主観的データに加えて外性器の血流パラメーターを、非侵襲的方法（レーザードップラーおよび光プローブビデオ毛細血管顕微鏡検査（ｏｐｔｉｃａｌ−ｐｒｏｂｅ ｖｉｄｅｏ ｃａｐｉｌｌａｒｏｓｃｏｐｙ））を用いて測定した。この試験において、該組合せは、血流をベースライン値に対して２６０％に上昇できることが証明された。患者は、適用から３０分以内の健康および性的興奮の全般的な主観的感覚を報告した。別々に試験した単一の成分により、血流が約２０〜２５％まで上昇した。非常によく受け入れられることが証明された製剤は、例１に記載の親油性ゲルであった。壊れやすい特殊な蓋（ｓｐｅｃｉａｌ ｆｒａｇｉｌｅ ｏｐｅｒｃｕｌｕｍ）の付いた軟ゼラチンカプセルに組み込まれた懸濁液にも関心がある。カプセルは、圧搾すると、陰核および小***の領域にその液を放出する。これらのカプセルは、ビスナジン１０ｍｇ、ホルスコリン８０％を含むＣｏｌｅｕｓ ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ抽出物２ｍｇ、３，７ヒドロキシエチルイカリチン５ｍｇおよびフェルチニン４０％を含むＦｅｒｕｌａ ｃｏｍｍｕｎｉｓ抽出物８ｍｇを含有する（例３）。同じ有効成分を含有する単回投与のサシェまたは反復投与を可能にする手段も、カプセルの有利な代替品となり得る。

以下の例は、本発明を例示している。

例１−膣ゲル
ビスナジン １％
Ｃｏｌｅｕｓ ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ抽出物＞８０％ ０．２５％
３，７−Ｏ−ヒドロキシエチル−イカリチン
（３，７−Ｏ−ｈｙｄｒｏｘｙｅｔｈｙｌ ｉｋａｒｉｔｉｎａ）０．２％
Ｆｅｒｕｌａ ｃｏｍｍｕｎｉｓ抽出物４０％ ０．２５％
ヒドロキシエチルセルロース ３％
ポリソルベート８０ ３％
ｐ−ヒドロキシ−メチルベンゾエート ０．１％
プロピレングリコール 〜１００。

例２−Ｏ／Ｗエマルション
ビスナジン １０．０ｍｇ
Ｃｏｌｅｕｓ ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ抽出物＞８０％ ２．０ｍｇ
３，７−Ｏ−ヒドロキシエチル−イカリチン ５．０ｍｇ
Ｆｅｒｕｌａ ｃｏｍｍｕｎｉｓ抽出物 ８．０ｍｇ
ポリエチレングリコールパルミトイル−ステアレート ８０．０ｍｇ
ポリオキシエチレングリセリド ６０．０ｍｇ
安息香酸 ５．０ｍｇ
ブチルヒドロキシアニソール ０．５ｍｇ
ワセリン油 ４５０．０ｍｇ
精製水 〜３．０ｇ。

例３−軟ゼラチンカプセル用懸濁液
ビスナジン １０．０ｍｇ
Ｃｏｌｅｕｓ ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ抽出物＞８０％ ２．０ｍｇ
３，７−Ｏ−ヒドロキシエチル−イカリチン ５．０ｍｇ
Ｆｅｒｕｌａ ｃｏｍｍｕｎｉｓ抽出物 ８．０ｍｇ
ポリソルベート １００ｍｇ
ＰＥＧ６００ｑ．ｂ．ａ ６００．０ｍｇ。

例４−３，７−Ｏ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）イカリチンの調製
炭酸カリウム１４５ｇ、２−ブロモエタノール３９ｍＬ（６８ｇ）およびテトラブチルアンモニウムブロミド５．４ｇを、アセトン１．９５Ｌ中のイカリチン２７ｇの溶液に加えた。反応混合物を４０℃で２０時間撹拌し、次いでブフナー漏斗で濾過した。ケーキをアセトン（３００ｍＬ）で洗浄した。有機相を合わせて、減圧下で蒸発させた。粗製物を沸騰アセトニトリル２５０ｍＬに溶解し、放置して室温で冷却し、次いで４℃で終夜冷蔵した。沈殿物を減圧下で濾過し、アセトン３０ｍＬで洗浄した。白色固体（１０ｇ）として生成物が得られた。

¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆）δ １．６５（ｄ，３Ｈ）；１．７７（ｄ，３Ｈ）；３．５１（ｄ，２Ｈ）；３．６８（ｍ，２Ｈ）；３．７８（ｍ，２Ｈ）；３．８９（ｓ，３Ｈ）、４．１２（ｍ，４Ｈ）；４．８０（ｔ，１Ｈ）；４．８９（ｔ，１Ｈ）；５．２０（ｍ，１Ｈ）；６．５７（ｓ，１Ｈ）；７．１５（ｄ，２Ｈ）；８．１９（ｄ，２Ｈ）、１２．７（ｓ，１Ｈ）。

例５−７−Ｏ−ヒドロキシエチル−イカリシドＩＩの調製
無水炭酸カリウム１３７．５ｇ、テトラブチルアンモニウムブロミド５ｇおよび２−ブロモエタノール３５ｍＬを、アセトン３．１２Ｌ中のイカリシドＩＩ２５ｇの懸濁液に加えた。混合物を４０℃で撹拌した。１日後、反応を完了した。粗製混合物をセライトで濾過し、無機塩を除去し、ケーキをアセトン（１００ｍＬ）およびメタノール／アセトン溶液（１：１０、２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を収集し、減圧下で蒸発させた。残渣（５５ｇ）を酢酸エチル１Ｌに溶解した。溶液を水で２回（各々１Ｌおよび０．３Ｌ）洗浄した。水層を酢酸エチル０．３Ｌで抽出した。有機層を収集し、水０．２Ｌでもう一度洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄上で乾燥し、濾過して、減圧下で蒸発させた。白色固体として生成物が得られた（１４．３ｇ）。

¹Ｈ−ＮＭＲ（アセトン−ｄ₆）δ ０．８５（ｄ，３Ｈ）；１．６１（ｓ，３Ｈ）；１．７２（ｓ，３Ｈ）；３．２１−３．７５（ｍ，５Ｈ）；３．８１−３．９０（ｍ，２Ｈ）；３．９２（ｓ，３Ｈ）；３．９４（ｔ，２Ｈ）；４．２１（ｔ，２Ｈ）；５．１５−５．２６（ｍ，１Ｈ）；５．４７（ｄ，１Ｈ）；６．４７（１Ｈ’）；７．１４（ｄ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，２Ｈ）
ＭＳ ｍ／ｚ ５８１（Ｍ＋１）。Ｍｐ １９４〜９６（エタノール）。

Claims (9)

1. 血管運動性天然クマリンまたはそれらを含有する抽出物、
   ３，７−Ｏ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）イカリチンもしくは７−Ｏ−ヒドロキシエチル−イカリシドＩＩ、および／またはホルスコリン、あるいはそれらを含有する抽出物から選択される抗ホスホジエステラーゼ剤、
   フェルチニンもしくはＦｅｒｕｌａ種のフェルチニン含有抽出物またはｐ−ピバロイルフェルチニンから選択されるフィトエストロゲン、
   を含む組成物。
2. 前記天然クマリンが、ビスナジン、エスクレチン、エスクロシドから選択される、請求項１に記載の組成物。
3. ３，７−Ｏ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）イカリチンとホルスコリンまたはＣｏｌｅｕｓ ｆｏｒｓｋｏｈｌｉｉ抽出物との両方を含む、請求項１または２に記載の組成物。
4. 前記フィトエストロゲンが、フェルチニンまたはそれを含有するＦｅｒｕｌａ種の抽出物から選択される、請求項１から３のいずれかに記載の組成物。
5. 膣ゲルまたは軟ゼラチンカプセルまたは膣用坐剤（ｏｖｕｌｅ）の形態の、請求項１から４のいずれかに記載の組成物。
6. 女性の性機能障害の治療のための薬剤または医療用具の調製のための、
   血管運動性天然クマリンまたはそれらを含有する抽出物、
   ３，７−ヒドロキシエチルイカリチンもしくはその誘導体、および／またはホルスコリン、あるいはそれらを含有する抽出物から選択される抗ホスホジエステラーゼ剤、
   フェルチニンもしくはＦｅｒｕｌａ種のフェルチニン含有抽出物またはｐ−ピバロイルフェルチニンから選択されるフィトエストロゲン、
   を組合せた使用。
7. ３，７−Ｏ−ジ−（２−ヒドロキシエチル）イカリチンまたは７−Ｏ−ヒドロキシエチル−イカリシドＩＩから選択される化合物。
8. ｃＧＭＰホスホジエステラーゼ阻害剤としての請求項７の化合物。
9. 女性の性機能障害の治療のための請求項７の化合物。