JP2010528050A - 嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子の調節因子 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、米国特許法第119条の下、「MODULATORS OF CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR」と題された、2007年5月25日に出願された米国特許出願第60/931,755号、「MODULATORS OF CYSTIC FIBROSIS TRANSMEMBRANE CONDUCTANCE REGULATOR」と題された、2007年8月29日に出願された米国特許出願第60/968,704号への優先権を主張し、このそれぞれの米国特許出願の全体の内容は、本明細書中に参考として援用される。
本発明は、嚢胞性線維症膜貫通コンダクタンス制御因子(「CFTR」)の調節因子、その組成物およびそれを用いる方法に関する。本発明はまた、このような調節因子を用いてCFTR媒介性疾患を処置する方法にも関する。
ABC輸送体は、さまざまな薬剤、潜在的に毒性のある薬物および生体異物、ならびにアニオンの輸送を調節する一群の膜輸送体タンパク質である。ABC輸送体は、その比活性のために細胞アデノシン三リン酸(ATP)を結合しかつ用いる相同な膜タンパク質である。これらの輸送体のいくつかは、悪性癌細胞を化学療法薬から防御する多剤耐性タンパク質(例えば、MDR1−P糖タンパク質、または多剤耐性タンパク質、MRP1)として発見された。これまでに48個のABC輸送体が同定されており、配列同一性および機能に基づいて7群に分類されている。
本発明は、ABC輸送体活性の調節因子として有用な式Iもしくは式I’の化合物:
Ar1は窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族単環式の環であって、この環は必要に応じて、5〜12員の単環または二環の、芳香族の、部分的に不飽和の、または飽和の環であり、ここで各々の環は、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含み、Ar1は各々独立して−WRWから選択されるm個の置換基を有し;
Wは結合または必要に応じて置換されているC1−C6アルキリデン鎖であって、Wの最大2個のメチレン単位が必要に応じてかつ独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−によって置換され;
RWは独立してR’、ハロ、シアノ、CF3、CHF2、OCHF2、Me、Et、CH(Me)2、CHMeEt、n−プロピル、t−ブチル、OH、OMe、OEt、OPh、O−フルオロフェニル、O−ジフルオロフェニル、O−メトキシフェニル、O−トリル、O−ベンジル、SMe、SCF3、SCHF2、SEt、CH2CN、NH2、NHMe、N(Me)2、NHEt、N(Et)2、C(O)CH3、C(O)Ph、C(O)NH2、SPh、SO2−(アミノ−ピリジル)、SO2NH2、SO2Ph、SO2NHPh、SO2−N−モルホリノ、SO2−N−ピロリジル、N−ピロリル、N−モルホリノ、1−ピペリジル、フェニル、ベンジル、(シクロヘキシル−メチルアミノ)メチル、4−メチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン−2−イル、ベンズイミダゾール−2イル、フラン−2−イル、4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、3−(4’−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、NHC(O)Me、NHC(O)Et、NHC(O)Ph、NHSO2Me、2−インドリル、5−インドリル、−CH2CH2OH、−OCF3、O−(2,3−ジメチルフェニル)、5−メチルフリル、−SO2−N−ピペリジル、2−トリル、3−トリル、4−トリル、O−ブチル、NHCO2C(Me)3、CO2C(Me)3、イソプロペニル、n−ブチル、O−(2,4−ジクロロフェニル)、NHSO2PhMe、O−(3−クロロ−5−トリフルオロメチル−2−ピリジル)、フェニルヒドロキシメチル、2,5−ジメチルピロリル、NHCOCH2C(Me)3、O−(2−tert−ブチル)フェニル、2,3−ジメチルフェニル、3,4−ジメチルフェニル、4−ヒドロキシメチルフェニル、4−ジメチルアミノフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−トリフルオロメチルフェニル、4−トリフルオロメチルフェニル、4−シアノメチルフェニル、4−イソブチルフェニル、3−ピリジル、4−ピリジル、4−イソプロピルフェニル、3−イソプロピルフェニル、2−メトキシフェニル、3−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3,4−メチレンジオキシフェニル、2−エトキシフェニル、3−エトキシフェニル、4−エトキシフェニル、2−メチルチオフェニル、4−メチルチオフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2,5−ジメトキシフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、3,4−ジメトキシフェニル、5−クロロ−2−メトキシフェニル、2−OCF3−フェニル、3−トリフルオロメトキシ−フェニル、4−トリフルオロメトキシフェニル、2−フェノキシフェニル、4−フェノキシフェニル、2−フルオロ−3−メトキシ−フェニル、2,4−ジメトキシ−5−ピリミジル、5−イソプロピル−2−メトキシフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、4−フルオロフェニル、3−シアノフェニル、3−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、2,5−ジフルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、3−クロロ−4−フルオロ−フェニル、3,5−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、2,3−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3−メトキシカルボニルフェニル、4−メトキシカルボニルフェニル、3−イソプロピルオキシカルボニルフェニル、3−アセトアミドフェニル、4−フルオロ−3−メチルフェニル、4−メタンスルフィニル−フェニル、4−メタンスルホニル−フェニル、4−N−(2−N,N−ジメチルアミノエチル)カルバモイルフェニル、5−アセチル−2−チエニル、2−ベンゾチエニル、3−ベンゾチエニル、フラン−3−イル、4−メチル−2−チエニル、5−シアノ−2−チエニル、N’−フェニルカルボニル−N−ピペラジニル、−NHCO2Et、−NHCO2Me、N−ピロリジニル、−NHSO2(CH2)2N−ピペリジン、−NHSO2(CH2)2N−モルホリン、−NHSO2(CH2)2N(Me)2、COCH2N(Me)COCH2NHMe、−CO2Et、O−プロピル、−CH2CH2NHCO2C(Me)3、アミノメチル、ペンチル、アダマンチル、シクロペンチル、エトキシエチル、C(Me)2CH2OH、C(Me)2CO2Et、−CHOHMe、CH2CO2Et、−C(Me)2CH2NHCO2C(Me)3、O(CH2)2OEt、O(CH2)2OH、CO2Me、ヒドロキシメチル、1−メチル−1−シクロヘキシル、1−メチル−1−シクロオクチル、1−メチル−1−シクロヘプチル、C(Et)2C(Me)3、C(Et)3、CONHCH2CH(Me)2,2−アミノメチル−フェニル、エテニル、1−ピペリジニルカルボニル、エチニル、シクロヘキシル、4−メチルピペリジニル、−OCO2Me、−C(Me)2CH2NHCO2CH2CH(Me)2、−C(Me)2CH2NHCO2CH2CH2CH3、−C(Me)2CH2NHCO2Et、−C(Me)2CH2NHCO2Me、−C(Me)2CH2NHCO2CH2C(Me)3、−CH2NHCOCF3、−CH2NHCO2C(Me)3、−C(Me)2CH2NHCO2(CH2)3CH3、C(Me)2CH2NHCO2(CH2)2OMe、C(OH)(CF3)2、−C(Me)2CH2NHCO2CH2−テトラヒドロフラン−3−イル、C(Me)2CH2O(CH2)2OMe、または3−エチル−2,6−ジオキソピペリジン−3−イルであり;
mは0〜5であり;
kは0〜2であり;
各々のR1は独立して−X−RXであり;
Xは結合であるかまたは必要に応じて置換されているC1−C6アルキリデン鎖であって、ここでXの最大2個のメチレン単位が必要に応じてかつ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−によって置換されており;
RXは独立して、R’、ハロ、NO2、CN、CF3、またはOCF3であり;
R2は水素であり;
R3は水素であり;
R4は水素またはC1−6脂肪族基であって、必要に応じて−X−RXで置換されており;
R’は独立して水素、あるいはC1−C8脂肪族基、3〜8員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環式の環であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有している環、または8〜12員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の二環式の環系であって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有している環系から選択される必要に応じて置換されている基から選択され;あるいはR’の2つの出現はそれらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有している、必要に応じて置換されている3〜12員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成する。
本発明の化合物は、上記に記載の化合物を包含し、かつ本明細書に開示される分類、下位分類および種類によってさらに例示される。本明細書において用いる場合、別段の注記がない限り、以下の定義があてはまるものとする。
本発明のいくつかの実施形態では、Ar1は以下:
A1およびA2が一緒になって、8〜14員の芳香族、二環式または三環式のアリールであって、ここで各々の環が、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む。
さらに他の実施形態では、WRWの各々の存在は独立して、−C1−C3アルキル、t−ブチル、C1−C3ペルアロアルキル、−OH、−O(C1−C3アルキル)、−CF3、−OCF3、−SCF3、−F、−Cl、−Br、または−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、必要に応じて置換されている5〜7員の複素環、必要に応じて置換されている5〜7員の脂環式基、必要に応じて置換されている単環もしくは二環式の芳香族環、必要に応じて置換されているアリールスルホン、必要に応じて置換されている5員のヘテロアリール環、−N(R’)(R’)、−(CH2)2N(R’)(R’)、または−(CH2)N(R’)(R’)である。
WRW5は、水素、ハロ、−OH、NH2、CN、CHF2、NHR’、N(R’)2、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、NHSO2R’、−OR’、CH2OH、CH2N(R’)2、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、OSO2N(R’)2、OSO2CF3、またはCH2NHC(O)OR’から選択される。または、WRW4およびWRW5は一緒になって、N、O、またはSから選択される0〜3個のヘテロ原子を含有する5〜7員の環を形成し、ここでこの環は、最大3個のWRW置換基で必要に応じて置換されている。
環Bは、5〜7員の単環式または二環式、複素環式またはヘテロアリールの環であって、−Q−RQの最大n個の出現で必要に応じて置換されており;
QはWであり;
RQはRWであり;
mは0〜4であり;
nは0〜4であり;かつ
R1、k、W、およびRWは上記のとおりである化合物を提供する。
QがWであり;
RQがRWであり;
mが0〜4であり;
nが0〜4であり;かつ
R1、k、W、およびRWが上記のとおりである、化合物を提供する。
RW1が水素もしくはC1−C6脂肪族であるか;
各々のRW3が水素もしくはC1−C6脂肪族であるか;または
両方のRW3が一緒になって、O、S、またはNR’から選択される最大2個のヘテロ原子を有しているC3−C6シクロアルキルまたは複素環式環を形成し、ここでこの環が最大2個のWRW置換基で必要に応じて置換されており;
mは0〜4であり;かつ
k、R1、W、およびRWは上記のとおりである、化合物を提供する。
環A2がフェニルまたは5〜6員のヘテロアリール環であり、環A2およびそこに縮合したフェニル環が一緒になって、WRWから独立して選択される4個までの置換基を有しており;
mは0〜4であり;かつ
W、RW、k、およびR1が上記のとおりである、化合物を提供する。
G4が水素、ハロ、CN、CF3、CHF2、CH2F、必要に応じて置換されているC1−C6脂肪族、アリール−C1−C6アルキル、またはフェニルであり、ここでG4が最大4個のWRW置換基で必要に応じて置換されており;ここでこのC1−C6脂肪族またはC1−C6アルキルの最大2個のメチレン単位が必要に応じて−CO−、−CONR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−で置換されており;
G5が水素、必要に応じて置換されているC1−C6脂肪族、CF3、またはCNであり;
ここでこのインドール環系がさらにWRWから独立して選択される最大3個の置換基で必要に応じて置換されている、化合物を提供する。
本発明の化合物は、当該分野で公知の方法によって容易に調製される。本明細書において下の実施例に図示されるのは、本発明の化合物の調製のための例示的な方法である。
薬学的に受容可能な組成物
上記で考察されるとおり、本発明は、ABC輸送体の調節因子として有用であり、従って、疾患、障害または状態、例えば、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−繊維素溶解欠乏症、例えば、プロテインC欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無βリポタンパク血症、リソソーム蓄積症、例えば、I−細胞病/偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ病/テイ・サックス病、クリーグラー・ナジャー病II型、多腺内分泌障害/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスCDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素原減少症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、神経身体的尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー・マリー・ツース病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、各種のポリグルタミン神経障害、例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調I型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー症、ならびに海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質プロセシング欠陥に起因する)、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病の処置に有用である化合物を提供する。
さらに別の局面では、本発明は、ABC輸送体活性に関係する状態、疾患または障害、例えば、CFTRを処置する方法を提供する。特定の実施形態では、本発明は、ABC輸送体活性の欠損に示される状態、疾患または障害を処置する方法を提供し、この方法は、式(I)の化合物を含む組成物を、その必要な被験体、好ましくは哺乳動物に投与することを包含する。
無水トルエン(11mL)中の6−ニトロインドール(1g、6.2mmol)、トリフル酸亜鉛(2.06g、5.7mmol)およびTBAI(1.7g、5.16mmol)の混合物に、DIEA(1.47g、11.4mmol)を室温において窒素下で添加した。その反応混合物を120℃で10分間攪拌し、続いてt−臭化ブチル(0.707g、5.16mmol)を添加した。得られた混合物を120℃で45分間攪拌した。その固体をろ過して除き、その濾液を乾燥するまで濃縮して、シリカゲル上でカラムクロマトグラフィー(Pet.エーテル/EtOAc 20:1)によって精製して、3−tert−ブチル−6−ニトロ−1H−インドールを黄色固体として得た(0.25g、19%)。1H NMR(CDCl3)δ8.32(d,J=2.1Hz,1H)、8.00(dd,J=2.1,14.4Hz,1H)、7.85(d,J=8.7Hz,1H)、7.25(s,1H)、1.46(s,9H)。
エタノール中の3−tert−ブチル−6−ニトロ−1H−インドール(3.0g、13.7mmol)およびラネーNi(0.5g)の懸濁物を室温でH2(1気圧)のもとで3時間攪拌した。その触媒を濾過して除き、その濾液を乾燥するまで濃縮した。その残滓をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/EtOAcが4:1)によって精製して3−tert−ブチル−1H−インドール−6−イルアミン(B−11)(2.0g、77.3%)を灰色の固体として得た。1H NMR(CDCl3):δ7.58(m,2H)、6.73(d,J=1.2Hz,1H)、6.66(s,1H)、6.57(dd,J=0.8,8.6Hz,1H)、3.60(br s,2H)、1.42(s,9H)。
DMF(500mL)中の4−tert−ブチル−フェニルアミン(447g、3mol)の溶液に、DMF(500mL)中のNBS(531g、3mol)を室温で滴下して加えた。終了時に、その反応混合物を水で希釈して、EtOAcで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。その粗生成物をさらに精製することなく次の工程に直接用いた。
2−ブロモ−4−tert−ブチル−フェニルアミン(162g、0.71mol)をH2SO4(410mL)に室温で滴下して加え、透明な溶液を得た。次いでこの透明な溶液を−5〜−10℃に冷却した。H2SO4(410mL)中のKNO3(82.5g、0.82mol)の溶液を、その温度を−5〜−10℃に維持しながら滴下して加えた。終了の際、その反応混合物を氷/水に注いで、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を5%のNa2CO3およびブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥して、濃縮した。その残滓をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/石油エーテルが1/10)によって精製して、2−ブロモ−4−tert−ブチル−5−ニトロ−フェニルアミンを黄色の固体として得た(152g、78%)。
トルエン(200mL)および水(100mL)の中の2−ブロモ−4−tert−ブチル−5−ニトロ−フェニルアミン(27.3g、100mmol)の混合物に、Et3N(27.9mL、200mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(2.11g、3mmol)、CuI(950mg、0.5mmol)およびトリメチルシリルアセチレン(21.2mL、150mmol)を窒素雰囲気下で加えた。その反応混合物を密閉した圧力フラスコ中において70℃で2.5時間加熱し、室温まで冷却して、セライトの短いプラグを通じて濾過した。フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。その合わせた濾液を5%のNH4OH溶液および水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー(0〜10%のEtOAc/石油エーテル)によって精製して、4−tert−ブチル−5−ニトロ−2−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミンを褐色の粘性の液体として得た(25g、81%)。
DMF(100mL)中の4−tert−ブチル−5−ニトロ−2−トリメチルシラニルエチニル−フェニルアミン(25g、86mmol)の溶液に、CuI(8.2g、43mmol)を窒素雰囲気下で添加した。その混合物を135℃で密閉圧力フラスコ中で一晩加熱して、室温まで冷却し、セライトの短いプラグを通して濾過した。そのフィルターケーキをEtOAcで洗浄した。その合わせた濾液を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して濃縮した。その粗生成物をカラムクロマトグラフィー(10〜20%のEtOAc/ヘキサン)で精製して5−tert−ブチル−6−ニトロ−1H−インドールを黄色の固体として得た(12.9g、69%)。
ラネー(Raney)Ni(3g)を、メタノール(100mL)中の5−tert−ブチル−6−ニトロ−1H−インドール(14.7g、67mmol)に添加した。その混合物を水素(1気圧)のもとで、30℃で3時間攪拌した。その触媒をろ過して除いた。その濾液をNa2SO4で乾燥して濃縮した。その濃い褐色の粘性の粗油状物をカラムクロマトグラフィー(10〜20%のEtOAc/石油エーテル)によって精製して、5−tert−ブチル−1H−インドール−6−イルアミン(B−24)を灰色の固体として得た(11g、87%)。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 10.3(br s,1H)、7.2(s,1H)、6.9(m,1H)、6.6(s,1H)、6.1(m,1H)、4.4(br s,2H)、1.3(s,9H)。
実施例4
一般的スキーム
4−フルオロフェノール(5g、45mmol)および tert−ブタノール(5.9mL、63mmol)をCH2Cl2(80mL)に溶解して、濃硫酸(98%、3mL)で処理した。その混合物を室温で一晩攪拌した。その有機層を水で洗浄し、NaHCO3で中和し、MgSO4で乾燥して、濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(5〜15%のEtOAc−ヘキサン)で精製して、2−tert−ブチル−4−フルオロフェノール(3.12g、42%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ9.32(s,1H)、6.89(dd,J=11.1,3.1Hz,1H)、6.84−6.79(m,1H)、6.74(dd,J=8.7,5.3Hz,1H)、1.33(s,9H)。
ジオキサン(45mL)中の2−tert−ブチル−4−フルオロフェノール(2.63g,15.7mmol)およびNEt3(3.13mL、22.5mmol)の溶液に、クロロギ酸メチル(1.27mL、16.5mmol)を添加した。その混合物を室温で1時間攪拌した。その沈殿物を濾過によって除去した。次にその濾液を水で希釈してエーテルで抽出した。そのエーテル抽出物を水で洗浄してMgSO4で乾燥した。溶媒の除去後、その残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−tert−ブチル−4−フルオロフェニルメチルカーボネートを得た(2.08g、59%)。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ7.24(dd,J=8.8,5.4Hz,1H)、7.17−7.10(m,2H)、3.86(s,3H)、1.29(s,9H)。
H2SO4(98%、1mL)中の2−tert−ブチル−4−フルオロフェニル メチルカーボネート(1.81g,8mmol)の溶液に、H2SO4(1mL)およびHNO3(1mL)の冷却混合物を0℃でゆっくり添加した。その混合物を、室温で温めながら2時間攪拌し、氷に注いで、ジエチルエーテルで抽出した。そのエーテル抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥して濃縮した。その残渣をカラムクロマトグラフィー(0〜10%のEtOAc−ヘキサン)によって精製して、2−tert−ブチル−4−フルオロ−5−ニトロフェニルメチルカーボネート(C−7−a)(1.2g、55%)および2−tert−ブチル−4−フルオロ−6−ニトロフェニルメチルカーボネート(C−6−a)(270mg、12%)を得た。2−tert−ブチル−4−フルオロ−5−ニトロフェニルメチルカーボネート(C−7−a):1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.24(d,J=7.1Hz,1H)、7.55(d,J=13.4Hz,1H)、3.90(s,3H)、1.32(s,9H)。2−tert−ブチル−4−フルオロ−6−ニトロフェニルメチルカーボネート(C−6−a):1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.04(dd,J=7.6,3.1Hz,1H)、7.69(dd,J=10.1,3.1Hz,1H)、3.91(s,3H)、1.35(s,9H)。
CH2Cl2(40mL)中の2−tert−ブチル−4−フルオロ−5−ニトロフェニル メチルカーボネート(C−7−a)(1.08g、4mmol)の溶液に、ピペリジン(3.94mL、10mmol)を添加した。その混合物を室温で1時間攪拌して、1NのNaOH(3×)で抽出した。その水層を1NのHClで酸性にして、ジエチルエーテルで抽出した。そのエーテル抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して2−tert−ブチル−4−フルオロ−5−ニトロフェノール(530mg、62%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ10.40(s,1H)、7.49(d,J=6.8Hz,1H)、7.25(d,J=13.7Hz,1H)、1.36(s,9H)。
EtOH(20mL)中の2−tert−ブチル−4−フルオロ−5−ニトロフェノール(400mg、1.88mmol)およびギ酸アンモニウム(400mg、6.1mmol)の還流溶液に、5%のPd−C(260mg)を添加した。その混合物をさらに1時間還流して、冷却して、セライトを通して濾過した。その溶媒をエバポレーションによって除去して、2−tert−ブチル−5−アミノ−4−フルオロフェノール(C−7)(550mg、83%)を得た。1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.83(br s,1H)、6.66(d,J=13.7Hz,1H)、6.22(d,J=8.5Hz,1H)、4.74(br s,2H)、1.26(s,9H);HPLC保持時間2.58分、10〜99%のCH3CN、5分実施;ESI−MS 184.0m/z(MH+)。
化合物のΔF508−CFTR調節特性をアッセイするための光学的膜電位方法
光学的膜電位アッセイは、蛍光変化の測定装置、例えば電位差/イオン・プローブ・リーダー(VIPR)(Gonzalez,J.E.,K.Oades,et al.(1999)「Cell−based assays and instrumentation for screening ion−channel targets」Drug Discov Today 4(9):431〜439を参照のこと)と組み合わせて、GonzalezおよびTsienにより記載された電位感受性FRETセンサー(Gonzalez,J.E.およびR.Y.Tsien(1995)「Voltage sensing by fluorescence resonance energy transfer in single cells」Biophys J 69(4):1272−80、ならびにGonzalez,J.E.およびR.Y.Tsien(1997)「Improved indicators of cell membrane potential that use fluorescence resonance energy transfer」Chem Biol 4(4):269−77を参照のこと)を利用する。
代表的なプロトコールでは、基底側から頂端膜のCl−濃度勾配を利用した。この勾配を設定するため、通常のリンゲル溶液を基底側膜に用いて、ニスタチン(360μg/ml)で透過処理し、一方で、頂端NaClを、等モルのグルコン酸ナトリウムに置き換え(NaOHを用いてpH7.4に滴定)、上皮を横切る大きなCl−濃度勾配を得た。全ての実験は、ニスタチン透過処理の30分後に行った。フォルスコリン(10μM)および全ての試験化合物を、両サイドの細胞培養インサートに添加した。推定上のΔF508−CFTR増強因子の有効性を、公知の増強因子であるゲニステインの有効性と比較した。
基底側溶液(mM):NaCl(135)、CaCl2(1.2)、MgCl2(1.2)、K2HPO4(2.4)、KHPO4(0.6)、N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N’−2−エタンスルホン酸(HEPES)(10)、およびデキストロース(10)。溶液を、NaOHを用いてpH7.4に滴定した。
ΔF508−CFTRを発現するフィッシャーのラット上皮(FRT)細胞(FRTΔF508−CFTR)を、本発明者らの光学アッセイにより同定された推定上のΔF508−CFTR調節因子に関してユッシング(Ussing)チャンバー実験に用いた。この細胞を、Costar Snapwell細胞培養インサート上で培養し、37℃および5%CO2にて5日間、5%ウシ胎仔血清、100U/mlペニシリン、および100μg/mlストレプトマイシンを添加したCoonの修飾Ham’sF−12培地中で培養した。化合物の増強因子活性を特徴付けるために使用前に、この細胞を、ΔF508−CFTRを補正するために、27℃で16〜48時間インキュベートした。補正化合物の活性を決定するため、この細胞を化合物の有無の下で、27℃または37℃にて24時間インキュベートした。
ΔF508−CFTRを安定に発現する、温度補正および試験化合物補正したNIH3T3細胞における肉眼的ΔF508−CFTR電流(IΔF508)は、有孔パッチ、全細胞記録を用いてモニターした。要するに、IΔF508の電圧クランプ記録を、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(patch−clamp amplifier)(Axon Instruments Inc.,Foster City,CA)を用いて室温で行った。全ての記録は、10kHzおよび1kHzでの低域フィルターのサンプリング頻度で得た。ピペットを細胞内溶液で満たしたとき、それは5〜6MΩの抵抗性を有した。これらの記録条件下で、室温でのCl−(ECl)の計算した逆転電位は、−28mVであった。全ての記録は、シール抵抗>20GΩおよび直列抵抗<15MΩを有した。パルス発生、データ収集、および分析は、Clampex 8(Axon Instruments Inc.)と併用してDigidata 1320 A/Dインターフェースを備えたPCを用いて行った。浴は、250μl未満の食塩水を含み、重力駆動式の灌流システムを用いて、2ml/分の流速で連続的に灌流させた。
Claims (38)
- 式Iもしくは式I’の化合物
Ar1は窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する5〜6員の芳香族単環式の環であって、該環は必要に応じて、5〜12員の単環または二環の、芳香族の、部分的に不飽和の、または飽和の環であり、ここで各々の環は、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含み、Ar1は各々独立して−WRWから選択されるm個の置換基を有しており;
Wは結合または必要に応じて置換されているC1−C6アルキリデン鎖であって、Wの最大2個のメチレン単位が必要に応じてかつ独立して、O、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−C(O)NR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−によって置換されており;
RWは独立してR’、ハロ、シアノ、CF3、CHF2、OCHF2、Me、Et、CH(Me)2、CHMeEt、n−プロピル、t−ブチル、OH、OMe、OEt、OPh、O−フルオロフェニル、O−ジフルオロフェニル、O−メトキシフェニル、O−トリル、O−ベンジル、SMe、SCF3、SCHF2、SEt、CH2CN、NH2、NHMe、N(Me)2、NHEt、N(Et)2、C(O)CH3、C(O)Ph、C(O)NH2、SPh、SO2−(アミノ−ピリジル)、SO2NH2、SO2Ph、SO2NHPh、SO2−N−モルホリノ、SO2−N−ピロリジル、N−ピロリル、N−モルホリノ、1−ピペリジル、フェニル、ベンジル、(シクロヘキシル−メチルアミノ)メチル、4−メチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン−2−イル、ベンズイミダゾール−2イル、フラン−2−イル、4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、3−(4’−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、NHC(O)Me、NHC(O)Et、NHC(O)Ph、またはNHSO2Meであり;
mは0〜5であり;
kは0〜2であり;
各々のR1は独立して−X−RXであり;
Xは結合であるかまたは必要に応じて置換されているC1−C6アルキリデン鎖であって、ここでXの最大2個のメチレン単位が必要に応じてかつ独立して−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−によって置換されており;
RXは独立して、R’、ハロ、NO2、CN、CF3、またはOCF3であり;
R2は水素であり;
R3は水素であり;
R4は水素または必要に応じて−X−RXで置換されたC1−6脂肪族基であり;
R’は独立して水素、あるいはC1−C8脂肪族基、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する3〜8員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環式の環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の二環式の環系から選択される必要に応じて置換されている基から選択され;あるいはR’の2つの出現がそれらが結合される原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている3〜12員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成する、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩 - Ar1が:
A1およびA2が一緒になって、8〜14員の芳香族、二環式または三環式の芳香族環であって、ここで各々の環が、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含む、請求項1に記載の化合物。 - A1が、0〜4個のヘテロ原子を有している必要に応じて置換されている6員の芳香族環であり、該ヘテロ原子が窒素である、請求項2に記載の化合物。
- A1が、必要に応じて置換されているフェニルである、請求項2に記載の化合物。
- A2が、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有している必要に応じて置換されている6員の芳香族環である、請求項2に記載の化合物。
- A2が、窒素、酸素またはイオウから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有している必要に応じて置換されている5員の芳香族環である、請求項2に記載の化合物。
- A2が、1〜2個の窒素原子を有している5員の芳香族環である、請求項2に記載の化合物。
- A2が:
- R2およびR4が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1が水素である、請求項9に記載の化合物。
- 前記化合物が式IIA、式IIA’、式IIB、または式IIB’:
- 前記化合物が式IIIA、式IIIA’、式IIIB、式IIIB’、式IIIC、式IIIC’、式IIID、式IIID’、式IIIE、または式IIIE’:
X1、X2、X3、X4およびX5の各々がCHまたはNから独立して選択され;かつX6がO、S,またはNR’である、請求項2に記載の化合物。 - 式IIIAまたは式IIIA’におけるX1、X2、X3、X4、およびX5の各々がCHである、請求項12に記載の化合物。
- X1、X2、X3、X4、およびX5が式IIIAまたは式IIIA’の化合物中で一緒になって、ピリジル、ピラジニル、またはピリミジニルから選択される必要に応じて置換されている環である、請求項12に記載の化合物。
- X1、X2、X3、またはX5が式IIIB、式IIIB’、式IIIC、または式IIIC’、式IIID、式IIID’の化合物における環A2と一緒になって、以下:
請求項12に記載の化合物。 - 前記化合物が、式IVA、式IVA’、式IVB、式IVB’、式IVC、または式IVC’:
- 環A2が、O、SまたはNから選択される0〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換されている、飽和、不飽和、または芳香族の5〜7員の環である、請求項16に記載の化合物。
- 前記化合物が式VA−1または式VA−1’:
式中、各々のWRW2およびWRW4が独立して、水素、CN、CF3、OCF3、ハロ、C1−C6の直鎖または分枝のアルキル、3〜12員の脂環式、フェニル、C5−C10ヘテロアリールまたはC3−C7複素環式基から選択され、ここで該ヘテロアリールまたは複素環式基は、O、S、またはNから選択される最大3個のヘテロ原子を有し、ここで該WRW2およびWRW4は独立してかつ必要に応じて、−OR’、−CF3、−OCF3、SR’、S(O)R’、SO2R’、−SCF3、ハロ、CN、−COOR’、−COR’、−O(CH2)2N(R’)(R’)、−O(CH2)N(R’)(R’)、−CON(R’)(R’)、−(CH2)2OR’、−(CH2)OR’、CH2CN、必要に応じて置換されているフェニルまたはフェノキシ、−N(R’)(R’)、−NR’C(O)OR’、−NR’C(O)R’、−(CH2)2N(R’)(R’)、または−(CH2)N(R’)(R’)から選択される最大3個の置換基で置換されており;
WRW5は、水素、ハロ、−OH、NH2、CN、CHF2、NHR’、N(R’)2、−NHC(O)R’、−NHC(O)OR’、NHSO2R’、−OR’、CH2OH、CH2N(R’)2、C(O)OR’、C(O)N(R’)2、SO2NHR’、SO2N(R’)2、OSO2N(R’)2、OSO2CF3、またはCH2NHC(O)OR’から選択される、請求項16に記載の化合物。 - 前記化合物が式VA−2または式VA−2’:
環Bが−Q−RQの最大n個の出現で必要に応じて置換されている5〜7員の単環式または二環式、複素環式またはヘテロアリール環であって、
QがWであり;
RQがRWであり;
mが0〜4であり;かつ
nが0〜4である、
請求項16に記載の化合物。 - 前記化合物が式VA−3または式VA−3’:
環Bが−Q−RQの最大n個の出現で必要に応じて置換されている5〜7員の単環式または二環式、複素環式またはヘテロアリール環であって、
QがWであり;
RQがRWであり;
mが0〜4であり;かつ
nが0〜4である、
請求項16に記載の化合物。 - 前記化合物が式VB−1または式VB−1’:
RW1が水素またはC1−C6脂肪族であり;
各々のRW3が水素またはC1−C6脂肪族であるか;
または必要に応じて両方のRW3が一緒になってO、SもしくはNR’から選択される最大2個のヘテロ原子を有しているC3−C6シクロアルキルまたは複素環式の環を形成し、ここで該環が必要に応じて最大2個のWRW置換基で置換されており;かつ
mが0〜4である、
請求項16に記載の化合物。 - WRW1が水素、C1−C6脂肪族、C(O)C1−C6脂肪族、またはC(O)OC1−C6脂肪族である、請求項21に記載の化合物。
- 各々のRW3が水素、C1−C4アルキルであるか;あるいは両方のRW3が一緒になってC3−C6の脂環式環、またはO、SもしくはNから選択される最大2個のヘテロ原子を有する5〜7員の複素環式環を形成し、ここで該脂環式または複素環式環がWRW1から選択される最大3個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項21に記載の化合物。
- 前記化合物が式VB−2または式VB−2’:
環A2がフェニルまたは5〜6員のヘテロアリール環であり、ここで環A2および該環に縮合したフェニル環が一緒になって、WRWから独立して選択される4個までの置換基を有し;かつ
mが0〜4である、請求項16に記載の化合物。 - 環A2がピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、またはトリアゾリルから選択される、必要に応じて置換されている5員の環である、請求項24に記載の化合物。
- 環A2が:
- 前記化合物が式VB−3または式VB−3’:
G4が水素、ハロ、CN、CF3、CHF2、CH2F、必要に応じて置換されているC1−C6脂肪族、アリール−C1−C6アルキル、またはフェニルであり、ここでG4が最大4個のWRW置換基で必要に応じて置換されており;ここで該C1−C6脂肪族またはC1−C6アルキルの最大2個のメチレン単位が−CO−、−CONR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−で必要に応じて置換されており;
G5が水素、CN、または必要に応じて置換されているC1−C6脂肪族であり;
ここで該インドール環系がさらに、WRWから独立して選択される最大3個の置換基で必要に応じて置換されている、請求項26に記載の化合物。 - G4が水素であり、かつG5がC1−C6脂肪族であり、かつ該脂肪族がC1−C6アルキル、ハロ、シアノ、またはCF3で必要に応じて置換されており、かつ該C1−C6脂肪族またはC1−C6アルキルの最大2個のメチレン単位が、−CO−、−CONR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−で必要に応じて置換されている、請求項27に記載の化合物。
- G4が水素であり、かつG5がシアノ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、t−ブチル、シアノメチル、メトキシエチル、CH2C(O)OMe、(CH2)2−NHC(O)O−tert−But、またはシクロペンチルである、請求項27に記載の化合物。
- G5が水素、CNまたはCF3であり、かつG4がハロ、C1−C6脂肪族またはフェニルであり、該脂肪族またはフェニルが、C1−C6アルキル、ハロ、シアノ、またはCF3で必要に応じて置換されており、該C1−C6脂肪族またはC1−C6アルキルの最大2個のメチレン単位が、−CO−、−CONR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’CO−、−S−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−で必要に応じて置換されている、請求項27に記載の化合物。
- G5が水素、CNまたはCF3であり、かつG4がハロ、エトキシカルボニル、t−ブチル、2−メトキシフェニル、2−エトキシフェニル、(4−C(O)NH(CH2)2−NMe2)−フェニル、2−メトキシ−4−クロロ−フェニル、ピリジン−3−イル、4−イソプロピルフェニル、2,6−ジメトキシフェニル、sec−ブチルアミノカルボニル、エチル、t−ブチル、またはピペリジン−1−イルカルボニルである、請求項30に記載の化合物。
- 前記化合物が表1から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の式Iの化合物および薬学的に受容可能な担体またはアジュバントを含んでいる薬学的組成物。
- 前記組成物が、粘液溶解剤、気管支拡張薬、抗生物質、抗感染剤、抗炎症剤、CFTR調節因子、または栄養剤から選択される追加の薬剤を含む、請求項33に記載の組成物。
- 前記CFTRと式Iの化合物:
Ar1は窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有している5〜6員の芳香族単環式の環であって、該環は必要に応じて5〜12員の単環または二環の、芳香族の、部分的に不飽和の、または飽和の環に結合されており、ここで各々の環は、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を含み、ここでAr1は各々独立して−WRWから選択されるm個の置換基を有しており;
Wは結合であるか、または必要に応じて置換されているC1−C6アルキリデン鎖であって、ここでWの最大2個のメチレン単位は必要に応じてかつ独立して、O、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−C(O)NR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−によって置換されており;
RWは独立してR’、ハロ、シアノ、CF3、CHF2、OCHF2、Me、Et、CH(Me)2、CHMeEt、n−プロピル、t−ブチル、OH、OMe、OEt、OPh、O−フルオロフェニル、O−ジフルオロフェニル、O−メトキシフェニル、O−トリル、O−ベンジル、SMe、SCF3、SCHF2、SEt、CH2CN、NH2、NHMe、N(Me)2、NHEt、N(Et)2、C(O)CH3、C(O)Ph、C(O)NH2、SPh、SO2−(アミノ−ピリジル)、SO2NH2、SO2Ph、SO2NHPh、SO2−N−モルホリノ、SO2−N−ピロリジル、N−ピロリル、N−モルホリノ、1−ピペリジル、フェニル、ベンジル、(シクロヘキシル−メチルアミノ)メチル、4−メチル−2,4−ジヒドロ−ピラゾール−3−オン−2−イル、ベンズイミダゾール−2−イル、フラン−2−イル、4−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル、3−(4’−クロロフェニル)−[1,2,4]オキサジアゾール−5−イル、NHC(O)Me、NHC(O)Et、NHC(O)Ph、またはNHSO2Meであり;
mは0〜5であり;
kは0〜2であり;
各々のR1は独立して−X−RXであり;
Xは結合であるか、または必要に応じて置換されているC1−C6アルキリデン鎖であって、ここでXの最大2個のメチレン単位は必要に応じてかつ独立して、−CO−、−CS−、−COCO−、−CONR’−、−CONR’NR’−、−CO2−、−OCO−、−NR’CO2−、−O−、−NR’CONR’−、−OCONR’−、−NR’NR’、−NR’NR’CO−、−NR’CO−、−S−、−SO、−SO2−、−NR’−、−SO2NR’−、NR’SO2−、または−NR’SO2NR’−によって置換されており;
RXは独立してR’、ハロ、NO2、CN、CF3またはOCF3であり;
R2は水素であり;
R3は水素であり;
R4は水素または必要に応じて−X−RXで置換されたC1−6脂肪族基であり;
R’は独立して、水素、あるいは窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有するC1−C8脂肪族基、3〜8員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環式の環、または窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜5個のヘテロ原子を有する8〜12員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の二環式の環系、から選択される必要に応じて置換されている基であるか;あるいはR’の2つの出現が、それが結合されている原子と一緒になって、窒素、酸素もしくはイオウから独立して選択される0〜4個のヘテロ原子を有する、必要に応じて飽和された3〜12員の飽和、部分的に不飽和もしくは完全に不飽和の単環式もしくは二環式の環を形成する、
方法。 - 患者における疾患を処置またはその重篤度を軽減する方法であって、該疾患は、嚢胞性線維症、遺伝性肺気腫、遺伝性ヘモクロマトーシス、凝固−線維素溶解欠損症、例えば、プロテインC欠損症、1型遺伝性血管浮腫、脂質処理欠損症、例えば、家族性高コレステロール血症、1型カイロミクロン血症、無βリポタンパク質血症、リソソーム蓄積症、例えば、I−細胞病/偽ハーラー症候群、ムコ多糖症、サンドホフ病/テイ・サックス病、クリーグラー・ナジャー病II型、多腺内分泌障害/高インスリン血症、真性糖尿病、ラロン小人症、ミエロペルオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能低下症、黒色腫、グリカノシスCDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性線維素原減少症、ACT欠損症、尿崩症(DI)、神経身体的尿崩症、腎性尿崩症、シャルコー・マリー・ツース病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、神経変性疾患、例えば、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、ピック病、各種のポリグルタミン神経障害、例えば、ハンチントン、脊髄小脳失調I型、脊髄性および延髄性筋萎縮、歯状核赤核蒼球ルイ体萎縮症、および筋緊張性ジストロフィー症、ならびに海綿状脳症、例えば、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質プロセシング欠陥に起因)、ファブリー病、ストロイスラー・シャインカー症候群、COPD、ドライアイ疾患、またはシェーグレン病から選択され、該方法は、請求項1に記載の式Iの化合物の有効量を該患者に投与することを包含する、方法。
- インビトロまたはインビボにおいて生物学的サンプル中のCFTRまたはそのフラグメントの活性を測定における使用のためのキットであって:
(i)請求項1に記載の式Iの化合物を含む組成物と;
(ii)a)該組成物と該生物学的サンプルとを接触させる工程;
b)該CFTRまたはそのフラグメントの活性を測定する工程、
のための説明書と、
を備えるキット。 - 請求項37に記載のキットであって、
a)追加の組成物と前記生物学的サンプルとを接触させる工程と;
b)該追加の化合物の存在下で前記CFTRまたはそのフラグメントの活性を測定する工程と;
c)該追加の化合物の存在下での該CFTRの活性と、式Iの化合物の存在下でのCFTRの密度とを比較する工程、
のための説明書をさらに備える、キット。
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