JP2010523524A - Ｐ２ｘ７調節因子としてのイミダゾリジンカルボキサミド誘導体 - Google Patents

Ｐ２ｘ７調節因子としてのイミダゾリジンカルボキサミド誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2010523524

で示される化合物またはその医薬上許容される塩に関する。該化合物または塩は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を拮抗しうる（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）。本発明はまた、Ｐ２Ｘ７受容体によって媒介される障害／疾患、例えば、疼痛、炎症または神経変性疾患、特に、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛の治療または予防における、かかる化合物もしくは塩、またはその医薬組成物の使用を提供する。

Description

本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を拮抗しうる複素環アミド誘導体（「Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト」）；その調製法；それらを含有する医薬組成物；および医薬としてのかかる化合物の使用に関する。
Ｐ２Ｘ７受容体は、造血系の細胞、例えば、マクロファージ、小グリア細胞、マスト細胞、およびリンパ球（ＴおよびＢ）中で発現するイオンチャネル内蔵型受容体であり（例えば、Ｃｏｌｌｏら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３６，ｐｐ１２７７−１２８３（１９９７）を参照）、細胞外ヌクレオチド、特に、アデノシン三リン酸（ＡＴＰ）により活性化される。Ｐ２Ｘ７受容体の活性化は、巨細胞形成、脱顆粒、細胞傷害性細胞死、ＣＤ６２Ｌシェディング、細胞増殖の調節、および炎症性サイトカイン、例えば、インターロイキン１（ＩＬ−１β）および腫瘍壊死因子（ＴＮＦα）の放出に関与している（例えば、Ｈｉｄｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ ７５．，ｐｐ９６５−９７２（２０００））。Ｐ２Ｘ７受容体はまた、抗原提示細胞、ケラチン生成細胞、耳下腺細胞、肝細胞、赤血球、赤白血病細胞、単球、線維芽細胞、骨髄細胞、ニューロン、および腎メサンギウム細胞に局在する。さらに、Ｐ２Ｘ７受容体は、中枢および末梢神経系におけるシナプス前終末で発現され、グリア細胞における放出を調節することが知られている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．ら．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５０，第９２頁（２０００））。
これらの細胞からの重要な炎症性メディエータの放出能を伴う、免疫系の重要な細胞へのＰ２Ｘ７受容体の局在は、疼痛および神経変性障害を含む広範囲の疾患の治療におけるＰ２Ｘ７受容体アンタゴニストの役割の可能性を示唆する。最近の前臨床インビボ研究は、炎症性および神経因性疼痛両方におけるＰ２Ｘ７受容体に直接関与している（Ｄｅｌｌ’Ａｎｔｏｎｉｏら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，３２７，ｐｐ８７−９０，２００２。Ｃｈｅｓｓｅｌｌ，ＩＰ．ら，Ｐａｉｎ，１１４，ｐｐ３８６−３９６，２００５）一方で、インビトロにおいて、Ｐ２Ｘ７受容体が皮膚ニューロンの小グリア細胞を調節するという証拠がある（Ｓｋａｐｅｒ，Ｓ．Ｄ．ら，Ｐｒｏｇｒａｍ Ｎｏ．９３７．７．２００５ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｖｉｅｗｅｒ／Ｉｔｉｎｅｒａｒｙ Ｐｌａｎｎｅｒ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００５．Ｏｎｌｉｎｅ）。さらに、Ｐ２Ｘ７受容体のアップレギュレーションは、アルツハイマー病のマウスモデルにおけるβ−アミロイドプラーク周辺で観測されている（Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉ，Ｌ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７８（１５），ｐｐ．１３３０９−１３３１７，２００３）。
ＷＯ ０１／１０７９９ Ａ１（Ａｖｅｎｔｉｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｉｎｃ．）は、Ｎ−［（脂肪族または芳香族）カルボニル］−２−アミノアセトアミド化合物の調製法およびかかる化合物の環化方法を開示している。ＪＰ ５０−２４２８７（Ｓｕｍｉｔｏｍｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）は、ある５−置換２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド化合物を開示している。
ＷＯ ０１／１０７９９ Ａ１ ＪＰ ５０−２４２８７
Ｃｏｌｌｏら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３６，ｐｐ１２７７−１２８３（１９９７） Ｈｉｄｅら，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｖｏｌ ７５．，ｐｐ９６５−９７２（２０００） Ａｎｄｅｒｓｏｎ，Ｃ．ら．Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．５０，第９２頁（２０００） Ｄｅｌｌ’Ａｎｔｏｎｉｏら，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．，３２７，ｐｐ８７−９０，２００２ Ｃｈｅｓｓｅｌｌ，ＩＰ．ら，Ｐａｉｎ，１１４，ｐｐ３８６−３９６，２００５ Ｓｋａｐｅｒ，Ｓ．Ｄ．ら，Ｐｒｏｇｒａｍ Ｎｏ．９３７．７．２００５ Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｖｉｅｗｅｒ／Ｉｔｉｎｅｒａｒｙ Ｐｌａｎｎｅｒ．Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ，ＤＣ：Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００５．Ｏｎｌｉｎｅ Ｐａｒｖａｔｈｅｎａｎｉ，Ｌ．ら，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．，Ｖｏｌ．２７８（１５），ｐｐ．１３３０９−１３３１７，２００３
本発明は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を拮抗しうる化合物（「Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト」）を提供する。
本発明の第１の態様は、式（Ｉ）：
Figure 2010523524
 ［式中：
Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−、ピリジニルメチル−またはベンジル（該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−、ピリジニルメチル−またはベンジルのいずれも、１、２または３個（例えば、１または２個）のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で所望により置換されていてもよい）；あるいは非置換フェニルを示し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ６−１０アリールメチル−、ヘテロシクリル−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−またはヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−を示し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−、Ｃ６−１０アリールメチル−、ヘテロシクリル−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−またはヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−は、１、２または３個（例えば、１または２個）のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で所望により置換されていてもよく、あるいはヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−は、ヘテロアリール環上で１個のＣ１−３アルコキシ（例えば、メトキシ）、シアノまたはトリフルオロメチル基で所望により置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、フッ素またはメチルを示し；
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルを示し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルのいずれも、１、２または３個のハロゲン原子で所望により置換されていてもよく、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１、２または３個のハロゲン原子で所望により置換されていてもよいベンゼン環を形成し；
ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示し；
Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示し；および
ｎは、０〜４の整数を示し；
ただし、Ｒ６およびＲ１０が、独立して、水素またはフッ素を示す場合、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つはハロゲン原子であるか、またはＲ７、Ｒ８およびＲ９の１つのみはＣＦ３基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
具体的な実施態様において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ６−１０アリールメチル−、ヘテロシクリル−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−またはヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−を示し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−、Ｃ６−１０アリールメチル−、ヘテロシクリル−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−またはヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−のいずれも、１、２または３個（例えば、１または２個）のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル）基で所望により置換されていてもよい。
１の実施態様において、式（Ｉ）：
Figure 2010523524
 ［式中：
Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−、ピリジニルメチル−またはベンジル（そのいずれも、１、２または３個（例えば、１または２個）のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で所望により置換されていてもよい）；あるいは非置換フェニルを示し；
Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−またはＣ６−１０アリールメチル−を示し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−またはＣ６−１０アリールメチル−のいずれも、１、２または３個（例えば、１または２個）のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で所望により置換されていてもよく；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、フッ素またはメチルを示し；および
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルを示し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルのいずれも、１、２または３個のハロゲン原子で所望により置換されていてもよく、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１、２または３個のハロゲン原子で所望により置換されていてもよいベンゼン環を形成し；
ただし、Ｒ６およびＲ１０が、独立して、水素またはフッ素を示す場合、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つはハロゲン原子であるか、またはＲ７、Ｒ８およびＲ９の１つのみはＣＦ３基である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩が提供される。
本明細書に用いられる、「アルキル」（基または基の一部として用いられる場合）なる語は、特定数の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素鎖をいう。例えば、Ｃ１−６アルキルは、少なくとも１個、そして、最大で６個の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素鎖を意味する。アルキルの例として、限定されるものではないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ヘキシルおよびｉ−ヘキシルが挙げられる。
本明細書に用いられる、「アルケニル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素鎖をいい、少なくとも１個の炭素−炭素結合は二重結合である。アルケニルの例として、限定されるものではないが、エテニル、プロペニル、ｎ−ブテニル、ｉ−ブテニル、ｎ−ペンテニルおよびｉ−ペンテニルが挙げられる。
本明細書に用いられる、「アルキニル」なる語は、特定数の炭素原子を含有する直線状または分岐炭化水素鎖をいい、少なくとも１個の炭素−炭素結合は三重結合である。アルキニルの例として、限定されるものではないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ｉ−ペンチニル、ｎ−ペンチニル、ｉ−ヘキシニルおよびｎ−ヘキシニルが挙げられる。
「シクロアルキル」なる語は、特に明記しない限り、閉鎖３ないし６員の非芳香族環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを意味する。
本明細書に用いられる「アリール」なる語は、Ｃ６−１０単環式または二環式炭化水素環をいい、少なくとも１個の環は芳香族である。かかる基の例として、フェニルおよびナフチルが挙げられる。
本明細書に用いられる「ハロゲン」なる語は、特に明記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基を記載する。
本明細書に用いられる「ヘテロアリール」なる語は、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を含有する５ないし６員の単環式芳香族または縮合８ないし１０員の二環式芳香族環系を意味する。かかる単環式芳香族環の適当な例として、チエニル、フラニル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルが挙げられる。かかる縮合二環式芳香族環系の適当な例として、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなどが挙げられる。上記のヘテロアリール基は、炭素原子を介してまたは存在する場合には、特に上記しない限り、窒素原子を介して残りの炭素原子に結合しうる。
「ヘテロシクリル」なる語は、酸素、窒素または硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を含有する置換されていてもよくまたは一部置換されていなくてもよい ４−７員の単環式環または縮合８−１２員の二環式環をいう。かかる単環式環の例として、ピロリジニル、アゼチジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、チアゾリジニル、ヒダントイニル、バレロラクタミル、オキシラニル、オキセタニル、ジオキソラニル、ジオキサニル、オキサチオラニル、オキサチアニル、ジチアニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロチオピラニル、ジアゼパニル、アゼパニルなどが挙げられる。かかる二環式環の例として、インドリニル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キヌクリジニル、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンズアゼピン、テトラヒドロイソキノリニルなどが挙げられる。
本発明が、置換基または（例えば、Ｒ１、Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２および／またはｎの）特徴の具体的な、好ましい、適当な、または他の実施態様の全ての可能な組合せ、例えば、実施態様が本明細書に記載される、異なる置換基または特徴の実施態様の全ての可能な組合せを包含および開示することを理解すべきである。
本発明のある具体的な実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−、ピリジニルメチル−またはベンジル（そのいずれも、１、２または３個（例えば、１または２個）のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で所望により置換されていてもよい）；あるいは非置換フェニルを示す。
本発明の１の実施態様において、Ｒ１は、非置換Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）またはＣ３−６シクロアルキル、１、２または３個のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子で所望により置換されていてもよいベンジルを示す。具体的な実施態様において、Ｒ１は、Ｃ１−４アルキル（例えば、メチルまたはエチル）を示す。さらなる実施態様において、Ｒ１は、水素またはメチルを示す。
本発明の具体的な実施態様において、Ｒ１は、メチル、エチルまたは１、２もしくは３個のフッ素原子で置換されたエチル（例えば、メチル、エチル、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２または−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ）を示す。
好ましい実施態様において、Ｒ１は、メチルまたはエチル、特に、メチルを示す。
本発明のある具体的な実施態様において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−（例えば、シクロプロピルメチル−またはシクロブチルメチル−）、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ６−１０アリールメチル−、ヘテロシクリル−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−またはヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−を示し；
該Ｃ１−６アルキルは、１、２または３個（例えば、１または２個）のハロゲン（例えば、フッ素）原子で所望により置換されていてもよく、
ヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−は、（例えば、ヘテロアリール環上で）１、２または３個（例えば、１または２個、例えば、１個）のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル、例えば、メチル）基で所望により置換されていてもよく、あるいはヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−は、ヘテロアリール環上で１個のＣ１−３アルコキシ（例えば、メトキシ）、シアノまたはトリフルオロメチル基で所望により置換されていてもよい。
本発明のある具体的な実施態様において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル）、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル（例えば、シクロペンチル）、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−（例えば、シクロプロピルメチル−またはシクロブチルメチル−）、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ６−１０アリールメチル−、ヘテロシクリル−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−またはヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−を示し；該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−、Ｃ６−１０アリールメチル−、ヘテロシクリル−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−またはヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−のいずれも、１、２または３個（例えば、１または２個）のハロゲン（例えば、フッ素または塩素）原子またはメチル基で所望により置換されていてもよく、あるいはヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−は、ヘテロアリール環上で１個のＣ１−３アルコキシ（例えば、メトキシ）、シアノまたはトリフルオロメチル基で所望により置換されていてもよい。
本発明のある具体的な実施態様において、Ｒ２は、水素または非置換Ｃ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル）、ベンジルもしくはＣ３−６シクロアルキルメチル−（例えば、シクロプロピルメチル−またはシクロブチルメチル−）を示す。別の実施態様において、Ｒ２は、水素またはＣ１−４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル）を示す。
より具体的な実施態様において、Ｒ２は水素またはメチルを示す。好ましい実施態様において、Ｒ２はメチルを示す。
具体的な実施態様において、Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル（例えば、メチルまたはエチル）、ヘテロシクリル−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−またはヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−を示し；該Ｃ１−６アルキル、ヘテロシクリル−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−またはヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−のいずれも、１、２または３個のハロゲン（例えば、フッ素または塩素、特に、フッ素）原子またはＣ１−６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル、特に、メチル）基で所望により置換されていてもよい。
本発明の具体的な実施態様において、Ｒ２は、水素、メチル、エチル、または１、２もしくは３個のフッ素原子で置換されたエチル（例えば、水素、メチル、エチル、−ＣＨ２−ＣＦ３、−ＣＨ２−ＣＨＦ２または−ＣＨ２−ＣＨ２Ｆ）を示す。
具体的な実施態様において、Ｒ２は、１、２または３個のＣ１−６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル、特に、メチル）で所望により置換されていてもよい、ヘテロアリール（例えば、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリルまたはピラゾリル）を示す。
具体的な実施態様において、Ｒ２は、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリルまたはピラゾリルを示し、該置換基のいずれも、１または２個（例えば、１個）のフッ素または塩素（例えば、フッ素）原子で、１または２個（例えば、１個）のメチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピル（特に、メチル）基で、あるいは１個のＣ１−３アルコキシ（例えば、メトキシ）、シアノまたはトリフルオロメチル基で所望により置換されていてもよい。
具体的な実施態様において、Ｒ２は、１、２または３個のＣ１−６アルキル基（例えば、メチル）で所望により置換されていてもよいヘテロアリールメチル−（例えば、ピリジニルメチルまたはイミダゾリルメチル）を示す。
具体的な実施態様において、Ｒ２は、ヘテロシクリル−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−（例えば、ピペリジニル、モルホリニル−（ＣＨ２）２−またはモルホリニル−（ＣＨ２）３−）を示す。１の実施態様において、ｎは２または３を示す。
具体的な実施態様において、ＲｘおよびＲｙの両方は水素を示す。
具体的な実施態様において、ｎは０または１、より具体的には０を示す。
具体的な実施態様において、Ｒ１およびＲ２の両方は水素を示さない。
本発明の好ましい実施態様において、Ｒ１およびＲ２の両方はメチルを示す。
本発明の具体的な実施態様において、Ｒ１はメチルを示し、Ｒ２は水素を示す。
本発明の具体的な実施態様において、Ｒ３およびＲ４の両方は水素を示す。具体的な実施態様において、Ｒ５は水素を示す。より具体的な実施態様において、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の全ては水素を示す。
本発明の具体的な実施態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）、シアノ、トリフルオロメチルまたは非置換Ｃ１−６アルキルを示す。より具体的な実施態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）、シアノ、メチルまたはトリフルオロメチルを示す。より具体的な実施態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）、メチルまたはトリフルオロメチルを示す。またより具体的な実施態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルを示す。さらにより具体的な実施態様において、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、塩素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを示す。
具体的な実施態様において、Ｒ６は水素を示す。別の具体的な実施態様において、Ｒ６は塩素、フッ素またはメチル；より具体的には、メチルを示す。
好ましくは、Ｒ７は水素を示す。
具体的な実施態様において、Ｒ６およびＲ７の両方は水素を示す。別の具体的な実施態様において、Ｒ６は塩素、フッ素、メチル（より具体的にはメチル）を示し、Ｒ７は水素を示す。
体的な実施態様において、Ｒ８は水素またはハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）を示す。より具体的な実施態様において、Ｒ８は水素、塩素またはフッ素を示す。
具体的な実施態様において、Ｒ９は水素、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）またはトリフルオロメチルを示す。より具体的な実施態様において、Ｒ９は水素、塩素、フッ素またはトリフルオロメチルを示す。
具体的な実施態様において、Ｒ１０は、ハロゲン（例えば、塩素またはフッ素）、Ｃ１６アルキル（例えば、メチル）またはトリフルオロメチルを示す。より具体的な実施態様において、Ｒ１０は塩素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを示す。またより具体的な実施態様において、Ｒ１０は塩素、フッ素またはメチルを示す。好ましくは、Ｒ１０は塩素またはメチルを示す。
より具体的な実施態様において、
Ｒ６およびＲ７の両方は水素を示し、
Ｒ８は水素、塩素またはフッ素を示し、
Ｒ９は水素、塩素、フッ素またはトリフルオロメチルを示し、および
Ｒ１０は塩素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを示す。
またより具体的な実施態様において、
Ｒ６およびＲ７の両方は水素を示し、
Ｒ８は水素、塩素またはフッ素を示し、
Ｒ９は水素、塩素、フッ素またはトリフルオロメチルを示し、および
Ｒ１０は塩素、フッ素またはメチルを示す。
好ましくは、
Ｒ６およびＲ７の両方は水素を示し、
Ｒ８は水素、塩素またはフッ素を示し、
Ｒ９は水素、塩素、フッ素またはトリフルオロメチルを示し、および
Ｒ１０は塩素、フッ素またはメチル（特に、塩素またはメチル）を示し、
ここで、Ｒ８およびＲ９の１つまたは両方（例えば、１つ）は水素以外である。
より好ましくは、
Ｒ６およびＲ７の両方は水素を示し、
Ｒ８は水素またはフッ素を示し、
Ｒ９はトリフルオロメチルを示し、および
Ｒ１０は塩素またはメチルを示す。
好ましくは、
Ｒ６は水素、塩素、フッ素またはメチルを示し、
Ｒ７は水素を示し、
Ｒ８は塩素またはフッ素を示し、
Ｒ９は水素を示し、および
Ｒ１０は塩素またはメチルを示す。
より好ましくは、
Ｒ６は水素、塩素、フッ素またはメチルを示し、
Ｒ７は水素を示し、
Ｒ８は塩素を示し、
Ｒ９は水素を示し、および
Ｒ１０は塩素またはメチルを示す。
特に好ましい実施態様において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、水素を示し、Ｒ９はトリフルオロメチルを示し、Ｒ１０は塩素を示す。
特に好ましい実施態様において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、各々、水素を示し、Ｒ８およびＲ１０の両方は塩素を示す。
特に好ましい実施態様において、Ｒ６およびＲ７の両方は水素を示し、Ｒ８およびＲ９の両方はフッ素を示し、Ｒ１０は塩素を示す。
特に好ましい実施態様において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、水素を示し、Ｒ９はトリフルオロメチルを示し、Ｒ１０はメチルを示す。
特に好ましい実施態様において、Ｒ６およびＲ７の両方は水素を示し、Ｒ８はフッ素を示し、Ｒ９はトリフルオロメチルを示し、Ｒ１０は塩素を示す。
特に好ましい実施態様において、Ｒ６はメチルを示し、Ｒ７およびＲ９の両方は水素を示し、Ｒ８およびＲ１０の両方は塩素を示す。
特に好ましい実施態様において、Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０は、各々、塩素を示し、Ｒ７およびＲ９の両方は水素を示す。
好ましい実施態様において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、水素を示し、Ｒ９はトリフルオロメチルを示し、Ｒ１０はフッ素を示す。
好ましい実施態様において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、各々、水素を示し、Ｒ８はフッ素を示し、Ｒ１０は塩素を示す。
好ましい実施態様において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ９は、各々、水素を示し、Ｒ８は塩素を示し、Ｒ１０はメチルを示す。
好ましい実施態様において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、水素を示し、Ｒ９は塩素を示し、Ｒ１０はメチルを示す。
好ましい実施態様において、Ｒ６およびＲ７の両方は水素を示し、Ｒ８はフッ素を示し、Ｒ９およびＲ１０の両方は塩素を示す。
好ましい実施態様において、Ｒ６、Ｒ７およびＲ８は、各々、水素を示し、Ｒ９およびＲ１０の両方は塩素を示す。
好ましい実施態様において、Ｒ６はフッ素であり、Ｒ７およびＲ９の両方は水素を示し、Ｒ８およびＲ１０の両方は塩素を示す。
本明細書に記載の本発明の全ての実施態様において、Ｒ６およびＲ１０が、独立して、水素またはフッ素を示す場合、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つはハロゲン原子であるか、またはＲ７、Ｒ８およびＲ９の１つのみはＣＦ３基である。
本明細書に記載の本発明の具体的な実施態様において、Ｒ６およびＲ１０が、独立して、水素またはフッ素を示す場合、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つはハロゲン原子である。本明細書に記載の本発明のより具体的な実施態様において、Ｒ６およびＲ１０が、独立して、水素またはフッ素を示す場合、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つはハロゲン原子であり、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の１つのみはＣＦ３基である。
本発明の具体的な実施態様において、式（Ｉ）の化合物［式中：
Ｒ１は、非置換Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−６シクロアルキル、または１、２もしくは３個のハロゲン原子で所望により置換されていてもよいベンジルを示し；
Ｒ２は、水素またはメチルを示し；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の全ては水素を示し；および
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、塩素、フッ素、臭素、メチルまたはトリフルオロメチルを示し；
ただし、Ｒ６およびＲ１０が、独立して、水素またはフッ素を示す場合、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つはハロゲン原子であるか、またはＲ７、Ｒ８およびＲ９の１つのみはＣＦ３基である］、またはその医薬上許容される塩が提供される。
本発明の１の具体的な態様は、下記のおよび／または以下の名称の実施例Ｅ１ないしＥ５０の化合物、またはその医薬上許容される塩から選択される化合物または塩を提供する。
本発明の１の具体的な態様は、下記のおよび／または以下の名称の実施例Ｅ５１ないしＥ１２７の化合物、またはその医薬上許容される塩から選択される化合物または塩を提供する。
本発明の１の好ましい態様は、化合物またはその医薬上許容される塩として、実施例Ｅ１ないしＥ５、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ１０ないしＥ１３、Ｅ１５、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２１、Ｅ２３、Ｅ２５ないしＥ２８、Ｅ３０、Ｅ３２ないしＥ３５、Ｅ３９、Ｅ４１、Ｅ４２、Ｅ４５、Ｅ５１、Ｅ５２、Ｅ５４、Ｅ５５、Ｅ５７ないしＥ６１、Ｅ６４ないしＥ７０、Ｅ７２ないしＥ７９、Ｅ８１、Ｅ８２、Ｅ８５、Ｅ８６、Ｅ８８、Ｅ８９、Ｅ９１ないしＥ９７、Ｅ９９、Ｅ１００、Ｅ１０２、Ｅ１０４ないしＥ１０８、Ｅ１１０ないしＥ１１３、Ｅ１１５ないしＥ１２０、またはＥ１２２ないしＥ１２７から選択される化合物を提供する。
本発明の１の好ましい態様は、
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（特に、（４Ｓ）−Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド），
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
１，３−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（６−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（特に、（４Ｓ）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド），
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，または
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（５−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド；
あるいはその医薬上許容される塩である、化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明の１の好ましい態様は、
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピラジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
１−（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（２−クロロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
１−（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
３−メチル−Ｎ−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−エチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−エチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−［４−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（６−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（６−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−｛［２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
１，３−ジメチル−Ｎ−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
１−（２−シアノ−３−ピリジニル）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２−フルオロエチル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
１，３−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メチル］−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
３−メチル−２−オキソ−Ｎ−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メチル］−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
１−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
１−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，または
１−シクロペンチル−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド；
あるいはその医薬上許容される塩である、化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明のさらに具体的な態様は、式（ＩＡ）：
Figure 2010523524
 ［式中：
Ｒ１はＣ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルを示し、そのいずれも、１、２または３個のハロゲン（例えば、フッ素）原子で所望により置換されていてもよく、
Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびｎは式（Ｉ）の化合物またはその塩の本明細書の記載と同義である］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供し、モル濃度が５０％以上（例えば、７０％以上、特に９０％以上、例えば、９５％以上）の式（ＩＡ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、Ｒ５に結合した環炭素原子で所定の立体化学を有する。
具体的な実施態様において、式（ＩＡ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、Ｒ５に結合した環炭素原子での所定の立体化学に関して７０％以上（例えば、８０％以上、特に９０％以上）の鏡像体過剰率を有する。
具体的な実施態様において、式（ＩＡ）の化合物またはその塩では、Ｒ１は非置換Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキル；より具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、シクロプロピル、またはシクロブチル；またより具体的には、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはｉ−プロピルを示す。
最も具体的な実施態様において、式（ＩＡ）の化合物またはその医薬上許容される塩では、Ｒ１はメチルまたはエチルを示す。
具体的な実施態様において、式（ＩＡ）の化合物またはその塩では、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の全ては水素を示す。
式（Ｉ）の化合物またはその塩について本明細書に開示される、本発明の全ての実施態様、例えば、具体的なまたは好ましい特徴または態様（例えば、本発明の化合物もしくは塩および／または医薬組成物および／またはその使用の実施態様）はまた、表現のあらゆる必要な修正がされても、適当または可能な範囲まで、式（ＩＡ）の化合物またはその塩についても開示かつ示唆している。
本発明の別の具体的な態様は、本明細書に記載の、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供し、ここで、該化合物または塩は、Ｒ５に結合した環炭素原子で実質上ラセミ体（例えば、ラセミ体）である。
Ｐ２Ｘ７のアンタゴニストは、種々の疼痛状態（例えば、神経因性疼痛、慢性炎症性疼痛、および内臓痛）、炎症および神経変性、特に、アルツハイマー病を予防、治療または改善するのに有用でありうる。Ｐ２Ｘ７アンタゴニストはまた、関節リウマチおよび炎症性腸疾患の管理における有用な治療剤に寄与しうる。
Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を拮抗しうる本発明の化合物または塩（「Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト」）は、Ｐ２Ｘ７受容体機能の競合的アンタゴニスト、逆アゴニスト、または負のアロステリック調節因子でありうる。
式（Ｉ）のある化合物には、その酸付加塩を形成しうるものがある。当然のことながら、医薬用途について、式（Ｉ）の化合物は塩として使用することができ、その場合、該塩は医薬上許容されるべきである。医薬上許容される塩には、Berge, Bighley and Monkhouse, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19に記載されているものが含まれる。本発明の化合物が塩基性である場合、１の実施態様において、医薬上許容される塩は、医薬上許容される酸、例えば、無機酸または有機酸から、例えば、化合物と酸を混合することによって調製される。かかる酸には、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが含まれる。具体的な実施態様において、医薬上許容される酸は、ベンゼンスルホン酸、カンファースルホン酸、エタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、硝酸、リン酸、硫酸またはｐ−トルエンスルホン酸である。
医薬上許容される塩の例として、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモ酸、コハク酸、塩酸、硫酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸から形成されるものが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、結晶形または非結晶形で調製され得、結晶形の場合、例えば、水和物として所望により溶媒和化されてもよい。本発明には、その範囲内に、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）および可変量の溶媒（例えば、水）を含有する化合物が包含される。
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、立体異性体（例えば、ジアステレオマーおよびエナンチオマー）として存在することができるものがあり、本発明は、これらの立体異性体の各々、およびラセミ化合物を包含するその混合物に及ぶ。異なる立体異性体は、常法により相互に分離されてもよく、または、立体特異的合成法または不斉合成法によって任意の所定の異性体を得てもよい。最終生成物の立体化学組成物がキラルＨＰＬＣにより（より具体的には、実施例に記載の方法（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）により）決定される例において、対応する立体特異的な名称および構造は、一般に、鏡像体過剰率（ｅ．ｅ．）が７０％以上である最終生成物に配置されている。絶対立体化学の配置は、出発物質の既知のキラリティーに基づく。最終生成物の組成物がキラルＨＰＬＣにより特徴付けられない例において、最終生成物の立体化学は示されていない。しかしながら、化合物または塩の生成混合物の主成分のキラリティーは、一般に出発物質のキラリティーを示すことが期待されるであろう；および／または、鏡像体過剰率は、一般に用いられる合成法に依存するであろうし、類似の例を測定するものと同様である可能性がある（かかる一例が存在する場合）。したがって、１のキラル形態で示される化合物または塩は、適当な出発物質を用いて別のキラル形態で調製されうることが期待される。あるいは、ラセミ体出発物質を用いる場合、ラセミ生成物が製造され、単一のエナンチオマーが常法により分離されうることが期待されるであろう。本発明また、任意の互変異性体およびその混合物に及ぶ。
本発明にはまた、同位体標識化合物が含まれ、それは、１個または複数の原子が最も一般的に自然界に見られる原子量または質量数とは異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられるということ以外は式（Ｉ）に記載のもの、またはその塩と同一である。本発明の化合物または塩の一部となりうる同位体の例として、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、ヨウ素および塩素の同位体、例えば、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、１２３Ｉおよび１２５Ｉが挙げられる。
上記同位体および／または他の原子の他の同位体を含有する本発明の化合物および該化合物の医薬上許容される塩は、本発明の範囲内にある。本発明の同位体標識化合物または塩、例えば、３Ｈ、１４Ｃなどの放射性同位体が取り込まれているものは、薬物および／または基質組織分布アッセイにおいて有用である。トリチウム化同位体、すなわち、３Ｈ同位体、および炭素−１４同位体、すなわち、１４Ｃ同位体は、例えば、それらの調製および検出の容易性から所望により選択されうる。１１Ｃ同位体および８Ｆ同位体は、一般にＰＥＴ（陽電子放射型断層撮影法）において有用であり、１２５Ｉ同位体は、一般にＳＰＥＣＴ（単一光子放射型コンピューター断層撮影法）において有用である。ＰＥＴおよびＳＰＥＣＴは、脳画像診断において有用である。さらに、ジューテリウム、すなわち、２Ｈなどの重い同位体との置換は、より大きな代謝安定性から生じるある種の治療的利点、例えば、インビボ半減期の増大または必要量の減少をもたらすことができ、故に、選択されることがある。本発明の式（Ｉ）の同位体標識化合物またはその塩は、１の実施態様およびある場合において、同位体標識されていない試薬の代わりに容易に入手可能な同位体標識試薬を用いることによって下記のスキームおよび／または実施例に記載されている製法を実施することにより調製される。
本発明のさらなる具体的な態様は、放射性同位体標識化合物または塩ではない式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。具体的な実施態様において、化合物または塩は、同位体標識化合物または塩ではない。
化合物の調製
Figure 2010523524
 式（Ｉ）の化合物（式中：変数は上記と同義である）、ならびにその塩および溶媒和物は、本発明のさらなる態様を構成する下記の方法で調製されうる。
本発明のさらなる態様によれば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の調製法が提供され、以下の方法を含む：
（ａ）式（２）のカルボン酸（またはその活性誘導体）と式（３）のアミンとのカップリング（スキーム１を参照）、ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、およびＲ１０は上記と同義である。化合物（２）および（３）は所望により保護されていてもよい。
（ｂ）保護されている式（Ｉ）の化合物の脱保護。保護基の例およびその除去手段は、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ 「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」（Ｊ．Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，第３版．１９９９）で見出されうる。
（ｃ）式（Ｉ）の化合物の式（Ｉ）の他の化合物への相互変換。通常の相互変換法の例として、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、芳香族置換、求核置換、アミドカップリングおよびエステル加水分解が挙げられる。相互変換の一例は、式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ２は水素を示す）の式（Ｉ）の化合物（式中：Ｒ２は上記の水素以外の基を示す）への相互変換である。
Figure 2010523524
 式（２）の酸および式（３）のアミンのカップリングは、典型的には、ＤＭＦおよび／またはジクロロメタンなどの適当な溶媒中適当な温度、例えば、０℃〜室温での活性化剤、例えば、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩またはポリマー担体カルボジイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）または１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、および所望の適当な塩基、例えば、第三級アルキルアミン（例えば、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、トリエチルアミン）またはピリジンの使用を含む。あるいは、（２）および（３）のカップリングは、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中室温などの適当な温度でのＯ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェートおよび適当な第三級アルキルアミン、例えば、ジイソプロピルエチルアミンでの処理により達成されうる。あるいは、式（２）の化合物は、活性誘導体（例えば、酸塩化物、混合無水物、活性エステル（例えば、Ｏ−アシル−イソウレア））として用いられてもよく、かかる場合に、方法（ａ）は、典型的には、該活性誘導体のアミンでの処理を含む（Ｏｇｌｉａｒｕｓｏ，Ｍ．Ａ．；Ｗｏｌｆｅ，Ｊ．Ｆ．のＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｅｄ．Ｐａｔａｉ，Ｓ．） Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｃｉｄ Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ，Ｐｔ．１（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７９），ｐｐ４４２−８；Ｂｅｃｋｗｉｔｈ，Ａ．Ｌ．Ｊ．のＴｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐｓ（Ｅｄ．Ｐａｔａｉ，Ｓ．） Ｓｕｐｐｌ．Ｂ：Ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ａｍｉｄｅｓ（Ｅｄ．Ｚａｂｒｉｃｋｙ，Ｊ．）（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９７０），ｐｐ ７３ ｆｆ）。
式（２）の化合物の具体的な調製法を、以下のスキーム２および３に示す：
Figure 2010523524
 ［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同義である。Ｐ１は適当なアミノ保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニルを示し、Ｐ２は適当なカルボン酸保護基、例えば、Ｃ１−６アルキル、例えば、ｔ−ブチルまたはメチルを示す。Ｌ１およびＬ２は適当な脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、臭素、ヨウ素）を示す］
工程（ｉ）は、典型的には、例えば、メタノールなどの適当な溶媒中０℃〜室温などの適当な温度での塩化チオニルでの処理による、対応するカルボン酸エステルとしてのカルボン酸（４）の標準的保護を含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には、ジメトキシエタンなどの適当な溶媒中室温〜８０℃などの適当な温度で化合物（５）を適当な塩基、例えば、カルボン酸カリウムおよび活性化剤（６）、例えば、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル）で処理し、化合物（７）を得ることを含む。
工程（ｉｉｉ）は、標準的製法、例えば、酢酸エチルなどの適当な溶媒中室温などの適当な温度での水素および炭素担体５−１０％パラジウムでの処理を用いる（７）の脱保護を含む。
工程（ｉｖ）は、典型的には、ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランなどの適当な溶媒中−１０℃〜室温などの適当な温度での化合物（８）の適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムおよびアルキル化剤（９）、例えば、ハロゲン化アルキル（例えば、ヨウ化メチル）での処理を含む。
脱保護（ｖ）は、典型的には、カルボン酸エステル（１０）の酸（２）への相互変換の標準的製法、例えば、テトラヒドロフランおよび水の混合液などの適当な溶媒中０℃〜室温などの適当な温度での適当な水酸化物塩（例えば、水酸化リチウム）の使用を含む。
Figure 2010523524
 ［式中：Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は上記と同義である。Ｐ１は適当なアミノ保護基、例えば、ベンジルオキシカルボニルを示し、Ｐ２は適当なカルボン酸保護基、例えば、Ｃ１−６アルキル、例えば、ｔ−ブチルまたはメチルを示す。Ｌ１およびＬ２は適当な脱離基、例えば、ハロゲン（例えば、臭素、ヨウ素または塩素）を示す］
スキーム３および以下に記載される方法と類似の方法は、本明細書のスキーム３からの化合物（１２）、（１３）および（１０）（式中：Ｒ１およびＲ２はメチルを示し、Ｐ１はベンジルオキシカルボニルを示し、Ｐ２はメチルを示す）のある実施例の調製について、Ｓ．Ｓａｉｊｏら，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８０，２８（５），１４５９−１４６７（例えば、出典明示により本明細書の一部とする、ｐｐ．１４５９−６０および１４６３−１４６４を参照）にすでに報告されている。
工程（ｉ）は、典型的には、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中０℃〜室温などの適当な温度での（５）の適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび適当なアルキル化剤（１１）、例えば、ヨウ化メチルでの処理を含む。
工程（ｉｉ）は、典型的には、標準的製法、例えば、メタノールなどの適当な溶媒中室温などの適当な温度での水素および炭素担体１０％パラジウムでの処理（Ｐ１＝ベンジルオキシカルボニルの場合）を用いる（１２）の脱保護を含む。
脱離基Ｌ２がｓｐ３混成炭素に結合する、例えば、Ｒ２−Ｌ２がハロゲン化アルキルである場合、工程（ｉｉｉ）は、典型的には、ジメチルホルムアミドなどの適当な溶媒中０℃〜室温などの適当な温度での（１３）の適当な塩基、例えば、水素化ナトリウムおよび適当なアルキル化剤（１４）、例えば、ヨウ化メチルでの処理を含む。あるいは、Ｒ２＝Ｈの場合、工程（ｉｉｉ）は省略されうる。
脱離基Ｌ２がｓｐ２混成炭素に結合する、例えば、Ｒ２−Ｌ２がハロゲン化アリールまたはヘテロアリールである場合、工程（ｉｉｉ）は、典型的には、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中還流温度などの適当な温度での塩基、例えば、炭酸セシウム、リガンド、例えば、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）の存在下における、パラジウム（０）複合体、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）の使用を含む。あるいは、工程（ｉｉｉ）は、典型的には、１，４−ジオキサンなどの適当な溶媒中還流温度などの適当な温度での塩基、例えば、リン酸カリウム、リガンド、例えば、トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンの存在下における、銅（Ｉ）塩、例えば、ヨウ化銅（Ｉ）の使用を含む。
脱離基Ｌ２が活性化ｓｐ２混成炭素に結合する、例えば、Ｒ２−Ｌ２が２−ブロモピリミジンである場合、工程（ｉｉｉ）は、典型的には、テトラヒドロフランなどの適当な溶媒中適当な温度での適当な塩基、例えば、リチウムヘキサメチルジシラジドの使用を含む。
脱保護工程（ｉｖ）は、典型的には、カルボン酸エステル（１０）の（２）への変換の標準的製造、例えば、テトラヒドロフランおよび水の混合液などの適当な溶媒中０℃〜室温などの適当な温度での適当な水酸化物塩（例えば、水酸化リチウム）の使用を含む。
Ｐ２が第三ブチル基である場合、脱保護工程（ｉｖ）は、典型的には、ジクロロメタンなどの適当な溶媒中室温などの適当な温度での式（１０）の化合物と酸、例えば、トリフルオロ酢酸との反応を含む。
一般式（３）、（４）、（６）、（９）、（１１）および（１４）の化合物は、典型的には、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献に記載の方法を用いて（または類似の方法を用いて）当業者により調製されうる。
関連性がある場合、医薬上許容される塩は、例えば、適当な酸または酸誘導体との反応により慣習上調製されうる。
臨床的適応
本発明の化合物または医薬上許容される塩は、Ｐ２Ｘ７受容体機能を調節し、Ｐ２Ｘ７受容体でのＡＴＰの作用を拮抗しうる（Ｐ２Ｘ７受容体アンタゴニスト）ので、それらは、急性疼痛、慢性疼痛、慢性関節痛、筋骨格痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、内臓痛、癌に伴う疼痛、偏頭痛に伴う疼痛、緊張型頭痛および群発性頭痛、機能性腸障害に伴う疼痛、腰部頚部疼痛、捻挫および筋挫傷に伴う疼痛、交感神経的に維持されている疼痛；筋炎、インフルエンザまたは感冒などの他のウイルス感染症に伴う疼痛、リウマチ熱に伴う疼痛、心筋虚血に伴う疼痛、術後痛、癌化学療法、頭痛、歯痛および月経困難症を含む、疼痛の治療に有用でありうると考えられる。
慢性関節痛状態には、関節リウマチ、変形性関節症、リウマチ様脊椎炎、痛風関節炎および若年性関節炎が含まれる。
機能性腸障害に伴う疼痛には、非潰瘍性胃腸障害、非心臓性胸痛および過敏性腸症候群が含まれる。
神経因性疼痛症候群には、糖尿病性ニューロパシー、坐骨神経痛、非特異的腰痛、三叉神経痛、多発性硬化症痛、線維筋痛症、ＨＩＶ関連ニューロパシー、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、および、身体外傷、切断、幻肢症候群、脊髄手術、癌、毒または慢性炎症性症状により生じる疼痛が含まれる。さらに、神経因性疼痛状態には、「ピリピリした感覚（pins and needles）」などの通常は無痛の感覚に伴う痛み（知覚異常および異常感覚）、触れられた時の感受性の増大（知覚過敏）、無害な刺激後の痛い感覚（動的、静的、熱的または冷感異痛症）、侵害性刺激に対する感受性の増大（熱的、冷感、機械的痛覚過敏症）、刺激の除去後の痛みの感覚の継続（痛覚過敏）または選択的感覚経路の不在または欠損（痛覚鈍麻）が含まれる。
本発明の化合物または医薬上許容される塩により処置される可能性のある他の病態には、発熱、炎症、免疫疾患、血小板機能異常疾患（例えば、閉塞性血管疾患）、インポテンスまたは***不全；異常な骨代謝または再吸収を特徴とする骨疾患；非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）およびシクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）阻害剤の血行動態的副作用、心血管疾患；神経変性疾患および神経変性、外傷後神経変性、耳鳴、オピオイド（例えば、モルヒネ）、ＣＮＳ抑制剤（例えば、エタノール）、覚醒剤（例えば、コカイン）およびニコチンなどの依存症誘発性薬剤に対する依存症；Ｉ型糖尿病の合併症、腎機能障害、肝機能障害（例えば、肝炎、肝硬変）、胃腸障害（例えば、下痢）、結腸癌、過活動膀胱および切迫性尿失禁が含まれる。うつ病およびアルコール依存症はまた、本発明の化合物または医薬上許容される塩によって治療される可能性がある。
炎症症状には、皮膚症状（例えば、日焼け、火傷、湿疹、皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、乾癬）、髄膜炎、眼疾患、例えば、緑内障、網膜炎、網膜症、ブドウ膜炎、および眼組織に対する急性損傷（例えば、結膜炎）、炎症性肺障害（例えば、喘息、気管支炎、肺気腫、アレルギー性鼻炎、呼吸窮迫症候群、ハト愛好家病、農夫肺、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気道過敏症）；胃腸管障害（例えば、アフタ性潰瘍、クローン病、アトピー性胃炎、疣状胃炎（gastritis varialoforme）、潰瘍性大腸炎、セリアック病、限局性回腸炎、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、胃腸逆流症）；臓器移植、ならびに血管疾患、偏頭痛、結節性動脈周囲炎、甲状腺炎、再生不良性貧血、ホジキン病、強皮症、重症無筋力症、多発性硬化症、サルコイドーシス、ネフローゼ症候群、ベーチェット症候群、歯肉炎、心筋虚血、発熱、全身性紅斑性狼瘡、多発性筋炎、腱炎、滑液包炎およびシェーグレン症候群などの炎症性要素を有する他の症状が含まれる。
免疫疾患には、自己免疫疾患、免疫不全疾患または臓器移植が含まれる。
異常な骨代謝または再吸収を特徴とする骨疾患には、骨粗鬆症（特に、閉経後骨粗鬆症）、高カルシウム血症、副甲状腺機能亢進症、パジェット骨疾患、骨溶解症、骨転移を伴うか伴わない悪性高カルシウム血症、関節リウマチ、歯周炎、変形性関節症、骨痛、骨減少症、癌性悪液質、結石症（calculosis）、結石症（lithiasis）（特に、尿路結石症）、固形癌、痛風および強直性脊椎炎、腱炎および滑液包炎が含まれる。
心臓血管疾患には、高血圧または心筋虚血；アテローム性動脈硬化症；機能性または器質性静脈不全；静脈瘤療法；痔；および動脈圧の著しい低下に伴うショック状態（例えば、敗血症性ショック）が含まれる。
神経変性疾患には、認知症、特に、変性認知症（老人性認知症、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、ピック病、ハンチントン舞踏病、パーキンソン病およびクロイツフェルト・ヤコブ病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）および運動ニューロン疾患を含む）；血管性認知症（多発脳梗塞性認知症を含む）；ならびに、頭蓋内占拠性病変、外傷、感染症および関連症状（ＨＩＶ感染症、髄膜炎および帯状疱疹を含む）、代謝、毒素、無酸素症およびビタミン欠乏症に伴う認知症；および加齢に伴う軽度認知機能障害、特に加齢に伴う記憶障害が含まれる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩はまた、神経保護薬として、および、脳卒中、心停止、肺バイパス、外傷性脳障害、脊髄損傷などの外傷後の神経変性の治療において有用でありうる。
本発明の化合物またはその医薬上許容される塩はまた、悪性細胞増殖および／または転移、ならびに筋芽細胞性白血病の治療に有用でありうる。
１型糖尿病の合併症には、糖尿病性微小血管症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、黄斑変性症、緑内障、ネフローゼ症候群、再生不良性貧血、ブドウ膜炎、川崎病およびサルコイドーシスが含まれる。
腎機能障害には、腎炎、糸球体腎炎、特に、メサンギウム増殖性糸球体腎炎および腎炎症候群が含まれる。
治療への言及は、他に明示的に記載しない限り、確立された症状の治療および予防的治療の両方を包含すると理解すべきである。
したがって、本発明のさらなる態様によれば、本発明者らは、医薬としておよび／またはヒトまたは動物薬として用いる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明の別の態様によれば、本発明者らは、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトまたは齧歯動物、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトにおける、Ｐ２Ｘ７受容体によって媒介される病態、例えば、本明細書に記載の病態または疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性疾患、より具体的には、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）の治療または予防（例えば、処置）に用いる式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
本発明のさらなる態様によれば、本発明者らは、Ｐ２Ｘ７受容体によって媒介される病態、例えば、本明細書に記載の病態または疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性、より具体的には、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）に罹患している、ヒトまたは動物（例えば、齧歯動物、例えば、ラット）対象、例えば、ヒト対象の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる態様によれば、本発明者らは、疼痛、炎症、免疫疾患、骨疾患または神経変性疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性疾患、より具体的には、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）に罹患している、ヒトまたは動物（例えば、齧歯動物、例えば、ラット）対象、例えば、ヒト対象の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明のよりさらなる態様によれば、本発明者らは、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛に罹患している、ヒトまたは動物（例えば、齧歯動物、例えば、ラット）対象、例えば、ヒト対象の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明のさらなる態様によれば、本発明者らは、アルツハイマー病に罹患している、対象、例えば、ヒト対象の治療方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を該対象に投与することを含む方法を提供する。
本発明の別の態様によれば、本発明者らは、例えば、ヒトまたは齧歯動物などの哺乳動物、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトにおける、Ｐ２Ｘ７受容体の作用によって媒介される病態、例えば、本明細書に記載の病態または疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性疾患、より具体的には、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）の治療または予防（例えば、処置）のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、本発明者らは、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトまたは齧歯動物、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトにおける、疼痛、炎症、免疫疾患、骨疾患または神経変性疾患（特に、疼痛、炎症または神経変性疾患、より具体的には、疼痛、例えば、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛）の治療または予防（例えば、処置）のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
本発明の別の態様によれば、本発明者らは、例えば、哺乳動物、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトにおける、炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛の治療または予防（例えば、処置）のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
本発明の１の態様において、本発明者らは、哺乳動物、例えば、ヒトまたは齧歯動物、例えば、ヒトまたはラット、例えば、ヒトにおける、アルツハイマー病の治療または予防（例えば、処置）のための医薬の製造のための式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用を提供する。
ヒトまたは他の哺乳動物の治療に式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するためには、通常、医薬組成物として標準的調剤業務にしたがって処方される。したがって、本発明の別の態様において、ヒトまたは動物薬としての使用に適した、式（Ｉ）の化合物、またはその医薬上許容される塩を含む医薬組成物が提供される。
医薬として式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を使用するためには、通常、標準的調剤業務にしたがって医薬組成物に処方されるであろう。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、および所望により医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物を提供する。
医薬組成物は、本明細書に記載の、治療方法または使用または治療もしくは予防に用いるためのものであってもよい。
例えば、常温および大気圧で混合することによって調製されてもよい、本発明の医薬組成物は、通常、経口投与、非経口投与または直腸投与に適している。医薬組成物は、それ自体、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、散剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、復元用散剤、注射用もしくは注入用液剤もしくは懸濁剤、または坐剤の剤形であってもよい。一般的に、経口投与用組成物が好ましい。
経口投与用の錠剤およびカプセル剤は、単位投与形態であってもよく、賦形剤、例えば、結合剤、充填剤、錠剤化潤滑剤、崩壊剤および／または許容される湿潤剤を含有していてもよい。錠剤は、例えば、通常の調剤業務にて周知の方法にしたがって被覆されうる。
経口液体製剤は、例えば、水性または油性懸濁剤、液剤、乳剤、シロップ剤またはエリキシル剤の剤形であってもよく、または、使用前に水または他の好適なビヒクルで復元するための乾燥製剤の剤形であってもよい。かかる液体製剤は、通常の添加剤、例えば、懸濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含んでいてもよい）、保存剤、および必要に応じて、通常の香味剤または着色料を含有していてもよい。
非経口投与について、流動性の単位投与剤形は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩および滅菌ビヒクルを使用して調製される。１の具体的な実施態様において、該化合物または塩は、ビヒクルおよび使用濃度に依存して、ビヒクルに懸濁または溶解される。液剤を調製する際には、該化合物または塩を、例えば、注射用に溶解し、濾過滅菌した後、適当なバイアルまたはアンプルに充填し、密封することができる。１の実施態様において、アジュバント（複数）、例えば、局所麻酔剤、保存剤および／または緩衝剤がビヒクルに溶解される。安定性を増強するために、該組成物を、例えば、バイアルに充填した後に冷凍し、水分を真空除去することができる。非経口懸濁剤は、典型的には、化合物または塩が、典型的には、ビヒクルに溶解される代わりに懸濁されることおよび滅菌が濾過によっては通常行えないこと以外は実質的に同一の方法で調製される。該化合物または塩は、例えば、滅菌ビヒクルに懸濁させる前にエチレンオキシドへの暴露によって滅菌されうる。具体的な実施態様において、本発明の化合物または塩の均一な分布を促進するために該組成物に界面活性剤または湿潤剤が含まれる。
１の実施態様において、組成物は、例えば、投与方法によって、活性物質（本発明の化合物または医薬上許容される塩）を０．１重量％〜９９重量％、特に、１０重量％〜６０重量％含有する。
上記障害／疾患／病態の治療または予防（例えば、処置）に使用される化合物または医薬上許容される塩の投与量は、通常通り、障害の重篤度、患者の体重、および／または他の同様のファクターによって異なっていてもよい。しかしながら、一般的指針として、１の実施態様において、本発明の化合物または医薬上許容される塩の、０．０５〜１０００ｍｇ、例えば、０．０５〜２００ｍｇ、例えば、２０〜４０ｍｇの適当な単位投与量（化合物として測定）を用いてもよい。１の実施態様において、かかる単位投与量は、例えば、ヒトなどの哺乳動物に１日１回投与されるか；あるいは、かかる単位投与量は、ヒトなどの哺乳動物に１日１回以上（例えば、２回）投与されうる。かかる療法は、数週間または数ヶ月に及んでいてもよい。
組合せ
式（Ｉ）の化合物またはその塩は、他の治療剤、例えば、上記障害の治療に有用であるかまたはありうる医薬と組み合わせて用いられてもよい。
他の治療剤の適当な例として、ＷＯ ２００７／００８１５５およびＷＯ ２００７／００８１５７に記載の、呼吸器障害（例えば、喘息および慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ））の治療のための、β２アゴニスト（β２アドレナリン受容体作動薬としても既知、例えば、フォルモテロール）および／またはコルチコステロイド（例えば、ブデソニド、フルチカゾン（例えば、プロピオン酸またはフロ酸エステル）、モメタゾン（例えば、フロ酸塩として）、ベクロメタゾン（例えば、１７−プロピオン酸または１７，２１−ジプロピオン酸エステル）、シクレソニド、トライアムシナロン（例えば、アセトニドとして）、フルニソリド、ロフレポニド、およびブチキソコルト（例えば、プロピオン酸エステルとして）が挙げられうる。
さらなる治療剤には、ＷＯ ２００６／０８３２１４に記載の心血管障害（例えば、アテローム性動脈硬化症）の治療のための、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリル コエンザイムＡ（ＨＭＧ ＣｏＡ）レダクターゼ阻害薬（例えば、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン、およびシンバスタチン）が含まれうる。
さらなる治療剤には、ＷＯ ２００５／０２５５７１に記載の炎症疾患または障害（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）の治療のための、非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ；例えば、イブプロフェン、ナプロキセン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク、エトドラク、フェノプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラック、オキサプロジン、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、ロフェコキシブ、バルデコキシブ、ルミラコキシブ、メロキシカム、エトリコキシブおよびパレコキシブ）が含まれうる。
さらなる治療剤には、ＷＯ ２００４／１０５７９８に記載の炎症疾患または障害（例えば、関節リウマチまたは変形性関節症）の治療のための、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）阻害薬（例えば、エタネルセプトまたは抗ＴＮＦα抗体、例えば、インフリキシマブおよびアダリムマブ）が含まれうる。
さらなる治療剤には、ＷＯ ２００４／１０５７９７に記載の炎症疾患または障害（例えば、関節リウマチ）の治療のための、２−ヒドロキシ−５−［［４−［（２−ピリジニルアミノ）スルホニル］フェニル］アゾ］安息香酸（スルファサラジン）が含まれうる。
さらなる治療剤には、ＷＯ ２００４／１０５７９６に記載の炎症疾患または障害（例えば、関節リウマチ）の治療のための、Ｎ−［４−［［（２，４−ジアミノ−６−プテリジニル）メチル］メチルアミノ］ベンゾイル］−Ｌ−グルタミン酸（メトトレキサート）が含まれうる。
さらなる治療剤には、ＷＯ ２００４／０７３７０４に記載の炎症疾患または障害（例えば、関節リウマチ）の治療のための、プロＴＮＦα変換酵素（ＴＡＣＥ）の阻害薬が含まれうる。
さらなる治療剤には、ＷＯ ２００６／００３５１７に記載のＩＬ−１媒介疾患（例えば、関節リウマチ）の治療のための、
ａ）スルファサラジン；
ｂ）スタチン、例えば、アトルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン、クリルバスタチン、ダルバスタチン、ロスバスタチン、テニバスタチン、フルインドスタチン、ベロスタチン、ダルバスタチン、ニスバスタチン、ベルバスタチン、ピタバスタチン、リバスタチン、グレンタスタチン、エプタスタチン、テニバスタチン、フルラスタチン、ロスバスタチンまたはイタバスタチン；
ｃ）グルココルチコイド剤、例えば、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロンおよびヒドロコルチゾン；
ｄ）ｐ３８キナーゼ阻害薬；
ｅ）抗ＩＬ−６受容体抗体；
ｆ）アナキンラ；
ｇ）抗ＩＬ−１モノクローナル抗体；
ｈ）ＪＡＫ３プロテインチロシンキナーゼ阻害薬；
ｉ）抗マクロファージコロニー刺激因子（Ｍ−ＣＳＦ）モノクローナル抗体；または
ｊ）抗ＣＤ２０モノクローナル抗体、例えば、リツキシマブ、ＰＲＯ７０７６９、ＨｕＭａｘ−ＣＤ２０（Ｇｅｎｍａｂ ＡＪＳ）、ＡＭＥ−１３３（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ）、またはｈＡ２０（Ｉｍｍｕｎｏｍｅｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．）が含まれうる。
化合物が他の治療剤と組み合わせて用いられる場合、組成物は、任意の便利な経路で連続してまたは同時に投与されうる。
したがって、本発明は、さらなる態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩とさらなる治療剤（複数）を一緒に含む組合せを提供する。
上記の組合せは、都合のよいことに、医薬処方の形態での使用を示しうるので、上記組合せと医薬上許容される担体または賦形剤を一緒に含む医薬処方は、本発明のさらなる態様を包含する。かかる組合せの個々の成分は、個々のまたは合した医薬処方で連続してまたは同時に投与されうる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩が、同一の病状に対して活性である第２治療剤と組み合わせて用いられる場合、各化合物の投与量は、化合物が単独で用いられる場合と異なっていてもよい。
以下の記載例および実施例は、本発明の化合物または塩の調製を説明するものであるが、限定することを意図するものではない。
本発明の化合物の調製のための一般法（ａ）〜（ｃ）は、上記のスキーム１、２および３に記載の合成法に加えて、以下の実施例によりさらに説明される。
いくつかの略語を本明細書にて用いた：
ＤＣＭ−ジクロロメタン
ＤＭＦ−Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＦＡ−トリフルオロ酢酸
Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）は、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能である４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン；ＣＡＳ番号１６１２６５−０３−８をいう。
多数の実施例、例えば、実施例１および１３に最初の出発物質として本明細書にて用いられる、（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリデンカルボン酸は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ，ＵＫまたはＵＳ（カタログ番号３９２３０８）から商業的に入手可能であり、ＣＡＳ番号５９７６０−０１−９を有する。該化合物およびその調製物はまた、出典明示により本明細書の一部とする、Ｍ．Ｐ．ＤｏｙｌｅおよびＪ．Ｔ．Ｃｏｌｙｅｒ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ：Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ，２００３，１４（２２），３６０１−３６０４（例えば、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ４．２、ならびにＲｅｓｕｌｔｓおよびｄｉｓｃｕｓｓｉｏｎ ｓｅｃｔｉｏｎ ｆｉｒｓｔ ｐａｒａｇｒａｐｈ ａｎｄ Ｅｑｕａｔｉｏｎ（１））に記載されている。
実施例１ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 粗１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（０．０９８ｇ、約０．６１９ｍｍｏｌ、下記のとおりに調製）を、ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）で溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０９２ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１３１ｇ、０．６８１ｍｍｏｌ）、［（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アミン（０．１５６ｇ、０．７４３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．１６６ｍｌ、１．３０ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を室温（２２℃）で１８時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、残渣を得、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、無色ゴムを得た。ゴムをジエチルエーテル（１ｍｌ）でトリチュレートし、乾燥し、淡黄色ゴムを得、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０−１００％酢酸エチルの勾配で溶出（１０％ずつ））に付してさらに精製し、白色固体として一部純粋な（約８０％）生成物を得た（０．０４２ｇ）。マスディレクティッド自動ＨＰＬＣを再度用いて、最終精製工程を行い、白色固体としてＮ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（０．０３１ｇ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０、保持時間＝２．２９分。
鏡像体過剰率＝９９．１％、キラルクロマトグラフィー法（Ｃ）により測定、（４Ｓ）−Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを示す、保持時間＝８．３０分。
上記の方法で用いられる１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸（１０．２５ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）を無水メタノール（１００ｍｌ）で溶解し、アルゴン下で０℃に冷却した。次いで、塩化チオニル（４．２５ｍｌ、５８．２ｍｍｏｌ）を混合物に滴下し、次いで、混合物を室温に加温し、一晩攪拌した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をジクロロメタン（３００ｍｌ）と飽和水性炭酸水素ナトリウム（１００ｍｌ）の間に分配した。水層を分離し、ジクロロメタン（３００ｍｌ）で抽出した。次いで、有機層を合し、疎水性フリットに通し、真空中で濃縮し、白色固体として２−オキソ−１，５−イミダゾリジンジカルボン酸５−メチル １−（フェニルメチル）を得た（１０．６７ｇ）。
（ｉｉ）２−オキソ−１，５−イミダゾリジンジカルボン酸５−メチル １−（フェニルメチル）（１０．６７ｇ、３８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．６ｇ、７６ｍｍｏｌ）をジメトキシエタン（１５０ｍｌ）で懸濁し、ヨウ化メチル（９．４６ｍｌ、１５２ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を還流温度に加熱し、アルゴン下で１８時間攪拌した。次いで、混合物を冷却し、真空中で蒸発させ、得られた残渣を、酢酸エチル（７５０ｍｌ）とブライン（２００ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、疎水性フリットに通し、真空中で濃縮した。得られた残渣を、ヘキサン中酢酸エチルの２０−６０％勾配で溶出する、自動フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４）に付して精製し、橙色油として３−メチル−２−オキソ−１，５−イミダゾリジンジカルボン酸５−メチル １−（フェニルメチル）を得た（５．７７ｇ）。
（ｉｉｉ）３−メチル−２−オキソ−１，５−イミダゾリジンジカルボン酸５−メチル １−（フェニルメチル）（５．７７ｇ）および炭素担体５％パラジウム（５ｇ）の酢酸エチル（３００ｍｌ）中懸濁液を、水素雰囲気下で加え、２４時間攪拌した。次いで、混合物を濾過し、真空中で濃縮し、白色固体として１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸メチルを得（２．７６ｇ）、さらに精製することなく用いた。
（ｉｖ）１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸メチル（１．７６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下で−１０℃に冷却し、ヨウ化メチル（２．７６ｍｌ、４４．４ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、水素化ナトリウム（油中６０％、０．４２２ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を、２０分かけて少量ずつ加えた。混合物を、（冷却浴中で）室温に加温し、１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（１５０ｍｌ）とブライン（５０ｍｌ）の間に分配した。水層（澄明懸濁液を含有）を分離し、さらに酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。次いで、有機抽出液を合し、疎水性フリットに通し、真空中で濃縮し、橙色油を得た。該物質を、ヘキサン中５０％酢酸エチルで、次いで、ヘキサン中５０−１００％の勾配で溶出する、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸メチルを得（１．１２３ｇ）、さらに精製することなく用いた。
（ｖ）１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸メチル（１．１２ｇ）を、１０ｍｌのテトラヒドロフランおよび水の３：２混合液で溶解し、次いで、０℃に冷却し、水酸化リチウム（０．１５６ｇ）で処理した。反応物を、０〜５℃で４時間攪拌し、次いで、２Ｎ水性塩化水素（４ｍｌ）で酸性化し、真空中で濃縮した。残渣をメタノールで溶解し、２ｘ１０ｇ ＮＨ２固相抽出（ＳＰＥ）カートリッジ上に充填し、メタノール（２カラム量）で、次いで、メタノール中２Ｎ水性塩化水素の１０％混合液（２カラム量）で溶出した。後の画分を合し、蒸発させ、無色ゴムとして粗１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を得（０．０９８ｇ）、さらに精製することなく用いた。
実施例２ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ２）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ２）を、［（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アミンの代わりに［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミンを用いること以外は、上記のＮ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１）の合成法と類似の方法で調製した。
ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６、保持時間＝２．１９分。
さらに、上記の製法で用いられる１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸メチル（１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を調製するために用いられる方法の記載を参照）は、少し異なる方法で調製され、以下に記載されている：
１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸メチル（１ｇ、６．３２ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）を無水テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で溶解し、アルゴン下で−１０℃に冷却し、ヨウ化メチル（１．５７ｍｌ、２５．３ｍｍｏｌ）で処理した。次いで、水素化ナトリウム（油中６０％、０．２４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、１５分かけて少量ずつ加え、混合物を室温に加温し、１８時間攪拌した。次いで、反応混合物を、真空中で濃縮し、残渣を酢酸エチル（４０ｍｌ）とブライン（２０ｍｌ）の間に分配した。有機層を分離し、疎水性フリットに通し、真空中で濃縮し、黄色油を得た。該物質を、ヘキサン中５０％酢酸エチル（５カラム量）で、次いで、ヘキサン中５０−８０％の勾配（１５カラム量）で溶出する、自動フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ４）に付して精製し、１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸メチルを得（０．４７９ｇ）、さらに精製することなく用いた。
実施例３−７（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例２に記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表１）を、上記の製法で用いられる［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより調製した。表１に示されるアミンを製造するために用いられる全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
Figure 2010523524
実施例８ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ８）（例えば、（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 粗３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（約０．６３ｍｍｏｌ、下記のとおりに調製）をジメチルホルムアミド（３ｍｌ）で溶解し、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．０９４ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（０．１３２ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、［（２−クロロ−３−トリフルオロメチルフェニル）メチル］アミン（０．１４５ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．１６９ｍｌ、１．３２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を、２２℃で２０時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、残渣を得、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、白色固体としてＮ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（０．１０５ｇ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６、保持時間＝２．１８分。
上記の方法で用いられる３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）２−オキソ−１，５−イミダゾリジンジカルボン酸５−メチル １−（フェニルメチル）（５ｇ、１８ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１の工程（ｉ）に記載のとおりに調製）のジメチルホルムアミド（２７ｍｌ）中溶液を、アルゴン雰囲気下０℃で水素化ナトリウム（油中６０％、０．７２ｇ、１８ｍｍｏｌ）のジメチルホルムアミド（４５ｍｌ）中懸濁液に滴下した。冷却浴を除去し、混合物をアルゴン下で１時間攪拌し、次いで、ヨウ化メチル（５．６ｍｌ）で処理した。混合物を、２２℃でさらに１８時間攪拌し、次いで、真空中で濃縮し、残渣を得、酢酸エチル（２５０ｍｌ）とブライン（７５ｍｌ）の間に分配した。有機層を、疎水性フリットを用いて分離し、次いで、真空中で濃縮し、橙色油を得た。油を、ヘキサン中３０％酢酸エチル（３カラム量）で、次いで、ヘキサン中酢酸エチルの３０−７０％勾配（１０カラム量）で溶出する、フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付して精製し、無色油として３−メチル−２−オキソ−１，４−イミダゾリジンジカルボン酸４−メチル １−（フェニルメチル）を得た（３．６５ｇ）。
（ｉｉ）３−メチル−２−オキソ−１，４−イミダゾリジンジカルボン酸４−メチル １−（フェニルメチル）（３．６５ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）をメタノール（３００ｍｌ）で溶解し、炭素担体１０％パラジウム（０．５ｇ）の存在下において、水素化した。混合物を２２℃で１８時間攪拌し、次いで、濾過し、真空中で濃縮し、３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸メチル（１．９０ｇ）を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。
（ｉｉｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸メチル（０．１５０ｇ、０．９４８ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフランおよび水の３：２混合液（２．５ｍｌ）で溶解し、０℃に冷却した。次いで、混合物を、水酸化リチウム（０．０６８ｇ、２．８４ｍｍｏｌ）で処理し、さらに５時間氷／水冷却しながら攪拌した。混合物を、２Ｎ塩酸（３ｍｌ）を加えることによりｐＨ１に酸性化し、次いで、得られた混合物を真空中で濃縮し、白色固体として３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（０．２６０ｇ）を得、さらに精製することなく用いた。
実施例９ Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリジニルメチル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド塩酸塩（Ｅ９）
Figure 2010523524
 粗３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリジニルメチル）−４−イミダゾリジンカルボン酸（約０．７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１３ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチルモルホリン（０．２７ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミン（１５０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタンで希釈し、溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０〜１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。残渣を、エーテル／ヘキサンでトリチュレートし、固体を乾燥した。残渣をジクロロメタン（２ｍｌ）で溶解し、塩化水素（エーテル中１Ｍ、０．１ｍｌ）を加え、溶媒を蒸発させた。固体を、酢酸エチルおよびエーテルと共蒸発させ、次いで、エーテルでトリチュレートした。固体を回収し、乾燥し、Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリジニルメチル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド塩酸塩を得た（４０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５、保持時間＝１．８５分。
上記の方法で用いられる３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリジニルメチル）−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）水素化ナトリウム（２４０ｍｇ、６ｍｍｏｌ、油中６０％分散液）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（６ｍｌ）中溶液を、アルゴン下０℃で攪拌した。３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸メチル（４７４ｍｇ、３ｍｍｏｌ）（実施例８の工程（ｉｉ）に記載のとおりに調製）のＮ−メチル−２−ピロリジノン（３ｍｌ）中溶液を、１０分かけて滴下した。反応物を０℃で１５分間攪拌し、２−（ブロモメチル）ピリジン塩酸塩（８３５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を５分かけて加えた。混合物を０℃で３０分間、次いで、室温で２０時間攪拌した。反応物を、氷水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。混合物を、ＳＣＸイオン交換カートリッジに適用し、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで洗浄した。塩基性画分を合し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリジニルメチル）−４−イミダゾリジンカルボン酸メチルを得た（１９０ｍｇ）、ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０。
（ｉｉ）３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリジニルメチル）−４−イミダゾリジンカルボン酸メチル（１９０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）／水（１ｍｌ）中攪拌溶液を、０℃にて水酸化リチウム（５５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を０〜５℃で３時間攪拌した。反応物を、２Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化し、溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥し、３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリジニルメチル）−４−イミダゾリジンカルボン酸を得、次の工程にそのまま用いた。
実施例１０ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１０）
Figure 2010523524
 粗３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸（０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中懸濁液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．３ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間攪拌した。｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（１２６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）で希釈し、室温で１８時間攪拌した。追加の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３８ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を加え、懸濁液を室温で５日間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、クエン酸溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製した。固体を、エーテル／ヘキサンでトリチュレートし、回収し、乾燥し、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（４２ｍｇ）、ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４、保持時間＝２．３０分。
上記の方法で用いられる３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸メチル（３１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）（実施例８の工程（ｉｉ）に記載のとおりに調製）のＴＨＦ（１０ｍｌ）中懸濁液を−４０℃で攪拌した。リチウムヘキサメチルジシラジド（２ｍｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴下し、混合物を−４０℃で１５分間、次いで、−７０℃で１時間攪拌した。２−ブロモピリミジン（３１８ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍｌ）中溶液を滴下し、反応物を−７０℃で１時間攪拌し、次いで、１時間かけて０℃に加温し、次いで、室温で一晩攪拌した。反応混合物を、クエン酸溶液およびジクロロメタンで希釈した。有機層を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、粗３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸メチル（１４４ｍｇ）を得、次の工程に用いた、ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３７。
（ｉｉ）３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸メチル（１４４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍｌ）中攪拌溶液を、０℃にて水（１ｍｌ）中水酸化リチウム（７２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌した。反応物を２Ｎ塩酸でｐＨ２に酸性化し、溶媒を蒸発させた。残渣を乾燥し、３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸を得、次の工程に用いた、ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３。
実施例１１ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド塩酸塩（Ｅ１１）
Figure 2010523524
 ４−｛４−［（｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２１８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中溶液を、１，４−ジオキサン（１ｍｌ）中４Ｍ塩化水素で処理し、反応物を室温で４時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、ゴムをメタノールで溶解し、溶媒を蒸発させた。残渣を、エーテルでトリチュレートし、固体を回収し、乾燥し、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド塩酸塩を得た（１５３ｍｇ、８０％）、ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９、保持時間＝１．７５分。
上記の方法で用いられる４−｛４−［（｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを、以下のとおりに調製した：
（ｉ）４−オキソ−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３．０ｇ、１５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４５ｍｌ）中溶液を、アルゴン下−７８℃で攪拌した。リチウムヘキサメチルジシラジド（１５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を滴下し、反応物を−７８℃で１時間攪拌した。１，１，１−トリフルオロ−Ｎ−フェニル−Ｎ−［（トリフルオロメチル）スルホニル］メタンスルホンアミド（６．４３ｇ、１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍｌ）中溶液を滴下した。反応物を２時間かけて室温に加温した。反応物を、水を加えることによりクエンチし、ＴＨＦを蒸発させた。残渣をエーテルで抽出した。エーテル層を分離し、水、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中５−２５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（２．９１ｇ、５９％）。
（ｉｉ）４−｛［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２．６５ｇ、８ｍｍｏｌ）、３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸メチル（１．２６ｇ、８ｍｍｏｌ）（実施例８の工程（ｉｉ）に記載のとおりに調製）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中溶液を、炭酸セシウム（３．９１ｇ、１２ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（３４８ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１８３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）で処理した。混合物をアルゴンで流し、反応物を還流温度で１時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、４−｛３−メチル−４−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（１．７ｇ、６３％）、ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０。
（ｉｉｉ）炭素担体パラジウム（１００ｍｇ、１０％ペースト）を含有する４−｛３−メチル−４−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル｝−３，６−ジヒドロ−１（２Ｈ）−ピリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．３６ｇ、４ｍｍｏｌ）の酢酸エチル（３０ｍｌ）中溶液を、室温および室内圧で２４時間水素化した。混合物を、セライトに通して濾過し、濾液を蒸発させた。残渣を、ヘキサン中５０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、４−｛３−メチル−４−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（２０５ｍｇ、１５％）、ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２。
（ｉｖ）４−｛３−メチル−４−［（メチルオキシ）カルボニル］−２−オキソ−１−イミダゾリジニル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍｌ）中溶液を０℃で攪拌した。水酸化リチウム（１５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）中溶液を加え、反応物をアルゴン下０℃で９０分間攪拌した。溶液を、２Ｎ塩酸でｐＨ４に酸性化し、溶媒を蒸発させた。残渣をトルエンと共蒸発させ、残渣を、高真空下で五酸化リンにて乾燥し、粗１−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）−３−メチル−２−オキシ−４−イミダゾリジンカルボン酸を得、次の工程に用いた、ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８。
（ｖ）１−（１−｛［（１，１−ジメチルエチル）オキシ］カルボニル｝−４−ピペリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（０．５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中攪拌懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８９ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．２１ｍｌ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１５分間攪拌した。｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（１１５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液を加え、反応物を室温で３時間攪拌した。反応物を、ジクロロメタンで希釈し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、クエン酸溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中５−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、４−｛４−［（｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミノ）カルボニル］−３−メチル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル｝−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（２４３ｍｇ、８５％）、ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９、保持時間＝２．８９分。
実施例１２ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１２）
Figure 2010523524
 粗３−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸（０．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、およびＮ−エチルモルホリン（０．３０７ｍｌ、２．４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（１６８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を加え、反応物を室温で４時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製した。固体をメタノール（５ｍｌ）で溶解し、エーテル中無水ＨＣｌ（１Ｍ、０．５ｍｌ）を加え、溶液を蒸発させた。得られた固体を回収し、エーテルで洗浄し、乾燥し、淡黄色固体を得た。固体をメタノールで溶解し、ＳＣＸイオン交換カートリッジに適用し、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで洗浄した。塩基性画分を合し、蒸発させ、得られた残渣をエーテルでトリチュレートし、回収し、乾燥し、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（２７ｍｇ、８％）、ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３、保持時間＝１．９６分。
上記の方法で用いられる３−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−ブロモピリジン（３１６ｍｇ、２．ｍｍｏｌ）および３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸メチル（３１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）（実施例８の工程（ｉｉ）の記載のとおりに調製）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液を、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）（４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン、例えば、Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能、ＣＡＳ番号１６１２６５−０３−８）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を、アルゴン下で２２時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した（ｘ３）。有機層を合し、水およびブラインで洗浄し、真空中で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、３−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸メチルを得た（２７３ｍｇ、５８％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６。
（ｉｉ）３−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸メチル（０．２７ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３ｍｌ）中溶液を、０℃にて水酸化リチウム（０．０３０ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）の水（２ｍｌ）中溶液で処理し、混合物を０℃で９０分間攪拌した。塩酸（２Ｍ）を加え、反応混合物のｐＨをｐＨ２に調整し、溶媒を蒸発させた。残渣を、五酸化リンで乾燥し、粗３−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸を得、次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２。
実施例１３ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（６−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１３）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 ３−メチル−１−（６−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩（１７５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．３１９ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を加え、反応物を室温で４時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（６−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（９５ｍｇ、４４％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７、保持時間＝１．９８分。
上記の方法で用いられる３−メチル−１−（６−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を、以下のとおりに調製した：
工程（ｉ）オキシ塩化リン（２．２ｍｌ、２４ｍｍｏｌ）を、−１０℃で（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸（５．２８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のピリジン（１０ｍｌ）、ｔｅｒｔ−ブタノール（１５ｍｌ）およびクロロホルム（２５ｍｌ）中攪拌溶液に加えた。混合物を−５〜０℃で３０分間、次いで、室温で４時間攪拌した。溶液を、酢酸ナトリウム（約４０ｇ）を含有する攪拌氷水（２００ｍｌ）に滴下した。混合物を、クロロホルム（１００ｍｌ）で希釈し、混合物を３０分間攪拌した。有機層を分離し、冷却０．１Ｍ塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させた。残渣を乾燥し、無色固体として２−オキソ−１，５−イミダゾリジンジカルボン酸５−（１，１−ジメチルエチル） １−（フェニルメチル）を得た（５．６５ｇ、８８％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１。
［該工程（ｉ）と同様の方法について、Ｋ．Ｈａｙａｓｈｉら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，３２（２），２８９−２９７を参照、例えば、出典明示により本明細書の一部とする、この中のｐ．２８９のスキーム１および化合物（５）および（６ａ）ならびにこの中のｐ．２９３実験欄の化合物（６ａ）の合成（Ｓｃｈｅｍｅ １ ａｎｄ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ （５） ａｎｄ （６ａ） ｏｎ ｐ．２８９ ｔｈｅｒｅｉｎ ａｎｄ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｃｏｍｐｏｕｎｄ （６ａ） ｉｎ ｐ．２９３ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｅｃｔｉｏｎ ｔｈｅｒｅｉｎ）を参照］
工程（ｉｉ）２−オキソ−１，５−イミダゾリジンジカルボン酸５−（１，１−ジメチルエチル） １−（フェニルメチル）（４．１６ｇ、１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍｌ）中攪拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（０．５４６ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で４０分後、ヨードメタン（４．０６ｍｌ、６５．０ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温に加温した。６時間後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルおよび水の間に分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、（ＭｇＳＯ４）乾燥し、蒸発させた。残渣を、ヘキサン中３０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、３−メチル−２−オキソ−１，４−イミダゾリジンジカルボン酸４−（１，１−ジメチルエチル） １−（フェニルメチル）（３．１２ｇ、９．３３ｍｍｏｌ、７２％）（ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５）および３−メチル−２−オキソ−１，５−イミダゾリジンジカルボン酸５−（１，１−ジメチルエチル） １−（フェニルメチル）（５６０ｍｇ、１．６７５ｍｍｏｌ、１２％）（ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３５）を得た。
工程（ｉｉｉ）Ｐｄ／Ｃ（１０％ペースト、４００ｍｇ）を含有する３−メチル−２−オキソ−１，４−イミダゾリジンジカルボン酸４−（１，１−ジメチルエチル） １−（フェニルメチル）（３．１２ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）のメタノール（４０ｍｌ）中溶液を、室温および室内圧で１８時間水素化した。混合物を、濾過パッドに通して濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。濾液を合し、蒸発させ、乾燥し、３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（１．７６ｇ、９４％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１。
工程（ｉｖ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および５−ブロモ−２−メチルピリジン（２５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液を、炭酸セシウム（７３３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（６５．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン下で１８時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、水およびブラインで洗浄し、真空中で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、３−メチル−１−（６−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（３５２ｍｇ、８１％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２。
工程（ｖ）３−メチル−１−（６−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３５２ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、６ｍｌ）中溶液を、室温で６時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣を乾燥し、粗製酸を得（予測約１．２ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）、次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６。
実施例１４ Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（６−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１４）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 上記の実施例１３に記載の方法と類似の方法において、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（６−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを、上記の製法で用いられる｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンの代わりに［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミンを用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７、保持時間＝１．７１分。
実施例１５ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１５）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製されうる形態）
Figure 2010523524
 上記の実施例１３に記載の方法と類似の方法において、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを、上記の製法の工程（ｉｖ）で用いられる５−ブロモ−２−メチルピリジンの代わりに４−ブロモ−２−メチルピリジンを用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７、保持時間＝１．９１分。
実施例１６ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１６）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 ３−メチル−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩酸塩（１４７ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．２７ｍｌ、２．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（８８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を加え、反応物を室温で４時間攪拌した。混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（１１０ｍｇ、６１％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７、保持時間＝２．６６分。
上記の方法で用いられる３−メチル−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）および２−ブロモ−６−メチルピリジン（２５８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液を、炭酸セシウム（７３３ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（６５．１ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４．３ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン下で１８時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、水およびブラインで洗浄し、真空中で蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、３−メチル−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（２４６ｍｇ、５６％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２。
（ｉｉ）３−メチル−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２４６ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、６ｍｌ）中溶液を、室温で６時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣を乾燥し、３−メチル−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を得（予測約０．８４ｍｍｏｌ）、次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６。
実施例１７ Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１７）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 上記の実施例１６に記載の方法と類似の方法において、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（６−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを、上記の製法で用いられる｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンの代わりに［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミンを用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ３７７、保持時間＝２．３３分。
実施例１８ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１８）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 ３−メチル−１−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩（２７９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．６１３ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍｌ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。［１−（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（１４１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を加え、反応物を室温で４時間攪拌した。混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（１４７ｍｇ、４７％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３、保持時間＝１．７６分。
鏡像体過剰率＝９５．７％、キラルクロマトグラフィー法（Ｃ）により測定、（４Ｓ）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを示す、保持時間＝８．０６分。
上記の方法で用いられる３−メチル−１−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）（実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）および３−ブロモ−２−メチルピリジン（５１５ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中溶液を、炭酸セシウム（１４６４ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（１３０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６８．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン下で１８時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、水およびブラインで洗浄し、真空中で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、３−メチル−１−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（７３８ｍｇ、８５％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２。
（ｉｉ）３−メチル−１−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７３８ ｍｇ， ２．５３ ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、１２ｍｌ）中溶液を、室温で６時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣を、トルエンと共蒸発させ、乾燥し、粗３−メチル−１−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を得（予測約２．５ｍｍｏｌ）、次の工程に用いた。
実施例１９−２２（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例１８に記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表２）を、上記の製法で用いられる［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより調製した。表２に示されるアミンを製造するために用いられる全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
Figure 2010523524
実施例２３ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ２３）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 ３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩（１１７ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８０ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０１ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．２２４ｍｌ、１．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（７３．４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム溶液の間に分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（９０ｍｇ、６２％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３、保持時間＝２．５５分。
上記の方法で用いられる３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）（実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）および２−ブロモピリジン（３１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液を、炭酸セシウム（９７７ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（８７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４５．８ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン下で１８時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、水およびブラインで洗浄し、真空中で蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー（２カラム必要）に付して精製し、３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（１９８ｍｇ、３６％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７８。
（ｉｉ）３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１９８ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、４．５ｍｌ）中溶液を、室温で８時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣を乾燥し、３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を得（予測約０．７１ｍｍｏｌ）、次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２２。
実施例２４ Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ２４）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 上記の実施例２３に記載の方法と類似の方法において、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミドを、上記の製法で用いられる｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンの代わりに［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミンを用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３、保持時間＝２．２１分。
実施例２５ Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ２５）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるか調製される形態）
Figure 2010523524
３−メチル−１−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩（２７９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．６１３ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２０ｍｌ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩（１７１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、３Ｎクエン酸溶液で洗浄した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（１４５ｍｇ、４６％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５、保持時間＝２．３６分。
上記の方法で用いられる３−メチル−１−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）および２−ブロモ−３−メチルピリジン（５１５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中溶液を、炭酸セシウム（１４６４ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（１３０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６８．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン下で１８時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、水およびブラインで洗浄し、真空中で蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、３−メチル−１−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（７００ｍｇ、８０％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９２。
（ｉｉ）３−メチル−１−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（７００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、１２ｍｌ）中溶液を、室温で６時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣をトルエンと共蒸発させ、乾燥し、３−メチル−１−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩（予測約２．４ｍｍｏｌ）を得、次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６。
実施例２６−２７ （（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例２５記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表３）を、上記の製法で用いられる［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミン塩酸塩の代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより調製した。表３に示されるアミンを製造するために用いられる全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の方法を用いて調製した。
Figure 2010523524
実施例２８ Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ２８）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 ３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（１１５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．６１３ｍｌ、４．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍｌ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミン（１４２ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（６０ｍｌ）で希釈し、混合物を３Ｎクエン酸溶液（３０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（９５ｍｇ、３９％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０４、保持時間＝１．９９分。
上記の方法で用いられる３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（８０１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）のＴＦＡ／ＤＣＭ（トリフルオロ酢酸／ジクロロメタン）（１：２、９ｍｌ）中溶液を、室温で６時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣をトルエンと共蒸発させ、乾燥し、粗３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を得（予測約４ｍｍｏｌ）、次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４５。
実施例２９−３０ （（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例２８に記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表４）を、上記の製法で用いられる［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより調製した。表４に示されるアミンを製造するために用いられる全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
Figure 2010523524
実施例３１ Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ３１）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（２８．６ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）（実施例２９に記載のとおりに調製）および３−ブロモピリジン（１５．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中溶液を、炭酸セシウム（８１ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（４．３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２．３ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン下で１８時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合し、水およびブラインで洗浄し、真空中で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。得られた残渣を、エーテルでトリチュレートし、固体を回収し、乾燥し、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（１８ｍｇ、５０％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３、保持時間１．６８分。
実施例３２ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ３２）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 ３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩（１６８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１０１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．３１６ｍｌ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。［１−（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（０．０６７ｍｌ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を加え、反応物を室温で４時間攪拌した。混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウムの間に分配した。有機相を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（２０ｍｇ、収率１０．５％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０、保持時間＝２．２２分。
上記の方法で用いられる３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（８０１ｍｇ、４ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）および２−ブロモピリミジン（６３６ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中溶液を、炭酸セシウム（１９５５ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（１７４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン下で１８時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、水およびブラインで洗浄し、真空中で蒸発させた。残渣を、酢酸エチル中０−２０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（３６０ｍｇ、３２％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．
（ｉｉ）３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．５５７ｇ、２ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、７．５ｍｌ）中溶液を、室温で６時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣を乾燥し、粗（４Ｓ）−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を得（予測約２ｍｍｏｌ）、次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３。
実施例３３−３５ （（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例３２に記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表５）を、上記の製法で用いられる［１−（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより調製した。表５に示されるアミンを製造するために用いられる全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
Figure 2010523524
実施例３６ Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ３６）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（実施例２８に記載のとおりに調製）および４−ブロモ−２−メチルピリジン（８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍｌ）中溶液を、炭酸セシウム（２４４ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（２１．７ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１１．５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン下で３時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合し、水およびブラインで洗浄し、真空中で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。得られた残渣を、エーテルでトリチュレートし、固体を回収し、乾燥し、Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（１２３ｍｇ、６２％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５、保持時間＝１．６８分。
実施例３７ Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ３７）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（１５２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）（実施例２８に記載のとおりに調製）、（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール塩酸塩（９３ｍｇ、０．６２５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１９ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（１ｍｌ）中溶液を、アルゴン下１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、次いで、エーテルでトリチュレートし、Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−［（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（１４７ｍｇ、７４％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８、保持時間＝１．５７分。
実施例３８ Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド塩酸塩（Ｅ３８）
Figure 2010523524
 Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（実施例２８に記載のとおりに調製）および炭酸カリウム（９１ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍｌ）中混合物を、室温で１０分間攪拌し、４−（２−クロロエチル）モルホリン塩酸塩（６１ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、次いで、６０℃で３時間および８０℃で２時間加熱した。混合物を、室温に冷却し、水素化ナトリウム（４０ｍｇ、油中６０％分散液、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。溶液を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、同一分子イオンを有する２成分を得た。マスディレクティッド自動ＨＰＬＣからの生成物をメタノール／ジクロロメタンで溶解し、過剰のエーテル中１Ｍ ＨＣｌを加え、溶媒を蒸発させ、残渣をメタノールおよびエーテルと共蒸発させることにより、各成分を対応するＨＣｌ塩に変換した。残渣を、エーテル／ヘプタンでトリチュレートし、固体を回収し、乾燥し、Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド塩酸塩（２２ｍｇ、１５％）（ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７、保持時間＝１．４０分）およびＮ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド塩酸塩（６ｍｇ、４％）（ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７、保持時間＝１．５５分）を得た。
実施例３９ Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ３９）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）（実施例２８に記載のとおりに調製）、４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（６３．８ｍｇ、０．３９６ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中攪拌混合物に、リン酸カリウム（３５０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（６２．８ｍｇ、０．３３ ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０５２ｍｌ、０．３３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下還流温度で加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンの間に分配した。有機抽出液を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィー、次いで、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（１５ｍｇ、１２％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４、保持時間＝１．７１分。
実施例４０ Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ４０）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（９１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（実施例２８に記載のとおりに調製）および２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（４８．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（６ｍｌ）中攪拌混合物に、リン酸カリウム（３１８ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（５７．１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０４７ｍｌ、０．３ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下還流温度で３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンの間に分配した。有機抽出液を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（２２ｍｇ、１９％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４、保持時間＝１．６９分。
実施例４１ Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ４１）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（６０．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）（実施例２８に記載のとおりに調製）、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（４１．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４ｍｌ）中攪拌混合物に、リン酸カリウム（２１２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（３８．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０３２ｍｌ、０．２ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下還流温度で１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンの間に分配した。有機抽出液を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（１８ｍｇ、２３％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４、保持時間＝２．２２分。
実施例４２ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド塩酸塩（Ｅ４２）
Figure 2010523524
 ３−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩（１８６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．３８３ｍｌ、３ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍｌ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製した。マスディレクティッド自動ＨＰＬＣからの生成物をメタノール（２ｍｌ）で溶解し、過剰のエーテル中１Ｍ塩化水素（０．５ｍｌ）を加えた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルでトリチュレートし、固体を回収し、乾燥し、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド塩酸塩を得た（７３ｍｇ、３０％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９、保持時間＝１．８０分。
上記の方法で用いられる３−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．０ｇ、５ｍｍｏｌ）（実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中攪拌溶液に、０℃で水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（２２０ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、４−（２−クロロエチル）モルホリン（８９８ｍｇ、６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中溶液に、ヨウ化カリウム（１６６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で２時間加熱した。室温に冷却した後、水を加え、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液とジクロロメタンの間に分配した。有機抽出液を分離し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、５−１０％メタノール中２Ｍアンモニアおよびジクロロメタンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、油として１，１−ジメチルエチル−３−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸塩を得た（７４０ｍｇ、４７％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４。
（ｉｉ）１，１−ジメチルエチル−３−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸塩（７４０ｍｇ、２．３６１ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、６ｍｌ）中溶液を室温で５時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣をＤＣＭと共蒸発させ、乾燥し、粗３−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を得（予測約２．３ｍｍｏｌ）、次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５８。
実施例４３−４４
上記の実施例４２に記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表６）を、上記の製法で用いられる｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより調製した。表８に示されるアミンを製造するために用いられる全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
Figure 2010523524
実施例４５ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（５−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ４５）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 ３−メチル−２−オキソ−１−（５−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸（０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（６ｍｌ）中溶液を、Ｎ−エチルモルホリン（０．４６０ｍｌ、３．６０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１０ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３８ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１０分間攪拌した。｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（１２６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を加え、反応物を室温で３時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、溶液を３Ｎクエン酸、水、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（５−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（５４ｍｇ、２２％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１４、保持時間２．３７分。
上記の方法で用いられる３−メチル−２−オキソ−１−（５−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６０１ｍｇ、３ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）および５−ブロモピリミジン（４７７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中溶液を、炭酸セシウム（１４６６ｍｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（１３０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６８．７ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン下３時間加熱還流した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、水およびブラインで洗浄し、真空中で蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、３−メチル−２−オキソ−１−（５−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（３４９ｍｇ、４２％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９。
（ｉｉ）３−メチル−２−オキソ−１−（５−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６３０ｍｇ、２．２６４ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、９ｍｌ）中溶液を、室温で８時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣をトルエンと共蒸発させ、乾燥し、粗３−メチル−２−オキソ−１−（５−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸を得（予測約２．２ｍｍｏｌ）、次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２３。
実施例４６−４７ （（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例４５に記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表６）を、上記の製法で用いられる｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより調製した。表７に示されるアミンを製造するために用いられる全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
Figure 2010523524
実施例４８ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド塩酸塩（Ｅ４８）
Figure 2010523524
 上記の実施例４２に記載の方法と類似の方法において、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−［３−（４−モルホリニル）プロピル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド塩酸塩を、実施例４２の製法の工程（ｉ）で用いられる４−（２−クロロエチル）モルホリンの代わりに４−（３−クロロプロピル）モルホリンを用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３、保持時間＝１．８２分。
実施例４９ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ４９）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 １−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（１４４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．７６７ｍｌ、６．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１８４ｍｇ、１．２００ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ、１．２００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１８ｍｌ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（２１０ｍｇ、１．０００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液を加え、反応物を室温で数時間攪拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、混合物を３Ｎクエン酸溶液で洗浄した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（１５０ｍｇ、５５％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６、保持時間＝２．２２分。
上記の方法で用いられる１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）Ｐｄ／Ｃ（１０％ペースト、４００ｍｇ）を含有する３−メチル−２−オキソ−１，５−イミダゾリジンジカルボン酸５−（１，１−ジメチルエチル） １−（フェニルメチル）（３．８ｇ、１１．３６ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉ）に記載のとおりに調製）のメタノール（５０ｍｌ）中溶液を、室温および室内圧で１８時間水素化した。混合物を、濾過パッドに通して濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。濾液を合し、蒸発させ、乾燥し、１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（１．００１ｇ、５ｍｍｏｌ）（２．１７ｇ、９５％）；ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０１。
（ｉｉ）１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．００１ｇ、５ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、７．５ｍｌ）中溶液を室温で６時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣を乾燥し、粗１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を得（予測５ｍｍｏｌ）、次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１４５。
実施例５０ Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ５０）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 上記の実施例４９に記載の方法と類似の方法において、Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを、上記の製法で用いられる｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンの代わりに［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］アミンを用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８６、保持時間＝１．９０分。
実施例５１ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ５１）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 粗３−メチル−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］−４−イミダゾリジンカルボン酸（１０ｍｌのＤＣＭ中０．０５Ｍ溶液、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．３８３ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９２ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間攪拌した。｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、水性クエン酸、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。残渣をエーテルでトリチュレートし、得られた固体を回収し、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（１５０ｍｇ、６２％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８２、保持時間２．８１分。
上記の方法で用いられる３−メチル−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６００ｍｇ、３ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）および２−クロロ−４−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５４７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中溶液を、炭酸セシウム（１４６４ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（１３０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６８．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン下還流温度で６時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、水およびブラインで洗浄し、蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、３−メチル−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（５０６ｍｇ、４９％）、ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７。
（ｉｉ）３−メチル−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５０６ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、９ｍｌ）中溶液を、室温で１６時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣をトルエンと共蒸発させ、乾燥し、粗３−メチル−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］−４−イミダゾリジンカルボン酸を得（予測約１．５ｍｍｏｌ）、次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１。
実施例５２−５３ （（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例５１に記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表８）を、上記の製法で用いられる｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより調製した。表８で用いられる全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
Figure 2010523524
実施例５４ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ５４）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 粗１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩（１０ｍｌのＤＣＭ中０．０５Ｍ溶液、０．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．３８３ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９２ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１０分間攪拌した。｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を加え、反応物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。残渣をエーテルでトリチュレートし、得られた固体を回収し、乾燥し、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（１０４ｍｇ、４７％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１、保持時間＝１．８６分。
上記の方法で用いられる１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）および３−ブロモ−２，６−ジメチルピリジン（５５７ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中溶液を、炭酸セシウム（１４６４ｍｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（１３０ｍｇ、０．２２５ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（６８．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン下還流温度で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、水およびブラインで洗浄し、真空中で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。残渣をメタノールで溶解し、ＳＣＸイオン交換カートリッジに適用し、メタノール、次いで、メタノール中２Ｍアンモニアで洗浄した。塩基性画分を合し、蒸発させ、１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（４９３ｍｇ、５４％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６。
（ｉｉ）１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．４８９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、９ｍｌ）中溶液を、室温で１６時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣をトルエンと共蒸発させ、乾燥し、粗１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を得（予測約１．６ｍｍｏｌ）、次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０。
実施例５５−５６ （（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例５４に記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表９）を、上記の製法で用いられる｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより調製した。表９に用いられる全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
Figure 2010523524
実施例５７ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ５７）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 ３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩（１４５ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液を、１−ヒドロキシオルトベンゾトリアゾール（１１９ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４９ｍｇ、０．７７６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．４９１ｍｌ、３．８８ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、１−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（１３６ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を週末にかけて室温で攪拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、３Ｎクエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して分離し、有機層を真空下で濃縮した。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、凍結乾燥し、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（３０ｍｇ、収率１０．６％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６、保持時間＝１．９２分。
上記の方法で用いられる３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２００ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）および４−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（１９３ｍｇ、１．１９９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中攪拌混合物に、リン酸カリウム（１０６０ｍｇ、４．９９ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１９０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１５８ｍｌ、０．９９９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下還流温度で３時間攪拌した。混合物を、室温に冷却し、ジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、ジクロロメタンで処理した。溶液を、０．８８０アンモニア（ｘ３）、水、次いで、ブラインで洗浄し、疎水性フリットにより分離し、有機層を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０−２０％メタノールで溶出するＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ自動シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、油が残り、静置すると結晶化した。残渣を、真空下で一晩乾燥し、３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（２８５ｍｇ、収率８７％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１。
（ｉｉ）トリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２２０ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に加え、反応混合物を室温で５時間攪拌した。溶媒を真空下で蒸発させ、トルエンと共沸させ、残渣を真空下で週末にかけて乾燥し、粗３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩を得、さらに精製することなく次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５。
実施例５８ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ５８）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 ３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸トリフルオロ酢酸塩（０．１０５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）（実施例５７の工程（ｉｉ）に記載のとおりに調製）およびＮ−エチルモルホリン（０．３６１ｍｌ、２．８２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．０８６ｇ、０．５６４ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．０９０ｇ、０．４７０ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間攪拌した。１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミン（０．０６３ｍｌ、０．４７０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を週末にかけて攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、疎水性フリットを用いて分離した。濾液を真空下で濃縮し、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（２６ｍｇ、収率１３．７５％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２、保持時間＝１．８３分。
実施例５９ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ５９）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製）
Figure 2010523524
 ３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（１６６ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．３９７ｍｌ、３．１０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９５ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９９ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間攪拌した。次いで、１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（１０８ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して分離し、有機層を真空下で濃縮した。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（６７ｍｇ、収率２９．６％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６、保持時間＝１．８９分。
上記の方法で用いられる３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．２００ｇ、１．００ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）および２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール（０．１４６ｍｌ、１．５００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（８ｍｌ）中攪拌溶液に、リン酸カリウム（１．０６２ｇ、５．００ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１９０ｇ、１．０００ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１５５ｍｌ、１．０００ｍｍｏｌ）を加え、混合物をアルゴン下還流温度で一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈した。固体を濾去し、ジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで再度溶解し、０．８８０アンモニア溶液（ｘ２）、水、次いで、ブラインで洗浄し、疎水性フリットに通し、有機層を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ自動シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（１４５ｍｇ、収率３７．８％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１。
（ｉｉ）トリフルオロ酢酸（０．０５９ｍｌ、０．５１７ｍｍｏｌ）を、３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１４５ｍｇ、０．５１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍｌ）中溶液に加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、トルエンと共蒸発させ、乾燥し、３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を得（予測約０．５１７ｍｍｏｌ）、次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５。
実施例６０ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ６０）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 ３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（１５５ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．３４８ｍｌ、２．７５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８４ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８８ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１０分間攪拌した。次いで、１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミン（８１ｍｇ、０．４５８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で６時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して分離し、有機層を真空下で濃縮した。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（６３ｍｇ、収率３４．２％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２、保持時間＝１．７１分。
上記の方法で用いられる３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（８０１ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載の調製）および５−ブロモ−１−メチルイミダゾール（６４４ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中攪拌溶液に、リン酸カリウム（４２４６ｍｇ、２０．００ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．６３１ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（７６２ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、混合物を還流温度で一晩攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、セライトに通して濾過した。濾過パッドをジクロロメタンで洗浄し、濾液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタンで再度溶解し、０．８８０アンモニア（ｘ２）、水、次いで、ブラインで洗浄し、疎水性フリットに通し、溶液を真空下で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ自動シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（３９３ｍｇ、収率３２．６％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８１。
（ｉｉ）トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、（４Ｓ）−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３９０ｍｇ、１．３９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（４ｍｌ）中溶液に加え、室温で２時間攪拌し、次いで、一晩静置した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンと共蒸発させ、加熱真空下（４０℃）で一晩乾燥し、３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を得（予測約１．４ｍｍｏｌ）、次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２５。
実施例６１ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ６１）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 上記の実施例６０に記載の方法と類似の方法において、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを、上記の製法で用いられる｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンの代わりに１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミンを用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６、保持時間＝１．７５分。
実施例６２ Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ６２）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 ３−メチル−２−オキソ−１−［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］−４−イミダゾリジンカルボン酸（２００ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．４６５ｍｌ、３．６７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）／ＤＭＦ（１ｍｌ）中懸濁液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１３ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１７ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。次いで、１−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミン（１３１ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。追加の１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１７ｍｇ、０．６１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を３時間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、３Ｎクエン酸溶液、水、次いで、ブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して分離し、有機層を真空下で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中１０−１００％酢酸エチルで溶出するＳＰ４自動シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（９５ｍｇ、収率３３．８％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０、保持時間＝２．９３分。
上記の方法で用いられる３−メチル−２−オキソ−１−［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（８００ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）および４−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７２９ｍｇ、４．００ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中溶液を、炭酸セシウム（１９５３ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（１７３ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物をアルゴン下還流温度で一晩加熱した。冷却後、反応物を水で希釈し、酢酸エチル（ｘ２）で抽出した。有機層を合し、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中０−３０％酢酸エチルで溶出するＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ自動シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、３−メチル−２−オキソ−１−［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（９８３ｍｇ、収率６７．５％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７。
（ｉｉ）トリフルオロ酢酸（４ｍｌ、５１．９ｍｍｏｌ）を、３−メチル−２−オキソ−１−［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（９８０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中溶液に加え、溶液を室温で６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエンと共蒸発させた。残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で溶解し、溶液を、１０％メタノール中２Ｎ塩酸で溶出するアミノカラム上に充填した。生成物含有画分を合し、真空下で濃縮し、残渣をメタノールでトリチュレートし、固体を濾去した。濾液を真空下で濃縮し、３−メチル−２−オキソ−１−［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］−４−イミダゾリジンカルボン酸塩酸塩を得（８９３ｍｇ、予測約２．８ｍｏｌ）、次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９１。
実施例６３−６４ （（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例６２に記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表１０）を、上記の製法で用いられる１−（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メタンアミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより調製した。表１０に用いられる全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
Figure 2010523524
実施例６５ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ６５）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 １−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩（２００ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．６３５ｍｌ、５．０２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１２８ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６０ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を１０分間攪拌した。１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミン（１４７ｍｇ、０．８３６ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して分離し、有機層を真空下で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中１０−１００％酢酸エチルで溶出するＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ自動シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（６０ｍｇ、収率１８％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７、保持時間＝２．６３分。
上記の方法で用いられる１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４００ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）および５−ブロモ−２−フルオロピリジン（３５２ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中溶液に、トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０６２ｍｌ、０．４００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２７２ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３８．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下還流温度で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンと水の間に分配した。有機層を分離し、０．８８０アンモニア溶液（約５ｍｌ）を含有する水（約５０ｍｌ）、次いで、ブラインで洗浄し、疎水性フリットに通し、有機層を真空下で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中１０−８０％酢酸エチルで溶出するＳＰ４自動シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（４２２ｍｇ、収率６８．７％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６。
（ｉｉ）トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４２０ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に加え、混合物を室温で３６時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させ、１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を得（予測約１．４ｍｍｏｌ）、次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０。
実施例６６ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ６６）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 上記の実施例６５に記載の方法と類似の方法において、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを、上記の製法で用いられる１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりに｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンを用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１、保持時間＝２．６９分。
実施例６７ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ６７）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 １−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩（１８２ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．５７８ｍｌ、４．５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１７ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１４６ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミン（１３４ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して濾過し、有機層を真空下で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中１０−１００％酢酸エチルで溶出するＳＰ４自動シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（１２５ｍｇ、収率４０．５％）。
ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７、保持時間＝２．５１分。
上記の方法で用いられる１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４００ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）および２−フルオロ−３−ヨードピリジン（３５２ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中溶液に、トランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０６２ｍｌ、０．４００ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（１２７２ｍｇ、５．９９ｍｍｏｌ）およびヨウ化銅（Ｉ）（３８．０ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下還流温度で一晩加熱した。反応混合物を冷却し、溶媒を蒸発させた。残渣をジクロロメタンと水の間に分配した。有機層を分離し、０．８８０アンモニア溶液（約５ｍｌ）を含有する水（約５０ｍｌ）、次いで、ブラインで洗浄し、疎水性フリットに通し、有機層を真空下で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中１０−８０％酢酸エチルで溶出するＳＰ４自動シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（４０５ｍｇ、収率６７．３％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９６。
（ｉｉ）トリフルオロ酢酸（２ｍｌ）を、（４Ｓ）−１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４００ｍｇ、１．３５５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に加え、溶液を室温で３６時間攪拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をトルエンと共沸させ、加熱真空下で乾燥し、１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を得（予測約１．３５ｍｍｏｌ）、次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０。
実施例６８ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ６８）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 上記の実施例６５に記載の方法と類似の方法において、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを、上記の製法で用いられる１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりに｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンを用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１、保持時間＝２．５６分。
実施例６９ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ６９）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 ３−メチル−１−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩（１４５ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．３０７ｍｌ、２．４２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６１．９ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７７ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミン（７１．１ｍｇ、０．４０４ｍｍｏｌ）を加え、反応物を室温で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して分離し、有機層を真空下で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中１０−１００％酢酸エチルで溶出するＳＰ４自動シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（１０１ｍｇ、収率５９．９％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９、保持時間＝２．３４分。
上記の方法で用いられる１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４００ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）および５−ブロモ−２−（メチルオキシ）ピリジン（０．２５９ｍｌ、１．９９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中溶液に、炭酸セシウム（２６０４ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（８７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流温度で一晩攪拌した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンと水の間に分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、次いで、ブラインで洗浄し、疎水性フリットに通した。有機層を真空下で濃縮し、残渣を、イソヘキサン中０−３０％酢酸エチルで溶出するＦｌａｓｈｍａｓｔｅｒ自動シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、３−メチル−１−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（２７２ｍｇ、収率４３．４％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０８。
（ｉｉ）トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、３−メチル−１−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２７０ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中溶液に加え、溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、トルエンと共沸させながら真空下で濃縮乾固し、次いで、加熱真空下で一晩乾燥し、３−メチル−１−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸ＴＦＡ塩を得た（予測約０．８８ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５２。
実施例７０ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ７０）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 上記の実施例６９に記載の方法と類似の方法において、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを、上記の製法で用いられる１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミンの代わりに｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンを用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３、保持時間＝２．４１分。
実施例７２ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド （Ｅ７２）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 １−メチル−２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−イミダゾリジンカルボン酸（８４ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（６８．０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８５ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．１８９ｍｌ、１．４８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍｌ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。［１−（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（６５．１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、クエン酸溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製した。残渣をエーテルでトリチュレートし、得られた固体を回収し、乾燥し、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（６０ｍｇ、４２％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４、保持時間＝２．６４分。
上記の方法で用いられる１−メチル−２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１８０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）（最初に（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉ）に記載のとおりに調製された、３−メチル−２−オキソ−１，５−イミダゾリジンジカルボン酸５−（１，１−ジメチルエチル） １−（フェニルメチル）その物から実施例４９の工程（ｉ）に記載のとおりに調製）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液を、アルゴン下−３５℃にて水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（３６．０ｍｇ、０．９００ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を−３５℃で１５分間攪拌し、次いで、トリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチル（５０７ｍｇ、１．８００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−３５℃で２時間攪拌した（温度は徐々に−１５℃に上昇した）。反応物を水（５ｍｌ）でクエンチし、室温に加温し、反応混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、水（２ｘ１０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中１０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、１−メチル−２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（１０７ｍｇ、４２％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８３。
（ｉｉ）１−メチル−２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１０７ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、３ｍｌ）中溶液を室温で４時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣を、ジクロロメタンと共蒸発させ、乾燥し、粗１−メチル−２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−イミダゾリジンカルボン酸を得（予測約０．３８ｍｍｏｌ）、次の反応に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７。
実施例７３ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ７３）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 ３−エチル−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（１３８ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４７ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８４ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．４０９ｍｌ、３．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍｌ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。［１−（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（１４１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、クエン酸溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をマスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製した。残渣をエーテルでトリチュレートし、得られた固体を回収し、乾燥し、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（１４１ｍｇ、５３％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０、保持時間＝２．３６分。
上記の方法で用いられる３−エチル−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．５０１ｇ、２．５ｍｍｏｌ）（最初に（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉ）に記載のとおりに調製された、３−メチル−２−オキソ−１，５−イミダゾリジンジカルボン酸５−（１，１−ジメチルエチル） １−（フェニルメチル）その物から、実施例４９の工程（ｉ）に記載のとおりに調製）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中攪拌溶液を、アルゴン下で−１０℃に冷却し、ヨードエタン（０．４０４ｍｌ、５．００ｍｍｏｌ）で処理した。水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（０．１００ｇ、２．５００ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を、３時間かけて室温に加温し攪拌した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で再度抽出し、有機抽出液を合し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、水（２ｘ２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中２５−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、３−エチル−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（４３３ｍｇ、７６％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２９。
（ｉｉ）３−エチル−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４３３ｍｇ、１．８９７ｍｍｏｌ）のＴＦＡ／ＤＣＭ（１：２、６ｍｌ）中溶液を室温で１８時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと共蒸発させ、乾燥し、粗３−エチル−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を得た（予測約１．９ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７３。
実施例７４−７５ （（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例７３に記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表１１）を、上記の製法で用いられる［１−（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより調製した。表１１に用いられる全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
Figure 2010523524
実施例７６ Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピラジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ７６）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 ３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピラジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸（１４５ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．４２６ｍｌ、３．３６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８６ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０７ｍｇ、０．５６１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。１−［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メタンアミン（１４１ｍｇ、０．６７３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、疎水性フリットにより分離し、有機層を真空下で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中１０−１００％酢酸エチルで溶出するＳＰ４自動シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピラジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（４５ｍｇ、収率１９％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３、保持時間＝２．２１分。
上記の方法で用いられる３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピラジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（４００ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）および２−クロロピラジン（０．１７９ｍｌ、１．９９８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中溶液に、炭酸セシウム（２６０４ｍｇ、７．９９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（９１ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（８７ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を還流温度で一晩攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を真空下で除去し、残渣をジクロロメタンと水の間に分配した。有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、疎水性フリットにより分離した。溶液を真空下で濃縮し、残渣を、イソヘキサン中１０−７５％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、粗３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピラジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得（３２２ｍｇ、収率３８．２％）、次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９。
（ｉｉ）トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を、３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピラジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２９０ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ）のジクロロメタン中溶液に加え、溶液を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、トルエンと共沸させながら濃縮乾固し、加熱真空下で乾燥した。残渣をジクロロメタンで処理し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（ｘ３）で抽出し、水層を真空下で濃縮した。残渣を水で処理し、２Ｎ塩酸を徐々に加えて溶液をｐＨ４に酸性化した。溶液を、ジクロロメタン（ｘ２）で洗浄し、溶媒を真空下で濃縮した。残渣を最小量のメタノールでトリチュレートし、固体を濾去し、濾液を真空下で濃縮し、白色固体が残り、加熱真空下で乾燥し、３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピラジニル）−４−イミダゾリジンカルボン酸を得（２４２ｍｇ、約０．７ｍｍｏｌ）、次の工程に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ＝ ２２３。
実施例７７ １−（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド （Ｅ７７）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 １−（２−クロロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（１７９ｍｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．３６８ｍｌ、２．９１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１１ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３９ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌した。１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミン（１２８ｍｇ、０．７２６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、疎水性フリットにより分離し、溶液を真空下で濃縮した。残渣を、イソヘキサン中１０−１００％酢酸エチルで溶出するＳＰ４自動シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、１−（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（６０ｍｇ、収率２７．６％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３、保持時間＝２．２１分。
上記の方法で用いられる１−（２−クロロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（６５０ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）および３−ブロモ−２−クロロピリジン（６２５ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３０ｍｌ）中溶液に、炭酸セシウム（４２３１ｍｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１４９ｍｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）およびＸａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（１４１ｍｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）を加え、反応物を還流温度で一晩攪拌した。反応混合物を冷却し、溶媒を真空下で除去し、残渣を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、疎水性フリットにより分離した。有機溶液を真空下で濃縮し、残渣を、イソヘキサン中１０−８０％酢酸エチルで溶出するＳＰ４自動シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、１−（２−クロロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（５７９ｍｇ、収率５１．５％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１２。
（ｉｉ）トリフルオロ酢酸（２．５ｍｌ）を、１−（２−クロロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５７９ｍｇ、１．８５７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液に加え、溶液を室温で３６時間攪拌した。溶媒を、トルエンと共沸させながら真空下で蒸発させ、残渣を加熱真空下で一晩乾燥し、１−（２−クロロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を得（５３７ｍｇ、収率７０．４％）、次の工程にそのまま用いた。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋＝２５６。
実施例７８−７９（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例７７に記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表１２）を、上記の製法で用いられる［１−（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより調製した。表１２に用いられる全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
Figure 2010523524
実施例８０ Ｎ−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ８０）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 ３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（８６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（最初に（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製された、３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルその物から、実施例２８に記載のとおりに調製）、Ｎ−エチルモルホリン（０．３８０ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１０ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３８ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下室温で１０分間攪拌した。｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（０．１ｍｌ、０．６８４ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、クエン酸溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。クエン酸層を、ジクロロメタンで再度抽出し、ジクロロメタン層を合し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で蒸発させ、白色固体としてＮ−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（１６ｍｇ、収率８％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０、保持時間＝１．８５分。
実施例８１−８３（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例８０に記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表１３）を、上記の製法で用いられる｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより調製した。表１３に用いられる全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
Figure 2010523524
実施例８４ Ｎ−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ８４）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 ３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（８６ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）（最初に（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製された、３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルその物から実施例２８に記載のとおりに調製）、Ｎ−エチルモルホリン（０．３８０ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１０ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３８ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍｌ）中混合物を、アルゴン雰囲気下室温で１０分間攪拌した。｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミン（１２７ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン雰囲気下で一晩攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機溶液を乾燥し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製した。生成物を含有する画分を回収し、溶媒を真空中で蒸発させ、白色固体としてＮ−｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（８ｍｇ、収率４％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０、保持時間＝１．８７分。
実施例８５−８７（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例８４に記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表１４）を、上記の製法で用いられる｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより調製した。表１４に用いられる全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
Figure 2010523524
実施例８８ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ８８）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 １−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（２１１ｍｇ、０．８７８ｍｍｏｌ）を、アルゴン下にてジクロロメタン（５ｍｌ）で懸濁し、Ｎ−エチルモルホリン（０．６６７ｍｌ、５．２７ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１６１ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）、および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２０２ｍｇ、１．０５４ｍｍｏｌ）で処理し、室温で約５分間攪拌した。次いで、混合物を、１−（２，４−ジクロロフェニル）メタンアミン（０．１１７ｍｌ、０．８７８ｍｍｏｌ）で処理し、室温で一晩攪拌し続けた。混合物をジクロロメタン（約１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水、１０％水性クエン酸、水、およびブラインで洗浄し、次いで、疎水性フリットに通して濾過し、蒸発させた。得られた油をジエチルエーテルでトリチュレートし、白色固体としてＮ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得（１８７ｍｇ、収率５３．５％）、濾過により回収し、真空中で乾燥した。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８、保持時間＝２．１２分。
上記の方法で用いられる１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（３００ｍｇ、１．４９８ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）および２−クロロ−５−フルオロピリミジン（０．１９４ｍｌ、１．５７３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍｌ）中溶液を、炭酸セシウム（７３２ｍｇ、２．２４７ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（６５．０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ）、およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３４．３ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）で処理し、次いで、還流温度で約３時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水（約２５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチルで抽出した（３ｘ）。合した酢酸エチル層を、水で、次いで、ブラインで洗浄し、蒸発させ、黄色／褐色残渣を得た。これを、０−１００％勾配のイソヘキサン中酢酸エチル（８カラム量）で溶出する自動シリカゲルカラムクロマトグラフィー（Ｂｉｏｔａｇｅ ＳＰ−４）に付して精製し、白色固体として１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（２３２ｍｇ、収率５２．３％）。
（ｉｉ）１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２３２ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ）を、０℃にてトリフルオロ酢酸（２ｍｌ、２６．０ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４ｍｌ）の混合液で溶解し、次いで、室温に加温し続け、一晩攪拌した。（全てのＴＦＡトレースを除去するためにトルエンと、次いで、ジクロロメタンと共沸させながら）混合物を蒸発させ、白色固体として１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を得（２１１ｍｇ）、さらに精製することなく次の化学反応に用いた。ＬＣ／ＭＳ ＭＨ＋＝２４０．８５。
実施例８９ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−エチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ８９）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 ３−エチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（１２７ｍｇ、０．８００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４７ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１８４ｍｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．４０９ｍｌ、３．２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍｌ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。［１−（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（１４１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（２０ｍｌ）で希釈し、混合物を３Ｎクエン酸溶液（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を分離し、ブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製した。残渣をエーテルでトリチュレートし、得られた固体を回収し、乾燥し、白色固体として生成物を得た（４５ｍｇ、１８％）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１６、保持時間１．９３分。
上記の方法で用いられる３−エチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）２−オキソ−１，５−イミダゾリジンジカルボン酸５−（１，１−ジメチルエチル） １−（フェニルメチル）（１６０２ｍｇ、５ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉ）に記載のとおりに調製）のテトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中攪拌溶液に、アルゴン下０℃で水素化ナトリウム（油中６０％分散液、２１０ｍｇ、５．２５ｍｍｏｌ）を（少量ずつ）加えた。反応混合物を１０℃で１時間攪拌した。酢酸（１ｍｌ、１７．４７ｍｍｏｌ）を滴下し、溶媒を除去した。残渣を、酢酸エチル（３０ｍｌ）とブライン（１５ｍｌ）の間に分配した。有機抽出液を合し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中５０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、２−オキソ−１，４−イミダゾリジンジカルボン酸４−（１，１−ジメチルエチル） １−（フェニルメチル）を得た（７８０ｍｇ、４９％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２１。
（ｉｉ）２−オキソ−１，４−イミダゾリジンジカルボン酸４−（１，１−ジメチルエチル） １−（フェニルメチル）（０．７６９ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中攪拌溶液を、アルゴン下で−１０℃に冷却し、ヨードエタン（０．１９４ｍｌ、２．４００ｍｍｏｌ）で処理した。水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（０．０９６ｇ、２．４００ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。混合物を３時間かけて室温に加温し、室温で１６時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル（２０ｍｌ）とブライン（１０ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチル（２０ｍｌ）で再度抽出し、有機抽出液を合し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、水（２ｘ２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させ、３−エチル−２−オキソ−１，４−イミダゾリジンジカルボン酸４−（１，１−ジメチルエチル） １−（フェニルメチル）を得（１．１５ｇ）、次の反応にそのまま用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４９。
（ｉｉｉ）炭素担体パラジウム（１０％ペースト、２００ｍｇ）を含有する３−エチル−２−オキソ−１，４−イミダゾリジンジカルボン酸４−（１，１−ジメチルエチル） １−（フェニルメチル）（８３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のメタノール（１５ｍｌ）中溶液を、室温および室内圧で７２時間水素化した。混合物を、濾過パッドを通して濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。濾液を合し、蒸発させ、３−エチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得、次の反応に用いた（５４０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１５。
（ｉｖ）３−エチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（０．５１４ｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸／ジクロロメタン（１：２、６ｍｌ）中溶液を、室温で１８時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣をジクロロメタンと共蒸発させ、乾燥し、３−エチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を得た（予測約２．４ｍｍｏｌ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５９。
実施例９０−９１（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例８９に記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表１５）を、上記の製法で用いられる［１−（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより調製した。表１５に用いられる全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
Figure 2010523524
実施例９２ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−［４−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ９２）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 ジクロロメタン（４ｍｌ）中３−メチル−１−［４−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（７６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）（約０．３ｍｍｏｌ）を、４Ａモレキュラーシーブ（２００ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ）で処理し、混合物を室温で５分間攪拌した。次いで、Ｎ−エチルモルホリン（０．１９０ｍｌ、１．５００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５５．１ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８２ｍｇ、０．３６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン下室温で１０分間攪拌した。［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（５８．１ｍｇ、０．３３０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン下室温で４時間攪拌し続けた。反応混合物を、ジクロロメタン（１５ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）で希釈し、生成物をジクロロメタンに抽出した（ｘ２）。合した有機抽出液を、水（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させ、白色固体を得、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製した。生成物を含有する画分を合し、溶媒を真空中で蒸発させ、ジエチルエーテルと共蒸発させ、白色固体としてＮ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−［４−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（６０ｍｇ、収率４６．３％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０、保持時間＝１．７３分。
上記の方法で用いられる３−メチル−１−［４−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（５００ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）および２−クロロ−４−（メチルオキシ）ピリミジン（３６１ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中溶液を、炭酸セシウム（１２２０ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（１０８ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（５７．２ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン下還流温度で３時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、水（１５ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（ｘ２、２０ｍｌ）で抽出した。有機層を合し、水（２０ｍｌ）およびブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、次いで、真空中で蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するフラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。生成物を含有する画分を合し、溶媒を真空中で蒸発させ、黄色油を得た。残渣を再度、イソヘキサン中０−１００％酢酸エチルで溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、黄色油として３−メチル−１−［４−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（１００ｍｇ、収率１３％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ３０９。
（ｉｉ）３−メチル−１−［４−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１００ｍｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（０．６ｍｌ）／トリフルオロ酢酸（０．３００ｍｌ）中溶液を、室温で２４時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣を、トルエン（ｘ３）、次いで、ジクロロメタン（ｘ４）と共蒸発させた。次いで、生成物を真空オーブン（５０℃）中で乾燥し、黄色ゴムとして粗３−メチル−１−［４−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を得（９５ｍｇ、約０．３ｍｍｏｌ）、次の反応で用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋ ２５３。
実施例９３ １−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ９３）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 上記の実施例８８に記載の方法と類似の方法において、１−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを、上記の製法の工程（ｉ）で用いられる２−クロロ−５−フルオロピリミジンの代わりに２，５−ジクロロピリミジンを用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２、保持時間＝２．３４分。
実施例９４−９５（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例１３に記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表１６）を、上記の製法で用いられる｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより調製した。表１６に用いられる全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
Figure 2010523524
実施例９６ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ９６）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 １−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（２００ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．４００ｍｌ、３．１３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中溶液を、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（８０ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．５２１ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。次いで、［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（０．０８４ｍｌ、０．５２１ｍｍｏｌ）を加え、反応物を一晩攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し、疎水性フリットに通して濾過した。有機層を真空下で濃縮した。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（６４ｍｇ、収率３０．３％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７、保持時間＝２．４５分。
上記の製法で用いられる１−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を、実施例６７の製法の工程（ｉ）で用いられる２−フルオロ−３−ヨードピリジンの代わりに４−ブロモ−２−フルオロピリジンを用いて実施例６７に記載の方法と類似の方法で調製した。
実施例９７−９８（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例９６に記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表１７）を、上記の製法で用いられる［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより調製した。表１７に用いられる全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
Figure 2010523524
実施例９９ Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ９９）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 １，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（６．０００ｍｌ、０．６００ｍｍｏｌ）（ジクロロメタン中０．１Ｍ溶液）に、Ｎ−エチルモルホリン（０．３８０ｍｌ、３．００ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１０ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３８ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン下室温で１０分間攪拌した。次いで、［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミン（１０３ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を加え、反応物をアルゴン下室温で一晩攪拌し続けた。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍｌ）で希釈し、次いで、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ｍｌ）、水（２０ｍｌ）、３Ｎクエン酸溶液（２０ｍｌ）、ブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製した。生成物を含有する画分を合し、溶媒を真空中で蒸発させ、ジエチルエーテルと共蒸発させ、白色固体としてＮ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（５０ｍｇ、収率２６．８％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝ ２９６， 保持時間＝１．９６分。
上記の方法で用いられる１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．７５ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）（最初に（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉ）に記載のとおりに調製された、３−メチル−２−オキソ−１，５−イミダゾリジンジカルボン酸５−（１，１−ジメチルエチル） １−（フェニルメチル）その物から、実施例４９の工程（ｉ）に記載のとおりに調製）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍｌ）中攪拌溶液を、アルゴン下で−１０℃に冷却し、次いで、ヨウ化メチル（２．１８６ｍｌ、３５．０ｍｍｏｌ）を加えた。次いで、水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（０．３２９ｇ、８．２２ｍｍｏｌ）を少量ずつ加えた。反応混合物を、アルゴン下で一晩攪拌しながら室温に加温した。溶媒を真空中で蒸発させ、次いで、残渣を、酢酸エチル（４０ｍｌ）とブライン（３０ｍｌ）の間に分配した。水層を酢酸エチルで再度抽出し（ｘ２）、次いで、合した有機抽出液を、水（ｘ２、５０ｍｌ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空中で蒸発させた。粗生成物を、２５−１００％酢酸エチル／イソヘキサンで溶出する、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製した。生成物を含有する画分を合し、溶媒を真空中で蒸発させ、黄色油、１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（１．４８ｇ、収率７９％）。
（ｉｉ）１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１．９２ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１２ｍｌ）／トリフルオロ酢酸（６．００ｍｌ）中溶液を、室温で２４時間攪拌した。溶液を蒸発させ、残渣を、トルエン（ｘ３）、次いで、ジクロロメタン（ｘ２）と共蒸発させた。次いで、生成物を乾燥し、粗１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を得（１．６５ｇ）、ジクロロメタン（９０ｍｌ）で溶解し、ジクロロメタン中約０．１Ｍ溶液を得、次の反応に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５９。
実施例１００−１０８（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例９９に記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表１８）を、上記の製法で用いられる［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより調製した。表１６に用いられる全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
Figure 2010523524
Figure 2010523524
実施例１０９ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−［４−（１−メチルエチル）−２−ピリミジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１０９）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 上記の実施例９２に記載の方法と類似の方法において、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−［４−（１−メチルエチル）−２−ピリミジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを、実施例９２の製法の工程（ｉ）に用いられる２−クロロ−４−（メチルオキシ）ピリミジンの代わりに２−クロロ−４−（１−メチルエチル）ピリミジンを用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２、保持時間＝２．４２分。
実施例１１０ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１１０）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 ３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（１０５ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９３ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１６ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．２５８ｍｌ、２．０２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（７ｍｌ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。［１−（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（８９ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を加え、固体を沈殿し、ＤＭＦ（１ｍｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌した。次いで、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）、クエン酸溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、（硫酸マグネシウム）乾燥し、蒸発させた。残渣を、０−２０％のジクロロメタン中メタノールを用いてシリカゲルクロマトグラフィーに付し、次いで、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有する画分を蒸発させ、残渣を、ジエチルエーテルでトリチュレートし、乾燥し、白色固体を得た（１０ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６、保持時間２．２９分。
上記の方法で用いられる３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２００ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）（最初に（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉ）に記載のとおりに調製された、３−メチル−２−オキソ−１，５−イミダゾリジンジカルボン酸５−（１，１−ジメチルエチル） １−（フェニルメチル）その物から、実施例４９の工程（ｉ）に記載のとおりに調製）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中溶液に、アルゴン下−３５℃で水素化ナトリウム（３９．９ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５分間攪拌し、トリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチル（４２８ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を−３５℃で３０分間攪拌し、次いで、−１５℃に徐々に加温した。１時間後、反応混合物を、水（１０ｍｌ）でクエンチし、室温に加温し、酢酸エチル（２０ｍｌｘ２）で抽出した。合した有機層を、炭酸水素ナトリウム飽和溶液（１５ｍｌ）、水（１０ｍｌｘ２）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。次いで、有機層を、（硫酸マグネシウム）乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗残渣を、１０−１００％のイソヘキサン中酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（１７８ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５。
（ｉｉ）３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（１７８ｍｇ、０．６７４ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３．００ｍｌ）で溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンおよびトルエンと共蒸発させ、粗３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を得（予測０．６７４ｍｍｏｌ）、次の反応に用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９。
実施例１１１ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１１１）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 上記の実施例６７に記載の方法と類似の方法において、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを、実施例６７の製法の工程（ｉ）で用いられる２−フルオロ−３−ヨードピリジンの代わりに２−ブロモ−３−フルオロピリジンを用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７、保持時間＝２．３２分。
実施例１１２ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１１２）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）（実施例３０に記載のとおりに調製）、５−ヨード−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１６５ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍｌ）中攪拌溶液に、リン酸カリウム（７０３ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１２６ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）およびトランス−Ｎ，Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．１０４ｍｌ、０．６６２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をアルゴン下還流温度で１８時間加熱した。室温に冷却した後、酢酸エチル（２０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）および０．８８０アンモニア溶液（５ｍｌ）を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル（２ｘ２０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合し、クエン酸溶液（２０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中０−１０％メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付し、次いで、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（４０ｍｇ、１６％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２、保持時間＝２．１２分。
実施例１１３ １−（２−シアノ−３−ピリジニル）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１１３）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（２００ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）（実施例３０に記載のとおりに調製）および３−ブロモ−２−ピリジンカルボニトリル（１２１ｍｇ、０．６６２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍｌ）中懸濁液を、炭酸セシウム（３２３ｍｇ、０．９９３ｍｍｏｌ）、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（登録商標）（２８．７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）およびトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１５．１５ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）で処理し、混合物をアルゴン下還流温度で一晩加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合し、水およびブラインで洗浄し、真空中で蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中１０−１００％酢酸エチルで溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、１−（２−シアノ−３−ピリジニル）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（２１２ｍｇ、収率７８％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４、保持時間＝２．３２分。
実施例１１４ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１１４）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 上記の実施例９２に記載の方法と類似の方法において、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（６−メチル−３−ピリダジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを、実施例９２の製法の工程（ｉ）で用いられる２−クロロ−４−（メチルオキシ）ピリミジンの代わりに３−クロロ−６−メチルピリダジンを用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４、保持時間＝１．９６分。
実施例１１５ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１１５）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 １−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（１２５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１０ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３８ｍｇ、０．７２０ｍｍｏｌ）およびＮ−エチルモルホリン（０．３０５ｍｌ、２．４００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中混合物を１０分間攪拌した。［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（１０６ｍｇ、０．６００ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で３日間攪拌した。反応混合物を、ジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）、水（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄した。有機相を、（硫酸マグネシウム）乾燥し、蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製した。所望の生成物を含有する画分を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルでトリチュレートし、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（２５ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６、保持時間＝２．０９分。
上記の方法で用いられる１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
（ｉ）３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２００ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から、実施例１３の工程（ｉｉｉ）に記載のとおりに調製）およびトリフルオロメタンスルホン酸２，２ジフルオロエチル（４２８ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中溶液に、アルゴン下−３５℃で水素化ナトリウム（８０ｍｇ、１．９９８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、２時間かけて０℃に加温し、水（１０ｍｌ）でクエンチし、酢酸エチル（２０ｍｌｘ２）で抽出した。合した有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ｍｌ）、水（１０ｍｌｘ２）およびブライン（１５ｍｌ）で洗浄した。有機層を（硫酸マグネシウム）乾燥し、濾過し、蒸発させた。残渣を、イソヘキサン中１０−１００％酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーに付して精製し、１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルを得た（２００ｍｇ）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５。
（ｉｉ）１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチル（２００ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（３ｍｌ）で溶解し、トリフルオロ酢酸（１ｍｌ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をトルエン（ｘ２）と共蒸発させ、１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を得（０．７５７ｍｍｏｌ）、次の工程で用いた。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０９。
実施例１１６ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１１６）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 上記の実施例１１５に記載の方法と類似の方法において、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−イミダゾリジンカルボキサミドを、実施例１１５の製法の工程（ｉ）で用いられるトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチルの代わりにトリクロロメタンスルホン酸２，２，２−トリフルオロエチルを用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８４、保持時間＝２．４１分。
実施例１１７ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２−フルオロエチル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１１７）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 上記の実施例１１５に記載の方法と類似の方法において、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２−フルオロエチル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを、実施例１１５の製法の工程（ｉ）で用いられるトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチルの代わりに１−フルオロ−２−ヨードエタンを用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８、保持時間＝２．１１分。
実施例１１８ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１１８）（（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
Figure 2010523524
 上記の実施例１１５に記載の方法と類似の方法において、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを、実施例１１５の製法の工程（ｉ）で用いられるトリフルオロメタンスルホン酸２，２−ジフルオロエチルの代わりにヨードエタンを用いて調製した。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０、保持時間＝２．１７分。
実施例１１９−１２１ （（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例９９に記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表１９）を、上記の製法で用いられる［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより調製した。表１９に用いられる全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の経路を用いて調製されうる。
Figure 2010523524
実施例１２２および１２３ （（４Ｓ）−２−オキソ−３−｛［（フェニルメチル）オキシ］カルボニル｝−４−イミダゾリジンカルボン酸から得られるかまたは調製される形態）
上記の実施例８４に記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表２０）を、上記の製法で用いられる｛［４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝アミンの代わりに適当なアミン（またはその塩）を用いることにより調製した。表２０に用いられる全てのアミンは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
Figure 2010523524
実施例１２４ Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１２４）
Figure 2010523524
 ３−メチル−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（１００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．２７４ｍｌ、２．１４８ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９９ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１２４ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍｌ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。［１−（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（９５ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製した。残渣をエーテルでトリチュレートし、得られた固体を回収し、乾燥し、Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（１２４ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４、保持時間＝２．３２分。
上記の方法で用いられる３−メチル−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸メチル（３１６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）（実施例８の工程（ｉｉ）に記載のとおりに調製）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中攪拌溶液を、アルゴン下で０℃に冷却し、水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（１２０ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、２−ヨードプロパン（０．４００ｍｌ、４．００ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。水酸化リチウム（５７．５ｍｇ、２．４００ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。塩酸（２Ｍ）を加え、混合物のｐＨをｐＨ２に調整し、溶媒を蒸発させた。ジメチルスルホキシド（３ｍｌ）を残渣に加え、懸濁液を濾過した。濾液を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、３−メチル−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を得た（１００ｍｇ、２７％、２工程以上）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８７。
実施例１２５および１２６
上記の実施例１２４に記載の方法と類似の方法において、下記の化合物（表２１）を、上記の製法で用いられる２−ヨードプロパンの代わりに適当な臭化アルキルを用いることにより調製した。表２１に用いられる全ての臭化アルキルは、商業的供給源から入手可能であるかまたは化学文献にすでに記載の経路もしくは類似の方法を用いて調製されうる。
Figure 2010523524
実施例１２７ １−シクロペンチル−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド（Ｅ１２７）
Figure 2010523524
 １−シクロペンチル−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸（３９ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）、Ｎ−エチルモルホリン（０．０９４ｍｌ、０．７３５ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３３．８ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）および１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４２．３ｍｇ、０．２２０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９ｍｌ）中混合物を、室温で１０分間攪拌した。［１−（２，４−ジクロロフェニル）メチル］アミン（３２．３ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を室温で７２時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ｍｌ）で希釈し、混合物を、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）およびブライン（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製した。残渣をエーテルでトリチュレートし、得られた固体を回収し、乾燥し、１−シクロペンチル−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミドを得た（４２ｍｇ、６２％）。ＬＣＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０、保持時間＝２．２８分。
上記の方法で用いられる１−シクロペンチル−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を、以下のとおりに調製した：
３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸メチル（３１６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）（実施例８の工程（ｉｉ）に記載のとおりに調製）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中攪拌溶液を、アルゴン下で０℃に冷却し、水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）で処理した。１０分後、ブロモシクロペンタン（２９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間、次いで、６０℃で１８時間攪拌した。室温に冷却した後、追加の水素化ナトリウム（油中６０％分散液）（８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を、次いで、ブロモシクロペンタン（２９８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で４８時間加熱した。室温に冷却した後、水酸化リチウム（０．０５７ｇ、２．４００ｍｍｏｌ）の水（１ｍｌ）中溶液を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。塩酸（２Ｍ）を加え、混合物のｐＨをｐＨ２に調整し、溶媒を蒸発させた。ジメチルスルホキシド（３ｍｌ）を残渣に加え、懸濁液を濾過した。濾液を、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣに付して精製し、１−シクロペンチル−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボン酸を得た（３９ｍｇ、９％）。ＬＣ／ＭＳ ［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１３。
マスディレクティッド自動ＨＰＬＣ
上記実施例に示される場合、以下の装置および条件を用いて、マスディレクティッド自動ＨＰＬＣによる精製を行った：
ハードウェア
Ｗａｔｅｒｓ ２５２５ Ｂｉｎａｒｙ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ５１５ Ｍａｋｅｕｐ Ｐｕｍｐ
Ｗａｔｅｒｓ Ｐｕｍｐ Ｃｏｎｔｒｏｌ Ｍｏｄｕｌｅ
Ｗａｔｅｒｓ ２７６７ Ｉｎｊｅｃｔ Ｃｏｌｌｅｃｔ
Ｗａｔｅｒｓ Ｃｏｌｕｍｎ Ｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｍａｎａｇｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ２９９６ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｇｉｌｓｏｎ ２０２ ｆｒａｃｔｉｏｎ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
Ｇｉｌｓｏｎ Ａｓｐｅｃ ｗａｓｔｅ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４ ＳＰ２
カラム
用いられるカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は、１９ｍｍｘ１００ｍｍ（小スケール）および３０ｍｍｘ１００ｍｍ（大スケール）である。固定相粒径は５μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．１％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．１％ギ酸
後処理溶媒＝メタノール：水 ８０：２０
ニードル洗浄溶媒＝メタノール
方法
目的化合物の分析的保持時間に依存して用いられる５つの方法がある。それらは、１３．５分の実行時間を有しており、該実行時間は、１０分間の勾配、次いで、３．５分間のカラムフラッシュおよび再平衡化工程を含む。
大／小 スケール １．０−１．５＝５−３０％Ｂ
大／小 スケール １．５−２．２＝１５−５５％Ｂ
大／小 スケール ２．２−２．９＝３０−８５％Ｂ
大／小 スケール ２．９−３．６＝５０−９９％Ｂ
大／小 スケール ３．６−５．０＝８０−９９％Ｂ（６分間、次いで、７．５分間のフラッシュおよび再平衡化）
流速
上記方法は、全て、２０ｍｌ／分（小スケール）または４０ｍｌ／分（大スケール）の流速を有する。
キラルＨＰＬＣ
選択した試料の鏡像異性体純度を特徴付けるために用いられる装置および条件は以下のとおりであった：
方法（Ａ）
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ；粒径１０μｍ）
移動相：ヘプタン：無水エタノール（７０：３０） ｖ／ｖ ポンプ混合
流速：１ｍｌ／分
温度：常温
Ｕ．Ｖ．波長：２１５ｎｍ
方法（Ｂ）
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ；粒径１０μｍ）
移動相：ヘプタン：無水エタノール（５０：５０） ｖ／ｖ ポンプ混合
流速：１ｍｌ／分
温度：常温
Ｕ．Ｖ．波長：２１５ｎｍ
方法（Ｃ）
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ；粒径１０μｍ）
移動相：ヘプタン：無水エタノール（８０：２０） ｖ／ｖ ポンプ混合
流速：１ｍｌ／分
温度：常温
Ｕ．Ｖ．波長：２１５ｎｍ
方法（Ｄ）
機器：Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｓｅｒｉｅｓ Ｌｉｑｕｉｄ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｍ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ；粒径１０μｍ）
移動相：ヘプタン：無水エタノール（８０：２０） ｖ／ｖ ポンプ混合
流速：１ｍｌ／分
温度：常温
Ｕ．Ｖ．波長：２１５ｎｍ
方法（Ｅ）
機器：Ｂｅｒｇｅｒ ＳＦＣ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ
カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ（２５０ｍｍｘ４．６ｍｍ；粒径１０μｍ）
移動相：二酸化炭素およびメタノール（ＳＦＣ ｉｓｏ ９０：１０）
流速：２．３５ｍｌ／分
温度／圧力：３８℃／１００Ｂａｒ
Ｕ．Ｖ．波長：２１５ｎｍ
液体クロマトグラフィー／質量分析法
以下の装置および条件を用いて、液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）による上記実施例１〜７１および７４〜７８の分析を行った：
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｐｕｍｐ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＤＡＤ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｄｅｇａｓｓｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｏｖｅｎ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０ ＳＰ２
カラム
用いられるカラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｔｌａｎｔｉｓであり、その寸法は４．６ｍｍｘ５０ｍｍである。固定相粒径は３μｍである。
溶媒
Ａ：水性溶媒＝水＋０．０５％ギ酸
Ｂ：有機溶媒＝アセトニトリル＋０．０５％ギ酸
方法
用いられる一般的な方法は５分間の実行時間を有する。
Figure 2010523524
上記方法の流速は３ｍｌ／分である。
一般的方法についての注入量は５ｕｌである。
カラム温度は３０℃である。
ＵＶ検出範囲は２２０ないし３３０ｎｍである。
以下の装置および条件を用いて、液体クロマトグラフィー／質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）による上記実施例７２、７３および７９〜１２３の分析を行った：
ハードウェア
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｐｕｍｐ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ａｕｔｏｓａｍｐｌｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ ＤＡＤ Ｄｅｔｅｃｔｏｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｄｅｇａｓｓｅｒ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｏｖｅｎ
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ
Ｗａｔｅｒｓ ＺＱ Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ
Ｓｅｄｅｒｅ Ｓｅｄｅｘ ８５
ソフトウェア
Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ｖｅｒｓｉｏｎ ４．１
カラム
ＨＰＬＣ分析を、３０℃ にてＳｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８カラム（３０ｍｍｘ内径４．６ｍｍ パッキング径３．５μｍ）上で行った。
溶媒
Ａ＝ギ酸の水中０．１容量％溶液
Ｂ＝ギ酸のアセトニトリル中０．１容量％溶液
方法
用いられる一般的な方法は５分間の実行時間を有する。用いられる勾配は、
Figure 2010523524
 であった。
ＵＶ検出は２１０ｎｍ〜３５０ｎｍの波長からの平均シグナルであり、質量スペクトルは、交互スキャン正および負モードエレクトロスプレーイオン化（ａｌｔｅｒｎａｔｅ−ｓｃａｎ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｎｄ ｎｅｇａｔｉｖｅ ｍｏｄｅ ｅｌｅｃｔｒｏｓｐｒａｙ ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ）を用いて質量分析計上で記録された。
薬理データ
本発明の化合物は、以下の研究に従って、Ｐ２Ｘ７受容体におけるインビトロ生物活性について試験されうる：
エチジウム蓄積アッセイ
以下の組成（ｍＭ単位）：１４０ｍＭのＮａＣｌ、ＨＥＰＥＳ １０、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン ５、ＫＣｌ ５．６、Ｄ−グルコース １０、ＣａＣｌ２ ０．５（ｐＨ７．４）のＮａＣｌアッセイバッファーを用いて研究を行った。ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、ポリ−Ｌ−リジンで予め処理した９６ウェルプレートにて１８〜２４時間増殖させた（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングはＵＳ６，１３３，４３４に記載されている）。細胞を３５０μｌのアッセイバッファーで２回洗浄し、その後、５０μｌの試験化合物を加えた。次いで、細胞を室温（１９〜２１℃）で３０分間インキュベートし、その後、ＡＴＰおよびエチジウム（１００μＭの最終アッセイ濃度）を加えた。ＡＴＰ濃度は、受容体型についてのＥＣ８０付近を選択し、ヒトＰ２Ｘ７受容体についての研究では１ｍＭであった。インキュベーションを８または１６分間続け、５ｍＭのＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト、リアクティブブラック(reactive black)５（アルドリッチ(Aldrich)）を含む１．３Ｍのスクロースを２５μｌ加えることにより終了した。エチジウムの細胞内蓄積は、キャンベラパッカード(Canberra Packard)のフルオロカウント(Fluorocount)（パンボーン(Pangbourne)，ＵＫ）またはフレックステーション(Flexstation)．ＩＩ（モレキュラーデバイス(Molecular Devices)）を用いて、プレート下からの蛍光（５３０ｎｍの励起波長および６２０ｎｍの発光波長）を測定することにより決定した。ＡＴＰ応答を阻止するためのアンタゴニストｐＩＣ５０値は、反復カーブフィッティング技法を用いて決定した。
蛍光イメージングプレートリーダー（ＦＬＩＰＲ）Ｃａアッセイ
以下の組成（ｍＭ単位）：１３７ ＮａＣｌ；２０ ＨＥＰＥＳ；５．３７ ＫＣｌ；４．１７ ＮａＨＣＯ３；１ ＣａＣｌ２；０．５ ＭｇＳＯ４；および１ｇ／ＬのＤ−グルコース（ｐＨ７．４）のＮａＣｌアッセイバッファーを用いて、ヒトＰ２Ｘ７についての研究を行った。
ヒト組み換えＰ２Ｘ７受容体を発現するＨＥＫ２９３細胞を、ポリ−Ｌ−リジンで予め処理した３８４ウェルプレートにて４２〜４８時間増殖させた（ヒトＰ２Ｘ７受容体のクローニングはＵＳ６，１３３，４３４に記載されている）。細胞を８０μｌのアッセイバッファーで３回洗浄し、２μＭのフルオ(Fluo)４（テフラブズ(Teflabs)）を３７℃で１時間ロードし、再度３回洗浄し、３０μｌのバッファーと共に残し、その後、１０μｌの４倍濃縮した試験化合物を加えた。次いで、細胞を室温で３０分間インキュベートし、その後、６０μＭの最終アッセイ濃度のベンゾイルベンゾイル−ＡＴＰ（ＢｚＡＴＰ）を加えた（オンライン式，ＦＬＩＰＲ３８４またはＦＬＩＰＲ３装置による（モレキュラーデバイス））。ＢｚＡＴＰ濃度は、受容体型についてのＥＣ８０付近を選択した。インキュベーションおよび読み取りを９０秒間続け、細胞内カルシウム増大を、ＦＬＩＰＲ ＣＣＤカメラを用いてプレート下からの蛍光（４８８ｎｍの励起波長および５１６ｎｍの発光波長）を測定することにより決定した。ＢｚＡＴＰ応答を阻止するためのアンタゴニストｐＩＣ５０値は、反復カーブフィッティング技法を用いて決定した。
実施例１−１２７の化合物は、ヒトＰ２Ｘ７受容体アンタゴニスト活性についてＦＬＩＰＲ Ｃａアッセイおよび／またはエチジウム蓄積アッセイにて試験され、ＦＬＩＰＲ Ｃａアッセイでは４．７を超えるｐＩＣ５０値をおよび／またはエチジウム蓄積アッセイでは５．５を超えるｐＩＣ５０値を有することが見出された。実施例Ｅ１ないしＥ５、Ｅ７、Ｅ８、Ｅ１０ないしＥ１３、Ｅ１５、Ｅ１８、Ｅ１９、Ｅ２１、Ｅ２３、Ｅ２５ないしＥ２８、Ｅ３０、Ｅ３２ないしＥ３５、Ｅ３９、Ｅ４１、Ｅ４２、Ｅ４５、Ｅ５１、Ｅ５２、Ｅ５４、Ｅ５５、Ｅ５７ないしＥ６１、Ｅ６４ないしＥ７０、Ｅ７２ないしＥ７９、Ｅ８１、Ｅ８２、Ｅ８５、Ｅ８６、Ｅ８８、Ｅ８９、Ｅ９１ないしＥ９７、Ｅ９９、Ｅ１００、Ｅ１０２、Ｅ１０４ないしＥ１０８、Ｅ１１０ないしＥ１１３、Ｅ１１５ないしＥ１２０、およびＥ１２２ないしＥ１２７の化合物は、エチジウム蓄積アッセイにて約７．５以上のｐＩＣ５０値を有することが見出された。

Claims (33)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2010523524
     ［式中：
    Ｒ１は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−、ピリジニルメチル−またはベンジル（ここで、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−、ピリジニルメチル−またはベンジルのいずれも、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；あるいは非置換フェニルを示し；
    Ｒ２は、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ６−１０アリールメチル−、ヘテロシクリル−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−またはヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−を示し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−、Ｃ６−１０アリールメチル−、ヘテロシクリル−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−またはヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−のいずれも、１、２または３個のハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよく、あるいはヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−は、ヘテロアリール環上で１個のＣ１−３アルコキシ（例えば、メトキシ）、シアノまたはトリフルオロメチル基にて置換されていてもよく；
    Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して、水素、フッ素またはメチルを示し；および
    Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素、ハロゲン、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルを示し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキルまたはフェニルのいずれも、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよく、あるいはＲ９およびＲ１０は、それらが結合する炭素原子と一緒になって、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよいベンゼン環を形成し；
    ＲｘおよびＲｙは、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示し：
    Ｒ１１およびＲ１２は、独立して、水素またはＣ１−６アルキルを示し；
    ｎは、０〜４の整数を示し；
    ただし、Ｒ６およびＲ１０が、独立して、水素またはフッ素を示す場合、Ｒ７、Ｒ８およびＲ９の少なくとも１つはハロゲン原子であるか、またはＲ７、Ｒ８およびＲ９の１つのみはＣＦ３基である］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−、ピリジニルメチル−またはベンジル（そのいずれも、１、２または３個のハロゲン原子で置換されていてもよい）；あるいは非置換フェニルを示す、請求項１記載の化合物または塩。
  3. Ｒ１が、メチル、エチル、または１、２もしくは３個のフッ素原子で置換されたエチルを示す、請求項２記載の化合物または塩。
  4. Ｒ１が、非置換Ｃ１−６アルキルを示す、請求項２記載の化合物または塩。
  5. Ｒ１が、メチルを示す、請求項４記載の化合物または塩。
  6. Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−、−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−ＮＲ１１Ｒ１２、Ｃ６−１０アリールメチル−、ヘテロシクリル−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−またはヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−を示し、該Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、Ｃ３−６シクロアルキルメチル−、Ｃ６−１０アリールメチル−、ヘテロシクリル−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−またはヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−のいずれも、１、２または３個のハロゲン原子またはＣ１−６アルキル基で置換されていてもよい、請求項１、２、３、４または５記載の化合物または塩。
  7. Ｒ２が、水素、Ｃ１−６アルキル、またはヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−（式中：ｎは０を示す）を示し、該Ｃ１−６アルキルまたはヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−のいずれも、１、２または３個のハロゲン原子またはメチル基で置換されていてもよく、あるいはヘテロアリール−（ＣＲｘＲｙ）ｎ−は、ヘテロアリール環上で１個のＣ１−３アルコキシ、シアノまたはトリフルオロメチル基にて置換されていてもよい、請求項１、２、３、４または５記載の化合物または塩。
  8. Ｒ２が、ピリジニル、ピリミジニル、イミダゾリルまたはピラゾリルを示し、該置換基のいずれも、１個または２個のフッ素または塩素原子で、１個または２個のメチル基で、あるいは１個のメトキシ、シアノまたはトリフルオロメチル基で置換されていてもよい、請求項７記載の化合物または塩。
  9. Ｒ２が、水素または非置換Ｃ１−６アルキルを示す、請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  10. Ｒ２が、水素、メチル、エチル、または１、２もしくは３個のフッ素原子で置換されたエチルを示す、請求項１ないし７記載の化合物または塩。
  11. Ｒ１およびＲ２の両方が、水素を示さない、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  12. Ｒ１およびＲ２の両方がメチルを示すか、または
    Ｒ１がメチルを示し、Ｒ２が水素を示す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  13. Ｒ３、Ｒ４およびＲ５の全てが、水素を示す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  14. Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０が、独立して、水素、ハロゲン、メチルまたはトリフルオロメチルを示す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  15. Ｒ６およびＲ７の両方が水素を示し、
    Ｒ８が水素、塩素またはフッ素を示し、
    Ｒ９が水素、塩素、フッ素またはトリフルオロメチルを示し、および
    Ｒ１０が塩素、フッ素、メチルまたはトリフルオロメチルを示す、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  16. Ｒ６およびＲ７の両方が水素を示し、
    Ｒ８が水素、塩素またはフッ素を示し、
    Ｒ９が水素、塩素、フッ素またはトリフルオロメチルを示し、および
    Ｒ１０が塩素またはメチルを示し、Ｒ８およびＲ９の１つまたは両方が水素以外である、請求項１５記載の化合物または塩。
  17. Ｒ６およびＲ７の両方が水素を示し、
    Ｒ８が水素またはフッ素を示し、
    Ｒ９がトリフルオロメチルを示し、および
    Ｒ１０が塩素またはメチルを示す、請求項１６記載の化合物または塩。
  18. Ｒ６が水素、塩素、フッ素またはメチルを示し
    Ｒ７が水素を示し、
    Ｒ８が塩素またはフッ素を示し、
    Ｒ９が水素を示し、および
    Ｒ１０が塩素またはメチルを示す、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  19. Ｒ６が水素、塩素、フッ素またはメチルを示し
    Ｒ７が水素を示し、
    Ｒ８が塩素を示し、
    Ｒ９が水素を示し、および
    Ｒ１０が塩素またはメチルを示す、請求項１８記載の化合物または塩。
  20. Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、水素を示し、Ｒ９がトリフルオロメチルを示し、Ｒ１０が塩素を示すか；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、各々、水素を示し、Ｒ８およびＲ１０の両方が塩素を示すか；
    Ｒ６およびＲ７の両方が水素を示し、Ｒ８およびＲ９の両方がフッ素を示し、Ｒ１０が塩素を示すか；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、水素を示し、Ｒ９がトリフルオロメチルを示し、Ｒ１０がメチルを示すか；
    Ｒ６およびＲ７の両方が水素を示し、Ｒ８がフッ素を示し、Ｒ９がトリフルオロメチルを示し、Ｒ１０が塩素を示すか；
    Ｒ６がメチルを示し、Ｒ７およびＲ９の両方が水素を示し、Ｒ８およびＲ１０の両方が塩素を示すか；
    Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０が、各々、塩素を示し、Ｒ７およびＲ９の両方が水素を示すか；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、水素を示し、Ｒ９がトリフルオロメチルを示し、Ｒ１０がフッ素を示すか；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、各々、水素を示し、Ｒ８がフッ素を示し、Ｒ１０が塩素を示すか；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、各々、水素を示し、Ｒ８が塩素を示し、Ｒ１０がメチルを示すか；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、水素を示し、Ｒ９が塩素を示し、Ｒ１０がメチルを示すか；
    Ｒ６およびＲ７の両方が水素を示し、Ｒ８がフッ素を示し、Ｒ９およびＲ１０の両方が塩素を示すか；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、水素を示し、Ｒ９およびＲ１０の両方が塩素を示すか；または
    Ｒ６がフッ素を示し、Ｒ７およびＲ９の両方が水素を示し、Ｒ８およびＲ１０の両方が塩素を示す、請求項１ないし１４のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  21. Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、水素を示し、Ｒ９がトリフルオロメチルを示し、Ｒ１０が塩素を示すか；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、各々、水素を示し、Ｒ８およびＲ１０の両方が塩素を示すか；
    Ｒ６およびＲ７の両方が水素を示し、Ｒ８およびＲ９の両方がフッ素を示し、Ｒ１０がメチルを示すか；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、水素を示し、Ｒ９がトリフルオロメチルを示し、Ｒ１０がメチルを示すか；
    Ｒ６およびＲ７の両方が水素を示し、Ｒ８がフッ素を示し、Ｒ９がトリフルオロメチルを示し、Ｒ１０が塩素を示すか；
    Ｒ６がメチルを示し、Ｒ７およびＲ９の両方が水素を示し、Ｒ８およびＲ１０の両方が塩素を示すか；または
    Ｒ６、Ｒ８およびＲ１０が、各々、塩素を示し、Ｒ７およびＲ９の両方が水素を示す、請求項２０記載の化合物または塩。
  22. Ｒ６、Ｒ７およびＲ８が、各々、水素を示し、Ｒ９がトリフルオロメチルを示し、Ｒ１０が塩素を示すか；
    Ｒ６、Ｒ７およびＲ９が、各々、水素を示し、Ｒ８およびＲ１０の両方が塩素を示すか；または
    Ｒ６およびＲ７の両方が水素を示し、Ｒ８およびＲ９の両方がフッ素を示し、Ｒ１０が塩素を示す、請求項２１記載の化合物または塩。
  23. 実施例Ｅ１ないしＥ５０から選択される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物または塩。
  24. 実施例Ｅ５１ないしＥ１２３から選択される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物または塩。
  25. Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    １，３−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−［（２，３，４−トリフルオロフェニル）メチル］−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（４−ピペリジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（３−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（６−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（２−メチル−４−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（２−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（３−メチル−２−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−［２−（４−モルホリニル）エチル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，または
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（５−ピリミジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド；
    あるいはその医薬上許容される塩である、化合物またはその医薬上許容される塩。
  26. Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−［４−（トリフルオロメチル）−２−ピリミジニル］−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２，６−ジメチル−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−［６−（トリフルオロメチル）−４−ピリミジニル］−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（６−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド、
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド、
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１−（２−フルオロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−１−［６−（メチルオキシ）−３−ピリジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−メチル−２−オキソ−３−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２−クロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−３−エチル−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−１−（２−ピラジニル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    １−（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（２−クロロ−３−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    １−（２−クロロ−３−ピリジニル）−Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    ３−メチル−Ｎ−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（５−フルオロ−２−ピリミジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−エチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−３−エチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−［４−（メチルオキシ）−２−ピリミジニル］−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    １−（５−クロロ−２−ピリミジニル）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（６−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（６−メチル−３−ピリジニル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２−クロロ−３，４−ジフルオロフェニル）メチル］−１−（２−フルオロ−４−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（３−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，３−ジクロロフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，３−ジクロロ−４−フルオロフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−｛［２−クロロ−４−フルオロ−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロ−６−メチルフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    １，３−ジメチル−Ｎ−｛［２−メチル−３−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（４−クロロ−２−メチルフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２−クロロ−４−シアノフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−（２，２−ジフルオロエチル）−１−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（３−フルオロ−２−ピリジニル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    １−（２−シアノ−３−ピリジニル）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２，２−ジフルオロエチル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−（２−フルオロエチル）−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−１−エチル−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−１，３−ジメチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    １，３−ジメチル−２−オキソ−Ｎ−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メチル］−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロ−６−フルオロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    ３−メチル−２−オキソ−Ｎ−［（２，４，６−トリクロロフェニル）メチル］−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−１−（１−メチルエチル）−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    １−（シクロプロピルメチル）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，
    １−（シクロブチルメチル）−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド，または
    １−シクロペンチル−Ｎ−［（２，４−ジクロロフェニル）メチル］−３−メチル−２−オキソ−４−イミダゾリジンカルボキサミド；
    あるいはその医薬上許容される塩である、化合物またはその医薬上許容される塩。
  27. 式（ＩＡ）：
    Figure 2010523524
     ［式中：
    Ｒ１は、Ｃ１−４アルキルまたはＣ３−４シクロアルキルを示し、そのいずれも、１、２または３個のフッ素原子で置換されていてもよく、
    Ｒ２、Ｒｘ、Ｒｙ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２およびｎは、前記請求項のいずれか１項の記載と同義である］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩であって、モル濃度５０％以上の式（ＩＡ）の化合物または医薬上許容される塩が、Ｒ５に結合した環炭素原子での所定の立体化学を有する、前記請求項のいずれか１項に記載の化合物または塩。
  28. Ｒ１が、メチルまたはエチルを示す、請求項２７記載の化合物または塩。
  29. 前記請求項のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
  30. 医薬として用いる、請求項１ないし２８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  31. 疼痛、炎症または神経変性疾患に罹患しているヒトまたは動物の治療方法であって、有効量の請求項１ないし２８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む方法。
  32. 疼痛、炎症または神経変性疾患の治療または予防のための医薬の製造のための請求項１ないし２８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
  33. 炎症性疼痛、神経因性疼痛または内臓痛の治療または予防のための医薬の製造のための請求項１ないし２８のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。
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