JP2010531202A

JP2010531202A - Methods and devices for transdermal electrotransport delivery of lofentanil and carfentanil

Info

Publication number: JP2010531202A
Application number: JP2010514727A
Authority: JP
Inventors: ゲール，ロバート・マーテイン; パドマナバン，ラマ; フイツプス，ジヨセフ・ビー
Original assignee: アルザ・コーポレーシヨン
Priority date: 2007-06-26
Filing date: 2007-06-27
Publication date: 2010-09-24
Also published as: CA2656086A1; EP2043733A1; WO2009002337A1

Abstract

ロフェンタニルまたはカルフェンタニルの送達のための電気輸送薬剤送達装置、システムおよび方法が開示されている。ロフェンタニルまたはカルフェンタニルはヒドロゲル調合物中のような水溶性塩（例えば、ロフェンタニルまたはカルフェンタニル塩酸）として提供することができる。慢性、急性および／または押さえ切れない疼痛に苦しむヒト（例えば、成人）の患者において鎮痛を誘発するために十分なロフェンタニルまたはカルフェンタニルの経皮的電気輸送送達用量が提供される。 Electrotransport drug delivery devices, systems, and methods for the delivery of lofentanil or carfentanil are disclosed. Lofentanil or carfentanil can be provided as a water soluble salt such as in a hydrogel formulation (eg, lofentanil or carfentanil hydrochloride). Sufficient transdermal electrotransport delivery doses of lofentanil or carfentanil are provided to induce analgesia in human (eg, adult) patients suffering from chronic, acute and / or uncontrollable pain.

Description

関連出願の相互参照Cross-reference of related applications

本出願は、参照により本明細書に引用されていることとする、２００６年、６月２８日に出願された米国仮特許出願第６０／８０６，０４８号および２００７年、６月２６日に出願された米国仮特許出願第１１／７６８，５６９号の利益を主張するものである。 This application is hereby incorporated by reference, U.S. Provisional Patent Application Nos. 60 / 806,048, filed Jun. 28, 2006, and filed Jun. 26, 2007. No. 11 / 768,569, which is a US patent application no.

本発明は全般的に電気輸送薬剤送達に関する。本発明は特に、ロフェンタニルおよびカルフェンタニルの電気輸送送達の装置、システムおよび方法に関する。 The present invention relates generally to electrotransport drug delivery. The present invention particularly relates to devices, systems and methods for electrotransport delivery of lofentanil and carfentanil.

表皮を通る拡散による薬剤の経皮的送達は、皮下注射および経口送達のような、比較的伝統的な送達方法に対して改良点を提供する。経皮的な薬剤送達は経口薬剤送達に遭遇される肝臓の一次通過効果を回避する。経皮的薬剤送達はまた、皮下注射に伴う患者の不快をも回避する。更に、経皮的送達は、特定のタイプの経皮的送達装置の、長時間の制御送達プロファイルのために、長期間にわたり患者の血流中の薬剤の、より均一な濃度を提供することができる。用語「経皮的」送達は広範に、動物の皮膚、粘膜または爪のような体表を通る物質の送達を包含する。 Transdermal delivery of drugs by diffusion through the epidermis offers improvements over relatively traditional delivery methods, such as subcutaneous injection and oral delivery. Transdermal drug delivery avoids the first pass effect of the liver encountered in oral drug delivery. Transdermal drug delivery also avoids patient discomfort associated with subcutaneous injection. Furthermore, transdermal delivery may provide a more uniform concentration of drug in the patient's bloodstream over time due to the long-term controlled delivery profile of certain types of transdermal delivery devices. it can. The term “transdermal” delivery broadly encompasses the delivery of substances across the body surface, such as the skin, mucous membranes or nails of an animal.

皮膚は体内への物質の経皮的浸透に対する主要なバリヤーとして働き、薬剤のような治療物質の経皮的送達に対する身体の主要な抵抗物を表す。今日まで、受動的拡散による薬剤の送達のために物理的抵抗を減少させ、皮膚の透過性を高めることに努力が集中されてきた。もっとも注目すべきは化学的束密度促進剤を使用して、経皮的薬剤の束密度速度を増加するための種々の方法が試みられてきた。 The skin acts as a major barrier to the percutaneous penetration of substances into the body and represents the body's major resistance to the transdermal delivery of therapeutic substances such as drugs. To date, efforts have focused on reducing physical resistance and increasing skin permeability for drug delivery by passive diffusion. Most notably, various methods have been attempted to increase the bundle density rate of transdermal drugs using chemical bundle density enhancers.

経皮的薬剤送達速度を増加する他のアプローチは、電気エネルギーおよび超音波エネルギーのような代替エネルギー源の使用を含む。電気的に補助される経皮的送達もまた、電気輸送と呼ばれる。本明細書で使用される用語「電気輸送」は全般的に、皮膚、粘膜または爪のような患者の膜を通る物質（例えば、薬剤）の送達を表す。送達は電圧の適用により誘発または補助される。例えば、皮膚を通る電気輸送送達により、有益な治療物質をヒトの身体の全身循環中に導入することができる。広範に使用される電気輸送法の電気泳動（イオン泳動とも呼ばれる）は帯電イオンの電気的誘動輸送を伴う。他のタイプの電気輸送法の電気浸透は、電界の影響下で、送達されるべき物質を含む液体の流れを伴う。更に別のタイプの電気輸送法の電気穿孔法は、電界の適用により、生物学的膜に一過性に存在する孔の形成を伴う。物質は受動的に（すなわち、電気の補助なしで）または能動的に（すなわち、電圧の影響下で）のいずれかで孔を通って送達され得る。しかし、いずれの与えられる電気輸送法においても、少なくとも何か「受動的」拡散を含むこれらの方法のうちで１種以上が、ある程度は、同時に起っているかも知れない。従って、本明細書で使用される用語「電気輸送」は、そのもっとも広範な可能な解釈を与えられるべきであるので、その物質が実際に輸送される、１種又は複数の特定の機序が何であろうとも、それが、帯電されても、非帯電されてもまたはそれらの混合物であってもよい、少なくとも１種の物質の、電気的に誘発または促進される輸送を含む。 Other approaches to increase transdermal drug delivery rates include the use of alternative energy sources such as electrical energy and ultrasonic energy. Electrically assisted transdermal delivery is also referred to as electrotransport. As used herein, the term “electrotransport” generally refers to the delivery of a substance (eg, drug) across a patient's membrane, such as skin, mucous membranes or nails. Delivery is triggered or assisted by application of voltage. For example, beneficial therapeutic substances can be introduced into the systemic circulation of the human body by electrotransport delivery through the skin. Widely used electrotransport electrophoresis (also called iontophoresis) involves the electrically induced transport of charged ions. The electroosmosis of other types of electrotransport involves a flow of liquid containing the substance to be delivered under the influence of an electric field. Yet another type of electrotransport, electroporation, involves the formation of pores that are transiently present in a biological membrane by the application of an electric field. The substance can be delivered through the pores either passively (ie without electrical assistance) or actively (ie under the influence of voltage). However, in any given electrotransport method, at least one or more of these methods involving some “passive” diffusion may occur simultaneously to some extent. Thus, the term “electrotransport” as used herein should be given its broadest possible interpretation, so that one or more specific mechanisms by which the substance is actually transported are Whatever it involves electrically induced or facilitated transport of at least one substance, which may be charged, uncharged or a mixture thereof.

電気輸送装置は、身体の皮膚、爪、粘膜または他の表面のある部分と電気接触している少なくとも２つの電極を使用する。「供与」電極と一般に呼ばれる片方の電極は、物質がそこから体内に送達される電極である。典型的には「対」電極と呼ばれる他方の電極は、身体を通る電気回路を閉じる働きをする。例えば、送達されるべき物質が正に帯電されて
いる、すなわち、カチオンである場合は、陽極が供与電極であり、他方、陰極は回路を完結する働きをする対極である。その代りに、ある物質が負に帯電されている、すなわちアニオンである場合は、陰極が供与電極であり、陽極が対極である。更に、アニオンおよびカチオン物質双方のイオンまたは非帯電溶解物質が送達される場合は、陽極および陰極双方を供与電極と考えることができる。 Electrotransport devices use at least two electrodes that are in electrical contact with a portion of the body's skin, nails, mucous membranes or other surface. One electrode, commonly referred to as the “donor” electrode, is the electrode from which the substance is delivered into the body. The other electrode, typically referred to as the “counter” electrode, serves to close the electrical circuit through the body. For example, if the substance to be delivered is positively charged, i.e., a cation, the anode is the donor electrode, while the cathode is the counter electrode that serves to complete the circuit. Instead, if a material is negatively charged, ie an anion, the cathode is the donor electrode and the anode is the counter electrode. In addition, both the anode and cathode can be considered donor electrodes if both anionic and cationic material ions or uncharged lysing materials are delivered.

更に、電気輸送送達システムは一般に、身体に送達されるべき物質の少なくとも１種のレザボアまたは源を必要とする。このような供与体レザボアの例は、ポーチまたは空洞、多孔質スポンジまたはパッド、および親水性ポリマーまたはゲルマトリックスを含む。このような供与体レザボアは、陽極または陰極および体表に電気接続され、それらの間に配置されて、１種又は複数の物質または薬剤の固定されたまたは更新可能な原料を提供する。電気輸送装置はまた、１種又は複数の電池のような電源を有する。典型的には、いずれの１時点においても、電源の片方の電極は供与電極に電気接続され、他方、反対の電極は対極に電気接続されている。電気輸送薬剤送達の速度は本質的に、装置により適用される電流に比例することが示されているので、多数の電気輸送装置は典型的には、電極を通して適用される電圧および／または電流を制御する電気制御装置を有し、それにより薬剤送達速度を制御する。これらの制御回路は、電源により供給される電流および／または電圧の振幅、極性、タイミング、波形、等を制御するための種々の電気部品を使用する。例えば、特許文献１を参照されたい（特許文献１参照）。 Furthermore, electrotransport delivery systems generally require at least one reservoir or source of material to be delivered to the body. Examples of such donor reservoirs include pouches or cavities, porous sponges or pads, and hydrophilic polymers or gel matrices. Such donor reservoirs are electrically connected to and disposed between the anode or cathode and the body surface to provide a fixed or renewable source of one or more substances or agents. The electrotransport device also has a power source such as one or more batteries. Typically, at any one point in time, one electrode of the power supply is electrically connected to the donor electrode, while the opposite electrode is electrically connected to the counter electrode. Since the rate of electrotransport drug delivery has been shown to be essentially proportional to the current applied by the device, many electrotransport devices typically have a voltage and / or current applied through the electrodes. It has an electrical controller to control, thereby controlling the drug delivery rate. These control circuits use various electrical components to control the amplitude, polarity, timing, waveform, etc. of the current and / or voltage supplied by the power source. For example, see Patent Document 1 (see Patent Document 1).

今日まで、市販の経皮的電気輸送薬剤送達装置（例えば、ＳａｌｔＬａｋｅＣｉｔｙ，ＵｔａｈのＩｏｍｅｄ，Ｉｎｃ．により販売されるＰｈｏｒｅｓｏｒ、Ｓｔ．Ｐａｕｌ，Ｍｉｎｎ．のＥｍｐｉ．Ｉｎｃ．により販売されるＤｕｐｅｌＩｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓＳｙｓｔｅｍ、Ｌｏｇａｎ，ＵｔａｈのＷｅｓｃｏｒ，Ｉｎｃ．により販売されるＷｅｂｓｔｅｒＳｗｅａｔＩｎｄｕｃｅｒ，モデル３６００）は一般に、卓上の電力供給ユニットおよび一対の皮膚接触電極を使用してきた。供与電極は薬剤溶液を含み、他方、対極は生物学的適合性電解質塩の溶液を含む。電力供給ユニットは、電極を通って供給される電流量を調整するための電気制御装置を有する。「サテライト」電極は、長い（例えば、１〜２メーター）電気伝導性ワイヤまたはケーブルにより電力供給ユニットに接続されている。結線は断線を受け易く、患者の運動性および可動性を制約する。電極および制御装置間のワイヤはまた、患者に煩わしくまたは不快であるかも知れない。「サテライト」電極アセンブリーを使用する卓上電力供給ユニットの他の例は、特許文献２（図３および４参照）、３（図９参照）および４に開示されている（特許文献２、３および４参照）。 To date, commercially available transdermal electrotransport drug delivery devices (e.g., Poleor, sold by Salt Lake City, Utah, Iomed, Inc., Duper Iontophoresis System, sold by St. Paul, Minn., Empi. Inc.). Webster Sweat Inducer, model 3600, sold by Wescor, Inc., Logan, Utah, has generally used a tabletop power supply unit and a pair of skin contact electrodes. The donor electrode includes a drug solution, while the counter electrode includes a solution of a biocompatible electrolyte salt. The power supply unit has an electrical control device for adjusting the amount of current supplied through the electrodes. The “satellite” electrode is connected to the power supply unit by a long (eg, 1-2 meter) electrically conductive wire or cable. Connections are subject to disconnection and limit patient mobility and mobility. The wire between the electrode and the controller may also be annoying or uncomfortable to the patient. Other examples of tabletop power supply units that use “satellite” electrode assemblies are disclosed in US Pat. reference).

より最近、小型の内蔵型電気輸送送達装置が、長期間、時々は衣類の下で目立たずに、皮膚に適用されることが提唱された。このような小型の内蔵型電気輸送送達装置は例えば、特許文献５、６および７に開示されている（特許文献５、６および７参照）。 More recently, it has been proposed that small, self-contained electrotransport delivery devices be applied to the skin for extended periods of time, sometimes unnoticeable under clothing. Such small built-in electrotransport delivery devices are disclosed in, for example, Patent Documents 5, 6 and 7 (see Patent Documents 5, 6 and 7).

最近、複数の薬剤含有ユニットとともに使用するようになっている再利用可能な制御装置を有する電気輸送装置を使用することが示唆された。薬剤が枯渇すると、薬剤含有ユニットを単に制御装置から外し、その後、新鮮な薬剤含有ユニットを制御装置に接続する。この方法で、装置の比較的高価なハードウェアの部品（例えば、電池、ＬＥＤ、回路のハードウェア、等）を再利用可能な制御装置内に含むことができ、そして比較的安価な供与体レザボアおよび対レザボアマトリックスを単一の利用可能／廃棄可能な薬剤含有ユニット中に含むことができ、それにより電気輸送薬剤送達の全体的経費を節減することができる。薬剤含有ユニットに取り外し可能に接続された、再利用可能な制御装置からなる電気輸送装置の例は、特許文献８、９、１０（図１２）および１１に開示されている（特許文献８、９、１０および１１参照）。 Recently, it has been suggested to use an electrotransport device having a reusable control device that is adapted for use with multiple drug-containing units. When the drug is depleted, the drug-containing unit is simply removed from the controller and then the fresh drug-containing unit is connected to the controller. In this way, relatively expensive hardware components of the device (eg, batteries, LEDs, circuit hardware, etc.) can be included in a reusable controller and a relatively inexpensive donor reservoir. And the anti-reservoir matrix can be included in a single available / disposable drug-containing unit, thereby reducing the overall cost of electrotransport drug delivery. Examples of electrotransport devices comprising reusable control devices detachably connected to a drug-containing unit are disclosed in Patent Documents 8, 9, 10 (FIG. 12) and 11 (Patent Documents 8, 9). 10 and 11).

電気輸送装置の他の開発において、一部は、アルコールおよびグリコールのような他の液体溶媒に比較してその優れた生物学的適合性のために、電気輸送薬剤送達における使用に、水が好適な液体溶媒であるという事実のために、薬剤および電解質のレザボアマトリックスとしての使用に、ヒドロゲルが特に好まれるようになってきた。ヒドロゲルは高い平衡水分含量を有し、急速に水を吸収することができる。更に、ヒドロゲルは皮膚および粘膜と良好な生物学的適合性をもつ傾向がある。 In other developments of electrotransport devices, water is preferred for use in electrotransport drug delivery due in part to its superior biocompatibility compared to other liquid solvents such as alcohols and glycols. Due to the fact that it is a novel liquid solvent, hydrogels have become particularly preferred for use as reservoir matrices for drugs and electrolytes. Hydrogels have a high equilibrium moisture content and can absorb water rapidly. Furthermore, hydrogels tend to have good biocompatibility with skin and mucous membranes.

経皮的送達に特に興味深いものは、軽度から重篤な疼痛の管理のための鎮痛薬の送達である。薬剤送達の速度および期間の制御は、過剰投与および不十分な用量投与の、不快の可能な危険性を回避するために、鎮痛薬の経皮的送達に対して特に重要である。 Of particular interest for transdermal delivery is the delivery of analgesics for the management of mild to severe pain. Control of the rate and duration of drug delivery is particularly important for transdermal delivery of analgesics to avoid the possible risks of discomfort from overdosing and inadequate dosages.

経皮的送達経路に適用を見いだした鎮痛剤の１群は、４−アニリンピペリジンの１群の合成アヘン剤である。合成アヘン剤、例えば、フェンタニルおよび、スフェンタニルのようなその特定の誘導体は経皮的投与に特に適している。これらの合成アヘン剤はそれらの早急な鎮痛の開始、高い効力および短い作用時間を特徴として示す。それらはそれぞれ、モルフィネの８０倍および８００倍の効力をもつと推定される。これらの薬剤は弱い塩基、すなわち、その主要な部分が酸性媒質中でカチオンであるアミンである。 One group of analgesics that have found application in transdermal delivery routes is a group of synthetic opiates of 4-aniline piperidine. Synthetic opiates such as fentanyl and certain derivatives thereof such as sufentanil are particularly suitable for transdermal administration. These synthetic opiates are characterized by their rapid onset of analgesia, high potency and short duration of action. They are estimated to be 80 and 800 times more potent than morphine, respectively. These drugs are weak bases, ie amines whose major part is a cation in acidic media.

血漿濃度を測定するインビボの研究において、ＴｈｙｓｍａｎおよびＰｒｅａｔ（非特許文献１）はｐＨ５のクエン酸バッファー中の電気輸送送達に対し、フェンタニルおよびスフェンタニルの単純な拡散を比較した（非特許文献１参照）。単純な拡散は検出可能な血漿濃度を何ももたらさなかった。到達可能な血漿レベルは、皮膚を透過することができる薬剤の最大束密度、並びに分配のクリアランスおよび容量のような薬剤の薬物動態学的特性に左右される。電気輸送送達は受動的経皮パッチに比較して有意に減少したラグタイム（すなわち、ピーク血漿レベルを達成するために必要な時間）をもつことが報告された（１４時間に対して１．５時間）。研修者等の結論は、これらの鎮痛薬の電気輸送は、古典的パッチより疼痛のより早急な制御をもたらすことができ、そして薬剤の拍動放出（電流を制御することによる）は古典的パッチの一定な送達に匹敵するというものであった。更に、例えば、非特許文献２、３（スフェンタニル）、４（フェンタニル）、５（フェンタニルおよびスフェンタニル）を参照されたい（非特許文献２、３、４および５参照）。 In an in vivo study to measure plasma concentrations, Thysman and Preat (1) compared the simple diffusion of fentanyl and sufentanil for electrotransport delivery in pH 5 citrate buffer (see Non-Patent Document 1). ). Simple diffusion did not produce any detectable plasma concentration. Reachable plasma levels depend on the maximum flux density of the drug that can penetrate the skin and the pharmacokinetic properties of the drug, such as the clearance and volume of distribution. Electrotransport delivery has been reported to have a significantly reduced lag time (ie, the time required to achieve peak plasma levels) compared to passive transdermal patches (1.5 versus 14 hours). time). Our conclusions are that the electrotransport of these analgesics can result in faster control of pain than the classic patch, and the pulsatile release of the drug (by controlling the current) is the classic patch Was comparable to the constant delivery of Further, see, for example, Non-Patent Documents 2, 3 (sufentanil), 4 (fentanyl), 5 (fentanyl and sufentanil) (see non-patent documents 2, 3, 4, and 5).

鎮痛を誘発するための、フェンタニルおよびスフェンタニルのような麻薬性鎮痛薬の受動的な、すなわち拡散によるおよび電気補助経皮的送達はまた、双方とも、特許文献に記載されている。例えば、特許文献１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５を参照されたい（特許文献１２〜２５参照）。 Passive, i.e., diffusive and electro-assisted transdermal delivery of narcotic analgesics such as fentanyl and sufentanil to induce analgesia are also described in the patent literature. For example, see Patent Documents 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, and 25 (see Patent Documents 12 to 25).

他のフェンタニル誘導体、ロフェンタニルはフェンタニルの２０〜３０倍強力であると報告されている（例えば、非特許文献６、７を参照）。カルフェンタニルはロフェンタニルと同様な効力範囲内にある。従って、ロフェンタニルおよびカルフェンタニルは疼痛の処置においてフェンタニルより利点を有する。同様な鎮痛効果を得るために、より少量の薬剤が必要であり、それは、より少ない副作用をもたらす。しかし、ロフェンタニルおよびカルフェンタニルは双方ともフェンタニルの２０〜３０倍強力である事実のために、呼吸抑制および他の不都合な副作用をもたらし得る、事故による過剰投与の機会がより大きい。更に、薬剤送達装置中のロフェンタニルまたはカルフェンタニルまたは何か他のアヘン剤の置き換えは必ずしも問題のない方法ではなく、包装された系、特に水性系中のアヘン剤の安定度および保存寿命のような問題を考慮しなければならない。 Another fentanyl derivative, lofentanil, has been reported to be 20 to 30 times more potent than fentanyl (see, for example, Non-Patent Documents 6 and 7). Carfentanil is in the same potency range as lofentanil. Thus, lofentanil and carfentanil have advantages over fentanyl in the treatment of pain. In order to obtain a similar analgesic effect, a smaller amount of drug is required, which results in fewer side effects. However, due to the fact that both lofentanil and carfentanil are 20-30 times more potent than fentanyl, there is a greater chance of accidental overdose, which can result in respiratory depression and other adverse side effects. Furthermore, the replacement of lofentanil or carfentanil or some other opiate in the drug delivery device is not necessarily a problem method, such as the stability and shelf life of opiates in packaged systems, especially aqueous systems. Special issues must be considered.

ロフェンタニルおよびカルフェンタニルの受動的な経皮的送達は記載されている（例えば特許文献１４、１７、２３、２４）が、小型の、内蔵された、患者に制御される装置における電気輸送送達の便利性を利用するのに適した電気輸送装置中の、ロフェンタニルお
よびカルフェンタニル調合物が必要である。更に、過剰投与の危険をもたずに、ロフェンタニルおよびカルフェンタニルの必要量を正確に送達することができるシステムおよび装置を提供する必要がある。更に、安定した、許容され得る保存寿命もつ電気輸送装置およびシステムを提供することが望ましいと考えられる。 Passive transdermal delivery of lofentanil and carfentanil has been described (eg, US Pat. There is a need for lofentanil and carfentanil formulations in an electrotransport device suitable for taking advantage of convenience. Furthermore, there is a need to provide systems and devices that can accurately deliver the required amount of lofentanil and carfentanil without the risk of overdosing. Furthermore, it would be desirable to provide an electrotransport device and system with a stable and acceptable shelf life.

ＭｃＮｉｃｈｏｌｓｅｔａｌ．，米国特許第５，０４７，００７号McNichols et al. , US Pat. No. 5,047,007 Ｊａｃｏｂｓｅｎｅｔａｌ．，米国特許第４，１４１，３５９号Jacobsen et al. U.S. Pat. No. 4,141,359 ＬａＰｒａｄｅ，米国特許第５，００６，１０８号LaPrade, US Pat. No. 5,006,108 Ｍａｕｒｅｒｅｔａｌ．，米国特許第５，２５４，０８１号Maurer et al. , US Pat. No. 5,254,081 Ｔａｐｐｅｒ，米国特許第５，２２４，９２７号Tapper, US Pat. No. 5,224,927 Ｓｉｂａｌｉｓｅｔａｌ．，米国特許第５，２２４，９２８号Sibalis et al. , US Pat. No. 5,224,928 Ｈａｙｎｅｓｅｔａｌ．，米国特許第５，２４６，４１８号Haynes et al. , US Pat. No. 5,246,418 Ｓａｇｅ，Ｊｒ．ｅｔａｌ．，米国特許第５，３２０，５９７号Sage, Jr. et al. , US Pat. No. 5,320,597 Ｓｉｂａｌｉｓ，米国特許第５，３５８，４８３号Sibalis, US Pat. No. 5,358,483 Ｓｉｂａｌｉｓｅｔａｌ．，米国特許第５，１３５，４７９号Sibalis et al. , US Pat. No. 5,135,479 Ｄｅｖａｎｅｅｔａｌ．，英国特許出願第２２３９８０３号Devane et al. , British Patent Application No. 2 239 803 Ｇａｌｅｅｔａｌ．，米国特許第４，５８８，５８０号Gale et al. U.S. Pat. No. 4,588,580 Ａｕｎｇｓｔｅｔａｌ．，米国特許第４，６２６，５３９号Angst et al. U.S. Pat. No. 4,626,539 Ｌｅｖｙｅｔａｌ．，米国特許第４，８２２，８０２号Levy et al. U.S. Pat. No. 4,822,802 Ｃｌｅａｒｙｅｔａｌ．，米国特許第４，９０６，４６３号Cleare et al. U.S. Pat. No. 4,906,463 Ｔｈｅｅｕｗｅｓｅｔａｌ．，米国特許第５，２３２，４３８号Theeuwes et al. US Pat. No. 5,232,438 Ｇｅｖｉｒｔｚｅｔａｌ．，米国特許第５，６３５，２０４号Gevirtz et al. , US Pat. No. 5,635,204 Ｓｏｕｔｈａｍｅｔａｌ．，米国特許第６，１７１，２９４号South et al. , US Pat. No. 6,171,294 Ｓｏｕｔｈａｍｅｔａｌ．，米国特許第６，２１６，０３３号South et al. , US Pat. No. 6,216,033 Ｓｏｕｔｈａｍｅｔａｌ．，米国特許第６，４２５，８９２号South et al. , US Pat. No. 6,425,892 Ｐｈｉｐｐｓｅｔａｌ．，米国特許第６，８８１，２０８号Hopps et al. US Pat. No. 6,881,208 Ｓｏｕｔｈａｍｅｔａｌ．，米国特許出願公開ＵＳ２００３／００８３６０９号South et al. , US Patent Application Publication No. US2003 / 0083609 Ｖｅｎｋａｔｒａｍａｎｅｔａｌ．，米国特許出願公開ＵＳ２００３／００２６８２９号Venkatraman et al. , US Patent Application Publication No. US2003 / 0026829 Ｖｅｎｋａｔｒａｍａｎｅｔａｌ．，米国特許出願公開ＵＳ２００４／０１２１３８３２号Venkatraman et al. , US Patent Application Publication No. US 2004/0121383 Ｐｈｉｐｐｓｅｔａｌ．，米国特許出願公開ＵＳ２００５／０１３１３３７号Hopps et al. , US Patent Application Publication No. US2005 / 0131337

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発明の概要
本発明の実施形態は、ロフェンタニルまたはカルフェンタニルの経皮的電気輸送送達のためのシステム、方法および装置を提供する。従って、本発明の実施形態に従うと、ロフェンタニルまたはカルフェンタニルの電気輸送送達をするようになっている装置が提供され、同時に、他のアヘン薬によりこれまで達成されてきたものより、疼痛管理において患者の安全性および快適性のより大きい手段を提供する。１種又は複数の実施形態において、ロフェンタニルまたはカルフェンタニルは、少なくとも一部はロフェンタニルまたはカルフェンタニル塩の水溶液を含む陽極の供与体レザボアを有する電気輸送装置により、体表（例えば、そのままの皮膚）を通して送達される。適切な鎮痛効果を達成するために、より少量の薬剤が必要であるので、ロフェンタニルを送達するためには、他のアヘン剤を送達するためにこれまで使用されていたものより小さい電気輸送装置を使用することができる。 SUMMARY OF THE INVENTION Embodiments of the present invention provide systems, methods and devices for transdermal electrotransport delivery of lofentanil or carfentanil. Thus, in accordance with embodiments of the present invention, a device is provided that is adapted for electrotransport delivery of lofentanil or carfentanil, while at the same time in pain management than has been achieved with other opiates. Provides greater means of patient safety and comfort. In one or more embodiments, lofentanil or carfentanil is obtained from the body surface (eg, intact skin) by an electrotransport device having an anode donor reservoir that includes at least a portion of an aqueous solution of lofentanil or carfentanil salt. ). In order to deliver lofentanil, an electrotransport device smaller than that previously used to deliver other opiates is required because a smaller amount of drug is required to achieve the appropriate analgesic effect. Can be used.

本発明の実施形態は更に、急性の、慢性のおよび／または押さえ切れない疼痛を処置するために経皮的電気輸送によりロフェンタニルまたはカルフェンタニルを投与するための装置、システムおよび方法に関する。約２０分までの送達期間にわたり送達される、約０．５〜５μｇのロフェンタニルまたはカルフェンタニルの経皮的電気輸送用量が、約３５ｋｇを超える体重をもつヒトの患者における急性の術後疼痛を処置するために治療的に有効である。好適には、送達されるロフェンタニルまたはカルフェンタニルの量は、約５〜１５分の送達期間にわたり約１μｇ〜約３μｇであり、そしてもっとも好適には、送達されるロフェンタニルまたはカルフェンタニルの量は、約１０分の送達期間にわたり、約２μｇである。 Embodiments of the present invention further relate to devices, systems and methods for administering lofentanil or carfentanil by transdermal electrotransport to treat acute, chronic and / or uncontrollable pain. A transdermal electrotransport dose of about 0.5-5 μg of lofentanil or carfentanil delivered over a delivery period of up to about 20 minutes is associated with acute post-operative pain in human patients having a body weight greater than about 35 kg. It is therapeutically effective to treat. Preferably, the amount of lofentanil or carfentanil delivered is about 1 μg to about 3 μg over a delivery period of about 5-15 minutes, and most preferably the amount of lofentanil or carfentanil delivered is , About 2 μg over a delivery period of about 10 minutes.

約７日間までの送達期間にわたり送達される、約０．３μｇ／時間〜約１０μｇ／時間のロフェンタニルまたはカルフェンタニルの経皮的電気輸送量が、約３５ｋｇを超える体重をもつヒトの患者における慢性の基底線疼痛を処置するのに治療的に有効である。好適には、送達されるロフェンタニルまたはカルフェンタニルの量は、約１〜７日間の送達期間にわたり、約１μｇ／時間〜約５μｇ／時間であり、もっとも好適には、送達されるロフェンタニルまたはカルフェンタニルの量は、約３日間の送達期間にわたり、約２〜４μｇ／時間である。 Chronic in human patients having a transdermal electrotransport amount of about 0.3 μg / hour to about 10 μg / hour of lofentanil or carfentanil delivered over a delivery period of up to about 7 days, weighing more than about 35 kg It is therapeutically effective to treat baseline pain. Preferably, the amount of lofentanil or carfentanil delivered is about 1 μg / hour to about 5 μg / hour over a delivery period of about 1-7 days, and most preferably the lofentanil or carfentanil delivered The amount of fentanyl is about 2-4 μg / hour over a delivery period of about 3 days.

約２０分までの送達期間にわたり送達される、約３μｇ〜４０μｇのロフェンタニルまたはカルフェンタニルの経皮的電気輸送量が、約３５ｋｇを超える体重をもつヒトの患者における押さえ切れない疼痛を処置するのに治療的に有効である。好適には、送達されるロフェンタニルまたはカルフェンタニルの量は、約５〜１５分間の送達期間にわたり、約１０μｇ〜２０μｇであり、そしてもっとも好適には、送達されるロフェンタニルまたはカルフェンタニルの量は、約１０分間の送達期間にわたり、約１５μｇである。 Transcutaneous electrotransport of about 3 to 40 μg of lofentanil or carfentanil delivered over a delivery period of up to about 20 minutes treats unrestrained pain in human patients having a body weight greater than about 35 kg It is therapeutically effective. Preferably, the amount of lofentanil or carfentanil delivered is about 10 μg to 20 μg over a delivery period of about 5-15 minutes, and most preferably the amount of lofentanil or carfentanil delivered is About 15 μg over a delivery period of about 10 minutes.

電気輸送によりロフェンタニルまたはカルフェンタニルを経皮的に送達する装置は更に、約２４時間にわたり、その後の同様な、１回または数回の送達期間に、少なくとも１の更なる、そしてより好適には、約１０〜１００の更なる同様な、１または複数の用量を送達する手段を含むことができる。例えば、急性の術後疼痛を処理するために、約１００までの更なる同様量のロフェンタニルまたはカルフェンタニルを使用することができる。同様に、押さえ切れない疼痛を処置するためには、１日に約１０までの更なる同様な用量を使用することができる。経皮的電気輸送ロフェンタニルまたはカルフェンタニル送達装置から複数の同一量を送達する能力は、また、異なる患者が彼らの疼痛を抑制するために異なる量のロフェンタニルまたはカルフェンタニルを必要とする、より広範な患者集団に対
する疼痛管理の可能性を提供する。複数の少量の経皮的電気輸送ロフェンタニルまたはカルフェンタニル量を投与する可能性を提供することにより、患者は彼らの疼痛を抑制するために必要な、そしてそれを超えないロフェンタニルまたはカルフェンタニルの量のみを投与するために自身でそれらを滴下することができる。 The device for transdermally delivering lofentanil or carfentanil by electrotransport further comprises at least one further, and more preferably over about 24 hours, followed by a similar one or several delivery periods. About 10 to 100 additional similar means for delivering one or more doses. For example, up to about 100 additional similar amounts of lofentanil or carfentanil can be used to treat acute post-operative pain. Similarly, up to about 10 additional similar doses can be used per day to treat pain that cannot be controlled. The ability to deliver multiple identical amounts from a transdermal electrotransport lofentanil or carfentanil delivery device is also more necessary for different patients to require different amounts of lofentanil or carfentanil to suppress their pain Provides pain management potential for a broad patient population. By providing the possibility of administering multiple small doses of transdermal electrotransport lofentanil or carfentanil, patients need and do not exceed the amount of lofentanil or carfentanil needed to suppress their pain They can be dropped by themselves to administer only the amount.

本発明のその他の利点および特定の改良物、組成の変更物および物理的特性のより完全な認識は、以下の図面、詳細な説明、実施例および添付請求項の検討から学ぶことができる。 Other advantages and more complete appreciation of certain improvements, compositional changes and physical properties of the present invention can be learned from a review of the following drawings, detailed description, examples and appended claims.

本発明は添付の図面と関連して以下に説明される。
本発明に従う電気輸送薬剤送達装置の斜視分解図である。 The present invention is described below with reference to the accompanying drawings.
1 is a perspective exploded view of an electrotransport drug delivery device according to the present invention. FIG.

発明の詳細な説明Detailed Description of the Invention

本発明の実施形態は、ロフェンタニルまたはカルフェンタニル塩の電気輸送送達装置並びに全身鎮痛効果を達成するための同の使用法を提供する。本発明の１つの実施形態は、鎮痛効果を達成するために、体表、例えば皮膚を通してロフェンタニルまたはカルフェンタニルを送達するための電気輸送送達装置を提供する。ロフェンタニルまたはカルフェンタニル塩は、好適には塩水溶液として電気輸送送達装置の供与体レザボア中に提供される。 Embodiments of the present invention provide an electrotransport delivery device of lofentanil or carfentanil salt as well as the same use to achieve a systemic analgesic effect. One embodiment of the present invention provides an electrotransport delivery device for delivering lofentanil or carfentanil through the body surface, eg, skin, to achieve an analgesic effect. The lofentanil or carfentanil salt is preferably provided in the donor reservoir of the electrotransport delivery device as an aqueous salt solution.

１つの実施形態において、急性術後疼痛を処置するために経皮的電気輸送により送達されるロフェンタニルまたはカルフェンタニルの量は、約２０分間までの期間にわたり送達される約０．５μｇ〜約５μｇである。約５〜約１５分間の期間にわたり送達される約１μｇ〜約３μｇの量が好適であり、そして約１０分間の送達期間にわたり約２μｇの用量がもっとも好適である。 In one embodiment, the amount of lofentanil or carfentanil delivered by transdermal electrotransport to treat acute post-surgical pain is about 0.5 μg to about 5 μg delivered over a period of up to about 20 minutes. It is. An amount of about 1 μg to about 3 μg delivered over a period of about 5 to about 15 minutes is preferred, and a dose of about 2 μg over a delivery period of about 10 minutes is most preferred.

他の実施形態において、慢性の基底線疼痛を処置するために経皮的電気輸送により送達されるロフェンタニルまたはカルフェンタニルの量は、約７日間までの期間にわたり送達される、約０．３μｇ／時間〜約１０μｇ／時間である。送達期間中、約１μｇ／時間〜約５μｇ／時間が好適であり、そして約２μｇ／時間〜４μｇ／時間の投与範囲がもっとも好適である。 In other embodiments, the amount of lofentanil or carfentanil delivered by transdermal electrotransport to treat chronic baseline pain is about 0.3 μg / mg delivered over a period of up to about 7 days. Time to about 10 μg / hour. During the delivery period, about 1 μg / hour to about 5 μg / hour is preferred, and a dosage range of about 2 μg / hour to 4 μg / hour is most preferred.

他の実施形態に従うと、押さえ切れない疼痛を処置するために経皮的電気輸送により送達されるロフェンタニルまたはカルフェンタニルの量は、約２０分間までの期間にわたり送達される、約３μｇ〜約４０μｇである。約５〜１５分間にわたり投与される、約１０μｇ〜約２０μｇの用量が好適であり、そして約１０分間の送達期間にわたり約１５μｇの用量がもっとも好適である。 According to other embodiments, the amount of lofentanil or carfentanil delivered by transdermal electrotransport to treat uncontrollable pain is about 3 μg to about 40 μg delivered over a period of up to about 20 minutes. It is. A dose of about 10 μg to about 20 μg administered over about 5-15 minutes is preferred, and a dose of about 15 μg is most preferred over a delivery period of about 10 minutes.

本発明の１種又は複数の実施形態に従うと、装置は更に、好適には、急性の術後疼痛を処置するための鎮痛効果を達成し、維持するために、２４時間にわたり約１０〜１００の更なる同様な用量を送達するための手段を含む。例えば、約１００までの更なる同様な用量のロフェンタニルまたはカルフェンタニルを使用して、急性の術後疼痛を、他方約１０までの更なる同様な用量を使用して押さえ切れない疼痛を処置することができる。 According to one or more embodiments of the present invention, the device further preferably comprises about 10 to 100 over 24 hours to achieve and maintain an analgesic effect for treating acute post-operative pain. Means for delivering additional similar doses are included. For example, up to about 100 additional similar doses of lofentanil or carfentanil are used to treat acute post-surgical pain, while up to about 10 additional similar doses are used to treat unrestrained pain. be able to.

電気輸送によるロフェンタニルまたはカルフェンタニルの前記用量を経皮的に送達するためのロフェンタニルまたはカルフェンタニル塩含有の陽極のレザボア調合物は、好適には、ＨＣｌ、蓚酸塩またはクエン酸塩のような水溶性ロフェンタニルまたはカルフェンタニル塩の水溶液からなる。ロフェンタニルまたはカルフェンタニルおよびその製薬学的に許容され得る付加塩の製法は当該技術分野で周知である（例えば、Ｊａｎｓｓｅｎｅｔ
ａｌ．，米国特許第３，９９８，８３４号明細書参照）。もっとも好適には、水溶液はヒドロゲルマトリックスのような親水性ポリマーマトリックス内に含まれる。ロフェンタニルまたはカルフェンタニル塩は、以下に更に説明されるように、所望の鎮痛効果を達成するために、一定の送達期間にわたり、電気輸送により経皮的に前記の用量を送達するために十分な量で存在する。 An anode reservoir formulation containing lofentanil or carfentanil salt for transdermal delivery of the dose of lofentanil or carfentanil by electrotransport is preferably such as HCl, oxalate or citrate It consists of an aqueous solution of water-soluble lofentanil or carfentanil salt. Methods for the preparation of lofentanil or carfentanil and pharmaceutically acceptable addition salts thereof are well known in the art (eg, Janssen et al.
al. U.S. Pat. No. 3,998,834). Most preferably, the aqueous solution is contained within a hydrophilic polymer matrix such as a hydrogel matrix. Lofentanil or carfentanil salt is sufficient to deliver the dose transdermally by electrotransport over a period of delivery to achieve the desired analgesic effect, as further described below. Present in quantity.

陽極のロフェンタニルまたはカルフェンタニル塩含有ヒドロゲルは適当には、多数の物質で製造されてもよいが、好適には、親水性ポリマー物質、好適には薬剤安定性を高めるために極性の性質をもつものからなる。ヒドロゲルマトリックスに適する極性ポリマーは種々の合成および天然に存在するポリマー物質を含んでなる。好適なヒドロゲル調合物は、適当な親水性ポリマー、バッファー、湿潤剤、増粘剤、水および水溶性ロフェンタニルまたはカルフェンタニル塩（例えば、ＨＣｌ塩）を含む。好適な親水性ポリマーマトリックスは、洗浄され、完全に加水分解されたポリビニルアルコール（ＰＶＯＨ）のようなポリビニルアルコール、例えば、ＨｏｅｃｈｓｔＡｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔから市販されているＭｏｗｉｏｌ６６−１００である。適当なバッファーは、酸および塩双方の形態のメタクリル酸とジビニルベンゼンのコポリマーであるイオン交換樹脂である。このようなバッファーの１例はＰｏｌａｃｒｉｌｉｎ（Ｒｏｈｍ＆Ｈａａｓ，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａから入手可能なメタクリル酸とジビニルベンゼンのコポリマー）とそのカリウム塩の混合物である。Ｐｏｌａｃｒｌｉｎの酸とカリウム塩形態の混合物は、ｐＨ約４〜ｐＨ約６の間にヒドロゲルのｐＨを調整するためのポリマーバッファーとして働く。ヒドロゲル調合物中への湿潤剤の使用は、ヒドロゲルからの水分の喪失を妨げるために有益である。適当な湿潤剤の１例はグアガムである。増粘剤もまた、ヒドロゲル調合物中で有益である。例えば、ヒドロキシプロピル・メチルセルロース（例えば、ＤｏｗＣｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ，Ｍｉｃｈ．から入手可能なＭｅｔｈｏｃｅｌＫ１００ＭＰ）のようなポリビニルアルコール増粘剤は、それが型または空洞中に分散される時の熱いポリマー溶液のレオロジーを修正する助けになる。ヒドロキシプロピル・メチルセルロースは冷却時に粘度を増加し、冷却されたポリマー溶液の、型または空洞を過剰充填する傾向を有意に軽減する。 The anodic lofentanyl or carfentanyl salt-containing hydrogel may suitably be made of a number of materials, but preferably is a hydrophilic polymer material, preferably polar in order to enhance drug stability Consists of things. Suitable polar polymers for the hydrogel matrix comprise various synthetic and naturally occurring polymeric materials. Suitable hydrogel formulations include a suitable hydrophilic polymer, buffer, wetting agent, thickener, water and water soluble lofentanil or carfentanil salt (eg, HCl salt). A suitable hydrophilic polymer matrix is a washed and fully hydrolyzed polyvinyl alcohol such as polyvinyl alcohol (PVOH), for example Mowiol 66-100 commercially available from Hoechst Aktiengesellschaft. A suitable buffer is an ion exchange resin which is a copolymer of methacrylic acid and divinylbenzene in both acid and salt form. One example of such a buffer is a mixture of Polacrilin (a copolymer of methacrylic acid and divinylbenzene available from Rohm & Haas, Philadelphia, Pa) and its potassium salt. A mixture of the acid and potassium salt forms of Polacrin serves as a polymer buffer for adjusting the pH of the hydrogel between about pH 4 and about pH 6. The use of a wetting agent in the hydrogel formulation is beneficial to prevent loss of moisture from the hydrogel. One example of a suitable wetting agent is guar gum. Thickeners are also beneficial in hydrogel formulations. For example, polyvinyl alcohol thickeners such as hydroxypropyl methylcellulose (e.g., Methocel K100MP available from Dow Chemical, Midland, Mich.) Can be used to determine the rheology of a hot polymer solution as it is dispersed in a mold or cavity. Will help to fix. Hydroxypropyl methylcellulose increases viscosity upon cooling and significantly reduces the tendency of the cooled polymer solution to overfill the mold or cavity.

１つの好適な実施形態において、陽極のロフェンタニルまたはカルフェンタニル塩含有ヒドロゲル調合物は、約１５〜２０重量％のポリビニルアルコールおよび約１〜２．５重量％のロフェンタニルまたはカルフェンタニル塩、好適には塩酸塩を含んでなる。残りは水および、湿潤剤、増粘剤、等のような成分である。ポリビニルアルコール（ＰＶＯＨ）基剤のヒドロゲル調合物は、少なくとも約０．５時間、約９０℃〜９５℃の高温の単一容器中にロフェンタニルまたはカルフェンタニル塩を含むすべての物質を混合することにより調製される。次に、熱い混合物を発泡体の型中に注入し、ＰＶＯＨを架橋させるために−３５℃の冷凍温度で１晩貯蔵する。外界温度に暖めると、ロフェンタニルまたはカルフェンタニル電気輸送に適した固いエラストマーゲルが得られる。 In one preferred embodiment, the anodic lofentanil or carfentanil salt-containing hydrogel formulation comprises about 15-20% by weight polyvinyl alcohol and about 1-2.5% by weight lofentanyl or carfentanil salt, preferably Comprises the hydrochloride salt. The rest are water and ingredients such as wetting agents, thickeners, and the like. A polyvinyl alcohol (PVOH) -based hydrogel formulation is prepared by mixing all materials comprising lofentanil or carfentanil salt in a single container at a high temperature of about 90 ° C. to 95 ° C. for at least about 0.5 hours. Prepared. The hot mixture is then poured into foam molds and stored overnight at a freezing temperature of −35 ° C. to crosslink PVOH. Upon warming to ambient temperature, a hard elastomer gel suitable for lofentanil or carfentanil electrotransport is obtained.

当該技術分野で知られるように、貯蔵のような、前以て充填された装置に関する幾つかの心配が存在する。多数の薬剤は溶液中にあると低い安定性を有する。従って、前以て充填されたイオン導入薬剤送達装置の保存寿命は、許容され得ないほど短いかも知れない。電極および他の電気部品の腐食も前充填装置の可能な問題である。例えば、帰路（ｒｅｔｕｒｎ）電極アセンブリーは通常、経時的に金属の腐食を誘発する可能性がある塩化ナトリウムのような電解質塩および、電極アセンブリー中の他の電気伝導性物質を含むであろう。漏洩が、前充填イオン導入薬剤送達装置による他の重大な問題である。電極の容器からの薬剤または電解質の漏洩は、操作不能なまたは欠陥的状態をもたらす可能性がある。 As is known in the art, there are several concerns regarding pre-filled devices, such as storage. Many drugs have low stability when in solution. Thus, the shelf life of pre-filled iontophoretic drug delivery devices may be unacceptably short. Corrosion of electrodes and other electrical components is also a possible problem with pre-filling equipment. For example, a return electrode assembly will typically include an electrolyte salt, such as sodium chloride, that may induce metal corrosion over time and other electrically conductive materials in the electrode assembly. Leakage is another significant problem with pre-filled iontophoretic drug delivery devices. Drug or electrolyte leakage from the electrode container can result in an inoperable or defective condition.

従って、水和可能な乾燥した電極を有する電気輸送システムを提供することが所望されるかも知れない。このような乾燥状態の電極装置の例は、これらの特許それぞれの内容全
体が参照により本明細書中に引用されていることになる、同一出願人による、米国特許第６，３７４，１３６号、第５，５８２，５８７号、第５，５３３，９７２号、第５，３８５，５４３号、第５，３２０，５９８号、第５，３１０，４０４号、第５，２８８，２８９号および第５，１５８，５３７号明細書に開示されている。 Accordingly, it may be desirable to provide an electrotransport system having a hydrated dry electrode. Examples of such dry electrode devices are disclosed in commonly assigned US Pat. No. 6,374,136, the entire contents of each of these patents being incorporated herein by reference. 5,582,587, 5,533,972, 5,385,543, 5,320,598, 5,310,404, 5,288,289 and 5 , 158,537.

ヒドロゲル調合物は、以下に説明されるような電気輸送装置に使用される。適当な電気輸送装置は、好適には銀からなる陽極の供与電極、および好適には塩化銀からなる陰極の対極を含む。供与電極はロフェンタニルまたはカルフェンタニル塩の水溶液を含む供与体レザボアと電気接触している。前記のように、供与体レザボアは好適には、ヒドロゲル調合物である。対レザボアも好適には、クエン酸バッファー生理食塩水のような生物学的適合性の電解質の溶液（例えば水溶液）を含むヒドロゲル調合物を含んでなる。陽極および陰極のヒドロゲルレザボアは好適には、それぞれ、約０．１〜約２０ｃｍ^２、そしてより好適には約０．２〜１０ｃｍ^２の皮膚接触面積を有する。陽極および陰極のヒドロゲルレザボアは好適には、約０．０１〜０．４ｃｍの、そしてより好適には、約０．０５ｃｍの厚さ（ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ）を有する。 The hydrogel formulation is used in an electrotransport device as described below. Suitable electrotransport devices include an anode donor electrode, preferably made of silver, and a cathode counter electrode, preferably made of silver chloride. The donor electrode is in electrical contact with a donor reservoir containing an aqueous solution of lofentanil or carfentanil salt. As noted above, the donor reservoir is preferably a hydrogel formulation. The reservoir versus the reservoir preferably also comprises a hydrogel formulation comprising a solution (eg, an aqueous solution) of a biocompatible electrolyte, such as citrate buffered saline. The hydrogel reservoir of the anode and cathode preferably each, from about 0.1 to about 20 cm ^2, and is more preferably has a skin contact area of about 0.2~10cm ^2. The anode and cathode hydrogel reservoirs preferably have a thickness of about 0.01 to 0.4 cm, and more preferably about 0.05 cm.

皮膚接触面積およびゲルの厚さは、装置の特定の適用、すなわち装置が急性疼痛を処置するために使用されるか、慢性疼痛を処置するために使用されるかまたは押さえ切れない疼痛の適用を処置するために使用されるかに左右されることは認められるであろう。これらの適用はそれぞれ、異なる用量および投与速度を必要とし、そして、電気輸送送達の当業者により知られる、効率（μｇ／μＡ／時間で測定され、実験的に決定される）、電流、接触面積、電流密度、ゲルの厚さ、薬剤利用比、薬剤濃度および受動的束密度、を含む因子が薬剤の所望の送達速度を決定するであろう。従って、当該技術分野で知られた計算法および種々の装置の特性の標的範囲を使用することにより、装置のパラメーターを決定することができる。効率に対して所望される標的範囲は、約０．１〜１．４μｇ／μＡ／時間の間であり、実験的に決定することができる。送達期間は特定の適用に左右されるであろう。急性のおよび押さえ切れない疼痛の適用のためには、望ましい送達期間は約１分〜２０分間であり、そして慢性の疼痛に対して、望ましい送達期間は約１日〜７日以上の間である。望ましい接触面積は約０．３〜１０ｃｍ^２の間である。望ましい電流密度は約１０〜２００μＡ／ｃｍ^２の間であり、望ましいゲルの厚さは約０．０２〜０．５ｃｍの間である。薬剤利用の望ましい範囲は実験的に決定することができ、典型的には約０．１〜０．７の間でなければならない。薬剤濃度は典型的には、約１０〜２５ｍｇ／ｍｌの間であることが望ましい。 The skin contact area and the gel thickness are dependent on the specific application of the device, i.e. the application of pain that the device is used to treat acute pain, or is used to treat chronic pain It will be appreciated that it depends on what is used to treat. Each of these applications requires different doses and rates of administration and is known by those skilled in the art of electrotransport delivery, efficiency (measured in μg / μA / hour, determined experimentally), current, contact area Factors including, current density, gel thickness, drug utilization ratio, drug concentration and passive bundle density will determine the desired delivery rate of the drug. Thus, device parameters can be determined by using calculation methods known in the art and target ranges of various device characteristics. The desired target range for efficiency is between about 0.1-1.4 μg / μA / hour and can be determined empirically. The delivery period will depend on the particular application. For acute and uncontrollable pain applications, the desired delivery period is about 1-20 minutes, and for chronic pain, the desired delivery period is between about 1-7 days or more. . Desired contact area is between about 0.3~10cm ^2. The desired current density is between about 10-200 μA / cm ² and the desired gel thickness is between about 0.02-0.5 cm. The desired range of drug utilization can be determined experimentally and typically should be between about 0.1 and 0.7. The drug concentration is typically desired to be between about 10-25 mg / ml.

適用される電気輸送電流は、所望の鎮痛効果に応じて約０．１μＡ〜約２４００μＡである。もっとも好適には、適用される電気輸送電流は、投与期間中実質的に一定のＤＣ電流である。適当な電流は当該技術分野で知られた計算法を使用して決定することができる。 The applied electrotransport current is about 0.1 μA to about 2400 μA depending on the desired analgesic effect. Most preferably, the applied electrotransport current is a substantially constant DC current during the administration period. The appropriate current can be determined using calculation methods known in the art.

薬剤の受動的束密度は実験的に決定することができる。受動的束密度は約０．５〜３μｇ／時間／ｃｍ^２の間であることが期待されるので、薬剤の受動的束密度の速度を最小にするために１種又は複数の束密度制御膜を使用することが望ましいかも知れない。例えば、Ｔｈｅｅｕｗｅｓｅｔａｌ．，米国特許第５，０８０，６４６号、第５，１４７，２９６号、第５，１６９，３８２号、第５，１６９，３８３号、第５，３２２，５０２号および第６，１６３，７２０号明細書に開示されたもののような、束密度制御膜は、体表に対する物質の、受動的、すなわち電気に補助されない束密度の量を制約または制御するために、供与体レザボアと患者の体表の間、そして対レザボアと患者の体表の間、それぞれに配置することができる。束密度制御物質を開示しているこれらの特許はそれぞれ、それらの全体を参照により本明細書に引用されているものとする。膜は疎水性ポリマーおよび親水性ポリマーのような種々の物質から製造することができる。典型的な疎水性ポリマ
ーは、ポリカーボネート、ポリイソブチレン、ポリエチレン、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリイソプレン、ポリアルケン、ゴム、ポリビニルアセテート、エチレンビニルアセテートコポリマー、ポリアミド、ナイロン、ポリウレタン、ポリビニルクロリド：ｎ−ブタノール、１−メチルペンタノ−ル、２−メチルペンタノール、３−メチルペンタノール、２−エチルブタノール、イソ−オクタノール、ｎ−デカノールのようなアルコールの、アクリルまたはメタクリル酸エステル、およびそれらの組み合わせ物：アクリル酸、メタクリル酸、アクリルアミド、メタクリルアミド、ｎ−アルコキシメチルアクリルアミド、ｎ−アルコキシメチルメタクリルアミド、ｎ−ｔｅｒｔ−ブチルアクリルアミド、イタコン酸、アルキル基中に１０〜２４個の炭素原子をもつｎ−分枝アルキルマレアミド酸、グリコールジアクリレートのような、１種又は複数のエチレン様不飽和モノマーと共重合されたアルコールのアクリル酸またはメタクリル酸エステルおよびそれらの混合物および組み合わせ物を含む。更に、低いおよび／または高い多孔性の膜を製造するために使用される疎水性または親水性ポリマーは熱可融性であることが好適である。親水性ポリマーの例は、コポリエステル、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、ポリエチレンオキシドまたはポリエチレングリコールのポリアクリル酸とのブレンド、ポリアクリルアミド、架橋デキストラン、デンプングラフトポリ（ナトリウムアクリレート−コ−アクリルアミド）、セルロース誘導体（ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、低置換ヒドロキシプロピルセルロースおよび、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰａのＦＭＣＣｏｒｐ．からのＡｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌのような架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロースのような）、ヒドロゲル（ＮａｔｉｏｎａｌＰａｔｅｎｔＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＣｏｒｐ．から利用可能なポリヒドロキシエチエルメタクリレートのような）、天然ガム、キトサン、ペクチン、デンプン、グアガム、イナゴマメガム、それらのブレンドおよび組み合わせ物、並びにそれらの同等物を含む。 The passive bundle density of the drug can be determined experimentally. Since the passive bundle density is expected to be between about 0.5-3 μg / hour / cm ² , one or more bundle density control membranes to minimize the rate of passive bundle density of the drug It may be desirable to use See, for example, Theeuwes et al. U.S. Pat. Nos. 5,080,646, 5,147,296, 5,169,382, 5,169,383, 5,322,502 and 6,163,720. A bundle density control membrane, such as that disclosed in the specification, can be used to restrict or control the amount of passive, non-electrically assisted bundle density of a substance relative to the body surface. And between the reservoir and the patient's body surface, respectively. Each of these patents disclosing a bundle density controlling material is hereby incorporated by reference in its entirety. Membranes can be made from a variety of materials such as hydrophobic polymers and hydrophilic polymers. Typical hydrophobic polymers are polycarbonate, polyisobutylene, polyethylene, polyethylene, polypropylene, polyisoprene, polyalkene, rubber, polyvinyl acetate, ethylene vinyl acetate copolymer, polyamide, nylon, polyurethane, polyvinyl chloride: n-butanol, 1-methylpentano Acrylic, methacrylic acid esters of alcohols such as 2-l, 2-methylpentanol, 3-methylpentanol, 2-ethylbutanol, iso-octanol, n-decanol, and combinations thereof: acrylic acid, methacrylic acid , Acrylamide, methacrylamide, n-alkoxymethyl acrylamide, n-alkoxymethyl methacrylamide, n-tert-butyl acrylamide, itaconic acid Acrylic acid or methacrylic alcohols copolymerized with one or more ethylenically unsaturated monomers, such as n-branched alkyl maleamic acids having 10 to 24 carbon atoms in the alkyl group, glycol diacrylate Including acid esters and mixtures and combinations thereof. Furthermore, it is preferred that the hydrophobic or hydrophilic polymer used to produce the low and / or high porosity membrane is heat fusible. Examples of hydrophilic polymers are copolyesters, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polyethylene oxide, polyethylene oxide or polyethylene glycol blends with polyacrylic acid, polyacrylamide, cross-linked dextran, starch graft poly (sodium acrylate-co-acrylamide), Cellulose derivatives (such as hydroxyethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, low substituted hydroxypropylcellulose, and cross-linked sodium carboxymethylcellulose such as Ac-Di-Sol from FMC Corp. of Philadelphia, Pa), hydrogels (National Patent Development Corp. Polyhydroxyethyl methacrylate available from Natural gums, chitosan, pectin, starch, guar gum, locust bean gum, blends and combinations thereof, and equivalents thereof.

ここで本発明に従って使用することができる典型的電気輸送装置を表す図１を参照する。図１は、押しボタンスイッチ１２の形態の起動スイッチおよび発光ダイオード（ＬＥＤ）１４の形態のディスプレイを有する、電気輸送装置１０の斜視分解図を示す。装置１０は、上部ハウジング１６、回路基板アセンブリー１８、下部ハウジング２０、陽極電極２２、陰極電極２４、陽極レザボア２６、陰極レザボア２８および皮膚適合性接着体３０を含んでなる。上部ハウジング１６は患者の皮膚上に装置１０を保持する助けをする側翼１５を有する。上部ハウジング１６は好適には、射出成形可能なエラストマー（例えば、エチレンビニルアセテート）からなる。印刷回路基板アセンブリー１８は分離した電気部品４０および電池３２に接続された集積回路１９を含んでなる。回路基板アセンブリー１８は開口部１３ａおよび１３ｂを通る柱（図１には示されていない）によりハウジング１６に取り付けられ、その柱の両端はハウジング１６に回路基板アセンブリー１８を熱固定する（ｈｅａｔｓｔａｋｅ）ために加熱／融解される。下部ハウジング２０は接着体３０により上部ハウジング１６に取り付けられ、そこで接着体３０の上面３４が下部ハウジング２０および、翼１５の下面を含む上部ハウジング１６双方に取り付けられる。回路基板アセンブリー１８の裏面上に（一部）、好適にはボタン電池であり、もっとも好適にはリチウム電池である電池３２が示されている。他のタイプの電池も装置１０を起動するために使用することができる。 Reference is now made to FIG. 1, which represents a typical electrotransport device that can be used in accordance with the present invention. FIG. 1 shows a perspective exploded view of an electrotransport device 10 having an activation switch in the form of a push button switch 12 and a display in the form of a light emitting diode (LED) 14. The device 10 comprises an upper housing 16, a circuit board assembly 18, a lower housing 20, an anode electrode 22, a cathode electrode 24, an anode reservoir 26, a cathode reservoir 28, and a skin compatible adhesive 30. The upper housing 16 has side wings 15 that help hold the device 10 on the patient's skin. Upper housing 16 is preferably made of an injection moldable elastomer (eg, ethylene vinyl acetate). The printed circuit board assembly 18 comprises an integrated circuit 19 connected to a separate electrical component 40 and a battery 32. The circuit board assembly 18 is attached to the housing 16 by posts (not shown in FIG. 1) through the openings 13a and 13b, and both ends of the posts heat fix the circuit board assembly 18 to the housing 16. For heating / melting. The lower housing 20 is attached to the upper housing 16 by an adhesive 30 where the upper surface 34 of the adhesive 30 is attached to both the lower housing 20 and the upper housing 16 including the lower surface of the wing 15. On the back of the circuit board assembly 18 is shown (partly) a battery 32, preferably a button battery, most preferably a lithium battery. Other types of batteries can also be used to activate the device 10.

回路基板アセンブリー１８の回路出力装置（図１には示されていない）は、電気伝導性接着片４２、４２’により下部ハウジング２０に形成された凹み２５，２５’中の開口部２３、２３’を通って、電極２４および２２と電気接触をする。電極２２および２４は順次、レザボア２６および２８の上面４４’、４４と直接の機械的および電気的接触にある。レザボア２６、２８の下面４６’、４６は接着体３０中の開口部２９’、２９を通して患者の皮膚と接触する。押しボタンスイッチ１２を押すと、回路基板アセンブリー１８上の電気回路が、前以て決められた長さの送達期間中、例えば約１０分間、電極／レザボア２２、２６および２４、２８に前以て決められたＤＣ電流を送達する。好適には、装置は
、点灯されるＬＥＤ１４および／または、例えば「ビーパー」からの可聴音信号により、薬剤送達の開始またはボーラス、期間の視覚的および／または聴覚的確認を使用者に伝達する。次にロフェンタニルまたはカルフェンタニルを、前以て決定された送達期間中（例えば、１０分間）、患者の皮膚、例えば腕上の皮膚を通して送達する。実際、使用者は視覚的（ＬＥＤ１４が点灯される）および／または聴覚的信号（「ビーパー」からの音）により薬剤送達の開始についてのフィードバックを受ける。 The circuit output device of circuit board assembly 18 (not shown in FIG. 1) includes openings 23, 23 ′ in recesses 25, 25 ′ formed in lower housing 20 by electrically conductive adhesive strips 42, 42 ′. Through and in electrical contact with electrodes 24 and 22. The electrodes 22 and 24 are in direct mechanical and electrical contact with the top surfaces 44 ′, 44 of the reservoirs 26 and 28 in turn. The lower surfaces 46 ′, 46 of the reservoirs 26, 28 contact the patient's skin through openings 29 ′, 29 in the adhesive 30. Pressing the pushbutton switch 12 causes the electrical circuitry on the circuit board assembly 18 to pre-determine the electrode / reservoir 22, 26 and 24, 28 for a predetermined length of delivery period, for example about 10 minutes. Delivers a determined DC current. Preferably, the device communicates the start or bolus of drug delivery or a visual and / or audible confirmation of the period to the user via the lit LED 14 and / or an audible signal from eg a “beeper”. The lofentanil or carfentanil is then delivered through the patient's skin, eg, the skin on the arm, for a predetermined delivery period (eg, 10 minutes). In fact, the user receives feedback about the start of drug delivery by visual (LED 14 is lit) and / or audible signal (sound from a “beeper”).

陽極電極２２は好適には銀からなり、陰極電極２４は好適には塩化銀からなる。双方のレザボア２６および２８は好適には、本明細書に記載されたポリマーのヒドロゲル物質よりなる。電極２２、２４およびレザボア２６、２８は下部ハウジング２０により保持される。ロフェンタニルまたはカルフェンタニル塩に対して、陽極レザボア２６は薬剤を含む「供与体」レザボアであり、そして陰極レザボア２８は生物学的適合性の電解質を含む。 The anode electrode 22 is preferably made of silver, and the cathode electrode 24 is preferably made of silver chloride. Both reservoirs 26 and 28 preferably comprise a polymeric hydrogel material as described herein. The electrodes 22, 24 and the reservoirs 26, 28 are held by the lower housing 20. For lofentanil or carfentanil salt, the anodic reservoir 26 is a “donor” reservoir containing the drug, and the cathodic reservoir 28 contains a biocompatible electrolyte.

押しボタンスイッチ１２、回路基板アセンブリー１８上の電気回路および電池２２は、上部ハウジング１６と下部ハウジング２０の間に接着性に「シール」されている。上部ハウジング１６は好適には、ゴムまたは他のエラストマー物質からなる。下部ハウジング２０は好適には、容易に成形されて凹み２５，２５’を形成し、切り込まれて開口部２３、２３’を形成することができるプラスチックまたはエラストマーシート材料（例えば、ポリエチレン）からなる。集成された装置１０は好適には、耐水性（すなわち撥水性）であり、もっとも好適には防水性である。システムは身体に容易に適合し、それにより装着部位およびその周囲の動きの自由を許す、低いプロファイルを有する。陽極／薬剤レザボア２６および陰極／塩レザボア２８は装置１０の皮膚接触側に配置され、通常の取り扱いおよび使用中の事故的電気短絡を防止するために十分に離されている。 The push button switch 12, the electrical circuitry on the circuit board assembly 18 and the battery 22 are “sealed” adhesively between the upper housing 16 and the lower housing 20. Upper housing 16 is preferably made of rubber or other elastomeric material. The lower housing 20 is preferably made of a plastic or elastomeric sheet material (eg, polyethylene) that can be easily molded to form the recesses 25, 25 'and cut into the openings 23, 23'. . The assembled device 10 is preferably water resistant (ie water repellent) and most preferably waterproof. The system has a low profile that easily adapts to the body, thereby allowing freedom of movement at and around the attachment site. The anode / drug reservoir 26 and the cathode / salt reservoir 28 are located on the skin contacting side of the device 10 and are sufficiently separated to prevent accidental electrical shorts during normal handling and use.

装置１０は上面３４および身体接触面３６を有する末端接着体３０により患者の体表（例えば皮膚）に接着する。接着面３６は、装置１０が使用者の日常の活動期間中、身体上のその場に留まり、そして更に前以て決められた装着期間（例えば、２４時間）後に適当な取り外しを可能にすることを確保する接着性を有する。接着体の上面３４は下部ハウジング２０に接着し、ハウジングの凹み２５、２５’内に電極および薬剤レザボアを保有し、並びに上部ハウジング１６に取り付けられた下部ハウジング２０を保持する。 The device 10 adheres to the patient's body surface (eg, skin) by a distal adhesive 30 having an upper surface 34 and a body contacting surface 36. The adhesive surface 36 allows the device 10 to remain in place on the body during the user's daily activities and to allow for proper removal after a predetermined wearing period (eg, 24 hours). It has adhesiveness to ensure. The upper surface 34 of the adhesive adheres to the lower housing 20 and carries the electrodes and drug reservoirs in the housing recesses 25, 25 ′ and holds the lower housing 20 attached to the upper housing 16.

押しボタンスイッチ１２は装置１０の上面上に配置され、衣類を通して容易に起動される。短時間、例えば、３秒以内の押しボタンスイッチ１２の二重圧迫が好適には、薬剤の送達のために装置１０を起動するために使用され、それにより、装置１０のうっかりした起動の可能性を最小にする。 The push button switch 12 is located on the top surface of the device 10 and is easily activated through the garment. A double compression of the pushbutton switch 12 for a short period of time, for example within 3 seconds, is preferably used to activate the device 10 for drug delivery, thereby allowing for the inadvertent activation of the device 10 To minimize.

スイッチ起動時に、耳に聞こえる警報が薬剤送達の開始を知らせ、その時点で、回路が、前以て決められた送達期間中（例えば、１０分間）電極／レザボアへの前以て決められたレベルのＤＣ電流を供給する。ＬＥＤ１４は送達期間中ずっと「オン」のままであり、装置１０が能動的薬剤送達モードにあることを示す。電池は好適には、全装着期間中（例えば、２４時間）、前以て決められたレベルのＤＣ電流で装置１０に連続的に動力を送る十分な容量を有する。 At switch activation, an audible alarm signals the start of drug delivery, at which point the circuit is at a predetermined level to the electrode / reservoir during a predetermined delivery period (eg, 10 minutes). DC current is supplied. LED 14 remains “on” throughout the delivery period, indicating that device 10 is in an active drug delivery mode. The battery preferably has sufficient capacity to continuously power the device 10 with a predetermined level of DC current during the entire wearing period (eg, 24 hours).

ロフェンタニルまたはカルフェンタニルは塩基であるので、ロフェンタニルまたはカルフェンタニルの塩は典型的には酸付加塩、例えばクエン酸塩、塩酸塩、蓚酸塩、等である。これらの塩が溶液中に（例えば、水溶液）に入れられると、塩は溶解し、プロトン化ロフェンタニルまたはカルフェンタニルカチオンおよび対（例えば、クエン酸塩、塩化物、蓚酸塩）アニオンを形成する。従って、ロフェンタニルまたはカルフェンタニルカチオンは電気輸送送達装置の陽極電極から送達される。陽極レザボア中にｐＨ安定性を維持する方法として、経皮的電気輸送送達のために銀の陽極電極が提唱されてきた。例えば、Ｕｎ
ｔｅｒｅｋｅｒｅｔａｌ．米国特許第５，１３５，４７７号およびＰｅｔｅｌｅｎｚ
ｅｔａｌ．米国特許第４，７５２，２８５号明細書を参照されたい。これらの特許はまた、電気輸送送達装置に銀の陽極電極を使用する欠点の１つ、すなわち銀陽極を通る電流の適用が銀を酸化させ（Ａｇ→Ａｇ^＋＋ｅ⁻）、それにより電気輸送による皮膚中への送達のためのカチオン薬剤と競合する銀カチオンを形成することを認めている。皮膚中への銀イオンの移動は皮膚の一過性の表皮の変色（ＴＥＤ）をもたらす。これらの特許における教示に従うと、カチオンロフェンタニルまたはカルフェンタニルは好適には、どんな電気化学的に生成された銀イオンも薬剤の対イオン（すなわち、ハロゲン化物イオン）と反応して、実質的に不溶性の銀ハロゲン化物を生成する（Ａｇ^＋＋Ｘ⁻→ＡｇＸ）ように、ハロゲン化物塩（例えば、塩酸塩）として調合される。これらの特許の他に、Ｐｈｉｐｐｓｅｔａｌ．国際公開出願第９５／２７５３０号パンフレットは、経皮的電気輸送送達装置の供与体レザボア中の高分子塩化物樹脂の形態の補助的塩化物イオン源の使用を教示している。これらの樹脂は、銀イオン移動および、銀の陽極電極を使用する電気輸送によりロフェンタニルまたはカルフェンタニルを送達する時の、付随する皮膚の変色を防止するために十分な塩化物を提供することに著しく有効である。 Since lofentanil or carfentanil is a base, the salt of lofentanil or carfentanil is typically an acid addition salt such as citrate, hydrochloride, oxalate, and the like. When these salts are placed in solution (eg, an aqueous solution), the salts dissolve and form protonated lofentanyl or carfentanyl cations and counter (eg, citrate, chloride, oxalate) anions. Thus, lofentanil or carfentanil cation is delivered from the anode electrode of the electrotransport delivery device. A silver anode electrode has been proposed for transdermal electrotransport delivery as a way to maintain pH stability in the anode reservoir. For example, Un
tereker et al. US Pat. No. 5,135,477 and Petelenz
et al. See U.S. Pat. No. 4,752,285. These patents are also one of the disadvantages of using a silver anode electrode in an electrotransport delivery device, namely the application of current through the silver anode oxidizes silver (Ag → Ag ⁺ + e ⁻ ), thereby causing electrotransport It has been observed to form silver cations that compete with cationic agents for delivery into the skin. The migration of silver ions into the skin results in a transient epidermal discoloration (TED) of the skin. In accordance with the teachings in these patents, the cationic lofentanil or carfentanil is preferably substantially insoluble by reacting any electrochemically generated silver ion with the drug's counterion (ie, halide ion). To form a silver halide (Ag ⁺ + X ⁻ → AgX) as a halide salt (eg hydrochloride). In addition to these patents, Hopps et al. WO 95/27530 teaches the use of a supplemental chloride ion source in the form of a polymeric chloride resin in the donor reservoir of a transdermal electrotransport delivery device. These resins provide sufficient chloride to prevent concomitant skin discoloration when delivering lofentanil or carfentanil by silver ion migration and electrotransport using a silver anode electrode. It is extremely effective.

要するに、本発明の実施形態は、好適には、銀の陽極の供与電極およびヒドロゲル基剤の供与体レザボアを有する電気輸送装置から送達される、ロフェンタニルまたはカルフェンタニルの水溶性の塩の経皮的電気輸送の器具、装置、システムおよび方法を提供する。電気輸送装置は好適には患者に制御される装置である。ヒドロゲル調合物は、前以て決められた電流レベルに経皮的電気輸送薬剤束密度を維持し、電気輸送装置の装着者の皮膚への銀イオンの移動をさまたげ、そしてそれにより一過性の表皮の変色を防止し、そして鎮痛の許容されうるレベルを提供するために十分な薬剤濃度を含む。 In summary, embodiments of the present invention are preferably transdermal of a water-soluble salt of lofentanil or carfentanil delivered from an electrotransport device having a silver anode donor electrode and a hydrogel-based donor reservoir. Electrical transport apparatus, devices, systems and methods are provided. The electrotransport device is preferably a patient controlled device. The hydrogel formulation maintains the transdermal electrotransport drug bundle density at a predetermined current level, impedes the migration of silver ions to the skin of the electrotransport device wearer, and thereby is a transient Contains sufficient drug concentration to prevent epidermal discoloration and provide an acceptable level of analgesia.

本明細書においては、本発明は特定の実施形態に関して説明されてきたが、これらの実施形態は本発明の原理および適用を単に説明するものであることは理解できる。従って、説明的実施形態に多数の修正を実施することができ、そして以下の請求項により規定される本発明の精神および範囲から逸脱せずに、他の装置（ａｒｒａｎｇｅｍｅｎｔｓ）を工夫することができることは理解される。 Although the invention herein has been described with reference to particular embodiments, it is to be understood that these embodiments are merely illustrative of the principles and applications of the present invention. Accordingly, many modifications may be made to the illustrative embodiments, and other arrangements may be devised without departing from the spirit and scope of the invention as defined by the following claims. Is understood.

本明細書、特許刊行物および非特許刊行物双方中に引用されたすべての刊行物は、本発明が関与する当業者の技術レベルを示すものである。これらすべての刊行物は、あたかもそれら個々の刊行物が特別に、個々に参照により引用されているものとして示されたと同程度に、参照により本明細書に完全に引用されている。 All publications cited in this specification, patent publications, and non-patent publications are indicative of the level of skill of those skilled in the art to which this invention pertains. All these publications are hereby fully incorporated by reference as if the individual publications were specifically indicated as individually cited by reference.

Claims

約２０分までの前以て決められた送達期間にわたり、電気輸送装置から、約０．５μｇ〜約５μｇの用量のロフェンタニルまたはカルフェンタニルを電気輸送のみにより経皮的に送達し、前記送達期間の最後に前記送達を終結し、そしてその後、２４時間にわたり、約１００までの更なる前記用量のこのような経皮的投与を反復する方法、よりなる、疼痛に苦しむヒトの患者における鎮痛作用を得る方法。 Delivering a dose of about 0.5 μg to about 5 μg of lofentanil or carfentanil transcutaneously from the electrotransport device by electrotransport only over a predetermined delivery period of up to about 20 minutes, said delivery period Ending the delivery and then repeating such transdermal administration of up to about 100 further doses of up to about 100 over 24 hours, comprising an analgesic action in a human patient suffering from pain How to get.

送達期間が約１０分である、請求項１の方法。 The method of claim 1, wherein the delivery period is about 10 minutes.

ロフェンタニルまたはカルフェンタニルがロフェンタニルまたはカルフェンタニル塩を含んでなる、請求項１の方法。 2. The method of claim 1, wherein the lofentanil or carfentanil comprises lofentanil or carfentanil salt.

電気輸送装置が供与体レザボアのヒドロゲル調合物を含んでなる、請求項１の方法。 2. The method of claim 1, wherein the electrotransport device comprises a donor reservoir hydrogel formulation.

供与体レザボアのヒドロゲル調合物が約１〜約２．５重量％のロフェンタニルまたはカルフェンタニル塩を含んでなる、請求項４の方法。 5. The method of claim 4, wherein the donor reservoir hydrogel formulation comprises from about 1 to about 2.5 weight percent of lofentanil or carfentanil salt.

約７日までの送達期間にわたり電気輸送装置から約０．３μｇ／時間〜約１０μｇ／時間のロフェンタニルまたはカルフェンタニルの用量を電気輸送のみにより経皮的に送達する方法よりなる、疼痛に苦しんでいるヒトの患者における鎮痛作用を得る方法。 Suffering from pain comprising a method of transdermally delivering a dose of about 0.3 μg / hour to about 10 μg / hour of lofentanil or carfentanil from an electrotransport device over a delivery period of up to about 7 days by electrotransport alone To obtain analgesic action in a human patient.

ロフェンタニルまたはカルフェンタニルがロフェンタニルまたはカルフェンタニル塩を含んでなる、請求項６の方法。 7. The method of claim 6, wherein the lofentanil or carfentanil comprises lofentanil or carfentanil salt.

約２０分までの前以て決められた送達期間にわたり、電気輸送装置から、約３μｇ〜約４０μｇの用量のロフェンタニルまたはカルフェンタニルを電気輸送のみにより経皮的に送達し、前記送達期間の最後に前記送達を終結し、そしてその後、２４時間にわたり、約１０までの更なる前記用量のこのような経皮的投与を反復する方法、よりなる、疼痛に苦しんでいるヒトの患者における鎮痛作用を得る方法。 Over a predetermined delivery period of up to about 20 minutes, a dose of about 3 μg to about 40 μg of lofentanil or carfentanil is delivered transcutaneously by electrotransport only from the electrotransport device, at the end of the delivery period A method of repeating such transdermal administration of up to about 10 further doses of up to about 10 over 24 hours thereafter, comprising an analgesic effect in a human patient suffering from pain How to get.

送達期間が約１０分である、請求項１０の方法。 11. The method of claim 10, wherein the delivery period is about 10 minutes.

ロフェンタニルまたはカルフェンタニルがロフェンタニルまたはカルフェンタニル塩を含んでなる、請求項１０の方法。 11. The method of claim 10, wherein the lofentanil or carfentanil comprises lofentanil or carfentanil salt.

電気輸送装置が供与体レザボアのヒドロゲル調合物を含んでなる、請求項１０の方法。 11. The method of claim 10, wherein the electrotransport device comprises a donor reservoir hydrogel formulation.

供与体レザボアのヒドロゲル調合物が約１〜約２．５重量％のロフェンタニルまたはカルフェンタニル塩を含んでなる、請求項１３の方法。 14. The method of claim 13, wherein the donor reservoir hydrogel formulation comprises from about 1 to about 2.5% by weight of lofentanil or carfentanil salt.

電気輸送装置から、疼痛を緩和するのに十分な用量のロフェンタニルまたはカルフェンタニルを、電気輸送のみによって経皮的に送達する方法よりなる、疼痛に苦しんでいるヒトの患者における鎮痛作用を得る方法。 A method for obtaining analgesic action in a human patient suffering from pain comprising a method of transdermally delivering lofentanil or carfentanil in a dose sufficient to relieve pain from an electrotransport device by electrotransport alone .

電気輸送のみにより送達され得る形態のロフェンタニルまたはカルフェンタニルを含む供与体レザボア、対レザボア、前記レザボアに電気的に接続された電力源並びに適用される電気輸送電流の規模およびタイミングを調整するための制御回路、を含んでなる、電気輸送によりロフェンタニルまたはカルフェンタニルを経皮的に送達するための装置。 A donor reservoir containing lofentanil or carfentanil in a form that can only be delivered by electrotransport, versus a reservoir, a power source electrically connected to said reservoir, and the magnitude and timing of the applied electrotransport current A device for transdermally delivering lofentanil or carfentanil by electrotransport, comprising a control circuit.

レザボア、電源および制御回路が、約２０分までの送達期間にわたり、約０．５μｇ〜約２０μｇのロフェンタニルまたはカルフェンタニルを電気輸送により送達するようになっている、請求項１６の装置。 The apparatus of claim 16, wherein the reservoir, power source and control circuit are adapted to deliver from about 0.5 μg to about 20 μg of lofentanil or carfentanil by electrotransport over a delivery period of up to about 20 minutes.

ロフェンタニルまたはカルフェンタニルがロフェンタニルまたはカルフェンタニル塩を含んでなる、請求項１６の装置。 17. The device of claim 16, wherein the lofentanil or carfentanil comprises lofentanil or carfentanil salt.

供与体レザボアがヒドロゲル調合物を含んでなる、請求項１６の装置。 The apparatus of claim 16, wherein the donor reservoir comprises a hydrogel formulation.

更に、装置の、体表末端面上に配置された膜を含んでなる、請求項１９の装置。 20. The device of claim 19, further comprising a membrane disposed on the end surface of the body surface of the device.

疼痛で苦しんでいる患者において鎮痛を得るためのロフェンタニルまたはカルフェンタニルの使用であって、ロフェンタニルまたはカルフェンタニルが約２０分までの前以て決められた送達期間にわたり、電気輸送装置から、約０．５μｇ〜約５μｇのロフェンタニルまたはカルフェンタニルの用量で、電気輸送のみにより経皮的に送達され、送達が前記送達期間の最後に終結され、そしてその後、前記経皮的投与が２４時間にわたり約１００までの更なる前記用量の送達を反復される、使用。 Use of lofentanil or carfentanil to obtain analgesia in a patient suffering from pain, wherein the lofentanil or carfentanil is about about 20 minutes from the electrotransport device over a predetermined delivery period. A dose of 0.5 μg to about 5 μg of lofentanil or carfentanil is delivered transdermally by electrotransport only, delivery is terminated at the end of the delivery period, and then the transdermal administration is continued for 24 hours Use, repeated delivery of said further dose up to about 100.