JP2010521488A - 癌を処置するための経尿道的切除術後の膀胱内アパジクオン投与 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、2007年3月13日出願の米国仮特許出願第60/894,610号の恩典を主張する。
投与される医薬組成物の量は、処置されている対象、対象の体重、苦痛の重症度、投与方式、および処方する医師の判断に依存してよい。
実施例1および実施例2に記載の研究について、EOquin(登録商標)を、20mLのその希釈剤で再構成し、そして更に、20mLの注射用水で希釈して、40mLの全点滴注入容量とした。それを、経尿道的膀胱腫瘍切除術(TUR−BT)後2週間で、尿道カテーテルを介して患者の膀胱中に点滴注入した。点滴注入物は、膀胱内に1時間保持された。処置過程は、1週間隔で6回の点滴注入から成った。
膀胱内投与を用いた最初の研究では、TNM病期TaまたはT1、組織学的グレードG1またはG2のSBCを有する12人の患者に、EOquin(登録商標)を与えた。全ての患者が、再発性の多発性(2〜10)表在性腫瘍を有し、その内の直径が0.5〜1cmの1個の「マーカー病変」を除く全てを、経尿道的切除術(TUR−BT)によって試験前に切除した。腫瘍応答は、最後の点滴注入後4週間に、膀胱鏡検査および組織学(初期マーカー病変部位の生検、またはいずれかの残存するまたは新しい病変の完全切除)によって確認される完全応答(CR)、無応答(NR)または進行性疾患(PD)として定義した。EOquin(登録商標)は、TUR−BT後2週間で開始して、週1回6週間与えた。
この研究は、TaまたはT1、G1またはG2の移行上皮細胞SBCの原発性または再発性の多発性(2〜10)病変を有する患者における多中心、非無作為、空標識の第二相研究(multi-center, non-randomized, open-label phase II study)であった。患者は、研究参加前に、直径が0.5〜1cmの1個の(マーカー)病変を除く全ての病変のTUR−BTを受けた。
EOquin(登録商標)膀胱内点滴注入の活性は、表在性膀胱癌のマーカー病変で研究された他の細胞障害性薬または免疫薬のそれに好適に匹敵する。第一相および第二相研究における合計58人の患者の安全性データも、膀胱内点滴注入に現在用いられている他の化学療法薬のそれに十分に匹敵する。全身性副作用は、希にしか報告されなかった。許容しうる週1回静脈内用量(1.7m2の体表面積を有する患者の場合の20mgの全用量と同等の12mg/m2)の20%またはそれ未満に相当する4mgの全膀胱内点滴注入用量を、111人の患者に与えた。膀胱内投与の最初の(第一相/第二相)研究過程中にHPLC分析によって行われた薬物動態学的研究において、血漿中には、検出可能なレベルのアパジクオンまたはその主要代謝産物は認められなかった。
伝統的に、補助的点滴注入処置は、TUR−BT後約2週間で開始していた。TUR−BT後6時間以内(TUR−BTが行われた時点〜TUR−BT後約6時間)で与えられる単回点滴注入の慣例は、より最近である。細胞障害性薬のTURBT後「直ちに」(6時間以内)または同日の膀胱内点滴注入は、TURBT後2週間またはそれを超える時点で処置を受けたものと比較した場合に過度の毒性の報告を伴うことなく、欧州で用いられていた。実施例1および実施例2が示すように、単一薬としてのEOquin(登録商標)は、安全であり、そして概して、TUR−BTを受けた患者に、TUR−BT後約2週間で開始して週1回6週間連続して与えられる0.1mg/mLの用量(ここでは、40mL中に4mg)で十分に許容された。
薬物動態学的研究は、これら研究用の血液採取にインフォームドコンセントを与えた患者の選択された部位で行った。適当容量の血液(概して、1.5ml)を、カニューレまたはカテーテルから得、ヘパリン処理済み試験管中に集め、そして直ちに、氷上に置いた。試料採取スケジュールは、次の通りであった。
試料2:点滴注入の開始後5分;
試料3:点滴注入の開始後15分;
試料4:点滴注入の開始後30分;
試料5:点滴注入の開始後45分;および
試料6:点滴注入の開始後60分(プロトコルによるEOquin(登録商標)のドレナージ時間に相当する)。
研究の主な終点は、二つの主要な評価:(1)点滴注入後2週間での有害イベント/毒性の存在、重症度および頻度;および(2)低リスク組織学(病期Ta〜T1、グレードG1〜G2)を有する最初の10人の患者についての、TUR−BT直後点滴注入後約3ヶ月(±2週間)での膀胱上皮の膀胱鏡的評価、によって決定した。
マイトマイシン(MMC)とは対照的に、EOquin(登録商標)は、皮膚刺激性ではないし、しかも膀胱内に与えられた場合に膀胱粘膜を介して吸収されない(分子量288)。EOquin(登録商標)は、以前に、従来の研究において表在性膀胱癌に対する活性を示した。次に記載の研究は、表在性膀胱癌を有する患者においてTURBT(経尿道的膀胱腫瘍切除術)直後に単回投与として膀胱内に与えられた場合のEOquin(登録商標)の許容性および安全性、更には、外科的創傷治癒へのその作用および全身吸収を評価した。
最後に、本開示の態様は、ここに記載の方法の原理を詳しく説明するものであるということは理解されるはずである。用いることができる他の変更は、本開示の範囲内である。したがって、例として、制限されることなく、本開示の別の配置(configurations)は、本明細書中の教示にしたがって利用することができる。したがって、本開示は、正確に示され且つ記載されたものに制限されるわけではない。
Claims (16)
- 癌を処置する方法であって、経尿道的膀胱腫瘍切除術(TUR−BT)後に、治療的な量のアパジクオン(apaziquone)(EO9)を含む治療的組成物を投与することを含む方法。
- 前記投与が、膀胱内点滴注入による、請求項1に記載の方法。
- 前記投与を、TUR−BT後約6時間以内に行う、請求項1に記載の方法。
- 前記投与を、TUR−BT後約5時間以内に行う、請求項1に記載の方法。
- 前記投与を、TUR−BT後約4時間以内に行う、請求項1に記載の方法。
- 前記投与を、TUR−BT後約3時間以内に行う、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が、膀胱癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が、非侵襲性膀胱癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が、膀胱の移行上皮細胞癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が、TNM病期TaまたはT1である、請求項1に記載の方法。
- 前記癌が、組織学的グレードG1またはG2である、請求項1に記載の方法。
- 前記治療的組成物が、約1mg/用量〜約8mg/用量のアパジクオンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記治療的組成物が、約2mg/用量〜約6mg/用量のアパジクオンを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記治療的組成物が、約3mg/用量〜約5mg/用量のアパジクオンを含む、請求項1に記載の方法。
- 癌を処置する方法であって、
(a)TURを必要としている患者にTURを実施し;
(b)約1mg/用量〜約8mg/用量のアパジクオンを含む治療的有効量の再構成された凍結乾燥治療的組成物を提供し;そして
(c)該TUR後に、該再構成された凍結乾燥治療的組成物を膀胱内点滴注入によって投与する
という工程を含む方法。 - 工程(b)を、工程(a)の前にまたは後に行うことができる、請求項15に記載の方法。
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