JP2010523678A - 凍結乾燥薬学的組成物、及びその製造及び使用方法 - Google Patents

Abstract

【解決手段】 本発明は、長期間、経粘膜的吸収を用いて口腔粘膜組織を通じて医薬品有効成分を送達するように前記口腔粘膜組織に接着できる、新しい凍結乾燥薬学的組成物に関連するものである。
【選択図】 なし

Description

経口投与は、薬学的組成物を投与する最も一般的な方法の一つである。薬学的組成物は一般的に固体製剤（錠剤或いはカプセルなど）として、或いは液体製剤（溶液或いはシロップなど）として処方され、口に入れられた後飲み込まれるものが多い。

経口投与の場合に考慮される不利益１つは、小児科患者及び老人患者にとっては固体製剤を飲み込むのが難しいことである。薬剤を飲み込むという動作は、利用不可能な液体を必要とする場合が多い。液体製剤は不快な味の物が多く、不便であり、胃容量を増加し、嘔気及び嘔吐をもたらす場合がある。

さらには、医薬品有効成分（Ａｃｔｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ：ＡＰＩ）が血流に入るためには胃腸システムを経由しなくてはならないため、経口投与と治療効果との間に、通常４５分以上かかる実質的な遅れが存在する。更に、消化管を通じたＡＰＩ吸収は非効率的であり、例えば食事効果及び初回通過代謝などによって大きな損失を生じ得る。その結果、いくらかのＡＰＩｓは、特に危機的治療状況における素早い作用発現が求められる多くの中枢神経システム及び多くの心血管作動性ＡＰＩｓなどの経口投与では実用的ではないことが示されていた。

経口投与のいくつかの不利益を避けるために、注射或いはＩＶ投与が使用される。ＡＰＩの注射（一般的に静脈内）は、患者の血流へのＡＰＩの迅速な流入をもたらす。更に、この種の送達は、初回通過代謝を避けることが可能である。その結果として、ＡＰＩが非経口的に投与された場合、経口投与と比較して、必要なＡＰＩはより少なくてすむ。

しかしながら、ほとんどの患者は、注射に対して嫌悪を抱いている。数人の患者において、この嫌悪は、注射の使用が重大な問題となることが明らかである。さらに、異常な状況を除き全てにおいて、患者は注射或いはＩＶを用いて自分を治療することは不可能である。

薬剤の舌下、歯肉及び頬側投与は、薬学的組成物を投与する別の経口的方法である。舌下、歯肉及び頬側薬物は、舌（舌下）の下、或いは歯肉組織（歯肉）の下或いは歯肉及び頬の間（頬側）にそれらを口の中に置くことによって投与される。薬物は溶解し、口の粘膜を通じて吸収され、そこから血流に入る。舌下、歯肉及び頬側薬物はしばしば小さく、素早く溶解する錠剤、ゲル、軟膏、クリーム、スプレー、トローチ剤、或いは液体懸濁液の形態で配合される。米国特許第６，２００，６０４号、第６，９７４，５９０号及び、Ｓｈｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｕｃｏａｄｈｅｓｉｖｅ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｏ−ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃａｒｂｏｐｏｌ−Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ Ｇｅｌｓ Ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ Ｔｒｉａｍｃｉｎｏｌｏｎｅ Ａｃｅｔｏｎｉｄｅ，２６（３）Ｄｒｕｇ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ Ｐｈａｒｍａｃｙ ３０７−３１２（２０００）を参照のこと。

凍結乾燥製剤はさらに、経口粘膜組織を通じた薬剤の投与も可能にする。例えば、Ｌａｆｏｎによる米国特許第４，６１６，０４７号（第０４７号特許）、Ｎｇｕｙｅｎらによる米国特許第５，８４３，３４７号（第３４７号特許）及びＢｌｏｎｄｅらによる米国特許第３，８５５，７１２号を参照のこと。これらの凍結乾燥製剤は、第０４７号特許に記載されたような凍結乾燥乳剤、若しくはポリアクリル酸及びポリメタクリル酸エステル、エチル／ビニル酢酸コポリマー、ポリメチルシロキサン、ポリアクリルアミド、ＰＶＰ及びポリビニル酢酸、ポリアクリル酸及びポリグリコシル酸及びそれらのコポリマー、ポリウレタン、ポリペプチド、及び第３４７号特許に記載された他のものを含むホスト化合物でコーティングされた、凍結乾燥マイクロビーズに基づいて形成され得るものである。１実施形態において、前記コーティングは、微孔半透性膜を製造し、これによって含有物質が溶解するのを可能にし、ここではＡＰＩを含有する水溶液を排出するような浸透圧を作り出す。これら製剤は、様々な希釈剤、甘味料及び人工甘味料、さらに天然或いは合成香料、及びそれらの混合物を含むことができる。さらに、米国特許第４，４９０，４０７号及び第３，３９３，２６０号を参照。

頬側投与に対する凍結乾燥製剤の一つの形態は、Ｃａｆｆａｇｇｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｃｈｉｔｏｓａｎ Ｓａｌｔ−Ｐｏｌｏｘａｍｅｒ ４０７ Ｂａｓｅｄ Ｍａｔｒｉｘ ｆｏｒ Ｂｕｃｃａｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，１０２ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ １５９−１６９（２００５）に記載されている。この文献には、キトサン及びポロキサマー４０７を含有する溶液を最初に凍結乾燥する工程と、前記凍結乾燥産物を小片へ分解する工程と、次に前記小片に１分間３０ｋＮの圧縮力を用いて圧縮製剤を形成する工程とによる圧縮凍結乾燥経口製剤が記載されている。

しかしながら、舌下、歯肉及び頬側投与に対する凍結乾燥製剤を含むいくつかの製剤は、欠点を有する。それらは口の中の正しい位置に保持されず、その結果一部のＡＰＩが飲み込まれ、それによって経口粘膜吸収が減少してしまうというものである。さらに、製剤を製造するために圧縮力を使用することによって、別の加工工程を必要とし、前記凍結乾燥産物の性状を本質的に変えてしまう。本発明は、これらの不利益を克服するのを助けるものである。

一般的に、本発明は、口腔粘膜組織に接着し、少なくとも１つのＡＰＩを経粘膜的吸収を通じて送達可能な凍結乾燥薬学的組成物、及びそれらを製造する方法及び使用方法に関するものである。

本発明の１態様に従うと、本発明の凍結乾燥固体製剤は、少なくとも１つのＡＰＩ、ゲル化剤及び生体接着性ポリマーを有するものである。前記製剤は好ましくは、少なくとも１０分から約１８０分間、より好ましくは１５分から約１８０分間、その必要がないものであっても、口腔粘膜組織に接着できるものであり、経粘膜的吸収に対して口腔粘膜組織を通じてＡＰＩを放出することができるものである。

本発明の別の観点に従って、本発明の凍結乾燥固体製剤は、少なくとも１つのＡＰＩ、ゲル化剤及び生体接着性ポリマーを有し、ここにおいて前記凍結乾燥固体製剤は、口腔粘膜組織へ接着し口腔粘膜組織を通じてＡＰＩを放出するものであり、ここにおいて前記製剤は、少なくとも１つの以下の特徴：密度は約１００ｍｇ／ｍｌから約９００ｍｇ／ｍｌである、多孔度は約１０％から約９０％である、及び硬度は約４．５Ｎ（ニュートン）から約１００Ｎである、を示すものである。本発明の凍結乾燥固体製剤はさらに、上述した特徴の２若しくはそれ以上を示すものである。

さらなる別の観点に従って、本発明の凍結乾燥固体製剤は、疎水性及び／若しくは脂溶性ＡＰＩが使用された場合、前記生体接着剤及びゲル化剤に加えて、オイルを有する乳剤及び乳化剤に由来するものである。或いは、疎水性ＡＰＩが使用された場合、本発明の脂溶性固体製剤は、オイル及び乳化剤の代わりに水を有し、ゲル化剤及び生体接着性ポリマーを含む他の全ての成分を混合した、懸濁液に由来するものである。

本発明の１つの好ましい観点において、少なくとも１つの疎水性ＡＰＩの経粘膜的送達に対する凍結乾燥固体製剤を調合する方法が提供され、この方法は、（ａ）ゲル化剤、生体接着性ポリマー、及びＡＰＩの懸濁液を調合する工程、（ｂ）前記懸濁液を予め形成されたブリスターなどの鋳型へ流し入れる工程、（ｃ）凍結乾燥固体製剤を形成するために鋳型内の前記懸濁液を凍結され次に凍結乾燥させる工程、及び（ｄ）鋳型内で前記固体製剤を密封させる工程、を有するものである。本明細書で使用されたように、「懸濁液」という用語はさらに、溶液、分散液、乳剤、ゲル及びそれらと同等物も含むものである。本発明に従って、ゲル化剤、生体接着性ポリマー及びＡＰＩなどの成分が実質的に均一に溶液中で混合される限り、これらの成分が凍結乾燥工程の前に溶液中に完全に或いは部分的に懸濁される、溶解される、分散される、乳化される、ゲル化されるなどは重要ではない。

本発明のさらなる別の態様によると、治療を必要とする患者を治療する方法も提供し、この方法は、（ａ）少なくとも１つのＡＰＩの治療上有効な量を含む、本発明の一部として上述した凍結乾燥固体製剤のいずれかを、患者の口腔粘膜組織と密接に接触させるように置く工程、及び（ｂ）前記凍結乾燥固体製剤を口腔粘膜に接着させ、口腔粘膜組織を通じて少なくとも１つのＡＰＩの治療上有効な量を放出することを可能とする工程、を有するものである。

前記ＡＰＩの経粘膜的吸収を可能とする本発明を使用することによって、前記製剤が飲み込まれた場合、経口投与を用いた場合より早く、そのような方法の負の観点を回避しつつ、前記ＡＰＩが患者の血流へ導入される。

さらに、本発明は、徐放及び最適化生物学的利用能も可能にするものである。本発明は、約１０分から約１８０分間、より好ましくは約１５分から約１８０分間、前記口腔粘膜組織への接着が可能であり、これはＡＰＩの徐放及び初回通過代謝の回避を可能にするものである。或いは、本発明はさらに、ＡＰＩを局所的に送達するためにも使用され、口腔粘膜組織の病巣を治療することができる。

加えて、特定の先行方法によって実行されたように、本発明の凍結乾燥固体製剤の調合において圧縮力を使用しないことによって、本発明の前記製剤は、より早い溶解、最適化生物学的利用能、素早い作用発現、ＡＰＩの均一分布、及び安定性における改善を可能にするものである。

本発明のさらなる別の態様によると、本発明の凍結乾燥固体製剤は、非コーティング及びコーティングＡＰＩの混合物を有するものである。これは、前記非コーティングＡＰＩが経粘膜的吸収を通じて素早く血流に入り、一方コーティングＡＰＩが全身性吸収を通じて時間をかけて血流に入るので、ＡＰＩの放出制御及び／若しくは持続放出を生じる。

要約すると、本発明の独特な製剤は、便利であり水なしで容易に使用されるものである。それは、素早い作用発現、徐放、放出制御及び／若しくは持続放出が組み合わさった安全な投与を提供し、これはより良いコンプライアンス及び治療効果の改善を生じるものである。

明細書においては、本発明を具体的に示し尚且つ明確に請求している請求項で結論付けられているものであるが、本発明は以下の記載からより理解されることが考慮される。本明細書で使用した全てのパーセンテージ及び比率は、総組成物の重量に対して示したものであり、全ての測定は、他に指示しない限り２５℃正常圧力下で行われた。全温度は他に明記がない限りセルシウス温度である。本発明は、本明細書に記載された他の成分或いは要素と同様に、本発明の構成成分を（変更可能に）有する或いは基本的に構成される。本明細書で用いられる「有する」とは、列挙された要素、或いは構造的に或いは機能的に同等物、プラス列挙されていない他のあらゆる要素或いは要素群を意味している。「持つ」及び「含む」という用語もさらに、文脈で他の意味を示唆しない限り、変更可能として解釈される。本明細書で用いられる「基本的に構成される」とは、添加成分が本発明の基本的で新規の特徴を物質的に変更しない場合に限り、本発明では請求項で列挙したものに加えて成分群を含むことを意味している。好ましくは、そのような添加物は全量或いは微量で存在しないものである。しかしながら、前記化合物の有用性（有用性の程度とは対照的に）が維持されている限り、本発明の基本的で新規の特徴を物質的に変更され得る物質の約１０重量％まで含むことが可能である。本明細書で列挙された全ての範囲は、２つの値の「間の」範囲を列挙するものを含む、エンドポイントを含む。「約」、「一般的に」、「実質的に」及びそれらと同等のものなどの用語は、用語或いは値が絶対的なものでもなく、先行技術に見られないものに変更するものである。そのような用語は状況に応じて、及び本分野の当業者によって理解される用語として変更された用語として定義される。これは、少なくとも、値を測定するために使用された既知技術に対するある程度の予想される実験誤差、技術誤差及び装置誤差を含む。

明細書及び請求項においては、例えば特定の粒子サイズ或いは分布を有する粒子を含むものとして本発明の錠剤或いは他の製剤を示しているが、最終製剤からはそのような記載を満足しているものであることを伝えることは難しいということに留意すべきである。しかしながら、最終混合及び錠剤形成の前に使用された物質が例えばその記載を満たす場合、そのような記載は満足するものである。実際には、製剤から直接確認できない製剤のあらゆる特性に関して、その製剤を製造する直前にその処方内にその特性があれば十分である。

本発明の好ましい実施形態に記載したように、特異的な用語は、明確にする目的で用いる。しかしながら、本発明は、選択されたような特異的な用語に限定されることを意図するものではなく、各特異的な用語は、同様なやり方で機能し同じ目的を達成する全ての技術同等物を含むということが理解される。

「製剤」という用語は、凍結乾燥で生じ口腔粘膜組織へ接着するように適用される錠剤、カプセル、ウエハー、フィルム、及びそれらと同等物などの固体物として定義される。

本発明に従った「口腔粘膜」及び「口腔粘膜組織」という用語は、歯を除く口腔内の全ての構造物をカバーする粘膜を含み、これには舌下の組織、歯肉組織、歯肉と頬の間、及び頬袋が含まれる。

本開示における「徐放」という用語は、製剤がその放出を開始しその放出が長期間、すなわち約１０分から約１８０分間、より好ましくは約１５分から約１８０分間続くことを意味する。放出は、ほぼすぐに始まる若しくは遅れて始まるものである。放出は、一定である、時間が経つにつれて増加する或いは減少する、パルス状である、連続的或いは間欠的である、及びそれらと同等のものである。

本発明に従った「放出制御」とは、前記製剤を患者の口の中に置いた時、特定の望ましい時点での医薬品有効成分（「ＡＰＩ」）の放出を意味するものである。一般的に、それは遅延放出を含むが他の完全放出も含む。望ましい指定された時間での胃における急激な全放出若しくは腸内コーティングの使用を介して生じる腸における放出は、両方とも徐放と考えられ、これは胃に到達した時点でＡＰＩが消化及び場合によっては吸収工程（未加工粉末ＡＰＩを飲み込んだ時に生じるような）に曝され始める受動放出製剤とは対照的なものである。放出制御は、放出が予定時間で或いは消化管内の予定場所において起こることを要求するものである。これは、普通の錠剤を飲み込んだ時のような受動的、非制御工程であることを意味するものではない。

「持続放出」製剤は、一般的にその放出が始まり長期間その放出が続く製剤である。放出は、ほぼすぐに始まるように生じるものであっても良く、或いは遅れて生じるものであっても良く、この持続製剤は上述したような徐放製剤でもある。放出は、一定、時間に伴って増加或いは減少、パルス状、連続的或いは間欠的、及びそれらと同等のものである。しかしながら一般的に、持続放出製剤からのＡＰＩの放出は、正常の受動性放出錠剤として摂取された薬剤の放出時間を越える。従って、例えば非コーティングアスピリン錠剤の全ＡＰＩは、例えば４時間以内に放出されるが、持続放出製剤は、６時間、１２時間或いはそれ以上を越えて少量のアスピリンを放出する。本発明に従った持続放出は一般的に、その放出が６時間或いはそれ以上、より好ましくは１２時間或いはそれ以上起こるということを意味する。

本明細書における「オイル」という用語は、乳剤において油相を形成することができるあらゆるものを含む。

本明細書で用いられたように、「鋳型」という用語は、本発明に従って調合された製剤に適切で、その調合の間前記製剤を収容できるあらゆる形及びサイズのあらゆる格納容器を意味する。

本発明に従って使用される医薬品有効成分（群）（「ＡＰＩ（ｓ）」）は、生物学的に或いは治療上有効で、凍結乾燥され、経粘膜投与に望ましい物質を含むものである。本発明に従ったＡＰＩｓは、体系的に分布可能なＡＰＩｓ、ビタミン群、ミネラル群、栄養補助食品、或いはそれらの混合物、さらには非体系的分布可能ＡＰＩｓも含む。本明細書において、ＡＰＩは非コーティング及びコーティングＡＰＩの混合物、或いは非コーティングＡＰＩ単独から成る。

一般的に、ＡＰＩのコーティングは、例えばＷｕｒｓｔｅｒ流動床を用いて達成され得、ここにおいて前記コーティング物質は反応器の底から入る。米国特許第６，０２４，９８１号、第４，９４９，５８８号、第５，１７８，８７８号及び第５，０５５，３０６号に記載された技術も参照のこと。Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍ：Ｔａｂｌｅｔｓ Ｖｏｌ．１（２ｄ ｅｄ．１９８９），７３２−３６も参照のこと。本発明によって熟考された他のコーティング技術は、スプレー乾燥、スプレー冷却、スプレー凍結、流動床における或いは押出を介した熱融解コーティング、流動床トップスプレーモード、流動床接線スプレーモード、従来のパンコーティング、穿孔パンコーティング、コアサルベーション或いは分離相の他の形態を通じたマイクロカプセル化、界面ポリマー化、超臨界液体コーティング、回転円板コーティング及び他の遠心分離コーティング技術を含む。

本開示において、「コーティング」という用語は、前記ＡＰＩと混合、顆粒化、凝集、堆積或いはコーティングしたあらゆる物質を含むように広く使用されるものである。

一般的に、前記コーティングは、アクリルポリマー、変性セルロース、セルロースポリマー、乳酸ポリマー、グリコール酸ポリマー及びそれらのコポリマー、及びそれらと同等物、脂肪酸、脂肪酸エステル、脂肪アルコール、リン脂質、固脂肪（ｈａｒｄ ｆａｔ）、硬化植物油及びそれらと同等物を含む、あらゆる天然或いは合成物質から製造される。

これらの天然或いは合成物質は、ｐＨ依存性物質であり得る。１実施形態において、前記コーティング物質は、一般的に酸性（ｐＨ７或いはそれ以下）であるｐＨで可溶性であり、別の実施形態において、前記コーティング物質は、一般的に塩基性（ｐＨ７或いはそれ以上）のｐＨで可溶性である。第三の実施形態において、前記物質は、一般的に中性ｐＨ（ｐＨ６から８）で可溶性である。これに限定されることなく、例えば取り扱い及び加工の容易さ、コスト、厚さ、コーティング及び／若しくはＡＰＩの意図溶解の部位、及び使用される凍結乾燥溶媒のタイプ及びｐＨを含む所定の状況において、どの物質をコーティングとして使用するか決定する多数の因子が存在する。

１つの好ましい実施形態において、前記コーティングは、約６．５或いはそれ以下のｐＨで可溶性となる物質から製造される。別の実施形態において、前記コーティングは、約６．０及び約６．５の間のｐＨで可溶性となる。これらのポリマー及びコポリマーは、薬理学的に許容可能であり、適切な放出を提供することができ、さらに加工が容易であることが好ましい。これらには、例えばアクリルポリマー、変性セルロース、例えばメチルメタクリル酸、ブチルメタクリル酸及びジメチル−アミノエチルメタクリル酸のコポリマーなどのアミノアルキルアクリル酸コポリマーが含まれる。

特に好ましい物質は、マークＥｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−１００で得られ、これらは正常の形態或いは微粒子化Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｅ−１００の形態、及びそれらの混合物の形態で使用される。Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）は、アクリルポリマーのグループであるＲｏｈｍ ＧｍｂＨ、Ｃｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｆａｂｒｉｋ、Ｋｉｒｓｃｈｅｎａｌｌｅｅ、Ｄ−６４２９３、Ｄａｒｍｓｔａｄｔ（ドイツ）の商標である。

これらの物質は一般的に室温で固体である。しかしながら、それらは、水或いは超臨界液などの溶媒或いは溶媒システムに溶解される、懸濁される、乳化される、分散される或いはそれらの同等のことによって適用される。

コーティングされたＡＰＩｓは、これに限定されることなく、粒子、微粒子、結晶、顆粒（湿潤あるいは乾燥顆粒）、微粒剤、凝集体、ペレット、ミニ−錠剤、ビーズ、固体支持体、微結晶及び粉末の形態である。

ＡＰＩｓには、これに限定されるものではないが、鎮痛剤、麻酔剤、抗酸剤、鎮痛薬、抗炎症薬、抗生物質、抗糖尿病治療薬、利尿薬、食欲不振治療薬、抗ヒスタミン剤、抗喘息治療薬、整腸剤、抗片頭痛薬、鎮痙薬、鎮静剤、抗機能亢進剤、降圧薬、精神安定剤、うっ血除去薬、免疫抑制剤、抗腫瘍剤、抗ウイルス薬、抗寄生虫薬、抗真菌薬、制吐薬、抗うつ薬、抗てんかん薬、局所麻酔薬、血管作動薬、気管支喘息治療薬、骨格筋弛緩剤、パーキンソン病に対する薬剤、抗精神薬、造血細胞増殖因子、抗高脂血症薬、抗凝固剤、線維素溶解薬、化学療法剤、抗血栓薬、ホルモン、治療用タンパク質及びペプチド、抗不整脈薬、抗狭心症薬、ベーターブロッカー、カルシウム阻害剤、連続性鎮痛が長期間必要な場合の中程度から重症の痛みの管理を意図した薬剤、不安症、うつ、嘔吐、片頭痛、パニック発作、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、てんかん及び心血管障害の治療薬、及びそれらの組み合わせが含まれる。これらのうち、好ましいＡＰＩｓは、鎮痛剤、麻酔薬、抗炎症薬、化学療法剤、タンパク質及びペプチド、連続性鎮痛が長期間必要な場合の中程度から重症の痛みの管理を意図した薬剤、不安症、うつ、嘔吐、片頭痛、パニック発作、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、ナルコレプシー、疲労、無呼吸、てんかん及び心血管障害の治療薬、ベーターブロッカー及びカルシウム阻害剤である。これらのうち、最も好ましいＡＰＩｓは、フェンタニル、モダフィニル、オンダンセトロン、グラニセトロン、スマトリプタン、トラマドール、デスモプレシン、カルシトニン、インスリン、ＧＬＰ−１、ＰＰＹ、オキシコドン、タキソール、クラリスロマイシン、エリスロマイシン、アジスロマイシン、アモキシシリン、フェキソフェナジン、イブプロフェン、フェニトール、アシクロビル、ファムシクロビル、ＤＯＰＡ及びＬ−ＤＯＰＡ、及びそれらの塩類である。

本開示で使用されたように、「ビタミン」という用語は、食事において必要とされる有機物質を意味するものである。本発明の目的に対して、ビタミン（群）には、これに限定されるものではないが、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、ビタミンＢ１２、リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ及びビタミンＫが含まれる。さらに、ビタミンという用語の範囲にはそれらのコエンザイムも含まれる。コエンザイムとは、ビタミンの特定化学形態のことである。本発明に有用なコエンザイムには、チアミンピロリン酸（ＴＰＰ）、フラビンモノヌクレオチド（ＦＭＭ）、フラビンアデニンジヌクレオチド（ＦＡＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（ＡＮＤ）、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰ）、コエンザイムＡ（ＣｏＡ）、ピリドキサールリン酸、ビオサイチン、テトラヒドロ葉酸、コエンザイムＢ１２、リポイリリシン（ｌｉｐｏｙｌｌｙｓｉｎｅ）、１１−ｃｉｓ−レチナール、及び１，２５−ジヒドロキシコレカルシフェロールが含まれる。ビタミン（群）という用語はさらに、コリン、カルニチン、及びアルファ、ベータ及びガンマカロチンも含む。

本開示で用いられたように、「ミネラル」という用語は、ヒト食事において必要とされる無機物質、金属及びそれらと同等物を意味するものである。従って、本明細書で用いられたような「ミネラル」という用語には、これに限定されるものではないが、カルシウム、鉄、亜鉛、セレニウム、銅、イオジン、マグネシウム、リン、クロミウム及びそれらと同等物、及びそれらの混合物が含まれる。

１つのＡＰＩが望ましい一方、複数ＡＰＩｓも使用される。使用されるＡＰＩの量は、大きく変えられ、他のこと、ＡＰＩのタイプ及び特性、治療することが意図されているものの状態、投与の方法、患者のサイズ及びタイプ、製剤のサイズと特性、１以上のＡＰＩが前記製剤から送達されるかどうか、いくつの製剤が各用量を送達するために使用されるかに依存する。

一般的に、あらゆる個々の製剤に対するＡＰＩの総量は、治療上有効な量である。「治療上有効な量」という用語は、必要とされた或いは望ましい治療反応を誘発するのに十分な薬剤或いはＡＰＩの量或いは含量であり、言い換えると、患者に投与した場合、かなりの生物学的反応を誘発するのに十分な量である。この用量は、最適である必要はなく、治癒或いは症状の軽減を提供しなくてもよい。ビタミン或いはミネラルに対する言及で使用されたように、「有効な量」という用語は、患者に対する特定の成分の米国１日当たり推奨栄養摂取量（「ＲＤＡ」）の少なくとも約１０％の量を意味する。例えば、意図された成分がビタミンＣの場合、ビタミンＣの有効な量は、ＲＤＡの１０％或いはそれ以上を提供するのに十分なビタミンＣの量を含む。

一般に、単一製剤におけるＡＰＩの総量は、約０．００１ｍｇから約１．５ｇ重量の量であり、より好ましくは約０．０１ｍｇから約０．５ｇ、さらにより好ましくは約０．０２ｍｇから約２００ｍｇ、及び最も好ましくは約０．０５ｍｇから約１００ｍｇである。これは、ＡＰＩの量のみに基づいており、例えば最終製剤における他の賦形剤、コーティング及びそれらと同等物の量などは計算しない。

前記製剤の総重量に対するＡＰＩの割合の観点において、ＡＰＩの量は約０．００１重量％から約７０重量％の範囲、より好ましくは前記製剤の総重量に対して約０．１重量％から約３０重量％の範囲に含まれ得る。

ＡＰＩｓは、親水性、水溶性、親油性或いは脂溶性である。本開示において、「水溶性」という用語は、「親水性」という用語とほとんど同じ意味で使用される。同様に、「脂溶性」という用語は、「親油性」という用語とほとんど同じ意味で使用される。さらに、「疎水性」という用語は、本開示において「脂溶性」、「親油性」及び「水不溶性」という用語とほとんど同じ意味で使用される。

親水性ＡＰＩｓの平均粒子サイズは、１０μｍから８００μｍ、より好ましくは１００μｍから５００μｍの範囲である。前記粒子サイズは、以下のスクリーン：１０００、７１０、５００、３５５、２５０、１８０、１２５、９０μｍ及びパンを用いた重量よる決定に基づいたふるいによって測定される。これらの例において、わずか約３５重量％が９０μｍスクリーンを通過する。前記ＡＰＩｓの粒子サイズは、製造工程で使用される液体へ曝露される前に測定される。２０μｍ以下の粒子サイズは、例えばＣｏｕｌｔｅｒ ＬＳ２３０を用いてレーザー光錯乱によって測定される。

親油性ＡＰＩｓの平均粒子サイズは、１μｍから１００μｍ、より好ましくは２μｍから２０μｍの範囲である。前記粒子サイズは、例えばＣｏｕｌｔｅｒ ＬＳ２３０を用いてレーザー光錯乱によって測定される。

本発明に従ったゲル化剤は、ゲルを形成することができ、凍結乾燥工程の前に溶液、懸濁液或いは乳化粘液を作る物質を含む。そのようなゲル化剤は、凍結乾燥前に小さな不溶性ＡＰＩ粒子の凝集、集合或いは粘着を避けるために使用される。ゲル化剤はさらに、口の中の水或いは唾液に接触した場合、しばしば溶媒膨潤性でもある。それらは、口腔粘膜組織との最大接触に対して大きな粘着表面を提供する。さらに、ゲル化剤の存在は、口の中の製剤の水和に対してゲル様構造を与える。このゲル様構造は、粘膜を通じて薬剤が透過するのに必要な時間、前記製剤を維持するのに有用である。さらに、このゲル様構造は、口腔粘膜上に置いた場合前記製剤をより柔らかくし、これは患者にとって快適である。

そのようなゲル化剤には、これに限定されるものではないが、アカシア、アルギン酸、ベントナイト、カルボメルク、カルボキシメチルセルロースナトリウム、セトステアリルアルコール、コロイドシリコンジオキシド、エチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、マルトデキストリン、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポビドン、炭酸プロピレン、プロピレングリコールアルギン酸、アルギン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムスターチ、スターチトラガント、コロイド、親水コロイド、グアーガム、アラビアガム、トラガントガム、キサンタンガム、カラゲナン、ペクチン、スターチなどの多糖類、及びポロキシマー１８８、ポロキシマー４０７、ポロキサミン、アクリルポリマー、カルボポルなどの特殊化ポリマー、及びそれらの混合物が含まれる。

このうち、好ましいゲル化剤は、グアーガム、アラビアガム、トラガントガム、キサンタンガム、カラゲナン、ペクチン、スターチなどの多糖類のコロイド或いは親水コロイド、及びポロキシマー１８８、ポロキシマー４０７、ポロキサミン、アクリルポリマー、カルボポルなどの特殊化ポリマーである。

ゲル化剤は、従来量で使用され、好ましくは前記製剤の総重量に対して、約０．５重量％から約５０重量％の量で、より好ましくは約３重量％から約３０重量％で使用され得る。

本発明に従った生体接着性ポリマーには、生物学的基質に接着し、口腔粘膜を通じてＡＰＩの徐放に役立つために長期間そこに留まることができる物質が含まれる。本発明に従った「生体接着性」という用語には、粘膜−接着として慣習的に言及される物質が含まれ、これら用語は、本明細書においてほぼ同じ意味で使用される。

そのような生体接着性ポリマーには、これに限定されるものではないが、ポリカルボフィル、ポリアクリル酸、セルロース、セルロース誘導体、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルナトリウムセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒアルロン酸、アルギン酸ナトリウム、ポビドン、キチン、グリセロールエステル、ペクチン、ゼラチン、ＰＥＧ及びそれらの混合物が含まれる。

このうち、好ましい生体接着性ポリマーは、セルロース、セルロース誘導体、或いはそれらの混合物である。

生体接着性ポリマーは、従来の量で使用され、好ましくは前記製剤の総重量に対して約０．５重量％から約３０重量％の量で、より好ましくは約０．５重量％から約３０重量％の量で使用される。

いくつかの好ましい実施形態において、使用された前記ゲル化剤はポロキサマー４０７で、前記生体接着性ポリマーはキトサンではなく、逆もまた同様である。

本発明に従った溶媒は、濾過水、精製水、蒸留水或いはそれらの混合物などの水を含む。

別の好ましい実施形態において、本発明の凍結乾燥固体製剤はさらに、前記ＡＰＩが親油性ＡＰＩの場合、オイル及び乳化剤を有する。乳化は、水中油型或いは油中水中水型乳化（二重乳化）でありる。

オイルは、疎水性及び／若しくは親油性ＡＰＩの担体として本発明に従って使用される。本発明に有用ないくつかのオイルは、これに限定されるものではないが、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０−８１８、モノ−ジ−トリグリセリドエステル、グリセロールの脂肪酸、ミネラルオイル、ベジタブルオイル及び既知組成の改良ベジタブルオイルを含む。このうち、好ましいオイルは、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０−８１８、モノ−ジ−トリグリセリドエステル、グリセロールの脂肪酸である。オイルは従来の量で使用され、好ましくは前記製剤の総重量に対して約０．５重量％から約４０重量％の量で、より好ましくは約２重量％から約２０重量％の量で使用され得る。

乳化剤は、凍結乾燥用に水中油型或いは油中水中水型乳化を調合するために使用される。乳化剤は、オイル及び水の間の界面張力を低くし簡単な拡散を可能にする湿潤剤として本発明に従って使用される。本発明に適切な乳化剤の限定されない例としては、ジオクチルスルホコハク酸、スクロエステル７、スクロエステル１１、スクロエステル１５、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０；ポロキサマー１８８、４０７、ステアリン酸ソルビタン、脂質グリセリドのポリエトキシエーテル群、ポリオキシエチレングリコールのセチルエーテル、ポリオキシエチレングリコールのパルミトステアリン酸、レシチン、及びそれらの混合物などのアニオン性、カチオン性、両性、非イオン性界面活性剤である。本発明に有用ないくつかの乳化剤は、これに限定されるものではないが、様々なグレードの以下の製品：Ａｒｌａｃｅｌ（登録商標）、Ｔｗｅｅｎ（登録商標）、Ｃａｐｍｕｌ（登録商標）、Ｃｅｎｔｒｏｐｈａｓｅ（登録商標）、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）、Ｌａｂｒａｆａｃ（商標）、Ｌａｂｒａｆｉｌ（登録商標）、Ｌａｂｒａｓｏｌ（商標）、Ｍｙｖｅｒｏｌ（商標）、Ｔａｇａｔ（登録商標）、Ｓｉｍｕｌｓｏｌ（登録商標）、Ｓｏｌｕｔｏｌ（登録商標）、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ（登録商標）、及びあらゆる非毒性短及び中鎖アルコールを含む。このうち、好ましい乳化剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、スクロエステル７、スクロエステル１１、スクロエステル１５、ソルビタン、ポロキサマー及びジオクチルスルホコハク酸、ラウリル硫酸である。乳化剤は、従来の量で使用され、好ましくは前記製剤の総重量に対して約０．０１重量％から約２０重量％の量で、より好ましくは約０．１重量％から約１０重量％の量で使用される。

本発明の凍結乾燥製剤はさらに、少なくとも１つの賦形剤を有し、これは一般的に薬学的に不活性物質であり、錠剤化或いは凍結乾燥を容易にするために前記処方に添加される。一般的に、本発明の凍結乾燥製剤は、固体の量を増大するために、産物を緩衝するために、不味い或いは苦い味のＡＰＩｓを消すために、泡形成を避けることによって前記工程を容易にするために、口腔粘膜組織を通じて前記ＡＰＩｓが透過し血流に入る割合を増加するために、及び／若しくは凍結及び／若しくは乾燥の有害な作用からＡＰＩを保護するために、などの様々な理由に対する賦形剤を含む。本発明に従って使用されるいくつかの凍結乾燥賦形剤の例としては、これに限定されるものではないが、結合剤、充填剤、甘味料、香料、透過増強剤、緩衝剤、着色料、脱泡剤、それらの混合物、及びそれらと同等物である。このうち、結合剤及び充填剤は親水性賦形剤である。甘味料、香料、着色料、脱泡剤及び透過増強剤は、親水性或いは親油性であり、これは特定の化合物に依存している。

結合剤及び充填剤は、マトリックスの容積及び安定性に寄与し、前記マトリックスが溶解する割合を調節している。結合剤は、結合剤として使用されると知られているあらゆるものであり得る。本発明に有用な結合剤には、デキストラン７０、ポビドン１２、ポビドン１７或いはポビドン３０、コポビドン、ゼラチン、スターチ、プレゼラチン化スターチ、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びそれらの混合物が含まれる。結合剤は、従来の量で使用され、好ましくは前記製剤の総重量に対して約０．２重量％から約２０重量％で、より好ましくは約２重量％から約１０重量％で使用され得る。

充填剤は、充填剤として有用であると知られているあらゆるものであり得る。本発明において有用ないくつかの充填剤には、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、イソマルト、グリシン、シクロデキストリン及び誘導体、グルコース、スクロースマルトデキストリン、トレハロースが含まれる。充填剤は、従来の量で使用され、好ましくは前記製剤の総重量に対して約０．５重量％から約９９重量％で、より好ましくは約５重量％から約５０重量％で使用される。

本明細書で用いられたように透過増強剤は、ＡＰＩが口腔粘膜組織を通じて透過し血流へ入る割合を増加することができる物質である。そのような透過増強剤には、これに限定されるものではないが、サリチル酸ナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、クエン酸、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウム、デオキシコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、脂肪酸、Ａｚｏｎｅ（登録商標）、キトサン及びその誘導体、テルペノイド、プロテアーゼ阻害剤、及びそれらの混合物が含まれる。透過増強剤は、従来の量で使用され、好ましくは前記製剤の総重量に対して約０．００１重量％から約１０重量％で、より好ましくは約０．０１重量％から約５重量％で使用される。

本明細書で用いられたように緩衝剤とは、安定性、透過性及び／若しくは味の目的のために調合においてｐＨを調節することができる物質である。本発明に有用ないくつかの緩衝剤には、あらゆる弱酸或いは弱塩基、好ましくは口腔粘膜及び胃腸システムに有害でないあらゆる緩衝系が含まれる。これらには、これに限定されるものではないが、一塩基リン酸カリウム、無水二塩基リン酸ナトリウム、硫酸、水酸化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸二水素二ナトリウム、及び等価カリウム塩などのあらゆる酸或いは塩基が含まれる。このうち、好ましい緩衝剤は、一塩基リン酸カリウム、無水二塩基リン酸ナトリウム、硫酸、水酸化ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、或いはそれらの混合物である。緩衝剤は、従来の量で使用され、好ましくは前記製剤の総重量に対して約０．１重量％から約１０重量％で、より好ましくは約０．２重量％から約５重量％で使用され得る。

甘味料には、甘味料であると既知であり使用され得る、天然及び人工甘味料の両方が含まれる。本発明で有用ないくつかの天然甘味料には、これに限定されるものではないが、ｓｕｃａｎａｔ（低温殺菌されていない）、蜂蜜、凍結ジュース濃縮物、デーツ、レーズン、フルクトース、及びそれらの混合物が含まれる。本発明に有用ないくつかの人工甘味料には、これに限定されるものではないが、サッカリンナトリウムなどのサッカリン、サイクラミン酸、アスパルテーム、スクラロース、ネオテーム、及びアセサルフェームカリウム、及びポリオールが含まれる。甘味料は、従来の量で使用され、好ましくは前記製剤の総重量に対して約０．１重量％から約２０重量％の範囲の量で、より好ましくは約０．５重量％から約１０重量％の範囲の量で使用される。

香料は、香料として有用であると知られているあらゆるものであり得る。本発明に有用な香料には、合成香料油及び香料芳香族化合物及び／若しくは天然オイル、植物、葉、花、果物からの抽出物、及びそれらの混合物が含まれる。これらは、シナモンオイル、冬緑油、ペパーミントオイル、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油、シーダー葉油、ナツメグの油、セージの油、苦扁桃油及び桂皮油、及びそれらの混合物が含まれる。さらに香料として、バニラ、レモン、オレンジ、バナナ、グレープ、ライム及びグレープフルーツを含むシトラスオイル、及びリンゴ、西洋ナシ、桃、イチゴ、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、アプリコットを含むフルーツエッセンス、及びそれらの混合物も有用である。香料は、従来の量で使用され、好ましくは前記製剤の総重量に対して約０．１重量％から約２０重量％の範囲の量で、より好ましくは約１重量％から約１０重量％の範囲の量で使用される。

着色料は、着色料として使用されると知られているあらゆるものであり得る。本発明に有用な着色料には、二酸化チタン、及びＦ．Ｄ．&Ｃ色素として知られている色素などの食品に適した色素、及びグレープ皮抽出物、ビートレッド粉末、ベータ−カロチン、アナトー、カルミン、ターメリック、パプリカ、及びそれらの混合物が含まれる。着色料は、従来の量で使用され、好ましくは前記製剤の総重量に対して約０．０１重量％から約５重量％の範囲の量で、より好ましくは約０．０５重量％から約２重量％の範囲の量で使用され得る。

脱泡剤は、例えば、混合工程の間生体接着性ポリマー、乳化剤及び／香料によって生じる泡形成を軽減する或いは阻害するために使用されるあらゆる物質であり得る。本発明に有用な脱泡剤には、シリコン乳化剤、シメチコン、ジメチコンコポリマー、グリセリルオレイン酸、プロピレングリコール、ポロキサマー（ＰＯ−ＥＯブロックコポリマー）が含まれる。脱泡剤は、従来の量で使用され、好ましくは前記製剤の総重量に対して約０．００１重量％から約５重量％の範囲の量で、より好ましくは約０．００５重量％から約３重量％の範囲の量で使用される。

いくつかの実施形態において、本発明の凍結乾燥固体製剤は、少なくとも１つの以下の特徴、すなわち密度は約１００ｍｇ／ｍｌから約９００ｍｇ／ｍｌ、多孔度は約１０％から約９０％、及び硬度は約４．５Ｎ（ニュートン）から約１００Ｎである、を示すものである。より好ましい実施形態において、本発明の凍結乾燥固体製剤は、上述した特徴の少なくとも２つを示すものである。

本発明の凍結乾燥固体製剤は、前記凍結乾燥産物を破壊、切削、フライス或いは微粉砕するあらゆる工程及び／或いは破壊、切削、フライス或いは微粉砕された凍結乾燥物質を、圧縮力を適用することによって錠剤へ圧縮するあらゆる工程なしに調合される。これは、例えば、約４．５Ｎから約１００Ｎの硬度を有する凍結乾燥固体製剤を生じ、これは先行技術の圧縮錠剤と比べてより柔らかく柔軟性のある製剤を可能にする。本発明の凍結乾燥固体製剤の柔らかさは、使用時の口腔粘膜腔における有害な感覚を軽減するのを助け、従ってより良い患者コンプライアンスを生じる。

本発明の凍結乾燥固体製剤の硬度は、Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎによって製造された錠剤硬度メーターを用いてテストした。これは、オペレータ変動を取り除く電気的に操作された錠剤テスターである。このテストは１０錠で実行され、平均値を決定する。錠剤硬度は、その錠剤を破壊するのに必要な力によって示される（ユニットｋｐ或いはＮ）。数字が大きいほどより強い錠剤であることを示す。

さらに、本発明の製剤は、約１０％から約９０％の間の多孔度を有する。これはさらに、早い溶解、素早いゲル化及び接着、及び素早い作用発現を可能にするため、いくつかの先行技術製剤と比べて有利である。

本発明の凍結乾燥固体製剤の多孔度は、以下の公式によって計算される：
多孔度（％）＝凍結乾燥前に使用された水の容積／凍結乾燥後の最終製剤の容積。

前記製剤における水の全容積が完全に昇華され、最終形態に孔を残したとしても、凍結乾燥後の前記製剤の容積は変化しない。従って、前記多孔度は凍結乾燥前の製剤における水のパーセンテージによって決定される。

本発明の凍結乾燥固体製剤は、約１００ｍｇ／ｍｌから約９００ｍｇ／ｍｌの範囲の密度を有するものである。凍結乾燥工程の間、前記製剤の容積は変化せずに保たれたままである。従って、最終製剤の容積は、凍結乾燥する前の懸濁液の容積と同じである。

従って、凍結乾燥後の最終製剤の密度は、以下の公式で計算される：
密度＝（懸濁液の重量−水の重量）／容積。

さらなる別の好ましい実施形態において、本発明の凍結乾燥固体製剤は、コーティング及び非コーティングＡＰＩｓを含む放出制御及び／若しくは持続放出処方である。上で詳細に説明した前記非コーティングＡＰＩｓは、それらが血流へ入る場所である口の粘膜を通じて吸収され、速効型となる。一方、ＡＰＩｓは、飲み込まれ、血流に入るために胃腸システムを通過し、治療効果を発揮するまでより長い時間がかかる。従って、本発明の凍結乾燥固体製剤におけるコーティング及び非コーティング顆粒の組み合わせは、ＡＰＩの持続放出をもたらす。

得られた製剤が本発明の全体の目的を満たし、少なくとも１つのＡＰＩの治療上有効な量を含んでいる限り、前記製剤の形或いはサイズは重要ではない。実際には、前記製剤は、円形、長方形、正方形、三角形、八角形及びその他あらゆる形であっても良い。

しかしながら、本発明の凍結乾燥製剤は、カリパスによって計測されたように、約３から約４０ｍｍの最大直径及び約１から約７ｍｍの厚さを有しており、好ましくは約５から約２０ｍｍの最大直径及び約１から約３ｍｍの厚さを有するものである。

好ましい実施形態において、本発明の凍結乾燥固体製剤は、第一にゲル化剤及び生体接着性ポリマーを含む懸濁液を調合することによって調合される。これは、好ましくは、約３０℃から８０℃、好ましくは４０℃から７０℃の水中で、好ましくは前記生体接着性ポリマーを懸濁させる工程、溶解する工程、或いは分散させる工程を行い、次に好ましくは、１０℃から３０℃、好ましくは１５℃から２５℃で別の容器において前記ゲル化剤を懸濁させる工程、溶解する工程或いは分散させる工程を行い、その２つの懸濁液を混合する工程を行うことによって実行される。前記混合する工程は、前記溶液の粘性が減少し低温での混合を容易にするので、室温で、好ましくは１０℃から２０℃で行われ得る。ＡＰＩ、好ましくは親水性ＡＰＩ、充填剤、結合剤、甘味料、香料及び／若しくは透過増強剤などの残りの成分を添加し、前記溶液が実質的に均一になるまで混合した。次に水溶液、懸濁液或いは分散液を様々な形に形成された鋳型、或いは予め形成されたブリスター（ＰＶＣ或いはＰＶＣ／ＰＣＤＣ、若しくはＡｃｌａｒ及びアルミニウム或いはＡＬ／ＡＬ）へ注ぎ、凍結乾燥させた。これらは次に、物質がまず凍結され次に凍結乾燥させる凍結乾燥器へ入れた。凍結乾燥は、Ｌａｆｏｎによる米国特許第４，６１６，０４７号、Ｎｇｕｙｅｎらによる米国特許第５，８４３，３４７号、及びＢｌｏｎｄｅらによる米国特許第３，８５５，７１２号に記載されたように行い、これら文献の全てはこの参照によって本明細書に組込まれるものである。一般的に、調合物を凍結させる工程は、非常に低温で、すなわち−３０℃から−４５℃で行われる。全成分の分子は固定化され、この低温での化学反応の割合がほとんどゼロであるので、それらの特性は変わらず維持される。次にこの凍結された調合物は、氷が直接気相へ変換されるような低温低圧下で、凍結乾燥させる。凍結乾燥させる工程は、約５から５００μバール（４ｘ１０^−２ｍｍＨｇから約４ｘ１０^−１ｍｍＨｇ）の範囲内の圧力下で実行される。第二の乾燥させる工程は、約２０から６０℃の温度で、約２０から５０μバールの範囲内の圧力で行った。

別の好ましい実施形態において、疎水性及び／若しくは親油性ＡＰＩを含む本発明の凍結乾燥固体経口製剤は、水中油乳剤を調合することによって調合される。これは第一に、オイル懸濁液、或いは親油性ＡＰＩ及び乳化剤、オイル、香料、着色料及び／若しくは透過増強剤などの他の親油性化合物を調合する工程によって実行される。次に、水中油乳剤を得ると知られているあらゆる工程によって水中油乳剤を調合した。前記水中油乳剤を調合するために使用された水相は、ゲル化剤、生体接着性ポリマー、充填剤、結合剤、甘味料、着色料、緩衝剤及び／若しくは透過増強剤などの、前記製剤を得るために必要な親水性化合物の全て或いは一部を含むことができる。これら２つの懸濁液は次に、実質的に均一になるまで混合し、様々な形に形成された鋳型へ注ぐ若しくはブリスターを行い、凍結乾燥させた。

先行技術とは異なり、本発明の凍結乾燥固体経口製剤を製造する方法は好ましくは、前記凍結乾燥経口固体製剤を破壊、切削、フライス或いは微粉砕するあらゆる工程、及び／若しくは圧縮経口固体製剤を形成するために圧縮力を適用するあらゆる工程を有さないものである。本発明の凍結乾燥固体経口製剤は、あらゆる圧縮力を使用することなく製造するので、より早い溶解、最適な生物学的利用可能性、素早い作用発現、ＡＰＩの均一分布、及び安定性の改善が可能となる。さらにそれは、密度、多孔度及び／若しくは硬度を含む、結果生じた製剤の特性の観点での利点も提供する。加えて、本発明の方法は、顆粒化（すなわち湿潤或いは乾燥顆粒化）のあらゆる工程を含まず、これは製造工程を簡素化するものである。

一度凍結乾燥させると、前記製剤は型打ち、塗布、コーティング、プリントなどされることが考えられる。これら製剤は、大量に、ブリスターパックで、従来の開閉式で再密閉可能なマルチタブレット瓶で、或いは他の同様のパッケージングで貯蔵される。好ましいパッケージングは、密閉ブリスターパックでそれらを貯蔵するものである。

本発明のさらなる別の観点に従って、治療を必要とする患者を治療する方法も提供し、この方法は、（ａ）少なくとも１つのＡＰＩの治療用有効な量を含む凍結乾燥固体製剤を、前記患者の口腔粘膜組織と密接させて配置する工程と、（ｂ）前記凍結乾燥固体製剤から、前記口腔粘膜組織を通じて少なくとも１つのＡＰＩの治療上有効な量を溶解及び放出させる工程とを有するものである。本発明の凍結乾燥製剤を口腔粘膜組織の特定の位置に配置した場合、前記製剤におけるゲル化剤は口の中の唾液と反応し、水和ネットワークの形成によってすぐ膨張するものである。前記製剤のこの膨張は、口腔粘膜組織との最大接触のために広い接着表面を提供することを可能にする。さらに、口腔粘膜との接触で前記製剤の水和によって作られた前記ネットワークは、口の中での前記製剤の残留時間に適合する物理的構造を維持することを可能にする。同時に、前記生体接着性ポリマーは、口腔粘膜組織を通じたＡＰＩの徐放を助けるように、前記製剤を長期間正しい位置で保持することを助け、それによって前記ＡＰＩの経粘膜吸収を増加し、初回通過代謝を回避することができる。

投与の頻度は、前記製剤に存在するＡＰＩの量、前記製剤のサイズ、患者の体重、患者の症状、ＡＰＩの副作用などを含む様々な因子に依存する。複数製剤の投与及び複数回の投与は、上述の因子、さらには患者の症状の持続期間、どの位長くＡＰＩが患者システムに貯留するかなどにも依存していると考えられる。

実施例１〜３
実施例１〜３は、ＡＰＩを含まないマトリックス組成物（プラセボ）であり、これはそれらの適合性及び特徴に基づいた異なるタイプのＡＰＩを組み込むことを意図したものである。これらのプラセボは、ヒトボランティアに対する安全なこれらの組成物の生体接着性を決定することを可能にする。

前記生体接着性ポリマーであるＭｅｔｈｏｃｅｌ（メトセル）（登録商標）Ａ１５は、６０から７０℃で水に溶解させ、前記ゲル化剤であるＰｏｌｏｘａｍｅｒ（ポロキサマー）４０７は、別の容器において１０から２０℃で溶解させた。次に前記生体接着性ポリマー及びゲル化剤の両者を含む粘性水懸濁液は、メトセル（登録商標）Ａ１５を含む水溶液及びポロキサマー４０７を含む水溶液を１５から２５℃で混合することによって調合した。次に残りの成分である脱泡剤（Ｓｉｍｅｔｈｉｃｏｎｅ Ｑ７）、結合剤（デキストラン７０）、充填剤（Ｉｓｏｍａｌｔｉｄｅｘ及びマンニトール）及び甘味料（スクラロース）を前記粘性溶液へ１５から２５℃で導入した。前記懸濁液は実質的に均一になるまで混合し、次に予め形成されたブリスターへ貯蔵した。

次に前記混合物を、対向流の窒素の手段によって凍結させ、−３０℃から−３５℃の間の温度へ冷却（凍結乾燥器の凍結段階において）させた。次に、氷が直接気相へ変換されるような低温（−４０℃から−４５℃）低圧（０．３００ｍバールから０．０５０ｍバール）下で凍結乾燥させる昇華によって水をこの凍結混合物から除去した。

生じた凍結乾燥生体接着性パッチは、優れた機械強度、生体接着特性及び分解時間を持っていた。

密度、多孔度及び硬度は、上述したように決定した。生体接着度は、研究室のボランティアの上歯肉へ前記製剤を適用し、接着している時間を測定することによって決定した。分解時間は、６つの個々のユニット用量において、ＵＳＰ７０１に従った装置及び方法で決定した。

実施例４〜６
実施例４〜６は、他のマトリックスタイプ組成物（すなわちＡＰＩを含まないプラセボ）である。

実施例４〜６に説明された上記処方を持つ混合物は、凍結乾燥生体接着性製剤を調合するために使用し、上記実施例１−３に関して詳細に記載した工程に従ってテストした。

得られた凍結乾燥生体接着性パッチは、優れた機械強度、生体接着性特性及び分解時間を持っていた。

実施例７〜８
実施例７及び８は、化学療法及び放射線療法の前及び後の嘔吐を治療することを意図した組成物である。

前記生体接着性ポリマーであるＭｅｔｈｏｃｅｌ（メトセル）（登録商標）Ａ１５は、６０から７０℃で水に溶解させ、前記ゲル化剤であるＰｏｌｏｘａｍｅｒ（ポロキサマー）４０７は、別の容器において１０から２０℃で溶解させた。次に前記生体接着性ポリマー及びゲル化剤の両者を含む粘性水懸濁液は、メトセル（登録商標）Ａ１５を含む水溶液及びポロキサマー４０７を含む水溶液を１５から２５℃で混合することによって調合した。次に残りの成分であるＡＰＩ（Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ ＨＣｌ）、結合剤（デキストラン７０）、充填剤（マンニトール）及び甘味料（スクラロース）を前記粘性溶液へ１５から２５℃で導入した。この場合において、前記ＡＰＩ（Ｇｒａｎｉｓｅｔｒｏｎ ＨＣｌ）は水に完全に溶解した。前記懸濁液は実質的に均一になるまで混合し、次に予め形成されたブリスターへ貯蔵した。

次に、前記混合物を上記の実施例１〜３に関して詳細に記載した工程に従って凍結乾燥させた。

実施例９〜１０
実施例９及び１０は、素早い作用発現で嘔吐を治療することを意図した組成物である。

前記生体接着性ポリマーであるＭｅｔｈｏｃｅｌ（メトセル）（登録商標）Ａ１５は、６０から７０℃で水に溶解させ、前記ゲル化剤であるＰｏｌｏｘａｍｅｒ（ポロキサマー）４０７は、別の容器において１０から２０℃で溶解させた。次に前記生体接着性ポリマー及びゲル化剤の両者を含む粘性水懸濁液は、メトセル（登録商標）Ａ１５を含む水溶液及びポロキサマー４０７を含む水溶液を１５から２５℃で混合することによって調合した。次に残りの成分であるＡＰＩ（Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ ＨＣｌ_２Ｈ_２Ｏ）、結合剤（デキストラン７０）、充填剤（マンニトール及びβシクロデキストリン）及び甘味料（スクラロース）を前記粘性溶液へ１５から２５℃で導入した。この場合において、前記ＡＰＩ（Ｏｎｄａｎｓｅｔｒｏｎ ＨＣｌ_２Ｈ_２Ｏ）は水に分散させた。前記懸濁液は実質的に均一になるまで混合し、次に予め形成されたブリスターへ貯蔵した。

次に、前記混合物を上記の実施例１−３に関して詳細に記載した工程に従って凍結乾燥させテストした。

得られた凍結乾燥生体接着性パッチは、優れた機械強度、生体接着性特性及び分解時間を持っていた。

実施例１１及び１２は、中程度から重度の疼痛を治療することを意図した組成物である。実施例１１に示した組成物は、徐放処方である。

実施例１１及び１２で説明した上記処方を有する混合物は、上記実施例９〜１０に関して詳細に記載した工程に従って凍結乾燥生体接着性製剤を調合するために使用し、上記実施例１〜３に関して詳細に記載した工程に従ってテストした。

得られた凍結乾燥生体接着性パッチは、優れた機械強度、生体接着性特性及び分解時間を持っていた。

実施例１３〜１４
実施例１３〜１４は、片頭痛或いは群発性頭痛発作を軽減することを意図した組成物である。

^＊緩衝液は、一塩基リン酸カリウム、無水二塩基リン酸ナトリウム、硫酸、水酸化ナトリウム及び精製水から成り、前記溶液のｐＨは約５．５〜約６．５である。

実施例１３及び１４に説明した上記処方を有する混合物は、上記実施例７〜８に関して詳細に記載した工程に従って、凍結乾燥生体接着性製剤を調合するために使用した。

実施例１５〜１６
実施例１５〜１６は、尿崩症、夜尿症及び尿失禁などの尿疾患（ｄｉｕｒｅａ）を意図した組成物である。

実施例１５及び１６に説明された上記処方を含む混合物は、実施例１１〜１２に関して詳細に記載した工程に従って、凍結乾燥生体接着性製剤を調合するために使用し、上記実施例１〜３に関して詳細に記載した工程に従ってテストした。

結果生じた凍結乾燥生体接着性パッチは、優れた機械強度、生体接着性特性及び分解時間を持っていた。

本明細書の発明は特定の実施形態を参照して記載したが、これらの実施形態は単に本発明の原理及び適用を説明するためのものであることが理解される。従って、説明した実施形態において様々な変更がなされ、他のアレンジメントは添付された請求項によって定義されるように、本発明の観点及び範囲から逸脱することなく考慮されるものである。

Claims (32)

1. 凍結乾燥固体製剤であって、
   （ａ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）と、
   （ｂ）ゲル化剤と、
   （ｃ）生体接着性ポリマーと、
   を有し、
   前記凍結乾燥固体製剤は、約１０分から約１８０分間口腔粘膜組織に接着し、前記口腔粘膜組織を通じて前記ＡＰＩを放出するものである、凍結乾燥固体製剤。
2. 請求項１記載の凍結乾燥固体製剤において、前記凍結乾燥固体製剤は、約１５分から約１８０分間口腔粘膜組織に接着し、前記口腔粘膜を通じて前記ＡＰＩを放出するものである。
3. 請求項１或いは２記載の凍結乾燥固体製剤において、前記ＡＰＩは、フェンタニル、モダフィニル、オンダンセトロン、グラニセトロン、スマトリプタン、トラマドール、デスモプレシン、カルシトニン、インスリン、ＧＬＰ−１、ＰＰＹ、オキシコドン或いはタキソール、若しくはそれらの混合物である。
4. 請求項１、２或いは３記載の凍結乾燥固体製剤において、前記ＡＰＩは、前記製剤の総重量に対して約０．００１％から約７０％の量で存在するものである。
5. 前述の請求項のいずれか１つに記載の凍結乾燥固体製剤において、前記ゲル化剤は、多糖類、グアーガム、アラビアガム、トラガントガム、キサンタンガム、カラゲナン、ペクチン、スターチ、ポロキシマー１８８、ポロキシマー４０７、ポロキサミン、アクリルポリマー、カルボポル、或いはそれらの混合物である。
6. 前述の請求項のいずれか１つに記載の凍結乾燥固体製剤において、前記ゲル化剤は、前記製剤の総重量に対して約０．５％から約５０％の量で存在するものである。
7. 前述の請求項のいずれかに記載の凍結乾燥固体製剤において、前記生体接着性ポリマーは、セルロース誘導体、セルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルナトリウムセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、或いはそれらの混合物である。
8. 前述の請求項のいずれかに記載の凍結乾燥固体製剤において、前記生体接着性ポリマーは、前記製剤の総重量に対して約０．５％から約３０％の量で存在するものである。
9. 前述の請求項のいずれか１つに記載の凍結乾燥固体製剤であって、さらにオイル及び乳化剤を有し、前記ＡＰＩは水不溶性或いは／若しくは脂溶性である。
10. 請求項９記載の凍結乾燥固体製剤において、前記オイルは、Ｍｉｇｌｙｏｌ（登録商標）８１０−８１８、モノ−ジ−トリグリセリドエステル、ジ−トリグリセリドエステル、グリセロールの脂肪酸、ミネラルオイル、ベジタブルオイル、改良ベジタブルオイル、或いはそれらの混合物である。
11. 請求項９或いは１０記載の凍結乾燥固体製剤において、前記乳化剤は、ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、スクロエステル７、スクロエステル１１、スクロエステル１５、ソルビタン、ポロキサマー、ジオクチルスルホスクシネート、脂質グリセリドのポリエトキシエーテル群、レシチン、或いはそれらの混合物である。
12. 前述の請求項のいずれか１つに記載の凍結乾燥固体製剤であって、さらに少なくとも１つの賦形剤を有するものである。
13. 請求項１２記載の凍結乾燥固体製剤において、前記賦形剤は、結合剤、充填剤、透過増強剤、緩衝剤、脱泡剤、甘味料、着色料、香料、或いはそれらの混合物である。
14. 請求項１３記載の凍結乾燥固体製剤において、前記結合剤は、デキストラン７０、ポビドン１２、ポビドン１７或いはポビドン３０、コポビドン、ゼラチン、スターチ、プレゼラチン化スターチ、或いはそれらの混合物である。
15. 請求項１３記載の凍結乾燥固体製剤において、前記充填剤は、マンニトール、ブドウ糖、ソルビトール、イソマルト、グリココーレ（ｇｌｙｃｏｃｏｌｌｅ）、シクロデキストリン誘導体、シクロデキストリン、グルコース、マルトデキストリンラクトース、スクロース、炭酸カルシウム、或いはそれらの混合物である。
16. 請求項１３記載の凍結乾燥固体製剤において、前記透過増強剤は、サリチル酸ナトリウム、クエン酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、グリコール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、或いはそれらの混合物である。
17. 請求項１３記載の凍結乾燥固体製剤において、前記緩衝剤は、一塩基リン酸カリウム、無水二塩基リン酸ナトリウム、硫酸、水酸化ナトリウム、クエン酸、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、或いはそれらの混合物である。
18. 前述の請求項のいずれか１つに記載の凍結乾燥固体製剤であって、前記ゲル化剤がポロキサマー４０７である場合、前記生体接着性ポリマーはキトサンではなく、その逆も同様である。
19. 凍結乾燥固体製剤であって、
    （ａ）医薬品有効成分（ＡＰＩ）と、
    （ｂ）ゲル化剤と、
    （ｃ）生体接着性ポリマーと
    を有し、
    前記凍結乾燥固体製剤は、以下の特徴、すなわち前記凍結乾燥固体製剤の密度は約１００ｍｇ／ｍｌから約９００ｍｇ／ｍｌである、前記凍結乾燥固体製剤の多孔度は約１０％から約９０％である、前記凍結乾燥固体製剤の硬度は約４．５Ｎから約１００Ｎである、の特徴の少なくとも１つを示すものである、凍結乾燥固体製剤。
20. 請求項１９記載の凍結乾燥固体製剤において、前記凍結乾燥固体製剤は、以下の特徴、すなわち密度は約１００ｍｇ／ｍｌから約９００ｍｇ／ｍｌである、多孔度は約１０％から約９０％である、硬度は約４．５Ｎから約１００Ｎである、の特徴の少なくとも２つを示すものである
21. 請求項１９或いは２０に記載の凍結乾燥固体製剤において、前記密度は、約３００ｍｇ／ｍｌから約６００ｍｇ／ｍｌの範囲である。
22. 請求項１９、２０或いは２１に記載の凍結乾燥固体製剤において、前記多孔度は、約３０％から約６０％の範囲である。請求項１９から２２のいずれか１つに記載の凍結乾燥固体製剤において、前記硬度は、約１０Ｎから約４５Ｎの範囲である。
23. 請求項１９から２２のいずれか１つに記載の凍結乾燥固体製剤において、前記製剤は、約１０から約１６ｍｍの最大直径、及び約１から約３ｍｍの厚さを有するものである。
24. 前述の請求項のいずれか１つに記載の凍結乾燥固体製剤において、前記ＡＰＩは、
    （ｉ）非コーティングＡＰＩと、
    （ｉｉ）コーティングＡＰＩと
    を有するものである。
25. 少なくとも１つのＡＰＩの経粘膜送達のための凍結乾燥固体製剤を調合する方法であって、
    （ａ）ゲル化剤、生体接着性ポリマー及びＡＰＩを含む懸濁液を調合する工程と、
    （ｂ）工程（ａ）からの前記懸濁液を鋳型へ注ぐ工程と、
    （ｃ）前記鋳型中の工程（ｂ）からの前記懸濁液を凍結し、次に凍結乾燥させ、凍結乾燥固体製剤を形成する工程と、
    （ｄ）前記鋳型中の前記凍結乾燥固体製剤を密閉させる工程と、
    を有する、方法。
26. 請求項２５記載の方法において、前記ゲル化剤、前記生体接着性ポリマー及び前記ＡＰＩを含む懸濁液は、
    （ａ）前記ゲル化剤を約１０℃から約２０℃の温度で水に溶解させる工程と、
    （ｂ）前記生体接着性ポリマーを約５０℃から約７０℃の温度で水に溶解させる工程と、
    （ｃ）工程（ａ）及び（ｂ）からの前記懸濁液を混合する工程と、
    （ｄ）工程（ｃ）からの前記懸濁液にＡＰＩを添加し、当該懸濁液が実質的に均一になるまで懸濁液を混合する工程と、
    を有するものである。
27. 請求項２５或いは２６に記載の方法において、前記工程（ｃ）の混合する工程は、約１０℃から約３０℃の間の温度で行われるものである。
28. 請求項２５、２６或いは２７に記載の方法において、前記工程（ｃ）の混合する工程は、約１５℃から約２５℃の間の温度で行われるものである。
29. 少なくとも１つのＡＰＩの経粘膜送達のための凍結乾燥固体製剤を調合する方法であって、
    （ａ）少なくとも１つの親水性化合物を含む水性懸濁液を調合する工程と、
    （ｂ）少なくとも１つのＡＰＩ及び少なくとも１つの親油性化合物を含むオイル懸濁液を調合する工程と、
    （ｃ）工程（ａ）からの前記懸濁液相、及び工程（ｂ）からの前記オイル懸濁液相を混合し、乳剤を形成する工程と、
    （ｄ）工程（ｃ）からの前記乳剤を鋳型へ注ぐ工程と、
    （ｅ）前記鋳型中の工程（ｄ）からの前記乳剤を凍結させ、次に凍結乾燥させ、凍結乾燥固体製剤を形成する工程と、
    （ｆ）前記鋳型中の前記凍結乾燥固体製剤を密閉させる工程と、
    を有する、方法。
30. 請求項２９に記載の方法において、前記親水性化合物は、ゲル化剤、生体接着性ポリマー、結合剤、及び充填剤である。
31. 請求項２９或いは３０に記載の方法において、前記親油性化合物は、乳化剤、甘味料、及び香料である。
32. 患者を治療する薬物を調合において、治療上有効な量の少なくとも１つのＡＰＩを含む、請求項１から２４のいずれかの凍結乾燥固体製剤の使用であって、前記薬物は、
    （ａ）治療が必要な患者の口腔粘膜組織へ前記凍結乾燥固体製剤を配置する工程と、
    （ｂ）前記口腔粘膜組織へ接着している間、前記凍結乾燥固体製剤が前記口腔粘膜組織を通じて前記治療上有効な量の少なくとも１つのＡＰＩの放出を可能にする工程と、
    に適しているものである、使用。