JP2010528061A - ７員環化合物及びその糖尿病と代謝症候群を治療するための薬学的用途 - Google Patents

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Abstract

本発明は、糖尿病又は代謝症候群の予防・治療に用いられる製剤を製造するための一類の7員環化合物の新たな用途を公開した。また、一類の新たな7員環化合物を公開した。また、前述7員環化合物の製造方法及び前述7員環化合物を含有する組成物を公開した。本発明の7員環化合物は有効に糖尿病又は代謝症候群などの疾患を予防・治療することができる。

Description

本発明は、薬学分野に属し、より具体的に、新規な7員環化合物に関し、さらに、前述化合物の糖尿病と代謝症候群を予防・治療するための用途、並びに前述化合物を含有する組成物に関する。
糖尿病（DM、Diabetes Mellitus）という用語は、一種の病因が多数の代謝疾患を指し、その特徴が慢性高血糖で、インスリン（Insulin）の分泌及び/又は作用の欠陥による糖類、脂肪及びタンパク質の代謝失調が伴い、遺伝と環境要素の相互作用による臨床症候群（慢性、全身性、代謝性の疾患）である。多くの場合、生体内におけるインスリンの絶対・相対的な不足によるもので、高血糖を主要な特徴とする。一生の疾患である。
糖尿病は、主に1型と2型の2種類がある。2型糖尿病のほうは、危害が大きく、その患者が糖尿病患者の合計の90％以上を占めている。肥満や運動不足がよく2型糖尿病に導くため、2型糖尿病の先進国における発病率が素早く向上する傾向にある。全世界の糖尿病患者の合計は、2010年に2億人を、そして、2025年に3億人を超えることが予想されている。
2型糖尿病は、通常、高血糖症として表れ、体内の代謝機能失調に導き、そして神経系疾患、腎症、網膜症、高トリグリセリド血症、肥満症や心臓血管疾患などを含む代謝機能症候群と呼ばれる合併症を引起す。糖尿病は、通常、血液循環と神経系の合併症を起こすため、世界の5番目の致死性疾患となった。世界保健機関の2004年5月5日に発表した報告によると、現在、全世界で毎年約320万人が糖尿病による合併症で死亡する。糖尿病は、既に多数の国で住民の早世の要因の一つとなった。
糖尿病は、遺伝要素と高脂肪食、運動不足、肥満や老齢化などの環境要素との相互作用による臨床症候群であり、インスリン抵抗性と膵島β細胞の機能不全が糖尿病の２つの発病要因である。糖尿病の多種の特徴に関連する多種の治療標的分子に対しても、既に多種の治療薬が開発されて臨床治療に使用されている。例えば、（1）ATP依存性Kチャンネルを抑制し、膵島β細胞を脱分極させることによって、Caチャンネルを開口し、β細胞へのCa2+の流入を増加させ、インスリン分泌を誘導するスルホニルウレア系薬物や、（2）筋肉組織のブドウ糖に対する取込みを促進し、嫌気的解糖を加速させ、糖新生を抑制し、肝臓の糖放出を低減することができるビグアナイド系薬物や、（3）消化管におけるα-グルコシダーゼの活性を抑制し、炭水化物の消化と吸収を緩徐にすることによって、糖尿病の治療作用を実現するα-グルコシダーゼ阻害薬系薬物、（4）核内受容体のPPAR-γを作動させ、脂肪細胞の分化を調節し、インスリン感受性を高めることができるチアゾリジンジオン（TZD）系などがある。これらの薬物は、それぞれ異なる治療標的に基づくもので、いずれもある程度の限界がある。
今、治療に用いられる2型糖尿病の経口血糖降下薬は、一般的に、スルホニルウレア系とビグアナイド系の併用を主とする。しかし、スルホニルウレア系薬物は、治療の過程中に原発・続発的失効が存在し、また低血糖や肥満を起こすことがある。ビグアナイド系薬物は、乳酸過剰、吐き気や下痢を起こしやすい。TZD系抗糖尿病薬物は、PPAR-γを作動させることによって血糖代謝を調節する作用を実現するので、糖尿病の治療ではある程度の優勢を持つが、このような薬物は、心臓肥大、血液希釈や肝臓毒性などの多くの副作用が臨床応用で現れてきた。TZD系薬物の使用による肝臓損傷、ひいては死亡の医療事故が多数報道された。したがって、より安全で有効な糖尿病を治療する薬物が求められている。
代謝症候群は、新陳代謝の異常による疾患を指す。代謝症候群は、病理的基礎が糖類・脂肪・タンパク質の代謝異常で、患者の主な症状は、高血圧、高血糖或いは血糖が高くないがインスリン抵抗性がある、高インスリン血症、高脂血症、微量蛋白尿、肥満、特に中心性肥満である。三つの代謝の異常によって、患者は脂肪肝、胆石症、高尿酸血症及び痛風、骨粗鬆症、動脈硬化などが伴うこともある。代謝症候群は、直接命を脅かすものではないが、他の厳重に命を脅かす疾患、例えば脳卒中、冠動脈性心疾患などに導く可能性があるので、軽視できない疾患である。代謝症候群を判断する指標は、主に、血糖、トリグリセリド、全コレステロール（TC）、不飽和遊離脂肪酸（NFFA）と尿酸である。上述指標が正常水平を超えると、代謝症候群の可能性がある。
代謝症候群は、2型糖尿病と密接に関わり、糖尿病前期の一つの重要な様態と考えられる。代謝症候群は、主に、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能低下、肥満、高コレステロール血症、脂肪代謝異常、動脈硬化、冠動脈性心疾患、高血圧症、高尿酸血症及び痛風などを含み、その臨床の主な症状は、腹部の肥満、アテローム性血脂異常、血圧の向上、インスリン抵抗性（耐糖能異常があり・なし）及び塞栓と炎症性反応の状態などである。代謝症候群の進行は、心臓血管疾患及び2型糖尿病の発生と密接に関わり、人類の健康を厳重に脅かしている。代謝症候群の治療は、多くの場合、例えば、リパーゼ阻害薬とセロトニン再取り込み阻害薬がダイエットに、フィブラート系薬剤とニコチン酸が脂質降下に、ビグアナイド系、チアゾリジンジオン系とα-グルコシダーゼ阻害薬がインスリン抵抗性と耐糖能異常の改善に、ACE阻害薬とα1受容体遮断薬が血圧降下に用いられるなどのように、その臨床症状に応じて相応の薬物が選択される。しかし、代謝症候群は、通常、同時に多種の臨床症状が現れるので、血糖降下、脂質調節、インスリン抵抗性の改善など多種の効果を有する薬物は代謝症候群の治療により優れた作用を持つ。
以上のように、本分野では、多くの患者の生活質量を向上させるため、糖尿病或いは代謝症候群の予防・治療に良好な効果を持つ薬物の開発が切望されている。
発明の内容
本発明の目的は、7員環化合物の糖尿病と代謝症候群を予防・治療するための用途を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、新規な7員環化合物を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、前述7員環化合物を含有する薬物組成物、健康食品組成物或いは食品組成物を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、7員環化合物の製造方法を提供することにある。
本発明のもう一つの目的は、糖尿病と代謝症候群を予防・治療する方法を提供することにある。
本発明の第一は、哺乳動物の糖尿病又は代謝症候群の予防・治療に用いられる薬物を製造するための、式（I）：
Figure 2010528061
で表される化合物、その異性体、ラセミ体、薬学的に許容される塩、或いはこれらの混合物の用途を提供する。
式中、Ar1、Ar2はベンゼン環或いは複素環から、X、YはO、N、S或いはSO2から選ばれる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8は独立にH、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基、ハロゲン、-COOR’、-NR’R”、-OR’、-COR’、-CONR’R”、=O、-SR’、-SO3R’、-SO2NR’R”、-SOR’、-SO2R’、-NO2、或いは-CNから選ばれる。
但し、R’、R”は独立にH、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のベンジル基、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基から選ばれる。或いは、基R’とR”は連結して一緒に4-7員環を形成している。R’とR”は同一であってもよく異なっていてもよい。
他の好ましい実施例において、R3は-OR’、より好ましくは-OHである。
他の好ましい例において、R1、R2、R7、R8は独立にH、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基、ハロゲンから、R3、R4、R5、R6は独立にH、-COOR’、-NR’R”、-OR’、-COR’、-CONR’R”、=O、-SR’、-SO3R’、-SO2NR’R”、-SOR’、-SO2R’、-NO2、或いは-CNから選ばれる。
他の好ましい例において、置換基はC1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン、-COORa、-NRaRb、-ORa、-CORa、-CONRaRb、=O、-SRa、-SO3Ra、-SO2NRaRb、-SORa、-SO2Ra、-NO2、-CNから選ばれる1-3個の基である。但し、Ra、Rbは独立に水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基から選ばれる。
他の好ましい例において、R2はHで、R3は-OHで、R4はCHOで、R5はH、メチル基或いはカルボキシ基から、R6はH或いはカルボキシ基から選ばれ、R7はH、OH或いはOCH3で、R1、R8はH、CH3或いは-CH2OC2H5、アルコキシ基から選ばれる。
他の好ましい例において、前述の哺乳動物は、ヒトである。
他の好ましい例において、前述の異性体は、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマーを含むが、これらに限定されない。
他の好ましい例において、Ar1及び/又はAr2はベンゼン環である。
他の好ましい例において、前述の代謝症候群は、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能異常、肥満、脂肪肝、高尿酸血症、痛風、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化或いは高血圧から選ばれるが、これらに限定されない。
本発明の第二は、式（I）：
Figure 2010528061
で表される化合物、その異性体、ラセミ体或いは薬学的に許容される塩を提供する。
式中、Ar1、Ar2はベンゼン環或いは複素環から、X、YはO、N、S或いはSO2から選ばれ、R3はOR’である。
R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8は独立にH、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基、ハロゲン、-COOR’、-NR’R”、-OR’、-COR’、-CONR’R”、=O、-SR’、-SO3R’、-SO2NR’R”、-SOR’、-SO2R’、-NO2、或いは-CNから選ばれる。
但し、R’、R” は独立にH、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のベンジル基、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基から選ばれる。或いは、基R’とR”は連結して一緒に4-7員環を形成している。
他の好ましい例において、R1、R2、R7、R8は独立にH、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基、ハロゲンから、R4、R5、R6は独立にH、-COOR’、-NR’R”、-OR’、-COR’、-CONR’R”、=O、-SR’、-SO3R’、-SO2NR’R”、-SOR’、-SO2R’、-NO2、或いは-CNから選ばれる。
他の好ましい例において、置換基はC1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、ハロゲン、-COORa、-NRaRb、-ORa、-CORa、-CONRaRb、=O、-SRa、-SO3Ra、-SO2NRaRb、-SORa、-SO2Ra、-NO2、-CNから選ばれる1-3個の基である。但し、Ra、Rbは独立に水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基から選ばれる。
他の好ましい例において、Ar1及び/又はAr2はベンゼン環である。
他の好ましい例において、XとYのうちの一方は、Oではない。
他の好ましい例において、XとYのうちの一方がOではない場合、R4は-CH2NR9R10或いは-CH=NR9である。
但し、R9、R10は独立にH、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のベンジル基、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基、-CORc、-CONRcRdから選ばれる。或いは、基R9とR10は隣接のNと一緒に4-7員環を形成している。
但し、Rc、Rdは独立にH、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基から選ばれる。或いは、基RcとRdは連結して一緒に4-7員環を形成している。
他の好ましい例において、前述の化合物は、式（II）：
Figure 2010528061
で表される構造を有する。
但し、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8の定義は、前述と同様である。
R9、R10は独立にH、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のベンジル基、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基、置換又は非置換のアミノ基、-CORc、-CONRcRdから選ばれる。或いは、基R9とR10は隣接のNと一緒に4-7員環を形成している。
但し、Rc、Rdは独立にH、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基から選ばれる。或いは、基RcとRdとは連結して一緒に4-7員環を形成している。
他の好ましい例において、
Figure 2010528061
が
Figure 2010528061
である場合、R10が存在しないが、
Figure 2010528061
が
Figure 2010528061
である場合、R9とR10が同時に存在する。
他の好ましい例において、前述の化合物は、
4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸エチル（A2）、
4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸プロピル（A4）、
3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-フェニルアミノメチル-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸（B9）、
3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（2-ピロール-1-イルエチルアミノ）-メチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸（C1）、
3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（4-スルファミルフェニル）-アミノメチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸（C3）、
3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（2-モルホリン-4-イルエチルアミノ）-メチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸（C7）、
3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-（ピペラジン-1-イルメチル）-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸（D1）、
4-ｔ-ブチルアミノメチル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸（D3）、
4-（4-ベンジル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸（D4）、
4-［（4-アセチルアミノ-フェニル）-アミノメチル］-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸（D8）、
3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸（E9）、
ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-11-オン（AA0）、
4-（4-フルオロフェニルアミノメチル）-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸（AA7）、
4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボキシメタンアミド（AB2）、
4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボキシエタンアミド（AB4）、
4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボキシジエタンアミド（AB5）、
4-（ベンジルイミノメチル）-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボキシベンズアミド（AB6）、
3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（4-スルファミルフェニル）-イミノメチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-［カルボキシ-（4-スルファミル）ベンズアミド］（AB9）、
2-クロロ-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-5,10-ジヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジアゼピン-11-オン（BT5）、
9-ヒドロキシ-3-メトキシ-6-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ［e］ピリジノ［3,2-b］［1,4］ジアゼピン-10-カルバルデヒド（BU0）、
4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸ブチル（A6）、
4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸ペンチル（A8）、
8-メチル-5-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ［b］ピリジノ［2.,3-e］［1,4］ジアゼピン-10-カルボン酸（BT7）、
3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（4-スルファミルフェニル）-アミノメチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸プロピル（AA5）、
3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（2-モルホリン-4-イルエチルアミノ）-メチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸プロピル（AA6）、
4-（4-フルオロフェニルアミノメチル）-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸（AA7）から選ばれる。
前述化合物は、A0、A2、C1、C3、C7、D1、D8、AB5、G0、BT5、BU0、F7から選ばれるのがより好ましい。前述化合物は、A2、C1、C3、C7、D1、D8、AB5、G0、BT5から選ばれるのがさらに好ましい。
本発明の第三は、
（a） 有効量の式（I）：
Figure 2010528061
で表される化合物、その異性体、ラセミ体、薬学的に許容される塩、或いはこれらの混合物と、
（式中、Ar1、Ar2、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8の定義は、前述と同様である。）
（b） 食品学・薬学的に許容される担体或いは賦形剤と、を含有する組成物を提供する。
他の好ましい例において、前述の化合物は、さらに
（c） 抗糖尿病薬、脂質降下薬、ダイエット薬、抗高血圧薬、或いは抗凝血薬から選ばれる一種或いは多種の薬物を含有する。
他の好ましい例において、1gの組成物で計算すると、10-200mgの成分（a）を含有する。
他の好ましい例において、1gの組成物で計算すると、1-500mgの成分（c）を含有する。
他の好ましい例において、前述の抗糖尿病薬は、ビグアナイド系、スルホニルウレア系、グリニド系血糖降下薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、インスリン増感剤（例えばチアゾリジンジオン系薬物）、aP2阻害薬、DPPIV阻害薬、SGLT-2阻害薬、インスリン、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）及びその類似物から、或いは、
前述の脂質降下薬は、MTP阻害薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、フィブラート系薬剤、アシルCoA-コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）阻害薬、リポキシゲナーゼ（lipoxygenase）阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コール酸/コール酸ナトリウム共輸送体（cotransporter）阻害薬、低比重リポタンパク質受容体活性増加剤、コール酸キレート剤、ニコチン酸、又はこれらの誘導体から、或いは、
前述のダイエット薬は、β3-アドレナリン作動薬、リパーゼ阻害薬、セロトニン再取り込み阻害薬、aP2阻害薬、甲状腺受容体作動薬、カンナビノイド1型（CB-1）受容体拮抗薬、又はこれらの誘導体から、或いは、
前述の抗高血圧薬は、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、カルシウムチャンネル遮断薬、βアドレナリン遮断薬、又は利尿薬、或いは、
前述の抗凝血薬は、血小板凝集抑制剤から選ばれる。
他の好ましい例において、前述の組成物の剤形は、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、溶液、懸濁液、或いはエアゾール剤から選ばれる。
本発明の第四は、式（I）：
Figure 2010528061
（式中、Ar1、Ar2、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8の定義は、前述と同様である。）
で表される化合物を製造する方法であって、
（a） 式（IV）化合物と式（V）化合物とを縮合させ、式（VI）化合物を形成すること、
Figure 2010528061
（式中、KはC3-6アルコキシ基、アミノ基、置換又は非置換のアリーロキシ基、置換又は非置換のベンジルオキシ基から、Lはハロゲン、C3-6アルコキシ基、アミノ基、置換又は非置換のアリーロキシ基、置換又は非置換のベンジルオキシ基、メルカプト基から、
MはC3-6アルコキシ基、アミノ基、置換又は非置換のアリーロキシ基、置換又は非置換のベンジルオキシ基、メルカプト基から、Zはハロゲン、C3-6アルコキシ基、アミノ基、置換又は非置換のアリーロキシ基、置換又は非置換のベンジルオキシ基、メルカプト基から選ばれる。）
（b） 式（VI）化合物に脱保護基及び/又は脱水をさせ、分子内で環を構成し、所要の化合物を得ること、を含む製造方法を提供する。
他の好ましい例において、前述の保護基は、メチル基、iso-プロピル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基、メトキシメチル基、t-ブトキシメチル基、トリメチルシリル基から選ばれるが、これらに限定されない。
本発明の第五は、必要とする哺乳動物の対象に、有効量の式（I）で表される化合物、その異性体、ラセミ体、薬学的に許容される塩、或いはこれらの混合物を使用すること、を含む哺乳動物の糖尿病又は代謝症候群を予防・治療する方法を提供する。
他の好ましい例において、前述の有効量は、10-1000mg/日/人である。
他の好ましい例において、代謝症候群は、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能異常、肥満、脂肪肝、高尿酸血症、痛風、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化或いは高血圧から選ばれる。
本発明の他の主旨は、本文の公開される内容によって、この分野の技術者にとっては明らかになっている。
図1は幾つかの7員環化合物のHepG2細胞のACC、AMPKのタンパク質リン酸化に対する影響を示すものである。中では、DMSOと比べ、**P＜0.01、*P<0.05である。 図2は幾つかの7員環化合物のHepG2細胞のACC、AMPKのタンパク質リン酸化に対する影響を示すものである。中では、DMSOと比べ、**P＜0.01、*P<0.05である。 図3は幾つかの7員環化合物のHepG2細胞のACC、AMPKのタンパク質リン酸化に対する影響を示すものである。中では、DMSOと比べ、**P＜0.01、*P<0.05である。 図4は幾つかの7員環化合物のHepG2細胞のACC、AMPKのタンパク質リン酸化に対する影響を示すものである。中では、DMSOと比べ、**P＜0.01、*P<0.05である。 図5は幾つかの7員環化合物のHepG2細胞のACC、AMPKのタンパク質リン酸化に対する影響を示すものである。中では、DMSOと比べ、**P＜0.01、*P<0.05である。 図6は幾つかの7員環化合物のHepG2細胞のACC、AMPKのタンパク質リン酸化に対する影響を示すものである。中では、DMSOと比べ、*P<0.05である。
具体的な実施形態
本発明者は幅広く深く研究と試験を行った結果、意外に、一類の7員環系化合物が極めて優れた糖尿病を予防・治療する効果を持つことを見出し、これに基づき、本発明を完成した。
本明細書で用いられる用語の「アルキル基」は、直鎖或いは分枝の飽和の、1-10個の炭素原子（好ましくは1-8個の炭素原子、より好ましくは1-6個の炭素原子）を有する脂肪族炭化水素系基を表す。例えば、アルキル基は、メチル基、エチル基、n-プロピル基、iso-プロピル基、n-ブチル基、iso-ブチル基、t-ブチル基を含むが、これらに限定されない。前述の「アルコキシ基」は、酸素を含有するアルキル基を表す。
本明細書で用いられる用語の「アルケニル基」は、少なくとも1個の炭素-炭素二重結合と2-10個の炭素原子（好ましくは2-8個の炭素原子、より好ましくは2-6個の炭素原子、）を有する直鎖或いは分枝の炭化水素基を含む。
本明細書で用いられる用語の「アルキニル基」は、少なくとも1個の炭素-炭素三重結合と2-10個の炭素原子（好ましくは2-8個の炭素原子、より好ましくは2-6個の炭素原子、）を有する直鎖或いは分枝の炭化水素基を含む。
本明細書で用いられる用語の「複素環」は、安定した4-7員の単環或いは安定した多環式複素環（好ましくは単環）を表し、この複素環は飽和、部分的に不飽和或いは不飽和のものであり、かつ炭素原子とN、O及びS原子から選ばれる1-4個のヘテロ原子からなるものでもよい。NとS原子は酸化されてもよい。また、複素環は任意な多環を含めてもよい。ここで、上述複素環はいずれも芳香環に縮合してもよい。
本明細書で用いられる用語の「ハロゲン」は、F、Cl、Br、或いはIを表す。
ここで、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基、複素環、アルコキシ基などは、いずれも置換基を含有してもよく、含有しなくてもよい。例えば、これらは、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、-COORa、-NRaRb、-ORa、-CORa、-CONRaRb、=O、-SRa、-SO3Ra、-SO2NRaRb、-SORa、-SO2Ra、-NO2、-CNから選ばれる1-6個（好ましくは1-3個）で置換されても良いが、これらの置換基に限定されない。但し、Ra、Rbは水素、C1-10アルキル基、C2-10アルケニル基、C2-10アルキニル基から選ばれてもよい。この分野の従業者には、これらのアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フェニル基などがさらに置換されても良いことは理解されるはずである。
本明細書で用いられる用語の「異性体」は、幾何異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー（例えばシス-トランス異性体、配座異性体）を含む。
本明細書で用いられるように、
Figure 2010528061
は、この位置の化学結合が二重結合でも単結合でもよいことを、
Figure 2010528061
は、この位置に化学結合及び相応の基が存在するか、化学結合が存在しない（基なし）ことを表す。
化合物
まず、本発明は、構造式（I）：
Figure 2010528061
で表されるような化合物を提供する。
式中、Ar1、Ar2はベンゼン環或いは複素環から、X、YはO、N、S或いはSO2から選ばれる。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8は独立にH、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基、ハロゲン、-COOR’、-NR’R”、-OR’、-COR’、-CONR’R”、=O、-SR’、-SO3R’、-SO2NR’R”、-SOR’、-SO2R’、-NO2、或いは-CNから選ばれる。
但し、R’、R”は独立にH、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のベンジル基、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基から選ばれる。或いは、基R’とR”とは連結して一緒に4-7員環を形成している。
構造式（I）の一つの好ましい様態として、R1、R2、R7、R8は独立にH、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基、ハロゲンから、R3、R4、R5、R6は独立にH、-COOR’、-NR’R”、-OR’、-COR’、-CONR’R”、=O、-SR’、-SO3R’、-SO2NR’R”、-SOR’、-SO2R’、-NO2、或いは-CNから選ばれる。
構造式（I）の一つの好ましい様態として、Ar1及び/又はAr2はベンゼン環である。
構造式（I）の一つの好ましい様態として、R3は-OR’、より好ましくは-OHである。
構造式（I）の一つの好ましい様態として、XとYのうちの一方は、Oではない。例えば、XがNでYがOのもの、XがNでYがNのもの、XがNでYがSのもの、XがOでYがSのもの、XがOでYがNのものが挙げられる。
より好ましくは、XとYのうちの一方がOではない場合、R4は-CH2NR9R10或いは-CH=NR9である。但し、R9、R10は独立にH、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のベンジル基、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基、-CORc、-CONRcRdから選ばれる。或いは、基R9とR10は隣接のNと一緒に4-7員環を形成している。但し、Rc、Rdは独立にH、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基から選ばれる。或いは、基RcとRdとは連結して一緒に4-7員環を形成している。
構造式（I）の一つの好ましい様態として、XとYの両方がOである場合、前述の化合物は式（II）：
Figure 2010528061
で表される構造を持つ。
R9とR10の定義は前述と同様で、
Figure 2010528061
が
Figure 2010528061
である場合、R10が存在しないが、
Figure 2010528061
が
Figure 2010528061
である場合、R9とR10の両方が存在する。
本発明の最も好ましい様態として、R2はHで、R3は-OHで、R4はCHOで、R5はH、メチル基或いはカルボキシ基から、R6はH或いはカルボキシ基から選ばれ、R7はH、OH或いはOCH3で、R1、R8はH、CH3或いは-CH2OC2H5、アルコキシ基から選ばれる。
また、本発明は、上述化合物の異性体、ラセミ体、薬学的に許容される塩、水和物或いは前駆体も含む。前述の「薬学的に許容される塩」は、7員環系化合物と無機酸、有機酸、アルカリ金属或いはアルカリ土類金属などとの反応によって形成される塩を指す。これらの塩は、（1）塩酸、硫酸、硝酸、リン酸のような無機酸と形成する塩、（2）酢酸、シュウ酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、或いはアルギニンのような有機酸と形成する塩を含むが、これらには限定されない。他の塩は、アルカリ金属或はアルカリ土類金属(例えばナトリウム、カリウム、カリシウム或はマグネシウム)と形成する塩、及びエステル、カルバメート或は他の通常の「プロドラッグ」の様態を含む。化合物は、一つ或いは複数の不斉中心を有する。そのため、これらの化合物は、ラセミ体の混合物、単独のエナンチオマー、単独のジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、シス・トランス異性体として存在する。
前述の「化合物の前駆体」は、適切の方法で投与された後、この化合物の前駆体が患者の体内で代謝或いは化学反応を経て構造式（I）の化合物の一つ、或いは化学構造式（I）の化合物の一つからなる塩又は溶液に変化することを指す。
本発明の一つの好ましい様態において、前述の7員環系化合物の薬学的に許容される塩は、7員環系化合物のアルギニン塩であり、前述の7員環系化合物のアルギニン塩は、7員環系化合物とアルギニンとの塩形成反応により製造することができる。
この分野の従業者には、本発明の化合物の構造を知った以上、多種のこの分野でよく知られる方法により公知の原料を用い、例えば、化学合成或いは植物から抽出する方法により、本発明の化合物を得ることができるが、これらの方法はすべて本発明に含まれることは理解されるはずである。
本発明の好ましい様態として、縮合、脱水、分子内の環構成などを含む、本発明の7員環化合物を製造する方法を提供する。前述の化合物は、例えば、構造式（IV）と（V）の化合物から、縮合で構造式（VI）の化合物を形成した後、構造式（VI）化合物の保護基（例えば、メチル基、iso-プロピル基、ベンジル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基、メトキシメチル基、t-ブトキシメチル基、トリメチルシリル基から選ばれる。）を脱離させ、脱水させ、分子内で環を構成し、所要の化合物を得ることができる。
Figure 2010528061
但し、Ar1、Aｒ2、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Yの定義は、前述と同様である。KはC3-6アルコキシ基、アミノ基、置換又は非置換のアリーロキシ基、置換又は非置換のベンジルオキシ基から、Lはハロゲン、C3-6アルコキシ基、アミノ基、置換又は非置換のアリーロキシ基、置換又は非置換のベンジルオキシ基、メルカプト基から、MはC3-6アルコキシ基、アミノ基、置換又は非置換のアリーロキシ基、置換又は非置換のベンジルオキシ基、メルカプト基から、Zはハロゲン、C3-6アルコキシ基、アミノ基、置換又は非置換のアリーロキシ基、置換又は非置換のベンジルオキシ基、メルカプト基から選ばれる。
本発明の好ましい様態として、前述化合物の構造は式（IVa）に示す。好ましくは、R1’とR8’はメチル基で、R3’はヒドロキシ基で、R4’はアルデヒド基で、R5’はカルボキシ基で、R7’はメトキシ基であるものであり、化学名は4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸（プソロム酸、F7）である。中では、R1’、R3’、R4’、R5’、R7’とR8’はこの分野の従業者によく知られる方法で他の官能基に変換することもできる。
Figure 2010528061
或いは、前述化合物の構造は式（Va）に示されるように、式中、R1”とR5”はメチル基で、R3”とR7”はヒドロキシ基で、R4”はアルデヒド基で、R6”はカルボキシ基で、R8”はエトキシメチル基であるものであり、化学名は9-（エトキシメチル）-4-ホルミル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11H-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸（G0）である。中では、R1”、R3”、R4”、R5”、R7”とR8”はこの分野の従業者によく知られる方法で他の官能基に変換することもできる。
構造式IVaとVaを出発原料とし、例えばアルキル化、アシル化、置換、付加、脱離、転位、酸化、還元、ラジカル反応などによって、適当に他の官能基に転化させることができるが、前述化合物は、例えば構造式（IX）、（X）又は（XI）の化合物と反応させることもできる。
Figure 2010528061
式中、Rは水素以外の各種の前述で定義されたR1-R8基で、Dは塩素、臭素、ヨウ素、-SO2-CH3或いは-SO2-（C6H5）-p-CH3のような脱離基である。
Figure 2010528061
式中、R’、R”は水素以外の各種の前述で定義された置換基で、R’、R”は同一であっても異なっていてもよい。
Figure 2010528061
式中、Rは水素以外の各種の前述で定義されたR1-R8基である。
各種の合成された化合物は、さらにカラムクロマトグラフィ法、高速液相クロマトグラフィ法或いは結晶などの手段で精製することができる。
合成化学的改造、保護官能基の方法学（保護或いは脱保護）は、化合物の合成・応用に有用で、かつ既存技術における公知の技術で、例えば、R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989)、T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999)、 L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994)、及びL. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)において公開されている。
ある7員環系化合物は、植物から抽出、分離、精製することもできる。前述の植物は、ウメノキゴケ科、ハナゴケ科、チャシブゴケ科、ヒョウタンゴケ科、キゴケ科、サルオガセ科などの植物を含むが、これらに限定されない。本発明の好ましい様態において、ある7員環系化合物は、ムシゴケ或いは紅雪茶（Lethariella cladonioides）から抽出することができる。
本発明の一つの好ましい様態として、前述の化合物はプソロム酸（psoromic acid、F7）であり、その性状は、白色の針状結晶で、無臭で、味が微苦で、融点が265-266℃である。水には微溶で、pH値が3〜4で、酸性で、ジメチルスルホキシド、エタノール、アセトンや酢酸エチルなどの有機溶媒に可溶で、室温で安定で、空気で水を吸着しやすい。
前述のプソロム酸の一つの特別な製造方法は以下の通りである。
Figure 2010528061
化学合成の他、プソロム酸は、例えばウメノキゴケ科(Parmeliaceae)の紅雪茶（鹿心紅雪茶、金絲茶ともいう）、ムシゴケ（Lethariella Cladonioides (NYI.) krog.）、ハナゴケ科(Cladoniaceae)のワラハナゴケモドキ（Cladonia mitis）、チャシブゴケ科(Lecanoraceae)チャシブゴケ属のLecanora melanophthalma、Lecanora rubins、ヒョウタンゴケ科のヒョウタンゴケ（Funaria hygrometrica）、チャシブゴケ科(Lecanoraceae)チャシブゴケ属のLecanora melanophthalma、Lecanora rubins、キゴケ科(Stereocaulaceae)のハイイロキゴケ（Stereocaulon vesuvianum）、サルオガセ科のサルオガセ（Usnea sp）[Keogh, Myles F. Phytochemistry, 15(11), 1801,1976.]などの地衣類植物にも存在する。
本発明の一つの好ましい実施例において、以下のような紅雪茶からプソロム酸を抽出する方法を提供した。紅雪茶25kgを粉砕した後、75％エタノールで還流抽出を3回行い、抽出液をろ過し、減圧で濃縮して溶媒を蒸留除去し、エキスを得た。さらに、エキスを水溶液に再懸濁し、酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル部と水相部を得た。酢酸エチル部を有機溶媒に溶解させ、シリカゲル（200〜300メッシュ）と均一に撹拌し、減圧で溶媒を蒸留除去した。ジクロロメチレンを用いてシリカゲルを湿式でカラムに充填し、それぞれジクロロメチレン、ジクロロメチレン/メタノールで溶離し、メタノールで溶解・ろ過を繰り返し、濾出物をジクロロメチレン/エタノールで再結晶し、純化合物を得たが、スペクトルによってプソロム酸と同定された。
本発明の一部の好ましい実施例において、プソロム酸（F7）或いはG0を原料として、一類の7員環系化合物及びその薬学的に許容される塩を製造する方法を提供したが、その製造例は例えば以下の通りである。
Figure 2010528061
プソロム酸(1mmol)を乾燥DMF(10mL)に溶解させ、重炭酸カリウム(2.4mmol)を加え、室温で数分間撹拌し、RI或いはRBr(1.2mmol)を入れ、反応温度が40℃に維持され、TLCのプレート滴下で反応を検出し、反応終了後、反応液を50mlの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発し、カラムを通し、白色の固体を得た。
Figure 2010528061
プソロム酸(1mmol)を乾燥DMF(10mL)に溶解させ、炭酸カリウム(2.4mmol)を加え、室温で数分間撹拌し、RI或いはRBr(2.4mmol)を入れ、反応温度が40℃に維持され、TLCのプレート滴下で反応を検出し、反応終了後、反応液を50mlの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発し、カラムを通し、白色の固体を得た。
Figure 2010528061
プソロム酸(1mmol)をエタノール(25mL)に溶解させ、NHRR’(1mmol)を加え、半時間反応させ、氷浴でホウ水素化ナトリウム（4mmol）を入れ、氷浴で15分間反応させ、室温で一晩反応させ、3mlの水を入れ、希塩酸でpH=6に調整し、すべての溶媒を回転蒸発させ、エタノールに再溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、カラムを通し、産物を得た。
Figure 2010528061
プソロム酸(1mmol)をエタノール(25mL)に溶解させ、NH2-NRR’(1mmol)を加え、半時間反応させ、TLCで反応を検出し、反応終了後、すべての溶媒を回転蒸発させ、エタノールに再溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、産物を得た。
Figure 2010528061
氷浴で、プソロム酸(1mmol)、EDCI(1.5mmol)及びHOBt(1.5mmol)をDMF(5ml)に溶解させ、半時間撹拌し、NHRR’(1mmol)及びトリエチルアミン(1mmol)を無水DMF(3ml)に溶解させたものを上述反応液に滴下し、TLCで反応を検出し、反応終了後、反応液を60mlの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をそれぞれ飽和重炭酸ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、カラムを通し、産物を得た。
Figure 2010528061
プソロム酸ジメチル(0.15mmol)を無水テトラヒドロフランに溶解させ、氷浴で、テトラヒドロフランに溶解させた2Mのグリニャール試薬(0.7ml、1.4mmol)を加え、室温で一時間撹拌し、反応終了後、反応液に2mlの1N塩酸を入れ、ジクロロメチレンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、カラムを通して精製し、産物を得た。
Figure 2010528061
プソロム酸ジメチル(0.24mmol)とホスホニウムイリド(0.48mmol)を3mlのトルエンに溶解させ、窒素ガスの保護下、80℃で14時間加熱し、反応終了後、室温に冷却し、ジクロロメチレンを入れ、反応液を0.1Nの希塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、カラムを通して精製し、産物を得た。
Figure 2010528061
G0(1mmol)を乾燥DMF(10mL)に溶解させ、重炭酸カリウム(2.4mmol)を加え、室温で数分間撹拌し、RI或いはRBr(1.2mmol)を入れ、反応温度が40℃に維持され、TLCのプレート滴下で反応を検出し、反応終了後、反応液を50mlの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発し、カラムを通し、白色の固体を得た。
Figure 2010528061
G0(1mmol)を乾燥DMF(10mL)に溶解させ、炭酸カリウム(2.4mmol)を加え、室温で数分間撹拌し、RI或いはRBr(2.4mmol)を入れ、反応温度が40℃に維持され、TLCのプレート滴下で反応を検出し、反応終了後、反応液を50mの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発し、カラムを通し、白色の固体を得た。
Figure 2010528061
G0(1mmol)をエタノール(25mL)に溶解させ、NHRR’(1mmol)を加え、半時間反応させ、氷浴でホウ水素化ナトリウム（4mmol）を入れ、氷浴で15分間反応させ、室温で一晩反応させ、3mlの水を入れ、希塩酸でpH=6に調整し、すべての溶媒を回転蒸発させ、エタノールに再溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、カラムを通し、産物を得た。
Figure 2010528061
氷浴で、G0(1mmol)、EDCI(1.5mmol)及びHOBt(1.5mmol)をDMF(5ml)に溶解させ、半時間撹拌し、NHRR’(1mmol)及びトリエチルアミン(1mmol)を無水DMF(3ml)に溶解させたものを上述反応液に滴下し、TLCで反応を検出し、反応終了後、反応液を60mlの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をそれぞれ飽和重炭酸ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、カラムを通し、産物を得た。
また、本発明の他の一部の好ましい実施例において、相応の臭化物とフェノールから、ウルマン反応と分子内の環構成反応によって、一類の7員環系化合物及びその薬学的に許容される塩を製造する方法を提供した。
用途
本発明者の新たな発見に基づき、本発明は、哺乳動物の糖尿病又は代謝症候群の予防・治療に用いられる薬物を製造するための、式（I）で表される化合物或いはその薬学的に許容される塩の用途を提供する。前述の代謝症候群は、糖尿病、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能異常、肥満、脂肪肝、高尿酸血症、痛風、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化或いは高血圧から選ばれるが、これらに限定されない。これらの疾患の共有の特徴は、いずれも糖類、脂肪及びタンパク質の代謝失調である。
組成物
本明細書に用いられるように、用語の「本発明の組成物」は、薬物組成物、飲食サプリメント、健康食品組成物を含むが、これらに限定されない。哺乳動物の代謝症候群を予防・治療する活性成分として本発明の7員環系化合物を含有するものであればよい。
また、本発明は、（a） 有効量の式（I）に記載の化合物、その異性体、ラセミ体、薬学的に許容される塩、或いはこれらの混合物と、（b） 食品学・薬学的に許容される担体或いは賦形剤と、を含有する組成物を提供する。
本発明において、用語の「含有」は、各種の成分が一緒に本発明の混合物或いは組成物に用いられることを指す。そのため、用語の「主に〜からなる」と「〜からなる」は、用語の「含有」に含まれる。
本発明において、「薬学的に許容される」成分は、ヒト及び/又は動物に適用する場合、過度の不良な副反応（例えば毒性、刺激とアレルギー反応）がない、すなわち、合理的なベネフィット/リスク比を持つ物質である。
本発明において、「薬学的に許容される担体」或いは「食品学的に許容される担体」は、本発明の一類の7員環系化合物、その異性体、ラセミ体、薬学的に許容される塩、或いはこれらの混合物を動物或いは人に伝達するために用いられる薬学・食品的に許容される溶媒、懸濁化剤或いは賦形剤である。担体は、液体でも固体でもよい。
本発明において、前述の組成物は、1-200重量部の式（I）で表される化合物或いは薬学的に許容される塩と、10-5000重量部の薬学的に許容される担体或いは賦形剤と、を含有する。好ましくは、前述の薬物組成物は、5-150重量部の式（I）で表される化合物或いは薬学的に許容される塩と、30-2000重量部の薬学的に許容される担体或いは賦形剤と、を含有する。
本発明の組成物は、他の一種又は多種の糖尿病或いは代謝症候群に有効な物質と併用してもよい。そのため、前述の組成物は、さらに、（c） 抗糖尿病薬、脂質降下薬、ダイエット薬、抗高血圧薬、或いは抗凝血薬から選ばれる一種又は多種の薬物を含有してもよい。二種又は二種以上の薬物を併用して投与する場合、一般的に、単独で投与する場合より優れた効果がある。
本発明の好ましい様態において、前述の抗糖尿病薬は、ビグアナイド系、スルホニルウレア系、グリニド系血糖降下薬、α-グルコシダーゼ阻害薬、インスリン増感剤（例えばチアゾリジンジオン系薬物）、aP2阻害剤、DPPIV阻害薬、SGLT-2阻害薬、インスリン、グルカゴン様ペプチド-1（GLP-1）、或いはこれらの類似物から、或いは、
前述の脂質降下薬は、MTP阻害薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、スクアレン合成酵素阻害薬、フィブラート系薬剤、アシルCoA-コレステロールアシルトランスフェラーゼ（ACAT）阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬、コレステロール吸収阻害薬、コール酸/コール酸ナトリウム共輸送体阻害薬、低比重リポタンパク質受容体活性増加剤、コール酸キレート剤、ニコチン酸、又はこれらの誘導体から、或いは、
前述のダイエット薬は、β3-アドレナリン作動薬、リパーゼ阻害薬、セロトニン再取り込み阻害薬、aP2阻害薬、甲状腺受容体作動薬、カンナビノイド1型拮抗薬、又はこれらの誘導体から、或いは、
前述の抗高血圧薬は、ACE阻害薬、アンジオテンシンII受容体拮抗薬、カルシウムチャンネル遮断薬、βアドレナリン遮断薬、又は利尿薬、或いは、
前述の抗凝血薬は、血小板凝集抑制剤から選ばれる。
前述の組成物が二種又は二種以上の活性成分を含有する場合、1-200重量部の式（I）で表される化合物、その異性体、ラセミ体、薬学的に許容される塩、或いはこれらの混合物と、1-500重量部の抗糖尿病薬、脂質降下薬、ダイエット薬、抗高血圧薬、或いは抗凝血薬から選ばれる一種又は多種の薬物と、10-5000重量部の薬学的に許容される担体或いは賦形剤と、を含有してもよい。好ましくは、5-150重量部の式（I）で表される化合物或いはその薬学的に許容される塩と、5-250重量部の抗糖尿病薬、脂質降下薬、ダイエット薬、抗高血圧薬、或いは抗凝血薬から選ばれる一種又は多種の薬物と、30-2000重量部の薬学的に許容される担体或いは賦形剤と、を含有してもよい。
本発明に係る薬物組成物の剤形は、多種多様であり、活性成分を有効に哺乳動物の体内に到達させるものであれば、いずれの剤形でもよい。例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、シロップ、溶液、懸濁液、或いはエアゾール剤から選ばれてもよい。ここで、これらの7員環系化合物は、適宜の固体或いは液体の担体或いは希釈液に存在してもよい。
製造の容易さ及び投与の面から、好ましい薬物組成物は、固形組成物、特に錠剤及び固体充填或いは液体充填のカプセルである。薬物組成物は、経口投与が好ましい。
本発明の一類の7員環系化合物或いはその組成物は、注射或いは点滴に適する消毒器具に貯蔵されてもよい。本発明の薬物組成物において、通常、活性成分が全重量の1-50％（好ましくは2-40％、より好ましくは3-30％）を占め、残りが薬学的に許容される担体及び他の添加剤などの物質である。
前述化合物或いはその組成物が上述用途に用いられる場合、一種又は多種の薬学的に許容される担体或いは賦形剤、例えば溶媒、希釈剤などと混合してもよく、また、例えば、錠剤、カプセル、分散できる粉末、顆粒、或は懸濁液（例えば約0.05-5％の懸濁化剤を含有する）、シロップ（例えば約10-50％の砂糖を含有する）、及びエリキシル剤（例えば約20-50％のエタノールを含有する）の様態で経口投与してもよく、或いは無菌の注射できる溶液又は懸濁液の様態で（等張媒体に約0.05-5％の懸濁化剤を含有する）非胃腸投与してもよい。例えば、これらの薬物製剤は、担体と混合した約1-50％（重量）、通常は約2-40％（重量）の活性成分を含有してもよい。
用いられる活性成分の有効投与量は、用いられる化合物、投与の様態と治療しようとする疾患の重篤度によって変更することができる。しかし、通常、本発明の化合物を毎日約0.1-1000mg/kg動物体重の投与量で投与する場合、満足できる効果が得られるが、好ましくは毎日1-3回にわけた投与量で、或いは徐放性製剤の様態で投与する。多数の大型の哺乳動物の場合、毎日の投与量の合計は、約5-6000mgで、好ましくは約10-1000mgである。内服に適する投与量の様態は、固体又は液体の担体と密接に混合した約1-200mgの活性化合物を含む。この投与量の方案を調節することにより、最適な治療応答を提供することができる。例えば、治療状況の切望によって、毎日数回に分けた投与量、又は比率的に減少する投与量で投与することができる。
前述化合物或いはその薬学的に許容される塩及びその組成物は、経口或いは静脈内、筋肉内或いは皮下などの形態で投与することができるが、経口投与が好ましい。固体担体は、澱粉、ラクトース、リン酸水素カルシウム、微晶質セルロース、ショ糖とカオリンを、液体担体は、無菌水、ポリエチレングリコール、ノニオン性界面活性剤と食用油(例えばトウモロコシ油、落花生油と胡麻油)を含むが、活性成分の特性と所期の特定の投与形態に適するものであればよい。薬物組成物の製造に通常用いられる佐剤も有利的に含まれるが、例えば、矯味剤、色素、防腐剤及びビタミンE、ビタミンC、BHTとBHAのような酸化防止剤などが挙げられる。
前述活性化合物或いはその薬学的に許容される塩及びその組成物は、非胃腸投与或いは腹腔内投与もできる。適切に界面活性剤（例えばカルボキシプロピルセルロース）が混合された水の中で、これらの活性化合物（遊離塩基又は薬学的に許容される塩として）の溶液或いは懸濁液を調製することもできる。さらに、グリセリン、液体、ポリエチレングリコール及びその油での混合物の中で分散液を調製することもできる。通常の貯蔵・使用の条件で、微生物の生長を防止するように、これらの製剤には防腐剤が含まれる。
注射に適する薬物の様態は、無菌水溶液又は分散液と無菌粉（その場で無菌注射溶液又は分散液を調製するため）を含む。いずれの場合でも、これらの様態は、無菌で、且つ注射器から排出しやすい流体であることが必要である。製造及び貯蔵の条件で、安定で、且つ微生物（例えば細菌や真菌）の汚染を防止できることが必要である。担体は、溶媒でも分散媒体でもよいが、例えば水、アルコール（例えばグリセリン、プロピレングリコールや液体のポリエチレングリコール）、これらの適当な混合物や植物油を含む。
本発明の主な利点は以下の通りである。初めて、糖尿病及び代謝症候群の治療のための式（I）で表される化合物の新たな用途を見出し、その薬理作用が強く、血糖降下・脂質降下とともに、ダイエット作用もあり、且つ顕著な脂肪肝及び痛風を改善する効果も持つので、極めて良い将来性がある。
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、或いはメーカーの薦めの条件で行われた。
実施例1 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸（プソロム酸）［化合物サンプル番号：F7］
1mmolの2,4-ジヒドロキシ安息香酸を2mLのクロロホルムに溶解させ、室温で定圧漏斗で0.5mLのクロロホルムに溶解させた2mmolのBr2を滴下し、NaOH排気吸収装置に連結し、1.5時間で滴下を終え、5h反応させ、ろ過し、ケーキをクロロホルムと水で洗浄し、沈殿が産物の3,5-ジヒドロキシ-2,6-ジブロモ安息香酸となっていた（97％）。1H NMR (DMSO-d6)： δ 6.69 (s, 1H)。
2mmolの37％ホルムアルデヒド水溶液、0.4mlの無水エタノールと0.8mlの酢酸の混合液に、氷浴で（25℃）、2mmolの40％ジメチルアミン水溶液を入れ、氷浴を除去し、2min以内で1mmolの3,5-ジヒドロキシ-2,6-ジブロモ安息香酸を入れ、混合物が暗くなり、5min後白色固体が現れ、25℃で24h撹拌し、さらに0℃で2h撹拌し、固体を完全に析出させ、さらに冷凍アセトン（2×0.5mL）で洗浄し、油ポンプで吸引し（98％）、4-（ジメチルアミノメチレン）-3,5-ジヒドロキシ-2,6-ジブロモ安息香酸を得た。1H NMR (DMSO-d6) δ 3.92 (s, 2H), 2.41 (s, 6H)。
窒素ガスの保護下、1mmolの4-（ジメチルアミノメチレン）-3,5-ジヒドロキシ-2,6-ジブロモ安息香酸を2.5mlの3NのNaOH水溶液に入れ、1時間で少しずつ0.345gのレニーニッケルを入れ、25℃に維持して12時間程度反応させ、ろ過し、ケーキを2×5mlの水で洗浄し、ろ液を合併し、濃塩酸でpH=1に調整し、液体が浅黄色或いは淡紫色になり、さらに酢酸エチルで抽出し、有機層を合併し、飽和NaCl（2×0.2mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、回転蒸発し、白色固体（収率70％）の4-メチル-3,5-ジヒドロキシ安息香酸を得た。1H NMR (d6-DMSO) δ 6.90 (s, 2H), 1.95 (s, 3H)。
1mmolの4-メチル-3,5-ジヒドロキシ安息香酸を3mlのアセトンに溶解させ、3.6mmolのK2CO3と3.6mmolのCH3Iを加え、40℃で反応させ、TLCで反応の終了を観測し、K2CO3をろ過して除去し、アセトンを回転蒸発し、カラムを通して分離し、4-メチル-3,5-ジメトキシギ酸メチルを得た（90％）。1H NMR (CDCl3) δ 3.97 (s, 3H), 3.79 (s, 6H), 2.32 (s, 3H)。
1mmolの4-メチル-3,5-ジメトキシギ酸メチルを2mLのクロロホルムに溶解させ、室温で定圧漏斗で0.5mLのクロロホルムに溶解させた1mmolのBr2を滴下し、NaOH排気吸収装置に連結し、1.5時間で滴下を終え、5時間反応させた後、溶媒を蒸発させ、産物の4-メチル-3,5-ジメトキシ-2-ブロモ安息香酸メチルを得た（95％）。
1mmolの3,5-ジヒドロキシトルエンを3mlのアセトンに溶解させ、3mmolのK2CO3を加え、数分間撹拌した後、定圧漏斗で10mLのアセトンに溶解させた3mmolのCH3I を入れ、TLCで反応の終了を観測し、K2CO3をろ過して除去し、アセトンを回転蒸発し、カラムを通して分離し、5-メチル-3-メトキシフェノールを得た（80％）。
1mmolの4-メチル-3,5-ジメトキシ-2-ブロモ安息香酸メチル、1.5mmolの5-メチル-3-メトキシフェノール、2mmolのCs2CO3、1mmolのCuI、1mmolのN,N-ジメチルグリシンを混合し、4mlのジオキサンを入れ、窒素ガスの保護下、90℃に加熱し、TLCで検出し、反応終了後水をいれ、EAで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、回転蒸発し、カラムを通し（50％）、4-メチル-3,5-ジメトキシ-2-（5-メチル-3-メトキシフェノキシ）-安息香酸メチルを得た。1H NMR (d6-DMSO) δ 7.18 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6.22 (t, 1H, J=2Hz), 6.18 (bs, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.75 (s, 6H), 3.73 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
1mmolの4-メチル-3,5-ジメトキシ-2-（5-メチル-3-メトキシフェノキシ）-安息香酸メチルと6mmolのジクロロジメチルエーテルを混合して8mLのジクロロメチレンに溶解させ、撹拌し、-78℃に冷却し、さらに半時間で4mLのジクロロメチレンに溶解させた6mmolの四塩化チタンを滴下し、反応終了後反応液を氷水に注ぎ、分層し、水層をジクロロメチレンで抽出し、有機層を合併し、硫酸マグネシウムで乾燥し、有機層を回転蒸発し、カラムを通して分離し、4-メチル-3,5-ジメトキシ-2-（3-メチル-2-ホルミル-5-メトキシフェノキシ）-安息香酸メチルを得た（60％）。
0℃で1mmolの4-メチル-3,5-ジメトキシ-2-（3-メチル-2-ホルミル-5-メトキシフェノキシ）-安息香酸メチルと3mmolのアミノスルホン酸を7mLのH2O:THF:DMSO(20:10:1)に溶解させた後、1mlの水に溶解させた3mmolのNaClO2を入れた。反応物を0℃で20分間撹拌した後、30mlの酢酸エチルで希釈し、さらにそれぞれ飽和塩化アンモニウム水溶液（2×15ml）と飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧で溶媒を蒸留し、カラムを通して分離し、4-メチル-3,5-ジメトキシ-2-（3-メチル-2-カルボキシ-5-メトキシフェノキシ）-安息香酸メチルを得た（85％）。
1mmolの4-メチル-3,5-ジメトキシ-2-（3-メチル-2-カルボキシ-5-メトキシフェノキシ）-安息香酸メチルと2mmolのジクロロジメチルエーテルを2mLの無水ジクロロメチレンに溶解させ、混合、撹拌し、塩水浴で-10℃に冷却し、さらに半時間で0.5mLのジクロロメチレンに溶解させた2.5mmolの四塩化チタンを滴下し、続いてそれぞれ-10℃と室温で1.5h撹拌した。そして、反応液に冷凍希塩酸を入れ、さらにジクロロメチレンで抽出し、有機層をそれぞれ水と塩水で洗浄し、さらに硫酸マグネシウムで乾燥し、有機溶媒を回転蒸発し、カラムを通し、4-メチル-3,5-ジメトキシ-2-（3-メチル-6-ホルミル-2-カルボキシ-5-メトキシフェノキシ）-安息香酸メチルを得た（63％）。
3mmolのBCｌ3を0.4mLのジクロロメチレンに溶解させ、氷浴で3mLのジクロロメチレンに溶解させた1mmolの4-メチル-3,5-ジメトキシ-2-（3-メチル-6-ホルミル-2-カルボキシ-5-メトキシフェノキシ）-安息香酸メチルに滴下し、氷浴で20min、さらに室温で2h撹拌し、反応終了後氷水に注ぎ、ジクロロメチレンで抽出し、カラムを通して分離し、4-メチル-3,5-ジヒドロキシ-2-（3-メチル-6-ホルミル-2-カルボキシ-5-ヒドロキシフェノキシ）-安息香酸メチルを得た（87％）。
1mmolの乾燥した4-メチル-3,5-ジヒドロキシ-2-（3-メチル-6-ホルミル-2-カルボキシ-5-ヒドロキシフェノキシ）-安息香酸メチルを15mLの酢酸無水物に入れ、145℃で5h還流し、余分の酢酸無水物を蒸留し、さらに残留物に粉砕した氷を加え、酢酸エチルで抽出した。さらに、それぞれ飽和NH4Clと水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、溶媒を回転蒸発し、カラムを通して分離し、1,9-ジメチル-4-ホルミル-3,8-ジヒドロキシ-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸メチルを得た（30％）。
1mmolの1,9-ジメチル-4-ホルミル-3,8-ジヒドロキシ-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸を3mLのアセトンに溶解させ、1mmolのK2CO3を加え、数分間撹拌した後、定圧漏斗でアセトンに溶解させた1mmolのCH3I をゆっくり入れ、TLCで反応の終了を観測し、K2CO3をろ過して除去し、アセトンを回転蒸発し、カラムを通して分離し、1,9-ジメチル-4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸メチルを得た（84％）。
1,9-ジメチル-4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸メチル（42.0mg）とヨウ化リチウム（250mg）をヘキサメチルホスホトリアミド（5ml）に溶解させ、90℃で5時間撹拌し、さらにヨウ化リチウム（250mg）を入れ、90℃に維持して21時間加熱し、反応終了後反応液を冷却し、氷浴で冷却した塩酸に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和チオ硫酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、粗製産物をジメチルスルホキシドで再結晶し、プソロム酸を得た。 m.p.264-265℃ 1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.20 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 10.46 (s, 1H)。
実施例2 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸メチル［化合物サンプル番号：A0］
プソロム酸(1mmol)をDMF(10mL)に溶解させ、重炭酸カリウム(2.4mmol)を加え、室温で数分間撹拌し、ヨードメチル(1.2mmol)を入れ、反応温度が40℃に維持され、TLCのプレート滴下で反応を検出し、反応終了後、反応液を50mlの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発し、カラムを通し、白色固体の産物を得た。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.29 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 12.38 (s, 1H)。
実施例3 4-ホルミル-3,8-ジメトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸メチル［化合物サンプル番号：A1］
プソロム酸(1mmol)をDMF(10mL)に溶解させ、炭酸カリウム(2.4mmol)を加え、室温で数分間撹拌し、ヨードメチル(2.4mmol)を入れ、反応温度が40℃に維持され、TLCのプレート滴下で反応を検出し、反応終了後、反応液を50mの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発し、カラムを通し、白色固体の産物を得た。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.20 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.86 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)。
実施例4 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸エチル［化合物サンプル番号：A2］
実施例2において、ヨードメチルをヨードエチルに替え、実施例2に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, CD3OD): δ 1.37 (t, 3H, J =7.2Hz), 2.28 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.38 (q, 2H, J =7.2Hz), 6.67 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 12.39 (s, 1H)。
実施例5 3-エトキシ-4-ホルミル-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸エチル［化合物サンプル番号：A3］
実施例3において、ヨードメチルをヨードエチルに替え、実施例3に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, CD3OD): δ 1.34〜1.45 (m, 6H), 2.24 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.81 (s,3H), 4.20 (q, 2H), 4.38 (q, 2H), 6.91 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 10.40 (s, 1H)。
実施例6 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸プロピル［化合物サンプル番号：A4］
実施例2において、ヨードメチルをヨードプロピルに替え、実施例2に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 0.97 (t, 3H, J =7.5Hz), 1.72(m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.29 (t, 2H, J =6.9Hz), 6.67 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 12.40 (s, 1H)。
実施例7 4-ホルミル-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-3-プロポキシ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸プロピル［化合物サンプル番号：A5］
実施例3において、ヨードメチルをヨードプロピルに替え、実施例3に記載の製造方法で製造した。
実施例8 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸ブチル［化合物サンプル番号：A6］
実施例2において、ヨードメチルをヨードブチルに替え、実施例2に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 0.97 (t, 3H, J =7.5Hz), 1.42(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.29 (t, 2H, J =6.9Hz), 6.67 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 12.40 (s, 1H)。
実施例9 3-ブトキシ-4-ホルミル-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸ブチル［化合物サンプル番号：A7］
実施例3において、ヨードメチルをヨードブチルに替え、実施例3に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 0.87〜0.92 (t, d, 6H), 1.34〜1.44 (m, 4H), 1.63〜1.71(m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.12 (t, 2H), 4.23 (t, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)。
実施例10 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸ペンチル［化合物サンプル番号：A8］
実施例2において、ヨードメチルをヨードペンチルに替え、実施例2に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 0.85 (t, 3H), 1.25〜1.35 (m, 4H), 1.68 (t, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.26 (t, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)。
実施例11 4-ホルミル-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-3-ペントキシ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸ペンチル［化合物サンプル番号：A9］
実施例3において、ヨードメチルをヨードペンチルに替え、実施例3に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 0.83〜0.89 (m, 6H), 1.27〜1.42 (m, 8H), 1.62〜1.78(m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.11 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 6.97 (s, 1H),7.05 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)。
実施例12 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸ベンジル［化合物サンプル番号：B0］
実施例2において、ヨードメチルを臭化ベンジルに替え、実施例2に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 5.34 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.20〜7.51 (m, 5H), 10.29 (s, 1H)。
実施例13 3-ベンジルオキシ-4-ホルミル-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸ベンジル［化合物サンプル番号：B1］
実施例3において、ヨードメチルを臭化ベンジルに替え、実施例3に記載の製造方法で製造した。
実施例14 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボキシ-（1-エトキシカルボキシ）酢酸エチル［化合物サンプル番号：B2］
実施例2において、ヨードメチルを2-ブロモプロパン酸エチルに替え、実施例2に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, CD3OD): δ 1.22 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.45 (s, 3H),3.84 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 5.21 (q, 1H), 6.85 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 10.25 (s, 1H)。
実施例15 3-（1-エトキシカルボキシエトキシ）-4-ホルミル-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボキシ-（1-エトキシカルボキシ）酢酸エチル［化合物サンプル番号：B3］
実施例2において、ヨードメチルを2-ブロモプロパン酸エチルに替え、実施例3に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.19〜1.24 (t, 6H), 1.53 (d, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.45(s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.14〜4.20 (m, 4H), 5.17〜5.26 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 10.24 (s, 1H)。
実施例16 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボキシ-（3-エトキシカルボキシ）プロパン酸エチル［化合物サンプル番号：B4］
実施例4において、ヨードメチルを4-ブロモブタン酸エチルに替え、実施例2に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.11 (t, 3H), 1.51 (d, 3H), 1.96 (t, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.41 (t, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 4.00 (t, 2H), 4.29 (t, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 10.33 (s, 1H)。
実施例17 3-（3-エトキシカルボキシプロポキシ）-4-ホルミル-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボキシ-（3-エトキシカルボキシ）プロパン酸エチル［化合物サンプル番号：B5］
実施例3において、ヨードメチルを4-ブロモブタン酸エチルに替え、実施例3に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.12 (t, 3H), 1.17 (t, 3H), 1.96〜2.06 (m, 4H), 2.19(s, 3H), 2.38〜2.44 (m, 7H), 3.53 (t, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.96〜4.03 (q, 2H), 4.03〜4.09 (q, 2H), 4.28 (t, 2H), 6.85 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 10.32 (s, 1H)。
実施例18 3-ヒドロキシ-4-［（2-ヒドロキシ-エチルアミノ）-メチル］-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：B6］
プソロム酸(1mmol)をエタノール(25mL)に溶解させ、2-アミノエタノール(1mmol)を加え、半時間反応させ、氷浴でホウ水素化ナトリウム（4mmol）を入れ、氷浴で15分間反応させ、室温で一晩反応させ、3mlの水を入れ、希塩酸でpH=6に調整し、すべての溶媒を回転蒸発させ、エタノールに再溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、白色固体を得た。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.06 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.81 (t, 2H), 3.56 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.44 (s, 2H), 6.40 (s, 1H), 6.58 (s, 1H)。
実施例19 4-（ベンジルアミノメチル）-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：B7］
実施例18において、エタノールアミンをベンジルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, CD3OD): δ 2.14 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.32 (s, 2H),4.44 (s, 2H), 6.55 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 7.41〜7.43 (m, 3H), 7.57〜7.61(m, 2H)。
実施例20
4-［（2-ジエチルアミノエチルアミノ）-メチル］-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：B8］
実施例18において、エタノールアミンをN,N-ジエチルエチレンジアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.02 (t, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.67 (q, 4H), 2.83 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.10 (s, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.61 (s, 1H)。
EI:458,441,344,272,116,107,86。
実施例21 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-フェニルアミノメチル-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：B9］
実施例18において、エタノールアミンをフェニルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.06 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.39〜6.43 (m, 2H), 6.57 (d, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.96 (t, 2H)。
実施例22 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-4-［（2-メトキシエチルアミノ）-メチル］-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：C0］
実施例18において、エタノールアミンを2-メトキシエチルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.10 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 3.20 (t, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.68 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.18 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.83 (s, 1H)。
実施例23
3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（2-ピロール-1-イルエチルアミノ）-メチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：C1］
実施例18において、エタノールアミンを2-ピロール-1-イルエチルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.96 (m, 6H), 2.17 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.22 (t, 2H), 3.40〜3.68 (m, 6H), 3.61 (s, 3H), 4.37 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.10 (s, 1H)。
実施例24 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-（プロピニル-2-アミノメチル）-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：C2］
実施例18において、エタノールアミンを2-アミノプロピンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.10 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.85 (d, 2H), 4.16 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.85 (s, 1H)。
実施例25 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（4-スルファミルフェニル）-アミノメチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：C3］
実施例18において、エタノールアミンをp-アミノベンゼンスルファミドに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.05 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.63 (d, 2H), 6.78 (s, 1H), 7.40 (d, 2H)。
実施例26 4-［（3,3-ジメチルアミノプロピルアミノ）-アミノメチル］-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：C4］
実施例18において、エタノールアミンをN,N-ジメチルプロピレンジアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.85 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 2.78〜2.82 (t, 2H), 3.01〜3.09 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.77 (s, 1H)。
実施例27 4-（シクロプロピルアミノメチル）-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：C5］
実施例18において、エタノールアミンをアミノシクロプロパンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 0.56〜0.85 (m, 7H), 2.17 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.65 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 4.40 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 7.07 (s, 1H)。
実施例28 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（1-フェニル-エチルアミノ）-メチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：C6］
実施例18において、エタノールアミンを2-メチルフェニルエチルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
実施例29 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（2-モルホリン-4-イルエチルアミノ）-メチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：C7］
実施例18において、エタノールアミンを2-モルホリン-4-イルエチルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, CD3OD): δ2.19 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.50〜2.54 (m, 4H), 2.79〜2.84 (t, 2H), 3.31〜3.35 (t, 2H), 3.69〜3.75 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.95 (s, 1H)。
実施例30 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-メチルアミノメチル-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：C8］
実施例18において、エタノールアミンをメチルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.24 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.46 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.21 (s, 1H)。
実施例31 3-ヒドロキシ-4-iso-プロピルアミノメチル-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：C9］
実施例18において、エタノールアミンをiso-プロピルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.31 (d, 6H), 2.05 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.36 (s, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 6.58 (s, 1H)。
実施例32 4-エチルアミノメチル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：D0］
実施例18において、エタノールアミンをエチルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1 HNMR (300MHz, CD3OD): δ 1.36 (t, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 3.23 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 7.22 (s, 1H)。
実施例33 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-（ピペラジン-1-イルメチル）-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：D1］
実施例18において、エタノールアミンをピペラジンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, CD3OD): δ 2.12 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.67 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 3.78 (s, 3H), 3.89 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.91 (s, 1H)。
実施例34 4-ジエチルアミノメチル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：D2］
実施例18において、エタノールアミンをジエチルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, CD3OD): δ 1.34〜1.39 (t, 6H), 2.18 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 3.21 (q, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.58 (s, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.87 (s, 1H)。
実施例35 4-t-ブチルアミノメチル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：D3］
実施例18において、エタノールアミンをt-ブチルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.52 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.31 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.86 (s, 1H)。
実施例36 4-（4-ベンジル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：D4］
実施例18において、エタノールアミンをベンジルピペラジンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.07 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.52 (t, 4H), 3.02 (t, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 6.52 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 7.21〜7.31 (m, 5H)。
実施例37 4-シクロヘキシルアミノメチル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：D5］
実施例18において、エタノールアミンをシクロヘキシルメチルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, CD3OD): δ 1.04〜1.32 (m, 4H), 1.36〜1.87 (m, 7H), 2.25 (s, 3H),2.45 (s, 3H), 3.00 (d, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.48 (s, 2H), 6.76 (s, 1H), 7.27 (s, 1H)。
実施例38 4-［（3,4-ジメトキシ-フェニル）-アミノメチル］-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：D6］
実施例18において、エタノールアミンを3,4-ジメトキシフェニルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.16 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 6.32〜6.38 (d, d, 1H), 6.52 (s, 1H) 6.61 (d, 1H), 6.69〜6.72 (m, 1H), 6.92 (s, 1H)。
実施例39 4-［（2-カルボキシ-4,5-ジメトキシ-フェニル）アミノメチル］-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：D7］
実施例18において、エタノールアミンを2-アミノ-4,5-ジメトキシ安息香酸に替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.23 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.05 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.58 (s, 1H)。
実施例40 4-［（4-アセチルアミノ-フェニル）-アミノメチル］-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：D8］
実施例18において、エタノールアミンをp-アセチルアミノフェニルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.14 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 4.89 (s, 2H), 6.74 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.74 (d, 2H)。
実施例41 4-［（3-シアノフェニル）-アミノメチル］-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：D9］
実施例18において、エタノールアミンを3-シアノフェニルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 4.54 (s, 2H), 6.59 (s, 1H), 6.84 (d, 1H), 6.99〜7.02 (m, 2H), 7.17 (m, 1H)。
実施例42 4-［（5-カルボキシ-2-メトキシ-フェニル）-アミノメチル］-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：E0］
実施例18において、エタノールアミンを3-アミノ-4-メトキシ安息香酸に替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.24 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 4.93 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.04 (d, 1H)。
実施例43 4-ヒドラゾノメチル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：E1］
プソロム酸(1mmol)をエタノール(25mL)に溶解させ、ヒドラジン水化物(1mmol)を加え、半時間反応させ、TLCのプレート滴下で反応を検出し、反応終了後、すべての溶媒を回転蒸発させ、エタノールに再溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、白色固体を得た。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.08 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.54 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 8.82 (s, 1H)。
実施例44 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-フェニルヒドラゾノメチル-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：E2］
実施例43において、ヒドラジン水化物をフェニルヒドラジンに替え、実施例43に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.85 (t, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.30 (t, 2H), 8.69 (s, 1H)。
実施例45 3-ヒドロキシ-4-p-メチルスルホフェニルヒドラゾノメチル-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：E3］
実施例43において、ヒドラジン水化物をp-メチルスルホフェニルヒドラジンに替え、実施例43に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.80 (d, 2H), 8.76 (s, 1H)。
実施例46 4-（3-フルオロベンゾイルヒドラゾノメチル）-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：E4］
実施例43において、ヒドラジン水化物を3-フルオロベンゾイルヒドラジンに替え、実施例43に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.20 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.09 (m, 3H), 7.36〜7.86 (m, 5H), 9.14 (s, 1H)。
実施例47 4-（2-フロイルヒドラゾノメチル）-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：E5］
実施例43において、ヒドラジン水化物を2-フロイルヒドラジンに替え、実施例43に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.97 (t, 1H), 9.12 (s, 1H)。
実施例48 4-p-クロロベンゾイルヒドラゾノメチル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：E6］
実施例43において、ヒドラジン水化物をp-クロロベンゾイルヒドラジンに替え、実施例43に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.20 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 9.12 (s, 1H)。
実施例49 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-（2-チエノイルヒドラゾノメチル）-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：E7］
実施例43において、ヒドラジン水化物を2-チエノイルヒドラジンに替え、実施例43に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.83 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.27 (t, 1H), 7.92 (d, d, 1H), 8.00 (d, d, 1H), 9.10 (s, 1H)。
実施例50 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-iso-ニコチノイルヒドラゾノメチル-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：E8］
実施例43において、ヒドラジン水化物をiso-ニコチノイルヒドラジンに替え、実施例43に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.19 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 8.84 (d, 2H), 9.16 (s, 1H)。
実施例51 3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：E9］
プソロム酸(1mmol)をエタノール(25mL)に溶解させ、ホウ水素化ナトリウム(4mmol)を加え、室温で一晩反応させ、3mlの水を入れ、希塩酸でpH=6に調整し、すべての溶媒を回転蒸発させ、エタノールに再溶解させ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、白色固体を得た。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.09 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 3.28 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.97 (s, 1H)。
実施例52 2-ブロモ-4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：F0］
臭素水溶液(3mmol、0.15ml)を氷酢酸(3ml)に溶解させ、プソロム酸(1mmol)を氷酢酸(5ml)に溶解させたものを滴下し、室温で数時間反応させ、茶紅色の反応液を水(50ml)に注ぎ、酢酸エチル(100ml)で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、茶紅色固体を得た。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.90 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 7.12 (s, 1H)。
実施例53 3-アセチル-4-ホルミル-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸
プソロム酸(1mmol)をピリジン（2ml）と氷酢酸(1ml)に溶解させ、室温で14時間反応させ、ほとんどの溶媒を回転蒸発し、残留物をジクロロメチレンに溶解させ、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発し、カラムを通した。
実施例54 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（ピリミジン-2-イルアミノメチル）-ホルミル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：AA4］
実施例18において、エタノールアミンを2-アミノピリジンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.12 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.62 (s, 2H), 6.47 (m, 2H), 6.65 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.37 (t, d, 1H), 7.88 (d, 1H)。
実施例55 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（4-スルファミルフェニル）-アミノメチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸プロピル［化合物サンプル番号：AA5］
実施例8の産物を原料とし、実施例18において、エタノールアミンをp-アミノベンゼンスルファミドに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 0.84 (t, 3H, J =7.5Hz), 1.59 (q, 2H, J =6.9Hz), 2.16 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.98 (t, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.60 (d, 1H, J= 8.7Hz), 6.72 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.48 (m, 2H). ESI-MS: m/z 579 [M+ Na]+。
実施例56 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（2-モルホリン-4-イルエチルアミノ）-メチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸プロピル［化合物サンプル番号：AA6］
実施例8の産物を原料とし、実施例18において、エタノールアミンを2-モルホリン-4-イルエチルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 0.97 (t, 3H, J =7.5Hz), 1.76 (q, 2H, J =6.9Hz), 2.16 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.37 (m, 4H), 2.46 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.69 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.28 (t, 2H, J= 6.6Hz), 6.25 (s, 1H), 6.92(s, 1H). ESI-MS: m/z 537[M+ Na]+。
実施例57 4-（4-フルオロフェニルアミノメチル）-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：AA7］
実施例18において、エタノールアミンをp-フルオロフェニルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.07 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 6.35 (s, 1H), 6.60 (m, 2H), 6.82 (m, 3H)。 ESI-MS: m/z 498[M+ Na]+。
実施例58 4-（4-アミノフェニルアミノメチル）-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：AA8］
実施例18において、エタノールアミンをp-フェニレンジアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.07 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 6.34 (d, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.46 (d, 2H), 6.76 (s, 1H)。
実施例59 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-（ピリミジン-2-イルアミノメチル）-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：AA9］
実施例18において、エタノールアミンを2-アミノピリミジンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.14 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 4.65 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.94 (t, 1H, J= 5.1Hz), 6.99 (s, 1H), 8.57 (d, 2H, J= 5.1Hz)。
実施例60 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（2-ピペリジン-1-イルエチル）-アミノメチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：AB0］
実施例18において、エタノールアミンを2-ピペリジン-1-イルエチルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
ESI-MS: m/z 471 (M-H-)。
実施例61 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボキシジメタンアミド［化合物サンプル番号：AB3］
氷浴で、プソロム酸(35mg、1mmol)、EDCI(20mg、1.5mmol)及びHOBt(23mg、1.5mmol)をDMF(5ml)に溶解させ、半時間撹拌し、ジメチルアミン塩酸塩(8.7mg、1mmol)及びトリエチルアミン(0.014ml、1mmol)を無水DMF(3ml)に溶解させたものを上述反応液に滴下し、TLCで反応を検出し、反応終了後、反応液を60mlの水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層をそれぞれ飽和重炭酸ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、カラムを通し、白色固体を得た。
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 2.20 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 3.13 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 12.12 (s, 1H)。 ESI-MS: m/z 386(MH+)。
実施例62 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-（フェニルイミノメチル）-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボキシベンズアミド［化合物サンプル番号：AB1］
実施例61において、ジメチルアミン塩酸塩をフェニルアミンに替え、実施例61に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.27 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.17 (m, 7H), 7.48 (m, 2H), 7.83 (m, 1H), 9.20 (s, 1H)。 ESI-MS: m/z 507(M-H-)。
実施例63 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボキシジエタンアミド［化合物サンプル番号：AB5］
実施例61において、ジメチルアミン塩酸塩をジエチルアミン塩酸塩に替え、実施例61に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 1.10 (t, 3H, J= 7.2Hz), 1.22 (t, 3H, J= 7.2Hz), 2.22 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 3.23 (q, 2H, J= 7.2Hz), 3.48 (m, 1H), 3.79 (m, 4H), 6.45 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 12.17 (s, 1H)。 ESI-MS: m/z 436[M+ Na]+。
実施例64 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボキシエタンアミド［化合物サンプル番号：AB4］
実施例61において、ジメチルアミン塩酸塩をエチルアミン塩酸塩に替え、実施例61に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 1.26 (t, 3H, J= 5.7Hz), 2.21 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.50 (q, 2H, J= 5.7Hz), 3.80 (s, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 12.22 (s, 1H)。 ESI-MS: m/z 408[M+ Na]+。
実施例65 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボキシメタンアミド［化合物サンプル番号：AB2］
実施例61において、ジメチルアミン塩酸塩をメチルアミン塩酸塩に替え、実施例61に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 2.24 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 3.03 (d, 2H, J= 4.8Hz), 3.80 (s, 3H), 6.66 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 10.29 (s, 1H), 12.21 (s, 1H)。 ESI-MS: m/z 372(MH+)。
実施例66 4-（ベンジルイミノメチル）-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボキシベンズアミド［化合物サンプル番号：AB6］
実施例61において、ジメチルアミン塩酸塩をベンジルアミンに替え、実施例61に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.20 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.47 (s, 2H), 4.61 (d, 2H, J= 5.7Hz), 6.48 (s, 1H), 6.69 (m, 2H), 7.29 (m, 9H), 8.93 (s, 1H)。 ESI-MS: m/z 538(MH+)。
実施例67 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（4-スルファミルフェニル）-イミノメチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-［カルボキシ-（4-スルファミル）ベンズアミド］［化合物サンプル番号：AB9］
実施例61において、ジメチルアミン塩酸塩をp-アミノベンゼンスルファミドに替え、実施例61に記載の製造方法で製造した。
実施例68 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-［カルボキシ-（2-モルホリン-4-イルエチル）-アミド］［化合物サンプル番号：AB8］
実施例61において、ジメチルアミン塩酸塩を2-モルホリン-4-イルエチルアミンに替え、実施例61に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 2.15 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.96 (m, 2H), 3.04 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.82 (m, 8H), 6.64 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 10.31 (s, 1H)。 ESI-MS: m/z 471(MH+)。
実施例69 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-（カルボキシ-メチルピペラジンアミド）［化合物サンプル番号：AB7］
実施例61において、ジメチルアミン塩酸塩をメチルピペラジンに替え、実施例61に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.02 (s, 3H), 2.30 (m, 5H), 2.48 (s, 3H), 2.53 (m, 2H), 3.24 (t, 2H, J= 5.1Hz), 3.80 (s, 3H), 3.86 (m, 2H), 6.48 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 10.19 (s, 1H)。 ESI-MS: m/z 441(MH+)。
実施例70 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-アミド
実施例61において、ジメチルアミン塩酸塩を重炭酸アンモニウムに替え、実施例61に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ2.25 (s, 3H), 2.50 (m, 5H), 3.83 (s, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 12.32 (s, 1H)。 ESI-MS: m/z 358(MH+)。
実施例71 6-メチル-3-ホルミル-4-ヒドロキシ-2-（3-メチル-6-カルボキシ-2-ヒドロキシ-4-メトキシフェノキシ）-安息香酸［化合物サンプル番号：AA3］
プソロム酸(35mg、1mmol)を1mol/Lの水酸化リチウム（3ml）に溶解させ、一晩反応させ、1mol/Lの希塩酸でpHを4に調整し、ろ過し、白色固体を収集した。
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 2.16 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 6.64 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 10.35 (s, 1H)。 EI-MS: m/z 376 (M+)。
実施例72 4-（1-ヒドロキシプロピル）-3,8-ジメトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸メチル
実施例3で得られた化合物(0.15mmol)を無水テトラヒドロフランに溶解させ、氷浴で、テトラヒドロフランに溶解させた2Mの必要なグリニャール試薬(0.7ml、1.4mmol)を加え、室温で一時間撹拌し、反応終了後、反応液に2mlの1N塩酸を入れ、ジクロロメチレンで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、カラムを通して精製し、産物を得た。
実施例73 4-（2-エトキシカルボキシメチレン）-3,8-ジメトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸メチル
実施例3で得られた化合物(0.24mmol)と必要なホスホニウムイリド(168mg、0.48mmol)を3mlのトルエンに溶解させ、窒素ガスの保護下、80℃で14時間加熱し、反応終了後、室温に冷却し、ジクロロメチレンを入れ、反応液を0.1Nの希塩酸で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、カラムを通して精製し、産物を得た。
実施例74 ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-11-オン［化合物サンプル番号：AA0］
2-ブロモ安息香酸（4.02g、20mmol）と炭酸カリウム（3.0g、22mol）をアセトン（50ml）に溶解させ、臭化ベンジル（3.42g、2.4ml、20mmol）をいれ、室温で一晩反応させ、ろ過し、回転蒸発し、無色の油状物を得た。
カテコール（2.2g、20mmol）と炭酸カリウム（3.0g、22mol）をアセトン（50ml）に溶解させ、臭化ベンジル（3.42g、2.4ml、20mmol）をいれ、室温で一晩反応させ、ろ過し、回転蒸発し、無色の油状物を得た。1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 5.11 (s, 2H), 6.50 (m, 1H), 6.95 (m, 3H), 7.40 (m, 5H)
2-ベンジルオキシフェノール（200mg、1mmol）、2-ブロモ安息香酸ベンジル（291mg、1mmol）及び炭酸カリウム（201mg、1.8mmol）を三口フラスコに置き、乾燥のピリジン（2ml）に溶解させ、窒素ガスの保護下130℃に加熱し、半時間反応させ、CuO(16mg、0.2mmol)を入れ、温度を150℃に上昇させ、20時間反応させ、反応終了後室温に冷却し、氷水に注ぎ、2NのHClでpH=6に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、カラムを通し、無色の油状物を得た。1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 5.04 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.81 (d, 1H), 7.03 (m, 7H)7.18 (m, 4H), 7.25 (m, 3H), 7.37 (m, 2H), 7.93 (d, 1H, J =7.8 Hz)
2-（2-ベンジルオキシ-フェノキシ）-安息香酸ベンジル（440mg、1mmol）をエタノール（30mL）に溶解させ、10％パラジウム-カーボン（44mg）を入れ、窒素ガスの保護下一晩反応させ、ろ過し、回転蒸発し、2-（2-ヒドロキシ-フェノキシ）-安息香酸を得た。1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 6.85 (m, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.05 (td, 1H, J =7.2 1.5 Hz), 7.13 (td, 1H, J =7.5 1.2 Hz), 7.42 (td, 1H, J =7.8 1.8 Hz), 7.93 (dd, 1H, J =7.8 1.8 Hz)
2-（2-ヒドロキシ-フェノキシ）-安息香酸（200mg）を酢酸無水物（10ml）に溶解させ、145-148℃で8時間還流させ、余分の酢酸無水物を回転蒸発し、残留物を氷水を入れ、エチルエーテルで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム、飽和塩化アンモニウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、乾燥し、カラムを通して精製し、最終産物を得た。1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 7.18 (m, 2H), 7.28 (m, 4H), 7.54 (t, 1H, J =7.2 Hz), 7.93 (d, d, 1H, J =7.8 1.2 Hz) EI-MS, m/z 212。
実施例75 9-メチル-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-11-オン［化合物サンプル番号：AA2］
実施例72において、カテコールを3-メチルカテコールに替え、実施例74に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 2.48 (s, 3H), 7.04 (m, 2H), 7.11 (q, 1H, J =5.1Hz), 7.28 (m, 2H), 7.56 (q, d, 1H, J =5.1 1.8Hz), 7.97 (d, d, 1H, J =5.1 1.8Hz)。EI-MS, m/z 226。
実施例76 6-メチル-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-11-オン［化合物サンプル番号：AA1］
実施例72において、カテコールを3-メチルカテコールに替え、実施例74に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 2.41 (s, 3H), 7.04 (m, 2H), 7.11 (q, 1H, J =5.1Hz), 7.28 (m, 2H), 7.56 (q, d, 1H, J =5.1 1.8Hz), 7.97 (d, d, 1H, J =5.1 1.8Hz)。EI-MS, m/z 226。
実施例77 3-ヒドロキシ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-11-オン［化合物サンプル番号：BH2］
実施例74に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、製造した。
実施例78 11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-4-アルデヒド［化合物サンプル番号：BH9］
2-ブロモ-1,3-ジメチルベンゼン(1.85g、10mmol)、水酸化カリウム(0.28g、5mmol)を水(20ml)に入れ、還流の条件で、少しずつ過マンガン酸カリウム(6.32g 40mmol)を入れ、数時間還流させ、反応終了後、冷却し、固体をろ過し、ろ液を2Nの塩酸でpHを1に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和塩化アンモニウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、白色固体を得た。1HNMR (300MHz, d6-DMSO): 7.58 (m, 1H), 7.75 (m, 2H)。
2-ブロモ-1,3-ベンゼンジカルボン酸（0.687g、2.8mmol）と炭酸カリウム（0.800g、5.8mol）をアセトン（50mL）に溶解させ、臭化ベンジル（0.958g、0.67ml、5.6mmol）をいれ、室温で一晩撹拌し、反応終了後、ろ過し、回転蒸発し、無色の油状物を得た。
実施例74の方法で、産物の11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-4-カルボン酸を得た。
11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-4-カルボン酸(256mg、1mmol)をジクロロメチレン(15ml)に溶解させ、氷浴で、BH3-ジメチルスルフィド(1.6ml、1mol/Lのジクロロメチレン液)を入れ、室温で30分間反応させ、5時間還流させ、冷却し、メタノールを入れ、回転蒸発し、残留物を飽和重炭酸ナトリウムに溶解させ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、カラムを通し、回転蒸発し、粗製産物をジクロロメチレン(20ml)に溶解させ、窒素ガスの保護下氷浴でジクロロメチレン(20ml)に溶解させたPCC(280mg、1.3mmol)と中性アルミナ(350mg)を入れ、室温で18時間反応させ、ろ過し、回転蒸発し、カラムを通し、11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-4-アルデヒドを得た。
実施例79 1-メチル-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-11-オン［化合物サンプル番号：BI0］
2-アミノ-6-メチル安息香酸（10g、66mmol）と臭化水素酸（26mL、40％）を水（160ml）に溶解させ、90℃に加熱し、一度で臭化第一銅を入れ、その後の25分間で、少しずつ水（40ml）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（13.7g、198mmol）を滴下し、温度をそのままで1時間維持し、さらに半時間還流させ、室温に冷却して2時間反応させ、反応終了後、反応液を慎重に1000mlの氷水に注ぎ、5％の水酸化ナトリウム液でpH=14に調整し、ろ過し、ろ液を希塩酸でpH=1に調整し、エチルエーテルで抽出し、活性炭を入れ、還流させ、ろ過し、回転蒸発し、粗製産物をエチルエーテル/石油エーテルで再結晶し、産物を得た（9.28g、65％）。 1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 7.42 (t, 1H, J =5.1Hz), 7.1-7.2 (m, 2H), 2.43 (s, 3H).
その後、実施例74に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、製造した。
実施例80 8-メトキシ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-11-オン［化合物サンプル番号：BI1］
2,4-ジメトキシベンズアルデヒド（0.83g、5mmol）をジクロロメチレンに溶解させ、氷浴で一度でm-CPBA(1.72g 10mmol)を入れ、氷浴で3時間反応させ、反応液を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、ジクロロメチレンを回転蒸発し、残留物をメタノール(30ml)に溶解させ、氷浴で水酸化カリウム(0.56g、10mmol)を入れ、1時間反応させ、メタノールを回転蒸発し、残留物を3N塩酸で酸性にし、エチルエーテル（100ml）で抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、カラムを通して精製した。1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 3.75 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.36 (d, d, 1H, J= 8.7, 2.7Hz), 6.48 (d, 1H, J= 2.7Hz,), 6.81 (d, 1H, J= 8.4Hz)。
実施例74に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、2-（2,4-ジメトキシ-フェノキシ）-安息香酸メチルを製造した。
2-（2,4-ジメトキシ-フェノキシ）-安息香酸メチル（0.364g）をジクロロメチレン（15ml）に溶解させ、氷浴でジクロロメチレン（2ml）に溶解させた三塩化ホウ素（1ml 1mol/Lジクロロメチレン液）を滴下し、20分間反応させ、室温で2時間反応させ、慎重に反応液を氷水に注ぎ、ジクロロメチレンで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、カラムを通して精製した。
その後、実施例74に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、産物を製造した。
実施例81 11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：BI2］
2-ヒドロキシ-3-メトキシ安息香酸（1.68g）をメタノールに溶解させ、数滴の濃硫酸を触媒として滴下し、還流させ、TLCで反応を検出し、反応終了後、メタノールを回転蒸発し、残留物を水に溶解させ、1mol/Lの水酸化ナトリウムでpH=6に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、白色固体を得た（1.70g）。
その後、実施例74に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、産物を製造した。
実施例82 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-9-メチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：BI4］
実施例74に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、産物を製造した。
実施例83 4-ホルミル-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：BI5］
実施例74に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、産物を製造した。
実施例84 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：BI7］
実施例74に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、産物を製造した。
実施例85 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1-メチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：BJ0］
実施例74に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、産物を製造した。
実施例86 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：BJ1］
実施例74に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、産物を製造した。
実施例87 3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-4-カルバルデヒド［化合物サンプル番号：BJ2］
実施例74に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、産物を製造した。
実施例88 7-メチル-2-ニトロ-ジベンゾ［b,f］［1,4］オキサゼピン-11（10H）-オン［化合物サンプル番号：BJ4］
2-クロロ-5-ニトロ-安息香酸（1.00g、5mmol）とジクロロスルホキシド（1.2ml、14mmol）に1滴のDMFを滴下し、還流させて茶黄色の液体を得て、減圧で過量のジクロロスルホキシドを蒸発させ、残留物をTHF(5ml)に溶解させ、この塩化アシルを氷浴ですこしずつTHF(5ml)に溶解させた6-アミノ-m-クレゾール(0.611g、5mmol)と(i-Pr)2NEt(1.73ml、10mmol)に30minで滴下し、室温で2日反応させ、反応液をエチルエーテル（20ml）で抽出し、1mol/Lの塩酸、飽和重炭酸ナトリウム、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、黄色の油状物を得た（1.30g、85％）。mp 190-193℃。1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.23 (s, 3H), 6.65 (d, 1H, J =8.1Hz), 6.73 (s, 1H), 7.64 (d, 1H, J =8.1Hz), 7.84 (d, 1H, J =9.0Hz), 8.31 (d, d, 1H, J =3.0, 9.0Hz), 8.43 (d, 1H, J =3.0Hz), 9.65 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H)。
N-（2-ヒドロキシ-4-トリル）-5-ニトロ-2-クロロベンズアミド(530mg、1.7mmol)と2Nの水酸化ナトリウム(0.95ml、1.9mol)を水（5ml）に溶解させ、10時間還流させ、室温でスリラーを一晩置き、大量の水を入れ、ろ過し、固体を収集し、産物を得た（380mg、83％）。Mp: 274-277℃。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 2.27 (s, 3H), 7.04-7.11 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J =8.7Hz), 8.45 (d, d, 1H, J= 3.0, 8.7Hz), 8.52 (d, 1H, J =3.0Hz), 10.70 (s, 1H)。
実施例89 8-クロロ-10-ヒドロ-ジベンゾ［b,f］［1,4］オキサゼピン-11-オン［化合物サンプル番号：BJ6］
4-クロロ-1-フルオロ-2-ニトロトルエン(2.00g、11mmol)とサリチル酸メチル(2.92ml、23mmol)をDMF(25ml)に溶解させ、炭酸セシウム(7.43g、23mmol)を入れ、60℃で2時間反応させ、室温に冷却し、反応液をジクロロメチレン（60ml）に注ぎ、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、乾燥し、粗製産物を2.80g得て（80％）そのまま後の工程に使用した。
粗製産物(2.8g, 9.55mmol)をTHF(15ml)に溶解させ、2Mの水酸化リチウム(40mmol)を入れ、60℃に加熱して2時間反応させ、室温に冷却し、THFを回転蒸発し、残留液を2Mの塩酸でpH=2に調整し、ろ過し、0.1Mの水酸化ナトリウムでケーキを洗浄し、乾燥し、粗製産物を2.4g得た（86％）。粗製産物を2Mの炭酸カリウム（41mmol）とエタノール（20ml）に溶解させ、チオ硫酸ナトリウム（37mmol）を入れ、15min反応させ、エタノールを回転蒸発し、水層を2Mの塩酸でpH=2に調整し、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、回転蒸発し、粗製産物を1.1g得た（52％）。最後に、粗製産物(1.1g、4.2mmol)、EDCI(1.20g、6.3mmol)、HOBt(851mg、6.3mmol)、DMAP(5mg、0.04mmol)及びトリエチルアミン(18.9mmol)をアセトニトリル(8ml)に溶解させ、マイクロ波で140℃に加熱して10分間反応させ、反応液を冷却させ、水に注ぎ、2Mの塩酸でpH=2に調整し、ろ過し、ろ液を0.1Mの水酸化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過、回転蒸発し、産物を得た（676mg、66％）。 1HNMR (300MHz, d6-DMSO): 7.12-7.20 (m, 2H), 7.28-7.38 (m, 3H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.76 (d, d, 1H, J = 7.8, 1.5 Hz), 10.61 (br s, 1H)。
実施例90 8-クロロ-5,10-ジヒドロ-11H-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジアゼピン-11-オン［化合物サンプル番号：BK0］
o-ニトロ安息香酸(1.38g、10.1mmol)、5-クロロ-2-ブロモニトロベンゼン(2.50g、10.6mmol)及び無水炭酸カリウム(1.39g、10.1mmol)をiso-ペンタノール(20ml)に溶解させ、銅粉(50mg)を入れ、4時間加熱、還流し、冷却し、iso-ペンタノールを回転蒸発し、水に入れ、2M塩酸で酸性にし、固体が析出し、ろ過し、粗製産物をエタノールで再結晶し、産物を得た（2.18g、74％）。m.p.246-248℃. 1HNMR (300MHz, d6-アセトン): 7.14 (d, d, d, 1H, J = 8.1, 6.0, 2.1Hz), 7.52-7.63 (m, 3H), 7.74 (d, 1H, J = 9.0Hz), 8.11 (d, d, 1H, J = 8.1, 0.9Hz), 8.15 (d, 1H, J = 3.0Hz), 11.11 (s, 1H)。
2-（4-クロロ-2-ニトロフェニルアミノ）-安息香酸(1.00g、3.42mmol)をアンモニア水(2M、25ml)に溶解させ、80℃に加熱し、一度で次亜硫酸ナトリウム(3.57g、20.5mmol)を深紅色の反応液に入れ、反応液が黄色になり、活性炭を入れ、加熱でろ過し、氷酢酸でpH=4.5に調整し、ろ過し、ケーキを収集し、粗製産物をメタノール/水で再結晶し、黄色の針状物を得た（0.56ｇ、64％）。m.p. 198-200℃. 1HNMR (300MHz, d6-DMSO): 5.22 (br s, 2H), 6.54-6.63 (m, 2H), 6.69 (d, d, d, 1H,J =8.1, 6.9, 0.9Hz), 6.84 (d, 1H, J =2.1Hz), 7.03 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.30 (d, d, d, 1H, J =9.0, 6.9, 2.1Hz), 7.87 (d, d, 1H, J = 8.1, 2.1Hz), 8.98 (s, 1H), 12.91 (br s, 1H)。
2-（2-アミノ-4-クロロフェニルアミノ）-安息香酸(10.0g、38.1mmol)をキシレン(250ml)に溶解させ、96時間加熱し、室温に冷却し、溶媒を回転蒸発し、残留液を熱いアンモニア水(2M、100ml)で洗浄し、粗製産物をアセトン/水で再結晶し、産物を得た（7.40ｇ、79％）。 m.p. 232-233℃. 1HNMR (300MHz, d6-アセトン): 6.95 (d, d, d, 1H,J =8.1, 6.9, 0.9Hz), 6.98 (d, d, 1H, J =8.1, 2.1Hz), 7.03 (d, d, 1H, J = 8.1, 0.9Hz), 7.06 (d, 1H, J = 8.1Hz), 7.15 (d, 1H, J =2.1Hz), 7.29 (s, 1H), 7.36 (d, d, d, 1H, J = 8.1, 6.9, 0.9Hz), 7.84 (d, d, 1H, J = 8.1, 2.1Hz), 9.01 (s, 1H)。
実施例91 8-クロロ-10-ヒドロ-ジベンゾ［b,f］［1,4］チアゼピン-11-オン［化合物サンプル番号：BK2］
実施例87において、サリチル酸メチルをチオサリチル酸メチルに替え、実施例87に記載の製造方法で製造した。
M.p. 295-300 °C; 1HNMR (300MHz, d6-DMSO): 7.20 (d, d, 1H, J = 8.1, 2.4 Hz), 7.28 (d, 1H, J = 2.4Hz), 7.51 (m, 4H), 7.68 (m, 1H), 10.72 (br s, 1H,)。
実施例92 11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］チオキセピン-11-オン［化合物サンプル番号：BK3］
n-ペンタノール（17ml）にそれぞれ、チオサリチル酸(4.9g、30mmol)、2-ヨードベンジルエーテル(7.5g、30mmol)、無水炭酸カリウム(4.6g)及び酢酸銅(0.1g)を入れ、16時間還流させ、反応終了後、冷却し、反応液に25％の水酸化ナトリウム水溶液（25ml）を入れ、n-ペンタノールを蒸発させ、水層を塩酸で酸性にし、固体を収集し、産物を8g得た（収率：96.3％）。m.p.203℃。
2-（2-メトキシフェニルチオ）安息香酸（5g、10mmol）を60％臭化水素酸（25ml）、氷酢酸（10ml）と135-140℃の温度で2時間還流させ、反応終了後、冷却し、反応液を慎重に氷水に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、水層を塩酸で酸性にし、ろ過し、固体を収集し、産物を得た（2g、42％）。 m.p.175℃。
2-（2-ヒドロキシフェニルチオ）-安息香酸（2g、8mmol）を酢酸無水物に溶解させ、145-148℃で8時間還流させ、反応終了後、酢酸無水物を回転蒸発し、残留物を氷水を入れ、エチルエーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、乾燥し、カラムを通して精製し、産物を得た（1g、54％）。m.p.124℃.。
実施例93 ジベンゾ［b,e］［1,4］オキサゼピン-11（5H）-オン［化合物サンプル番号：BK4］
2-ブロモ安息香酸カリウム(0.1mol)、2-アミノフェノール(0.20mol)をn-ブタノール(50ml)に溶解させ、100℃に加熱し、銅粉(0.1g)を入れ、30分間還流させ、反応終了後、冷却し、重炭酸ナトリウム（2.5g）を入れ、溶媒を回転蒸発し、残留物に飽和重炭酸ナトリウム（25ml）を入れ、ろ過し、ろ液を6N塩酸で酸性にし、固体が析出し、60℃に加熱し、熱いうちにろ過し、ケーキを少量の水で洗浄し、エタノールに溶解させ、活性炭を入れて脱色し、ろ過し、回転蒸発し、得られた粗製産物をそのまま後の工程に使用した。
2-（2-ヒドロキシフェニルアミノ）安息香酸（2.0g、9mmol）とp-トルエンスルホン酸（0.5g）をトルエン（200ml）に溶解させ、窒素ガスの保護下加熱し、ディーンスターク装置に連結して発生した水を収集し、反応終了後、有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、回転蒸発し、固体を得た（1.0g、53％）。
実施例94 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ［b,f］［1,4］オキサゼピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：BK5］
実施例88に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、産物を製造した。
実施例95 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジアゼピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：BK8］
実施例90に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、産物を製造した。
実施例96 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ［b,f］［1,4］チアゼピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：BL0］
実施例91に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、産物を製造した。
実施例97 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］チオキセピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：BL2］
実施例92に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、産物を製造した。
実施例98 4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-5,10-ジヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］オキサゼピン-6-カルボン酸［化合物サンプル番号：BL7］
実施例93に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、産物を製造した。
実施例99 9-エトキシメチル-4-ホルミル-3,8-ジメトキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸メチル［化合物サンプル番号：BM0］
プソロム酸を9-エトキシメチル-4-ホルミル-3,8-ジメトキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸に替え、実施例2に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 1.19 (t, 3H, J =7.5Hz), 2.21 (s, 3H), 2.51 (s, 3H), 3.57 (q, 2H, J =7.5Hz), 3.81 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 4.57 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 10.61 (s, 1H)。
実施例100 3,8-ジエトキシ-9-エトキシメチル-4-ホルミル-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸エチル［化合物サンプル番号：BM2］
実施例2において、ヨードメチルをヨードエチルに替え、実施例2に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 1.19 (t, 3H, J =6.9Hz), 1.32 (m, 6H), 1.47 (t, 3H, J =6.9Hz), 2.22 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.57 (q, 2H, J =7.2Hz), 3.97 (q, 2H, J =6.9Hz), 4.17 (q, 2H, J =6.9Hz), 4.33 (q, 2H, J =7.2Hz), 4.56 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 10.58 (s, 1H)。
実施例101 9-エトキシメチル-4-ホルミル-1,6-ジメチル-11-オキソ-3,8-ジプロポキシ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸プロピル［化合物サンプル番号：BM7］
実施例2において、ヨードメチルをヨードプロピルに替え、実施例2に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 0.98 (m, 6H), 1.18 (m, 6H), 1.72 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 3.57 (q, 2H, J =6.9Hz), 387 (t, 2H, J =6.3Hz), 4.03 (t, 2H, J =6.0Hz), 4.33 (t, 2H, J =6.6Hz), 4.56 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 10.58 (s, 1H)。
実施例102 3,8-ジブトキシ-9-エトキシメチル-4-ホルミル-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸ブチル［化合物サンプル番号：BN0］
実施例2において、ヨードメチルをヨードブチルに替え、実施例2に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 0.96 (m, 6H), 1.21 (t, 6H, J =6.9Hz), 1.38 (m, 6H), 1.75 (m, 6H), 2.22 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 3.57 (q, 2H, J =6.9Hz), 3.91 (t, 2H, J =6.3Hz), 4.09 (t, 2H, J =6.3Hz), 4.33 (t, 2H, J =6.6Hz), 4.56 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 10.59 (s, 1H)。
実施例103 9-エトキシメチル-4-ホルミル-1,6-ジメチル-11-オキソ-3,8-ジペントキシ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸ペンチル［化合物サンプル番号：BN1］
実施例2において、ヨードメチルをヨードペンチルに替え、実施例2に記載の製造方法で製造した。
実施例104 9-エトキシメチル-4-ホルミル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸メチル［化合物サンプル番号：BN2］
実施例3に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、製造した。
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 1.20 (t, 3H, J =7.5Hz), 2.49 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.60 (q, 2H, J =7.5Hz), 3.93 (s, 3H), 4.71 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 11.22 (s, 1H), 12.18 (s, 1H)。
実施例105 9-エトキシメチル-4-ホルミル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸エチル［化合物サンプル番号：BN3］
実施例3において、ヨードメチルをヨードエチルに替え、実施例3に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 1.20 (t, 3H, J =7.5Hz), 1.47 (t, 3H, J =6.9Hz), 2.49 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.60 (q, 2H, J =7.5Hz), 3.97 (q, 2H, J =6.9Hz), 4.71 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 10.68 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 12.18 (s, 1H)。
実施例106 9-エトキシメチル-4-ホルミル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸プロピル［化合物サンプル番号：BN4］
実施例3において、ヨードメチルをヨードプロピルに替え、実施例3に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, CDCl3): δ 0.99 (t, 3H, J =6.6Hz),1.20 (t, 3H, J =6.9Hz), 1.78 (m, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.59 (q, 2H, J =6.9Hz), 4.33 (t, 2H, J =6.6Hz), 4.70 (s, 2H), 6.68 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 11.38 (s, 1H), 12.18 (s, 1H)。
実施例107 9-エトキシメチル-4-ホルミル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸ブチル［化合物サンプル番号：BN5］
実施例3において、ヨードメチルをヨードブチルに替え、実施例3に記載の製造方法で製造した。
実施例108 9-エトキシメチル-4-ホルミル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸ペンチル［化合物サンプル番号：BN6］
実施例3において、ヨードメチルをヨードペンチルに替え、実施例3に記載の製造方法で製造した。
実施例109 9-エトキシメチル-3,8-ジヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸［化合物サンプル番号：BN9］
実施例51に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.16 (t, 3H, J =7.5Hz), 2.37 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 3.55 (q, 2H, J =7.5Hz), 4.66 (d, 4H), 6.49 (s, 1H)。
実施例110 9-エトキシメチル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-4-フェニルアミノメチル-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸［化合物サンプル番号：BO1］
実施例18において、エタノールアミンをフェニルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
実施例111 4-（ベンジルアミノメチル）-9-エトキシメチル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸［化合物サンプル番号：BO2］
実施例18において、エタノールアミンをベンジルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
実施例112 9-エトキシメチル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-4-［（2-ピロリジン-1-イルエチルアミノ）-メチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸［化合物サンプル番号：BO3］
実施例18において、エタノールアミンを2-ピロール-1-イルエチルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
実施例113 9-エトキシメチル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-4-［（4-スルファミル-フェニルアミノ）-メチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸［化合物サンプル番号：BO4］
実施例18において、エタノールアミンをp-アミノベンゼンスルファミドに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.06 (t, 3H, J =6.9Hz), 2.31 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 3.40 (q, 2H, J =6.9Hz), 4.38 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.75 (m, 3H), 7.52 (d, 2H, J =8.7Hz)。
実施例114 9-エトキシメチル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-4-［（2-モルホリン-4-イルエチルアミノ）-メチル］-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸［化合物サンプル番号：BO7］
実施例18において、エタノールアミンを2-モルホリン-4-イルエチルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
実施例115 9-エトキシメチル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-4-（モルホリン-4-イルメチル）-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸［化合物サンプル番号：BP0］
実施例18において、エタノールアミンをモルホリンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.06 (t, 3H, J =6.9Hz), 2.35 (s, 3H), 2.59(s, 3H), 3.06 (t, 4H), 3.40 (q, 2H, J =6.9Hz), 3.80 (t, 4H), 4.47 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.95 (s, 1H)。
実施例116 9-エトキシメチル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-4-（4-ピペラジン-1-イルメチル）-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸［化合物サンプル番号：BP2］
実施例18において、エタノールアミンをピペラジンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.16 (t, 3H, J =6.9Hz), 2.38 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.90 (t, 4H), 3.49 (q, 2H, J =6.9Hz), 4.18 (t, 4H), 4.55 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.63 (s, 1H)。
実施例117 4-（t-ブチルアミノメチル）-9-エトキシメチル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸［化合物サンプル番号：BP3］
実施例18において、エタノールアミンをt-ブチルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
実施例118 4-（4-ベンジル-ピペラジン-1-イルメチル）-9-エトキシメチル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸［化合物サンプル番号：BP6］
実施例18において、エタノールアミンをベンジルピペラジンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.06 (t, 3H, J =6.9Hz), 2.30 (s, 3H), 2.58(s, 3H), 3.40 (m,10H), 3.80 (t, 4H), 4.32 (s, 2H) 4.52 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.77 (s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.62 (m, 3H)。
実施例119 4-［（シクロヘキシルメチルアミノ）-メチル］-9-エトキシメチル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸［化合物サンプル番号：BP7］
実施例18において、エタノールアミンをシクロヘキシルメチルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
実施例120 4-［（4-アセチルアミノフェニルアミノ）-メチル］-9-エトキシメチル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸［化合物サンプル番号：BP9］
実施例18において、エタノールアミンをp-アセチルアミノフェニルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
実施例121 4-［（3-シアノフェニルアミノ）-メチル］-9-エトキシメチル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸［化合物サンプル番号：BQ1］
実施例18において、エタノールアミンを3-シアノフェニルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
実施例122 9-エトキシメチル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-4-［（2-ピペリジン-1-イルエチルアミノ）-メチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸［化合物サンプル番号：BQ2］
実施例18において、エタノールアミンを2-ピペリジン-1-イルエチルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.16 (t, 3H, J =6.9Hz), 1.93 (m, 6H), 2.42 (s, 3H), 2.75(s, 3H), 3.49 (q, 2H, J =6.9Hz), 4.62 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.77 (s, 1H)。
実施例123 9-エトキシメチル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-4-［ピリジン-2-イル-アミノメチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸［化合物サンプル番号：BQ4］
実施例18において、エタノールアミンを2-アミノピリジンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
実施例124 9-エトキシメチル-4-［（4-フルオロフェニルアミノ）-メチル］-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸［化合物サンプル番号：BQ6］
実施例18において、エタノールアミンをp-フルオロフェニルアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
実施例125 4-［（4-アミノフェニルアミノ）-メチル］-9-エトキシメチル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸［化合物サンプル番号：BQ7］
実施例18において、エタノールアミンをp-フェニレンジアミンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
実施例126 9-エトキシメチル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-4-［ピリミジン-2-イル-アミノメチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸［化合物サンプル番号：BQ9］
実施例18において、エタノールアミンを2-アミノピリミジンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.16 (t, 3H, J =7.5Hz), 2.37 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 3.55 (q, 2H, J =7.5Hz), 4.55 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 6.65 (m, 2H), 8.26 (m, 2H)。
実施例127 9-エトキシメチル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-4-（ピペリジン-1-イル-メチル）-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸［化合物サンプル番号：BR1］
実施例18において、エタノールアミンをピペリジンに替え、実施例18に記載の製造方法で製造した。
1HNMR (300MHz, d6-DMSO): δ 1.16 (t, 3H, J =7.5Hz), 1.80 (m, 6H), 2.46 (s, 3H), 2.76(s, 3H), 3.11 (t, 4H, J =5.1Hz), 3.55 (q, 2H, J =7.5Hz), 4.62 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 6.77 (s, 1H)。
実施例128 9-エトキシメチル-4-ホルミル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸ジメタンアミド［化合物サンプル番号：BR3］
実施例61に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、製造した。
実施例129 9-エトキシメチル-4-ホルミル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸ジエタンアミド［化合物サンプル番号：BR6］
実施例61において、ジメチルアミン塩酸塩をジエチルアミン塩酸塩に替え、実施例61に記載の製造方法で製造した。
実施例130 9-エトキシメチル-4-ホルミル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸エタンアミド［化合物サンプル番号：BR8］
実施例61において、ジメチルアミン塩酸塩をエチルアミン塩酸塩に替え、実施例61に記載の製造方法で製造した。
実施例131 9-エトキシメチル-4-ホルミル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸メタンアミド［化合物サンプル番号：BS0］
実施例61において、ジメチルアミン塩酸塩をメチルアミン塩酸塩に替え、実施例61に記載の製造方法で製造した。
実施例132 9-エトキシメチル-4-ホルミル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸（2-モルホリン-4-イルエタン）-アミド［化合物サンプル番号：BS2］
実施例61において、ジメチルアミン塩酸塩を2-モルホリン-4-イルエチルアミンに替え、実施例61に記載の製造方法で製造した。
実施例133 9-エトキシメチル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-7-（4-メチル-ピペラジン-1-イルカルボニル）-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-4-アルデヒド［化合物サンプル番号：BS5］
実施例61において、ジメチルアミン塩酸塩を4-メチルピペラジンに替え、実施例61に記載の製造方法で製造した。
実施例134 8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-10,11-ジヒドロ-5-オキサ-4,10-ジベンゾアゼピン［a,d］シクロヘプテン-6-フェニルカルボン酸［化合物サンプル番号：BT1］
2-ヒドロキシ-4-メチル-ニコチン酸エチル（1.2mmol）と6-ブロモ-3-メトキシ-2-メチルフェニルアミン（1mmol）をDMSOに溶解させ、それぞれ炭酸カリウム（2mmol）、ヨウ化第一銅（0.1mmol）、4,7-ジメトキシ-1,10-フェナントロリン(0.15mmol)を入れ、窒素ガスの保護下、150℃で96時間反応させ、反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、回転蒸発し、カラムを通し、産物を得た。
上述産物（1mmol）を3mlの1mol/Lの水酸化リチウム溶液に溶解させ、一晩撹拌し、1mol/Lの希塩酸で中和し、固体が析出し、ろ過し、乾燥した。
得られた産物（1mmol）をEDCI(1.5mmol)及びHOBt(1.5mmol)とともに5mlのジクロロメチレンに溶解させ、一晩反応させ、回転蒸発し、カラムを通し、所要の産物を得た。
実施例135 2-クロロ-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-5,10-ジヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジアゼピン-11-オン［化合物サンプル番号：BT5］
実施例88に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、産物を製造した。
実施例136 8-メチル-5-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ［b］ピリド［2,3-e］［1,4］ジアゼピン-10-カルボン酸［化合物サンプル番号：BT7］
実施例134に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、産物を製造した。
実施例137 9-ヒドロキシ-3-メトキシ-6-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ［b］ピリド［3,2-b］［1,4］ジアゼピン-10-アルデヒド［化合物サンプル番号：BU0］
実施例134に記載の製造方法で、他の条件はこの分野で知られている条件で、産物を製造した。
実施例138 ウグイスゴケからの化合物G0の抽出
ウグイスゴケ（Cladonia gracilis (L.) Willd.）を75％エタノールで3回浸漬抽出し、抽出物を230gのエキスに濃縮し、シリカゲルを200g混合し、シリカゲルカラムに充填し、ジクロロメチレン;メタノールの勾配溶離を行い、ジクロロメチレン;メタノール（100:2）の勾配溶離で白色の粉末状固体が得られ、アセトンで再結晶し、約10gの化合物を得た。1H-NMR、13C-NMR、HMBC、EIで構造を同定したところ、9-（エトキシメチル）-4-ホルミル-3,8-ジヒドロキシ-1,6-ジメチル-11-オキソ-11H-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-7-カルボン酸であることが確認された。分子式がC20H18O9で、構造式は以下の通りである。
Figure 2010528061
スペクトルデータは以下の通りである。1H-NMR：1.11(3H), 3.45(2H), 4.53(2H), 6.82(1H), 10.59(1H)；13C-NMR：14.5(CH3), 15.2(CH3), 21.3(CH3), 60.4(CH2), 65.1(CH2), 111.9, 112.1, 116.1, 116.3, 117.1(CH), 130.7, 142.3, 145.5, 151.8, 154.7, 161.0, 163.7, 164.1, 170.2, 191.6；EI: 402(12), 358(12), 356(100), 338(28), 326(20), 310(40), 300(8), 285(40), 268(12), 258(24), 230(20), 217(12), 179(20), 151(8), 150(20), 77(12), 67(12), 59(16)。
実施例139 紅雪茶からの化合物F7の抽出
紅雪茶25kgを粉砕した後、75％エタノールで3回還流抽出し、時間はそれぞれ3h、2h、2hで、合計で75％エタノールを500kg用いた。抽出液をろ過し、減圧で濃縮して蒸発乾燥し、エキス9.2kgを得た。その後、エキスを水溶液に再懸濁し、酢酸エチルで3回抽出し、酢酸エチル部（1.5kg）と水相部を得た。酢酸エチル部250gを有機溶媒に溶解させ、250gのシリカゲル（200〜300メッシュ）と均一に撹拌し、減圧で蒸発乾燥した。ジクロロメチレンを用いて1.2kgのシリカゲル（200〜300メッシュ）を湿式でカラム（12×150cm）に充填し、平衡した後、湿式で仕込み、それぞれジクロロメチレン（3L）、ジクロロメチレン/メタノール（100:1、3L；100：3、6L；100：5、9L；100：10、6L）で溶離し、F-1、F-2、F-3、F-4及びF-5の5つの画分を得た。中では、F-5が所要の化合物を含有するので、減圧で吸引乾燥した後、メタノールで溶解・ろ過を繰り返し、濾出物をジクロロメチレン/エタノールで再結晶し、3.6gの純化合物を得たが、スペクトルによってプソロム酸（化合物F7）と同定された。
プソロム酸のスペクトルデータは以下の通りである。
1H-NMR (CDCl3): δ 11.83 (1H, s, OH-3), 10.09 (1H, s, 4-CHO), 6.60 (1H, s, H-7), 6.20 (1H, s, H-2), 3.36 (3H, s, 8-OCH3), 2.08 (3H, s. 1- CH3), 1.77 (3H, s. 9- CH3)。
13C-NMR (CDCl3):δ 152.8 (C-1), 117.1 (C-2), 164.9 (C-3), 110.5 (C-4), 122.3 (C-6), 107.6 (C-7), 154.5 (C-8), 123.3 (C-9), 165.1 (C-11), 111.5 (C-1a), 161.0 (C-4a), 143.1 (C-5a), 143.3 (C-9a), 21.9 (1-OCH3), 195.1 (4-CHO), 165.9 (6-COOH), 9.5 (9-CH3)。
実施例140 化合物F7とアルギニンとの塩形成のプロセス
化合物F7とアルギニンとの塩形成反応の反応式が以下の通りである。
Figure 2010528061
操作手順：100mlの丸底フラスコに358mgの化合物F7(1mmol)と適量のエタノールを入れ、適当に加熱して完全に溶解させた。L-アルギニンの水溶液（L-アルギニンを348mg、すなわち、2mmol含有する）を入れた。続いて約1時間撹拌した後、フラスコを氷浴で冷却し、約3倍量のエチルエーテルを滴下し、さらに沈澱が析出するまで撹拌した。ろ過し、化合物F7のアルギニン塩を得た。
実施例141 化合物F7を含有する錠剤及びカプセルの製造
1. 化合物F7の錠剤
化合物F7 25g、デンプン250g、デンプンペースト50g、タルク粉15g、軽質液状パラフィン0.25gを秤量し、合計1000錠を製造した。
製造方法は、化合物F7を細粉にし、約1/3のデンプンと均一に混合し、デンプンペーストを加えて均一に混合し、軟性材料とし、14メッシュで造粒し、70℃で乾燥し、乾燥顆粒に12メッシュ篩を通させ、この顆粒を残りのデンプン（予め100〜105℃で乾燥）及び液状パラフィンが吸着したタルク粉と均一に混合し、12メッシュ篩を通し、打錠し、製品を得た。
この製品は糖尿病の治療に用いられ、1錠ごとに活性成分を25mg含有する。
2. 化合物F7のカプセル
化合物F7 25g、デンプン250g、タルク粉15gを秤量し、合計1000個を製造した。
製造方法は、化合物F7を細粉にし、約1/3のデンプンと均一に混合し、80メッシュ篩を通し、残りのデンプン及びタルク粉と均一に混合し、14メッシュのナイロン篩を通し、70℃で水分が3％以下になるように乾燥し、二色の透明カプセルに充填し、製品を得た。
この製品は糖尿病の治療に用いられ、1個ごとに主薬を25mg含有する。
実施例142 スプロム酸抽出物の血糖降下作用
紅雪茶を原料として、粉砕後異なる濃度のエタノール溶液に48時間浸漬し、或いは3時間加熱還流し、抽出液を合併し、減圧で濃縮乾燥し、紅雪茶の粗製抽出物を得た。それを水溶液に懸濁し、酢酸エチル（EtOAc）で抽出し、それぞれ酢酸エチル相と水相を得た。
遺伝型特発性糖尿病ob/obマウスは米国Jackson社から購入し、SPF級の動物部屋で飼養した（温度：22-24℃、湿度：45-80％、光照射：150-300Lx、12時間昼夜交代）。7週齢になった時点で、空腹血糖を連続に3日測定した。測定結果によって、マウスを被検薬物群と空白対照群に、8匹ずつ分け、それぞれ紅雪茶酢酸エチル相500mg/kg或いは0.1％Tween80溶液（空白対照群）を毎日1回、連続に3週間投与し、定期的にマウスの空腹血糖を測定した。結果を表1に示した。投与から18日後、紅雪茶酢酸エチル相群では、マウスの空腹血糖が空白対照群より、顕著に、百分率で20.4％降下した。
Figure 2010528061
実施例143 一類の7員環化合物の3T3-L1脂肪細胞のグルコース取込みに対する影響
3T3-L1脂肪細胞のグルコースの取込みモデルを使用し、化合物の基礎の及びインスリンの刺激によるグルコース取込みに対する影響を評価した。
脂肪は、体内におけるグルコース代謝の標的組織の一つで、インスリンに対する感受性及びグルコースに対する利用度がいずれも生体のインスリン抵抗性と密接に関連する。グルコースの脂肪細胞内への輸送は、グルコース代謝の限速ステップで、そのインスリン感受性を評価する重要な指標でもある。3T3-L1は前駆脂肪細胞で、完全に分化した時脂肪細胞になり、理想的なグルコース輸送モデルである。
前駆脂肪細胞3T3-L1は、所定の分化条件で分化を誘導し、3T3-L1が完全に脂肪細胞に分化した後、異なる濃度の被検化合物を入れ、DMSOを溶媒対照として、異なる時間で作用させた後グルコース取込みの測定を行った。細胞内に入った3H標識2-デオキシグルコースを指標として、基礎の及びインスリンに誘導される細胞のグルコース取込み量を測定し、且つ基礎の及びインスリン刺激の状態で薬物処理後のグルコース取込みの対照群（0.1％DMSO含有）に対する増加値を算出することにより、化合物はグルコース取込みを促進する機能があるか評価した。
3T3-L1細胞（スウェーデンKarolinska研究所から購入）は、10％ウシ胎児血清含有DMEM培養液で普通に培養し、37℃、5％CO2で、3-4日おきに1回継代した。細胞を12ウェルプレートに接種し、コンフルエンスになった後、0.5mMの3-iso-ブチル-1-メチルキサンチン、0.25μMのデキサメタゾン、5μg/mlのインスリンを含有する培養液で3日培養し、さらに新たな5μg/mlのインスリンを含有する培養液で3日培養した後、インスリンを除去し、2日後細胞が完全に成熟の脂肪細胞に分化し、グルコース取込みの測定に使用可能になった。
本発明者がそれぞれ23種のテスト化合物を選び、10μMの試薬量で脂肪細胞の培養液に添加し、作用時間2hで、23種の化合物の3T3-L1細胞のグルコース取込みに対する影響を観察し、テスト化合物未添加の細胞培養液を陰性対照とした。そして、本発明者は、前述化合物のグルコース取込みに対する影響作用を観察するため、さらにインスリンだけを添加した対照群及び同時に化合物+インスリンを添加した実験群を設置した。
実験結果を表2に示した。データから、前述の7員環化合物がいずれも3T3-L1細胞のグルコースに対する取込みを促進できることがわかった。そして、同時にインスリンと本発明の7員環化合物を投与した3T3-L1細胞は、インスリンだけを投与した細胞と比べると、グルコースの取込み量が顕著に向上した。
Figure 2010528061
実施例144 一類の7員環化合物のHepG2細胞におけるアセチルCoAカルボキシラーゼ（ACC）、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）のリン酸化に対する影響
人肝癌細胞種（HepG2、中国科学院上海細胞生物学研究所細胞庫から購入）を使用した。HepG2細胞株は、0.1％トリプシン/0.02％EDTAで消化して継代し、10％FBS含有MEM培養液で5％CO2/95％空気の37℃のインキュベーターで培養した。
HepG2を6ウェルプレートで48時間培養し、細胞がコンフルエンスの70-80％になり、培養液を無血清の0.5％BSAのMEMに替えて6時間処理し、前述7員環化合物（最終濃度50μM、0.25％DMSO含有）を入れて5分間インキュベートした。細胞を収集した。培養液を吸引して捨て、冷却しておいたPBSで2回洗浄し、洗浄液を捨て、PB S残留液を全部引き出した。7員環化合物を含有しないDMSOを入れたものを対照とした。
細胞の全タンパク質の抽出：各ウェルに細胞分解液（NaCl 137mM、KCl 2.7mM、MgCl2 1mM、Na3VO4 0.5mM、Triton X-100 1%、グリセリン 10%、Tris-HCl [pH7.8] 20mM、ロイペプチン 1ug/ml、PMSF 0.2mM、NaF 10mM、アプロチニン 1ug/ml、EDTA 1mM、DTT 1mM、ピロリン酸ナトリウム5mM、ベンズアミジン 1mM）を150μlずつ入れ、細胞スクレーパーでシャーレにおける細胞を1.5mlの遠沈管に収集した。超音波破砕装置で5Wの出力で2回（3秒/回）細胞を超音波破砕し、シェーカーに置いて1時間振とうした後、4℃、14000rpm、15minで遠心して上清（即ち、細胞層の全タンパク質）を取り、-70℃で保存し、使用に備えた。Bradford法でタンパク質含有量を測定した後、0.6mg/mlのローディング液を調製した。以上の試料の調製過程はすべて4℃で行われた。
タンパク質電気泳動：ローディング液を95℃で5分間処理してからローディングを行い、各レーンにタンパク質を15μgずつ入れ、7.5％SDS-ポリアクリルアミドゲル電気泳動でタンパク質を分離した。電気泳動の条件：電圧80-120V、時間約1-2h。
タンパク質の電気移動及び膜のブロッキング：電気泳動終了後半乾燥転移槽で膜面積0.8mA/cm2でゲルにおけるタンパク質をPVDF膜に転写し、膜転写の条件は、電流80mA、時間2hであった。膜転写終了後、7.5％脱脂牛乳/TTBSで室温で2時間振とうしてブロッキングした。
抗原抗体反応：ブロッキング終了後、第一抗体液（それぞれは抗リン酸化ACC(P-ACC)抗体と抗リン酸化AMPK(P-AMPK)抗体、いずれも米国Cell Signaling社から購入、使用濃度が1：1000）を入れ、4℃で一晩置いた。膜を取り出し、第一抗体を回収した。TTBSで1回ごとに10分間で5回洗浄し、第二抗体（西洋ワサビペルオキシダーゼ標識ヒツジ抗ウサギIgG抗体、米国Bio-rad社から購入、使用濃度が1：5000）を入れ、室温で2時間振とうし、第二抗体を傾けて出した。TTBSで1回ごとに10分間で5回洗浄し、未結合の第二抗体を除去した。
ECL露光、現像：EDL1、2発光剤を取り、均一に混合し、膜を3-5min浸漬し、取り出してラップで包み、暗室に移して露光し、Xフィルムに押圧して露光した後固定し、フィルムを洗浄し、記録を保存した。
半定量分析は、コンピューター画像分析システムで光学濃度をスキャンし、タンパク質発現の灰色値を算出した。目標タンパク質の灰色値を内部参照の灰色値で割り、正常群を1単位として、棒図を作成した。
実験によって、化合物A0、A2、A4、A6、B9、D8、E9、F7では、DMSO対照群と比べ、ACCタンパクのリン酸化レベルが顕著に増強し（P<0.01、P<0.05）、A2、A4、A6、E9、F7では、AMPKタンパクのリン酸化レベルが顕著に上昇する傾向にある（P<0.01、P<0.05）ことが示された。結果を図1、図2に示した。
化合物B9、C1、C7、D8、E9、G0では、DMSO対照群と比べ、ACCタンパクのリン酸化レベルが顕著に増強し（P<0.01、P<0.05）、B9、C1、C7、D1、E9、G0、F7では、AMPKタンパクのリン酸化レベルが顕著に増加した（P<0.01、P<0.05）。結果を図3と図4に示した。
化合物AB5、AB6、BT5、BT7、AA6、AA7、F7では、DMSO対照群と比べ、ACCタンパクのリン酸化レベルが顕著に増強し（P<0.01、P<0.05）、AB5、AB6、BT7、AA5、AA6、BU0、F7では、AMPKタンパクのリン酸化レベルが顕著に増加した（P<0.01、P<0.05）。結果を図5、図6に示した。
実施例145 数種の7員環化合物のob/obマウスの空腹血糖に対する作用
オスの遺伝型特発性糖尿病ob/obマウスは米国Jackson社から購入し、SPF級の動物部屋で飼養した（温度：22-24℃、湿度：45-80％、光照射：150-300Lx、12時間昼夜交代）。7週齢になった時点で、空腹血糖を連続に3日測定した。測定結果によって、マウスを被検薬物群と空白対照群に、6匹ずつ分け、それぞれ化合物試料のE9、G0又はF7（プスロム酸）100mg/kg或いは0.1％Tween80溶液（空白対照群）を毎日1回、連続に8日間経口投与し、試験終了の時点でマウスの空腹血糖を測定した。
結果を表3に示した。F7、E9及びG0処理群のマウスでは、連続に8日間投与した後の空腹血糖が顕著に降下し、且つ統計学上有意であった（P<0.05）。
Figure 2010528061
実施例146 化合物F7の血糖降下作用
遺伝型特発性糖尿病ob/obマウスは米国Jackson社から購入し、SPF級の動物部屋で飼養した（温度：22-24℃、湿度：45-80％、光照射：150-300Lx、12時間昼夜交代）。7週齢になった時点で、空腹血糖を連続に3日測定した。測定結果によって、マウスを被検薬物群と空白対照群に、8匹ずつ分け、それぞれ化合物F7 50mg/kg或いは0.1％Tween80溶液を毎日1回、連続に3週間投与し、定期的にマウスの空腹血糖を測定した。
結果を表4に示した。被検薬物群のマウスでは、連続投与の4日目の時点で空腹血糖が顕著に降下し、且つ統計学上有意で（P<0.05）、投与の15日目の時点で化合物F7群のマウスの空腹血糖が百分率で42％降下し、投与が3週間となった時点で、化合物F7群のマウスの血糖がすでに7.4mMまで降下し、正常レベルに達した。
Figure 2010528061
実施例147 化合物F7の糖類・脂質代謝失調に対する作用
遺伝型特発性糖尿病ob/obマウスは米国Jackson社から購入し、SPF級の動物部屋で飼養した（温度：22-24℃、湿度：45-80％、光照射：150-300Lx、12時間昼夜交代）。7週齢になった時点で、空腹血糖を連続に3日測定した。測定結果によって、マウスを被検薬物群と空白対照群に、8匹ずつ分け、それぞれ化合物F7 50mg/kg或いは0.1％Tween80溶液を毎日1回、連続に3週間投与し、また別の1群のC57マウスを正常対照とした。各群の動物は、投与終了後採血し、血清を分離し、血清の生物化学的指標を測定した。
結果を表5に示した。化合物F7が顕著にob/obマウスのフルクトサミン（FRU）レベルを降下させ、且つトリグリセリド（TG）、全コレステロール（TC）、不飽和遊離脂肪酸（NFFA）と尿酸（UA）のレベルに対しても顕著な降下作用を持つことが示され、化合物F7が糖尿病ob/obマウスの糖類・脂質代謝失調に対して顕著な改善作用があることが示唆された。
よって、化合物F7が糖類・脂質代謝失調による糖尿病、高血圧症、耐糖能異常、高尿酸血症、痛風、高脂血症、高コレステロール血症、或いはアテローム性動脈硬化に対する予防・治療作用があることがわかった。
Figure 2010528061
実施例148 化合物F7の肝臓におけるトリグリセシドに対する降下作用
遺伝型特発性糖尿病ob/obマウスは米国Jackson社から購入し、SPF級の動物部屋で飼養した（温度：22-24℃、湿度：45-80％、光照射：150-300Lx、12時間昼夜交代）。7週齢になった時点で、空腹血糖によってマウスを被検薬物群と空白対照群に、9匹ずつ分け、それぞれ化合物F7 50mg/kg或いは0.1％Tween80溶液（空白対照群）を毎日1回、連続に3週間投与した後、解剖し、組織を取って秤量した。
結果を表6に示した。化合物F7群のマウスでは、肝臓重量が空白対照群より顕著に減少した（P<0.05）が、他の各臓器及び体重との比率のいずれに対しても、顕著な影響がなかった。肝臓を分離し、その中のトリグリセシド含有量を測定した。
結果から、化合物F7群のマウスでは、肝臓におけるトリグリセシド含有量が空白対照群より顕著に降下したことが示された。同時に、血清の生物化学的テストの結果から、化合物F7群の動物では、アラニンアミノ基転移酵素（ALT）及びアスパラギン酸アミノ基転移酵素（AST）のレベルがいずれも空白対照群より若干降下し、その中でもALTの降下が統計学上有意であった（P<0.05）。
化合物F7が肝臓におけるトリグリセシド含有量の上昇による肥満、脂肪肝などに対する顕著な予防・治療作用があることがわかった。
Figure 2010528061
実施例149 化合物F7のダイエット作用
オスのC57BL/6JマウスをSPF級の動物部屋で飼養した（温度：22-24℃、湿度：45-80％、光照射：150-300Lx、12時間昼夜交代）。4週齢になった時点から、高脂肪飼料（米国Research Diet社、D12492i、60％脂肪含有量）を投与し、12週間後、飲食による肥満（DIO）マウスモデルを形成し、同時に1群の正常対照マウスを設置し、正常飼料（D12450Bi、10％脂肪含有量）を投与した。DIOマウスを体重で2群に分け、毎日午後ライトを消す前にそれぞれ0.1％Tween80（モデル対照群）と50mg/kgの化合物F7を連続に5週間経口投与し、毎日マウスの体重を測定し、化合物F7のダイエット効果を観察した。
結果を表7に示した。DIOマウスの体重が同齢の正常マウスより11g増加し、この肥満マウスに50mg/kgの化合物F7を経口投与した後、体重が顕著に降下した。1週間投与した後、化合物F7群のマウスの体重はモデル対照群より2g降下し、5週間の投与後の実験終了の時点で、化合物F7群のマウスの体重はモデル対照群より4.5g降下した。
上述結果によって、化合物F7が顕著なダイエット作用を持つことが示唆された。
Figure 2010528061
実施例150 化合物F7とインスリン或いはグリベンクラミドとの併用による血糖降下作用
遺伝型特発性糖尿病ob/obマウスは米国Jackson社から購入し、SPF級の動物部屋で飼養した（温度：22-24℃、湿度：45-80％、光照射：150-300Lx、12時間昼夜交代）。7週齢になった時点で、空腹血糖を連続に3日測定した。測定結果によって、マウスを化合物F7前処理群と未前処理群に、16匹ずつ分け、それぞれ化合物F7 50mg/kg或いは0.1％Tween80溶液を毎日1回、連続に10日間経口投与した後、化合物F7前処理群と未前処理群のマウスをそれぞれ2つのサブ群に、8匹ずつ分け、それぞれ0.6U/kgのインスリンを皮下注射し、或いは25mg/kgのグリベンクラミドを経口投与し、その後異なる時点で血糖値を測定し、血糖変化百分率を算出した。結果（表8、9）から、化合物F7で処理されなかった群のマウスでは、インスリンを皮下注射した後、血糖の降下が顕著ではないが、化合物F7で前処理された群のマウスでは、血糖がインスリンの投与後顕著に降下し、中でも、15min、40min及び90minの時点の血糖変化百分率の降下が統計学上有意であった。化合物F7で処理されなかった群のマウスでは、グリベンクラミドを経口投与した後、血糖が若干降下したが、化合物F7で前処理された群のマウスでは、血糖値がグリベンクラミドの投与後より顕著に降下し、投与後1h、2h及び3hの時点の血糖変化百分率がいずれも顕著に降下した。
よって、ob/obマウスが化合物F7で処理された後、インスリン及び経口血糖降下薬であるグリベンクラミドに対する反応性がいずれも増強した。化合物F7がこれらの薬物と併用することによってより強い血糖降下効果が生じることが示唆された。
Figure 2010528061
Figure 2010528061
上述結果から、ob/obマウスが化合物F7で処理された後、インスリン及び経口血糖降下薬であるグリベンクラミドに対する反応性がいずれも増強することがわかった。化合物F7がこれらの薬物と併用する（或いは、複合剤とする、或いは、前述薬物の活性成分を化合物F7と薬物組成物製剤とする）ことによってより強い血糖降下効果が生じることが示唆された。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、この分野の技術者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の様態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるべきである。

Claims (12)

  1. 哺乳動物の糖尿病又は代謝症候群を予防・治療するための薬物の製造に用いられることを特徴とする、式（I）で表される化合物、その異性体、ラセミ体、薬学的に許容される塩、或いはこれらの混合物の使用。
    Figure 2010528061
     (式中、Ar1、Ar2はベンゼン環或いは複素環から選ばれる。
    X、YはO、N、S或いはSO2から選ばれる。
    R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8は独立にH、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基、ハロゲン、-COOR’、-NR’R”、-OR’、-COR’、-CONR’R”、=O、-SR’、-SO3R’、-SO2NR’R”、-SOR’、-SO2R’、-NO2、或いは-CNから選ばれる。
    但し、R’、R”は独立にH、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のベンジル基、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基から選ばれる。或いは、基R’とR”は連結して一緒に4-7員環を形成している。)
  2. Ar1及び/又はAr2はベンゼン環であることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
  3. 前述の代謝症候群は、インスリン抵抗性、高インスリン血症、耐糖能異常、肥満、脂肪肝、高尿酸血症、痛風、高脂血症、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化或いは高血圧から選ばれることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
  4. 式（I）で表される化合物、その異性体、ラセミ体或いは薬学的に許容される塩。
    Figure 2010528061
     （式中、Ar1、Ar2はベンゼン環或いは複素環から選ばれる。
    X、YはO、N、S或いはSO2から選ばれる。
    R3はOR’である。
    R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8は独立にH、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基、ハロゲン、-COOR’、-NR’R”、-OR’、-COR’、-CONR’R”、=O、-SR’、-SO3R’、-SO2NR’R”、-SOR’、-SO2R’、-NO2、或いは-CNから選ばれる。
    但し、R’、R” は独立にH、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のベンジル基、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基から選ばれる。或いは、基R’とR”は連結して一緒に4-7員環を形成している。）
  5. Ar1及び/又はAr2はベンゼン環であることを特徴とする、請求項4に記載の化合物。
  6. XとYのうちの一方は、Oではないことを特徴とする、請求項5に記載の化合物。
  7. 前述の化合物は、式（II）で表される構造を有することを特徴とする、請求項5に記載の化合物。
    Figure 2010528061
     (但し、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8の定義は、請求項4と同様である。
    R9、R10は独立にH、置換又は非置換のフェニル基、置換又は非置換のベンジル基、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基、置換又は非置換のアミノ基、-CORc、-CONRcRdから選ばれる。或いは、基R9とR10は隣接のNと一緒に4-7員環を形成している。
    但し、Rc、Rdは独立にH、置換又は非置換のC1-10アルキル基、置換又は非置換のC2-10アルケニル基、置換又は非置換のC2-10アルキニル基から選ばれる。或いは、基RcとRdとは連結して一緒に4-7員環を形成している。)
  8. 前述の化合物が、
    4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸エチル、
    4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸プロピル、
    3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-フェニルアミノメチル-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸、
    3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（2-ピロール-1-イルエチルアミノ）-メチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸、
    3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（4-スルファミルフェニル）-アミノメチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸、
    3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（2-モルホリン-4-イルエチルアミノ）-メチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸、
    3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-（ピペラジン-1-イルメチル）-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸、
    4-ｔ-ブチルアミノメチル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸、
    4-（4-ベンジル-ピペラジン-1-イルメチル）-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸、
    4-［（4-アセチルアミノ-フェニル）-アミノメチル］-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸、
    3-ヒドロキシ-4-ヒドロキシメチル-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸、
    ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-11-オン、
    4-（4-フルオロフェニルアミノメチル）-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸、
    4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボキシメタンアミド、
    4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボキシエタンアミド、
    4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボキシジエタンアミド、
    4-（ベンジルイミノメチル）-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボキシベンズアミド、
    3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（4-スルファミルフェニル）-イミノメチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-［カルボキシ-（4-スルファミル）ベンズアミド］、
    2-クロロ-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-5,10-ジヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジアゼピン-11-オン、
    9-ヒドロキシ-3-メトキシ-6-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ［e］ピリジノ［3,2-b］［1,4］ジアゼピン-10-カルバルデヒド、
    4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸ブチル、
    4-ホルミル-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸ペンチル、
    8-メチル-5-オキソ-6,11-ジヒドロ-5H-ベンゾ［b］ピリジノ［2.3-e］［1,4］ジアゼピン-10-カルボン酸、
    3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（4-スルファミルフェニル）-アミノメチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸プロピル、
    3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-4-［（2-モルホリン-4-イルエチルアミノ）-メチル］-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸プロピル、
    4-（4-フルオロフェニルアミノメチル）-3-ヒドロキシ-8-メトキシ-1,9-ジメチル-11-オキソ-11-ヒドロ-ジベンゾ［b,e］［1,4］ジオキセピン-6-カルボン酸、
    から選ばれることを特徴とする、請求項4に記載の化合物。
  9. （a） 有効量の式（I）で表される化合物、その異性体、ラセミ体、薬学的に許容される塩、或いはこれらの混合物と、
    Figure 2010528061
     （式中、Ar1、Ar2、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8の定義は、請求項1と同様である。）
    （b） 食品学・薬学的に許容される担体或いは賦形剤と、
    を含有することを特徴とする、組成物。
  10. さらに、（c） 抗糖尿病薬、脂質降下薬、ダイエット薬、抗高血圧薬、或いは抗凝血薬から選ばれる一種又は多種の薬物を含有することを特徴とする、請求項9に記載の組成物。
  11. 式（I）で表される化合物を製造する方法であって、
    Figure 2010528061
     （式中、Ar1、Ar2、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8の定義は、請求項1と同様である。）
    （a） 式（IV）化合物と式（V）化合物とを縮合させ、式（VI）化合物を形成すること、
    Figure 2010528061
     （式中、KはC3-6アルコキシ基、アミノ基、置換又は非置換のアリーロキシ基、置換又は非置換のベンジルオキシ基から、Lはハロゲン、C3-6アルコキシ基、アミノ基、置換又は非置換のアリーロキシ基、置換又は非置換のベンジルオキシ基、メルカプト基から、
    MはC3-6アルコキシ基、アミノ基、置換又は非置換のアリーロキシ基、置換又は非置換のベンジルオキシ基、メルカプト基から、Zはハロゲン、C3-6アルコキシ基、アミノ基、置換又は非置換のアリーロキシ基、置換又は非置換のベンジルオキシ基、メルカプト基から選ばれる。）
    （b） 式（VI）化合物に脱保護基及び/又は脱水をさせ、分子内で環を構成し、所要の化合物を得ること、
    を含むことを特徴とする製造方法。
  12. 哺乳動物の糖尿病又は代謝症候群を予防・治療する方法であって、必要とする哺乳動物の対象に、有効量の式（I）で表される化合物、その異性体、ラセミ体、薬学的に許容される塩、或いはこれらの混合物を使用すること、を含むことを特徴とする方法。
    Figure 2010528061
     （式中、Ar1、Ar2、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8の定義は、請求項1と同様である。）
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