JP2010526133A - ３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体、その製造方法及びそれを含有する薬剤学的組成物に関する。本発明の３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体は、顕著に優れたＴ−型カルシウムチャンネル遮断効果と抗癌活性を有する。

Description

本発明は、顕著に優れたＴ−型カルシウムチャンネル遮断効果と抗癌効果を示す３，４−ジヒドロキナゾリン（３，４−dihydroquinazoline）誘導体、その製造方法及びそれを含有する薬剤学的組成物に関する。
カルシウムは細胞内信号伝達物質として重要な役割を果たし、種々の細胞作用を調節する。細胞作用の中で、カルシウムは細胞成長に関与するものと知られている（例えば、非特許文献１参照）。実際の例として、細胞の有糸***過程中の細胞周期のＧ１段階からＳ段階へと移行する過程にカルシウム信号が必要とされ、細胞内カルシウムの枯渇は細胞周期のＧ０／Ｇ１とＳ段階との間期での停止をもたらす（例えば、非特許文献２参照）。細胞内カルシウム量の調節はＴ−型カルシウムチャンネルを通じて調節され、これに対する根拠として、最近、Ｔ−型カルシウムチャンネル遮断剤が細胞分化を抑制するという論文が報告されている（例えば、非特許文献３〜４参照）。一方、未だ論争の余地があるが、高血圧治療剤であるＬ−型カルシウムチャンネル遮断剤は、Ｔ−型カルシウムチャンネル遮断剤とは反対に、老年層での癌誘発の可能性があり、実際の例として、細胞死滅の抑制を通じて身体に存在する既存の癌細胞の成長を促すという研究結果が報告されている（例えば、非特許文献５参照）。このため、選択的なＴ−型カルシウムチャンネル遮断剤は、異常な細胞周期を持った癌細胞を治療する新規な薬物になりうる。
一方、Ｔ−型カルシウムチャンネルの過発現は、てんかん（例えば、非特許文献６参照）、高血圧（例えば、非特許文献７参照）、心室肥大（例えば、非特許文献８参照）、疼痛（例えば、非特許文献９参照）及び狭心症（例えば、非特許文献１０参照）を誘発する可能性があることが報告されている。このため、選択的なＴ−型カルシウムチャンネル遮断剤は、てんかん、高血圧、心室肥大、疼痛及び狭心症を予防または治療するのに使用可能である。
Berridge, M. J.等、「NATURE REVIEWS MOLECULAR CELL BIOLOGY」、2003年、4, p517-529 Clapham, 「DEVELOPMENTAL CELL」、1995年、80, p259-268 McCalmont, W. F. 等、「BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS」、2004年、14, p3691-3695 McCalmont, W. F.等、「BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY」、2005年、13, p3821-3839 La Vecchia, C.等、「EUROPEAN JOURNAL OF CANCER」、2003年、39, p7-8 Tsakiridou, E. 等、「JOURNAL OF NEUROSCIENCE」、1995年、15, p3110-3117 Self, D. A. 等、「JOURNAL OF VASCULAR RESEARCH」、1994年、31, p359-366 Nuss, H. B. 等、「CIRCULATION RESEARCH」1995年, 73, p777-7825 Shin, H. S. 等、「Science」、2003年、302, p117-119 Van der Vring, J. A. 等、「AMERICAN JOURNAL OF THERAPEUTICS」、1999年、6, p229-233
本発明者らは、Ｔ−型カルシウムチャンネル遮断を通じて癌などの過多増殖疾病を治療可能な新規な化合物を開発するために鋭意努力した結果、下記一般式（Ｉ）の３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体が優れたＴ−型カルシウムチャンネル遮断効果と抗癌活性を有することを見出した。
式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、明細書中における定義の通りである。
従って、本発明の目的は、上記の一般式（Ｉ）の３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を提供するところにある。
本発明の他の目的は、上記の一般式（Ｉ）の３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を薬剤学的に許容される担体とともに含む薬剤学的組成物を提供するところにある。
本発明の３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体は、顕著に優れたＴ−型カルシウムチャンネル遮断効果と抗癌効果を示す。このため、本発明の化合物は、Ｔ−型カルシウムチャンネル遮断を通じて癌などの過多増殖疾病を治療するための新規な化学的抗癌療法剤として使用可能である。また、本発明の化合物は、てんかん、高血圧、心室肥大、疼痛または狭心症を予防または治療するのに使用可能である。
本発明の一態様は、下記一般式（Ｉ）の３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩に関するものである。
式中、Ｒ１はＮＲ４（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、ｎは４、５、または６であり、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であるか、あるいは、結合されている窒素原子とともに４〜６員環ヘテロ環を形成し；
Ｒ２は４−ビフェニリルであり；
Ｒ３はベンジルアミノ、４−アミノベンジルアミノ、または４−フルオロベンゼンスルホンアミノベンジルアミノである。
上記の一般式（Ｉ）中、Ｒ４は好ましくはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、より好ましくはメチル基またはエチル基であり、ｎは最も好ましくは５である。
Ｒ５及びＲ６は、好ましくは同一で且つ水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基、より好ましくはメチル基またはエチル基であるか、あるいは結合されている窒素原子とともに、ピロリジンまたはピペリジン、より好ましくはピロリジンを形成する。
本明細書において、Ｃ１−Ｃ５のアルキル基という用語は、炭素数１〜５の直鎖状または分枝状の炭化水素基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｔ−ブチル基などが含まれるが、これらに限定されるものではない。
本発明の化合物のうち、最も好ましい化合物は、下記の群から選ばれる。
４−（Ｎ−ベンジルアセトアミノ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−（５−ピロリジン−１−イルペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン；
４−（Ｎ−ベンジルアセトアミノ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−（５−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン；及び
４−（Ｎ−ベンジルアセトアミノ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−（５−アミノペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン。
本発明の化合物の製造方法を下記の反応式１〜５に示す。下記の反応式に記載の方法は、代表的に使用された方法を例示したものに過ぎず、単位操作の手順、反応試薬、反応条件などは場合によっていくらでも変更可能である。
［反応式１］
上記の反応式１に示すように、１，５−ジブロモペンタンを溶媒下でフタルイミドカリウムと反応させてＮ−（５−ブロモペンチル）フタルイミド（２）を合成し、化合物（２）を炭酸カリウム及びヨウ化ナトリウムの存在下でピロリジンと反応させてＮ−（５−ピロリジン−１−イルペンチル）フタルイミド（３）を合成する。この化合物（３）をヒドラジンと反応させることにより、５−（ピロリジン−１−イル）ペンチルアミン（４）が得られる。この化合物（４）をジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させてｔ−ブチル（５−ピロリジン−１−イルペンチル）カルバメート（５）を合成した後、化合物（５）を溶媒下で水酸化アルミニウムリチウムと反応させてＮ−メチル−Ｎ−［５−（ピロリジン−１−イル）ペンチル］アミン（６）を製造する。
［反応式２］
上記の反応式２に示すように、上記の反応式１に示す方法に従って製造されたＮ−メチル−Ｎ−［５−（ピロリジン−１−イル）ペンチル］アミン（６）を用いて、本発明の化合物（１４）を製造することができる。
２−ニトロけい皮酸（７）を酸触媒下でメタノールと反応させて２−ニトロけい皮酸メチル（８）を合成し、化合物（８）のニトロ基を、好ましくは、ＳｎＣｌ２ ２Ｈ２Ｏで還元させて２−アミノけい皮酸メチル（９）を得る。この化合物（９）を、好ましくはヘキサクロロエタンとトリエチルアミンの存在下で、トリフェニルホスフィンと反応させてメチル３−［２−（トリフェニルホスフィンイミノ）フェニル］アクリレート（１０）を合成する。そして、この化合物（１０）を適切な溶媒存在下で、４−ビフェニリルイソシアネートと反応させてメチル３−［２−（４-ビフェニリルイミノメチレンアミノ）フェニル］アクリレート（１１）を得る。その後、化合物（１１）を適切な溶媒存在下で反応式１に従い製造されたＮ−メチル−Ｎ−［５−（ピロリジン−１−イル）ペンチル］アミン（６）と反応させて、３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ピロリジン−１−イルペンチル）アミノ］−４−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン（１２）を合成する。この化合物（１２）を、好ましくはＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏを用いて、加水分解反応させて化合物（１３）を得、かかる化合物（１３）を、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）及び１−［３−（ジメチルアミン）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ）の存在下で、ベンジルアミンと反応させて４−（Ｎ−ベンジルアセトアミノ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−（５−ピロリジン−１−イルペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン（１４）を製造する。
［反応式３］
上記の反応式３から明らかなように、化合物（１８）は、下記のようにして製造することができる。
１，５−ジアミノペンタン（１５）を適切な溶媒存在下でジ−ｔ−ブチルジカーボネートと反応させてｔ−ブチル（５−アミノペンチル）カルバメート（１６）を合成し、かかる化合物（１６）を塩基存在下でベンジルブロミドと反応させてｔ−ブチル（５−ジベンジルアミノペンチル）カルバメート（１７）を得る。得られた化合物（１７）を適切な溶媒存在下で水酸化アルミニウムリチウムと反応させてＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ’−メチルペンタン−１，５−ジアミン（１８）を製造する。
［反応式４］
上記の反応式４に示すように、上記の反応式３に示す方法に従い製造されたＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ’−メチルペンタン−１，５−ジアミン（１８）と、上記の反応式２に示す方法に従い製造されたメチル３−［２−（４−ビフェニリルイミノメチレンアミノ）フェニル］アクリレート（１１）を用いて、化合物（２０）及び（２３）を製造することができる。
化合物（１１）を適切な溶媒存在下で化合物（１８）と反応させて、３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−（５−ジベンジルアミノペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン（１９）を合成する。その後、この化合物（１９）をＰｄ（Ｃ）触媒とホルマリン溶液の存在下で水素化反応させることにより、２−［Ｎ−（５−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−（４−ビフェニリル）−４−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン（２０）を製造することができる。
一方、化合物（１９）を、好ましくはＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏを用いて、加水分解反応させて化合物（２１）を得、化合物（２１）を、好ましくは１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）及び１−［３−（ジメチルアミン）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ）の存在下で、ベンジルアミンと反応させてＮ−ベンジル−３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−（５−Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルアミノペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−イルアセトアミド（２２）を合成する。次いで、かかる化合物（２２）をＰｄ（Ｃ）触媒とホルマリン溶液の存在下で水素化反応させることにより、４−（Ｎ−ベンジルアセトアミノ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−（５−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン（２３）を製造することができる。
［反応式５］
上記の反応式５に示すように、上記の反応式３に示す方法に従い製造されたＮ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ’−メチルペンタン−１，５−ジアミン（１８）と、上記の反応式２に示す方法に従い製造されたメチル３−［２−（４−ビフェニリルイミノメチレンアミノ）フェニル］アクリレート（１１）を用いて、化合物（２４）及び化合物（２５）を製造することができる。具体的な製造方法は、Ｐｄ（Ｃ）触媒とホルマリン溶液の代わりにＰｄ（Ｃ）触媒のみを使用することを除いては、反応式４と同様である。
本発明の他の態様は、上記の一般式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を薬剤学的に許容される担体とともに含む薬剤学的組成物に関するものである。具体的に、本発明の薬剤学的組成物は、癌、特に、大腸癌を治療したり、てんかん、高血圧、心室肥大、疼痛または狭心症を予防または治療したりするのに使用可能である。
本発明による薬剤学的組成物は、経口的に（例えば、服用または吸入）または非経口的に（例えば、注射、沈積、移植、坐薬）投与されてもよく、注射は、例えば、静脈注射、皮下注射、筋肉内注射または腹腔内注射であってもよい。本発明による薬剤学的組成物は、投与経路に応じて、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、粉剤、舌下錠剤、坐薬、軟膏、注射剤、乳濁液剤、懸濁液剤、シロップ剤、噴霧剤などとして剤形化可能である。上記種々の形態の本発明による薬剤学的組成物は、各剤形に汎用される薬剤学的に許容される担体を使用する公知技術により製造可能である。薬剤学的に許容される担体の例としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、防腐剤、抗酸化剤、等張剤、緩衝剤、被膜剤、甘味剤、溶解剤、基剤、分散剤、湿潤剤、懸濁化剤、安定剤、着色剤などを含む。
本発明による薬剤学的組成物は、薬剤の形態によるが、上記の一般式（Ｉ）の３，４−ジヒドロキナゾリン誘導体またはその薬剤学的に許容される塩を０．０１〜１００重量％含む。
本発明の薬剤学的組成物の具体的な投与量は、治療対象となるヒトを含む哺乳動物の種類、体重、性別、疾患の軽重、医者の判断などによって異なりうる。好ましくは、経口投与の場合には１日につき体重１kg当たりに活性成分０．０１〜５０mgが投与され、非経口投与の場合には１日につき体重１kg当たりに活性成分０．０１〜１０mgが投与される。上記合計の１日投与量は、疾患の軽重、医者の判断などによって一回にまたは数回に亘って投与可能である。
以下、実施例を挙げて本発明を詳述する。これらの実施例は単に本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲がこれらの実施例に制限されないということは当業者にとって自明である。
［実施例１］
Ｎ−（５−ブロモペンチル）フタルイミド（２）の製造
ＤＭＦ（１００ml）に溶かした１，５−ジブロモペンタン（９．００ml、６５．２２mmol）溶液に、フタルイミドカリウム（１２．０８g、６５．２２mmol）を室温下で加え、反応混合物を２４時間攪拌した。反応終了後、蒸留水を入れ、得られた反応混合物を１０分間攪拌し、蒸留水とエチルアセテートで３回抽出した。次いで、有機層を生理食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：エチルアセテート：ヘキサン＝１：３）で精製して表題化合物（１０．６g、５５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85-7.70 (m, 4H, aromatic), 3.71-3.67 (t, 2H, -CH 2 -CH2-CH2-CH2-CH2-Br), 3.4-3.38 (t, 2H, -CH 2 -CH2-CH2-CH2-CH 2 -Br), 1.94-1.87 (m, 2H, -CH 2 -CH 2 -CH2-CH2-CH2-Br), 1.73-1.67 (m, 2H, -CH 2 -CH2-CH2-CH 2 -CH2-Br), 1.53-1.47 (m, 2H, -CH 2 -CH2-CH 2 -CH2-CH2-Br).
［実施例２］
Ｎ−（５−ピロリジン−１−イルペンチル）フタルイミド（３）の製造
炭酸カリウム（１３．５７g、９８．２０mmol）、ピロリジン（４．４７ml、５４．０１mmol）、及びヨウ化ナトリウム（７．３５９g、４９．０９８mmol）をエタノール／アセトン（１：１）に室温下で加えた後、１時間攪拌した。反応混合物にＮ−（５−ブロモペンチル）フタルイミド（２）（１０．６０g、４９．１０mmol）を徐々に加え、得られた反応混合物を５０℃の温度条件下で２４時間還流した。反応終了後、結果物の白色固体をろ過し、且つ減圧下で溶媒を除去した。その後、得られた残留物を飽和された１ＮＮａＯＨ水溶液とジクロロメタンで３回抽出した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１００：９：１）で精製して表題化合物（３．２７g、４５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.66 (m, 4H, aromatic), 3.66-3.63 (t, 2H, -CH 2 -(CH2)4-NC4H8), 2.51-2.49 (t, 4H, -(CH2)5-NC2 H 4 C2H4), 2.45-2.41 (m, 4H, -(CH2)5-NC2H4C2 H 4 ), 1.77-1.74 (m, 2H, -(CH2)4-CH 2 -NC4H8), 1.68-1.55 (m, 4H, -CH2-CH 2 -CH2-CH 2 -CH2-NC4H8), 1.36-1.32 (m, 2H, -CH2-CH2-CH 2 -CH2-CH2-NC4H8).
［実施例３］
５−（ピロリジン−１−イル）ペンチルアミン（４）の製造
エタノール（１００ml）に溶かしたＮ−（５−ピロリジン−１−イルペンチル）フタルイミド（３）（３．２７g、１１．４２mmol）溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（ヒドラジン一水和物）（５．５４ml、１１４．１９mmol）を室温下で加えた後、反応混合物を２４時間還流させた。反応終了後、得られた反応混合物を減圧下でろ過して表題化合物（１．５０g、８４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.28 (br s, 2H, H 2 N-), 2.69-2.66 (t, 2H, -CH 2 -(CH2)4-NC4H8), 2.51 (s, 4H, -(CH2)5-NC2 H 4 C2H4), 2.46-2.42 (t, 2H, -(CH2)4-CH 2 -NC4H8), 1.73 (s, 4H, -(CH2)5-NC2H4C2 H 4 ), 1.52-1.43 (m, 4H, -CH2-CH 2 -CH2-CH 2 -CH2-NC4H8), 1.33-1.25 (m, 2H, -CH2-CH2-CH 2 -CH2-CH2-NC4H8).
13C-NMR (CDCl3) δ 56.18, 54.06, 41.30, 31.92, 28.22, 24.68, 23.31.
［実施例４］
ｔ−ブチル（５−ピロリジン−１−イルペンチル）カルバメート（５）の製造
５０mlのフラスコに５−（ピロリジン−１−イル）ペンチルアミン（４）（１．５０g、９．６０mmol）を入れ、空気を抜いた後、窒素ガス採集袋を設置した。その後、ジクロロメタン（３０ml）を加えて化合物（４）を溶かし、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（２．６４ml、１１．５２mmol）を０℃の温度条件下で徐々に加えた。次いで、ジクロロメタン（２０ml）をさらに加え、２４時間攪拌した。反応終了後、反応混合物に飽和された１ＮＮａＯＨ水溶液で塩基性化してｐＨを１０−１１にし、ジクロロメタンで３回抽出した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝４０：７：１）で精製して表題化合物（１．５g、６５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.63 (br s, 1H, -NH-), 3.07-3.06 (t, 2H, -CH 2 -(CH2)4-NC4H8), 2.51 (s, 4H, -NC2 H 4 C2H4), 2.45-2.41 (m, 2H, -(CH2)4-CH 2 -NC2H4C2H4), 1.76 (s, 4H, -(CH2)5-NC2H4C2 H 4 ), 1.54-1.28 (m, 15H, -CH2-CH 2 -CH 2 -CH 2 -CH2-NC2H4C2H4, -C(CH 3 ) 3 ).
［実施例５］
Ｎ−メチル−Ｎ−［５−（ピロリジン−１−イル）ペンチル］アミン（６）の製造
ジヒドロフラン（１００ml）に溶かしたｔ−ブチル（５−ピロリジン−１−イルペンチル）カルバメート（５）（１．５９g、６．２０mmol）溶液に、ＬｉＡｌＨ４（水酸化アルミニウムリチウム）（２．３５g、６２．００mmol）を加えた後、反応混合物を２４時間攪拌した。得られた反応混合物に酒石酸カリウムナトリウム（１７．５g、６２．０mmol）を入れて反応を終了し、かかる混合物を微細なセリットでろ過した。減圧下で溶媒を除去し、表題化合物（０．７g、６６％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.63-2.47 (m, 8H, -CH 2 -(CH2)3-CH 2 -NC2 H 4 C2H4), 2.45 (s, 3H, -NH-CH 3 ), 1.80-1.79 (m, 4H, -(CH2)5-NC2H4C2 H 4 ), 1.56-1.53 (m ,4H, -CH2-CH 2 -CH2-CH 2 -CH2-NC4H8), 1.41-1.33 (m, 2H, -(CH2)2-CH 2 -(CH2)2-NC4H8).
13C-NMR(CDCl3) δ 56.43, 54.05, 51.79, 36.14, 29.48, 28.70, 25.27, 23.19.
［実施例６］
２−ニトロけい皮酸メチル（８）の製造
メタノール（２００ml）に溶かした２−ニトロけい皮酸（７）（１０．３８g、５３．７６mmol）溶液に、濃い硫酸を室温下で少量滴下し、反応混合物を７０℃の温度条件下で１２時間攪拌した。反応終了後、得られた溶液を飽和した重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性化して弱塩基性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：エチルアセテート：ヘキサン＝１：５）で精製して表題化合物（１１．０３g、９９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16-8.12 (d, 1H, -C-CH=CH-), 8.09-7.58 (m, 4H, aromatic), 6.43-6.37 (d, 1H, -C-CH=CH-), 3.86 (s, 3H, -OCH3).
［実施例７］
２−アミノけい皮酸メチル（９）の製造
エチルアセテート（２００ml）に溶かした２−ニトロけい皮酸メチル（８）（１１．０３g、５３．２４mmol）溶液に、ＳｎＣｌ２・２Ｈ２Ｏ（６０．０６g、２６６．１９mmol）を室温下で加え、生成した溶液を７０℃の温度条件下で６０分間加熱した。反応終了後、かかる溶液を室温まで冷却し、飽和した重炭酸ナトリウム水溶液を用いて塩基性化して弱塩基性にし、セリットでろ過した。水層をエチルアセテートで３回抽出し、混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：エチルアセテート：ヘキサン＝１：５）で精製して表題化合物（８．５０g、９０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92-7.86 (d, 1H, -C-CH=CH-), 7.44-6.76 (m, 4H, aromatic), 6.42-6.36 (d, 1H, -C-CH=CH-), 3.83 (s, 3H, -OCH3).
［実施例８］
メチル３−［２−（トリフェニルホスフィンイミノ）フェニル］アクリレート（１０）の製造
トルエン（２００ml）に溶かしたメチル２−アミノシンナメート（９）（８．９３g、５０．４０mmol）溶液に、トリフェニルホスフィン（１９．８３g、７５．５９mmol）とヘキサクロロエタン（１７．９０g、７５．５９mmol）を滴下した。次いで、この反応混合物にトリエチルアミン（３．２４ml、２３．３mmol）を室温下で徐々に滴下し、得られた反応混合物を３時間還流させた。反応終了後、室温まで冷却し、セリットでろ過した。得られた溶液をジクロロメタンで３回抽出した後、混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：エチルアセテート：ヘキサン：ジクロロメタン＝１：３：１）で精製して表題化合物（２２．０５g、定量的収率）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78-8.81 (d, 1H, -C-CH=CH-), 7.84-6.69 (m, 19H, aromatic), 6.42-6.53 (d, 1H, -C-CH=CH-), 3.84 (s, 3H, -OCH3).
［実施例９］
３−［２−（４−ビフェニリルイミノメチレンアミノ）フェニル］アクリレート（１１）の製造
トルエン（３００ml）に溶かしたメチル３−［２−（トリフェニルホスフィンイミノ）フェニル］アクリレート（１０）（２２．０５g、５０．４０mmol）溶液に、４−ビフェニリルイソシアネート（９．８４g、５０．４０mmol）を加えた。反応混合物を室温下で１２時間攪拌した後、減圧下で溶媒を除去し、メタノールで再結晶化して白色固体の表題化合物（６．９５g、６４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17-8.13 (d, 1H, -C-CH=CH-), 7.61-7.25 (m, 13H, aromatic), 6.54-6.50 (d, 1H, -C-CH=CH-), 3.81 (s, 3H, -OCH3).
［実施例１０］
３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ピロリジン−１−イルペンチル）アミノ］−４−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン（１２）の製造
トルエン（５０ml）に溶かした３−［２−（４−ビフェニリルイミノメチレンアミノ）フェニル］アクリレート（１１）（０．８３g、２．３５mmol）溶液に、実施例５で得られたＮ−メチル−Ｎ−［５−（ピロリジン−１−イル）ペンチル］アミン（６）（０．８０g、４．７０mmol）を０℃の温度条件下で徐々に加え、反応混合物を室温下で１時間攪拌した。反応終了後、飽和した１ＮＮａＯＨ水溶液とジクロロメタンで３回抽出した。次いで、混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１００：９：１）で精製して表題化合物（０．６３g、５２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-6.89 (m, 13H, aromatic), 5.1.(dd, J = 4.5 and 10 Hz, 1H, -NH-CH-), 3.76 (s, 3H, -OCH3), 2.85-2.48 (m, 11H, -N-CH3, -CH 2 -(CH2)3-CH 2 -NC2 H 4 C2H4), 1.88 (s, 4H, -(CH2)5-NC2H4C2 H 4 ), 1.66 (s, 2H, -CH2-CH 2 -(CH2)3-NC2H4C2H4), 1.53 (s, 2H, -(CH2)3-CH 2 -CH2-NC2H4C2H4), 1.26-1.22 (m, 2H, -CH2-CH2-CH 2 -CH2-CH2-NC2H4C2H4).
13C-NMR (CDCl3) δ 171.88, 153.38, 145.38, 144.15, 140.30, 136.77, 128.76, 128.36, 127.85, 127.08, 126.73, 124.75, 122.86, 122.59, 122.12, 61.21, 56.30, 54.06, 53.45, 51.89, 39.54, 35.40, 30.90, 28.21, 27.16, 24.91, 23.37.
［実施例１１］
４−（Ｎ−ベンジルアセトアミノ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−（５−ピロリジン−１−イルペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン（１４）（ＫＹＳ０５０８０）の製造
ジヒドロフラン（２０ml）と水（２０ml）とに溶かした３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−メチル−Ｎ−（５−ピロリジン−１−イルペンチル）アミノ］−４−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン（１２）（０．５３g、１．０１mmol）溶液に、ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．２１g、５．０５mmol）を加え、反応混合物を７０℃の温度条件下で２時間攪拌した。反応終了後、室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。次いで、反応混合物を３Ｎ ＨＣｌで酸性化してｐＨを３−４にし、ジクロロメタンで３回抽出した。混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して白色固体の化合物（１３）を得た。ジクロロメタン／テトラヒドロフラン（１：１、４０ml）に溶かした化合物（１３）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（０．８８１g、６．５２mmol）との溶液に、０℃の温度条件下でベンジルアミン（０．７１ml、６．５２mmol）を滴下し、０℃の温度条件下で１時間攪拌した。次いで、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ）（１．０g、１．２０mmol）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、得られた反応混合物を減圧下で溶媒除去し、ジクロロメタンに溶かした。生成した溶液を０．５Ｍ塩酸水溶液で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、そして水で１回抽出し、生理食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１００：９：１）で精製して黄色い液体の表題化合物（０．３３g、６４％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.55-6.97 (m, 18H, aromatic), 5.33-5.29 (dd, J = 5.3 and 9.4 Hz, 1H, -NH-CH-), 4.52-4.50 (m, 2H, C6H5-CH 2 -), 3.41-3.16 (d, 2H, -CH 2 -CH-), 2.70-2.62 (m, 4H, -(CH2)5-NC2 H 4 C2H4), 2.46-2.37 (m, 7H, -CH 2 -CH2-CH2-CH2-CH 2 -NC4H8 ,-NCH 3 ), 1.96-1.95 (m, 4H, -(CH2)5-NC2H4C2 H 4 ), 1.74-1.25 (m, 6H, -CH2-(CH 2 ) 3 -CH2-NC4H8).
13C-NMR(CDCl3) δ 170.26, 154.01, 145.47, 143.89, 140.41, 138.53, 136.75, 128.77, 128.58, 128.05, 127.78, 127.40, 127.07, 126.77, 126.35, 125.08, 122.97, 122.33, 122.21, 61.17, 56.55, 55.44, 54.23, 49.81, 43.72, 41.63, 35.46, 28.66, 27.06, 25.02, 23.38.
［実施例１２］
ｔ−ブチル（５−アミノペンチル）カルバメート（１６）の製造
ジクロロメタン（１００ml）に溶かした１，５−ジアミノペンタン（１５）（１．１４ml、９．７９mmol）溶液に、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１．１２ml、４．９０mmol）を０℃の温度条件下で加え、生成した溶液を常温下で１２時間攪拌した。反応終了後、Ｈ２Ｏを加えて固体残留物を除去した。反応混合物を１ＮＮａＯＨ水溶液で塩基性化してｐＨ１０−１１にし、ジクロロメタンで３回抽出した。次いで、混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１００：９：１）で精製して黄色い液体の表題化合物（１．００g、５１％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.57 (br, 1H, -NH-), 3.11-3.09 (d, J = 6.2 Hz, 2H, -NH-CH 2 -), 2.71-2.67 (t, J = 6.9 Hz, -CH 2 -(Bn)2), 1.78 (br, 2H, -NH2), 1.51-1.44 (m, 4H, -NH-CH2-CH 2 -, -CH 2 - CH2- N-(Bn)2), 1.42 (s, 9H, -O(CH3)3), 1.37-1.31 (m, 2H, -CH2-CH 2 -CH2-).
［実施例１３］
ｔ−ブチル（５−ジベンジルアミノペンチル）カルバメート（１７）の製造
ジクロロメタン（１００ml）に溶かしたｔ−ブチル（５−アミノペンチル）カルバメート（１６）（１．００g、４．９４mmol）溶液に、ベンジルブロミド（１．９９ml、１６．８１mmol）と炭酸ナトリウム（２．２４g、２６．６９mmol）とを室温下で徐々に滴下した。生成した反応混合物を４０℃の温度条件下で１２時間攪拌し、ジクロロメタンで３回抽出した。次いで、混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：エチルアセテート：ヘキサン：ジクロロメタン＝１：１０：１）で精製して黄色い液体の表題化合物（０．９２g、４９％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.23 (m, 10H, aromatic), 3.57 (s, 4H, -(Bn)2), 3.09-3.07 (m, 2H, HN-CH 2-), 2.44 (t, J = 7.05 Hz, 2H, -CH 2 -N-), 1.58-1.51 (m, 2H, HN-CH2-CH 2 -), 1.48 (s, 9H, (CH 3 )3C-O), 1.41-1.27 (m, 4H, HN-CH2-CH2-CH 2 -CH 2 -CH2-).
［実施例１４］
Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ’−メチルペンタン−１，５−ジアミン（１８）の製造
ジヒドロフラン（１００ml）に溶かしたｔ−ブチル（５−ジベンジルアミノペンチル）カルバメート（１７）（０．９２g、２．４１mmol）溶液に、水酸化アルミニウムリチウム（０．９１g、２４．１mmol）を室温下で加え、反応混合物を７０℃の温度条件下で１２時間攪拌した。反応終了後、得られた溶液を室温まで冷却し、ロッシェル塩（６．７９g、２４．１mmol）を加えた。次いで、反応混合物を８時間攪拌した後、セリットでろ過した。ろ液をジクロロメタンで３回抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を除去して黄色い液体の表題化合物（０．４２g、６０％）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.22 (m, 10H, aromatic), 3.58 (s, 4H, -(Bn)2), 2.52-2.44 (m, 5H, HN-CH 2 -CH2-CH2-CH2-CH 2 -), 2.38 (s, 3H, -NH-CH 3 ), 1.57-1.53 (m, 2H, HN-CH2-CH 2 -CH2-), 1.42-1.31 (m, 4H, HN-CH2-CH2-CH 2 -CH 2 -CH2-).
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 139.9, 128.8, 128.1, 126.7, 58.4, 53.2, 51.7, 35.9, 29.1, 26.9, 24.8.
［実施例１５］
３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−（５−ジベンジルアミノペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン（１９）の製造
トルエン（１００ml）に溶かしたメチル３−［２−（４−ビフェニリルイミノメチレンアミノ）フェニル］アクリレート（１１）（１．１２g、３．１５mmol）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジベンジル−Ｎ’−メチルペンタン−１，５−ジアミン（１８）（１．８７g、６．３０mmol）を加えた。次いで、反応混合物を２時間攪拌し、ジクロロメタンで３回抽出した。混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：エチルアセテート：ヘキサン：ジクロロメタン＝１：２：１）で精製して黄色い液体の表題化合物（２．５６g、定量的収率）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51-7.01 (m, 23H, aromatic), 5.14-5.10 (dd, J = 4.7 and 10.3 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 3.75-3.71 (m, 5H, -OCH 3 , -3HCN-CH 2 -), 3.57-3.58 (m, 4H, -(Bn)2), 3.27-2.52(m, 7H, -CO-CH 2 -, -NCH 3 , -CH 2 -N(Bn)2), 2.41 (m, 2H, -CH2-CH 2 -(CH2)3-N(Bn)2), 1.51-1.45 (m, 4H, -(CH2)3-CH 2 -CH 2 -N(Bn)2).
［実施例１６］
２−［Ｎ−（５−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−（４−ビフェニリル）−４−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン（２０）（ＫＹＳ０５０８９）の製造
メタノール（２０ml）に溶かした３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−（５−ジベンジルアミノペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン（１９）（４３０mg、０．３３mmol）とホルマリン溶液（３７％、０．３ml）との溶液に、１０％Ｐｄ（Ｃ）（１１０mg）を加え、反応混合物を水素気圧下で２４時間攪拌した。反応終了後、得られた反応混合物をセリットでろ過し、ジクロロメタンで３回抽出し、生理食塩水で洗浄した。混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１００：９：１）で精製して黄色い液体の表題化合物（２７４mg、６０％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-6.88 (13H, m, Ph), 5.11 (1H, dd, J = 10.4 and 4.5 Hz, COCH2CH), 3.75 (3H, s, OCH3), 3.50 (1H, m, CH3N-CH), 3.15 (1H, m, CH3N-CH), 2.88-2.82 (4H, m, CH 3-Nand COCH), 2.51 (1H, dd, J = 15.5 and 4.6 Hz, COCH), 2.25-2.23 (2H, m, -NCH 2), 2.20 (6H, s, 2 x N-CH 3), 1.52-1.45 (4H, m, 2 x CH 2), 1.24-1.23 (2H, m, CH 2).
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 171.9, 153.4, 145.4, 144.2, 140.3, 136.8, 128.8, 128.4, 127.9, 127.1, 126.8, 125.4, 124.8, 122.9, 122.6, 122.1, 61.2, 59.7, 49.5, 45.2, 43.8, 41.8, 35.3, 27.1, 27.0, 24.7.
HRMS (FAB+) calcd for C31H39N4O2: [M+H]+ = 499.3073, found = 499.3060.
［実施例１７］
Ｎ−ベンジル−３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−（５−Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルアミノペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−イルアセトアミド（２２）の製造
ジヒドロフラン（５０ml）と水（５０ml）とに溶かした３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−（５−ジベンジルアミノペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン（１９）（２．５６g、３．９３mmol）溶液に、ＬｉＯＨ／Ｈ２Ｏ（０．８２５g、１９．７mmol）を加え、反応混合物を７０℃の温度条件下で２時間加熱した。反応終了後、得られた溶液を室温まで冷却し、減圧下で溶媒を除去した。次いで、反応混合物を３ＮＨＣｌで酸性化してｐＨ３−４にし、ジクロロメタンで３回抽出した。混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去して白色固体の化合物（２１）を得た。ジクロロメタン／テトラヒドロフラン（１：１、４０ml）に溶かした化合物（２１）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）（１．００g、７．４１mmol）との溶液に、０℃の温度条件下でベンジルアミン（０．８０４ml、７．４１mmol）を滴下し、０℃の温度条件下で１時間攪拌した。次いで、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸（ＥＤＣ）（１．２１g、６．３０mmol）を加え、室温で１２時間攪拌した。反応終了後、反応混合物を減圧下で溶媒除去し、ジクロロメタンに溶かした。その後、得られた溶液を０．５Ｍ塩酸水溶液で２回、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で２回、そして水で１回抽出し、生理食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン：メタノール＝１５：１）で精製して黄色い液体の表題化合物（２．１３g、７９％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.63-7.05 (m, 28H, aromatic), 5.42-5.38 (dd, J = 5.6 and 9.0 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 4.68-4.64 (m, 2H, Bn-NH-), 3.62 (s, 4H, -N-(Bn) 2 ), 2.95 (br, 1H, -CH 2 -CH-N-), 2.74-2.69 (m, 4H, -3HCN-CH 2 -, -CH 2 -N(Bn)2), 2.46-2.41 (m, 3H, -NCH 3 ), 1.57-1.19 (m, 7H, -CH 2 -CH-N-, -CH2-(CH 2 ) 3 -CH2-).
［実施例１８］
４−（Ｎ−ベンジルアセトアミノ）−３−（４−ビフェニリル）−２−[Ｎ−（５−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノペンチル）−Ｎ−メチルアミノ]−３，４−ジヒドロキナゾリン（２３）（ＫＹＳ０５０９０）の製造
メタノール（１０ml）に溶かしたＮ−ベンジル−３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−（５−Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルアミノペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−イルアセトアミド（２２）（５３０mg、０．７３mmol）とホルマリン溶液（３７％、０．２７ml）との溶液に、１０％Ｐｄ（Ｃ）（１２０mg）を加え、反応混合物を水素気圧下で２４時間攪拌した。反応終了後、得られた反応混合物をセリットでろ過し、ジクロロメタンで３回抽出し、生理食塩水で洗浄した。混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１００：９：１）で精製して黄色い液体の表題化合物（２６０mg、６２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72-6.98 (18H, m, Ph), 5.32 (1H, dd, J = 9.1 and 4.6 Hz, COCH2CH), 4.50 (2H, d, J = 5.8 Hz, PhCH 2-), 3.50-3.20 (2H, m, CH3N-CH 2), 2.71-2.33 (4H, CH 3-N and COCH), 2.44 (1H, dd, J = 14.5 and 5.2 Hz, COCH), 2.30-2.29 (2H, m, -NCH 2), 2.21 (6H, s, 2 x N-CH 3), 1.65-1.35(4H, m, 2 x CH 2), 1.25-1.10 (2H, m, CH 2).
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 170.1, 153.9, 145.3, 143.8, 140.4, 138.4, 136.7, 128.8, 128.6, 128.1, 128.0, 127.8, 127.4, 127.1, 127.0, 126.2, 125.1, 122.8, 122.4, 122.2, 61.2, 59.7, 49.5, 45.2, 43.8, 41.8, 35.3, 27.1, 27.0, 24.7.
MS (FAB+), m/z (relative intensity, %) 596.7([M+Na]+, 100), 574.7([M+H]+, 30); MS (FAB-), m/z (relative intensity, %) 572.7([M-H]+, 100);
HRMS (FAB+) calcd for C37H44N5O: [M+H]+ = 574.3546, found = 574.3516.
［実施例１９］
２−［Ｎ−（５−アミノペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−３−（４−ビフェニリル）−４−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン（２４）（ＫＹＳ０５０９６）の製造
メタノール（２０ml）に溶かした３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−（５−ジベンジルアミノペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−４−メトキシカルボニルメチル−３，４−ジヒドロキナゾリン（１９）（３６２mg、０．５５６mmol）溶液に、１０％Ｐｄ（Ｃ）（８８３mg）を加え、反応混合物を水素気圧下で２４時間攪拌した。反応終了後、得られた反応混合物をセリットでろ過し、ジクロロメタンで３回抽出し、生理食塩水で洗浄した。混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１００：９：１）で精製して黄色い液体の表題化合物（１１０mg、４２％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52-6.88 (m, 13H, aromatic), 5.13-5.09 (dd, J = 4.5 and 10.4 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 3.75 (s, 3H, -OCH 3 ), 3.15 (br , 1H, -CH 2 -CH-N-), 2.88-2.82 (m, 4H, -3HCN-CH 2 -, -CH 2 -NH2), 2.54-2.49 (dd, J = 3.1 and 15.5 Hz, 1H, -CH 2 -CH-N-), 2.25-2.23 (m, 3H, -NCH 3 ), 1.52-1.46 (m, 4H, -CH2-CH 2 -CH2-CH 2 -CH2-NH2), 1.26-1.23 (m, 2H, -(CH2)2-CH 2 -(CH2)2-NH2).
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 171.9, 153.4, 145.4, 144.2, 140.4, 136.8, 128.8, 128.4, 127.9, 127.1, 126.8, 125.4, 124.8, 122.9, 122.6, 122.1, 61.2, 59.6, 51.9, 49.9, 45.3, 39.6, 35.5, 27.3, 24.8.
［実施例２０］
４−（Ｎ−ベンジルアセトアミノ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−（５−アミノペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン（２５）（ＫＹＳ０５０９７）の製造
メタノール（２０ml）に溶かしたＮ−ベンジル−３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−（５−Ｎ’，Ｎ’−ジベンジルアミノペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリン−４−イルアセトアミド（２２）（１．０１mmol）溶液に、１０％Ｐｄ（Ｃ）（１８３mg）を加え、反応混合物を水素気圧下で２４時間攪拌した。反応終了後、得られた反応混合物をセリットでろ過し、ジクロロメタンで３回抽出し、生理食塩水で洗浄した。混合有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で溶媒を除去した。得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶離液：ジクロロメタン：メタノール：アンモニア水＝１００：９：１）で精製して黄色い液体の表題化合物（３０４mg、５５％）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.72-6.98 (m, 18H, aromatic), 5.34-5.30 (dd, J = 4.6 and 9.1 Hz, 1H, -CH2-CH-N-), 4.51-4.49 (d, J = 5.8 Hz, 2H, Bn-NH-), 2.72-2.66 (m, 4H, -3HCN-CH 2 -, -CH 2 -NH2), 2.47-2.42 (dd, J = 5.1 and 14.5 Hz, 1H, -CH 2 -CH-N-), 2.30-2.28 (m, 3H, -NCH 3 ), 1.47-1.24 (m, 7H, -CH 2 -CH-N-, -CH2-(CH 2 ) 3 -CH2-).
13C NMR (400 MHz, CDCl3) δ 170.1, 153.9, 145.3, 143.8, 140.4, 138.4, 136.7, 128.8, 128.6, 128.1, 128.0, 127.8, 127.4, 127.1, 127.0, 126.2, 125.1, 122.8, 122.4, 122.2, 61.2, 60.0, 49.5, 45.2, 43.8, 41.8, 35.3, 27.1, 24.7.
上記の実施例により製造された本発明の代表的な化合物の化学的構造及び生理化学的性質を下記表１にまとめて示す。
生理活性試験
本発明の化合物のＴ−型カルシウムチャンネルの遮断効果は、本発明者の既存の韓国特許第０６１０７３１号公報及び公知文献［Monteil, A.等、「JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY」 2000年, 275, p6090-6100］に記述されているように、Ｔ−型カルシウムチャンネルコード化遺伝子中の神経細胞に主に存在するα1Gを選択的に発現させた哺乳動物ＨＥＫ２９３細胞株（ヒト腎臓癌腫細胞由来）を用い、電気生理学的なホールセルパッチクランプ法により試験した。また、本発明の化合物の細胞毒性は、細胞毒性分析法である３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）分析法により試験した。さらに、本発明の化合物の癌細胞株に対する成長抑制効果は、公知文献［Skehan, P.等、「JOURNAL OF THE NATIONAL CANCER INSTITUTE」 1990年, 82, p1107-1112］に開示されたスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）分析法により試験した。
［試験例１］：ＨＥＫ２９３細胞培養法及び電気生理学的方法を用いたＴ−型カルシウムチャンネル活性測定法
ＨＥＫ２９３細胞は、１０％ウシ胎児血清（fetal bovine serum：ＦＢＳ）と１％ペニシリン／ストレプトマイシン（ｖ／ｖ）とを補充したダルベッコ変法イーグル培地（Dulbecco’s modified Eagle’s medium:ＤＭＥＭ）中で、９５％空気／５％ＣＯ２の加湿条件のインキュベータにおいて３６．５℃の温度条件下で培養した。培養溶液は３−４日おきに１回ずつ新鮮な培養液に入れ替え、培養細胞は１週間ごとに２次培養した。このとき、Ｇ−４１８（０．５mg／ml）溶液を用いてα１ＧＴ−型カルシウムチャンネルを発現させたＨＥＫ２９３細胞だけを生長させた。Ｔ−型カルシウムチャンネル活性測定法に供された細胞を２次培養する度にポリ−Ｌ−リジン（０．５mg／mL）でコーティング処理したカバーガラスに培養し、これらのカルシウムチャンネル活性を２−７日培養後に記録した。単一細胞レベルでＴ−型カルシウムチャンネルの電流をＥＰＣ−９増幅器（ＨＥＫＡ、ドイツ）を用いて電気生理学的なホールセルパッチクランプ法により測定した。このとき、細胞外部溶液としてＮａＣｌ １４０mM、ＣａＣｌ２ ２mM及び４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸(ＨＥＰＥＳ)１０mM（ｐＨ７．４）を使用し、細胞内部溶液としてＫＣｌ １３０mM、ＨＥＰＥＳ １０mM、エチレングリコールテトラアセト酸（ＥＧＴＡ）１１mM及びＭgＡＴＰ５mM（ｐＨ７．４）を使用した。上記の細胞内部溶液を入れた３−４MΩ抵抗の微細ガラス電極を単一細胞に突き刺してホールセル記録モードにした後、細胞膜電位を−１００mVに固定し、１０秒毎に−３０mV（５０ms持続時間）で脱分極させたときのＴ−型カルシウムチャンネル活性による内向電流の大きさを、弱電流で活性化されるＴ−型カルシウムチャンネルプロトコルによって測定した。
［試験例２］：ＭＴＴ分析法を用いたＴ−型カルシウムチャンネル遮断剤の細胞毒性分析
本発明の化合物のＨＥＫ２９３細胞における細胞毒性の有無を測定するために、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（ＭＴＴ）分析を行った。培養したＨＥＫ２９３細胞を各々１０及び１００μMの濃度の各化合物で処理した。このとき、陰性対照群として０．１％ＤＭＳＯ溶媒で処理した細胞を使用し、陽性対照群として細胞毒性を誘発するＨ２Ｏ２（１２５μM）で処理した細胞を使用した。薬物処理６時間後に、細胞をリン酸緩衝化塩水（ＰＢＳ：phosphate buffered saline）に溶かしたＭＴＴ（１mg／mL）を５０μLで４時間処理した。次いで、反応混合物を遠心分離して上澄液を除去し、このようにして得られたホルマザンをＤＭＳＯ１００μLに溶解させた。かかる溶液の吸光度を自動分光光度計プレート読取器を用いて５６０nmの波長で測定した。その結果、本発明の化合物は１００μMの濃度において細胞毒性がないことを確認した。
［試験例３］：ＳＲＢ分析法を用いた癌細胞成長抑制分析
癌細胞成長抑制効果は、下記の如き５本の癌細胞株を用いてスルホローダミンＢ（ＳＲＢ）分析法により測定した：ヒト肺癌腫（Ａ−５４９）、ヒト前立腺癌（ＤＵ１４５）、ヒト大腸癌（ＨＴ−２９）、ヒト悪性黒色腫（ＳＫ−ＭＥＬ−２）、ヒト卵巣癌（ＳＫ−ＯＶ−３）。すべての株細胞を１０％（v／v）の熱失活したウシ胎児血清（heat inactivated fetal bovine serum：ＦＢＳ）を含有するＲＰＭＩ１６４０（Gibco ＢＲＬ）中で、９５％空気／５％ＣＯ２の加湿条件のインキュベータにおいて３７℃の温度条件下で培養した。各細胞を９６−ウェルプレートに接種した。種々の濃度の各化合物を各ウェルに３通り添加し、次いで薬物添加時に細胞が十分に成長できるように温度３７ｏＣで５％ＣＯ２条件下７２時間培養した。培養後、１００μLのホルマリン溶液を各ウェルに徐々に加えた。マイクロプレートを室温下で３０分間放置し、水道水で５回洗浄した。１００μLの０．４％ＳＲＢ溶液を各ウェルに加え、室温下で３０分間放置した。ＳＲＢ溶液を除去し、空気乾燥前に各プレートを１％の酢酸で５回洗浄した。結合されたＳＲＢを１０mM濃度の非緩衝トリス−塩基溶液（Sigma）１００μLに溶かし、プレートを少なくとも１０分間プレートシェーカーに放置した。マイクロプレートリーダー（Versamax，Molecular Devices）を用いて５２０ｎｍ波長における光学密度を測定し、成長抑制濃度をＧＩ５０で表示した。
上記の試験例を通じて得られた本発明の化合物のＴ−型カルシウムチャンネル遮断効果と５個の癌細胞成長抑制効果を下記表２にまとめて示す。
ａ容量−反応曲線から求めた値であり、３回の独立した実験により得られる。
ｂＧＩ５０値は容量−反応曲線から求めた値であり、３回の独立した実験により得られる。
ｃヒト肺癌腫（Ａ−５４９）。
ｄヒト前立腺癌（ＤＵ１４５）。
ｅヒト大腸癌（ＨＴ−２９）。
ｆヒト悪性黒色腫（ＳＫ−ＭＥＬ−２）。
ｇヒト卵巣癌（ＳＫ−ＯＶ−３）。
ｈＮＤ：測定せず
対照物質として、ドキソルビシンと本発明者の既存の韓国特許第０６１０７３１号公報に開示された化合物ＫＹＳ０５０４２の生理活性効果を測定し、その結果を上記表２に示す。表２から明らかなように、本発明の化合物ＫＹＳ０５０９０は、ドキソルビシンと比べ、ほとんど同様の癌細胞成長抑制効果を示しており、ヒト大腸癌の場合、対照物質よりも約５倍強い成長抑制効果を示している。またＫＹＳ０５０９０は、化合物ＫＹＳ０５０４２よりも約１０倍強い成長抑制効果を示しており、ヒト大腸癌の場合には約４０倍強い成長抑制効果を示している。

Claims (11)

  1. 下記一般式（Ｉ）の化合物またはその薬剤学的に許容される塩：
    （式中、Ｒ１はＮＲ４（ＣＨ２）ｎＮＲ５Ｒ６であり、Ｒ４は水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、ｎは４、５、または６であり、Ｒ５及びＲ６はそれぞれ独立して水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であるか、あるいは、結合されている窒素原子とともに４〜６員環ヘテロ環を形成し；
    Ｒ２は４−ビフェニリルであり；
    Ｒ３はベンジルアミノ、４−アミノベンジルアミノ、または４−フルオロベンゼンスルホンアミノベンジルアミノである。）。
  2. 前記式（Ｉ）中、Ｒ４がＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、ｎが５であり、Ｒ５及びＲ６が同一で且つ水素またはＣ１−Ｃ５のアルキル基であるか、あるいは、結合している窒素原子とともにピロリジンまたはピペリジンを形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
  3. 前記式（Ｉ）中、Ｒ４がＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、ｎが５であり、Ｒ５及びＲ６が同一で且つＣ１−Ｃ５のアルキル基であることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
  4. 前記式（Ｉ）中、Ｒ４がＣ１−Ｃ５のアルキル基であり、ｎが５であり、Ｒ５及びＲ６が結合している窒素原子とともにピロリジンを形成することを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
  5. 前記化合物が、４−（Ｎ−ベンジルアセトアミノ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−（５−ピロリジン−１−イルペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
  6. 前記化合物が、４−（Ｎ−ベンジルアセトアミノ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−（５−Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
  7. 前記化合物が、４−（Ｎ−ベンジルアセトアミノ）−３−（４−ビフェニリル）−２−［Ｎ−（５−アミノペンチル）−Ｎ−メチルアミノ］−３，４−ジヒドロキナゾリンであることを特徴とする請求項１に記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩。
  8. 請求項１〜７のいずれかに記載の化合物またはその薬剤学的に許容される塩を薬剤学的に許容される担体とともに含む薬剤学的組成物。
  9. 癌治療用のものであることを特徴とする請求項８に記載の薬剤学的組成物。
  10. 大腸癌治療用のものであることを特徴とする請求項８に記載の薬剤学的組成物。
  11. てんかん、高血圧、心室肥大、疼痛または狭心症の予防用または治療用のものであることを特徴とする請求項８に記載の薬剤学的組成物。
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