JP2010529957A - 環状ペプチドcxcr4アンタゴニスト - Google Patents
環状ペプチドcxcr4アンタゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010529957A JP2010529957A JP2010510418A JP2010510418A JP2010529957A JP 2010529957 A JP2010529957 A JP 2010529957A JP 2010510418 A JP2010510418 A JP 2010510418A JP 2010510418 A JP2010510418 A JP 2010510418A JP 2010529957 A JP2010529957 A JP 2010529957A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- glu
- group
- lys
- arg
- fmoc
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link
- C07K7/54—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring
- C07K7/56—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link with at least one abnormal peptide link in the ring the cyclisation not occurring through 2,4-diamino-butanoic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Description
これらの重篤な疾患にCXCR4/SDF−1が関与しているという点において、CXCR4は、関心を引く治療標的である。
a)前記ラクタムは、X1の側鎖アミノ基とX7の側鎖カルボキシル基との間のアミド結合により形成され、X1及びX7は、それぞれ(D/L)Agl/Glu、Dab/Glu、及びDap/Gluからなる群から選ばれる対であり、R1はAc又はn−ヘキサノイルであり;又は
b)前記ラクタムは、X1の側鎖カルボキシル基とX7の側鎖アミノ基との間のアミド結合により形成され、X1及びX7は、それぞれ、Asp/(D/L)Agl、Asp/Dab、Asp/Dap、Glu/(D/L)Agl、Glu/Dab、Glu/Dap、Glu/D−Dap、及びGlu/Lysからなる群から選ばれる対であり、R1はAc又はBzであるか、又はX1及びX7は、それぞれ、スクシニル/(D/L)Agl、スクシニル/Dab、スクシニル/Dap、スクシニル/Lys、及びスクシニル/Ornからなる群から選ばれる対であり、R1は存在せず;又は
c)前記ラクタムは、X1のα−アミノ基とX7の側鎖カルボキシル基との間のアミド結合により形成され、X1及びX7は、それぞれ、Ala/Glu、Ala/D−Glu、D−Ala/Glu、D−Ala/D−Glu、Dap(Ac)/Glu、Gly/Asp、Gly/Glu、Gly/D−Glu、Leu/Glu、Leu/D−Glu、Lys/D−Glu、Lys(Ac)/Glu、2Nal/Glu、Phe/Glu、Phe/D−Glu、D−Phe/Glu、及びD−Phe/D−Gluからなる群から選ばれる対であり、R1は存在せず;又は
d)前記ラクタムは、X1の非α、非側鎖アミノ基とX7の側鎖カルボキシル基との間のアミド結合により形成され、X1及びX7は、それぞれ、β−Ala/Asp、β−Ala/Glu、5−アミノ−バレリル/Asp、5−アミノバレリル/Glu、4−AMB/Glu、4−AMPA/Asp、及び4−AMPA/Gluからなる群から選ばれる対であり、R1は存在せず;又は
e)前記ラクタムは、X2のα−アミノ基とX7の側鎖カルボキシル基との間のアミド結合により形成され、X2及びX7は、それぞれ、Tyr/Asp、Tyr/Glu、及びTyr/D−Gluからなる群から選ばれる対であり、R1及びX1はそれぞれ存在せず;
R1は、X1がα−アミノ基を含み、そのα−アミノ基が前記ラクタムのアミド結合を構成しないときにX1のα−アミノ基上の置換基であり、かつ、Ac、Bz、及びn−ヘキサノイルからなる群から選ばれるか、又は存在せず、X1は、(D/L)Agl、Asp、Dab、Dap、及びGluからなる群から選ばれ;
X1は、(D/L)Agl、Ala、β−Ala、D−Ala、5−アミノバレリル、4−AMB、4−AMPA、Asp、Dab、Dap、Dap(Ac)、Glu、Gly、Leu、Lys、Lys(Ac)、2Nal、Phe、D−Phe、及びスクシニルからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X3は、Arg、Lys、Lys(iPr)、及びLys(Me2)からなる群から選ばれ;
X7は、(D/L)Agl、Asp、Dab、Dap、D−Dap、Glu、D−Glu、Lys、及びOrnからなる群から選ばれ;
X8は、β−Ala、Arg、D−Arg、Gly、Lys、Lys(iPr)、及びOrnからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X9は、Gly、2Nal、D−2Nal、及びD−Pheからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X10は、2Nalであるか、又は存在せず;
X8が存在しないときに、X9及びX10はそれぞれ存在せず、X9が存在しないときに、X10は存在せず、R2は、NH2及びNHEtからなる群から選ばれる。
式中、
R1は、X1がα−アミノ基を含み、そのα−アミノ基が前記ラクタムのアミド結合を構成しないときにX1のα−アミノ基上の置換基であり、かつ、Ac、Bz、及びn−ヘキサノイルからなる群から選ばれるか、又は存在せず、X1は、(D/L)Agl、Asp、Dab、Dap、及びGluからなる群から選ばれ;
X1は、(D/L)Agl、Ala、β−Ala、D−Ala、5−アミノバレリル、4−AMB、4−AMPA、Asp、Dab、Dap、Dap(Ac)、Glu、Gly、Leu、Lys、Lys(Ac)、2Nal、Phe、D−Phe、及びスクシニルからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X3は、Arg、Lys、Lys(iPr)、及びLys(Me2)からなる群から選ばれ;
X7は、(D/L)Agl、Asp、Dab、Dap、D−Dap、Glu、D−Glu、Lys、及びOrnからなる群から選ばれ;
X8は、β−Ala、Arg、D−Arg、Gly、Lys、Lys(iPr)、及びOrnからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X9は、Gly、2Nal、D−2Nal、及びD−Pheからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X10は、2Nalであるか、又は存在せず;
X8が存在しないときに、X9及びX10はそれぞれ存在せず、X9が存在しないときに、X10は存在せず、R2は、NH2及びNHEtからなる群から選ばれ、
式中、
a)X1及びX7が、それぞれ、(D/L)Agl/Glu、Dab/Glu、及びDap/Gluからなる群から選ばれる対であり、R1がAc又はn−ヘキサノイルであるときに、前記ラクタムは、X1の側鎖アミノ基とX7の側鎖カルボキシル基との間のアミド結合によって形成され;
b)X1及びX7が、それぞれ、Asp/(D/L)Agl、Asp/Dab、Asp/Dap、Glu/(D/L)Agl、Glu/Dab、Glu/Dap、Glu/D−Dap、及びGlu/Lysからなる群から選ばれる対であり、R1がAc又はBzであるときに、又はX1及びX7が、それぞれ、スクシニル/(D/L)Agl、スクシニル/Dab、スクシニル/Dap、スクシニル/Lys、及びスクシニル/Ornからなる群から選ばれる対であり、R1が存在しないときに、前記ラクタムは、X1の側鎖カルボキシル基とX7の側鎖アミノ基との間のアミド結合によって形成され;
c)X1及びX7が、それぞれ、Ala/Glu、Ala/D−Glu、D−Ala/Glu、D−Ala/D−Glu、Dap(Ac)/Glu、Gly/Asp、Gly/Glu、Gly/D−Glu、Leu/Glu、Leu/D−Glu、Lys/D−Glu、Lys(Ac)/Glu、2Nal/Glu、Phe/Glu、Phe/D−Glu、D−Phe/Glu、及びD−Phe/D−Gluからなる群から選ばれる対であり、R1が存在しないときに、前記ラクタムは、X1の側鎖アミノ基とX7の側鎖カルボキシル基との間のアミド結合により形成され;又は
d)X1及びX7が、それぞれ、β−Ala/Asp、β−Ala/Glu、5−アミノ−バレリル/Asp、5−アミノバレリル/Glu、4−AMB/Glu、4−AMPA/Asp、及び4−AMPA/Gluからなる群から選ばれる対であり、R1が存在しないときに、前記ラクタムは、X1の非α、非側鎖アミノ基と、X7の側鎖カルボキシル基との間のアミド結合により形成され;又は
e)X2及びX7が、それぞれ、Tyr/Asp、Tyr/Glu、及びTyr/D−Gluからなる群から選ばれる対であり、R1及びX1が存在しないときに、前記ラクタムは、X2のα−アミノ基とX7の側鎖カルボキシル基との間のアミド結合により形成される。
X1は、(D/L)Agl、Ala、β−Ala、D−Ala、5−アミノバレリル、4−AMB、4−AMPA、Asp、Dab、Dap、Dap(Ac)、Glu、Gly、Leu、Lys、Lys(Ac)、2Nal、Phe、D−Phe、及びスクシニルからなる群から選ばれるか、又は存在せず、X1が(D/L)Agl、Dab、又はDapであり、X1のα−アミノ基が前記ラクタムのアミド結合を構成しないときに、前記α−アミノ基はAc及びn−ヘキサノイルからなる群から選ばれるR1で置換され;
X1がAsp又はGluであり、X1のα−アミノ基が前記ラクタムのアミド結合を構成しないときに、前記α−アミノ基はAc及びBzからなる群から選ばれるR1で置換され;
及びX1がAla、β−Ala、DAla、5−アミノバレリル、4−AMB、4−AMPA、Dap(Ac)、Gly、Leu、Lys、Lys(Ac)、2Nal、Phe、DPhe又はスクシニルであるときに、R1は存在せず;
X3はArg、Lys、Lys(iPr)、及びLys(Me2)からなる群から選ばれ;
X7は(D/L)Agl、Asp、Dab、Dap、D−Dap、Glu、D−Glu、Lys、及びOrnからなる群から選ばれ;
X8はβ−Ala、Arg、D−Arg、Gly、Lys、Lys(iPr)、及びOrnからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X9はGly、2Nal、D−2Nal、及びD−Pheからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X10は2Nalであるか、又は存在せず、X8が存在しないときに、X9及びX10はそれぞれ存在せず、X9が存在しないときに、X10は存在せず;及び
R2はNH2及びNHEtからなる群から選ばれ、更に、式中、前記ラクタムは、X1の側鎖アミノ基とX7の側鎖カルボキシル基との間のアミド結合により形成され、X1及びX7は、それぞれ、(D/L)Agl/Glu、Dab/Glu、及びDap/Gluからなる群から選ばれる対であり、R1はAc又はn−ヘキサノイルであり;又は
前記ラクタムは、X1の側鎖カルボキシル基とX7の側鎖アミノ基との間のアミド結合により形成され、X1及びX7は、それぞれ、Asp/(D/L)Agl、Asp/Dab、Asp/Dap、Glu/(D/L)Agl、Glu/Dab、Glu/Dap、Glu/D−Dap、及びGlu/Lysからなる群から選ばれる対であり、R1はAc又はBzであり、又はX1及びX7は、それぞれ、スクシニル/(D/L)Agl、スクシニル/Dab、スクシニル/Dap、スクシニル/Lys、及びスクシニル/Ornからなる群から選ばれる対であり、R1は存在せず;又は
前記ラクタムは、X1のα−アミノ基とX7の側鎖カルボキシル基との間のアミド結合により形成され、X1及びX7は、それぞれ、Ala/Glu、Ala/D−Glu、D−Ala/Glu、D−Ala/D−Glu、Dap(Ac)/Glu、Gly/Asp、Gly/Glu、Gly/D−Glu、Leu/Glu、Leu/D−Glu、Lys/D−Glu、Lys(Ac)/Glu、2Nal/Glu、Phe/Glu、Phe/D−Glu、D−Phe/Glu、及びD−Phe/D−Gluからなる群から選ばれる対であり、R1は存在せず;又は
前記ラクタムは、X1の非α、非側鎖アミノ基とX7の側鎖カルボキシル基との間のアミド結合により形成され、X1及びX7は、それぞれ、β−Ala/Asp、β−Ala/Glu、5−アミノ−バレリル/Asp、5−アミノバレリル/Glu、4−AMB/Glu、4−AMPA/Asp、及び4−AMPA/Gluからなる群から選ばれる対であり、R1は存在せず;又は
前記ラクタムは、X2のTyrのα−アミノ基とX7の側鎖カルボキシル基との間のアミド結合により形成され、X7は、Asp、Glu、及びD−Gluからなる群から選ばれ、R1及びX1はそれぞれ存在しない。
X1は、β−Ala、4−AMB、4−AMPA、Asp、Dab、Dap、Dap(Ac)、Glu、2Nal、Phe、及びスクシニルからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X3は、Arg、Lys、Lys(iPr)、及びLys(Me2)からなる群から選ばれ;
X7は、Asp、Dab、Dap、Glu、D−Glu、Lys、及びOrnからなる群から選ばれ;
X8はArg及びLysからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X9は存在せず;
X10は存在せず;及び
R2は、NH2及びNHEtからなる群から選ばれる。
X1は、D−Ala、5−アミノバレリル、4−AMPA、Asp、Glu、Leu、Lys(Ac)、Phe、D−Phe、及びスクシニルからなる群から選ばれ;
X3は、Arg、Lys、Lys(iPr)、及びLys(Me2)からなる群から選ばれ;
X7は、(D/L)Agl、Asp、Dab、Dap、D−Dap、Glu、及びD−Gluからなる群から選ばれ;
X8は、Arg、D−Arg、及びLysからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X9は存在せず;
X10は存在せず;及び
R2は、NH2及びNHEtからなる群から選ばれる。
X1は、(D/L)Agl、Ala、β−Ala、Asp、Dap、Glu、Gly、Lys、及びPheからなる群から選ばれ;
X3は、Arg、Lys、Lys(iPr)、及びLys(Me2)からなる群から選ばれ;
X7は、(D/L)Agl、Asp、Dap、Glu、及びD−Gluからなる群から選ばれ;
X8は、β−Ala、Arg、Gly、Lys、Lys(iPr)、及びOrnからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X9は、Gly、2Nal、D−2Nal、及びD−Pheからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X10は2Nalであるか、又は存在せず;及び
R2は、NH2及びNHEtからなる群から選ばれる。
X1は、Ala、5−アミノバレリル、Asp、Glu、Gly、Phe、D−Phe、及びスクシニルからなる群から選ばれ;
X3は、Arg、Lys(iPr)、及びLys(Me2)からなる群から選ばれ;
X7は、(D/L)Agl、Asp、Dap、Glu、及びD−Gluからなる群から選ばれ;
X8は、β−Ala、Arg、Gly、Lys、Lys(iPr)、及びOrnからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X9は、Gly、D−2Nal、及びD−Pheからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X10は2Nalであるか、又は存在せず;及び
R2は、NH2及びNHEtからなる群から選ばれる。
X1は、Gly及びPheからなる群から選ばれ;
X3はLys(iPr)であり;及び
X7はD−Gluである。
X1は、Gly及びPheからなる群から選ばれ;
X3はLys(iPr)であり;
X7はD−Gluであり;
X8は、Arg及びLys(iPr)からなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X9は存在せず;
X10は存在せず;及び
R2は、NH2及びNHEtからなる群から選ばれる。
R1は、Ac及びn−ヘキサノイルからなる群から選ばれ;
X1は、(D/L)Agl、Dab、及びDapからなる群から選ばれ;
X3は、Arg及びLys(iPr)からなる群から選ばれ;
X7はGluであり;
X8はArgであり;
X9は存在せず;
X10は存在せず;及び
R2はNH2である。
R1は、Ac及びBzからなる群から選ばれ;
X1は、Asp及びGluからなる群から選ばれ;
X3は、Arg及びLys(Me2)からなる群から選ばれ;
X7は、(D/L)Agl、Dab、Dap、D−Dap、及びLysからなる群から選ばれ;
X8はArgであり;
X9は存在せず;
X10は存在せず;及び
R2はNH2である。
R1は存在せず;
X1はスクシニルであり;
X3はArgであり;
X7は、(D/L)Agl、Dab、Dap、Lys、及びOrnからなる群から選ばれ;
X8はArgであり;
X9は存在せず;
X10は存在せず;
及びR2はNH2である。
R1は存在せず;
X1は、Ala、D−Ala、Gly、Dap(Ac)、Leu、Lys、Lys(Ac)、2Nal、Phe、及びD−Pheからなる群から選ばれ;
X3は、Arg、Lys、Lys(iPr)、及びLys(Me2)からなる群から選ばれ;
X7は、Asp、Glu、及びD−Gluからなる群から選ばれ;
X8は、β−Ala、Arg、Gly、Lys、Lys(iPr)、及びOrnからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X9は、Gly、2Nal、D−2Nal、及びD−Pheからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X10は2Nalであるか、又は存在せず;
X8が存在しないときに、X9及びX10はそれぞれ存在せず;及び
R2は、NH2及びNHEtからなる群から選ばれる。
R1は存在せず;
X1は、β−Ala、4−AMB、5−アミノバレリル、及び4−AMPAからなる群から選ばれ;
X3はArgであり;
X7は、Asp及びGluからなる群から選ばれ;
X8は、Arg及びD−Argからなる群から選ばれ;
X9は存在せず;
X10は存在せず;及び
R2はNH2である。
R1は存在せず;
X1は存在せず;
X3はArgであり;
X7は、Asp、Glu、及びD−Gluからなる群から選ばれ;
X8はArgであり;
X9は存在せず;
X10は存在せず;及び
R2はNH2である。
Ac−シクロ[Dap−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−Arg−NH2(配列番号:2)
配列Ac−Dap(Alloc)−Tyr(tBu)−Arg(Pbf)−D−Arg(Pbf)−2Nal−Gly−Glu(O−アリル)−Arg(Pbf)(配列番号:3)は、スキーム1において後述するABI431型ペプチド合成器(アプライドバイオシステムズ社)を用い、標準Fmoc法により構築した。自動構築は、供給者の指示(ピー・イー・アプライドバイオシステムズ・インク社、米国カリフォルニア州フォスター市)にしたがい、標準のアプライドバイオシステムズ社DCC/HOBt法プロトコル、又は高速Moc法HBTU/DIEAプロトコルを用いて実施した。固相担体は、C末端アミド用のリンクアミドレジン(4−(2’,4’−ジメトキシフェニル−Fmoc−アミノメチル)−フェノキシレジン)、又はC末端エチルアミド用のインドールレジン[3−({エチル−Fmoc−アミノ}−メチル)−インドール−1−イル]−アセチル AMレジン(ノバ・バイオケム、EMDバイオサイエンス・インク社、米国カリフォルニア州サンディエゴ)である。ステップ式連鎖構築は、直鎖ペプチドのC末端から開始し、9つのメジャー・ステップで完了した。ステップ1において、保護アミノ酸であるFmoc−Arg(Pbf)の4つの等価物を、NMP中DCC/HOBt(又は、高速Moc法に対してはHBTU/DIEA)を用いて活性化し、20%ピペリジンを用いて脱保護されたリンクアミドレジンに結合した。ステップ2において、Fmoc−Glu(O−アリル)の4つの等価物を活性化し、ステップ1由来の脱保護されたペプチドレジンに結合した。Fmoc−Dap(Alloc)結合のステップ8まで、適切なステップを実施した。次いで、DMF中20%ピペリジンを用いてN末端のFmocを除去し、5当量の無水酢酸、乾燥DMF又はNMP中10当量のDIEAを用い、室温で1時間、α−アミノ基のアセチル化を実施した。
Ac−シクロ[Dab−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−Arg−NH2(配列番号:6)
ステップ8におけるFmoc−Dap(Alloc)をFmoc−Dab(Alloc)に置き換えた以外は、実施例1と同様に調製した。計算MW:1156.33、観測MW:1156.10。
Ac−シクロ[Dap−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−Arg−NH2(配列番号:7)
ステップ6におけるFmoc−Arg(Pbf)をFmoc−Lys(iPr)(Boc)に置き換えた以外は、実施例1と同様に調製した。計算MW:1156.37、観測MW:1156.78。
n−ヘキサノイル−シクロ[Dap−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−Arg−NH2(配列番号:8)
ステップ6におけるFmoc−Arg(Pbf)をFmoc−Lys(iPr)(Boc)に置き換えた以外は、実施例1と同様に調製した。加えて、ステップ9における無水酢酸は、PyBOP/DIEAで活性化したヘキサン酸に置き換えた。計算MW:1212.47、観測MW:1212.92。
Ac−シクロ[(D/L)Agl−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−Arg−NH2(配列番号:9)
ステップ2におけるFmoc−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(OtBu)に、ステップ8におけるFmoc−Dap(Alloc)をFmoc−(DL)Agl(Boc)に置き換えた以外は、実施例1と同様に調製した。アリル保護がないため、連鎖構築後には、Pd(Ph3P)4処理は行わなかった。代わりに、直鎖ペプチドを固体担体から切断して脱保護した後、溶液中で環化を実施した。切断物からの粗製直鎖ペプチド(0.25mmol)を真空乾燥し、10mL乾燥DMFに溶解した。このペプチド溶液(1.0mmol PyBOP及び4.0mmol DIEAを含む15mL乾燥ジクロロメタン及び15mL乾燥DMF)を、シリンジポンプを介し、2時間かけて後続の溶液に供給した。次いで、反応を室温で2時間進行させた。次いで、溶媒を真空下で蒸発させ、残渣を分取逆相HPLCに充填し、目標の環状ペプチドを単離し、実施例1に記載のように特性を分析した。計算MW:1128.27、観測MW:1128.26。
Ac−シクロ[Glu−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Dap]−Arg−NH2(配列番号:10)
配列Glu(OtBu)−Tyr(tBu)−Arg(Pbf)−D−Arg(Pbf)−2Nal−Gly−Dap(Boc)−Arg(Pbf)(配列番号:11)は、下記のスキーム3に示すABI431装置を利用し、標準Fmoc法により構築した。自動構築は、供給者の指示(ピー・イー・アプライドバイオシステムズ・インク社、米国カリフォルニア州フォスター市)にしたがい、標準のアプライドバイオシステムズ社DCC/HOBt法プロトコル又は高速Moc法(HBTU/DIEA)プロトコルを用いて実施した。固相担体は、C末端アミド用のリンクアミドレジン、又はC末端エチルアミド用のインドールレジン[3−({エチル−Fmoc−アミノ}−メチル)−インドール−1−イル]−アセチルAMレジンである。ステップ式連鎖構築は、直鎖ペプチドのC末端から開始し、9つのメジャー・ステップで完了した。ステップ1において、保護アミノ酸であるFmoc−Arg(Pbf)の4つの等価物を、NMP中DCC/HOBt(又は、高速Moc法に対してはHBTU/DIEA)を用いて活性化し、脱保護されたリンクアミドレジンに結合した。ステップ2において、Fmoc−Dap(Boc)の2つの等価物を活性化し、ステップ1由来の脱保護されたレジンに結合した。Fmoc−Glu(OtBu)結合のステップ8まで、適切なステップを実施した。ステップ9では、N末端のFmocをDMF中20%ピペリジンで除去し、5当量の無水酢酸、乾燥DMF又はNMP中10当量のDIEAを用いて、室温で1時間、オフラインでα−アミノ基のアセチル化を実施した。完成したペプチドを同時に脱保護し、TFA/H2O/TIS/EDT(95/2/1/2、v/v/v/v)、又はTFA/H2O/TIS/アニソール(92/2/4/2、v/v/v/v)のスカベンジャ混合物を用いて、室温で2時間、レジンから切断した(スキーム4)。次いで、真空下で溶媒を蒸発させ、ペプチドを析出させ、冷ジエチルエーテルで3回洗浄してスカベンジャを除去した。粗生成物は、直接、環化反応に使用した。計算MW:1142.30、観測MW:1142.83。
Bz−シクロ[Glu−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Dap]−Arg−NH2(配列番号:14)
ステップ9における無水酢酸を無水安息香酸に置き換えた以外は、実施例6と同様に調製した。計算MW:1204.37、観測MW:1204.87。
Ac−シクロ[Glu−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−D−Dap]−Arg−NH2(配列番号:15)
ステップ2におけるFmoc−Dap(Boc)をFmoc−D−Dap(Boc)に置き換えた以外は、実施例6と同様に調製した。計算MW:1142.30、観測MW:1142.73。
Ac−シクロ[Glu−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Lys]−Arg−NH2(配列番号:16)
ステップ2におけるFmoc−Dap(Boc)をFmoc−Lys(Boc)に置き換えた以外は、実施例6と同様に調製した。計算MW:1184.38、観測MW:1184.23。
Ac−シクロ[Glu−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Dab]−Arg−NH2(配列番号:17)
ステップ2におけるFmoc−Dap(Boc)をFmoc−Dab(Boc)に置き換えた以外は、実施例6と同様に調製した。計算MW:1156.33、観測MW:1156.07。
Ac−シクロ[Glu−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−(D/L)Agl]−Arg−NH2(配列番号:18)
ステップ2におけるFmoc−Dap(Boc)をFmoc−(DL)Agl(Boc)に置き換えた以外は、実施例6と同様に調製した。計算MW:1128.27、観測MW:1128.86。
Bz−シクロ[Glu−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−(D/L)Agl]−Arg−NH2(配列番号:19)
ステップ2におけるFmoc−Dap(Boc)をFmoc−(DL)Agl(Boc)に置き換えた以外は、実施例6と同様に調製した。加えて、ステップ9における無水酢酸を無水安息香酸に置き換えた。計算MW:1190.34、観測MW:1190.99。
Bz−シクロ[Asp−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Dab]−Arg−NH2(配列番号:20)
ステップ2におけるFmoc−Dap(Boc)をFmoc−Dab(Boc)に、ステップ8におけるFmoc−Glu(OtBu)をFmoc−Asp(OtBu)に置き換えた以外は、実施例6と同様に調製した。加えて、ステップ9における無水酢酸を無水安息香酸に置き換えた。計算MW:1204.37、観測MW:1204.87。
Ac−シクロ[Asp−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Dab]−Arg−NH2(配列番号:21)
ステップ2におけるFmoc−Dap(Boc)をFmoc−Dab(Boc)に、ステップ8におけるFmoc−Glu(OtBu)をFmoc−Asp(OtBu)に置き換えた以外は、実施例6と同様に調製した。計算MW:1142.30、観測MW:1142.81。
Ac−シクロ[Asp−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Dap]−Arg−NH2(配列番号:22)
ステップ8におけるFmoc−Glu(OtBu)をFmoc−Asp(OtBu)に置き換えた以外は、実施例6と同様に調製した。計算MW:1128.27、観測MW:1128.78。
Bz−シクロ[Asp−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Dap]−Arg−NH2(配列番号:23)
ステップ8におけるFmoc−Glu(OtBu)をFmoc−Asp(OtBu)に置き換えた以外は、実施例8と同様に調製した。加えて、ステップ9における無水酢酸を無水安息香酸に置き換えた。計算MW:1190.34、観測MW:1190.69。
Ac−シクロ[Asp−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−(D/L)Agl]−Arg−NH2(配列番号:24)
ステップ2におけるFmoc−Dap(Boc)をFmoc−(DL)Agl(Boc)に、ステップ8におけるFmoc−Glu(OtBu)をFmoc−Asp(OtBu)に置き換えた以外は、実施例6と同様に調製した。計算MW:1114.24、観測MW:1114.85。
Ac−シクロ[Asp−Tyr−Lys(Me2)−D−Arg−2Nal−Gly−Dap]−Arg−NH2(配列番号:25)
ステップ6におけるFmoc−Arg(Pbf)をFmoc−Lys(Me2)に、ステップ8におけるFmoc−Glu(OtBu)をFmoc−Asp(OtBu)に置き換えた以外は、実施例6と同様に調製した。計算MW:1128.31、観測MW:1128.92。
Bz−シクロ[Asp−Tyr−Lys(Me2)−D−Arg−2Nal−Gly−Dap]−Arg−NH2(配列番号:26)
ステップ6におけるFmoc−Arg(Pbf)をFmoc−Lys(Me2)に、ステップ8におけるFmoc−Glu(OtBu)をFmoc−Asp(OtBu)に置き換えた以外は、実施例6と同様に調製した。加えて、ステップ9における無水酢酸を無水安息香酸に置き換えた。計算MW:1190.38、観測MW:1191.14。
シクロ[スクシニル−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−(D/L)Agl]−Arg−NH2(配列番号:27)
ステップ2におけるFmoc−Dap(Boc)をFmoc−(DL)Agl(Boc)に置き換え、ステップ8におけるFmoc−Glu(OtBu)を使用せず当該ステップを省いた以外は、実施例6と同様に調製した。加えて、ステップ9における無水酢酸を無水安息香酸に置き換えた。計算MW:1057.19、観測MW:1057.87。
シクロ[スクシニル−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Dap]−Arg−NH2(配列番号:28)
ステップ8におけるFmoc−Glu(OtBu)を使用せず当該ステップを省いた以外は、実施例6と同様に調製した。加えて、ステップ9における無水酢酸を無水安息香酸に置き換えた。計算MW:1071.22、観測MW:1071.85。
シクロ[スクシニル−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Dab]−Arg−NH2(配列番号:29)
ステップ2におけるFmoc−Dap(Boc)をFmoc−Dab(Boc)に置き換え、ステップ8におけるFmoc−Glu(OtBu)を使用せず当該ステップを省いた以外は、実施例6と同様に調製した。加えて、ステップ9における無水酢酸を無水安息香酸に置き換えた。計算MW:1085.25、観測MW:1085.87。
シクロ[スクシニル−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Orn]−Arg−NH2(配列番号:30)
ステップ2におけるFmoc−Dap(Boc)をFmoc−Orn(Boc)置き換え、ステップ8におけるFmoc−Glu(OtBu)を使用せず当該ステップを省いた以外は、実施例6と同様に調製した。加えて、ステップ9における無水酢酸を無水安息香酸に置き換えた。計算MW:1099.27、観測MW:1100.23。
シクロ[スクシニル−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Lys]−Arg−NH2(配列番号:31)
ステップ2におけるFmoc−Dap(Boc)をFmoc−Lys(Boc)に置き換え、ステップ8におけるFmoc−Glu(OtBu)を使用せず当該ステップを省いた以外は、実施例6と同様に調製した。加えて、ステップ9における無水酢酸を無水安息香酸に置き換えた。計算MW:1113.30、観測MW:1114.25。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Arg−NH2(配列番号:32)
配列Gly−Tyr(tBu)−Lys(iPr)(Boc)−D−Arg(Pbf)−2Nal−Gly−D−Glu(O−アリル)−Arg(Pbf)(配列番号:33)は、スキーム5において後述するABI431を利用して構築した。自動構築は、供給者の指示(ピー・イー・アプライドバイオシステムズ・インク社、米国カリフォルニア州フォスター市)にしたがい、標準のアプライドバイオシステムズ社DCC/HOBt法プロトコルを用いて実施した。固相担体は、アミドに対してはリンクアミドレジン、C末端エチルアミドに対してはインドールレジン[3−({エチル−Fmoc−アミノ}−メチル)−インドール−1−イル]−アセチルAMレジンである。ステップ式連鎖構築は、直鎖ペプチドのC末端から開始し、8つのメジャー・ステップで完了した(スキーム5)。ステップ1において、保護アミノ酸であるFmoc−Arg(Pbf)の4つの等価物を、NMP中DCC/HOBt(又は、高速Moc法に対してはHBTU/DIEA)を用いて活性化し、リンクアミドレジンに結合した。ステップ2において、Fmoc−Glu(O−アリル)の2つの等価物を活性化し、ステップ1由来の脱保護されたペプチドレジンに結合した。Fmoc−Fmoc−Gly結合のステップ8まで、適切なステップを実施した。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Arg−NH2酢酸塩(配列番号:34)
実施例25のペプチドのTFA塩を、2%酢酸/H2O(v/v)で平衡化した適切なサイズの分取C18カラム上に吸着させ、酢酸塩に変換した。次いでカラムを3〜5のカラム容積の2%酢酸水(v/v)で洗浄した。2%酢酸を含有する水/アセトニトリルの1:1(v/v)混合溶媒を用いてペプチドを溶出し、凍結乾燥した。計算MW:1085.29、観測MW:1085.32。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−NH2(配列番号:37)
ステップ1を省いた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:929.10、観測MW:929.39、
aシクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−NH2酢酸塩(配列番号:38)
実施例26のペプチドのTFA塩を、2%酢酸/H2O(v/v)で平衡化した適切なサイズの分取C18カラム上に吸着させ、酢酸塩に変換した。次いでカラムを3〜5のカラム容積の2%酢酸水(v/v)で洗浄した。2%酢酸を含有する水/アセトニトリルの1:1(v/v)混合溶媒を用いてペプチドを溶出し、凍結乾燥した。計算MW:929.10、観測MW:929.39。
シクロ[Gly−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Arg−NH2(配列番号:39)
ステップ6におけるFmoc−Lys(iPr)(Boc)をFmoc−Arg(Pbf)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1071.22、観測MW:1071.02。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Lys(iPr)−NH2(配列番号:40)
ステップ1におけるFmoc−Arg(Pbf)をFmoc−Lys(iPr)(Boc)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1099.35、観測MW:1099.91。
シクロ[Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−Arg−NH2(配列番号:41)
ステップ2におけるFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に、ステップ6におけるFmoc−Lys(iPr)(Boc)をFmoc−Arg(Pbf)に置き換え、ステップ8を使用せずステップ8を省いた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1014.17、観測MW:1014.78。
シクロ[Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Arg−NH2(配列番号:42)
ステップ6におけるFmoc−Lys(iPr)(Boc)をFmoc−Arg(Pbf)に置き換え、ステップ8を使用せずステップ8を省いた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1014.17、観測MW:1014.65。
シクロ[Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Asp]−Arg−NH2(配列番号:43)
ステップ2におけるFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Asp(アリル)に、ステップ6におけるFmoc−Lys(iPr)(Boc)をFmoc−Arg(Pbf)に置き換え、ステップ8を使用せずステップ8を省いた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1000.14、観測MW:1000.63。
シクロ[Gly−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Asp]−Arg−NH2(配列番号:44)
ステップ2におけるFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Asp(アリル)に、ステップ6におけるFmoc−Lys(iPr)(Boc)をFmoc−Arg(Pbf)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1057.19、観測MW:1057.35。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(Me2)−D−Arg−2Nal−Gly−Asp]−Arg−NH2(配列番号:45)
ステップ2におけるFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Asp(アリル)に、ステップ6におけるFmoc−Lys(iPr)(Boc)をFmoc−Lys(Me2)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1057.23、観測MW:1057.86。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−Asp]−Arg−NH2(配列番号:46)
ステップ2におけるFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Asp(アリル)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1071.26、観測MW:1071.76。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−Asp]−NH2(配列番号:47)
ステップ1を省き、ステップ2におけるFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Asp(アリル)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:915.07、観測MW:915.38。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−Asp]−Lys(iPr)−NH2(配列番号:48)
ステップ1におけるFmoc−Arg(Pbf)をFmoc−Lys(iPr)(Boc)に、ステップ2におけるFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Asp(アリル)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1085.33、観測MW:1085.78。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(Me2)−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−Arg−NH2(配列番号:49)
ステップ2におけるFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に、ステップ6におけるFmoc−Lys(iPr)(Boc)をFmoc−Lys(Me2)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1071.26、観測MW:1071.05.
シクロ[Gly−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−Arg−NH2(配列番号:50)
ステップ2におけるFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に、ステップ6におけるFmoc−Lys(iPr)(Boc)をFmoc−Arg(Pbf)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1071.22、観測MW:1071.50。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−Arg−NH2(配列番号:51)
ステップ2におけるFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1085.29、観測MW:1085.91。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−NH2(配列番号:52)
ステップ2におけるFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:929.10、観測MW:929.39。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−Asp]−NHEt(配列番号:53)
リンクアミドレジンを[3−({エチル−Fmoc−アミノ}−メチル)−インドール−1−イル]−アセチルAMレジンに置き換え、ステップ1を省き、ステップ2におけるFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Asp(アリル)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:943.13、観測MW:943.36。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−NHEt(配列番号:54)
リンクアミドレジンを[3−({エチル−Fmoc−アミノ}−メチル)−インドール−1−イル]−アセチルAMレジンに置き換え、ステップ1を省き、ステップ2におけるFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:957.15、観測MW:957.50。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−NHEt(配列番号:55)
リンクアミドレジンを[3−({エチル−Fmoc−アミノ}−メチル)−インドール−1−イル]−アセチルAMレジンに置き換え、ステップ1を省いた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:957.15、観測MW:957.46。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Arg−NHEt(配列番号:56)
リンクアミドレジンを[3−({エチル−Fmoc−アミノ}−メチル)インドール−1−イル]−アセチル−AMレジンに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1113.34、観測MW:1113.81。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Arg−NHEt酢酸塩(配列番号:57)
2%酢酸水溶液(v/v)で平衡化した好適なサイズのC18分取用カラムに物質を吸着させることによって実施例44のペプチドのTFA塩を酢酸塩に変換した。次いで、カラム容量の3〜5倍量の2%酢酸水溶液(v/v)でカラムを洗浄した。2%容量の酢酸を含有する水/アセトニトリルの1:1(v/v)混合溶媒を用いてペプチドを溶出し、凍結乾燥した。計算MW:1113.34、観測MW:1113.81。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Lys(iPr)−NHEt(配列番号:58)
リンクアミドレジンを[3−({エチル−Fmoc−アミノ}−メチル)インドール−1−イル]−アセチル−AMレジンに置き換え、ステップ1のFmoc−Arg(Pbf)をFmoc−Lys(iPr)(Boc)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1127.41、観測MW:1127.35。
シクロ[Lys(Ac)−Tyr−Lys(Me2)−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−Arg−NH2(配列番号:59)
ステップ2のFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(OtBu)に置き換え、ステップ6のFmoc−Lys(iPr)(Boc)をFmoc−Lys(Me2)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをBoc−Lys(Fmoc)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。連鎖構築の後、DMF中20%ピペリジンでN末端Lysの側鎖上のFmocを除去し、10当量の無水酢酸/DIEAを用いて室温にて1時間Lys側鎖をアセチル化した。TFA/水/TIS/アニソール(90/5/2.5/2.5、v/v/v/v)の混合物を用いて室温にて2時間、全側鎖の保護基を外し、直鎖ペプチドを固相担体から切断した。溶液中で粗製の直鎖ペプチドの環化を行った。切断された粗製の直鎖ペプチド(約0.25mmol)を真空下で乾燥させ、無水DMF10mLに溶解した。このペプチド溶液(無水ジクロロメタン15mL及び1.0mmol PyBOPと4.0mmol DIEAを含有する無水DMF15mL)を、シリンジポンプを介して以下の反応混合物に2時間かけて供給した。次いで室温にて2時間、反応を進行させた。次いで真空下で溶媒を蒸発させ、逆相C18分取用HPLCカラムに残渣を充填し、目的の環状ペプチドを単離し、実施例1に記載されたように特性を分析した。計算MW:1184.42、観測MW:1184.06。
シクロ[Dap(Ac)−Tyr−Lys(Me2)−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−NH2(配列番号:60)
ステップ1を省き、ステップ2のFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(OtBu)に置き換え、ステップ6のFmoc−Lys(iPr)(Boc)をFmoc−Lys(Me2)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをBoc−Dap(Fmoc)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。連鎖構築の後、DMF中20%ピペリジンでN末端Dapの側鎖上のFmocを除去し、10当量の無水酢酸/DIEAを用いて室温にて1時間Dap側鎖をアセチル化した。TFA/水/TIS/アニソール(90/5/2.5/2.5、v/v/v/v)の混合物を用いて室温にて2時間、全側鎖の保護基を外し、直鎖ペプチドを固相担体から切断した。溶液中で粗製の直鎖ペプチドの環化を行った。切断された粗製の直鎖ペプチド(約0.25mmol)を真空下で乾燥させ、無水DMF10mLに溶解した。このペプチド溶液(無水ジクロロメタン15mL及び1.0mmol PyBOPと4.0mmol DIEAを含有する無水DMF15mL)を、シリンジポンプを介して以下の反応混合物に2時間かけて供給した。次いで室温にて2時間、反応を進行させた。次いで真空下で溶媒を蒸発させ、分取用HPLCカラムに残渣を充填し、目的の環状ペプチドを単離し、実施例1に記載されたように特性を分析した。計算MW:986.15、観測MW:985.97。
シクロ[Ala−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−NH2(配列番号:61)
ステップ1を省き、ステップ2のFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−Alaに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:943.13、観測MW:942.92。
シクロ[D−Ala−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−NH2(配列番号:62)
ステップ1を省き、ステップ2のFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−D−Alaに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:943.13、観測MW:943.44
シクロ[D−Ala−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−NH2(配列番号:63)
ステップ1を省き、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−D−Alaに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:943.13、観測MW:943.42。
シクロ[Ala−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−NH2(配列番号:64)
ステップ1を省き、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−Alaに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:943.13、観測MW:943.48。
シクロ[Leu−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−NH2(配列番号:65)
ステップ1を省き、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−Leuに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:985.21、観測MW:985.56。
シクロ[Leu−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−NH2(配列番号:66)
ステップ1を省き、ステップ2のFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−Leuに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:985.21、観測MW:985.49。
シクロ[D−Phe−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−NH2(配列番号:67)
ステップ1を省き、ステップ2のFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−D−Pheに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1019.22、観測MW:1019.52。
シクロ[Phe−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−NH2(配列番号:68)
ステップ1を省き、ステップ2のFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−Pheに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1019.22、観測MW:1019.53。
シクロ[D−Phe−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−NH2(配列番号:69)
ステップ1を省き、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−D−Pheに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1019.22、観測MW:1019.50。
シクロ[Phe−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Lys(iPr)−NH2(配列番号:70)
ステップ1のFmoc−Arg(Pbf)をLys(iPr)(Boc)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−Pheに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1189.48、観測MW:1189.92。
aシクロ[Phe−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Lys(iPr)−NH2酢酸塩(配列番号:71)
2%酢酸水溶液(v/v)で平衡化した好適なサイズのC18分取用カラムに物質を吸着させることによって実施例57のペプチドのTFA塩を酢酸塩に変換した。次いで、カラム容量の3〜5倍量の2%酢酸水溶液(v/v)でカラムを洗浄した。2%容量の酢酸を含有する水/アセトニトリルの1:1(v/v)混合溶媒を用いてペプチドを溶出し、凍結乾燥した。計算MW:1189.48、観測MW:1189.92。
シクロ[Phe−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Arg−NH2(配列番号:72)
ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−Pheに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1175.41、観測MW:1175.81。
シクロ[Phe−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−NH2(配列番号:73)
ステップ1を省き、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−Pheに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1019.22、観測MW:1019.56
シクロ[Phe−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Lys(iPr)−NHEt(配列番号:74)
リンクアミドレジンを[3−({エチル−Fmoc−アミノ}−メチル)インドール−1−イル]−アセチル−AMレジンに置き換え、ステップ1のFmoc−Arg(Pbf)をLys(iPr)(Boc)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−Pheに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1217.53、観測MW:1217.97。
シクロ[Phe−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Lys(iPr)−NHEt酢酸塩(配列番号:75)
2%酢酸水溶液(v/v)で平衡化した好適なサイズのC18分取用カラムに物質を吸着させることによって実施例60のペプチドのTFA塩を酢酸塩に変換した。次いで、カラム容量の3〜5倍量の2%酢酸水溶液(v/v)でカラムを洗浄した。2%容量の酢酸を含有する水/アセトニトリルの1:1(v/v)混合溶媒を用いてペプチドを溶出し、凍結乾燥した。計算MW:1217.53、観測MW:1217.97。
シクロ[D−Ala−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−NHEt(配列番号:76)
リンクアミドレジンを[3−({エチル−Fmoc−アミノ}−メチル)インドール−1−イル]−アセチル−AMレジンに置き換え、ステップ1を省き、ステップ2のFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−D−Alaに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:971.18、観測MW:971.49。
シクロ[2Nal−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−NHEt(配列番号:77)
リンクアミドレジンを[3−({エチル−Fmoc−アミノ}−メチル)インドール−1−イル]−アセチル−AMレジンに置き換え、ステップ1を省き、ステップ2のFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−2Nalに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1097.34、観測MW:1097.53。
シクロ[D−Phe−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−NHEt(配列番号:78)
リンクアミドレジンを[3−({エチル−Fmoc−アミノ}−メチル)インドール−1−イル]−アセチル−AMレジンに置き換え、ステップ1を省き、ステップ2のFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−D−Pheに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1047.28、観測MW:1047.51。
シクロ[Phe−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−NHEt(配列番号:79)
リンクアミドレジンを[3−({エチル−Fmoc−アミノ}−メチル)インドール−1−イル]−アセチル−AMレジンと置き換え、ステップ1を省き、ステップ2のFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−Pheに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1047.28、観測MW:1047.57。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Gly−2Nal−NH2(配列番号:80)
ステップ1のFmoc−Arg(Pbf)をFmoc−2Nalに置き換え、ステップ1と2との間にFmoc−Glyを用いてステップを1つ加えた。計算MW:1183.39、観測MW:1183.26。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−β−Ala−D−2Nal−NH2(配列番号:81)
ステップ1のFmoc−Arg(Pbf)をFmoc−D−2Nalに置き換え、ステップ1と2の間にFmoc−β−Alaを用いてステップを1つ加え、ステップ2のFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1197.40、観測MW:1196.70。
シクロ[β−Ala−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−Arg−NH2(配列番号:82)
ステップ2のFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に置き換え、ステップ6のFmoc−Lys(iPr)(Boc)をFmoc−Arg(Pbf)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−β−Alaに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1085.25、観測MW:1085.05
シクロ[β−Ala−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Asp]−Arg−NH2(配列番号:83)
ステップ2のFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Asp(O−アリル)に置き換え、ステップ6のFmoc−Lys(iPr)(Boc)をFmoc−Arg(Pbf)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−β−Alaに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1071.22、観測MW:1071.15。
シクロ[5−アミノバレリル−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−Arg−NH2(配列番号:84)
ステップ2のFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に置き換え、ステップ6のFmoc−Lys(iPr)(Boc)をFmoc−Arg(Pbf)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−5アミノ吉草酸に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1113.30、観測MW:1113.40。
シクロ[5−アミノバレリル−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Asp]−Arg−NH2(配列番号:85)
ステップ2のFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Asp(O−アリル)に置き換え、ステップ6のFmoc−Lys(iPr)(Boc)をFmoc−Arg(Pbf)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−5アミノ吉草酸に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1099.27、観測MW:1100.25。
シクロ[(4−AMPA)−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Asp]−Arg−NH2(配列番号:86)
ステップ2のFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Asp(O−アリル)に置き換え、ステップ6のFmoc−Lys(iPr)(Boc)をFmoc−Arg(Pbf)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−4−アミノメチル−フェニル酢酸(4−AMPA)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1147.32、観測MW:1148.20。
シクロ[(4−AMPA)−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−Arg−NH2(配列番号:87)
ステップ2のFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に置き換え、ステップ6のFmoc−Lys(iPr)(Boc)をFmoc−Arg(Pbf)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−4−アミノメチル−フェニル酢酸(4−AMPA)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1161.34、観測MW:1161.99。
シクロ[(4−AMPA)−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−D−Arg−NH2(配列番号:88)
ステップ1のFmoc−Arg(Pbf)をFmoc−D−Arg(Pbf)と置き換え、ステップ2のFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に置き換え、ステップ6のFmoc−Lys(iPr)(Boc)をFmoc−Arg(Pbf)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−4−アミノメチル−フェニル酢酸(4−AMPA)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1161.34、観測MW:1161.83。
シクロ[(4−AMB)−Tyr−Arg−D−Arg−2Nal−Gly−Glu]−Arg−NH2(配列番号:89)
ステップ2のFmoc−D−Glu(O−アリル)をFmoc−Glu(O−アリル)に置き換え、ステップ6のFmoc−Lys(iPr)(Boc)をFmoc−Arg(Pbf)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−4−アミノメチル−安息香酸(4−AMB)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1147.32、観測MW:1147.66。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Lys(iPr)−Gly−2Nal−NH2(配列番号:90)
ステップ1を、3つの連続した残基のカップリング、すなわち先ず、Fmoc−2Nal、次いでFmoc−Gly、次いでFmoc−Lys(iPr)(Boc)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1353.69、観測MW:1354.03。
シクロ[Phe−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Lys(iPr)−Gly−2Nal−NH2(配列番号:91)
ステップ1を、3つの連続した残基のカップリング、すなわち先ず、Fmoc−2Nal、次いでFmoc−Gly、次いでFmoc−Lys(iPr)(Boc)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。更に、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−Pheに置き換えた。計算MW:1443.82、観測MW:1444.13。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Gly−D−Phe−NH2(配列番号:92)
ステップ1を、2つの連続した残基のカップリング、すなわち先ずFmoc−D−Phe、次いでFmoc−Glyに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1133.36、観測MW:1133.73。
シクロ[Gly−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Lys(iPr)−D−Phe−NH2(配列番号:93)
ステップ1を、2つの連続した残基のカップリング、すなわち先ずFmoc−D−Phe、次いでFmoc−Lys(iPr)(Boc)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1246.58、観測MW:1246.88。
シクロ[Lys−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Lys(iPr)−NH2(配列番号:94)
ステップ1のFmoc−Arg(Pbf)をFmoc−Lys(iPr)(Boc)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−Lys(Boc)に置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1170.50、観測MW:1169.80
シクロ[Phe−Tyr−Lys−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Lys(iPr)−NH2(配列番号:95)
ステップ1のFmoc−Arg(Pbf)をFmoc−Lys(iPr)(Boc)に置き換え、ステップ6のFmoc−Lys(iPr)(Boc)をFmoc−Lys(Boc)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−Pheに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1147.40、観測MW:1146.70。
シクロ[Phe−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Lys−NH2(配列番号:96)
ステップ1のFmoc−Arg(Pbf)をFmoc−Lys(Boc)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−Pheに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1147.40、観測MW:1146.70。
シクロ[Phe−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Orn−NH2(配列番号:97)
ステップ1のFmoc−Arg(Pbf)をFmoc−Orn(Boc)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−Pheに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1133.40、観測MW:1132.70。
シクロ[Phe−Tyr−Lys−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Lys−NH2(配列番号:98)
ステップ1のFmoc−Arg(Pbf)及びステップ6のFmoc−Lys(iPr)(Boc)をそれぞれFmoc−Lys(Boc)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−Pheに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1105.37、観測MW:1105.40。
シクロ[Phe−Tyr−Lys−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Lys−NHEt(配列番号:99)
リンクレジンを[3−({エチル−Fmoc−アミノ}−メチル)インドール−1−イル]−アセチル−AMレジンに置き換え、ステップ1のFmoc−Arg(Pbf)及びステップ6のFmoc−Lys(iPr)(Boc)をそれぞれFmoc−Lys(Boc)に置き換え、ステップ8のFmoc−GlyをFmoc−Pheに置き換えた以外は、実施例25と同様に調製した。計算MW:1133.36、観測MW:1133.82
シクロ[Phe−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Lys(iPr)−NH2(配列番号:70)の代替合成I
実施例57は、高価でかつ大量に入手するのが困難である市販のビルディングブロックFmoc−Lys(iPr)Bocを用いたFmoc固相ペプチド合成法による配列番号:70の合成を開示している。本実施例で記載される方法によって、高価ではないFmoc−Lys(Boc)、溶液環化、及び水素化シアノホウ素ナトリウムを用いた還元的アミノ化を介したリシンのアルキル化を用いて配列番号:70を合成することが可能になり、この最終生成物に更に経済的な経路を提供する。追加的な利点は、反応媒体(酢酸、アセトン及びメタノール)が相対的に安価であり、反応条件が制御しやすく、アルキル化反応に影響を及ぼすことなく溶媒の比率を十分に変えることができ、回収収率が90%以上であることである。
シクロ[Phe−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Lys(iPr)−NH2(配列番号:70)の代替合成II
実施例85は、Fmoc固相ペプチド合成法による配列番号:70の費用効果のある合成を開示している。この方法は、相対的に安価なFmoc−Lys(Boc)と、相対的に安価な溶媒(酢酸、アセトン及びメタノール)中で水素化シアノホウ素ナトリウムを用いた還元的アミノ化によるリシンのアルキル化とを採用している。しかしながら、この方法には、アリルエステルの側鎖の保護基を除去するための重金属触媒パラジウムの使用が含まれる。パラジウムは毒性が高く、この元素の完全な除去を保証する品質管理は複雑でかつ困難である。本実施例で記載されるレジン上での環化を伴うBoc固相ペプチド合成法によって、毒性でかつ高価なパラジウム触媒を必要とすることなく、相対的に安価なBoc−Lys(2−Cl−Z)を用いて配列番号:70の製造が可能になり、更に一層経済的な、規模拡大しやすい、毒性の低い、簡単な品質管理で済む、最終生成物への経路が提供される。
シクロ[Phe−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Lys(iPr)−NH2(配列番号:70)の代替合成III
溶液環化を介して、パラジウム触媒を使用せずに実施例57(配列番号:70)の化合物を以下のように調製し、規模拡大を促進できる。
シクロ[Phe−Tyr−Lys(iPr)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Lys(iPr)−NH2(配列番号:70)の代替合成IV
以下のスキーム13で要約される合成法によってパラジウム触媒を使用することなく、実施例57(配列番号:70)の化合物を調製することができる。
THF中のNMM及びIBCFとBoc−Lys(iPr,Z)−OHを反応させた。NH4OHを添加した後、回転蒸発によって溶媒を除き、生成物を酢酸エチルに溶解した。5%NaHCO3、次いで0.1NのHClで酢酸エチル層を徹底的に洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過によって硫酸ナトリウムを除去し、減圧下の蒸発によって酢酸エチルを除去した。得られたBoc−Lys(iPr,Z)−NH2をDCMに溶解し、TFAを加えた。いったん反応が進行して完了したら、回転蒸発によって溶媒を除去した。次いでH−Lys(iPr,Z)−NH2をDMFに溶解した。DIEAによってpHを8に調節した。別の容器で、Fmoc−DGlu(OtBu)−OH、HBTU及びHOBtをDMFに溶解し、DIEAを加えてpHを8に調節した。2つの溶液を混合し、C18逆相HPLCによって反応をモニタした。pHをモニタし、必要に応じてDIEAで調節した。回転蒸発によって溶媒を除去し、生成物を酢酸エチルに溶解した。5%NaHCO3、次いで0.1NのHClで酢酸エチル層を徹底的に洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。ろ過によって硫酸ナトリウムを除去し、減圧下の蒸発によって酢酸エチルを除去した。乾燥した残渣が形成されるまで回転蒸発を継続した。得られたFmoc−DGlu(OtBu)−Lys(iPr,Z)−NH2をDCMに溶解し、TFAを加えた。いったん反応が完了したら、回転蒸発によって溶媒を除去した。ジエチルエーテルによる粉砕によって固体の生成物が得られた。沈殿物をエーテルで洗浄した後、真空オーブンで生成物を乾燥させた。
同位体標識の取り込み
シクロ[Phe−Tyr−Lys(iPr−d6)−D−Arg−2Nal−Gly−D−Glu]−Lys(iPr−d6)−NH2の合成(配列番号:108)
以下に示すような同位体で標識されたアセトン、例えば、13C−、14C−又はトリチウムで標識されたアセトンで開始して、実施例85〜87の方法を用いることによって、種々の薬理試験及び画像試験のための環状ペプチドCXCR4アンタゴニストの部位特異的な同位体標識が可能になる。同位体標識されたアセトンは種々の関係筋から市販されている。アセトン−d6を用いて12の重水素原子を含有するペプチドを調製する例を以下に示す。非標識の対応物と比べて12の重水素原子のゆえに分子量が異なる得られた化合物は、質量スペクトルで容易に識別され、同一の標的受容体親和性を示す。
CXCR4の細胞内シグナル伝達経路の活性化の最初のステップは、CXCR4へのSDF−1の結合である。化合物がSDF−1とCXCR4との相互作用を阻止することができるかどうか決定するために、内因性のCXCR4を発現しているヒト白血病CCRF−CEM細胞(ATCCのCCL119)を125I標識のSDF−1α結合アッセイにおいて用いた。96穴U底の未処理のポリスチレンプレート(コースタNo.3632、コーニング社)にてアッセイを行った。10mMのHEPES、pH7.5と0.2%のBSAを含有するRPMI1640培地(ニューヨーク州グランドアイランドのギブコ社)によって結合アッセイの緩衝液を調製した。手短に述べると、300pMのSDFリガンド(60pMの125I−SDF−1α(パーキンエルマー社)と240pMの非標識SDF−1α(R&Dシステムズ社)を含有する200μLの反応混合物と、アッセイ緩衝液中の種々の濃度の試験化合物と100,000個のヒトCCRF−CEM細胞と0.5mgのSPAビーズ(コムギ胚芽凝集ビーズ、アマシャム社)とを室温にて2時間インキュベートした。次いで、SPAモードの1450マイクロベータ液体シンチレーション発光カウンタ(ワラック)にてプレートを計数した。CXCR4のアンタゴニストは、このアッセイでは、用量依存的に、結合された放射活性を低下させた。結合された放射活性の用量依存性の低下に基づいて、グラフパッドプリズム(商標)ソフトウェアを用いて試験化合物の阻害能(Ki又はIC50)を算出した。
CXCR4/SDF−1の相互作用は、細胞表面でCXCR4を担う細胞の移動(走化性)を調節する。試験化合物のアンタゴニスト活性と細胞活動とを測定するために、内因性CXCR4を発現しているヒト組織球性リンパ腫U937細胞(ATCCのCRL1593)を用いた走化性アッセイを採用した。手短に述べると、10%のFBSと、1%のMEMピルビン酸ナトリウム(ギブコ社)と、1%の非必須アミノ酸(ギブコ社)と1%GlutaMAX−1(ギブコ社)とを含有するDMEM培地(ニューヨーク州グランドアイランドのギブコ社)中で増殖したU937細胞を回収し、10mMのHEPES、pH7.5と0.3%のBSAを含有するRPM培地×1によって調製された走化性アッセイ緩衝液で1回洗浄した。洗浄後、5×106個/mLの濃度で細胞をアッセイ緩衝液に再浮遊させた。製造元の指示にしたがって、96穴のChemoTxプレート(ニューロプローブ社)にてアッセイを行った。一般に、試験化合物と共に、又はそれを含まない50μLの細胞混合物を上側のチャンバーに入れ、1×走化性緩衝液中で調製された30μLのSDF−1α(10ng/mL、R&Dシステムズ)を下側のチャンバーに入れた。構築後、5%CO2下で37℃にて2.5時間、プレートをインキュベートした。インキュベートに続いて、5μLのCellTiter 96AQ(ウィスコンシン州マジソンのプロメガ社)を下側のチャンバーに添加した。次いで37℃にてプレートを60分間インキュベートし、テキャン・スペクトラフロアプラス(商標)マイクロプレートリーダ(オーストリア、ザルツブルグ)によって492nmにて吸収を測定することによって移動した細胞を検出した。CXCR4のアンタゴニストは、細胞の移動を阻害し、吸収の読み取りを低下させた。492nmでの吸収の用量依存性の低下に基づいて、グラフパッドプリズムソフトウェアを用いてこのアッセイにおける試験化合物の阻害能(IC50)を算出した。
ヒトのCCR1、CCR2、CXCR2又はCXCR3のような他のケモカイン受容体及びGタンパク質結合受容体と比べたCXCR4受容体への本化合物の結合選択性を、そのような受容体をコードし、発現する核酸を形質移入された細胞又は内因的にそのような受容体を発現している細胞において評価することができる。CXCR4/125I−SDF−1α結合阻害アッセイについて上述されたものと同様の方法で、細胞全体又は膜断片を用いて、これらの受容体に対する各リガンドと試験化合物の競合を評価することができる。
骨髄内の幹細胞は、生涯にわたって成熟血液細胞のあらゆる系列の継続的な産生を積極的に持続する。骨髄は、白血球(WBC)/好中球の産生の主な部位であり、これらを循環系に放出する。CXCR4/SDF−1軸は、骨髄におけるWBC、好中球及び造血系前駆細胞の保持及び放出について重要であると思われ、骨髄におけるCXCR4/SDF−1相互作用の妨害は、末梢血におけるこれら細胞の増加をもたらす。短期間のマウスのWBC/好中球動員モデルを用いて、試験化合物の生体内での標的調節活性を測定することができる。手短に述べると、アッセイに先立って、無菌の5〜6週令のメスC57BL/6マウス(タコニック)を少なくとも1週間飼育した。動物は、滅菌したげっ歯類用の餌及び酸性水を自由に摂取できた。生理食塩水に溶解した試験化合物又は対照の生理食塩水を5匹のマウスの群に皮下注射し、化合物の投与後、種々の時点でCO2による窒息及び頚椎脱臼によってマウスを屠殺した。EDTAを被覆したシリンジ及びチューブを用いて心臓穿刺によって末梢血を回収した。ヘマベットマスコット(商標)ヘマトロジーアナライザ(米国テキサス州ダラスのドリュー・サイエンティフィック・グループ社)にて完全な血液細胞の分析を行った。末梢血中の全白血球、全好中球及び全リンパ球を記録した。マウスに皮下投与された有効なCXCR4アンタゴニストは、対照の生理食塩水に比べて、末梢血における好中球数及びWBC数を増やした。
SDF−1/CXCR4相互作用は、腫瘍増殖、侵入、血管新生、及び転移を始めとする腫瘍形成の複数の段階で重要な役割を担うと思われる。試験化合物の生体内での抗腫瘍活性を評価するために、NOD/SCIDマウス(ジャクソンラボラトリーズ)とヒト非ホジキンリンパ腫のNamaruwa細胞(ATCCのCRL1432)を用いた腫瘍異種移植モデルを採用した。手短に述べると、マトリゲルと混合したNamaruwa細胞(1:1)を動物の脇腹近くで皮下に移植した。移植した腫瘍細胞は固形腫瘍として増殖したが、その直径を連続的にモニタし、キャリパを用いて測定した。このモデルにおいて試験化合物の生体内有効性を測定するために、腫瘍細胞の移植後最初の48時間に、生理食塩水又はPBSに溶解した種々の用量の試験化合物で動物(10匹/群)を処理することができる。化合物を皮下に投与し、腫瘍体積及び体重を2、3日ごとに測定した。腫瘍の増殖次第で、試験は一般に3〜4週間続いた。ビヒクルのみで処理した対照群における腫瘍体積と比べた処理群の腫瘍体積のパーセント減少によって試験化合物の抗腫瘍活性を測定した。
Claims (14)
- 次式のラクタム環化ペプチド、
a)前記ラクタムは、X1の側鎖アミノ基とX7の側鎖カルボキシル基との間のアミド結合により形成され、X1及びX7は、それぞれ(D/L)Agl/Glu、Dab/Glu、及びDap/Gluからなる群から選ばれる対であり、R1はAc又はn−ヘキサノイルであり;又は、
b)前記ラクタムは、X1の側鎖カルボキシル基とX7の側鎖アミノ基との間のアミド結合により形成され、X1及びX7は、それぞれ、Asp/(D/L)Agl、Asp/Dab、Asp/Dap、Glu/(D/L)Agl、Glu/Dab、Glu/Dap、Glu/D−Dap、及びGlu/Lysからなる群から選ばれる対であり、R1はAc又はBzであるか、又はX1及びX7は、それぞれ、スクシニル/(D/L)Agl、スクシニル/Dab、スクシニル/Dap、スクシニル/Lys、及びスクシニル/Ornからなる群から選ばれる対であり、R1は存在せず;又は、
c)前記ラクタムは、X1のα−アミノ基とX7の側鎖カルボキシル基との間のアミド結合により形成され、X1及びX7は、それぞれ、Ala/Glu、Ala/D−Glu、D−Ala/Glu、D−Ala/D−Glu、Dap(Ac)/Glu、Gly/Asp、Gly/Glu、Gly/D−Glu、Leu/Glu、Leu/D−Glu、Lys/D−Glu、Lys(Ac)/Glu、2Nal/Glu、Phe/Glu、Phe/D−Glu、D−Phe/Glu、及びD−Phe/D−Gluからなる群から選ばれる対であり、R1は存在せず;又は、
d)前記ラクタムは、X1の非α、非側鎖アミノ基とX7の側鎖カルボキシル基との間のアミド結合により形成され、X1及びX7は、それぞれ、β−Ala/Asp、β−Ala/Glu、5−アミノ−バレリル/Asp、5−アミノバレリル/Glu、4−AMB/Glu、4−AMPA/Asp、及び4−AMPA/Gluからなる群から選ばれる対であり、R1は存在せず;又は、
e)前記ラクタムは、X2のα−アミノ基とX7の側鎖カルボキシル基との間のアミド結合により形成され、X2及びX7は、それぞれ、Tyr/Asp、Tyr/Glu、及びTyr/D−Gluからなる群から選ばれる対であり、R1及びX1はそれぞれ存在せず;
R1は、X1がα−アミノ基を含み、そのα−アミノ基が前記ラクタムのアミド結合を構成しないときにX1のα−アミノ基上の置換基であり、かつ、Ac、Bz、及びn−ヘキサノイルからなる群から選ばれるか、又は存在せず、X1は、(D/L)Agl、Asp、Dab、Dap、及びGluからなる群から選ばれ;
X1は、(D/L)Agl、Ala、β−Ala、D−Ala、5−アミノバレリル、4−AMB、4−AMPA、Asp、Dab、Dap、Dap(Ac)、Glu、Gly、Leu、Lys、Lys(Ac)、2Nal、Phe、D−Phe、及びスクシニルからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X3は、Arg、Lys、Lys(iPr)、及びLys(Me2)からなる群から選ばれ;
X7は、(D/L)Agl、Asp、Dab、Dap、D−Dap、Glu、D−Glu、Lys、及びOrnからなる群から選ばれ;
X8は、β−Ala、Arg、D−Arg、Gly、Lys、Lys(iPr)、及びOrnからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X9は、Gly、2Nal、D−2Nal、及びD−Pheからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X10は、2Nal、又は存在せず;
X8が存在しないときに、X9及びX10はそれぞれ存在せず、X9が存在しないときに、X10は存在せず、R2は、NH2及びNHEtからなる群から選ばれる)又はその薬理学的に許容できる塩。。 - R1は、Ac及びBzからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X1は、β−Ala、4−AMB、4−AMPA、Asp、Dab、Dap、Dap(Ac)、Glu、2Nal、Phe、及びスクシニルからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X3は、Arg、Lys、Lys(iPr)、及びLys(Me2)からなる群から選ばれ;X7は、Asp、Dab、Dap、Glu、D−Glu、Lys、及びOrnからなる群から選ばれ;
X8は、Arg及びLysからなる群から選ばれるか、又は存在せず;X9は存在せず;
X10は存在せず;及び
R2は、NH2及びNHEtからなる群から選ばれる、請求項1に記載のラクタム環化ペプチド又はその薬理学的に許容できる塩。 - R1は、Ac及びBzからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X1は、D−Ala、5−アミノバレリル、4−AMPA、Asp、Glu、Leu、Lys(Ac)、Phe、D−Phe、及びスクシニルからなる群から選ばれ;
X3は、Arg、Lys、Lys(iPr)、及びLys(Me2)からなる群から選ばれ;
X7は、(D/L)Agl、Asp、Dab、Dap、D−Dap、Glu、及びD−Gluからなる群から選ばれ;
X8は、Arg、D−Arg、及びLysからなる群から選ばれるか、又は存在せず;X9は存在せず;
X10は存在せず;及び
R2は、NH2及びNHEtからなる群から選ばれる、請求項1に記載のラクタム環化ペプチド又はその薬理学的に許容できる塩。 - R1は、Ac、Bz、及びn−ヘキサノイルからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X1は、(D/L)Agl、Ala、β−Ala、Asp、Dap、Glu、Gly、Lys、及びPheからなる群から選ばれ;
X3は、Arg、Lys、Lys(iPr)、及びLys(Me2)からなる群から選ばれ;
X7は、(D/L)Agl、Asp、Dap、Glu、及び、D−Gluからなる群から選ばれ;
X8は、β−Ala、Arg、Gly、Lys、Lys(iPr)、及びOrnからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X9は、Gly、2Nal、D−2Nal、及びD−Pheからなる群から選ばれか、又は存在せず;
X10は、2Nal、又は存在せず;
R2は、NH2及びNHEtからなる群から選ばれる、請求項1に記載のラクタム環化ペプチド又はその薬理学的に許容できる塩。 - R1は、Ac及びBzからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X1は、Ala、5−アミノバレリル、Asp、Glu、Gly、Phe、D−Phe、及びスクシニルからなる群から選ばれ;
X3は、Arg、Lys(iPr)、及びLys(Me2)からなる群から選ばれ;
X7は、(D/L)Agl、Asp、Dap、Glu、及びD−Gluからなる群から選ばれ;
X8は、β−Ala、Arg、Gly、Lys、Lys(iPr)、及びOrnからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X9は、Gly、D−2Nal、及びD−Pheからなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X10は、2Nal、又は存在せず;
R2は、NH2及びNHEtからなる群から選ばれる、請求項1に記載のラクタム環化ペプチド又はその薬理学的に許容できる塩。 - X1は、Gly及びPheからなる群から選ばれ;
X3は、Lys(iPr)であり;
X7は、D−Gluである、請求項1、4、又は5に記載のラクタム環化ペプチド又はその薬理学的に許容できる塩。 - R1は存在せず;
X1は、Gly及びPheからなる群から選ばれ;
X3は、Lys(iPr)であり;
X7は、D−Gluであり;
X8は、Arg及びLys(iPr)からなる群から選ばれるか、又は存在せず;
X9は存在せず;
X10は存在せず;
R2は、NH2及びNHEtからなる群から選ばれる、請求項5に記載のラクタム環化ペプチド又はその薬理学的に許容できる塩。 - 前記薬理学的に許容できる塩は、酢酸塩である、請求項8に記載のラクタム環化ペプチド。
- 請求項1から9のいずれかに記載のラクタム環化ペプチド又はその薬理学的に許容できる塩、及び薬理学的に許容できるキャリア、希釈剤、又は賦形剤を含む医薬組成物。
- 治療に使用するための、請求項1から9のいずれかに記載のラクタム環化ペプチド又はその薬理学的に許容できる塩。
- 慢性関節リウマチ、肺線維症、HIV感染症、又は乳癌、膵臓癌、悪性黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、肺癌、卵巣癌、大腸癌、多発性骨髄腫、多形神経膠芽腫、及び慢性リンパ球性白血病からなる群から選ばれるガンの治療のための、請求項1から請求項9のいずれかに記載のラクタム環化ペプチド又はその薬理学的に許容できる塩。
- 慢性関節リウマチ、肺線維症、HIV感染症、又は乳癌、膵臓癌、悪性黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、肺癌、卵巣癌、大腸癌、多発性骨髄腫、多形神経膠芽腫、及び慢性リンパ球性白血病からなる群から選ばれるガンの治療のための医薬品を製造するための、請求項1から請求項9のいずれかに記載のラクタム環化ペプチド又はその薬理学的に許容できる塩の使用。
- 請求項1から9のいずれかに記載のラクタム環化ペプチド又はその薬理学的に許容できる塩の有効量を、これを必要とする患者に投与することを含む、慢性関節リウマチ、肺線維症、HIV感染症、又は乳癌、膵臓癌、悪性黒色腫、前立腺癌、腎臓癌、神経芽細胞腫、非ホジキンリンパ腫、肺癌、卵巣癌、大腸癌、多発性骨髄腫、多形神経膠芽腫、及び慢性リンパ球性白血病からなる群から選ばれるガンを治療する方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US94080207P | 2007-05-30 | 2007-05-30 | |
US60/940,802 | 2007-05-30 | ||
US94099607P | 2007-05-31 | 2007-05-31 | |
US60/940,996 | 2007-05-31 | ||
PCT/US2008/064177 WO2008150689A1 (en) | 2007-05-30 | 2008-05-20 | Cyclic peptide cxcr4 antagonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010529957A true JP2010529957A (ja) | 2010-09-02 |
JP2010529957A5 JP2010529957A5 (ja) | 2011-07-07 |
JP5358564B2 JP5358564B2 (ja) | 2013-12-04 |
Family
ID=39831600
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010510418A Expired - Fee Related JP5358564B2 (ja) | 2007-05-30 | 2008-05-20 | 環状ペプチドcxcr4アンタゴニスト |
Country Status (33)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US7691813B2 (ja) |
EP (2) | EP2377579A1 (ja) |
JP (1) | JP5358564B2 (ja) |
KR (2) | KR101319740B1 (ja) |
CN (1) | CN101678213B (ja) |
AR (1) | AR066648A1 (ja) |
AT (1) | ATE516853T1 (ja) |
AU (1) | AU2008260326B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0812134A2 (ja) |
CA (1) | CA2688574C (ja) |
CL (1) | CL2008001467A1 (ja) |
CO (1) | CO6241137A2 (ja) |
CR (1) | CR11105A (ja) |
CY (1) | CY1111815T1 (ja) |
DK (1) | DK2160221T3 (ja) |
DO (1) | DOP2009000270A (ja) |
EA (1) | EA017716B1 (ja) |
GT (1) | GT200900304A (ja) |
HK (1) | HK1141474A1 (ja) |
HR (1) | HRP20110551T1 (ja) |
IL (1) | IL201685A (ja) |
JO (1) | JO2776B1 (ja) |
MA (1) | MA31666B1 (ja) |
MX (1) | MX2009012952A (ja) |
MY (1) | MY149432A (ja) |
NZ (1) | NZ580849A (ja) |
PE (1) | PE20090299A1 (ja) |
PL (1) | PL2160221T3 (ja) |
PT (1) | PT2160221E (ja) |
TN (1) | TN2009000496A1 (ja) |
TW (1) | TWI423987B (ja) |
WO (1) | WO2008150689A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200908345B (ja) |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012118124A1 (ja) * | 2011-03-01 | 2012-09-07 | 国立大学法人京都大学 | 新規ケモカイン受容体拮抗剤 |
JP2014516999A (ja) * | 2011-06-07 | 2014-07-17 | ポリフォー・アクチェンゲゼルシャフト | CXCR4アンタゴニストとしてのβ−ヘアピンペプチド模倣体 |
JP2019534893A (ja) * | 2016-09-06 | 2019-12-05 | メインライン バイオサエンシズ | Cxcr4アンタゴニストおよび使用方法 |
WO2020009093A1 (ja) * | 2018-07-03 | 2020-01-09 | 富士フイルム富山化学株式会社 | Cxcr4結合性化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体 |
JP2020532496A (ja) * | 2017-09-05 | 2020-11-12 | メインライン バイオサイエンシズ | 高親和性cxcr4選択的結合抱合体およびその使用方法 |
WO2022138891A1 (ja) * | 2020-12-25 | 2022-06-30 | 中外製薬株式会社 | N-置換-アミノ酸残基を含むペプチド化合物の製造方法 |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2942798B1 (fr) * | 2009-03-05 | 2011-04-08 | Centre Nat Rech Scient | Peptides utilisables pour le traitement de la leucemie lymphoide chronique |
IT1397901B1 (it) * | 2010-01-26 | 2013-02-04 | Consiglio Nazionale Ricerche | Peptidi ciclici che legano il recettore cxcr4 e relativi usi in campo medico e diagnostico. |
CN104780930A (zh) * | 2011-09-30 | 2015-07-15 | 程云 | 丙型肝炎病毒免疫原性肽或其衍生物在预防或治疗关节炎中的应用 |
CA2852160A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Galderma Research & Development | New leukocyte infiltrate markers for rosacea and uses thereof |
EP2979991A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-03 | Greif International Holding BV. | Multilayer material, fire protection mat with said multilayer material and transport and storage container assembly comprising said fire protection mat. |
DK3050574T3 (da) | 2015-01-28 | 2020-01-20 | Univ Bordeaux | Anvendelse af plerixafor til behandling og/eller forebyggelse af akutte forværringer af kronisk obstruktiv lungesygdom |
WO2017176565A1 (en) | 2016-04-07 | 2017-10-12 | Eli Lilly And Company | Combinations of an anti-b7-h1 antibody and a cxcr4 peptide antagonist for treating a solid tumor |
CN106841624B (zh) * | 2017-01-26 | 2019-02-22 | 庄磊靓 | 抗人cd4和抗人cd184单克隆抗体作为标志物的应用 |
US11123437B2 (en) * | 2017-09-05 | 2021-09-21 | Mainline Biosciences, Inc. | Selective CXCR4 binding peptide conjugate and methods for making and using the same |
WO2019126796A1 (en) * | 2017-12-21 | 2019-06-27 | Mainline Biosciences Llc | Composition comprising a therapeutic agent and a cxcr4 selective antagonist and methods for using the same |
WO2020053255A1 (en) | 2018-09-12 | 2020-03-19 | Technische Universität München | Therapeutic and diagnostic agents for cancer |
EP3849997B1 (en) | 2018-09-12 | 2024-05-01 | Technische Universität München | Cxcr4-targeted diagnostic and therapeutic agents with reduced species selectivity |
EP3956346A4 (en) * | 2019-04-18 | 2023-01-18 | Provincial Health Services Authority | NEW RADIOLABALED DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC COMPOUNDS TARGETING CXCR4 |
CN115003684A (zh) * | 2020-01-26 | 2022-09-02 | 主线生物科学有限公司 | 同位素标记的选择性cxcr4结合肽偶联物及其制备和使用方法 |
EP4043041A1 (en) | 2021-02-15 | 2022-08-17 | Technische Universität München | Cxcr4-ligands for diagnostic and therapeutic use and precursors thereof |
WO2023201435A1 (en) * | 2022-04-20 | 2023-10-26 | Provincial Health Services Authority | Cxcr4-targeting compounds, and methods of making and using the same |
CN115060901A (zh) * | 2022-06-21 | 2022-09-16 | 中国医学科学院基础医学研究所 | 苹果酸酶2在制备矽肺病或肺纤维化相关疾病诊断试剂或治疗药物中的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004196769A (ja) * | 2002-10-24 | 2004-07-15 | Orphan Link:Kk | 新規cxcr4アンタゴニスト |
WO2007096662A2 (en) * | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Technische Universität München | Cancer imaging and treatment |
-
2008
- 2008-05-20 NZ NZ580849A patent/NZ580849A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-05-20 CL CL2008001467A patent/CL2008001467A1/es unknown
- 2008-05-20 AT AT08769524T patent/ATE516853T1/de active
- 2008-05-20 US US12/123,574 patent/US7691813B2/en not_active Ceased
- 2008-05-20 KR KR1020117026680A patent/KR101319740B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-05-20 KR KR1020097024829A patent/KR101169846B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2008-05-20 PL PL08769524T patent/PL2160221T3/pl unknown
- 2008-05-20 EP EP11172401A patent/EP2377579A1/en not_active Withdrawn
- 2008-05-20 AU AU2008260326A patent/AU2008260326B2/en not_active Ceased
- 2008-05-20 EP EP08769524A patent/EP2160221B1/en active Active
- 2008-05-20 WO PCT/US2008/064177 patent/WO2008150689A1/en active Application Filing
- 2008-05-20 DK DK08769524.3T patent/DK2160221T3/da active
- 2008-05-20 MY MYPI20095053A patent/MY149432A/en unknown
- 2008-05-20 EA EA200971129A patent/EA017716B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2008-05-20 JP JP2010510418A patent/JP5358564B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-20 TW TW097118554A patent/TWI423987B/zh not_active IP Right Cessation
- 2008-05-20 BR BRPI0812134-6A2A patent/BRPI0812134A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-05-20 AR ARP080102137A patent/AR066648A1/es unknown
- 2008-05-20 CN CN2008800178577A patent/CN101678213B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-20 CA CA2688574A patent/CA2688574C/en not_active Expired - Fee Related
- 2008-05-20 PE PE2008000868A patent/PE20090299A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-05-20 MX MX2009012952A patent/MX2009012952A/es active IP Right Grant
- 2008-05-20 PT PT08769524T patent/PT2160221E/pt unknown
- 2008-05-20 JO JO2008229A patent/JO2776B1/en active
-
2009
- 2009-10-22 IL IL201685A patent/IL201685A/en not_active IP Right Cessation
- 2009-11-10 CR CR11105A patent/CR11105A/es not_active Application Discontinuation
- 2009-11-25 ZA ZA2009/08345A patent/ZA200908345B/en unknown
- 2009-11-26 GT GT200900304A patent/GT200900304A/es unknown
- 2009-11-26 TN TNP2009000496A patent/TN2009000496A1/fr unknown
- 2009-11-27 DO DO2009000270A patent/DOP2009000270A/es unknown
- 2009-11-27 CO CO09135750A patent/CO6241137A2/es active IP Right Grant
- 2009-12-21 MA MA32439A patent/MA31666B1/fr unknown
-
2010
- 2010-01-25 US US12/692,788 patent/US20100130409A1/en not_active Abandoned
- 2010-08-20 HK HK10107961.8A patent/HK1141474A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-09-10 US US12/807,694 patent/USRE42274E1/en not_active Expired - Fee Related
-
2011
- 2011-07-25 HR HR20110551T patent/HRP20110551T1/hr unknown
- 2011-09-07 CY CY20111100861T patent/CY1111815T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004196769A (ja) * | 2002-10-24 | 2004-07-15 | Orphan Link:Kk | 新規cxcr4アンタゴニスト |
WO2007096662A2 (en) * | 2006-02-27 | 2007-08-30 | Technische Universität München | Cancer imaging and treatment |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6013020838; Journal of medicinal chemistry. 2007 Jan, Vol.50, No.2, p.192-198 * |
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2012118124A1 (ja) * | 2011-03-01 | 2012-09-07 | 国立大学法人京都大学 | 新規ケモカイン受容体拮抗剤 |
JP2014516999A (ja) * | 2011-06-07 | 2014-07-17 | ポリフォー・アクチェンゲゼルシャフト | CXCR4アンタゴニストとしてのβ−ヘアピンペプチド模倣体 |
JP2019534893A (ja) * | 2016-09-06 | 2019-12-05 | メインライン バイオサエンシズ | Cxcr4アンタゴニストおよび使用方法 |
JP7100639B2 (ja) | 2016-09-06 | 2022-07-13 | メインライン バイオサエンシズ | Cxcr4アンタゴニストおよび使用方法 |
JP2020532496A (ja) * | 2017-09-05 | 2020-11-12 | メインライン バイオサイエンシズ | 高親和性cxcr4選択的結合抱合体およびその使用方法 |
WO2020009093A1 (ja) * | 2018-07-03 | 2020-01-09 | 富士フイルム富山化学株式会社 | Cxcr4結合性化合物もしくはその塩またはそれらと金属との錯体 |
WO2022138891A1 (ja) * | 2020-12-25 | 2022-06-30 | 中外製薬株式会社 | N-置換-アミノ酸残基を含むペプチド化合物の製造方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5358564B2 (ja) | 環状ペプチドcxcr4アンタゴニスト | |
Garanger et al. | Multivalent RGD synthetic peptides as potent α V β 3 integrin ligands | |
JP5384342B2 (ja) | 癌のような変更された細胞遊走に関連する障害の治療のための薬理学的活性を有するペプチド | |
US20100311648A1 (en) | Melanocortin receptor-specific peptides | |
KR20230145543A (ko) | 고친화성 cxcr4 선택적 결합 콘쥬게이트 및 그 사용 방법 | |
US20040122013A1 (en) | Analogs of nocicettin | |
US20080132453A1 (en) | Neuromedin B and somatostatin receptor agonists | |
CA2376506C (en) | Neuromedin b and somatostatin receptor agonists | |
CA2405704C (en) | Bombesin analogs for treatment of cancer | |
US9309288B2 (en) | Selective αvβ3 receptor peptide antagonist for therapeutic and diagnostic applications | |
JP4127325B2 (ja) | ビオチン誘導体 | |
US10639379B2 (en) | High affinity CXCR4 selective binding conjugate and method for using the same | |
CA2405724C (en) | Substance p analogs for the treatment of cancer | |
ES2367941T3 (es) | Antagonistas cíclicos peptídicos de cxcr4. | |
KR20070119614A (ko) | 노시셉틴/오파닌 에프큐 수용체의 고강력 완전 및 부분작동물질 및 길항물질 | |
US6989371B1 (en) | Bombesin analogs for treatment of cancer | |
CN114787177A (zh) | Il-17特异性的双环肽配体 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20110520 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110520 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130507 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130717 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130813 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130902 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |