JP2010527232A - 上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応を予測する生物学的マーカー - Google Patents
上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応を予測する生物学的マーカー Download PDFInfo
- Publication number
- JP2010527232A JP2010527232A JP2010503089A JP2010503089A JP2010527232A JP 2010527232 A JP2010527232 A JP 2010527232A JP 2010503089 A JP2010503089 A JP 2010503089A JP 2010503089 A JP2010503089 A JP 2010503089A JP 2010527232 A JP2010527232 A JP 2010527232A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- phosphorylated
- protein
- histone
- tumor
- chain
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 title claims abstract description 196
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 53
- 230000004044 response Effects 0.000 title claims description 7
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 title description 79
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 title description 76
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 title description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 157
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 claims abstract description 120
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 115
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 109
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 68
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 claims abstract description 66
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims abstract description 63
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 claims abstract description 7
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims abstract 8
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims abstract 8
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 342
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 190
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 182
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 181
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 63
- -1 HSP90alpha Proteins 0.000 claims description 62
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 claims description 46
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 claims description 46
- 101000775053 Homo sapiens Neuroblast differentiation-associated protein AHNAK Proteins 0.000 claims description 44
- 102000002356 Nectin Human genes 0.000 claims description 44
- 108060005251 Nectin Proteins 0.000 claims description 44
- 102100031837 Neuroblast differentiation-associated protein AHNAK Human genes 0.000 claims description 44
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 claims description 43
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 claims description 38
- 102000004899 14-3-3 Proteins Human genes 0.000 claims description 37
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 33
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 claims description 29
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 102100027833 14-3-3 protein sigma Human genes 0.000 claims description 26
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 26
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 26
- 102000017286 Histone H2A Human genes 0.000 claims description 25
- 108050005231 Histone H2A Proteins 0.000 claims description 25
- 102000054078 gamma Catenin Human genes 0.000 claims description 25
- 108010084448 gamma Catenin Proteins 0.000 claims description 25
- 101000829367 Homo sapiens Src substrate cortactin Proteins 0.000 claims description 24
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims description 24
- 102100023719 Src substrate cortactin Human genes 0.000 claims description 24
- 108091005981 phosphorylated proteins Proteins 0.000 claims description 24
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims description 24
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 claims description 23
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 23
- 102100040685 14-3-3 protein zeta/delta Human genes 0.000 claims description 22
- 102100033404 Acidic leucine-rich nuclear phosphoprotein 32 family member E Human genes 0.000 claims description 22
- 101710170713 Acidic leucine-rich nuclear phosphoprotein 32 family member E Proteins 0.000 claims description 22
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical group [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 102000000584 Calmodulin Human genes 0.000 claims description 22
- 108010041952 Calmodulin Proteins 0.000 claims description 22
- 102100020903 Ezrin Human genes 0.000 claims description 22
- 102100033067 Growth factor receptor-bound protein 2 Human genes 0.000 claims description 22
- 102000006479 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoproteins Human genes 0.000 claims description 22
- 108010019372 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoproteins Proteins 0.000 claims description 22
- 101000964898 Homo sapiens 14-3-3 protein zeta/delta Proteins 0.000 claims description 22
- 101000871017 Homo sapiens Growth factor receptor-bound protein 2 Proteins 0.000 claims description 22
- 102100021435 Macrophage-stimulating protein receptor Human genes 0.000 claims description 22
- 101710196759 Macrophage-stimulating protein receptor Proteins 0.000 claims description 22
- 102100022678 Nucleophosmin Human genes 0.000 claims description 22
- 108010025568 Nucleophosmin Proteins 0.000 claims description 22
- 108010054050 Plectin Proteins 0.000 claims description 22
- 102100030477 Plectin Human genes 0.000 claims description 22
- 102100036490 Protein diaphanous homolog 1 Human genes 0.000 claims description 22
- 101710158942 Protein diaphanous homolog 1 Proteins 0.000 claims description 22
- 102100022340 SHC-transforming protein 1 Human genes 0.000 claims description 22
- 108010040625 Transforming Protein 1 Src Homology 2 Domain-Containing Proteins 0.000 claims description 22
- 102100029887 Translationally-controlled tumor protein Human genes 0.000 claims description 22
- 101710157927 Translationally-controlled tumor protein Proteins 0.000 claims description 22
- 108090000848 Ubiquitin Proteins 0.000 claims description 22
- 102000044159 Ubiquitin Human genes 0.000 claims description 22
- 102100035161 c-Myc-binding protein Human genes 0.000 claims description 22
- 101710193923 c-Myc-binding protein Proteins 0.000 claims description 22
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 22
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 22
- 108010055671 ezrin Proteins 0.000 claims description 22
- 108010025934 hnRNP A2 Proteins 0.000 claims description 22
- 102100028906 Catenin delta-1 Human genes 0.000 claims description 21
- 102100035118 LIM and SH3 domain protein 1 Human genes 0.000 claims description 21
- 101710162163 LIM and SH3 domain protein 1 Proteins 0.000 claims description 21
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N nicotinic acid amide Natural products NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 102100035071 Vimentin Human genes 0.000 claims description 20
- 108010065472 Vimentin Proteins 0.000 claims description 20
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 20
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 20
- 102000010091 Cold shock domains Human genes 0.000 claims description 19
- 108050001774 Cold shock domains Proteins 0.000 claims description 19
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 claims description 19
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 claims description 19
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 claims description 19
- 210000005048 vimentin Anatomy 0.000 claims description 19
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 18
- 102100029374 Adapter molecule crk Human genes 0.000 claims description 17
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 claims description 17
- 108050008974 14-3-3 protein sigma Proteins 0.000 claims description 15
- 108010057275 Plakophilins Proteins 0.000 claims description 15
- 102000003753 Plakophilins Human genes 0.000 claims description 15
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 claims description 14
- 102000007456 Peroxiredoxin Human genes 0.000 claims description 14
- 108030002458 peroxiredoxin Proteins 0.000 claims description 14
- 102000016362 Catenins Human genes 0.000 claims description 13
- 108010067316 Catenins Proteins 0.000 claims description 13
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 13
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 13
- 102100036434 THO complex subunit 4 Human genes 0.000 claims description 13
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 12
- 101710161661 14-3-3 protein beta/alpha Proteins 0.000 claims description 11
- 101710191812 14-3-3 protein gamma Proteins 0.000 claims description 11
- 101710183121 14-3-3 protein zeta/delta Proteins 0.000 claims description 11
- 102000052553 3-Hydroxyacyl CoA Dehydrogenase Human genes 0.000 claims description 11
- 108700020831 3-Hydroxyacyl-CoA Dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 11
- 102100026105 3-ketoacyl-CoA thiolase, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 11
- 102100033400 4F2 cell-surface antigen heavy chain Human genes 0.000 claims description 11
- 102100021308 60S ribosomal protein L23 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710187798 60S ribosomal protein L23 Proteins 0.000 claims description 11
- 101710200680 ATP synthase gamma chain Proteins 0.000 claims description 11
- 102100030088 ATP-dependent RNA helicase A Human genes 0.000 claims description 11
- 101710164022 ATP-dependent RNA helicase A Proteins 0.000 claims description 11
- 108010006229 Acetyl-CoA C-acetyltransferase Proteins 0.000 claims description 11
- 101710159080 Aconitate hydratase A Proteins 0.000 claims description 11
- 101710159078 Aconitate hydratase B Proteins 0.000 claims description 11
- 102000000665 Acyl-CoA desaturases Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000656 Annexin A6 Proteins 0.000 claims description 11
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 claims description 11
- 102000015279 Basigin Human genes 0.000 claims description 11
- 108010064528 Basigin Proteins 0.000 claims description 11
- 102100026346 Brain-specific angiogenesis inhibitor 1-associated protein 2 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710094962 Brain-specific angiogenesis inhibitor 1-associated protein 2 Proteins 0.000 claims description 11
- 101150012716 CDK1 gene Proteins 0.000 claims description 11
- 102100029398 Calpain small subunit 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710131373 Calpain small subunit 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100028914 Catenin beta-1 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710174494 Catenin beta-1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000003908 Cathepsin D Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000258 Cathepsin D Proteins 0.000 claims description 11
- 101000986346 Chironomus tentans High mobility group protein I Proteins 0.000 claims description 11
- 102100026127 Clathrin heavy chain 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710123900 Clathrin heavy chain 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000004360 Cofilin 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000996 Cofilin 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 101000807296 Crocosmia x crocosmiiflora Myricetin 3-O-rhamnosyltransferase UGT77B2 Proteins 0.000 claims description 11
- 101710106279 Cyclin-dependent kinase 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100032857 Cyclin-dependent kinase 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 108010061635 Cystatin B Proteins 0.000 claims description 11
- 102100026891 Cystatin-B Human genes 0.000 claims description 11
- 102100028285 DNA repair protein REV1 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710203739 DNA repair protein REV1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000005707 Desmoglein 2 Human genes 0.000 claims description 11
- 108010045583 Desmoglein 2 Proteins 0.000 claims description 11
- 108010042091 Dodecenoyl-CoA Isomerase Proteins 0.000 claims description 11
- 101001081251 Drosophila melanogaster Protein held out wings Proteins 0.000 claims description 11
- 102000015782 Electron Transport Complex III Human genes 0.000 claims description 11
- 108010024882 Electron Transport Complex III Proteins 0.000 claims description 11
- 101100059559 Emericella nidulans (strain FGSC A4 / ATCC 38163 / CBS 112.46 / NRRL 194 / M139) nimX gene Proteins 0.000 claims description 11
- 101001107591 Encephalitozoon cuniculi (strain GB-M1) ADP,ATP carrier protein 2 Proteins 0.000 claims description 11
- 108700041152 Endoplasmic Reticulum Chaperone BiP Proteins 0.000 claims description 11
- 102100021451 Endoplasmic reticulum chaperone BiP Human genes 0.000 claims description 11
- 102100021821 Enoyl-CoA delta isomerase 1, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 11
- 108010087894 Fatty acid desaturases Proteins 0.000 claims description 11
- 108010091824 Focal Adhesion Kinase 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100037813 Focal adhesion kinase 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 108010057784 Fusion Regulatory Protein-1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000004130 Fusion Regulatory Protein-1 Human genes 0.000 claims description 11
- 108010001498 Galectin 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000000802 Galectin 3 Human genes 0.000 claims description 11
- 108010001517 Galectin 3 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100021736 Galectin-1 Human genes 0.000 claims description 11
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 claims description 11
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 claims description 11
- 102100036242 HLA class II histocompatibility antigen, DQ alpha 2 chain Human genes 0.000 claims description 11
- 102000049982 HMGA2 Human genes 0.000 claims description 11
- 108700039143 HMGA2 Proteins 0.000 claims description 11
- 108700010012 HMGN1 Proteins 0.000 claims description 11
- 108700010011 HMGN2 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000055206 HMGN2 Human genes 0.000 claims description 11
- 101150112743 HSPA5 gene Proteins 0.000 claims description 11
- 102100023434 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A0 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710203706 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein A0 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100034000 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein F Human genes 0.000 claims description 11
- 102100033997 Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein H3 Human genes 0.000 claims description 11
- 108010052492 Heterogeneous-Nuclear Ribonucleoprotein Group F-H Proteins 0.000 claims description 11
- 102100037487 Histone H1.0 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710192083 Histone H1.0 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100023917 Histone H1.10 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100039855 Histone H1.2 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710192074 Histone H1.2 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100027369 Histone H1.4 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710192078 Histone H1.4 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100030650 Histone H2B type 1-H Human genes 0.000 claims description 11
- 102100030649 Histone H2B type 1-J Human genes 0.000 claims description 11
- 102100034523 Histone H4 Human genes 0.000 claims description 11
- 101000760079 Homo sapiens 14-3-3 protein epsilon Proteins 0.000 claims description 11
- 101000723517 Homo sapiens 14-3-3 protein gamma Proteins 0.000 claims description 11
- 101000723509 Homo sapiens 14-3-3 protein sigma Proteins 0.000 claims description 11
- 101000930801 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DQ alpha 2 chain Proteins 0.000 claims description 11
- 101001017561 Homo sapiens Heterogeneous nuclear ribonucleoprotein H3 Proteins 0.000 claims description 11
- 101000905024 Homo sapiens Histone H1.10 Proteins 0.000 claims description 11
- 101001067891 Homo sapiens Histone H2AX Proteins 0.000 claims description 11
- 101001084676 Homo sapiens Histone H2B type 1-H Proteins 0.000 claims description 11
- 101001084678 Homo sapiens Histone H2B type 1-J Proteins 0.000 claims description 11
- 101000605020 Homo sapiens Large neutral amino acids transporter small subunit 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 101000734646 Homo sapiens Programmed cell death protein 6 Proteins 0.000 claims description 11
- 108010013214 Hyaluronan Receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 102000018866 Hyaluronan Receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 102100036341 Importin-4 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710125768 Importin-4 Proteins 0.000 claims description 11
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 claims description 11
- ZSBXGIUJOOQZMP-UHFFFAOYSA-N Isomatrine Natural products C1CCC2CN3C(=O)CCCC3C3C2N1CCC3 ZSBXGIUJOOQZMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 102100033511 Keratin, type I cytoskeletal 17 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100033420 Keratin, type I cytoskeletal 19 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100023974 Keratin, type II cytoskeletal 7 Human genes 0.000 claims description 11
- 108010066325 Keratin-17 Proteins 0.000 claims description 11
- 108010066302 Keratin-19 Proteins 0.000 claims description 11
- 108010070507 Keratin-7 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100024580 L-lactate dehydrogenase B chain Human genes 0.000 claims description 11
- 101710133532 L-lactate dehydrogenase B chain Proteins 0.000 claims description 11
- 102100026517 Lamin-B1 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100038204 Large neutral amino acids transporter small subunit 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100020983 Lysosome membrane protein 2 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710165448 Lysosome membrane protein 2 Proteins 0.000 claims description 11
- ZSBXGIUJOOQZMP-JLNYLFASSA-N Matrine Chemical compound C1CC[C@H]2CN3C(=O)CCC[C@@H]3[C@@H]3[C@H]2N1CCC3 ZSBXGIUJOOQZMP-JLNYLFASSA-N 0.000 claims description 11
- 102100039560 Microtubule-associated protein RP/EB family member 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710099411 Microtubule-associated protein RP/EB family member 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000000562 Monocarboxylic Acid Transporters Human genes 0.000 claims description 11
- 108010075393 Myeloid-Lymphoid Leukemia Protein Proteins 0.000 claims description 11
- 102000008037 Myeloid-Lymphoid Leukemia Protein Human genes 0.000 claims description 11
- 102000016349 Myosin Light Chains Human genes 0.000 claims description 11
- 108010067385 Myosin Light Chains Proteins 0.000 claims description 11
- 102100036640 Myosin-10 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710115163 Myosin-10 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100038938 Myosin-9 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710204108 Myosin-9 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100035383 NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 9, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 11
- 101710185438 NADH dehydrogenase [ubiquinone] 1 alpha subcomplex subunit 9, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 11
- ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N NADPH Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 ACFIXJIJDZMPPO-NNYOXOHSSA-N 0.000 claims description 11
- 102100023058 NHP2-like protein 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710177157 NHP2-like protein 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 claims description 11
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 claims description 11
- 102000003940 Occludin Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000304 Occludin Proteins 0.000 claims description 11
- 102100027370 Parathymosin Human genes 0.000 claims description 11
- 101710178700 Parathymosin Proteins 0.000 claims description 11
- 102000010292 Peptide Elongation Factor 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 108010077524 Peptide Elongation Factor 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100033073 Polypyrimidine tract-binding protein 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710132817 Polypyrimidine tract-binding protein 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100021231 Pre-mRNA-processing-splicing factor 8 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710107104 Pre-mRNA-processing-splicing factor 8 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100031156 Prohibitin-2 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710098058 Prohibitin-2 Proteins 0.000 claims description 11
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 claims description 11
- 102000006010 Protein Disulfide-Isomerase Human genes 0.000 claims description 11
- 108700039882 Protein Glutamine gamma Glutamyltransferase 2 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000005569 Protein Phosphatase 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 108010059000 Protein Phosphatase 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100029811 Protein S100-A11 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100032421 Protein S100-A6 Human genes 0.000 claims description 11
- 108050005326 Protein kinase C, delta Proteins 0.000 claims description 11
- 102000017332 Protein kinase C, delta Human genes 0.000 claims description 11
- 102100038095 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase 2 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100037925 Prothymosin alpha Human genes 0.000 claims description 11
- 102100027384 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src Human genes 0.000 claims description 11
- 101710122944 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase Src Proteins 0.000 claims description 11
- 108020005115 Pyruvate Kinase Proteins 0.000 claims description 11
- 102000013009 Pyruvate Kinase Human genes 0.000 claims description 11
- 102000044126 RNA-Binding Proteins Human genes 0.000 claims description 11
- 102100024939 RNA-binding motif protein, X chromosome Human genes 0.000 claims description 11
- 101710176041 RNA-binding motif protein, X chromosome Proteins 0.000 claims description 11
- 101710105008 RNA-binding protein Proteins 0.000 claims description 11
- 102100025902 RNA-binding protein 3 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100038461 RNA-binding protein Nova-2 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710189544 RNA-binding protein Nova-2 Proteins 0.000 claims description 11
- 101710118046 RNA-directed RNA polymerase Proteins 0.000 claims description 11
- 230000010799 Receptor Interactions Effects 0.000 claims description 11
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100025642 Rho GDP-dissociation inhibitor 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710121282 Rho GDP-dissociation inhibitor 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000004389 Ribonucleoproteins Human genes 0.000 claims description 11
- 108010081734 Ribonucleoproteins Proteins 0.000 claims description 11
- 102100027160 RuvB-like 1 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710111834 RuvB-like 1 Proteins 0.000 claims description 11
- 108010012219 Ryanodine Receptor Calcium Release Channel Proteins 0.000 claims description 11
- 102100032124 Ryanodine receptor 3 Human genes 0.000 claims description 11
- 108010005260 S100 Calcium Binding Protein A6 Proteins 0.000 claims description 11
- 108010005173 SERPIN-B5 Proteins 0.000 claims description 11
- 108091006313 SLC3A2 Proteins 0.000 claims description 11
- 101100111629 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) KAR2 gene Proteins 0.000 claims description 11
- 102100030333 Serpin B5 Human genes 0.000 claims description 11
- 102100022775 Small nuclear ribonucleoprotein Sm D3 Human genes 0.000 claims description 11
- 108050003120 Small nuclear ribonucleoprotein Sm D3 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100024172 Stomatin-like protein 2, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 11
- 101710196524 Stomatin-like protein 2, mitochondrial Proteins 0.000 claims description 11
- 102000004535 Tankyrases Human genes 0.000 claims description 11
- 108010017601 Tankyrases Proteins 0.000 claims description 11
- 102000011154 Tight junction protein ZO-1 Human genes 0.000 claims description 11
- 108050001370 Tight junction protein ZO-1 Proteins 0.000 claims description 11
- 108020004530 Transaldolase Proteins 0.000 claims description 11
- 102100028601 Transaldolase Human genes 0.000 claims description 11
- 102100024180 Transmembrane emp24 domain-containing protein 10 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710188425 Transmembrane emp24 domain-containing protein 10 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100021788 Tyrosine-protein kinase Yes Human genes 0.000 claims description 11
- 101710107570 Tyrosine-protein kinase Yes Proteins 0.000 claims description 11
- 101710086977 Tyrosine-protein kinase transforming protein Src Proteins 0.000 claims description 11
- 108010072724 U2 Small Nuclear Ribonucleoprotein Proteins 0.000 claims description 11
- 102000006986 U2 Small Nuclear Ribonucleoprotein Human genes 0.000 claims description 11
- 101710187938 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase Proteins 0.000 claims description 11
- 102100021017 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 5 Human genes 0.000 claims description 11
- 101710167640 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 5 Proteins 0.000 claims description 11
- 101100273808 Xenopus laevis cdk1-b gene Proteins 0.000 claims description 11
- 101710160220 Zinc finger protein 64 Proteins 0.000 claims description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 11
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N adenyl group Chemical class N1=CN=C2N=CNC2=C1N GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 102000012012 beta Karyopherins Human genes 0.000 claims description 11
- 108010075890 beta Karyopherins Proteins 0.000 claims description 11
- 108010031971 delta catenin Proteins 0.000 claims description 11
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 11
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims description 11
- 108020002231 fibrillarin Proteins 0.000 claims description 11
- 102000005525 fibrillarin Human genes 0.000 claims description 11
- 102000004963 gamma-Synuclein Human genes 0.000 claims description 11
- 108090001121 gamma-Synuclein Proteins 0.000 claims description 11
- 101150028578 grp78 gene Proteins 0.000 claims description 11
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical class N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 108010052263 lamin B1 Proteins 0.000 claims description 11
- 108010008094 laminin alpha 3 Proteins 0.000 claims description 11
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 11
- 229930014456 matrine Natural products 0.000 claims description 11
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims description 11
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 11
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 11
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 claims description 11
- 238000005192 partition Methods 0.000 claims description 11
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 claims description 11
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 11
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 11
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 11
- 102000016670 prohibitin Human genes 0.000 claims description 11
- 108010028138 prohibitin Proteins 0.000 claims description 11
- 108020003519 protein disulfide isomerase Proteins 0.000 claims description 11
- 108010014750 prothymosin alpha Proteins 0.000 claims description 11
- JJSYXNQGLHBRRK-SFEDZAPPSA-N ryanodine Chemical class O([C@@H]1[C@]([C@@]2([C@]3(O)[C@]45O[C@@]2(O)C[C@]([C@]4(CC[C@H](C)[C@H]5O)O)(C)[C@@]31O)C)(O)C(C)C)C(=O)C1=CC=CN1 JJSYXNQGLHBRRK-SFEDZAPPSA-N 0.000 claims description 11
- 102000004217 thyroid hormone receptors Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000721 thyroid hormone receptors Proteins 0.000 claims description 11
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims description 11
- 102000005751 Alcohol Oxidoreductases Human genes 0.000 claims description 10
- 108010031132 Alcohol Oxidoreductases Proteins 0.000 claims description 10
- 108090000670 Annexin A3 Proteins 0.000 claims description 10
- 102000004120 Annexin A3 Human genes 0.000 claims description 10
- 101710089785 BAG family molecular chaperone regulator 2 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100027961 BAG family molecular chaperone regulator 2 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100032537 Calpain-2 catalytic subunit Human genes 0.000 claims description 10
- 101710153737 Calpain-2 catalytic subunit Proteins 0.000 claims description 10
- 102100033843 Condensin complex subunit 1 Human genes 0.000 claims description 10
- 101710126411 Condensin complex subunit 1 Proteins 0.000 claims description 10
- 102100032249 Dystonin Human genes 0.000 claims description 10
- 102100026761 Eukaryotic translation initiation factor 5A-1 Human genes 0.000 claims description 10
- 102100040510 Galectin-3-binding protein Human genes 0.000 claims description 10
- 101710197901 Galectin-3-binding protein Proteins 0.000 claims description 10
- 108091008603 HGF receptors Proteins 0.000 claims description 10
- 102100022623 Hepatocyte growth factor receptor Human genes 0.000 claims description 10
- 102100027368 Histone H1.3 Human genes 0.000 claims description 10
- 101710192072 Histone H1.3 Proteins 0.000 claims description 10
- 101000919320 Homo sapiens Adapter molecule crk Proteins 0.000 claims description 10
- 101001016186 Homo sapiens Dystonin Proteins 0.000 claims description 10
- 101000578920 Homo sapiens Microtubule-actin cross-linking factor 1, isoforms 1/2/3/5 Proteins 0.000 claims description 10
- 102000000426 Integrin alpha6 Human genes 0.000 claims description 10
- 108010041100 Integrin alpha6 Proteins 0.000 claims description 10
- 102000012334 Integrin beta4 Human genes 0.000 claims description 10
- 108010022238 Integrin beta4 Proteins 0.000 claims description 10
- 108010021099 Lamin Type A Proteins 0.000 claims description 10
- 102000008201 Lamin Type A Human genes 0.000 claims description 10
- 102100028322 Microtubule-actin cross-linking factor 1, isoforms 1/2/3/5 Human genes 0.000 claims description 10
- 101710204259 Monocarboxylic acid transporter Proteins 0.000 claims description 10
- 108091007643 Phosphate carriers Proteins 0.000 claims description 10
- 102100034785 Programmed cell death protein 6 Human genes 0.000 claims description 10
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 claims description 10
- 102100037968 Ribonuclease inhibitor Human genes 0.000 claims description 10
- 101710141795 Ribonuclease inhibitor Proteins 0.000 claims description 10
- 229940122208 Ribonuclease inhibitor Drugs 0.000 claims description 10
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 claims description 10
- 102100024040 Signal transducer and activator of transcription 3 Human genes 0.000 claims description 10
- 101710176279 Tubulin beta-2 chain Proteins 0.000 claims description 10
- 102100036821 Tubulin beta-4B chain Human genes 0.000 claims description 10
- 102100030747 Very-long-chain enoyl-CoA reductase Human genes 0.000 claims description 10
- 101710185376 Very-long-chain enoyl-CoA reductase Proteins 0.000 claims description 10
- 108010085279 eukaryotic translation initiation factor 5A Proteins 0.000 claims description 10
- 108010066358 heat-shock protein 70.1 Proteins 0.000 claims description 10
- 108010025821 lamin C Proteins 0.000 claims description 10
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 claims description 10
- 101001082110 Acanthamoeba polyphaga mimivirus Eukaryotic translation initiation factor 4E homolog Proteins 0.000 claims description 9
- 102000003730 Alpha-catenin Human genes 0.000 claims description 9
- 108090000020 Alpha-catenin Proteins 0.000 claims description 9
- 102000008122 Casein Kinase I Human genes 0.000 claims description 9
- 108010049812 Casein Kinase I Proteins 0.000 claims description 9
- 108050004754 Catenin delta-1 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100040352 Heat shock 70 kDa protein 1A Human genes 0.000 claims description 9
- 102100034671 L-lactate dehydrogenase A chain Human genes 0.000 claims description 9
- 101710115390 L-lactate dehydrogenase A chain Proteins 0.000 claims description 9
- 102100030635 Leukocyte elastase inhibitor Human genes 0.000 claims description 9
- 101710091916 Leukocyte elastase inhibitor Proteins 0.000 claims description 9
- 108010064171 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 claims description 9
- 102000014944 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 claims description 9
- 108700035965 MEG3 Proteins 0.000 claims description 9
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 9
- 102100039427 Polyadenylate-binding protein 2 Human genes 0.000 claims description 9
- 101710139641 Polyadenylate-binding protein 2 Proteins 0.000 claims description 9
- 101710089369 Programmed cell death protein 6 Proteins 0.000 claims description 9
- 102100023075 Protein Niban 2 Human genes 0.000 claims description 9
- 101001135056 Rhizobium meliloti (strain 1021) Apolipoprotein N-acyltransferase Proteins 0.000 claims description 9
- 101710139420 THO complex subunit 4 Proteins 0.000 claims description 9
- 102000019316 Transgelin-2 Human genes 0.000 claims description 9
- 108050006805 Transgelin-2 Proteins 0.000 claims description 9
- 239000003591 leukocyte elastase inhibitor Substances 0.000 claims description 9
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 9
- 101710135378 pH 6 antigen Proteins 0.000 claims description 9
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000026 Caveolin 1 Proteins 0.000 claims description 8
- 102000003727 Caveolin 1 Human genes 0.000 claims description 8
- 108010031504 Crk Associated Substrate Protein Proteins 0.000 claims description 8
- 102000005417 Crk Associated Substrate Protein Human genes 0.000 claims description 8
- 101710109043 Eukaryotic translation initiation factor 3 subunit A Proteins 0.000 claims description 8
- 101710109047 Eukaryotic translation initiation factor 3 subunit B Proteins 0.000 claims description 8
- 102100035045 Eukaryotic translation initiation factor 3 subunit C Human genes 0.000 claims description 8
- 101710109030 Eukaryotic translation initiation factor 3 subunit C Proteins 0.000 claims description 8
- 102000013366 Filamin Human genes 0.000 claims description 8
- 108060002900 Filamin Proteins 0.000 claims description 8
- 102100023919 Histone H2A.Z Human genes 0.000 claims description 8
- 101710090647 Histone H2A.Z Proteins 0.000 claims description 8
- 101001074943 Mus musculus PILR alpha-associated neural protein Proteins 0.000 claims description 8
- 108010081372 NM23 Nucleoside Diphosphate Kinases Proteins 0.000 claims description 8
- 102100023258 Nucleoside diphosphate kinase B Human genes 0.000 claims description 8
- 102100033019 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Human genes 0.000 claims description 8
- 101710116241 Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 11 Proteins 0.000 claims description 8
- 108700000711 bcl-X Proteins 0.000 claims description 8
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims description 8
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 8
- 102100023216 40S ribosomal protein S15 Human genes 0.000 claims description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 7
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 claims description 7
- 102000004132 Ornithine aminotransferases Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000691 Ornithine aminotransferases Proteins 0.000 claims description 7
- 241000282376 Panthera tigris Species 0.000 claims description 7
- 102000008880 Peptidase C12, ubiquitin carboxyl-terminal hydrolases Human genes 0.000 claims description 7
- 108050000823 Peptidase C12, ubiquitin carboxyl-terminal hydrolases Proteins 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 claims description 7
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 101710131788 40S ribosomal protein S15 Proteins 0.000 claims description 6
- 102000003924 Asparagine-tRNA ligases Human genes 0.000 claims description 6
- 108090000314 Asparagine-tRNA ligases Proteins 0.000 claims description 6
- 102000027791 CD44 antigen Human genes 0.000 claims description 6
- 108091016585 CD44 antigen Proteins 0.000 claims description 6
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 6
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 6
- 108010022514 Collagen Type V Proteins 0.000 claims description 6
- 102000012432 Collagen Type V Human genes 0.000 claims description 6
- 108010030242 Fibrillin-2 Proteins 0.000 claims description 6
- 101710082451 Gap junction beta-3 protein Proteins 0.000 claims description 6
- 102100032510 Heat shock protein HSP 90-beta Human genes 0.000 claims description 6
- 101001016856 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-beta Proteins 0.000 claims description 6
- 101000582994 Homo sapiens Myelin regulatory factor Proteins 0.000 claims description 6
- 102100033421 Keratin, type I cytoskeletal 18 Human genes 0.000 claims description 6
- 102100023972 Keratin, type II cytoskeletal 8 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010066327 Keratin-18 Proteins 0.000 claims description 6
- 108010070511 Keratin-8 Proteins 0.000 claims description 6
- 101000988090 Leishmania donovani Heat shock protein 83 Proteins 0.000 claims description 6
- 102100030372 Myelin regulatory factor Human genes 0.000 claims description 6
- 102100035936 Syntaxin-2 Human genes 0.000 claims description 6
- 108700038219 Syntaxin-2 Proteins 0.000 claims description 6
- 108010008125 Tenascin Proteins 0.000 claims description 6
- 102000007000 Tenascin Human genes 0.000 claims description 6
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 6
- 102000056995 human GJB3 Human genes 0.000 claims description 6
- 108010088360 laminin alpha5 Proteins 0.000 claims description 6
- 108010008217 nidogen Proteins 0.000 claims description 6
- 230000025220 protein targeting to vacuole Effects 0.000 claims description 6
- 102100022653 Histone H1.5 Human genes 0.000 claims description 5
- 101710192088 Histone H1.5 Proteins 0.000 claims description 5
- 108050000637 N-cadherin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 claims description 5
- 102000005369 Aldehyde Dehydrogenase Human genes 0.000 claims description 4
- 108020002663 Aldehyde Dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 4
- 102100023927 Asparagine synthetase [glutamine-hydrolyzing] Human genes 0.000 claims description 4
- 108010070255 Aspartate-ammonia ligase Proteins 0.000 claims description 4
- 101710088194 Dehydrogenase Proteins 0.000 claims description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 4
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010000916 Fimbriae Proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 102000018898 GTPase-Activating Proteins Human genes 0.000 claims description 4
- 108091006094 GTPase-accelerating proteins Proteins 0.000 claims description 4
- 108010043428 Glycine hydroxymethyltransferase Proteins 0.000 claims description 4
- 101000818893 Homo sapiens 14-3-3 protein beta/alpha Proteins 0.000 claims description 4
- 102100024193 Mitogen-activated protein kinase 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 108700015928 Mitogen-activated protein kinase 13 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000011195 Profilin Human genes 0.000 claims description 4
- 108050001408 Profilin Proteins 0.000 claims description 4
- 108090001087 RNA ligase (ATP) Proteins 0.000 claims description 4
- 102000019394 Serine hydroxymethyltransferases Human genes 0.000 claims description 4
- 108010093836 Thioredoxin Reductase 1 Proteins 0.000 claims description 4
- 102000001639 Thioredoxin Reductase 1 Human genes 0.000 claims description 4
- 102100031904 Tumor protein D54 Human genes 0.000 claims description 4
- 101710190248 Tumor protein D54 Proteins 0.000 claims description 4
- 102100037921 UDP-N-acetylglucosamine pyrophosphorylase Human genes 0.000 claims description 4
- 101710176474 UDP-N-acetylglucosamine pyrophosphorylase Proteins 0.000 claims description 4
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 4
- ACNHBCIZLNNLRS-UBGQALKQSA-N paxilline Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@]1(C)[C@@]3(C)CC[C@@H]4O[C@H](C(C)(O)C)C(=O)C=C4[C@]3(O)CC[C@H]1C2 ACNHBCIZLNNLRS-UBGQALKQSA-N 0.000 claims description 4
- 102100040069 Aldehyde dehydrogenase 1A1 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710133479 Aldehyde dehydrogenase 1A1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100024075 Alpha-internexin Human genes 0.000 claims description 3
- 102100032524 G-protein coupled receptor family C group 5 member C Human genes 0.000 claims description 3
- 101710174801 G-protein coupled receptor family C group 5 member C Proteins 0.000 claims description 3
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100034051 Heat shock protein HSP 90-alpha Human genes 0.000 claims description 3
- SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N N-acetyl-beta-neuraminic acid Chemical class CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-PFQGKNLYSA-N 0.000 claims description 3
- 101710136100 Progesterone-induced-blocking factor 1 Proteins 0.000 claims description 3
- 102100031015 Progesterone-induced-blocking factor 1 Human genes 0.000 claims description 3
- 102100027732 Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 2 Human genes 0.000 claims description 3
- 101710109123 Sarcoplasmic/endoplasmic reticulum calcium ATPase 2 Proteins 0.000 claims description 3
- 102000003932 Transgelin Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000333 Transgelin Proteins 0.000 claims description 3
- 108010023249 Zyxin Proteins 0.000 claims description 3
- 102100023895 Zyxin Human genes 0.000 claims description 3
- 108010011385 alpha-internexin Proteins 0.000 claims description 3
- 230000007547 defect Effects 0.000 claims description 3
- 210000005049 internexin Anatomy 0.000 claims description 3
- 150000003146 progesterones Chemical class 0.000 claims description 3
- 108700020469 14-3-3 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100021408 14-3-3 protein beta/alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 229940122858 Elastase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 102100025077 Melanoma-associated antigen 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710204291 Melanoma-associated antigen 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 claims description 2
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000003602 elastase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims description 2
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- 102000004154 Annexin A6 Human genes 0.000 claims 7
- 102100031538 Phosphatidylcholine-sterol acyltransferase Human genes 0.000 claims 7
- 102100040798 Zinc finger protein 64 Human genes 0.000 claims 7
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 claims 6
- 101100420730 Mus musculus Sec23a gene Proteins 0.000 claims 4
- 102000005868 Fibrillin-2 Human genes 0.000 claims 3
- 101000661807 Homo sapiens Suppressor of tumorigenicity 14 protein Proteins 0.000 claims 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims 3
- 102000009724 2,4-dienoyl-CoA reductase Human genes 0.000 claims 2
- 108010020180 2,4-dienoyl-CoA reductase Proteins 0.000 claims 2
- 101000584912 Arabidopsis thaliana Ras-related protein RABB1c Proteins 0.000 claims 2
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 claims 2
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 claims 2
- 102000030914 Fatty Acid-Binding Human genes 0.000 claims 2
- 102100025960 Glutaminase kidney isoform, mitochondrial Human genes 0.000 claims 2
- 101710136238 Glutaminase kidney isoform, mitochondrial Proteins 0.000 claims 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 101710156018 Leupaxin Proteins 0.000 claims 2
- 102100032755 Leupaxin Human genes 0.000 claims 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 claims 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 claims 2
- 102000004668 Mitochondrial Form Creatine Kinase Human genes 0.000 claims 2
- 108010003865 Mitochondrial Form Creatine Kinase Proteins 0.000 claims 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108091034057 RNA (poly(A)) Proteins 0.000 claims 2
- 102000003890 RNA-binding protein FUS Human genes 0.000 claims 2
- 108090000292 RNA-binding protein FUS Proteins 0.000 claims 2
- 102100034485 Ras-related protein Rab-2A Human genes 0.000 claims 2
- 101710138480 Ras-related protein Rab7 Proteins 0.000 claims 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 claims 2
- 102100031712 Splicing factor 3A subunit 2 Human genes 0.000 claims 2
- 101710168327 Splicing factor 3A subunit 2 Proteins 0.000 claims 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 claims 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims 2
- 108091022862 fatty acid binding Proteins 0.000 claims 2
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 claims 2
- 102000014898 transaminase activity proteins Human genes 0.000 claims 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 claims 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 claims 1
- 102000052866 Amino Acyl-tRNA Synthetases Human genes 0.000 claims 1
- 108700028939 Amino Acyl-tRNA Synthetases Proteins 0.000 claims 1
- 108090000669 Annexin A4 Proteins 0.000 claims 1
- 102100034612 Annexin A4 Human genes 0.000 claims 1
- 102100038199 Desmoplakin Human genes 0.000 claims 1
- 108091000074 Desmoplakin Proteins 0.000 claims 1
- 102100022874 Dexamethasone-induced Ras-related protein 1 Human genes 0.000 claims 1
- 102100029994 ERO1-like protein alpha Human genes 0.000 claims 1
- 101710099553 ERO1-like protein alpha Proteins 0.000 claims 1
- 108010014863 Eukaryotic Initiation Factors Proteins 0.000 claims 1
- 102000002241 Eukaryotic Initiation Factors Human genes 0.000 claims 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 claims 1
- 101710178376 Heat shock 70 kDa protein Proteins 0.000 claims 1
- 101000620808 Homo sapiens Dexamethasone-induced Ras-related protein 1 Proteins 0.000 claims 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims 1
- 102000000909 LEM domains Human genes 0.000 claims 1
- 108050007943 LEM domains Proteins 0.000 claims 1
- 108010047294 Lamins Proteins 0.000 claims 1
- 102000006835 Lamins Human genes 0.000 claims 1
- 108010006519 Molecular Chaperones Proteins 0.000 claims 1
- 102000015695 Myristoylated Alanine-Rich C Kinase Substrate Human genes 0.000 claims 1
- 108010063737 Myristoylated Alanine-Rich C Kinase Substrate Proteins 0.000 claims 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 claims 1
- 102000016462 Phosphate Transport Proteins Human genes 0.000 claims 1
- 108010092528 Phosphate Transport Proteins Proteins 0.000 claims 1
- 108010068588 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Proteins 0.000 claims 1
- 102100030485 Platelet-derived growth factor receptor alpha Human genes 0.000 claims 1
- 102100030705 Ras-related protein Rap-1b Human genes 0.000 claims 1
- 101710116844 Ras-related protein Rap-1b Proteins 0.000 claims 1
- 102100038453 Retinoic acid-induced protein 3 Human genes 0.000 claims 1
- 101710083910 Retinoic acid-induced protein 3 Proteins 0.000 claims 1
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 claims 1
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 claims 1
- 108090000530 Ribosomal protein S15 Proteins 0.000 claims 1
- 102000000395 SH3 domains Human genes 0.000 claims 1
- 108050008861 SH3 domains Proteins 0.000 claims 1
- 101100149312 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) SER1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims 1
- UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N betahistine Chemical compound CNCCC1=CC=CC=N1 UUQMNUMQCIQDMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims 1
- 210000005053 lamin Anatomy 0.000 claims 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims 1
- 230000007705 epithelial mesenchymal transition Effects 0.000 abstract description 93
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000101 novel biomarker Substances 0.000 abstract 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 66
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 44
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 27
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 22
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 22
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 22
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 22
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 22
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 22
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 17
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 17
- 230000008859 change Effects 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 7
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 7
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 6
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 6
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 6
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 5
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 5
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 4
- 102100034278 Annexin A6 Human genes 0.000 description 4
- 102100028347 Zinc finger protein with KRAB and SCAN domains 7 Human genes 0.000 description 4
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 4
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 4
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 3
- 102100031510 Fibrillin-2 Human genes 0.000 description 3
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 3
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 3
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 3
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 2
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- CNYFJCCVJNARLE-UHFFFAOYSA-L calcium;2-sulfanylacetic acid;2-sulfidoacetate Chemical compound [Ca+2].[O-]C(=O)CS.[O-]C(=O)CS CNYFJCCVJNARLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 238000004624 confocal microscopy Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 210000003963 intermediate filament Anatomy 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 2
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000003900 Calpain-2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000232 Calpain-2 Proteins 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 101710121754 Cell death protein 6 Proteins 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012624 DNA alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000012625 DNA intercalator Substances 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037957 Dixin Human genes 0.000 description 1
- 108700037673 Dixin Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 101150039808 Egfr gene Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100031509 Fibrillin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010030229 Fibrillin-1 Proteins 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007563 Galectins Human genes 0.000 description 1
- 108010046569 Galectins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 1
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 1
- 101001027128 Homo sapiens Fibronectin Proteins 0.000 description 1
- 101001043321 Homo sapiens Lysyl oxidase homolog 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 102100021958 Lysyl oxidase homolog 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 101150116232 NIBAN1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100029986 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100029981 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Human genes 0.000 description 1
- 101710100963 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-4 Proteins 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N Tretinoin Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NWVFGJFESA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 108010057108 condensin complexes Proteins 0.000 description 1
- 230000030944 contact inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 230000007783 downstream signaling Effects 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 108010087914 epidermal growth factor receptor VIII Proteins 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 108700021358 erbB-1 Genes Proteins 0.000 description 1
- GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N erlotinib hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 GTTBEUCJPZQMDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003966 growth inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 201000008806 mesenchymal cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008802 morphological function Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 102000035123 post-translationally modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005626 post-translationally modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000003790 pyrimidine antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/5011—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing antineoplastic activity
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Abstract
Description
(2001)Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.20:310a,abstract 1235)、CRC(Oza,M.,et al.(2003)Proc.Am. Soc.Clin.Oncol.22:196a,abstract 785)、およびMBC(Winer, E.,et al.(2002)Breast Cancer Res. Treat.76:5115a,abstract 445)を含む数々の兆候における第I相および第II層試験において、有望な活性を呈している。第III相試験において、エルロチニブ単一治療は、進行した治療難治性のNSCLCを有する患者の生存期間を有意に延長し、疾患の進行を有意に遅延し、肺癌に関連する症状の悪化を有意に遅延した(Shepherd, F. et al.(2004)J.Clin.Oncology,22:14S(July 15 Supplement),Abstract7022)。エルロチニブの臨床試験データの多くが、NSCLCにおけるそれの使用と関係する一方、第I相および第II層研究から得られた予備段階の結果は、CRC(Oza,M.,et al.(2003)Proc.Am.Soc.Clin. Oncol.22:196a,abstract 785)およびMBC(Jones,R.J.,et al.(2003)Proc.Am.Soc.Clin.Oncol.22:45a,abstract180)を含む幅広い固形癌種を有する患者におけるエルロチニブおよびカペシタビン/エルロチニブの併用治療に対する有望な活性を呈している。少なくとも1つの従来の化学療法レジメンに失敗後、2004年11月、米国食品医薬品局(FDA)は、局所的に進行した、または転移性非小細胞肺癌(NSCLC)を有する患者の治療に、TARCEVA(登録商標)を認可した。TARCEVA(登録商標)は、上皮成長因子受容体(EGFR)部類中、第III相臨床試験において、進行したNSCLC患者の生存期間を延長した唯一の薬剤である。
2 NCBI RefSeq(参照配列)は、バイオマーカー遺伝子により発現した配列の一例である。
ベータ鎖、リン酸化ATPシンターゼデルタ、低温ショックドメインタンパク質E1、デスモプラーキンIII、プレクチン1、リン酸化ネクチン2(CD112抗原)、リン酸化p185−Ron、およびリン酸化SHC1から選択され、該間葉バイオマーカーは、MHCクラスI抗原A*1、アシルCoAデサチュラーゼ、LANP様タンパク質(LANP−L)、アネキシンA6、ATPシンターゼガンマ鎖、BAGファミリー分子シャペロンレギュレータ2、リン酸化水疱性類天疱瘡抗原、リン酸化タンパク質Clorf77、CDK1(cdc2)、リン酸化クラスリン重鎖1、コンデンシン複合体サブユニット1、3,2−trans−エノイルCoAイソメラーゼ、DEAHボックスタンパク質9、未発達ホモログのリン酸化エンハンサ、リン酸化フィブリラリン、GAPDH筋肉、GAPDH肝臓、シナプス糖タンパク質SC2、リン酸化ヒストンH1.0、リン酸化ヒストンH1.2、リン酸化ヒストンH1.3、リン酸化ヒストンH1.4、リン酸化ヒストンH1.5、リン酸化ヒストンH1x、リン酸化ヒストンH2AFX、リン酸化ヒストンH2A.o、リン酸化ヒストンH2A.q、リン酸化ヒストンH2A.Z、リン酸化ヒストンH2B.j、リン酸化ヒストンH2B.r、リン酸化ヒストンH4、リン酸化HMG−17様3、リン酸化HMG−14、リン酸化HMG−17、リン酸化HMGI−C、リン酸化HMG−I/HMG−Y、リン酸化甲状腺受容体相互作用タンパク質7(TRIP7)、リン酸化hnRNP H3、hnRNP C1/C2、hnRNP F、リン酸化hnRNP G、eIF−5A、NFAT45kDa、インポーチンベータ3、cAMP依存性PK1a、ラミンB1、ラミンA/C、リン酸化ラミニンアルファ3鎖、L乳酸デヒドロゲナーゼB鎖、ガレクチン1、リン酸化Fezl、ヒアルロン酸結合タンパク質1、リン酸化微小管アクチン架橋因子1、メラノーマ関連抗原4、マトリン3、リン酸担体タンパク質、ミオシン10、リン酸化Nアセチルノイラミン酸シチジリルトランスフェラーゼ、リン酸化NHP2様タンパク質1、H/ACAリボ核タンパク質サブユニット1、核小体リン酸化タンパク質p130、リン酸化RNA結合タンパク質Nova2、ヌクレオホスミン(NPM)、NADHユビキノンオキシドレダクターゼ39kDaサブユニット、リン酸化ポリアデニル酸結合タンパク質2、プロヒビチン、プロヒビチン2、スプライシング因子Prp8、ポリピリミジントラクト結合タンパク質1、パラチモシン、Rab−2A、リン酸化RNA結合タンパク質Raly、推定RNA結合タンパク質3、リン酸化60Sリボソームタンパク質L23、hnRNP A0、hnRNP A2/B1、hnRNP A/B、U2核内低分子リボ核タンパク質B、リン酸化リアノジン受容体3、リン酸化スプライシング因子3Aサブユニット2、snRNPコアタンパク質D3、ネスプリン1、チロシンキナーゼ−tRNAリガーゼ、リン酸化タンキラーゼ1−BP、チューブリンベータ3、アセチルCoAアセチルトランスフェラーゼ、リン酸化bZEP増強因子BEF(Aly/REF、Tho4)、ユビキチン、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ5、ユビキノールシトクロムcレダクターゼ、液胞タンパク質の選別16、リン酸化亜鉛フィンガータンパク質64、リン酸化AHNAK(デスモヨキン)、ATPシンターゼベータ鎖、ATPシンターゼデルタ鎖、リン酸化低温ショックドメインタンパク質E1、リン酸化プレクチン1、ネクチン2(CD112抗原)、p185−Ron、SHC1、ビメンチン、フィブロネクチン、フィブリリン1、フィブリリン2、コラーゲンアルファ2(IV)、コラーゲンアルファ2(V)、LOXL1、ニドゲン、C11orf9、テネイシン、Nカドヘリン、胚性EDB+フィブロネクチン、チューブリンアルファ3、およびエピモルフィンから選択する。本方法の一実施形態において、該EGFRキナーゼ阻害剤は、エルロチニブを含む。
タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ、リン酸化プラコフィリン2、リン酸化プラコフィリン3、タンパク質ホスファターゼ1、ペルオキシレドキシン5、プロテアソーム活性化複合サブユニット1、プロチモシンアルファ、レチノイン酸誘導タンパク質3、リン酸化DNA修復タンパク質REV1、リボヌクレアーゼ阻害剤、RuvB様1、S−100P、S−100L、カルサイクリン、S100C、リン酸化Sec23A、リン酸化Sec23B、リソソーム膜タンパク質II(LEMP II)、p60−Src、リン酸化アンプラキシン(Amplaxin)(EMS1)、SLP−2、ガンマシヌクレイン、腫瘍カルシウムシグナルトランスデューサー1、腫瘍カルシウムシグナルトランスデューサー2、トランスゲリン(Transgelin)2、トランスアルドラーゼ、チューブリンベータ2鎖、翻訳制御された腫瘍タンパク質(TCTP)、組織トランスグルタミナーゼ、膜貫通タンパク質Tmp21、ユビキチン複合酵素E2 N、UDPグルコシルトランスフェラーゼ1、リン酸化p61−Yes、リン酸化タイトジャンクションタンパク質ZO−1、AHNAK(デスモヨキン)、リン酸化ATPシンターゼベータ鎖、リン酸化ATPシンターゼデルタ、低温ショックドメインタンパク質E1、デスモプラーキンIII、プレクチン1、リン酸化ネクチン2(CD112抗原)、リン酸化p185−Ron、リン酸化SHC1、SERCA2、CD44抗原、ERO1−Lアルファ、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、リン酸化GPCR RAIG−3、ジヒドロリポイルリジンスクシニルトランスフェラーゼ、ペルオキシレドキシン2、レティキュロカルビン1、リン酸化4OSリボソームタンパク質S15(RIGタンパク質)、および腫瘍タンパク質D54から選択され、該間葉バイオマーカーは、MHCクラスI抗原A*1、アシルCoAデサチュラーゼ、LANP様タンパク質(LANP−L)、アネキシンA6、ATPシンターゼガンマ鎖、BAGファミリー分子シャペロンレギュレータ2、リン酸化水疱性類天疱瘡抗原、リン酸化タンパク質C1orf77、CDK1(cdc2)、リン酸化クラスリン重鎖1、コンデンシン複合体サブユニット1、3,2−trans−エノイルCoAイソメラーゼ、DEAHボックスタンパク質9、未発達ホモログのリン酸化エンハンサ、リン酸化フィブリラリン、GAPDH筋肉、GAPDH肝臓、シナプス糖タンパク質SC2、リン酸化ヒストンH1.0、リン酸化ヒストンH1.2、リン酸化ヒストンH1.3、リン酸化ヒストンH1.4、リン酸化ヒストンH1.5、リン酸化ヒストンH1x、リン酸化ヒストンH2AFX、リン酸化ヒストンH2A.o、リン酸化ヒストンH2A.q、リン酸化ヒストンH2A.z、リン酸化ヒストンH2B.j、リン酸化ヒストンH2B.r、リン酸化ヒストンH4、リン酸化HMG−17様3、リン酸化HMG−14、リン酸化HMG−17、リン酸化HMGI−C、リン酸化HMG−I/HMG−Y、リン酸化甲状腺受容体相互作用タンパク質7(TRIP7)、リン酸化hnRNP H3、hnRNP C1/C2、hnRNP F、リン酸化hnRNP G、eIF−5A、NFAT 45kDa、インポーチンベータ3、cAMP依存性PK1a、ラミンB1、ラミンA/C、リン酸化ラミニンアルファ3鎖、L乳酸デヒドロゲナーゼB鎖、ガレクチン1、リン酸化Fezl、ヒアルロン酸結合タンパク質1、リン酸化微小管アクチン架橋因子1、メラノーマ関連抗原4、マトリン3、リン酸担体タンパク質、ミオシン10、リン酸化Nアセチルノイラミン酸シチジリルトランスフェラーゼ、リン酸化NHP2様タンパク質1、H/ACAリボ核タンパク質サブユニット1、核小体リン酸化タンパク質p130、リン酸化RNA結合タンパク質Nova2、ヌクレオホスミン(NPM)、NADHユビキノンオキシドレダクターゼ39kDaサブユニット、リン酸化ポリアデニル酸結合タンパク質2、プロヒビチン、プロヒビチン2、スプライシング因子Prp8、ポリピリミジントラクト結合タンパク質1、パラチモシン、Rab−2A、リン酸化RNA結合タンパク質Raly、推定RNA結合タンパク質3、リン酸化60Sリボソームタンパク質L23、hnRNP A0、hnRNP A2/B1、hnRNP A/B、U2核内低分子リボ核タンパク質B、リン酸化リアノジン受容体3、リン酸化スプライシング因子3Aサブユニット2、snRNPコアタンパク質D3、ネスプリン1、チロシンキナーゼtRNAリガーゼ、リン酸化タンキラーゼ1−BP、チューブリンベータ3、アセチルCoAアセチルトランスフェラーゼ、リン酸化bZIP増強因子BEF(Aly/REF、Tho4)、ユビキチン、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ5、ユビキノールシトクロムcレダクターゼ、液胞タンパク質の選別16、リン酸化亜鉛フィンガータンパク質64、リン酸化AHNAK(デスモヨキン)、ATPシンターゼベータ鎖、ATPシンターゼデルタ鎖、リン酸化低温ショックドメインタンパク質E1、リン酸化プレクチン1、ネクチン2(CD112抗原)、p185−Ron、SHC1、ビメンチン、フィブロネクチン、フィブリリン1、フィブリリン2、コラーゲンアルファ2(IV)、コラーゲンアルファ2(V)、LOXL1、ニドゲン、C11orf9、テネイシン、Nカドヘリン、胚性EDB+フィブロネクチン、チューブリンアルファ3、エピモルフィン、リン酸化アルファインターネキシン、レチナールデヒドロゲナーゼ1、脂肪族アルデヒドデヒドロゲナーゼ、アスパラギンシンセターゼ、酸可溶性脳タンパク質1、リン酸化カベオリン1、リン酸化ARF、GTPase活性化タンパク質、マンゴナシタンパク質ホモログ2、リン酸化ERK−2、リン酸化p38アルファ、ヌクレオシド二リン酸キナーゼB、NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ、リン酸化PDGF−Rアルファ、リン酸化プロゲステロン誘導性ブロック因子1、ピリン、プロフィリン1、リン酸化チロシンキナーゼタンパク質ホスファターゼSHP−2、リン酸化TAF(II)68、STAT3、アスパラギニルtRNAシンセターゼ、チオレドキシンレダクターゼ1、UDP−Nアセチルヘキソサミンピロホスホリラーゼ、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ、およびジキシンから選択する。本方法の一実施形態において、該EGFRキナーゼ阻害剤は、エルロチニブを含む。
性化複合サブユニット1、プロチモシンアルファ、レチノイン酸誘導タンパク質3、リン酸化DNA修復タンパク質REV1、リボヌクレアーゼ阻害剤、RuvB様1、S−100P、S−100L、カルサイクリン、S100C、リン酸化Sec23A、リン酸化Sec23B、リソソーム膜タンパク質II(LIMP II)、p60−Src、リン酸化アンプラキシン(Amplaxin)(EMS1)、SLP−2、ガンマ−シヌクレイン、腫瘍カルシウムシグナルトランスデューサー1、腫瘍カルシウムシグナルトランスデューサー2、トランスゲリン(Transgelin)2、トランスアルドラーゼ、チューブリンベータ2鎖、翻訳制御された腫瘍タンパク質(TCTP)、組織トランスグルタミナーゼ、膜貫通タンパク質Tmp21、ユビキチン複合酵素E2 N、UDPグルコシルトランスフェラーゼ1、リン酸化p61−Yes、リン酸化タイトジャンクションタンパク質ZO−1、AHNAK(デスモヨキン)、リン酸化ATPシンターゼベータ鎖、リン酸化ATPシンターゼデルタ、低温ショックドメインタンパク質E1、デスモプラーキンIII、プレクチン1、リン酸化ネクチン2(CD112抗原)、リン酸化p185−Ron、リン酸化SHC1、14−3−3ベータ/アルファ、リン酸化Rho GEF−7(p85COOL−1)、酸可溶性脳タンパク質1、リン酸化カベオリン1、フィラミンA、リン酸化p38アルファ、ヌクレオシド二リン酸キナーゼB、リン酸化パキシリン、リン酸化チロシンキナーゼ−タンパク質ホスファターゼSHP−2、C−ret、STAT3、アスパラギニルtRNAシンセターゼ、およびユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼから選択され、該間葉バイオマーカーは、MHCクラスI抗原A*1、アシルCoAデサチュラーゼ、LANP様タンパク質(LANP−L)、アネキシンA6、ATPシンターゼガンマ鎖、BAGファミリー分子シャペロンレギュレータ2、リン酸化水疱性類天疱瘡抗原、リン酸化タンパク質Clorf77、CDK1(cdc2)、リン酸化クラスリン重鎖1、コンデンシン複合体サブユニット1、3,2−trans−エノイルCoAイソメラーゼ、DEAHボックスタンパク質9、未発達ホモログのリン酸化エンハンサ、リン酸化フィブリラリン、GAPDH筋肉、GAPDH肝臓、シナプス糖タンパク質SC2、リン酸化ヒストンH1.0、リン酸化ヒストンH1.2、リン酸化ヒストンH1.3、リン酸化ヒストンH1.4、リン酸化ヒストンH1.5、リン酸化ヒストンH1x、リン酸化ヒストンH2AFX、リン酸化ヒストンH2A.o、リン酸化ヒストンH2A.q、リン酸化ヒストンH2A.z、リン酸化ヒストンH2B.j、リン酸化ヒストンH2B.r、リン酸化ヒストンH4、リン酸化HMG−17様3、リン酸化HMG−14、リン酸化HMG−17、リン酸化HMGI−C、リン酸化HMG−I/HMG−Y、リン酸化甲状腺受容体相互作用タンパク質7(TRIP7)、リン酸化hnRNP H3、hnRNP C1/C2、hnRNP F、リン酸化hnRNP G、eIF−5A、NFAT45kDa、インポーチンベータ3、cAMP依存性PK1a、ラミンB1、ラミンA/C、リン酸化ラミニンアルファ3鎖、L乳酸デヒドロゲナーゼB鎖、ガレクチン1、リン酸化Fezl、ヒアルロン酸結合タンパク質1、リン酸化微小管アクチン架橋因子1、メラノーマ関連抗原4、マトリン3、リン酸担体タンパク質、ミオシン10、リン酸化Nアセチルノイラミン酸シチジリルトランスフェラーゼ、リン酸化NHP2様タンパク質1、H/ACAリボ核タンパク質サブユニット1、核小体リン酸化タンパク質p130、リン酸化RNA結合タンパク質Nova2、ヌクレオホスミン(NPM)、NADH−ユビキノンオキシドレダクターゼ39kDaサブユニット、リン酸化ポリアデニル酸結合タンパク質2、プロヒビチン、プロヒビチン2、スプライシング因子Prp8、ポリピリミジントラクト結合タンパク質1、パラチモシン、Rab−2A、リン酸化RNA−結合タンパク質Raly、推定RNA結合タンパク質3、リン酸化60Sリボソームタンパク質L23、hnRNP A0、hnRNP A2/B1、hnRNP A/B、U2核内低分子リボ核タンパク質B、リン酸化リアノジン受容体3、リン酸化スプライシング因子3Aサブユニット2、snRNPコアタンパク質D3、ネスプリン1、チロシンキナーゼtRNAリガーゼ、リン酸化タンキラーゼ1−BP、チューブリンベータ−3、アセチルCoAアセチルトランスフェラーゼ、リン酸化bZIP増強因子BEF(Aly/REF、Tho4)、ユビキチン、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ5、ユビキノールシトクロムcレダクターゼ、液胞タンパク質の選別16、リン酸化亜鉛フィンガータンパク質64、リン酸化AHNAK(デスモヨキン)、ATPシンターゼベータ鎖、ATPシンターゼデルタ鎖、リン酸化低温ショックドメインタンパク質E1、リン酸化プレクチン1、ネクチン2(CD112抗原)、p185−Ron、SHC1、ビメンチン、フィブロネクチン、フィブリリン1、フィブリリン2、コラーゲンアルファ2(IV)、コラーゲンアルファ2(V)、LOXL1、ニドゲン、C11orf9、テネイシン、Nカドヘリン、胚性EDB+フィブロネクチン、チューブリンアルファ3、エピモルフィン、酸性ロイシンが豊富な核リン酸化タンパク質32B、CD44抗原、カルシウム結合アララー(Aralar)2、2,4−ジエノイル−CoAレダクターゼ、電子伝達フラビンタンパク質、脂肪酸結合タンパク質(E−FABP)、RNA結合タンパク質FUS、Kグルタミナーゼ、ミトコンドリアクレアチンキナーゼ、リン酸化ロイパキシン、ミリストイル化アラニンが豊富なCキナーゼ基質、Ras関連タンパク質Rab−2A、Ras関連タンパク質Rab−7、Ras関連タンパク質Rap−1b、リン酸化C−ret、およびSTAT3から選択する。本方法の一実施形態において、該EGFRキナーゼ阻害剤は、エルロチニブを含む。
序文
EGF受容体機能の阻害剤は、臨床的効能を示しており、治療の恩恵を受けることが最も大きい患者のサブセットを説明する主要なEGF受容体のシグナル伝達経路は、調査の重要な分野となっている。受容体に内在するタンパク質チロシンキナーゼ活性を活性および/または下流シグナル伝達を増大する突然変異体は、NSCLCおよび膠芽細胞種内に見られる。しかしながら、EGF受容体阻害剤に対する感受性を与える場合の主なメカニズムとしての変異体の役割は論議を呼んでいる。体外および臨床研究は、EGF受容体阻害に対する細胞反応において、野生型EGF受容体細胞株と腫瘍との間で有意なばらつきを見せたが、これは部分的には、抗アポトーシスのセリン−トレオニンキナーゼAktのリン酸化の継続につながる、ホスファチジルイノシトール−3−キナーゼ伝達経路のEGF受容体の独立活性に由来することが示されてきた。PI3−キナーゼ活性の代替経路とそれに続くEGF受容体阻害剤の低感受性に対する分子の決定要因は、研究が活発な分野である。例えば、インスリン様増殖因子−1受容体(IGF−I受容体)は、PI3−キナーゼ伝達経路を強力に活性化し、EGF阻害剤に対する細胞抵抗に関与している。細胞−細胞および細胞−接着ネットワークの役割は、選択的なEGF受容体阻害に対する非感受性を仲介する場合に、PI3−キナーゼ伝達経路を介して生存シグナルに影響を与えることも可能であるが、十分に解明されておらず、EGF受容体遮断に対する細胞感受性に影響を与えると仮定されるだろう。細胞外基質または細胞−細胞接触に対する接着がない場合に増殖および生存シグナルを維持する腫瘍細胞の能力は、細胞移動および転移の状況だけでなく、細胞外基質が再モデル化され、細胞接触阻害が低減される創傷様腫瘍環境において、細胞増殖および生存を維持する状況においても重要である。ここで、NSCLDおよびEGF受容体阻害に対する膵臓細胞の感受性は、ErbBファミリーメンバーシグナルが有効であったE−カドヘリン上皮細胞表現型によって与えられることを示す。逆に、EGF受容体阻害に対する非感受性は、ビメンチンおよび/またはフィブロネクチンの発現と関連する上皮間葉転換(EMT)を介して調節された。
細胞培養および細胞抽出物の調製
NCLC株の野生型EGFR、H292、H358、H322、H441、A549、Calu6、H460、H1703およびSWl−573は、適切なATCC推奨の補助培地で培養した。ヒトNSCLS株H1299、H266、H522、H650、H1437、H1155、Calu1、Hop92およびH23も適切なATCC推奨補助培地で培養した。細胞抽出物は、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤を含む洗浄溶解法(5OmM Tris−HCl、pH8、150mM NaCl、1% NP−40、0.5% NaDeoxycholate、0.1% SDS)によって調製した。溶解タンパク質濃度は、マイクロBSA測定(Pierce、Rockford IL)によって決定した。血清刺激を監視する実験においては、細胞は0.5%FBSを含む培地で24時間培養後に、FBSを加え、溶解前に最終濃度10%で10分間培養した。EGF刺激を監視する実験においては、細胞を完全培地で増殖した後、溶解前にEGF(10ng/ml)を加えて10分間増殖した。特定のEGFR阻害剤エルロチニブ(OSI−774、Tarceva)を、〜50nMの細胞EGF受容体キナーゼ阻害用IC50とともに、EGF受容体の機能を弱めるために使用した。
細胞膜およびサイトゾル分画は、ProteoExtract(登録商標)試薬(EMD Biosciences、San Diego、CA、#444810)を使用して調製した。その後、トリクロロ酢酸/デオキシコール酸塩共沈を使用して、2%のデオキシコール酸塩を細胞膜または細胞質試料に加え、氷上で30分間インキュベートした後、100%TCAを1:1の割合(体積/体積)で試料に加え、タンパク質を沈殿した。試料を、ボルテックスし、一晩(10℃)インキュベートし、10分間(4℃)15,000xgで遠心分離機にかけ、沈殿物を、5mlの低温アセトンで洗浄し、ボルテックスし、2回遠心分離機にかけて、空気乾燥した。沈殿した試料は、8M尿素で再懸濁し、5mMトリブチルホスフィン(Sigma−Aldrich、St. Louis、MO、#T7567、RTで1時間)で還元し、ヨードアセトアミド(15mM、RTで1.5時間)でアルカリ化し、1M尿素に希釈して、20μgトリプシン(Sigma−Aldrich、St. Louis、MO、#T6567、37℃、18時間)でタンパク質分解した。ペプチドは、トリフルオロ酢酸(TFA)で酸化し、C18 Sep−Pak Plus Cartridges(Waters Corporation、Milford、MA、#WAT020515)を使用して、脱塩した。タンパク質濃度は、予め形成したビシンコニン酸(MicroBCA、Pierce、Rockford、IL;)を使用して測定し、200ugの材料をそれぞれの細胞株試料のiTRAQ標識に使用した。
抗リン酸化チロシン免疫親和性樹脂は、標準方法による固相担体への共有結合によって調製した。各生物実験には、結合を最大限にしてキャリーオーバーを削減するように、直前に調製した免疫親和性樹脂を使用した。簡潔に述べると、抗リン酸化チロシン抗体を固相担体に交差結合させ、非共有結合のIgGを低pH溶出によって除去した。二次汚染を避けるために各生物実験には新鮮な親和性樹脂を調製した。抗リン酸化チロシン親和性選択によって分離したタンパク質は、前述のようにトリプシンペプチドのiTRAQ標識によって測定した(Ross et al, (2004) Mol Cell Proteomics 3(12) 1154−1169、Haley et al.、2004)。ペプチド質量および配列情報は、エレクトロスプレーLC−MS/MSおよびデータベース検索によって決定した。信頼水準が90%以上で、スコアが20以上のペプチドを検討した後、スペクトルを手動で検査した。ペプチド発現比率を、log2値に変換し、エルロチニブの暴露(lμM)後の各時点(1、4、および24時間)の単一のタンパク質発現を得るように平均化した。タンパク質を、ユークリッドの階層方法と自己組織マップを使用して、時間的log2タンパク質発現比率によって、クラスタ化した。
タンパク質免疫検出は、SDS−PAGE分離タンパク質のニトロセルロース膜への電気泳道転写、抗体とのインキュベートおよび化学発光第2段階検出によって実施した(Pico West; Pierce, Rockford, IL)。抗体は、E−カドヘリン(Santa Cruz Biotechnology、Santa Cruz、CA;sc21791)、α−カテニン(sc9988)、β−カテニン(sc7963)、γ−カテニン(sc8415)およびBrk(scl 188)、ビメンチン(BD Biosciences、San Jose、CA、BD550513)およびフィブロネクチン(BD610077)、GAPDH(AbCam、Cambridge、UK)、リン酸化Akt(Cell Signaling、Beverly、MA #9271)、Akt (CS, #9272)、リン酸化p44/42 MapキナーゼT202/Y204 (Erkl/2;CS #9101)、リン酸化SrcファミリーY416(CS #2101)、リン酸化STAT3Y705(CS、#9131)およびリン酸化S6S235/236(CS、#2211)、β−アクチン(シグマ、Saint Louis、MO #A5441)を含む。抗体は、リン酸化Shc(Cell Signaling、#2434、Beverly、MA)、リン酸化パキシリン(Cell Signaling、#2541)、リン酸化Akt(Ser473およびThr308)(Cell Signaling、#9271および9275)、リン酸化HER2/ErbB2(Cell Signaling、#2245)、リン酸化Her3(Tyrl289)(Cell Signaling、#4791)、リン酸化p44/42 Mapキナーゼ(Cell Signaling、#9101)、リン酸化EGFR(Tyr845)(Cell Signaling、#2231)、リン酸化EGFR(Tyr992) (Cell Signaling、#2235)、リン酸化EGFR(Tyr1045) (Cell Signaling、#2237)、EGFR(Cell Signaling、#2232)、リン酸化p70 S6キナーゼ(Cell Signaling、#9205)、リン酸化GSK−3アルファ/ベータ(Cell Signaling、#9331)、リン酸化EGFR(Tyr1068)(Cell Signaling、#2236)、リン酸化Srcファミリー(Tyr416)(Cell Signaling#2101)、リン酸化SAPK/JNK(Thr183/Tyr185)(Cell Signaling#9251)、リン酸化STAT3(Tyr705)(Cell Signaling#9131)、ErbB2(Cell Signaling#2242)、ErbB4(Cell Signaling4795)、PY20(Exアルファ Biologicals Inc.)、Brk(Santa Cruz Biochemicals)をさらに含む。
第1日目、溶媒を含む標準の血清中のNSCLC細胞を、96ウェルプレートに3.5×104細胞/ウェルで固定した。24時間後、エルロチニブを、最終的な測定濃度範囲が20μMから8nMになるように、10%DMSO/水溶液に10X濃度で加えた。希釈は、3段階で行なった。各ウェルの最終DMSO濃度は一定で、1%を超えなかった。エルロチニブ添加に続いて、細胞をインキュベータに入れて、72時間放置した。第5日目、Cell−Titer Glo(Promega)を使用して、細胞生存能力に対する効果を評価した。製造元指示に従って、測定した。実験は、少なくともn=3の三つ組の一つで行った。データは、DMSOだけの対照ウェルと比較する阻害パーセントとして標準化し、濃度反応分析はPrizmグラフ作成ソフトウェアを使用して実施した。
雌CD−1 nu/nuマウス(Charles River Laboratories)の腋窩部位の脇腹皮下部位1箇所に、培養したNSCLC腫瘍細胞をインプラントした。腫瘍は、200±50mm3まで増殖させ、この時点で、マウスは体重(体重±1g)別に1群あたり8匹の治療群に分け、個体認識のために尾に入れ墨をした。腫瘍体積と体重は週2回測定した。腫瘍体積は、ノギスを使用して2方向で測定して、次の式を使用して計算した。腫瘍体積=(長さx幅2)/2。データは、各群の腫瘍体積および体重の平均値の%変化としてグラフに表した。腫瘍増殖阻害(%TGI)は、%TGI=100(1−Wt−Wc)として決定した。式中、Wtは、x時点での処理群の平均腫瘍体積で、Wcは、x時点での対照群の平均腫瘍体積である。TARCEV A(登録商標)は、WFI(注射液)溶液中6%Captisol(Cydex、me)として服用し、対照動物は全て賦形剤の等量を服用した。腫瘍増殖阻害実験では、14日間、1日1回経口服用した。薬力学実験では、強制経口投与によって、1〜3日間服用し、1、2、3日目の服用4時間後に4つの対照動物および4つのTARCEV A(登録商標)治療動物から腫瘍を摘出して、液体窒素で急速冷凍した。
24時間ガラスのカバースリップ上で増殖した細胞を洗浄し、PBS中3.7%ホルムアルデヒドで固定してから、0.5%NP−40で透過化した。該細胞を洗浄し、5%BSAで遮断して、室温で2時間一次抗体、および、1時間希釈FITC接合二次抗体でインキュベートした。核は、DAPI(300nMで5分間)で染色した。共焦点画像は、60x倍率で共焦点回転対象顕微鏡を使用して撮影した。
表2エルロチニブによる半数最大効能(EC50)および最大阻害(%)に必要な濃度(μM)として発現したエルロチニブに対する高感受性または比較的非感受性の野生型EGF受容体腫瘍細胞株の増殖阻害。腫瘍増殖阻害(TGI)は、異種移植片をエルロチニブに暴露後15日間投与した。
E−カドヘリン発現の欠落と間葉表現型増大の取得は、複数の上皮由来充実性腫瘍における予後不良との相関を示した。E−カドヘリンおよびそれほどではないがγ−カテニンとBrkの発現の欠落は、EGF受容体阻害に対する細胞および異種移植片の感受性の低さと相関した。逆に、間葉マーカーのビメンチン、フィブロネクチンまたはフィブリンの細胞獲得は、EGF受容体阻害剤の感受性の欠落と相関する。部分的または完全な上皮から間葉への移行は、体外および異種移植片においてEGF受容体阻害剤に対する細胞反応にマイナスの影響を与え、EGF受容体キナーゼ阻害剤および抗EGF受容体抗体治療から最も恩恵を受ける可能性が高い患者に対する診断として機能することを明確に示す。
EGF、上皮増殖因子;EMT、上皮から間葉への移行;NSCLC、非小細胞肺癌;HNSCC、頭頸部扁平上皮悪性腫瘍;CRC、結腸直腸癌;MBC、転移性乳癌;EGFR、上皮増殖因子受容体;Brk、胸部腫瘍キナーゼ(タンパク質チロシンキナーゼ6(PTK6)としても知られる);LC、液体クロマトグラフィー;MS、質量分析法;IGF−1、インスリン様増殖因子−1;TGFα、転換増殖因子アルファ;HB−EGF、へパリン結合上皮増殖因子;LPA、リゾホスファチジン酸;TGFα、転換増殖因子アルファ;IC50、半数阻害濃度;pY、リン酸チロシン;wt、野生型;PDK、ホスファチジルイノシトール−3キナーゼ;GAPDH、グリセアデルヒド3−リン酸脱水素酵素。
本明細書に開示する全ての特許、公開特許出願、および他の参考文献は、参照することにより本明細書に明示的に組み込む。
当業者は、通常の実験を使用して、本明細書に具体的に説明した本発明の特定の実施形態に対する多数の相当物を認識、または、確認することができる。こうような同等物は、以下の請求項の範囲内に含むことを目的とする。
Claims (16)
- 癌患者が、EGFRキナーゼ阻害剤を用いた治療に有効に反応する腫瘍に罹患しているかどうかを予測する方法であって、
腫瘍の細胞が発現した上皮バイオマーカーのレベルを評価するステップと、前記腫瘍が、EGFRキナーゼ阻害剤を用いた治療に有効に反応するかどうかを予測するステップと、を含み、腫瘍細胞上皮バイオマーカーの高い発現レベルは、EGFRキナーゼ阻害剤を用いた治療に有効に反応する腫瘍と相関し、前記上皮バイオマーカーは、リン酸化14−3−3エプシロン、14−3−3ガンマ(KCIP−1)、14−3−3シグマ(ストラチフィン)、14−3−3ゼータ/デルタ、リン酸化セリン/トレオニンホスファターゼ2A、4F2hc(CD98抗原)、アデニンヌクレオチド輸送体2、アネキシンA3、ATPシンターゼベータ鎖、リン酸化インスリン受容体基質p53/p54、バシジン(CD147抗原)、リン酸化CRK結合基質(p130Cas)、Bcl−X、リン酸化P−カドヘリン、リン酸化カルモジュリン(CaM)、カルパイン2触媒サブユニット、カテプシンD、コフィリン1、カルパイン小サブユニット1、カテニンベータ1、カテニンデルタ−1(p120カテニン)、シスタチンB、リン酸化DAZ結合タンパク質1、カルボニルレダクターゼ[NADPH]、Diaphanous関連ホルミン1(DRF1)、デスモグレイン−2、伸長因子1−デルタ、リン酸化p185erbB2、エズリン(p81)、リン酸化焦点接着キナーゼ1、リン酸化p94−FER(c−FER)、フィラミンB、リン酸化GRB2−関連結合タンパク質1、Rho−GDIアルファ、リン酸化GRB2、GRP78、グルタチオンSトランスフェラーゼP、3−ヒドロキシアシル−CoAデヒドロゲナーゼ、HSP90アルファ、HSP70.1、eIF3p110、eIF−4E、白血球エラスターゼ阻害剤、インポーチン4、インテグリンアルファ6、インテグリンベータ4、リン酸化サイトケラチン17、サイトケラチン19、サイトケラチン7、カゼインキナーゼI、アルファ、タンパク質キナーゼC、デルタ、ピルビン酸キナーゼ、アイソザイムM1/M2、リン酸化エルビン、LIMおよびSH3ドメインタンパク質1(LASP−1)、4F21c(CD98軽鎖)、L乳酸脱水素酵素A鎖、ガレクチン3、ガレクチン−3結合タンパク質、リン酸化LIN−7ホモログC、MAP(APC結合タンパク質EB1)、マスピン前駆体(プロテアーゼ阻害剤5)、リン酸化Metチロシンキナーゼ(HGF受容体)、混合系譜白血病タンパク質2、モノカルボン酸輸送体4、リン酸化C−Myc結合タンパク質(AMY−1)、ミオシン9、ミオシン軽鎖ポリペプチド6、ニコチンアミドリン酸化リボシルトランスフェラーゼ、ニバン(Niban)様タンパク質(Meg−3)、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、リン酸化オクルディン、ユビキチンチオエステラーゼ、PAFアセチルヒドロラーゼEBベータサブユニット、リン酸化分配欠損3(PAR−3)、リン酸化プログラム細胞死6結合タンパク質、リン酸化プログラム細胞死タンパク質6、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ、リン酸化プラコフィリン2、リン酸化プラコフィリン3、タンパク質ホスファターゼ1、ペルオキシレドキシン5、プロテアソーム活性化複合サブユニット1、プロチモシンアルファ、レチノイン酸誘導タンパク質3、リン酸化DNA修復タンパク質REV1、リボヌクレアーゼ阻害剤、RuvB様1、S−100P、S−100L、カルサイクリン、S100C、リン酸化Sec23A、リン酸化Sec23B、リソソーム膜タンパク質II(LIMP II)、p60−Src、リン酸化アンプラキシン(Amplaxin)(EMS1)、SLP−2、ガンマ−シヌクレイン、腫瘍カルシウムシグナルトランスデューサー1、腫瘍カルシウムシグナルトランスデューサー2、トランスゲリン(Transgelin)−2、トランスアルドラーゼ、チューブリンベータ−2鎖、翻訳制御された腫瘍タンパク質(TCTP)、組織トランスグルタミナーゼ、膜貫通タンパク質Tmp21、ユビキチン複合酵素E2 N、UDP−グルコシルトランスフェラーゼ1、リン酸化p61−Yes、リン酸化タイトジャンクションタンパク質ZO−1、AHNAK(デスモヨキン)、リン酸化ATPシンターゼベータ鎖、リン酸化ATPシンターゼデルタ、低温ショックドメインタンパク質E1、デスモプラーキンIII、プレクチン1、リン酸化ネクチン2(CD112抗原)、リン酸化p185−Ron、およびリン酸化SHC1から選択される、方法。 - EGFRキナーゼ阻害剤は、エルロチニブを含む、請求項1の方法。
- 癌患者が、EGFRキナーゼ阻害剤を用いた治療に有効に反応する腫瘍に罹患しているかどうかを予測する方法であって、腫瘍の細胞によって発現された間葉バイオマーカーのレベルを評価するステップと、前記腫瘍が、EGFRキナーゼ阻害剤を用いた治療に有効に反応するかどうかを予測するステップと、を含み、腫瘍細胞間葉バイオマーカーの高い発現レベルは、EGFRキナーゼ阻害剤を用いた治療にあまり有効に反応しない腫瘍と相関し、前記間葉バイオマーカーは、MHCクラスI抗原A*1、アシル−CoAデサチュラーゼ、LANP様タンパク質(LANP−L)、アネキシンA6、ATPシンターゼガンマ鎖、BAGファミリー分子シャペロンレギュレータ2、リン酸化水疱性類天疱瘡抗原、リン酸化タンパク質Clorf77、CDK1(cdc2)、リン酸化クラスリン重鎖1、コンデンシン複合体サブユニット1、3,2−trans−エノイル−CoAイソメラーゼ、DEAHボックスタンパク質9、未発達ホモログのリン酸化エンハンサ、リン酸化フィブリラリン、GAPDH筋肉、GAPDH肝臓、シナプス糖タンパク質SC2、リン酸化ヒストンH1.0、リン酸化ヒストンH1.2、リン酸化ヒストンH1.3、リン酸化ヒストンH1.4、リン酸化ヒストンH1.5、リン酸化ヒストンH1x、リン酸化ヒストンH2AFX、リン酸化ヒストンH2A.o、リン酸化ヒストンH2A.q、リン酸化ヒストンH2A.z、リン酸化ヒストンH2B.j、リン酸化ヒストンH2B.r、リン酸化ヒストンH4、リン酸化HMG−17様3、リン酸化HMG−14、リン酸化HMG−17、リン酸化HMGI−C、リン酸化HMG−I/HMG−Y、リン酸化甲状腺受容体相互作用タンパク質7(TRJP7)、リン酸化hnRNP H3、hnRNP C1/C2、hnRNP F、リン酸化hnRNP G、eIF−5A、NFAT 45 kDa、インポーチンベータ3、cAMP依存性PK1a、ラミンB1、ラミンA/C、リン酸化ラミニンアルファ3鎖、L乳酸デヒドロゲナーゼB鎖、ガレクチン1、リン酸化Fezl、ヒアルロン酸結合タンパク質1、リン酸化微小管アクチン架橋因子1、メラノーマ関連抗原4、マトリン3、リン酸輸送体タンパク質、ミオシン10、リン酸化Nアセチルノイラミン酸シチジリルトランスフェラーゼ、リン酸化NHP2様タンパク質1、H/ACAリボ核タンパク質サブユニット1、核小体リン酸化タンパク質p130、リン酸化RNA結合タンパク質Nova2、ヌクレオホスミン(NPM)、NADHユビキノンオキシドレダクターゼ39kDaサブユニット、リン酸化ポリアデニル酸結合タンパク質2、プロヒビチン、プロヒビチン2、スプライシング因子Prp8、ポリピリミジントラクト結合タンパク質1、パラチモシン、Rab−2A、リン酸化RNA結合タンパク質Raly、推定RNA結合タンパク質3、リン酸化60Sリボソームタンパク質L23、hnRNP A0、hnRNP A2/B1、hnRNP A/B、U2核内低分子リボ核タンパク質B、リン酸化リアノジン受容体3、リン酸化スプライシング因子3Aサブユニット2、snRNPコアタンパク質D3、ネスプリン1、チロシンキナーゼ−tRNAリガーゼ、リン酸化タンキラーゼ1−BP、チューブリンベータ3、アセチルCoAアセチルトランスフェラーゼ、リン酸化bZIP増強因子BEF(Aly/REF、Tho4)、ユビキチン、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ5、ユビキノールシトクロムcレダクターゼ、液胞タンパク質の選別16、リン酸化亜鉛フィンガータンパク質64、リン酸化AHNAK(デスモヨキン)、ATPシンターゼベータ鎖、ATPシンターゼデルタ鎖、リン酸化低温ショックドメインタンパク質E1、リン酸化プレクチン1、ネクチン2(CD112抗原)、p185−Ron、およびSHC1から選択される、方法。
- EGFRキナーゼ阻害剤は、エルロチニブを含む、請求項3の方法。
- EGFRキナーゼ阻害剤による阻害への腫瘍細胞増殖の感受性を予測するための方法であって、腫瘍細胞が発現した上皮バイオマーカーのレベルを評価するステップと、腫瘍細胞が発現した間葉バイオマーカーのレベルを評価するステップと、EGFRキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測するステップと、を含み、間葉バイオマーカー発現レベルに対する上皮バイオマーカー発現レベルの高い割合は、EGFRキナーゼ阻害剤による阻害に対する高い感受性と相関し、
前記上皮バイオマーカーは、リン酸化14−3−3エプシロン、14−3−3ガンマ(KCIP−1)、14−3−3シグマ(ストラチフィン)、14−3−3ゼータ/デルタ、リン酸化セリン/トレオニンホスファターゼ2A、4F2hc(CD98抗原)、アデニンヌクレオチド輸送体2、アネキシンA3、ATPシンターゼベータ鎖、リン酸化インスリン受容体基質p53/p54、バシジン(CD147抗原)、リン酸化CRK結合基質(p130Cas)、Bcl−X、リン酸化Pカドヘリン、リン酸化カルモジュリン(CaM)、カルパイン2触媒サブユニット、カテプシンD、コフィリン1、カルパイン小サブユニット1、カテニンベータ1、カテニンデルタ1(p120カテニン)、シスタチンB、リン酸化DAZ結合タンパク質1、カルボニルレダクターゼ[NADPH]、Diaphanous関連ホルミン1(DRF1)、デスモグレイン2、伸長因子1デルタ、リン酸化p185erbB2、エズリン(p81)、リン酸化焦点接着キナーゼ1、リン酸化p94−FER(c−FER)、フィラミンB、リン酸化GRB2関連結合タンパク質1、Rho−GDIアルファ、リン酸化GRB2、GRP78、グルタチオンSトランスフェラーゼP、3ヒドロキシアシル−CoAデヒドロゲナーゼ、HSP 90アルファ、HSP70.1、eIF3 p110、eIF−4E、白血球エラスターゼ阻害剤、インポーチン4、インテグリンアルファ6、インテグリンベータ4、リン酸化サイトケラチン17、サイトケラチン19、サイトケラチン7、カゼインキナーゼI、アルファ、タンパク質キナーゼC、デルタ、ピルビン酸キナーゼ、アイソザイムM1/M2、リン酸化エルビン、LEMおよびSH3ドメインタンパク質1(LASP−1)、4F21c(CD98軽鎖)、L乳酸脱水素酵素A鎖、ガレクチン3、ガレクチン3結合タンパク質、リン酸化LIN−7ホモログC、MAP(APC結合タンパク質EB1)、マスピン前駆体(プロテアーゼ阻害剤5)、リン酸化Metチロシンキナーゼ(HGF受容体)、混合系譜白血病タンパク質2、モノカルボン酸輸送体4、リン酸化C−Myc結合タンパク質(AMY−1)、ミオシン9、ミオシン軽鎖ポリペプチド6、ニコチンアミドリン酸化リボシルトランスフェラーゼ、ニバン(Niban)様タンパク質(Meg−3)、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、リン酸化オクルディン、ユビキチンチオエステラーゼ、PAFアセチルヒドロラーゼIBベータサブユニット、リン酸化分配欠損3(PAR−3)、リン酸化プログラム細胞死6結合タンパク質、リン酸化プログラム細胞死タンパク質6、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ、リン酸化プラコフィリン2、リン酸化プラコフィリン3、タンパク質ホスファターゼ1、ペルオキシレドキシン5、プロテアソーム活性化複合サブユニット1、プロチモシンアルファ、レチノイン酸誘導タンパク質3、リン酸化DNA修復タンパク質REV1、リボヌクレアーゼ阻害剤、RuvB様1、S−100P、S−100L、カルサイクリン、S100C、リン酸化Sec23 A、リン酸化Sec23B、リソソーム膜タンパク質II(LIMP II)、p60−Src、リン酸化アンプラキシン(Amplaxin)(EMS1)、SLP−2、ガンマシヌクレイン、腫瘍カルシウムシグナルトランスデューサー1、腫瘍カルシウムシグナルトランスデューサー2、トランスゲリン(Transgelin)2、トランスアルドラーゼ、チューブリンベータ2鎖、翻訳制御された腫瘍タンパク質(TCTP)、組織トランスグルタミナーゼ、膜貫通タンパク質Tmp21、ユビキチン複合酵素E2 N、UDPグルコシルトランスフェラーゼ1、リン酸化p61−Yes、リン酸化タイトジャンクションタンパク質ZO−1、AHNAK(デスモヨキン)、リン酸化ATPシンターゼベータ鎖、リン酸化ATPシンターゼデルタ、低温ショックドメインタンパク質E1、デスモプラーキン、プレクチン1、リン酸化ネクチン2(CD112抗原)、リン酸化p185−Ron、リン酸化SHC1、Eカドヘリン、Brk、γカテニン、α1カテニン、α2カテニン、α3カテニン、ケラチン8、ケラチン18、コネキシン31、プラコフィリン3、ストラチフィン1、ラミニンアルファ5、およびST14から選択され、
前記間葉バイオマーカーは、MHCクラスI抗原A*1、アシル−CoAデサチュラーゼ、LANP様タンパク質(LANP−L)、アネキシンA6、ATPシンターゼガンマ鎖、BAGファミリー分子シャペロンレギュレータ2、リン酸化水疱性類天疱瘡抗原、リン酸化タンパク質Clorf77、CDK1(cdc2)、リン酸化クラスリン重鎖1、コンデンシン複合体サブユニット1、3,2−trans−エノイル−CoAイソメラーゼ、DEAHボックスタンパク質9、未発達ホモログのリン酸化エンハンサ、リン酸化フィブリラリン、GAPDH筋肉、GAPDH肝臓、シナプス糖タンパク質SC2、リン酸化ヒストンH1.0、リン酸化ヒストンH1.2、リン酸化ヒストンH1.3、リン酸化ヒストンH1.4、リン酸化ヒストンH1.5、リン酸化ヒストンH1x、リン酸化ヒストンH2AFX、リン酸化ヒストンH2A.o、リン酸化ヒストンH2A.q、リン酸化ヒストンH2A.Z、リン酸化ヒストンH2B.j、リン酸化ヒストンH2B.r、リン酸化ヒストンH4、リン酸化HMG−17様3、リン酸化HMG−14、リン酸化HMG−17、リン酸化HMGI−C、リン酸化HMG−I/HMG−Y、リン酸化甲状腺受容体相互作用タンパク質7(TRIP7)、リン酸化hnRNP H3、hnRNP C1/C2、hnRNP F、リン酸化hnRNP G、eIF−5A、NFAT 45kDa、インポーチンベータ3、cAMP依存性PK1a、ラミンB1、ラミンA/C、リン酸化ラミニンアルファ3鎖、L−乳酸デヒドロゲナーゼB鎖、ガレクチン1、リン酸化Fezl、ヒアルロン酸−結合タンパク質1、リン酸化微小管アクチン架橋因子1、メラノーマ関連抗原4、マトリン3、リン酸担体タンパク質、ミオシン10、リン酸化N−アセチルノイラミン酸シチジリルトランスフェラーゼ、リン酸化NHP2様タンパク質1、H/ACAリボ核タンパク質サブユニット1、核小体リン酸化タンパク質p130、リン酸化RNA結合タンパク質Nova2、ヌクレオホスミン(NPM)、NADHユビキノンオキシドレダクターゼ39kDaサブユニット、リン酸化ポリアデニル酸結合タンパク質2、プロヒビチン、プロヒビチン2、スプライシング因子Prp8、ポリピリミジントラクト結合タンパク質1、パラチモシン、Rab−2A、リン酸化RNA結合タンパク質Raly、推定RNA結合タンパク質3、リン酸化60Sリボソームタンパク質L23、hnRNP A0、hnRNP A2/B1、hnRNP A/B、U2核内低分子リボ核タンパク質B、リン酸化リアノジン受容体3、リン酸化スプライシング因子3Aサブユニット2、snRNPコアタンパク質D3、ネスプリン1、チロシンキナーゼtRNAリガーゼ、リン酸化タンキラーゼ1−BP、チューブリンベータ3、アセチル−CoAアセチルトランスフェラーゼ、リン酸化bZEP増強因子BEF(Aly/REF;Tho4)、ユビキチン、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ5、ユビキノールシトクロムcレダクターゼ、液胞タンパク質の選別16、リン酸化亜鉛フィンガータンパク質64、リン酸化AHNAK(デスモヨキン)、ATPシンターゼベータ鎖、ATPシンターゼデルタ鎖、リン酸化低温ショックドメインタンパク質E1、リン酸化プレクチン1、ネクチン2(CD112抗原)、p185−Ron、およびSHC1から選択され、
または代替的に、前記上皮バイオマーカーは、リン酸化14−3−3エプシロン、14−3−3ガンマ(KCIP−1)、14−3−3シグマ(ストラチフィン)、14−3−3ゼータ/デルタ、リン酸化セリン/トレオニンホスファターゼ2A、4F2hc(CD98抗原)、アデニンヌクレオチド輸送体2、アネキシンA3、ATPシンターゼベータ鎖、リン酸化インスリン受容体基質p53/p54、バシジン(CD147抗原)、リン酸化CRK結合基質(p130Cas)、Bcl−X、リン酸化Pカドヘリン、リン酸化カルモジュリン(CaM)、カルパイン2触媒サブユニット、カテプシンD、コフィリン1、カルパイン小サブユニット1、カテニンベータ1、カテニンデルタ−1(p120カテニン)、シスタチンB、リン酸化DAZ結合タンパク質1、カルボニルレダクターゼ[NADPH]、Diaphanous関連ホルミン1(DRF1)、デスモグレイン2、伸長因子1−デルタ、リン酸化p185erbB2、エズリン(p81)、リン酸化焦点接着キナーゼ1、リン酸化p94−FER(c−FER)、フィラミンB、リン酸化GRB2−関連結合タンパク質1、Rho−GDIアルファ、リン酸化GRB2、GRP78、グルタチオンSトランスフェラーゼP、3ヒドロキシアシル−CoAデヒドロゲナーゼ、HSP 90アルファ、HSP70.1、eIF3 p110、eIF−4E、白血球エラスターゼ阻害剤、インポーチン4、ヒテグリン(hitegrin)アルファ6、ヒテグリン(hitegrin)ベータ4、リン酸化サイトケラチン17、サイトケラチン19、サイトケラチン7、カゼインキナーゼI、アルファ、タンパク質キナーゼC、デルタ、ピルビン酸キナーゼ、アイソザイムM1/M2、リン酸化エルビン、LIMおよびSH3ドメインタンパク質1(LASP−1)、4F21c(CD98軽鎖)、L乳酸脱水素酵素A鎖、ガレクチン−3、ガレクチン3結合タンパク質、リン酸化LIN−7ホモログC、MAP(APC−結合タンパク質EB1)、マスピン前駆体(プロテアーゼ阻害剤5)、リン酸化Metチロシンキナーゼ(HGF受容体)、混合系譜白血病タンパク質2、モノカルボン酸輸送体4、リン酸化C−Myc結合タンパク質(AMY−1)、ミオシン9、ミオシン軽鎖ポリペプチド6、ニコチンアミドリン酸化リボシルトランスフェラーゼ、ニバン(Niban)様タンパク質(Meg−3)、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、リン酸化オクルディン、ユビキチンチオエステラーゼ、PAFアセチルヒドロラーゼIBベータサブユニット、リン酸化分配欠損3(PAR−3)、リン酸化プログラム細胞死6結合タンパク質、リン酸化プログラム細胞死タンパク質6、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ、リン酸化プラコフィリン−2、リン酸化プラコフィリン−3、タンパク質ホスファターゼ1、ペルオキシレドキシン5、プロテアソーム活性化複合サブユニット1、プロチモシンアルファ、レチノイン酸−誘導タンパク質3、リン酸化DNA修復タンパク質REV1、リボヌクレアーゼ阻害剤、RuvB様1、S−100P、S−100L、カルサイクリン、S100C、リン酸化Sec23 A、リン酸化Sec23B、リソソーム膜タンパク質II(LIMP II)、p60−Src、リン酸化アンプラキシン(Amplaxin)(EMS1)、SLP−2、ガンマ−シヌクレイン、腫瘍カルシウムシグナルトランスデューサー1、腫瘍カルシウムシグナルトランスデューサー2、トランスゲリン(Transgelin)2、トランスアルドラーゼ、チューブリンベータ2鎖、翻訳制御された腫瘍タンパク質(TCTP)、組織トランスグルタミナーゼ、膜貫通タンパク質Tmp21、ユビキチン複合酵素E2 N、UDPグルコシルトランスフェラーゼ1、リン酸化p61−Yes、リン酸化タイトジャンクションタンパク質ZO−1、AHNAK(デスモヨキン)、リン酸化ATPシンターゼベータ鎖、リン酸化ATPシンターゼデルタ、低温ショックドメインタンパク質E1、デスモプラーキンIII、プレクチン1、リン酸化ネクチン2(CD112抗原)、リン酸化p185−Ron、およびリン酸化SHC1から選択され、
前記間葉バイオマーカーは、MHCクラスI抗原A*1、アシルCoAデサチュラーゼ、LANP様タンパク質(LANP−L)、アネキシンA6、ATPシンターゼガンマ鎖、BAGファミリー分子シャペロンレギュレータ2、リン酸化水疱性類天疱瘡抗原、リン酸化タンパク質Clorf77、CDK1(cdc2)、リン酸化クラスリン重鎖1、コンデンシン複合体サブユニット1、3,2−trans−エノイルCoAイソメラーゼ、DEAHボックスタンパク質9、未発達ホモログのリン酸化エンハンサ、リン酸化フィブリラリン、GAPDH筋肉、GAPDH肝臓、シナプス糖タンパク質SC2、リン酸化ヒストンH1.0、リン酸化ヒストンH1.2、リン酸化ヒストンH1.3、リン酸化ヒストンH1.4、リン酸化ヒストンH1.5、リン酸化ヒストンH1x、リン酸化ヒストンH2AFX、リン酸化ヒストンH2A.o、リン酸化ヒストンH2A.q、リン酸化ヒストンH2A.z、リン酸化ヒストンH2B.j、リン酸化ヒストンH2B.r、リン酸化ヒストンH4、リン酸化HMG−17様3、リン酸化HMG−14、リン酸化HMG−17、リン酸化HMGI−C、リン酸化HMG−I/HMG−Y、リン酸化甲状腺受容体相互作用タンパク質7(TRIP7)、リン酸化hnRNP H3、hnRNP C1/C2、hnRNP F、リン酸化hnRNP G、eIF−5A、NFAT 45kDa、インポーチンベータ3、cAMP依存性PK1a、ラミンB1、ラミンA/C、リン酸化ラミニンアルファ3鎖、L乳酸デヒドロゲナーゼB鎖、ガレクチン1、リン酸化Fezl、ヒアルロン酸結合タンパク質1、リン酸化微小管アクチン架橋因子1、メラノーマ関連抗原4、マトリン3、リン酸担体タンパク質、ミオシン10、リン酸化Nアセチルノイラミン酸シチジリルトランスフェラーゼ、リン酸化NHP2様タンパク質1、H/ACAリボ核タンパク質サブユニット1、核小体リン酸化タンパク質p130、リン酸化RNA結合タンパク質Nova2、ヌクレオホスミン(NPM)、NADHユビキノンオキシドレダクターゼ39kDaサブユニット、リン酸化ポリアデニル酸結合タンパク質2、プロヒビチン、プロヒビチン2、スプライシング因子Prp8、ポリピリミジントラクト結合タンパク質1、パラチモシン、Rab−2A、リン酸化RNA結合タンパク質Raly、推定RNA結合タンパク質3、リン酸化60Sリボソームタンパク質L23、hnRNP A0、hnRNP A2/B1、hnRNP A/B、U2核内低分子リボ核タンパク質B、リン酸化リアノジン受容体3、リン酸化スプライシング因子3Aサブユニット2、snRNPコアタンパク質D3、ネスプリン1、チロシンキナーゼ−tRNAリガーゼ、リン酸化タンキラーゼ1−BP、チューブリンベータ3、アセチルCoAアセチルトランスフェラーゼ、リン酸化bZIP増強因子BEF(Aly/REF;Tho4)、ユビキチン、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ5、ユビキノールシトクロムcレダクターゼ、液胞タンパク質の選別16、リン酸化亜鉛フィンガータンパク質64、リン酸化AHNAK(デスモヨキン)、ATPシンターゼベータ鎖、ATPシンターゼデルタ鎖、リン酸化低温ショックドメインタンパク質E1、リン酸化プレクチン1、ネクチン2(CD112抗原)、p185−Ron、SHC1、ビメンチン、フィブロネクチン、フィブリリン1、フィブリリン2、コラーゲンアルファ2(IV)、コラーゲンアルファ2(V)、LOXL1、ニドゲン、C11orf9、テネイシン、Nカドヘリン、胚性EDB+フィブロネクチン、チューブリンアルファ3、およびエピモルフィンから選択される、方法。 - EGFRキナーゼ阻害剤は、エルロチニブを含む、請求項5の方法。
- EGFRキナーゼ阻害剤による阻害への腫瘍細胞増殖の感受性を予測するための方法であって、 腫瘍細胞が発現した上皮バイオマーカーのレベルを評価するステップと、腫瘍細胞が発現した間葉バイオマーカーのレベルを評価するステップと、EGFRキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測するステップと、を含み、間葉バイオマーカー発現レベルに対する上皮バイオマーカー発現レベルの高い割合は、EGFRキナーゼ阻害剤による阻害に対する高い感受性と相関し、
前記上皮バイオマーカーは、リン酸化14−3−3エプシロン、14−3−3ガンマ(KCIP−1)、14−3−3シグマ(ストラチフィン)、14−3−3ゼータ/デルタ、リン酸化セリン/トレオニンホスファターゼ2A、4F2hc(CD98抗原)、アデニンヌクレオチド輸送体2、アネキシンA3、ATPシンターゼベータ鎖、リン酸化インスリン受容体基質p53/p54、バシジン(CD147抗原)、リン酸化CRK結合基質(p130Cas)、Bcl−X、リン酸化Pカドヘリン、リン酸化カルモジュリン(CaM)、カルパイン2触媒サブユニット、カテプシンD、コフィリン1、カルパイン小サブユニット1、カテニンベータ1、カテニンデルタ1(p120カテニン)、シスタチンB、リン酸化DAZ結合タンパク質1、カルボニルレダクターゼ[NADPH]、Diaphanous関連ホルミン1(DRF1)、デスモグレイン2、伸長因子1デルタ、リン酸化p185erbB2、エズリン(p81)、リン酸化焦点接着キナーゼ1、リン酸化p94−FER(c−FER)、フィラミンB、リン酸化GRB2関連結合タンパク質1、Rho−GDIアルファ、リン酸化GRB2、GRP78、グルタチオンSトランスフェラーゼP、3−ヒドロキシアシル−CoAデヒドロゲナーゼ、HSP90−アルファ、HSP70.1、eIF3 p110、eIF−4E、白血球エラスターゼ阻害剤、インポーチン−4、インテグリンアルファ6、インテグリンベータ4、リン酸化サイトケラチン17、サイトケラチン19、サイトケラチン7、カゼインキナーゼI、アルファ、タンパク質キナーゼC、デルタ、ピルビン酸キナーゼ、アイソザイムM1/M2、リン酸化エルビン、LIMおよびSH3ドメインタンパク質1(LASP−1)、4F21c(CD98軽鎖)、L乳酸脱水素酵素A鎖、ガレクチン3、ガレクチン3結合タンパク質、リン酸化LIN−7ホモログC、MAP(APC結合タンパク質EB1)、マスピン前駆体(プロテアーゼ阻害剤5)、リン酸化Metチロシンキナーゼ(HGF受容体)、混合系譜白血病タンパク質2、モノカルボン酸輸送体4、リン酸化C−Myc結合タンパク質(AMY−1)、ミオシン9、ミオシン軽鎖ポリペプチド6、ニコチンアミドリン酸化リボシルトランスフェラーゼ、ニバン(Niban)様タンパク質(Meg−3)、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、リン酸化オクルディン、ユビキチンチオエステラーゼ、PAFアセチルヒドロラーゼIBベータサブユニット、リン酸化分配欠損3(PAR−3)、リン酸化プログラム細胞死6結合タンパク質、リン酸化プログラム細胞死タンパク質6、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ、リン酸化プラコフィリン2、リン酸化プラコフィリン3、タンパク質ホスファターゼ1、ペルオキシレドキシン5、プロテアソーム活性化複合サブユニット1、プロチモシンアルファ、レチノイン酸誘導タンパク質3、リン酸化DNA修復タンパク質REV1、リボヌクレアーゼ阻害剤、RuvB様1、S−100P、S−100L、カルサイクリン、S100C、リン酸化Sec23 A、リン酸化Sec23B、リソソーム膜タンパク質II(LIMP II)、p60−Src、リン酸化アンプラキシン(Amplaxin)(EMS1)、SLP−2、ガンマシヌクレイン、腫瘍カルシウムシグナルトランスデューサー1、腫瘍カルシウムシグナルトランスデューサー2、トランスゲリン(Transgelin)2、トランスアルドラーゼ、チューブリンベータ2鎖、翻訳制御された腫瘍タンパク質(TCTP)、組織トランスグルタミナーゼ、膜貫通タンパク質Tmp21、ユビキチン複合酵素E2 N、UDPグルコシルトランスフェラーゼ1、リン酸化p61−Yes、リン酸化タイトジャンクションタンパク質ZO−1、AHNAK(デスモヨキン)、リン酸化ATPシンターゼベータ鎖、リン酸化ATPシンターゼデルタ、低温ショックドメインタンパク質E1、デスモプラーキンIII、プレクチン1、リン酸化ネクチン2(CD112抗原)、リン酸化p185−Ron、リン酸化SHC1、Eカドヘリン、Brk、γカテニン、α1カテニン、α2カテニン、α3カテニン、ケラチン8、ケラチン18、コネキシン31、プラコフィリン3、ストラチフィン1、ラミニンアルファ5、ST14、SERC A2、CD44抗原、ERO1−Lアルファ、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、リン酸化GPCR RAIG−3、ジヒドロリポイルリジンスクシニルトランスフェラーゼ、ペルオキシレドキシン2、レティキュロカルビン1、リン酸化40Sリボソームタンパク質S15(RIGタンパク質)、および腫瘍タンパク質D54から選択され、
前記間葉バイオマーカーは、MHCクラスI抗原A*1、アシルCoAデサチュラーゼ、LANP様タンパク質(LANP−L)、アネキシンA6、ATPシンターゼガンマ鎖、BAGファミリー分子シャペロンレギュレータ2、リン酸化水疱性類天疱瘡抗原、リン酸化タンパク質Clorf77、CDK1(cdc2)、リン酸化クラスリン重鎖1、コンデンシン複合体サブユニット1、3,2−trans−エノイル−CoAイソメラーゼ、DEAHボックスタンパク質9、未発達ホモログのリン酸化エンハンサ、リン酸化フィブリラリン、GAPDH筋肉、GAPDH肝臓、シナプス糖タンパク質SC2、リン酸化ヒストンH1.0、リン酸化ヒストンH1.2、リン酸化ヒストンH1.3、リン酸化ヒストンH1.4、リン酸化ヒストンH1.5、リン酸化ヒストンH1x、リン酸化ヒストンH2AFX、リン酸化ヒストンH2A.o、リン酸化ヒストンH2A.q、リン酸化ヒストンH2A.z、リン酸化ヒストンH2B.j、リン酸化ヒストンH2B.r、リン酸化ヒストンH4、リン酸化HMG−17様3、リン酸化HMG−14、リン酸化HMG−17、リン酸化HMGI−C、リン酸化HMG−I/HMG−Y、リン酸化甲状腺受容体相互作用タンパク質7(TRJP7)、リン酸化hnRNP H3、hnRNP C1/C2、hnRNP F、リン酸化hnRNP G、eIF−5A、NFAT 45kDa、インポーチンベータ3、cAMP依存性PK1a、ラミンB1、ラミンA/C、リン酸化ラミニンアルファ3鎖、L乳酸デヒドロゲナーゼB鎖、ガレクチン1、リン酸化Fezl、ヒアルロン酸結合タンパク質1、リン酸化微小管アクチン架橋因子1、メラノーマ関連抗原4、マトリン3、リン酸担体タンパク質、ミオシン10、リン酸化Nアセチルノイラミン酸シチジリルトランスフェラーゼ、リン酸化NHP2様タンパク質1、H/AC Aリボ核タンパク質サブユニット1、核小体リン酸化タンパク質p130、リン酸化RNA結合タンパク質Nova2、ヌクレオホスミン(NPM)、NADHユビキノンオキシドレダクターゼ39kDaサブユニット、リン酸化ポリアデニル酸結合タンパク質2、プロヒビチン、プロヒビチン2、スプライシング因子Prp8、ポリピリミジントラクト結合タンパク質1、パラチモシン、Rab−2A、リン酸化RNA結合タンパク質Raly、推定RNA結合タンパク質3、リン酸化60Sリボソームタンパク質L23、hnRNP A0、hnRNP A2/B1、hnRNP A/B、U2核内低分子リボ核タンパク質B、リン酸化リアノジン受容体3、リン酸化スプライシング因子3Aサブユニット2、snRNPコアタンパク質D3、ネスプリン1、チロシンキナーゼ−tRNAリガーゼ、リン酸化タンキラーゼ1−BP、チューブリンベータ3、アセチルCoAアセチルトランスフェラーゼ、リン酸化bZIP増強因子BEF(Aly/REF;Tho4)、ユビキチン、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ5、ユビキノールシトクロムcレダクターゼ、液胞タンパク質の選別16、リン酸化亜鉛フィンガータンパク質64、リン酸化AHNAK(デスモヨキン)、ATPシンターゼベータ鎖、ATPシンターゼデルタ鎖、リン酸化低温ショックドメインタンパク質E1、リン酸化プレクチン1、ネクチン2(CD112抗原)、p185−Ron、SHC1、リン酸化アルファインターネキシン、レチナールデヒドロゲナーゼ1、脂肪族アルデヒドデヒドロゲナーゼ、アスパラギンシンセターゼ、酸可溶性脳タンパク質1、リン酸化カベオリン1、リン酸化ARF、GTPase活性化タンパク質、マゴナシタンパク質ホモログ2、リン酸化ERK−2、リン酸化p38アルファ、ヌクレオシド二リン酸キナーゼB、NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ、リン酸化PDGF−R−アルファ、リン酸化プロゲステロン誘導性ブロック因子1、ピリン、プロフィリン1、リン酸化チロシンキナーゼタンパク質ホスファターゼSHP−2、リン酸化TAF(II)68、STAT3、アスパラギニルtRNAシンセターゼ、チオレドキシンレダクターゼ1、UDP−Nアセチルヘキソサミンピロホスホリラーゼ、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ、およびジキシンから選択され、
または代替的に、前記上皮バイオマーカーは、リン酸化14−3−3エプシロン、14−3−3ガンマ(KCIP−1)、14−3−3シグマ(ストラチフィン)、14−3−3ゼータ/デルタ、リン酸化セリン/トレオニンホスファターゼ2A、4F2hc(CD98抗原)、アデニンヌクレオチド輸送体2、アネキシンA3、ATPシンターゼベータ鎖、リン酸化インスリン受容体基質p53/p54、バシジン(CD147抗原)、リン酸化CRK結合基質(p130Cas)、Bcl−X、リン酸化P−カドヘリン、リン酸化カルモジュリン(CaM)、カルパイン2触媒サブユニット、カテプシンD、コフィリン1、カルパイン小サブユニット1、カテニンベータ1、カテニンデルタ1(p120カテニン)、シスタチンB、リン酸化DAZ結合タンパク質1、カルボニルレダクターゼ[NADPH]、Diaphanous関連ホルミン1(DRF1)、デスモグレイン2、伸長因子1デルタ、リン酸化p185erbB2、エズリン(p81)、リン酸化焦点接着キナーゼ1、リン酸化p94−FER(c−FER)、フィラミンB、リン酸化GRB2関連結合タンパク質1、Rho−GDIアルファ、リン酸化GRB2、GRP78、グルタチオンSトランスフェラーゼP、3ヒドロキシアシルCoAデヒドロゲナーゼ、HSP 90アルファ、HSP70.1、eIF3 p110、eIF−4E、白血球エラスターゼ阻害剤、インポーチン4、インテグリンアルファ6、インテグリンベータ4、リン酸化サイトケラチン17、サイトケラチン19、サイトケラチン7、カゼインキナーゼI、アルファ、タンパク質キナーゼC、デルタ、ピルビン酸キナーゼ、アイソザイムM1/M2、リン酸化エルビン、LIMおよびSH3ドメインタンパク質1(LASP−1)、4F21c(CD98軽鎖)、L乳酸脱水素酵素A鎖、ガレクチン3、ガレクチン3結合タンパク質、リン酸化LIN−7ホモログC、MAP(APC結合タンパク質EB1)、マスピン前駆体(プロテアーゼ阻害剤5)、リン酸化Metチロシンキナーゼ(HGF受容体)、混合系譜白血病タンパク質2、モノカルボン酸輸送体4、リン酸化C−Myc結合タンパク質(AMY−1)、ミオシン9、ミオシン軽鎖ポリペプチド6、ニコチンアミドリン酸化リボシルトランスフェラーゼ、ニバン(Niban)様タンパク質(Meg−3)、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、リン酸化オクルディン、ユビキチンチオエステラーゼ、PAFアセチルヒドロラーゼIBベータサブユニット、リン酸化分配欠損3(PAR−3)、リン酸化プログラム細胞死6結合タンパク質、リン酸化プログラム細胞死タンパク質6、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ、リン酸化プラコフィリン2、リン酸化プラコフィリン3、タンパク質ホスファターゼ1、ペルオキシレドキシン5、プロテアソーム活性化複合サブユニット1、プロチモシンアルファ、レチノイン酸誘導タンパク質3、リン酸化DNA修復タンパク質REV1、リボヌクレアーゼ阻害剤、RuvB様1、S−100P、S−100L、カルサイクリン、S100C、リン酸化Sec23A、リン酸化Sec23B、リソソーム膜タンパク質II(LIMP II)、p60−Src、リン酸化アンプラキシン(Amplaxin)(EMS1)、SLP−2、ガンマシヌクレイン、腫瘍カルシウムシグナルトランスデューサー1、腫瘍カルシウムシグナルトランスデューサー2、トランスゲリン(Transgelin)2、トランスアルドラーゼ、チューブリンベータ2鎖、翻訳制御された腫瘍タンパク質(TCTP)、組織トランスグルタミナーゼ、膜貫通タンパク質Tmp21、ユビキチン複合酵素E2 N、UDP−グルコシルトランスフェラーゼ1、リン酸化p61−Yes、リン酸化タイトジャンクションタンパク質ZO−1、AHNAK(デスモヨキン)、リン酸化ATPシンターゼベータ鎖、リン酸化ATPシンターゼデルタ、低温ショックドメインタンパク質E1、デスモプラーキンIII、プレクチン1、リン酸化ネクチン2(CD112抗原)、リン酸化p185−Ron、リン酸化SHC1、SERCA2、CD44抗原、ERO1−Lアルファ、セリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼ、リン酸化GPCR RAIG−3、ジヒドロリポイルリジンスクシニルトランスフェラーゼ、ペルオキシレドキシン2、レティキュロカルビン1、リン酸化4OSリボソームタンパク質S15(RIGタンパク質)、および腫瘍タンパク質D54から選択され、
前記間葉バイオマーカーは、MHCクラスI抗原A*1、アシルCoAデサチュラーゼ、LANP様タンパク質(LANP−L)、アネキシンA6、ATPシンターゼガンマ鎖、BAGファミリー分子シャペロンレギュレータ2、リン酸化水疱性類天疱瘡抗原、リン酸化タンパク質Clorf77、CDK1(cdc2)、リン酸化クラスリン重鎖1、コンデンシン複合体サブユニット1、3,2−trans−エノイルCoAイソメラーゼ、DEAHボックスタンパク質9、未発達ホモログのリン酸化エンハンサ、リン酸化フィブリラリン、GAPDH筋肉、GAPDH肝臓、シナプス糖タンパク質SC2、リン酸化ヒストンH1.0、リン酸化ヒストンH1.2、リン酸化ヒストンH1.3、リン酸化ヒストンH1.4、リン酸化ヒストンH1.5、リン酸化ヒストンH1x、リン酸化ヒストンH2AFX、リン酸化ヒストンH2A.o、リン酸化ヒストンH2A.q、リン酸化ヒストンH2A.z、リン酸化ヒストンH2B.j、リン酸化ヒストンH2B.r、リン酸化ヒストンH4、リン酸化HMG−17様3、リン酸化HMG−14、リン酸化HMG−17、リン酸化HMGI−C、リン酸化HMG−I/HMG−Y、リン酸化甲状腺受容体相互作用タンパク質7(TRIP7)、リン酸化hnRNP H3、hnRNP C1/C2、hnRNP F、リン酸化hnRNP G、eIF−5A、NFAT 45kDa、インポーチンベータ3、cAMP依存性PK1a、ラミンB1、ラミンA/C、リン酸化ラミニンアルファ3鎖、L乳酸デヒドロゲナーゼB鎖、ガレクチン1、リン酸化Fezl、ヒアルロン酸結合タンパク質1、リン酸化微小管アクチン架橋因子1、メラノーマ関連抗原4、マトリン3、リン酸担体タンパク質、ミオシン10、リン酸化Nアセチルノイラミン酸シチジリルトランスフェラーゼ、リン酸化NHP2様タンパク質1、H/ACAリボ核タンパク質サブユニット1、核小体リン酸化タンパク質p130、リン酸化RNA結合タンパク質Nova2、ヌクレオホスミン(NPM)、NADHユビキノンオキシドレダクターゼ39kDaサブユニット、リン酸化ポリアデニル酸結合タンパク質2、プロヒビチン、プロヒビチン2、スプライシング因子Prp8、ポリピリミジントラクト結合タンパク質1、パラチモシン、Rab−2A、リン酸化RNA結合タンパク質Raly、推定RNA結合タンパク質3、リン酸化60Sリボソームタンパク質L23、hnRNP A0、hnRNP A2/B1、hnRNP A/B、U2核内低分子リボ核タンパク質B、リン酸化リアノジン受容体3、リン酸化スプライシング因子3Aサブユニット2、snRNPコアタンパク質D3、ネスプリン1、チロシンキナーゼtRNAリガーゼ、リン酸化タンキラーゼ1−BP、チューブリンベータ3、アセチルCoAアセチルトランスフェラーゼ、リン酸化bZIP増強因子BEF(Aly/REF;Tho4)、ユビキチン、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ5、ユビキノールシトクロムcレダクターゼ、液胞タンパク質の選別16、リン酸化亜鉛フィンガータンパク質64、リン酸化AHNAK(デスモヨキン)、ATPシンターゼベータ鎖、ATPシンターゼデルタ鎖、リン酸化低温ショックドメインタンパク質E1、リン酸化プレクチン1、ネクチン2(CD112抗原)、p185−Ron、SHC1、ビメンチン、フィブロネクチン、フィブリリン1、フィブリリン2、コラーゲンアルファ2(IV)、コラーゲンアルファ2(V)、LOXL1、ニドゲン、C11orf9、テネイシン、Nカドヘリン、胚性EDB+フィブロネクチン、チューブリンアルファ3、エピモルフィン、リン酸化アルファインターネキシン、レチナールデヒドロゲナーゼ1、脂肪族アルデヒドデヒドロゲナーゼ、アスパラギンシンセターゼ、酸可溶性脳タンパク質1、リン酸化カベオリン1、リン酸化ARF、GTPase活性化タンパク質、マゴナシタンパク質ホモログ2、リン酸化ERK−2、リン酸化p38アルファ、ヌクレオシド二リン酸キナーゼB、NAD(P)Hデヒドロゲナーゼ、リン酸化PDGF−Rアルファ、リン酸化プロゲステロン誘導性ブロック因子1、ピリン、プロフィリン1、リン酸化チロシンキナーゼタンパク質ホスファターゼSHP−2、リン酸化TAF(II)68、STAT3、アスパラギニルtRNAシンセターゼ、チオレドキシンレダクターゼ1、UDP−Nアセチルヘキソサミンピロホスホリラーゼ、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ、およびジキシンから選択される、方法。 - EGFRキナーゼ阻害剤は、エルロチニブを含む、請求項7の方法。
- EGFRキナーゼ阻害剤による阻害への腫瘍細胞増殖の感受性を予測するための方法であって、腫瘍細胞が発現した上皮バイオマーカーのレベルを評価するステップと、腫瘍細胞が発現した間葉バイオマーカーのレベルを評価するステップと、EGFRキナーゼ阻害剤による阻害に対する腫瘍細胞増殖の感受性を予測するステップと、を含み、間葉バイオマーカー発現レベルに対する上皮バイオマーカー発現レベルの高い割合は、EGFRキナーゼ阻害剤による阻害に対する高い感受性と相関し、
前記上皮バイオマーカーは、リン酸化14−3−3エプシロン、14−3−3ガンマ(KCIP−1)、14−3−3シグマ(ストラチフィン)、14−3−3ゼータ/デルタ、リン酸化セリン/トレオニンホスファターゼ2A、4F2hc(CD98抗原)、アデニンヌクレオチド輸送体2、アネキシンA3、ATPシンターゼベータ鎖、リン酸化インスリン受容体基質p53/p54、バシジン(CD147抗原)、リン酸化CRK結合基質(p130Cas)、Bcl−X、リン酸化P−カドヘリン、リン酸化カルモジュリン(CaM)、カルパイン2触媒サブユニット、カテプシンD、コフィリン1、カルパイン小サブユニット1、カテニンベータ1、カテニンデルタ1(p120カテニン)、シスタチンB、リン酸化DAZ結合タンパク質1、カルボニルレダクターゼ[NADPH]、Diaphanous関連ホルミン1(DRF1)、デスモグレイン2、伸長因子1デルタ、リン酸化p185erbB2、エズリン(p81)、リン酸化焦点接着キナーゼ1、リン酸化p94−FER(c−FER).、フィラミンB、リン酸化GRB2関連結合タンパク質1、Rho−GDIアルファ、リン酸化GRB2、GRP78、グルタチオンSトランスフェラーゼP、3ヒドロキシアシルCoAデヒドロゲナーゼ、HSP 90アルファ、HSP70.1、eIF3 p110、eIF−4E、白血球エラスターゼ阻害剤、インポーチン4、インテグリンアルファ6、インテグリンベータ4、リン酸化サイトケラチン17、サイトケラチン19、サイトケラチン7、カゼインキナーゼI、アルファ、タンパク質キナーゼC、デルタ、ピルビン酸キナーゼ、アイソザイムM1/M2、リン酸化エルビン、LIMおよびSH3ドメインタンパク質1(LASP−1)、4F21c(CD98軽鎖)、L乳酸脱水素酵素A鎖、ガレクチン3、ガレクチン3結合タンパク質、リン酸化LIN−7ホモログC、MAP(APC結合タンパク質EB1)、マスピン前駆体(プロテアーゼ阻害剤5)、リン酸化Metチロシンキナーゼ(HGF受容体)、混合系譜白血病タンパク質2、モノカルボン酸輸送体4、リン酸化C−Myc結合タンパク質(AMY−1)、ミオシン9、ミオシン軽鎖ポリペプチド6、ニコチンアミドリン酸化リボシルトランスフェラーゼ、ニバン(Niban)様タンパク質(Meg−3)、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、リン酸化オクルディン、ユビキチンチオエステラーゼ、PAFアセチルヒドロラーゼIBベータサブユニット、リン酸化分配欠損3(PAR−3)、リン酸化プログラム細胞死6結合タンパク質、リン酸化プログラム細胞死タンパク質6、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ、リン酸化プラコフィリン2、リン酸化プラコフィリン3、タンパク質ホスファターゼ1、ペルオキシレドキシン5、プロテアソーム活性化複合サブユニット1、プロチモシンアルファ、レチノイン酸誘導タンパク質3、リン酸化DNA修復タンパク質REV1、リボヌクレアーゼ阻害剤、RuvB様1、S−100P、S−100L、カルサイクリン、S100C、リン酸化Sec23A、リン酸化Sec23B、リソソーム膜タンパク質II(LIMP II)、p60−Src、リン酸化アンプラキシン(Amplaxin)(EMS1)、SLP−2、ガンマシヌクレイン、腫瘍カルシウムシグナルトランスデューサー1、腫瘍カルシウムシグナルトランスデューサー2、トランスゲリン(Transgelin)2、トランスアルドラーゼ、チューブリンベータ2鎖、翻訳制御された腫瘍タンパク質(TCTP)、組織トランスグルタミナーゼ、膜貫通タンパク質Tmp21、ユビキチン複合酵素E2N、UDPグルコシルトランスフェラーゼ1、リン酸化p61−Yes、リン酸化タイトジャンクションタンパク質ZO−1、AHNAK(デスモヨキン)、リン酸化ATPシンターゼベータ鎖、リン酸化ATPシンターゼデルタ、低温ショックドメインタンパク質E1、デスモプラーキンIII、プレクチン1、リン酸化ネクチン2(CD112抗原)、リン酸化p185−Ron、リン酸化SHC1、Eカドヘリン、Brk、γカテニン、α1カテニン、α2カテニン、α3カテニン、ケラチン8、ケラチン18、コネキシン31、プラコフィリン3、ストラチフィン1、ラミニンアルファ5、ST14、14−3−3ベータ/アルファ、リン酸化Rho GEF−7(p85COOL−1)、酸可溶性脳タンパク質1、リン酸化カベオリン1、フィラミンA、リン酸化p38アルファ、ヌクレオシド二リン酸キナーゼB、リン酸化パキシリン、リン酸化チロシンキナーゼタンパク質ホスファターゼSHP−2、C−ret、STAT3、アスパラギニルtRNAシンセターゼ、およびユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼから選択され、
前記間葉バイオマーカーは、MHCクラスI抗原A*1、アシルCoAデサチュラーゼ、LANP様タンパク質(LANP−L)、アネキシンA6、ATPシンターゼガンマ鎖、BAGファミリー分子シャペロンレギュレータ2、リン酸化水疱性類天疱瘡抗原、リン酸化タンパク質Clorf77、CDK1(cdc2)、リン酸化クラスリン重鎖1、コンデンシン複合体サブユニット1、3,2−trans−エノイルCoAイソメラーゼ、DEAHボックスタンパク質9、未発達ホモログのリン酸化エンハンサ、リン酸化フィブリラリン、GAPDH筋肉、GAPDH肝臓、シナプス糖タンパク質SC2、リン酸化ヒストンH1.0、リン酸化ヒストンH1.2、リン酸化ヒストンH1.3、リン酸化ヒストンH1.4、リン酸化ヒストンH1.5、リン酸化ヒストンH1x、リン酸化ヒストンH2AFX、リン酸化ヒストンH2A.o、リン酸化ヒストンH2A.q、リン酸化ヒストンH2A.z、リン酸化ヒストンH2B.j、リン酸化ヒストンH2B.r、リン酸化ヒストンH4、リン酸化HMG−17様3、リン酸化HMG−14、リン酸化HMG−17、リン酸化HMGI−C、リン酸化HMG−I/HMG−Y、リン酸化甲状腺受容体相互作用タンパク質7(TRIP7)、リン酸化hnRNP H3、hnRNP C1/C2、hnRNP F、リン酸化hnRNP G、eEF−5A、NFAT 45kDa、インポーチンベータ3、cAMP依存性PK1a、ラミンB1、ラミンA/C、リン酸化ラミニンアルファ3鎖、L乳酸デヒドロゲナーゼB鎖、ガレクチン1、リン酸化Fezl、ヒアルロン酸結合タンパク質1、リン酸化微小管アクチン架橋因子1、メラノーマ関連抗原4、マトリン3、リン酸担体タンパク質、ミオシン10、リン酸化Nアセチルノイラミン酸シチジリルトランスフェラーゼ、リン酸化NHP2様タンパク質1、H/AC Aリボ核タンパク質サブユニット1、核小体リン酸化タンパク質p130、リン酸化RNA結合タンパク質Nova2、ヌクレオホスミン(NPM)、NADHユビキノンオキシドレダクターゼ39kDaサブユニット、リン酸化ポリアデニル酸結合タンパク質2、プロヒビチン、プロヒビチン2、スプライシング因子Prp8、ポリピリミジントラクト結合タンパク質1、パラチモシン、Rab−2A、リン酸化RNA結合タンパク質Raly、推定RNA結合タンパク質3、リン酸化60Sリボソームタンパク質L23、hnRNP A0、hnRNP A2/B1、hnRNP A/B、U2核内低分子リボ核タンパク質B、リン酸化リアノジン受容体3、リン酸化スプライシング因子3Aサブユニット2、snRNPコアタンパク質D3、ネスプリン1、チロシンキナーゼ−tRNAリガーゼ、リン酸化タンキラーゼ1−BP、チューブリンベータ3、アセチルCoAアセチルトランスフェラーゼ、リン酸化bZIP増強因子BEF(Aly/REF;Tho4)、ユビキチン、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ5、ユビキノールシトクロムcレダクターゼ、液胞タンパク質の選別16、リン酸化亜鉛フィンガータンパク質64、リン酸化AHNAK(デスモヨキン)、ATPシンターゼベータ鎖、ATPシンターゼデルタ鎖、リン酸化低温ショックドメインタンパク質E1、リン酸化プレクチン1、ネクチン2(CD112抗原)、p185−Ron、SHC1、酸性ロイシンが豊富な核リン酸化タンパク質32B、CD44抗原、カルシウム結合アララー(Aralar)2、2,4−ジエノイル−CoAレダクターゼ、電子伝達フラビンタンパク質、脂肪酸結合タンパク質(E−FABP)、RNA結合タンパク質FUS、Kグルタミナーゼ、ミトコンドリアクレアチンキナーゼ、リン酸化ロイパキシン、ミリストイル化アラニンが豊富なCキナーゼ基質、Ras関連タンパク質Rab−2A、Ras関連タンパク質Rab−7、Ras関連タンパク質Rap−1b、リン酸化C−ret、およびSTAT3から選択され、
または代替的に、前記上皮バイオマーカーは、リン酸化14−3−3エプシロン、14−3−3ガンマ(KCIP−1)、14−3−3シグマ(ストラチフィン)、14−3−3ゼータ/デルタ、リン酸化セリン/トレオニンホスファターゼ2A、4F2hc(CD98抗原)、アデニンヌクレオチド輸送体2、アネキシンA3、ATPシンターゼベータ鎖、リン酸化インスリン受容体基質p53/p54、バシジン(CD147抗原)、リン酸化CRK結合基質(p130Cas)、Bcl−X、リン酸化Pカドヘリン、リン酸化カルモジュリン(CaM)、カルパイン2触媒サブユニット、カテプシンD、コフィリン1、カルパイン小サブユニット1、カテニンベータ1、カテニンデルタ1(p120カテニン)、シスタチンB、リン酸化DAZ結合タンパク質1、カルボニルレダクターゼ[NADPH]、Diaphanous関連ホルミン1(DRF1)、デスモグレイン2、伸長因子1デルタ、リン酸化p185erbB2、エズリン(p81)、リン酸化焦点接着キナーゼ1、リン酸化p94−FER(c−FER)、フィラミンB、リン酸化GRB2関連結合タンパク質1、Rho−GDIアルファ、リン酸化GRB2、GRP78、グルタチオンSトランスフェラーゼP、3ヒドロキシアシルCoAデヒドロゲナーゼ、HSP90アルファ、HSP70.1、eIF3 p110、etF−4E、白血球エラスターゼ阻害剤、インポーチン4、インテグリンアルファ6、インテグリンベータ4、リン酸化サイトケラチン17、サイトケラチン19、サイトケラチン7、カゼインキナーゼI、アルファ、タンパク質キナーゼC、デルタ、ピルビン酸キナーゼ、アイソザイムM1/M2、リン酸化エルビン、LIMおよびSH3ドメインタンパク質1(LASP−1)、4F21c(CD98軽鎖)、L乳酸脱水素酵素A鎖、ガレクチン3、ガレクチン3結合タンパク質、リン酸化LIN−7ホモログC、MAP(APC結合タンパク質EB1)、マスピン前駆体(プロテアーゼ阻害剤5)、リン酸化Metチロシンキナーゼ(HGF受容体)、混合系譜白血病タンパク質2、モノカルボン酸輸送体4、リン酸化C−Myc結合タンパク質(AMY−1)、ミオシン9、ミオシン軽鎖ポリペプチド6、ニコチンアミドリン酸化リボシルトランスフェラーゼ、ニバン(Niban)様タンパク質(Meg−3)、オルニチンアミノトランスフェラーゼ、リン酸化オクルディン、ユビキチンチオエステラーゼ、PAFアセチルヒドロラーゼIBベータサブユニット、リン酸化分配欠損3(PAR−3)、リン酸化プログラム細胞死6結合タンパク質、リン酸化プログラム細胞死タンパク質6、タンパク質ジスルフィドイソメラーゼ、リン酸化プラコフィリン2、リン酸化プラコフィリン3、タンパク質ホスファターゼ1、ペルオキシレドキシン5、プロテアソーム活性化複合サブユニット1、プロチモシンアルファ、レチノイン酸誘導タンパク質3、リン酸化DNA修復タンパク質REV1、リボヌクレアーゼ阻害剤、RuvB様1、S−100P、S−100L、カルサイクリン、S100C、リン酸化Sec23 A、リン酸化Sec23B、リソソーム膜タンパク質II(LIMP II)、p60−Src、リン酸化アンプラキシン(Amplaxin)(EMS1)、SLP−2、ガンマシヌクレイン、腫瘍カルシウムシグナルトランスデューサー1、腫瘍カルシウムシグナルトランスデューサー2、トランスゲリン(Transgelin)2、トランスアルドラーゼ、チューブリンベータ2鎖、翻訳制御された腫瘍タンパク質(TCTP)、組織トランスグルタミナーゼ、膜貫通タンパク質Tmp21、ユビキチン複合酵素E2 N、UDPグルコシルトランスフェラーゼ1、リン酸化p61−Yes、リン酸化タイトジャンクションタンパク質ZO−1、AHNAK(デスモヨキン)、リン酸化ATPシンターゼベータ鎖、リン酸化ATPシンターゼデルタ、低温ショックドメインタンパク質E1、デスモプラーキンIII、プレクチン1、リン酸化ネクチン2(CD112抗原)、リン酸化p185−Ron、リン酸化SHC1、14−3−3ベータ/アルファ、リン酸化Rho GEF−7(P85COOL−1)、酸可溶性脳タンパク質1、リン酸化カベオリン1、フィラミンA、リン酸化p38アルファ、ヌクレオシド二リン酸キナーゼB、リン酸化パキシリン、リン酸化チロシンキナーゼタンパク質ホスファターゼSHP−2、C−ret、STAT3、アスパラギニル−tRNAシンセターゼ、およびユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼから選択され、
前記間葉バイオマーカーは、MHCクラスI抗原A*1、アシルCoAデサチュラーゼ、LANP様タンパク質(LANP−L)、アネキシンA6、ATPシンターゼガンマ鎖、BAGファミリー分子シャペロンレギュレータ2、リン酸化水疱性類天疱瘡抗原、リン酸化タンパク質Clorf77、CDK1(cdc2)、リン酸化クラスリン重鎖1、コンデンシン複合体サブユニット1、3,2−trans−エノイルCoAイソメラーゼ、DEAHボックスタンパク質9、未発達ホモログのリン酸化エンハンサ、リン酸化フィブリラリン、GAPDH筋肉、GAPDH肝臓、シナプス糖タンパク質SC2、リン酸化ヒストンH1.0、リン酸化ヒストンH1.2、リン酸化ヒストンH1.3、リン酸化ヒストンH1.4、リン酸化ヒストンH1.5、リン酸化ヒストンH1x、リン酸化ヒストンH2AFX、リン酸化ヒストンH2A.o、リン酸化ヒストンH2A.q、リン酸化ヒストンH2A.Z、リン酸化ヒストンH2B.j、リン酸化ヒストンH2B.r、リン酸化ヒストンH4、リン酸化HMG−17様3、リン酸化HMG−14、リン酸化HMG−17、リン酸化HMGI−C、リン酸化HMG−I/HMG−Y、リン酸化甲状腺受容体相互作用タンパク質7(TRIP7)、リン酸化hnRNP H3、hnRNP C1/C2、hnRNP F、リン酸化hnRNP G、eIF−5A、NFAT 45kDa、インポーチンベータ3、cAMP依存性PK1a、ラミンB1、ラミンAJC、リン酸化ラミニンアルファ3鎖、L乳酸デヒドロゲナーゼB鎖、ガレクチン1、リン酸化Fezl、ヒアルロン酸結合タンパク質1、リン酸化微小管アクチン架橋因子1、メラノーマ関連抗原4、マトリン3、リン酸担体タンパク質、ミオシン10、リン酸化Nアセチルノイラミン酸シチジリルトランスフェラーゼ、リン酸化NHP2様タンパク質1、H/ACAリボ核タンパク質サブユニット1、核小体リン酸化タンパク質p130、リン酸化RNA結合タンパク質Nova2、ヌクレオホスミン(NPM)、NADHユビキノンオキシドレダクターゼ39kDaサブユニット、リン酸化ポリアデニル酸結合タンパク質2、プロヒビチン、プロヒビチン2、スプライシング因子Prp8、ポリピリミジントラクト結合タンパク質1、パラチモシン、Rab−2A、リン酸化RNA結合タンパク質Raly、推定RNA結合タンパク質3、リン酸化60Sリボソームタンパク質L23、hnRNP A0、hnRNP A2/B1、hnRNP A/B、U2核内低分子リボ核タンパク質B、リン酸化リアノジン受容体3、リン酸化スプライシング因子3Aサブユニット2、snRNPコアタンパク質D3、ネスプリン1、チロシンキナーゼ−tRNAリガーゼ、リン酸化タンキラーゼ1−BP、チューブリンベータ3、アセチルCoAアセチルトランスフェラーゼ、リン酸化bZIP増強因子BEF(Aly/REF;Tho4)、ユビキチン、ユビキチンカルボキシル末端ヒドロラーゼ5、ユビキノールシトクロムcレダクターゼ、液胞タンパク質の選別16、リン酸化亜鉛フィンガータンパク質64、リン酸化AHNAK(デスモヨキン)、ATPシンターゼベータ鎖、ATPシンターゼデルタ鎖、リン酸化低温ショックドメインタンパク質E1、リン酸化プレクチン1、ネクチン2(CD112抗原)、p185−Ron、SHC1、ビメンチン、フィブロネクチン、フィブリリン1、フィブリリン2、コラーゲンアルファ2(IV)、コラーゲンアルファ2(V)、LOXL1、ニドゲン、C11orf9、テネイシン、Nカドヘリン、胚性EDB+フィブロネクチン、チューブリンアルファ3、エピモルフィン、酸性ロイシンが豊富な核リン酸化タンパク質32B、CD44抗原、カルシウム結合アララー(Aralar)2、2,4−ジエノイルCoAレダクターゼ、電子伝達フラビンタンパク質、脂肪酸結合タンパク質(E−FABP)、RNA結合タンパク質FUS、Kグルタミナーゼ、ミトコンドリアクレアチンキナーゼ、リン酸化ロイパキシン、ミリストイル化アラニンが豊富なCキナーゼ基質、Ras関連タンパク質Rab−2A、Ras関連タンパク質Rab−7、Ras関連タンパク質Rap−1b、リン酸化C−ret、およびSTAT3から選択される、方法。 本方法の一実施形態において、EGFRキナーゼ阻害剤は、エルロチニブを含む。 - EGFRキナーゼ阻害剤は、エルロチニブを含む、請求項9の方法。
- 患者における腫瘍または腫瘍転移を治療するための方法であって、請求項1の方法を使用することによって、EGFRキナーゼ阻害剤に対する患者の考えられる反応性を診断して、EGFRキナーゼ阻害剤による阻害への腫瘍細胞増殖の感受性を予測するステップと、前記患者を、EGFRキナーゼ阻害剤を用いた治療に対して有効な反応を示す可能性が高い患者として特定するステップと、前記患者に治療有効量のEGFRキナーゼ阻害剤を投与するステップと、を含む、方法。
- EGFRキナーゼ阻害剤は、エルロチニブを含む、請求項11の方法。
- 患者における腫瘍または腫瘍転移を治療するための方法であって、請求項3の方法を使用することによって、EGFRキナーゼ阻害剤に対する患者の考えられる反応性を診断して、EGFRキナーゼ阻害剤による阻害への腫瘍細胞増殖の感受性を予測するステップと、前記患者を、EGFRキナーゼ阻害剤を用いた治療に対して有効な反応を示す可能性が高い患者として特定するステップと、前記患者に治療有効量のEGFRキナーゼ阻害剤を投与するステップと、を含む、方法。
- EGFRキナーゼ阻害剤は、エルロチニブを含む、請求項13の方法。
- 患者における腫瘍または腫瘍転移を治療するための方法であって、請求項5の方法を使用することによって、EGFRキナーゼ阻害剤に対する患者の考えられる反応性を診断して、EGFRキナーゼ阻害剤による阻害への腫瘍細胞増殖の感受性を予測するステップと、前記患者を、EGFRキナーゼ阻害剤を用いた治療に対して有効な反応を示す可能性が高い患者として特定するステップと、前記患者に治療有効量のEGFRキナーゼ阻害剤を投与するステップと、を含む、方法。
- EGFRキナーゼ阻害剤は、エルロチニブを含む、請求項15の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11/787,044 US8383357B2 (en) | 2005-03-16 | 2007-04-13 | Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors |
PCT/US2008/004818 WO2008127718A2 (en) | 2007-04-13 | 2008-04-14 | Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2010527232A true JP2010527232A (ja) | 2010-08-12 |
Family
ID=39595758
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2010503089A Pending JP2010527232A (ja) | 2007-04-13 | 2008-04-14 | 上皮増殖因子受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌反応を予測する生物学的マーカー |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US8383357B2 (ja) |
EP (1) | EP2135086A2 (ja) |
JP (1) | JP2010527232A (ja) |
WO (1) | WO2008127718A2 (ja) |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011226882A (ja) * | 2010-04-19 | 2011-11-10 | Kitasato Institute | 泌尿器系疾患マーカー及びその抗体、並びに泌尿器系疾患診断用キット |
JP2012013504A (ja) * | 2010-06-30 | 2012-01-19 | Yamaguchi Univ | 子宮体部類内膜腺癌の予後判定方法 |
JP2015524051A (ja) * | 2012-05-16 | 2015-08-20 | オンコックス・バイオテク・エッセ・エッレ・エッレ | CD9、Aktおよびテトラスパニンシグナル伝達ネットワークの分子の阻害剤に基づく抗腫瘍療法に対する応答の予測マーカーとしてのTrop−2の使用 |
KR20160085327A (ko) * | 2013-11-11 | 2016-07-15 | 이뮤노비아 에이비 | 방법, 어레이 및 그의 용도 |
JP2019501637A (ja) * | 2015-11-16 | 2019-01-24 | クイーン マリー ユニバーシティ オブ ロンドン | 蛋白質キナーゼの活性ランキング方法 |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20080113874A1 (en) * | 2004-01-23 | 2008-05-15 | The Regents Of The University Of Colorado | Gefitinib sensitivity-related gene expression and products and methods related thereto |
CA2567293C (en) * | 2004-05-27 | 2017-05-16 | The Regents Of The University Of Colorado | Methods for prediction of clinical outcome to epidermal growth factor receptor inhibitors by cancer patients |
US20080182865A1 (en) * | 2005-03-11 | 2008-07-31 | Witta Samir E | Histone deacetylase inhibitors sensitize cancer cells to epidermal growth factor inhibitors |
EP1861094A4 (en) * | 2005-03-11 | 2014-06-11 | Univ Colorado | HISTONDEACETYLASE INHIBITORS SENSITIZE CANCER CELLS FOR EPIDERMAL GROWTH FACTOR INHIBITORS |
DE602006016085D1 (de) * | 2005-03-16 | 2010-09-23 | Genentech Inc | Biologische marker prediktiv für das ansprechen von krebs auf inhibitoren der kinase des rezeptors für epidermalen wachstumsfaktor |
US8921102B2 (en) | 2005-07-29 | 2014-12-30 | Gpb Scientific, Llc | Devices and methods for enrichment and alteration of circulating tumor cells and other particles |
WO2007035744A1 (en) * | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
US20080050739A1 (en) | 2006-06-14 | 2008-02-28 | Roland Stoughton | Diagnosis of fetal abnormalities using polymorphisms including short tandem repeats |
EP2589668A1 (en) | 2006-06-14 | 2013-05-08 | Verinata Health, Inc | Rare cell analysis using sample splitting and DNA tags |
US8137912B2 (en) | 2006-06-14 | 2012-03-20 | The General Hospital Corporation | Methods for the diagnosis of fetal abnormalities |
US20080070792A1 (en) | 2006-06-14 | 2008-03-20 | Roland Stoughton | Use of highly parallel snp genotyping for fetal diagnosis |
EP2081950B1 (en) | 2006-09-21 | 2013-03-20 | Nuclea Biomarkers LLC | Expression profiles associated with irinotecan treatment |
WO2008117067A2 (en) | 2007-03-27 | 2008-10-02 | Carl Arne Krister Borrebaeck | Protein signature/markers for the detection of adenocarcinoma |
JP5240739B2 (ja) * | 2007-04-13 | 2013-07-17 | オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー | キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー |
WO2009045361A2 (en) * | 2007-10-03 | 2009-04-09 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
US8048621B2 (en) * | 2007-10-03 | 2011-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
WO2009046450A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | The Regents Of The University Of California | Aromatase expression predicts survival in women with non-small cell lung cancer |
US20130331294A1 (en) * | 2007-11-09 | 2013-12-12 | Fox Chase Cancer Center | Egfr/nedd9/tgf-beta interactome and methods of use thereof for the identification of agents having efficacy in the treatment of hyperproliferative disorders |
US20100267058A1 (en) * | 2007-12-21 | 2010-10-21 | Siemens Healthcare Diagnostics Inc. | Circulating ret receptor |
US20090226443A1 (en) * | 2008-03-06 | 2009-09-10 | Genentech, Inc. | Combination therapy with c-met and egfr antagonists |
US7998688B2 (en) * | 2008-03-07 | 2011-08-16 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Inhibition of EMT induction in tumor cells by anti-cancer agents |
JP2011516826A (ja) * | 2008-03-07 | 2011-05-26 | オーエスアイ・フアーマスーテイカルズ・インコーポレーテツド | 間葉系様腫瘍細胞またはこの形成を阻害する作用剤の同定のための方法 |
WO2010021859A1 (en) * | 2008-08-20 | 2010-02-25 | Trustees Of Dartmouth College | Compositions and methods for diagnosis and treatment of pancreatic ductal cancer |
SI2334812T1 (sl) | 2008-09-20 | 2017-05-31 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University Office of the General Counsel Building 170 | Neinvazivna diagnoza fetalne anevploidije s sekvenciranjem |
JP2012504650A (ja) | 2008-10-02 | 2012-02-23 | セルタクシス,インコーポレイテッド | 免疫細胞の負の走化性の調節方法 |
WO2010065917A1 (en) | 2008-12-05 | 2010-06-10 | The Regents Of The University Of California | Methods of treating neurological disorders |
WO2010099137A2 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
WO2010099138A2 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
JP2012519282A (ja) * | 2009-02-27 | 2012-08-23 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ,エルエルシー | 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法 |
WO2010099363A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation |
US20120142028A1 (en) * | 2009-04-17 | 2012-06-07 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors |
US20110217309A1 (en) * | 2010-03-03 | 2011-09-08 | Buck Elizabeth A | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
WO2011153469A1 (en) | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Idexx Laboratories, Inc. | Markers for renal disease |
US9187787B2 (en) | 2010-06-16 | 2015-11-17 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. | Method of diagnosing and treating cancer |
JP2012024078A (ja) * | 2010-06-23 | 2012-02-09 | Sysmex Corp | 腫瘍細胞のチロシンキナーゼ阻害剤への感受性の判定方法およびコンピュータプログラム |
US20120040361A1 (en) * | 2010-07-22 | 2012-02-16 | National Tsing Hua University | Methods and compositions for detection of lethal system and uses thereof |
US20120095029A1 (en) * | 2010-10-15 | 2012-04-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | Ipp complex as marker for erlotinib treatment |
GB201103726D0 (en) | 2011-03-04 | 2011-04-20 | Immunovia Ab | Method, array and use thereof |
WO2012140148A2 (en) * | 2011-04-12 | 2012-10-18 | Universität Zürich Prorektorat Mnw | Junction plakoglobin for diagnosis of cardiovascular diseases |
WO2012149014A1 (en) | 2011-04-25 | 2012-11-01 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
WO2013166605A1 (en) * | 2012-05-09 | 2013-11-14 | Dalhousie University | Filtration and extraction assembly |
JP6352909B2 (ja) | 2012-06-27 | 2018-07-04 | バーグ エルエルシー | 前立腺癌の診断および処置におけるマーカーの使用 |
CN102816856B (zh) * | 2012-09-04 | 2014-07-23 | 苏州大学附属第一医院 | Diaph3基因及其表达产物的应用 |
KR102192591B1 (ko) | 2013-09-09 | 2020-12-18 | 삼성전자주식회사 | c-Met 저해제 및 c-Myc 저해제를 포함하는 병용 투여용 약학 조성물 |
BR112016021383A2 (pt) | 2014-03-24 | 2017-10-03 | Genentech Inc | Método para identificar um paciente com câncer que é susceptível ou menos susceptível a responder ao tratamento com um antagonista de cmet, método para identificar um paciente apresentando câncer previamente tratado, método para determinar a expressão do biomarcador hgf, antagonista anti-c-met e seu uso, kit de diagnóstico e seu método de preparo |
US20170184602A1 (en) * | 2014-04-24 | 2017-06-29 | Pfizer Inc. | Cancer treatment |
EP3550306B1 (en) * | 2014-08-26 | 2021-03-03 | Keio University | Anti-cancer agent sensitivity-determining marker |
CA2970143A1 (en) | 2014-12-08 | 2016-06-16 | Berg Llc | Use of markers including filamin a in the diagnosis and treatment of prostate cancer |
KR20160131244A (ko) | 2015-05-06 | 2016-11-16 | 아주대학교산학협력단 | TIS21/BTG2 발현 촉진제 또는 활성화제를 유효성분으로 포함하는 mDia 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학조성물 |
KR101888022B1 (ko) * | 2015-06-12 | 2018-08-14 | 코웰바이오다임 주식회사 | 담도암의 항암제 내성 진단용 신규 바이오마커 및 이의 용도 |
EP4299586A3 (en) | 2016-03-02 | 2024-04-03 | Idexx Laboratories, Inc. | Methods and compositions for the detection and diagnosis of renal disease and periodontal disease |
US20210371932A1 (en) * | 2018-06-01 | 2021-12-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods and compositions for detecting and modulating microenvironment gene signatures from the csf of metastasis patients |
GB2584441A (en) * | 2019-06-03 | 2020-12-09 | Fenomark Diagnostics Ab | Medical uses, methods and uses |
CN110609136B (zh) * | 2019-09-18 | 2022-08-09 | 中国人民解放军陆军军医大学第一附属医院 | Zyx斑联蛋白在恶性脑胶质母细胞瘤诊断及治疗中的应用 |
GB202010970D0 (en) | 2020-07-16 | 2020-09-02 | Immunovia Ab | Methods, arrays and uses thereof |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006101925A2 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES2161655B1 (es) * | 1999-07-01 | 2002-06-01 | Consejo Superior Investigacion | Procedimiento para determinar la capacidad invasiva y metastasica de un tumor epitelial mediante el uso de snail. |
AU2003209340A1 (en) * | 2002-01-18 | 2003-09-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Predictor sets for tyrosine kinase pathways |
EP2258872B1 (en) * | 2002-03-13 | 2013-08-14 | Genomic Health, Inc. | Gene expression profiling in biopsied tumor tissues |
AU2003251597A1 (en) * | 2002-06-19 | 2004-01-06 | Abgenix, Inc. | Method for predicting response to epidermal growth factor receptor-directed therapy |
TW200501960A (en) * | 2002-10-02 | 2005-01-16 | Bristol Myers Squibb Co | Synergistic kits and compositions for treating cancer |
US20040209930A1 (en) * | 2002-10-02 | 2004-10-21 | Carboni Joan M. | Synergistic methods and compositions for treating cancer |
CA2506066A1 (en) | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Genomic Health, Inc. | Gene expression profiling of egfr positive cancer |
WO2004063709A2 (en) | 2003-01-08 | 2004-07-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators |
WO2004065602A1 (es) | 2003-01-17 | 2004-08-05 | Universidad Autónoma de Madrid | Procedimiento para identificar la transición epitelio-mesenquimal de células mesoteliales (temcm) e identificar compuestos moduladores de temcm, composiciones farmacéuticas y su uso en el diagnóstico y tratamiento de enfermedades que cursan con temcm |
EP1590487A2 (en) | 2003-02-06 | 2005-11-02 | Genomic Health, Inc. | Gene expression markers for response to egfr inhibitor drugs |
WO2004111273A2 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-23 | Genomic Health, Inc. | Gene expression markers for response to egfr inhibitor drugs |
US20070059785A1 (en) | 2003-08-15 | 2007-03-15 | Smithkline Beecham Corporation | Biomarkers in cancer |
WO2005067667A2 (en) | 2004-01-07 | 2005-07-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators |
US8017321B2 (en) * | 2004-01-23 | 2011-09-13 | The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate | Gefitinib sensitivity-related gene expression and products and methods related thereto |
WO2005099363A2 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-27 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods of diagnosing, preventing and treating cancer metastasis |
CA2561111A1 (en) | 2004-03-26 | 2005-10-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Biomarkers and methods for determining sensitivity to epidermal growth factor receptor modulators in non-small cell lung cancer |
WO2005107803A2 (en) | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Vernalis Plc | Methods of determining the prognosis and treatment of subjects with lung cancer |
CA2567293C (en) * | 2004-05-27 | 2017-05-16 | The Regents Of The University Of Colorado | Methods for prediction of clinical outcome to epidermal growth factor receptor inhibitors by cancer patients |
EP1861094A4 (en) | 2005-03-11 | 2014-06-11 | Univ Colorado | HISTONDEACETYLASE INHIBITORS SENSITIZE CANCER CELLS FOR EPIDERMAL GROWTH FACTOR INHIBITORS |
CA2620936A1 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-08 | Precision Therapeutics, Inc. | Chemo-sensitivity assays using tumor cells exhibiting persistent phenotypic characteristics |
WO2007035744A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
EP1979002A2 (en) | 2005-12-19 | 2008-10-15 | OSI Pharmaceuticals, Inc. | Combination of igfr inhibitor and anti-cancer agent |
JP5240739B2 (ja) * | 2007-04-13 | 2013-07-17 | オーエスアイ・フアーマシユーテイカルズ・エル・エル・シー | キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー |
US20120142028A1 (en) | 2009-04-17 | 2012-06-07 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors |
-
2007
- 2007-04-13 US US11/787,044 patent/US8383357B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2008
- 2008-04-14 JP JP2010503089A patent/JP2010527232A/ja active Pending
- 2008-04-14 EP EP08742874A patent/EP2135086A2/en not_active Withdrawn
- 2008-04-14 WO PCT/US2008/004818 patent/WO2008127718A2/en active Application Filing
-
2013
- 2013-02-22 US US13/773,853 patent/US20140018375A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006101925A2 (en) * | 2005-03-16 | 2006-09-28 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors |
JP2008533490A (ja) * | 2005-03-16 | 2008-08-21 | オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド | 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー |
Cited By (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011226882A (ja) * | 2010-04-19 | 2011-11-10 | Kitasato Institute | 泌尿器系疾患マーカー及びその抗体、並びに泌尿器系疾患診断用キット |
JP2012013504A (ja) * | 2010-06-30 | 2012-01-19 | Yamaguchi Univ | 子宮体部類内膜腺癌の予後判定方法 |
JP2015524051A (ja) * | 2012-05-16 | 2015-08-20 | オンコックス・バイオテク・エッセ・エッレ・エッレ | CD9、Aktおよびテトラスパニンシグナル伝達ネットワークの分子の阻害剤に基づく抗腫瘍療法に対する応答の予測マーカーとしてのTrop−2の使用 |
KR20160085327A (ko) * | 2013-11-11 | 2016-07-15 | 이뮤노비아 에이비 | 방법, 어레이 및 그의 용도 |
JP2016537652A (ja) * | 2013-11-11 | 2016-12-01 | イムノヴィア・アクチエボラーグ | 膵臓がんを決定するための方法、アレイおよびそれらの使用 |
KR102240473B1 (ko) * | 2013-11-11 | 2021-04-15 | 이뮤노비아 에이비 | 방법, 어레이 및 그의 용도 |
JP2019501637A (ja) * | 2015-11-16 | 2019-01-24 | クイーン マリー ユニバーシティ オブ ロンドン | 蛋白質キナーゼの活性ランキング方法 |
JP7022060B2 (ja) | 2015-11-16 | 2022-02-17 | キノミカ リミテッド | 蛋白質キナーゼの活性ランキング方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2008127718A3 (en) | 2008-12-04 |
US20140018375A1 (en) | 2014-01-16 |
US8383357B2 (en) | 2013-02-26 |
US20070212738A1 (en) | 2007-09-13 |
EP2135086A2 (en) | 2009-12-23 |
WO2008127718A2 (en) | 2008-10-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US8383357B2 (en) | Biological markers predictive of anti-cancer response to epidermal growth factor receptor kinase inhibitors | |
JP5085529B2 (ja) | 上皮成長因子受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー | |
US8048621B2 (en) | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors | |
US7939272B2 (en) | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors | |
JP5240739B2 (ja) | キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー | |
JP5055284B2 (ja) | インシュリン様成長因子−1受容体キナーゼ阻害剤に対する抗癌応答を予測する生物学的マーカー | |
EP2602623B1 (en) | Mehtod for the detection of intracellular truncated receptors | |
US7998688B2 (en) | Inhibition of EMT induction in tumor cells by anti-cancer agents | |
ES2350731T3 (es) | Marcadores biológicos predictivos de respuesta anti-cancerígena a inhibidores de quinasa del receptor del factor de crecimiento epidérmico. |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20110411 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20130305 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20130402 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20130626 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20130703 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20140304 |