JP2010523714A - 虚血/再灌流保護組成物および使用法 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、その開示が本明細書に完全に組み入れられる2007年4月12日出願の米国出願第60/911,460号および2008年2月5日出願の米国出願第61/026,321号に基づく優先権を35 U.S.C.§119(e)の下で主張する。
米国政府は、Defense Advanced Research Projects Agency(DARPA)により授与されたグラント番号W911NF-05-1-0432およびW911NF-06-1-0088に準じ、本発明における一定の権利を有する。
本発明は、虚血傷害および再灌流損傷に関し、より具体的には、虚血および/または再灌流による損傷および傷害を処置または防止するための組成物および方法に関する。虚血および/または再灌流損傷は、例えば、出血性ショックに起因し得る。
虚血とは、一般に、血液供給が制限されることであり、結果として組織の傷害または機能障害を伴う。虚血とは、器官への血液供給の絶対的または相対的な不足をさす。血液供給の相対的な不足とは、血液供給(酸素送達量)と、組織の妥当な酸素負荷の需要との不適合を意味する。
1種または複数種のケトン体およびメラトニンが、虚血傷害および/または再灌流損傷から個体を保護するために個体に投与され得る。
1種または複数種のケトン体およびメラトニンが、虚血傷害および/または再灌流損傷から個体を保護するために個体に投与され得る。1種または複数種のケトン体およびメラトニンは、失血を経験中であるか、もしくは経験した個体、発作もしくは心肺停止を起こしているか、もしくは起こした個体、または手術のような手技を受ける直前であるか、もしくは受けている個体に投与され得る。さらに、1種または複数種のケトン体およびメラトニンは、摘出前に組織または器官を完全に灌流するために、摘出前の臓器提供者に投与され得る。
本開示は、1種または複数種のケトン体およびメラトニンを含む組成物を提供する。これらの組成物は、重度の外傷から組織、器官を保護し、従って個体を保護することができる有用な虚血/再灌流保護液体である。本明細書に開示された組成物は、1種または複数種のケトン体およびメラトニンを含むことができ、例えば、治療的化合物のようなその他の成分(そのいくつかは以下に記載される)を含むことができる。本明細書に開示された組成物は、1種または複数種のケトン体およびメラトニン「から本質的になる」ことができ、即ち、そのような組成物は、主に1種または複数種のケトン体およびメラトニンであるが、組成物の虚血/再灌流保護特徴を実質的にまたは物質的に減じない組成物中に存在するその他の成分を含有していてもよい。
という比率が含まれる。当業者は、これらの比率が例示的なものに過ぎないことを理解するであろう。
ケトン体およびメラトニンまたはメラトニンの代謝物、前駆体、もしくはアナログは、虚血傷害/再灌流損傷を経験中であるか、経験するリスクを有しているか、または経験した組織、器官、または個体を処置するために使用され得る。虚血傷害/再灌流損傷は、多数の異なる外傷に起因し得る。例えば、虚血傷害/再灌流損傷は、失血を経験中であるか、もしくは経験した個体、発作を起こしたか、もしくは起こすリスクを有する個体、または手術を受ける予定であるか、もしくは受けている個体において起こり得る。
本明細書に記載された虚血/再灌流保護組成物またはその中の成分は、製品に含まれ得る。1種または複数種のケトン体およびメラトニンまたはメラトニンの代謝物、前駆体、もしくはアナログを含む製品は、多数の配置を採り得るが、そのうちの少数のみが本明細書に記述される。以下の製品の代表例は、限定するためのものではない。
実施例1−冬眠中のリスおよび活動中のリスの脳および心臓におけるグルコースおよびD-ベータ-ヒドロキシブチレートの代謝
目的
[2,4-13C2]-BHB(図2)を注入し、続いて、脳内の13Cで標識されたBHBおよび代謝物を検出することにより、活動中のリスおよび冬眠中のリスの脳内のD-β-ヒドロキシブチレート(BHB)の輸送および代謝を測定した。
リスに麻酔(イソフルラン)をかけた後、磁気共鳴(MR)機器の磁石内に置き、13C-BHBまたは[1-13C2]-グルコースを注射した。
13C実験の完了時、動物を、完全に麻酔をかけたまま、液体窒素による脳のファネルフリージング(funnel freezing)を使用して屠殺した。凍結脳を-25℃で頭蓋から切り出し、乳鉢を使用して液体窒素下で粉砕した。過塩素酸脳抽出物を、University of Minnesotaで、14 Tesla(600MHz)で高分解能NMRを使用して分析した。
冬眠中のリスにおける標識速度は極めて遅く、およそ12〜16℃の最低体温を必要とすることが認められた。
目的
活動中のリスおよび冬眠中のリスおよび正常ラットおよびケトン血症ラットの両方に由来する脳を、免疫細胞化学およびウエスタンブロットにより、モノカルボン酸トランスポーターMCT1およびMCT2、ならびにグルコーストランスポーター1(GLUT1)について分析した。これらの実験は、これらのトランスポーターの位置および発現の変化が、動物(活動中対冬眠中;正常対ケトン血症)の代謝状態の差異と相関するか否かを調査するものであった。
様々な型のMCTが季節および動物の活動状態に基づきディファレンシャルに発現されるか否かを定量化するため、冬眠中の動物および非冬眠中の動物の脳由来のタンパク質を、ウエスタンブロット分析により分析した。活動中のリス(N=5)および冬眠中のリス(N=5)を安楽死させ、それらの脳を迅速に取り出した。脳を大脳および脳幹へとさらに分割し、液体窒素で急速凍結させた。組織ホモジナイゼーションにより脳内膜タンパク質を入手した後、膜ペレットを収集するために遠心分離を行った。
5%ハロセンによりラットおよびリスに麻酔をかけた後、ホルムアルデヒド酢酸固定液(4%ホルムアルデヒド、2%酢酸)により心臓穿刺灌流を行った。灌流時間は12分であり、組織を固定液中に4℃で一夜保存した後、加工した。組織切片を、0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)および1.5%正常ヤギ血清を含有しているリン酸緩衝生理食塩水(PBS)によりブロッキングした。一次抗体を0.1%BSAで1200倍希釈し、室温で1時間、切片に適用した。次いで、切片を、ビオチン化ヤギ抗マウスIgG(ブロッキング溶液中5μg/ml)と共に30分、アビジン-ビオチン-ペルオキシダーゼ複合体(ABC)試薬(いずれの試薬もVector Laboratories, Burlingame, CA)と共に30分インキュベートした。発色は、0.6g/ml 3,3'-ジアミノベンジジン(Sigma)で1〜6分であった。
図5は、ラットおよびリスの脳におけるMCT1およびグルコーストランスポーター(GLUT1)の免疫細胞化学の結果を示す。図6は、免疫細胞化学に基づくリス脳内のMCT1発現の季節変動を示し、冬眠中の血液脳関門におけるMCT1の上昇したレベルを示している。図7は、MCT1の光学密度に基づく、冬眠中の動物の血管におけるMCT1の上昇したレベルを示している。図8は、活動中のリスおよび冬眠中のリスの心臓からの二次元ゲルを示す。2Dタンパク質ゲルは、ケトン体代謝の律速段階であるスクシニルCoAトランスフェラーゼ(SCOT)が、冬眠中の動物において6倍増加していることを示している。これらの結果に基づき、ケトントランスポーターMCT1のレベルは、冬眠中の脳において増加し、SCOTについても、冬眠動物の心臓において類似した増加が見られる。
目的
ケトン体を注入されたラットを、少なくとも1時間60%失血に供した後、摘除された血液を戻した。神経保護の終点測定は、皮質、海馬、および小脳におけるニューロンの生存およびアポトーシスの定量分析、ならびに神経学的機能試験スコアであった。目的は、虚血からの脳の保護および血液返戻後の再灌流損傷からの保護の提供における、メラトニンと組み合わせられたD形ベータ-ヒドロキシブチレート(D-BHB)の有効性を決定することであった。
雄スプラーグドーリーラット(280〜350g)を、Harland Teklad(Madison, WI)より入手し、外科的準備の前に少なくとも7日間順化させた。実験日まで、全ての動物に標準的な実験用飼料を与え、水を自由に提供した。動物の管理および取り扱いは、University of MinnesotaのInstitutional Animal Care and Use Committee(IACUC)により承認された。
呼吸等級空気中のイソフルランにより動物に簡単に麻酔をかけた後、麻酔のためケタミン/キシラジン混合物(100/20mg/kg)を筋肉注射した。左大腿動脈を無菌的に単離し、ヘパリン処理された生理食塩水(10単位/ml)を含有しているポリエチレン(PE-50)管(0.023ID、0.038OD)カニューレを挿入した。平均動脈血圧(MABP)および心拍数(HR)の連続モニタリングのため、カテーテルを圧変換器に付着させた(Powerlab, AD Intruments, Hastings, UK)。採血および試料採取を容易にするために、右大腿動脈にも同様にカニューレを挿入した。
4M D-BHB:0.5gのD-ベータ-ヒドロキシブチレートを1mlの蒸留水に添加した。この溶液を、0.2ミクロンのフィルター(Acrodisc Syringe Filter, PALL)に通すことにより濾過滅菌した。
ある時点(図9を参照のこと)において右大腿動脈を介して採取された血液試料を、5分間3500rpmで遠心分離した。それらの時点で収集された血清を、チューブからピペットに取り、20マイクロリットルの容量で分注した。これらの血清アリコートを、永久保管のため-80℃で凍結させた。β-ヒドロキシブチレートおよびグルコースのレベルを、Liquicolorテストキット(Stanbio Laboratories)を使用して、分光測光(Multiskan)により血清試料から入手した。ピペッティングの誤差を低下させるため、トリプリケートで試料を実行した。
経心灌流により固定されたラット脳を、パラフィン包埋し、前海馬領域からの10μm厚さの冠状脳切片を、ポリ-L-リジンによりコーティングされたガラススライドに載せた。傷害組織の区域を測定し、選択された顕微鏡視野において、特定の脳領域における生存ニューロンおよびアポトーシスニューロンを定量化するために、3種の組織学的技術を使用した。
動物の神経学的機能を、神経学的欠陥スコア化系(表1)により血液返戻から1日後および3日後に評価した。
統計分析は、p<0.05を統計的に有意であると見なす、両側スチューデントt検定を使用して実施された。パラメトリックデータの多群統計分析のため、一元配置のANOVAを実施した。統計値は平均値±S.D.として表された。
これらの実験は、BHBおよびメラトニンを含む虚血/再灌流保護組成物が、およそ3時間、60%失血を経験中の動物の生存を維持したことを証明し、それは、NaClの効果と比べて有意な改良であった。さらに、BHBおよびメラトニンの虚血/再灌流保護組成物は、ラットにおける神経保護を提供し、摘除された血液が戻された後の改善された予後をもたらした。
4M D-BHBのケトンに基づく溶液を与えられた動物は、出血性ショック後、4M NaClを与えられた対照動物より長く生存した。さらに、フィードバックランプにより人工的に37℃に維持された動物は、室温で放置された動物より有意に速く死亡した。外界温度で放置された動物は、熱維持された動物より平均して3倍超長く生存した。これは、軽度の低体温が出血性ショックの生存に関して重要であることを示唆し、60%失血時の生存に対する温度の効果を証明している。
付加的な実験において、20%DMSOを含有している水性溶液中の4M D-BHBおよび43mMメラトニンを含む虚血/再灌流保護組成物を、実施例3に記載されたような出血性ショックのラットモデルにおいて対照溶液と比較した。対照溶液は、20%DMSOと、(1)4M D-BHB、(2)4M NaCl、または(3)4M NaClおよび43mMメラトニンとを含有している水性溶液であった。
目的
虚血/再灌流保護組成物の有効性を、出血性ショックの臨床的に関連する大型動物モデルにおいて試験する。大血管損傷および血餅形成をシミュレートするために50mmHgの収縮期血圧を出血終点として使用する、出血性ショックの調節されたモデルが利用される。例えば、Skarda et al., 2006, J. Amer. Coll. Surg., 203(3S):S32-S33を参照のこと。
アルテシン(althesin)およびケタミンの組み合わせを使用して動物に麻酔をかける。動物は、ステロイド麻酔薬であるアルテシン(Schering-Plough Animal Health, Kenilworth, N.J.)および亜酸化窒素からなるプロトコルを利用して、初期手術およびショック期間の間、麻酔を受容する。この組み合わせは、適切な麻酔レベルを可能にしながら、身体のショックに対する反射応答の多くを保存することが示されている。準備手術の間、FiO2を80〜120mmHgのPaO2および37〜43mmHgのPaCO2に調整して、気管内チューブを通した機械的換気を使用して動物を換気する。準備手術には、(自己血輸血を防止するための)脾臓摘出のための開腹、IVCのカニューレ挿入、および膀胱カテーテル挿入が含まれる。動脈カテーテルおよび肺動脈カテーテルを頸部切開を介して設置する。安定化期間の後、50mmHgの収縮期血圧を入手するため、ヘパリン処理された血液バッグへの採血により、出血性ショックを誘導する。ショックから15分後、動物は、D-BHBおよびメラトニン、もしくはアセト酢酸およびメラトニンのいずれかを有する虚血/再灌流保護組成物、または担体溶液のいずれかを静脈内に受容する。
D-BHB+メラトニンを含有している虚血/再灌流保護組成物の有効性を、別記された出血性ショックのブタモデルにおいて試験した(実施例5;Beilman et al., 1999, Shock, 12(3): 196-200;Skarda et al., 2007, Resuscitation, 75(1): 135-44;Taylor et al., 2004, Shock, 21(1):58-64;Taylor et al., 2004, J. Trauma, 56(2):251-258;Mulier et al., 2005, Shock, 23(3):248-52;Skarda et al., 2006, J. Amer. Coll. Surg., 203(3):S32-S33;Taylor et al., 2005, J. Trauma, 58(6): 1119-25)。ブタモデルは、ヒトの出血性ショックの臨床的に関連するモデルとして承認されているため、選択された。重篤な失血に罹患した外傷患者において観察される血管代償不全を誘発するために、約50mmHgの収縮期血圧への失血を使用した。
本発明を、詳細な説明と共に記載したが、上記の説明は、本発明を例示するためのものであり、添付の特許請求の範囲の範囲により定義される本
発明の範囲を制限するものではないことが理解されるべきである。その他の局面、利点、および修飾は、以下の特許請求の範囲の範囲内である。
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