JP2010519208A - Gamma-lactams for the treatment of glaucoma or elevated intraocular pressure - Google Patents

Gamma-lactams for the treatment of glaucoma or elevated intraocular pressure Download PDF

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Abstract

治療化合物、該化合物に関連する組成物、方法および医薬品を本明細書に開示する。  Disclosed herein are therapeutic compounds, compositions, methods and medicaments related to the compounds.

Description

〔関連出願との相互参照〕
本出願は、2007年2月15日に出願された米国出願第60/890,181号の権利を主張する；該出願は、その全体を参考として本明細書に合体させる。 [Cross-reference with related applications]
This application claims the rights of US Application No. 60 / 890,181, filed February 15, 2007; the application of which is hereby incorporated by reference in its entirety.

眼圧降下剤は、術後およびレーザー線維柱帯切除術後の高眼圧症エピソード、緑内障のような多くの各種高眼圧症状の治療において、さらに、術前補助薬として有用である。
緑内障は、眼圧上昇に特徴を有する眼の疾患である。その病因に基づき、緑内障は、原発性または続発性として分類されている。例えば、成人における原発性緑内障(先天性緑内障)は、開放隅角または急性もしくは慢性閉塞隅角のいずれかであり得る。続発性緑内障は、ブドウ膜炎、眼球腫瘍または膨化白内障のような先在眼疾患に由来する。 Intraocular pressure-lowering agents are further useful as preoperative adjuvants in the treatment of many different ocular hypertension symptoms such as ocular hypertension episodes and glaucoma after surgery and laser trabeculectomy.
Glaucoma is an eye disease characterized by elevated intraocular pressure. Based on its etiology, glaucoma has been classified as primary or secondary. For example, primary glaucoma (congenital glaucoma) in adults can be either an open angle or an acute or chronic angle of closure. Secondary glaucoma results from pre-existing eye diseases such as uveitis, ocular tumors or swollen cataracts.

原発性緑内障の根底にある原因は、今のところ未知である。眼圧上昇は、房水流出の障害に基づく。慢性開放隅角緑内障においては、前眼房およびその解剖構造は正常のようであるが、房水の排出が阻害されている。急性または慢性閉塞隅角緑内障においては、前眼房が浅く、濾過胞角が狭窄し、虹彩が小柱網をシュレム管の入口で遮断し得る。瞳孔散大は、虹彩の根元を隅角の前方へ押圧し得、また、瞳孔ブロックを発生させ得、従って、急性発作が生ずる。狭前眼房角を有する目は、種々の重篤度の急性閉塞隅角緑内障発作にかかりやすい。   The underlying cause of primary glaucoma is currently unknown. Increased intraocular pressure is based on disturbance of aqueous humor outflow. In chronic open-angle glaucoma, the anterior chamber and its anatomy appear normal, but drainage of the aqueous humor is inhibited. In acute or chronic angle-closure glaucoma, the anterior chamber is shallow, the follicular angle is narrowed, and the iris can block the trabecular meshwork at the Schlemm's canal entrance. A dilated pupil can push the root of the iris forward of the corner and can cause a pupil block, thus causing an acute seizure. Eyes with a narrow anterior chamber angle are prone to acute angle-closure glaucoma attacks of varying severity.

続発性緑内障は、房水の後眼房から前眼房への、そして、その後のシュレム管への流れによる何らかの干渉に起因する。前眼部の炎症性疾患は、膨隆虹彩内に完全虹彩後癒着を生じることによって房水散逸を妨げ得、排出チャンネルを滲出液で閉塞し得る。他の一般的な病因は、眼球腫瘍、膨化白内障、網膜中心静脈閉塞症、眼の外傷、手術処置および眼内出血である。
全てのタイプをまとめて検討すると、緑内障は、40歳以上の全人口の約2%において発症し、急速な失明に進行する前の数年間は無症状であり得る。手術が適応でない場合においては、局所β‐アドレナリン受容体拮抗薬が、伝統的に、緑内障治療における選択薬物である。 Secondary glaucoma results from some interference due to flow from the posterior chamber to the anterior chamber of the aqueous humor and then to Schlemm's canal. Inflammatory diseases of the anterior eye can prevent aqueous humor dissipation by creating complete post-iris adhesions within the bulging iris and can occlude the drainage channel with exudate. Other common etiologies are ocular tumors, swollen cataracts, central retinal vein occlusion, eye trauma, surgical procedures and intraocular bleeding.
Considering all types together, glaucoma develops in about 2% of the total population over 40 years of age and can be asymptomatic for several years before progressing to rapid blindness. In cases where surgery is not indicated, topical β-adrenergic receptor antagonists are traditionally the drug of choice in the treatment of glaucoma.

ある種のエイコサノイド類およびその誘導体は、緑内障の管理に使用するのに現在商業的に入手可能である。エイコサノイド類および誘導体としては、プロスタグランジン類およびその誘導体のような多くの生物学的に重要な化合物がある。プロスタグランジン類は、下記の構造式を有するプロスタン酸の誘導体として説明することができる：

Figure 2010519208
Certain eicosanoids and their derivatives are currently commercially available for use in the management of glaucoma. Eicosanoids and derivatives include many biologically important compounds such as prostaglandins and derivatives thereof. Prostaglandins can be described as derivatives of prostanoic acid having the following structural formula:
Figure 2010519208

種々のタイプのプロスタグランジンが、プロスタン酸骨格の構造およびその脂環式環上に担持された置換基に応じて知られている。さらなる分類は、包括的タイプのプロスタグランジンの後の下付き数字[例えば、プロスタグランジンE1(PGE1)、プロスタグランジンE2(PGE2)]によって示される側鎖中の不飽和結合の数、およびαまたはβ[例えば、プロスタグランジンF2α(PGF2β)]によって示される脂環式環上の置換基の構造に基づく。 Various types of prostaglandins are known depending on the structure of the prostanoic acid skeleton and the substituents carried on its alicyclic ring. A further classification is the unsaturated bond in the side chain indicated by the subscript after the generic type prostaglandin [eg prostaglandin E 1 (PGE 1 ), prostaglandin E 2 (PGE 2 )]. And the structure of the substituents on the alicyclic ring indicated by α or β [eg prostaglandin F 2α (PGF 2β )].

本明細書において、下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩を開示する：

Figure 2010519208
(式中、Yは、有機酸官能基、またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチル、またはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置きかえることができ；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、Arはインター(中間)アリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置きかえることができ、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または-C≡C‐によって置きかえることができ；そして、
Bは、置換アリールまたはヘテロアリールである)。 Disclosed herein is a compound having the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure 2010519208
 Wherein Y is an organic acid functional group, or an amide or ester containing up to 14 carbon atoms; or Y is hydroxymethyl, or an ether containing up to 14 carbon atoms Or Y is a tetrazolyl functional group;
A is — (CH 2 ) 6 —, cis —CH 2 CH═CH— (CH 2 ) 3 —, or —CH 2 C≡C— (CH 2 ) 3 —, in which one or two carbon atoms may be replaced by S or O; or, a is, - (CH 2) m -Ar- (CH 2) o - is and, Ar is an inter (between) arylene or hetero inter arylene , M and o are 1, 2, 3 or 4, one -CH 2- can be replaced by S or O, and one -CH 2 -CH 2 -is -CH = CH- Or can be replaced by -C≡C-; and
B is substituted aryl or heteroaryl).

また、下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩も開示する：

Figure 2010519208
(式中、Yは、カルボン酸またはそのバイオイソスターであり；
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3-、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置きかえることができ；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置きかえることができ、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置きかえることができ；そして、
Bは、置換アリールまたはヘテロアリールである)。 Also disclosed are compounds having the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure 2010519208
 Wherein Y is a carboxylic acid or its bioisostere;
A is — (CH 2 ) 6 —, cis —CH 2 CH═CH— (CH 2 ) 3 —, or —CH 2 C≡C— (CH 2 ) 3 —, in which one or two Carbon atoms can be replaced by S or O; alternatively, A is — (CH 2 ) m —Ar— (CH 2 ) o —, Ar is an interarylene or heterointerarylene, and m and The sum of o is 1, 2, 3 or 4, one -CH 2- can be replaced by S or O, and one -CH 2 -CH 2 -is -CH = CH- or -C Can be replaced by ≡C-; and
B is substituted aryl or heteroaryl).

これらの化合物は、緑内障または上昇眼内圧を治療するのに有用である。
本明細書において示した定義、説明および例は、本明細書に参考として合体させたいずれかの開示から何らかの不明確さが生じる場合の特定の用語または表現の意味を判断するのに使用すべきである。 These compounds are useful for treating glaucoma or elevated intraocular pressure.
The definitions, descriptions, and examples set forth herein should be used to determine the meaning of a particular term or expression where any ambiguity arises from any disclosure incorporated herein by reference. It is.

“バイオイソスターは、化学的または物理的類似性を有し且つ広範囲の同様な生物学的特性を生じる置換基または基である”。Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2nd Edition, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29。 “Bioisosteres are substituents or groups that have chemical or physical similarities and produce a wide range of similar biological properties”. Silverman, Richard B., The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action , 2nd Edition, Amsterdam: Elsevier Academic Press, 2004, p. 29.

限定するつもりはないが、有機酸官能基は、カルボン酸のバイオイソスターである。有機酸官能基は、有機分子上の酸性官能基である。限定するつもりはないが、有機酸官能基は、炭素、イオウまたはリンの酸化物を含み得る。従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、ある種の化合物においては、Yは、カルボン酸、スルホン酸またはホスホン酸官能基である。   Without intending to be limiting, the organic acid functional group is a bioisostere of carboxylic acid. An organic acid functional group is an acidic functional group on an organic molecule. Without intending to be limiting, organic acid functional groups may include oxides of carbon, sulfur or phosphorus. Thus, while not intending to limit the scope of the invention in any way, in certain compounds, Y is a carboxylic acid, sulfonic acid or phosphonic acid functional group.

さらに、14個までの炭素原子を含む上記有機酸の１つのアミドまたはエステルもYに含まれる。エステルでは、カルボン酸エステル、例えば、CO2Me、CO2Et等におけるように、ヒドロカルビル成分により酸の水素原子が置換されている。 Furthermore, Y also includes one amide or ester of the above organic acids containing up to 14 carbon atoms. In the ester, the hydrogen atom of the acid is replaced by a hydrocarbyl component, as in carboxylic acid esters such as CO 2 Me, CO 2 Et, and the like.

アミドでは、アミン基により、上記酸のOHが置換されている。アミドの例としては、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2およびCONH(CH2CH2OH)があり、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである。また、CONHSO2R2のような成分は、スルホン酸R2‐SO3Hのアミドであるとみなし得るという事実にもかかわらずカルボン酸のアミドである。また、次のアミド類もとりわけ意図する：CONSO2‐ビフェニル、CONSO2‐フェニル、CONSO2‐ヘテロアリールおよびCONSO2‐ナフチル。上記ビフェニル、フェニル、ヘテロアリールまたはナフチルは、置換しても置換されてなくてもよい。 In the amide, the OH of the acid is substituted with an amine group. Examples of amides include CON (R 2 ) 2 , CON (OR 2 ) R 2 , CON (CH 2 CH 2 OH) 2 and CONH (CH 2 CH 2 OH), where R 2 is individually H , C 1 -C 6 alkyl, phenyl, or biphenyl. Also, components such as CONHSO 2 R 2 are amides of carboxylic acids despite the fact that they can be considered to be amides of sulfonic acid R 2 —SO 3 H. The following amides are also specifically contemplated: CONSO 2 -biphenyl, CONSO 2 -phenyl, CONSO 2 -heteroaryl and CONSO 2 -naphthyl. The biphenyl, phenyl, heteroaryl or naphthyl may be substituted or unsubstituted.

Han等(Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487‐3490)は、下記に示す基が、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターであることを最近証明している。これらの基を有する化合物のHCV NS3プロテアーゼ抑制における活性は、その基をCO2Hによって置換している同様な化合物と匹敵するか或いはそれよりも優れていた。即ち、Yは、下記に示す任意の基であり得る。 Han et al. (Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 15 (2005) 3487-3490) have recently demonstrated that the groups shown below are suitable bioisosteres for carboxylic acids. The activity of these groups in inhibiting HCV NS3 protease was comparable to or better than similar compounds in which the group was replaced by CO 2 H. That is, Y can be any group shown below.

Han等に従うカルボン酸バイオイソスターCarboxylic acid bioisosteres according to Han et al.

Figure 2010519208
Figure 2010519208

また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであり得る。エーテルは、ヒドロキシルの水素が炭素によって置換されている官能基であり、例えば、Yは、CH2OCH3、CH2OCH2CH3等である。また、これらの基も、カルボン酸のバイオイソスターである。
“14個までの炭素原子”とは、カルボン酸エステルまたはアミドのカルボニル炭素、およびエーテルの‐CH2O‐C中の両炭素原子を含むY成分全体が0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14個の炭素原子を有することを意味する。
最後に、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Yは、テトラゾリル官能基であり得る。 Also, while not intending to limit the scope of the invention in any way, Y can be hydroxymethyl or an ether containing up to 14 carbon atoms thereof. Ether is a functional group in which the hydrogen of hydroxyl is replaced by carbon. For example, Y is CH 2 OCH 3 , CH 2 OCH 2 CH 3 and the like. These groups are also carboxylic acid bioisosteres.
“Up to 14 carbon atoms” means that the carbonyl carbon of the carboxylic acid ester or amide and the entire Y component including both carbon atoms in —CH 2 O—C of the ether are Means having 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 or 14 carbon atoms.
Finally, while not intending to limit the scope of the invention in any way, Y can be a tetrazolyl functional group.

従って、限定するつもりはないが、下記の構造は、何が、テトラゾリル；カルボン酸、ホスホン酸、スルホン酸、並びにそれらのエステルおよびアミド；ヒドロキシメチルおよびヒドロキシメチルのエステルを意味するかを例示している。これらの構造においては、Rは、本明細書において定義した限定を条件として、Hまたはヒドロカルビルである。
下記の各構造は、個々に意図する特定の実施態様、並びに下記の構造によって示される化合物の製薬上許容し得る塩類およびプロドラッグを示す。 Thus, without intending to be limited, the following structures illustrate what is meant by tetrazolyl; carboxylic acid, phosphonic acid, sulfonic acid, and their esters and amides; hydroxymethyl and hydroxymethyl esters. Yes. In these structures, R is H or hydrocarbyl, subject to the limitations defined herein.
Each structure below represents the specific embodiment intended individually, as well as pharmaceutically acceptable salts and prodrugs of the compounds represented by the structure below.

Figure 2010519208
Figure 2010519208

Figure 2010519208
Figure 2010519208

テトラゾリル官能基は、カルボン酸のもう１つのバイオイソスターである。非置換テトラゾリル官能基は、２つの互変異性体形を有し、水性または生物学的媒質中で急速に相互転換し得、従って、互いに等価である。これらの互変異性体を、下記に示す。   The tetrazolyl functional group is another bioisostere for carboxylic acids. Unsubstituted tetrazolyl functional groups have two tautomeric forms and can rapidly interconvert in aqueous or biological media and are therefore equivalent to each other. These tautomers are shown below.

Figure 2010519208
さらに、R2がC1〜C6アルキル、フェニルまたはビフェニルである場合、下記に示すもののような他の異性体形のテトラゾリル官能基も可能であり、非置換およびC12までのヒドロカルビル置換テトラゾリルは、用語“テトラゾリル”の範囲内に属するとみなす。
Figure 2010519208
Figure 2010519208
 In addition, when R 2 is C 1 -C 6 alkyl, phenyl or biphenyl, other isomeric forms of tetrazolyl functional groups are possible, such as those shown below, and hydrocarbyl substituted tetrazolyl up to C 12 is Considered to be within the scope of the term “tetrazolyl”.
Figure 2010519208

本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、１つの実施態様においては、Yは、CO2R2、CON(R2)2、CON(OR2)R2、CON(CH2CH2OH)2、CONH(CH2CH2OH)、CH2OH、P(O)(OH)2、CONHSO2R2、SO2N(R2)2、SO2NHR2、および下記である：

Figure 2010519208
(式中、R2は、個々に、H、C1〜C6アルキル、非置換フェニルまたは非置換ビフェニルである)。 While not intending to limit the scope of the invention in any way, in one embodiment, Y is CO 2 R 2 , CON (R 2 ) 2 , CON (OR 2 ) R 2 , CON (CH 2 CH 2 OH) 2, CONH (CH 2 CH 2 OH), CH 2 OH, P (O) (OH) 2, CONHSO 2 R 2, SO 2 N (R 2) 2, SO 2 NHR 2, and are the following :
Figure 2010519208
 Where R 2 is individually H, C 1 -C 6 alkyl, unsubstituted phenyl or unsubstituted biphenyl.

Silverman(p.30)によれば、下記に示す成分もカルボン酸のバイオイソスターである。   According to Silverman (p. 30), the components shown below are also bioisosteres of carboxylic acids.

Silvermanに従うカルボン酸バイオイソスターCarboxylic acid bioisosteres according to Silverman

Figure 2010519208
Figure 2010519208

Orlek等(J. Med. Chem. 1991, 34, 2726‐2735)は、カルボン酸に対する適切なバイオイソスターとしてのオキサジアゾール類を開示している。これらのエステル代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なムスカリン作用薬であることが証明されている。また、オキサジアゾール類は、Anderson等(Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417‐425)によって、ベンゾジアゼピンレセプターにおいて改良された生体内有効性を有するカルボキサミド代替物としても説明されている。   Orlek et al. (J. Med. Chem. 1991, 34, 2726-2735) disclose oxadiazoles as suitable bioisosteres for carboxylic acids. These ester substitutes have proven to be potent muscarinic agonists with improved metabolic stability. Oxadiazoles have also been described by Anderson et al. (Eur. J. Med. Chem. 1996, 31, 417-425) as carboxamide substitutes with improved in vivo efficacy at the benzodiazepine receptor. .

Orlek等に従うカルボン酸バイオイソスターCarboxylic acid bioisosteres according to Orlek et al.

Figure 2010519208
Figure 2010519208

Kohara等(J. Med. Chem. 1996, 39, 5228‐5235)は、テトラゾールに対する適切なバイオイソスターとしての酸性複素環を開示している。これらのカルボン酸代替物は、改良された代謝安定性を有する強力なアンジオテンシンIIレセプター拮抗薬であることが証明されている。   Kohara et al. (J. Med. Chem. 1996, 39, 5228-5235) disclose acidic heterocycles as suitable bioisosteres for tetrazole. These carboxylic acid substitutes have proven to be potent angiotensin II receptor antagonists with improved metabolic stability.

Kohara等に従うテトラゾールバイオイソスターTetrazole bioisosteres according to Kohara et al.

Figure 2010519208
Figure 2010519208

Drysdale等(J. Med. Chem. 1992, 35, 2573‐2581)は、非ペプチドCCK‐Bレセプター拮抗薬のカルボン酸擬態物を開示している。多くのこれらバイオイソスターの結合親和性は、親カルボン酸と同様である。   Drysdale et al. (J. Med. Chem. 1992, 35, 2573-2581) disclose carboxylic acid mimetics of non-peptide CCK-B receptor antagonists. The binding affinity of many of these bioisosteres is similar to the parent carboxylic acid.

Drysdale等に従うカルボン酸バイオイソスターCarboxylic acid bioisosteres according to Drysdale et al.

Figure 2010519208
Figure 2010519208

Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C-(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置きかえることができ；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置きかえることができ、1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置きかえることができる。
従って、限定するつもりはないが、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐、または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり得る。 A is — (CH 2 ) 6 —, cis —CH 2 CH═CH— (CH 2 ) 3 — or —CH 2 C≡C— (CH 2 ) 3 —, in which one or two Can be replaced by S or O; alternatively, A is — (CH 2 ) m —Ar— (CH 2 ) o —, Ar is an interarylene or heterointerarylene, and m and o Is the sum of 1, 2, 3 or 4, one -CH 2- can be replaced by S or O, and one -CH 2 -CH 2 -is -CH = CH- or -C It can be replaced by ≡C-.
Thus, while not intending to be limiting, A is, - (CH 2) 6 - , cis -CH 2 CH = CH- (CH 2 ) 3 -, or -CH 2 C≡C- (CH 2) 3 - with possible.

また、Aは、炭素のいずれかがSまたはOによって置きかえられているこれら３つの成分の１つに関連する基であり得る。例えば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、Sにより１個または２個の炭素原子が置き換えられている下記の１つ等のような成分であり得る。   A can also be a group associated with one of these three components where any of the carbons has been replaced by S or O. For example, without intending to limit the scope of the invention in any way, A can be a component such as one of the following, where one or two carbon atoms are replaced by S.

Figure 2010519208
Figure 2010519208

また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、Oにより１個または２個の炭素原子が置き換えられている下記の１つ等のような成分であり得る。   Also, while not intending to limit the scope of the invention in any way, A can be a component such as one of the following, where one or two carbon atoms are replaced by O.

Figure 2010519208
Figure 2010519208

また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、Aは、下記の１つ等のように、１個の炭素原子を置換しているOおよびもう１個の炭素原子を置換しているSを有し得る。   Also, while not intending to limit the scope of the invention in any way, A may substitute O for one carbon atom and another carbon atom, such as one below. May have S.

Figure 2010519208
Figure 2010519208

また、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、ある種の実施態様においては、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり；Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置きかえることができ、1個の‐CH2-CH2は‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置きかえることができる。換言すれば、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、
１つの実施態様においては、Aは、1) a) 1、2、3または4個のCH2成分、またはb) 0、1または2個のCH2成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐CH2‐Ar‐、‐(CH2)2‐Ar‐、‐CH=CH‐Ar‐、‐C≡C-Ar‐、‐CH2‐Ar‐CH2‐、‐CH2Ar‐(CH2)2‐、‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐CH2Ar-C≡C‐、‐(CH2)2‐Ar‐(CH2)2‐等を含み； Also, while not intending to limit the scope of the invention in any way, in certain embodiments, A is — (CH 2 ) m —Ar— (CH 2 ) o —; Ar is an interarylene Or heterointerarylene, the sum of m and o is 1, 2, 3 or 4, one -CH 2- can be replaced by S or O, and one -CH 2 -CH 2 is It can be replaced by -CH = CH- or -C≡C-. In other words, we do not intend to limit the scope of the invention in any way,
In one embodiment, A is 1) a) 1, 2, 3 or 4 CH 2 components, or b) 0, 1 or 2 CH 2 components and —CH═CH— or —C≡. C-; and, 2) Ar, for example, -CH 2 -Ar -, - ( CH 2) 2 -Ar -, - CH = CH-Ar -, - C≡C-Ar -, - CH 2 -Ar- CH 2 -, - CH 2 Ar- (CH 2) 2 -, - CH 2 Ar-CH = CH -, - CH 2 Ar-C≡C -, - (CH 2) 2 -Ar- (CH 2) 2 -Etc .;

もう１つの実施態様においては、Aは、1) a) O；および0、1、2または3個のCH2成分、またはb) O；並びに0または1個のCH2成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、2) Ar、例えば、‐O‐Ar‐、Ar‐CH2‐O‐、‐O‐Ar‐(CH2)2‐、‐OAr‐CH=CH‐、‐O‐Ar‐C≡C‐、‐O‐CH2‐Ar‐、‐O‐CH2‐Ar‐(CH2)2、‐O‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐O‐CH2Ar‐C≡C‐等を含み；或いは、
もう１つの実施態様においては、Aは、1) a) S；および0、1、2または3個のCH2成分、またはb) S；並びに0または1個のCH2成分および‐CH=CH‐または‐C≡C‐；および、
2) Ar、例えば、‐S‐Ar‐、Ar‐CH2‐S‐、‐S‐Ar‐(CH2)2‐、‐SAr‐CH=CH‐、‐S‐Ar‐C≡C‐、‐S‐CH2‐Ar‐、‐S‐CH2‐Ar‐(CH2)2、‐S‐CH2Ar‐CH=CH‐、‐S‐CH2Ar‐C≡C‐等を含む。 In another embodiment, A is 1) a) O; and 0, 1, 2 or 3 CH 2 components, or b) O; and 0 or 1 CH 2 component and —CH═CH - or -C≡C-; and, 2) Ar, e.g., -O-Ar-, Ar-CH 2 -O -, - O-Ar- (CH 2) 2 -, - OAr-CH = CH-, -O-Ar-C≡C -, - O-CH 2 -Ar -, - O-CH 2 -Ar- (CH 2) 2, -O-CH 2 Ar-CH = CH -, - O-CH 2 Ar-C≡C- etc .; or
In another embodiment, A is 1) a) S; and 0, 1, 2 or 3 CH 2 components, or b) S; and 0 or 1 CH 2 component and —CH═CH -Or -C≡C-; and
2) Ar, e.g., -S-Ar-, Ar-CH 2 -S -, - S-Ar- (CH 2) 2 -, - SAr-CH = CH -, - SAr-C≡C-, -S-CH 2 -Ar -, - S-CH 2 -Ar- (CH 2) 2, -S-CH 2 Ar-CH = CH -, - including S-CH 2 Ar-C≡C- like.

もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2、3または4であり；１個のCH2は、SまたはOによって置きかえることができ；そして、1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置きかえることができる。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、3であり；１個のCH2は、SまたはOによって置きかえることができ；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置きかえることができる。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、2であり；１個のCH2は、SまたはOによって置きかえることができ；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置きかえることができる。
もう１つの実施態様においては、mとoの和は、4であり；1個のCH2は、SまたはOによって置きかえることができ；1個の‐CH2‐CH2‐は、‐CH=CH‐または‐C≡C‐によって置きかえることができる。 In another embodiment, the sum of m and o is 2, 3 or 4; one CH 2 can be replaced by S or O; and one —CH 2 —CH 2 -Can be replaced by -CH = CH- or -C≡C-.
In another embodiment, the sum of m and o is 3; one CH 2 can be replaced by S or O; one —CH 2 —CH 2 — is —CH═ It can be replaced by CH- or -C≡C-.
In another embodiment, the sum of m and o is 2; one CH 2 can be replaced by S or O; one —CH 2 —CH 2 — is —CH═ It can be replaced by CH- or -C≡C-.
In another embodiment, the sum of m and o is 4; one CH 2 can be replaced by S or O; one —CH 2 —CH 2 — is —CH═ It can be replaced by CH- or -C≡C-.

インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンとは、分子の２つの他の部分を連結しているアリール環もしくは環系またはヘテロアリール環もしくは環系を称する、即ち、上記２つの部分は、上記環に２つの異なる環位置において結合している。インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、置換されていてもまたは置換されていなくてもよい。非置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが連結している分子の上記２つの部分以外の置換基を有さない。置換インターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンは、これらのアリーレンが連結している分子の上記２つの部分以外の置換基を有する。   Interarylene or heterointerarylene refers to an aryl ring or ring system or heteroaryl ring or ring system that connects two other parts of the molecule, ie the two parts are two different in the ring. Bonded at ring position. The interarylene or heterointerarylene may be substituted or unsubstituted. An unsubstituted interarylene or heterointerarylene has no substituents other than the above two portions of the molecule to which these arylenes are linked. A substituted interarylene or heterointerarylene has substituents other than the above two portions of the molecule to which these arylenes are linked.

１つの実施態様においては、Arは、置換または非置換のインターフェニレン、インターチエニレン、インターフリレン、インターピリジニレン、インターオキサゾリレンおよびインターチアゾリレンである。もう１つの実施態様においては、Arは、インターフェニレン(Ph)である。もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐である。本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、置換基は、４個以下の重原子を有し得る；重原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。また、特定の置換基において必要な任意の数の水素原子も含ませ得る。上記で列挙した原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記で列挙していない原子を有する任意の他の安定なカチオンも有し得る。例えば、‐OHは、‐O‐Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2‐K+塩を形成し得る。上記塩の存在し得るカチオンは、上記“４個以下の重原子”には計数しない。即ち、置換基は、ヒドロカルビル、即ち、C4までのアルキル、アルケニル、アルキニル等のような、4個までの炭素原子を有する線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルおよびそれらの組合せを含む炭素と水素のみからなる成分；C3までのヒドロカルビルオキシ、即ち‐O‐ヒドロカルビル；CO2H、SO3H、P(O)(OH)2等のような有機酸およびその塩類；CF3；F、ClまたはBrのようなハロ；ヒドロキシル；NH 2 およびC3までのアルキルアミン官能基；CN、NO2等のような他のNまたはS含有置換基等であり得る。 In one embodiment, Ar is substituted or unsubstituted interphenylene, interthienylene, interfurylene, interpyridinylene, interoxazolylene, and interthiazolylene. In another embodiment, Ar is interphenylene (Ph). In another embodiment A is — (CH 2 ) 2 —Ph—. While not intending to limit the scope of the invention in any way, substituents may have no more than 4 heavy atoms; heavy atoms may be C, N, O, S, P, in any stable combination F, Cl, Br and / or I. It can also contain any number of hydrogen atoms required for a particular substituent. In addition to the atoms listed above, the substituent may also have a metal cation or any other stable cation having an atom not listed above if the substituent is acidic and its salt form is stable. . For example, —OH can form an —O—Na + salt; alternatively, CO 2 H can form a CO 2 —K + salt. The cations that may be present in the salt are not counted in the “four or fewer heavy atoms”. That is, the substituent is a hydrocarbyl, i.e., alkyl of up to C 4, alkenyl, and carbon such, including linear, branched, or cyclic hydrocarbyl and combinations thereof having up to 4 carbon atoms such alkynyl such Components consisting only of hydrogen; hydrocarbyloxy up to C 3 , ie —O-hydrocarbyl ; organic acids and salts thereof such as CO 2 H, SO 3 H, P (O) (OH) 2 ; CF 3 ; F, halo, such as Cl or Br; hydroxyl; alkyl amine functional groups to NH 2 and C 3; CN, be a like other N or S containing substituents such as NO 2.

１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)m‐Ph‐(CH2)o‐であり；mとoの和は、1、2または3であり；１個のCH2は、SまたはOによって置きかえることができる。
もう１つの実施態様においては、Aは‐CH2‐Ar‐OCH2‐である。もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐である。もう１つの実施態様においては、Phは、1および3位置で結合しており、或いは、Aが下記に示す構造を有するときのようなm‐インターフェニレンとして知られる。

Figure 2010519208
In one embodiment, A, - (CH 2) m -Ph- (CH 2) o - a is; the sum of m and o is 1, 2 or 3; wherein one CH 2 may, Can be replaced by S or O.
In another embodiment A is —CH 2 —Ar—OCH 2 —. In another embodiment A is —CH 2 —Ph—OCH 2 —. In another embodiment, Ph is attached at the 1 and 3 positions, or is known as m-interphenylene as when A has the structure shown below.
Figure 2010519208

もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置きかえることができ；或いは、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐であり、１個のCH2はSまたはOによって置きかえることができる。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置きかえることができ；或いは、Aは、‐(CH2)2‐Ph‐である。
１つの実施態様においては、Arは、チエニルである。 In another embodiment A is — (CH 2 ) 6 —, cis —CH 2 CH═CH— (CH 2 ) 3 — or —CH 2 C≡C— (CH 2 ) 3 —, One or two carbon atoms can be replaced by S or O; alternatively, A is — (CH 2 ) 2 -Ph— and one CH 2 can be replaced by S or O.
In another embodiment A is — (CH 2 ) 6 —, cis —CH 2 CH═CH— (CH 2 ) 3 — or —CH 2 C≡C— (CH 2 ) 3 —, One or two carbon atoms can be replaced by S or O; or A is-(CH 2 ) 2 -Ph-.
In one embodiment, Ar is thienyl.

他の実施態様においては、Aは、下記の構造の１つを有する。

Figure 2010519208
In other embodiments, A has one of the following structures:
Figure 2010519208

もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2OCH2Ar‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2SCH2Ar‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)3Ar‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2O(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2S(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)6‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2C≡C‐(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐S(CH2)3S(CH2)2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)4OCH2‐である。 In another embodiment A is —CH 2 OCH 2 Ar—.
In another embodiment A is —CH 2 SCH 2 Ar—.
In another embodiment A is — (CH 2 ) 3 Ar—.
In another embodiment A is —CH 2 O (CH 2 ) 4 —.
In another embodiment A is —CH 2 S (CH 2 ) 4 —.
In another embodiment A is — (CH 2 ) 6 —.
In another embodiment A is cis —CH 2 CH═CH— (CH 2 ) 3 —.
In another embodiment A is —CH 2 C≡C— (CH 2 ) 3 —.
In another embodiment A is —S (CH 2 ) 3 S (CH 2 ) 2 —.
In another embodiment A is — (CH 2 ) 4 OCH 2 —.

もう１つの実施態様においては、Aは、シス‐CH2CH=CH‐CH2OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2CH≡CH‐CH2OCH2‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐(CH2)2S(CH2)3‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐Ph‐OCH2‐であり、Phはインターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐mPh‐OCH2‐であり、mPhはm‐インターフェニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐(CH2)4‐である。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターチエニレンである。
もう１つの実施態様においては、Aは、‐CH2‐O‐CH2‐Ar‐であり、Arは2,5‐インターフリレンである。 In another embodiment A is cis —CH 2 CH═CH—CH 2 OCH 2 —.
In another embodiment A is —CH 2 CH≡CH—CH 2 OCH 2 —.
In another embodiment A is — (CH 2 ) 2 S (CH 2 ) 3 —.
In another embodiment A is —CH 2 —Ph—OCH 2 —, and Ph is interphenylene.
In another embodiment A is —CH 2 —mPh—OCH 2 —, and mPh is m-interphenylene.
In another embodiment A is —CH 2 —O— (CH 2 ) 4 —.
In another embodiment A is —CH 2 —O—CH 2 —Ar—, and Ar is 2,5-interthienylene.
In another embodiment A is —CH 2 —O—CH 2 —Ar—, and Ar is 2,5-interfurylene.

もう１つの実施態様においては、Aは、(3‐メチルフェノキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(4‐ブチ‐2‐イニルオキシ)メチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2‐(2‐エチルチオ)チアゾール‐4‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、2‐(3‐プロピル)チアゾール‐5‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐(メトキシメチル)フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐(3‐プロピルフェニル)である。
もう１つの実施態様においては、Aは、3‐メチルフェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐(2‐エチル)フェニルである。 In another embodiment A is (3-methylphenoxy) methyl.
In another embodiment A is (4-but-2-ynyloxy) methyl.
In another embodiment A is 2- (2-ethylthio) thiazol-4-yl.
In another embodiment A is 2- (3-propyl) thiazol-5-yl.
In another embodiment A is 3- (methoxymethyl) phenyl.
In another embodiment A is 3- (3-propylphenyl).
In another embodiment A is 3-methylphenethyl.
In another embodiment A is 4- (2-ethyl) phenyl.

もう１つの実施態様においては、Aは、4‐フェネチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、4‐メトキシブチルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)フラン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(メトキシメチル)チオフェン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)フラン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、5‐(3‐プロピル)チオフェン‐2‐イルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、6‐ヘキシルである。
もう１つの実施態様においては、Aは、(Z)‐6‐ヘキセ‐4‐エニルである。 In another embodiment A is 4-phenethyl.
In another embodiment A is 4-methoxybutyl.
In another embodiment A is 5- (methoxymethyl) furan-2-yl.
In another embodiment A is 5- (methoxymethyl) thiophen-2-yl.
In another embodiment A is 5- (3-propyl) furan-2-yl.
In another embodiment A is 5- (3-propyl) thiophen-2-yl.
In another embodiment A is 6-hexyl.
In another embodiment A is (Z) -6-hex-4-enyl.

Bは、置換アリールまたはヘテロアリールである。
アリールは、フェニル、ナフチル、ビフェニル等のような芳香族環または環系である。
ヘテロアリールは、環中に１個以上のN、OまたはS原子を有するアリールである、即ち、１個以上の環炭素が、N、Oおよび/またはSによって置換されている。限定するつもりはないが、ヘテロアリールの例としては、チエニル、ピリジニル、フリル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、イミジゾールオリル(imidizololyl)、インドリル等がある。 B is substituted aryl or heteroaryl.
Aryl is an aromatic ring or ring system such as phenyl, naphthyl, biphenyl and the like.
Heteroaryl is aryl having one or more N, O or S atoms in the ring, ie one or more ring carbons are replaced by N, O and / or S. Non-limiting examples of heteroaryl include thienyl, pyridinyl, furyl, benzothienyl, benzofuryl, imidizololyl, indolyl, and the like.

アリールまたはヘテロアリールの置換基は、安定でなければならず、各々20個までの非水素原子と必然なだけの水素原子を有し得る；非水素原子は、任意の安定な組合せにおけるC、N、O、S、P、F、Cl、Brおよび/またはIである。しかしながら、組合せた全ての置換基における非水素原子の総数も、20個以下でなければならない。上記で列挙した原子以外に、置換基は、置換基が酸性でありその塩形が安定である場合、金属カチオンまたは上記で列挙していない原子を有する他の安定なカチオンも有し得る。例えば、‐OHは、‐O‐Na+塩を形成し得；或いは、CO2Hは、CO2‐K+塩を形成し得る。上記塩の存在し得るカチオンは、上記20個の非水素原子には計数しない。 Aryl or heteroaryl substituents must be stable and each may have up to 20 non-hydrogen atoms and as many hydrogen atoms as necessary; non-hydrogen atoms may be C, N in any stable combination. , O, S, P, F, Cl, Br and / or I. However, the total number of non-hydrogen atoms in all combined substituents must also be 20 or less. In addition to the atoms listed above, a substituent may also have a metal cation or other stable cation with an atom not listed above if the substituent is acidic and its salt form is stable. For example, —OH can form an —O—Na + salt; alternatively, CO 2 H can form a CO 2 —K + salt. The cations that may be present in the salt do not count to the 20 non-hydrogen atoms.

従って、本発明の範囲を如何なる形でも限定するつもりはないが、置換基は、下記であり得る：
ヒドロカルビル、即ち、アルキル、アルケニル、アルキニル等のような炭素と水素のみからなる成分、線状、枝分れまたは環状のヒドロカルビルおよびこれらの組合せを包含する；
OCH3、OCH2CH3、O‐シクロヘキシル等のようなO‐ヒドロカルビルを意味する、19個までの炭素原子のヒドロカルビルオキシ；
CH2OCH3、(CH2)2OCH(CH3)2等のような他のエーテル置換基；
S‐ヒドロカルビルおよび他のチオエーテル置換基のようなチオエーテル置換基；
CH2OH、C(CH3)2OH等のようなヒドロキシアルキルを含むヒドロカルビル‐OHを意味する、19個までの炭素原子のヒドロキシヒドロカルビル；
アセチル、プロパニル等のようなアシル、即ち、下記：

Figure 2010519208
アシルオキシ、即ち、ホルメート、アセテート、プロパノエート等のような‐O‐アシル；
NO2、CN等のような、また、NH2、NH(CH2CH3OH)、NHCH3等のようなアミノを包含する窒素置換基；
CO2H、エステル、アミド等のようなカルボニル置換基；
クロロ、フルオロ、ブロモ等のようなハロゲン；
CF3、CF2CF3等のようなフルオロカルビル；
PO3 2‐等のようなリン置換基；
S‐ヒドロカルビル、SH、SO3H、SO2‐ヒドロカルビル、SO3‐ヒドロカルビル等のようなイオウ置換基。
OH。
置換基は、同一または異なるものであり得る。 Thus, while not intending to limit the scope of the invention in any way, the substituents can be:
Including hydrocarbyl , ie, carbon and hydrogen only components such as alkyl, alkenyl, alkynyl, etc., linear, branched or cyclic hydrocarbyl and combinations thereof;
OCH 3, OCH 2 CH 3, O- refers to such O- hydrocarbyl as cyclohexyl, carbon atoms up to 19 hydrocarbyloxy;
Other ether substituents such as CH 2 OCH 3 , (CH 2 ) 2 OCH (CH 3 ) 2 etc.
Thioether substituents such as S-hydrocarbyl and other thioether substituents;
CH 2 OH, C (CH 3 ) means a hydrocarbyl -OH containing hydroxyalkyl such as 2 OH, carbon atoms up to 19 hydroxyhydrocarbyl;
Acyls such as acetyl, propanyl, etc., ie:
Figure 2010519208
 Acyloxy, ie -O-acyl such as formate, acetate, propanoate, etc .;
Nitrogen substituents such as NO 2 , CN and the like, including amino such as NH 2 , NH (CH 2 CH 3 OH), NHCH 3 and the like;
Carbonyl substituents such as CO 2 H, esters, amides, etc .;
Chloro, fluoro, halogen, such as bromo and the like;
Fluoro hydrocarbyl such as CF 3, CF 2 CF 3;
A phosphorus substituent such as PO 3 2- ;
Sulfur substituents such as S-hydrocarbyl, SH, SO 3 H, SO 2 -hydrocarbyl, SO 3 -hydrocarbyl and the like.
OH.
The substituents can be the same or different.

１つの実施態様においては、Bは、1、2または3個の置換基を有するフェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bの少なくとも1個の置換基は、C1‐3アルキル、ClまたはFである。
もう１つの実施態様においては、Bの置換基の全てが、C1‐3アルキル、Cl、Fまたはヒドロキシアルキルである。 In one embodiment, B is phenyl with 1, 2 or 3 substituents.
In another embodiment, at least one substituent of B is C 1-3 alkyl, Cl or F.
In another embodiment, all of the substituents of B are C 1-3 alkyl, Cl, F or hydroxyalkyl.

置換アリールまたはヘテロアリールは、その環または環系が担持する限りの置換基を有し得、置換基は同一または異なるものであり得る。従って、例えば、アリール環またはヘテロアリール環は、クロロとメチル；メチル、OHおよびF；CN、NO2およびエチル等によって置換し得、本開示に照らして可能性のある任意の考えられる置換基または置換基の組合せを含み得る。
また、置換アリールまたは置換ヘテロアリールは、1個以上の環が芳香族であり、1個以上の環が芳香族ではない二環式または多環式環系も含む。例えば、インダノニル、インダニル、インダノリル、テトラロニル等は、置換アリールであり、また、置換フェニルでもある。このタイプの多環式環系においては、非芳香環ではない芳香環または芳香族複素環は、分子の残余、即ち、Bではない分子部分に結合していなければならない。換言すれば、本明細書において‐B(‐は結合である)を示すいずれの構造においても、その結合は、芳香族環への直接結合である。 A substituted aryl or heteroaryl can have as many substituents as the ring or ring system carries, and the substituents can be the same or different. Thus, for example, an aryl or heteroaryl ring can be substituted with chloro and methyl; methyl, OH and F; CN, NO 2, ethyl, and the like, and any possible substituents in light of this disclosure or Combinations of substituents can be included.
Substituted aryl or substituted heteroaryl also includes bicyclic or polycyclic ring systems in which one or more rings are aromatic and one or more rings are not aromatic. For example, indanonyl, indanyl, indanolyl, tetralonyl and the like are substituted aryl and substituted phenyl. In this type of polycyclic ring system, an aromatic or aromatic heterocycle that is not a non-aromatic ring must be attached to the rest of the molecule, ie a molecular moiety that is not B. In other words, in any structure herein designated -B (-is a bond), the bond is a direct bond to an aromatic ring.

ヒドロカルビルは、限定するものではないが、下記のもののような炭素と水素のみからなる成分である：
１．二重または三重炭素‐炭素結合を含有しないヒドロカルビルであるアルキル；アルキルとしては、限定するものではないが、下記がある：
線状アルキル、環状アルキル、枝分れアルキル、およびこれらの組合せ；
限定するものではないが、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、n‐プロピル等のような、１個、2個または3個の炭素原子を有するアルキルを称するC1‐3アルキル；
限定するものではないが、メチル、エチル、各プロピル異性体、シクロプロピル、各ブチル異性体、シクロブチル、各ペンチル異性体、シクロペンチル、各ヘキシル異性体、シクロヘキシル等のような、1個、2個、3個、4個、5個または6個の炭素原子を有するアルキルを称するC1‐6アルキル；
これらの用語の組合せも可能であり、その意味は、当業者にとって自明であろう；例えば、C1‐6線状アルキルは、線状でもあるC1‐6アルキルを称する；
２．１個以上の炭素‐炭素二重結合を含有するヒドロカルビルであるアルケニル；アルケニルとしては、限定するものではないが、下記がある：
線状アルケニル、環状アルケニル、枝分れアルケニル、およびこれらの組合せ；
1個、2個、3個またはそれ以上の炭素‐炭素二重結合を有するアルケニル；
３．１個以上の炭素‐炭素三重結合を含有するヒドロカルビルであるアルキニル；アルキニルとしては、限定するものではないが、下記がある：
線状アルキニル、環状アルキニル、枝分れアルキニル、およびこれらの組合せ；
1、2、3個またはそれ以上の炭素‐炭素二重結合を有するアルキニル；
４．アリール、但し、環中または置換基としてのいずれであってもヘテロ原子を含有しないことを条件とする；および、
５．上記の任意の組合せ。 Hydrocarbyl is a component consisting only of carbon and hydrogen such as, but not limited to:
1. Alkyl, a hydrocarbyl that does not contain double or triple carbon-carbon bonds; alkyl includes, but is not limited to:
Linear alkyl, cyclic alkyl, branched alkyl, and combinations thereof;
C 1-3 alkyl referring to alkyl having 1, 2 or 3 carbon atoms, such as, but not limited to, methyl, ethyl, isopropyl, cyclopropyl, n-propyl, and the like;
One, two, such as, but not limited to, methyl, ethyl, propyl isomers, cyclopropyl, butyl isomers, cyclobutyl, pentyl isomers, cyclopentyl, hexyl isomers, cyclohexyl, etc. C 1-6 alkyl referring to alkyl having 3, 4, 5 or 6 carbon atoms;
Combinations of these terms are also possible and their meaning will be apparent to those skilled in the art; for example, C 1-6 linear alkyl refers to C 1-6 alkyl, which is also linear;
2.1 Alkenyl, a hydrocarbyl containing one or more carbon-carbon double bonds; alkenyl includes, but is not limited to:
Linear alkenyl, cyclic alkenyl, branched alkenyl, and combinations thereof;
Alkenyl having 1, 2, 3 or more carbon-carbon double bonds;
3. Alkynyl, a hydrocarbyl containing one or more carbon-carbon triple bonds; alkynyl includes, but is not limited to:
Linear alkynyl, cyclic alkynyl, branched alkynyl, and combinations thereof;
Alkynyl having 1, 2, 3 or more carbon-carbon double bonds;
4). Aryl, provided that it contains no heteroatoms, either in the ring or as a substituent; and
5). Any combination of the above.

C1‐6ヒドロキシアルキルは、1、2、3、4、5または6個の炭素原子を有するヒドロキシアルキルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フェニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換チエニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ナフチルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換フリルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ピリジニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換ベンゾチエニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換インダニルである。
もう１つの実施態様においては、Bは、置換または非置換テトラロニルである。 C 1-6 hydroxyalkyl is a hydroxyalkyl having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms.
In another embodiment B is substituted or unsubstituted phenyl.
In another embodiment B is substituted or unsubstituted thienyl.
In another embodiment B is substituted or unsubstituted naphthyl.
In another embodiment B is substituted or unsubstituted furyl.
In another embodiment B is substituted or unsubstituted pyridinyl.
In another embodiment B is substituted or unsubstituted benzothienyl.
In another embodiment B is substituted or unsubstituted indanyl.
In another embodiment B is substituted or unsubstituted tetralonyl.

もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3、4または5個の置換基を有し；各置換基は、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素、酸素またはイオウ原子を有し、置換基全部は、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個の臭素原子；0、1、2または3個の酸素原子；0、1、2または3個のイオウ原子；0、1、2または3個の窒素原子および0〜24個の水素原子からなる。
もう１つの実施態様においては、Bは、1、2、3、4または5個の置換基を有し；各置換基は、1個以上の炭素、フッ素、塩素、臭素または酸素原子を有し、置換基全部は、まとめると、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子；0、1、2、3、4、5、6、7、8または9個のフッ素原子；0、1、2または3個の塩素原子；0、1、2または3個の臭素原子；および、0、1、2または3個の酸素原子および0〜24個の水素原子からなる。 In another embodiment, B has 1, 2, 3, 4 or 5 substituents; each substituent has one or more carbon, fluorine, chlorine, bromine, oxygen or sulfur atoms. And all substituents are collectively 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms; 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 , 7, 8 or 9 fluorine atoms; 0, 1, 2 or 3 chlorine atoms; 0, 1, 2 or 3 bromine atoms; 0, 1, 2 or 3 oxygen atoms; 0, 1 , 2 or 3 sulfur atoms; consisting of 0, 1, 2 or 3 nitrogen atoms and 0 to 24 hydrogen atoms.
In another embodiment, B has 1, 2, 3, 4 or 5 substituents; each substituent has one or more carbon, fluorine, chlorine, bromine or oxygen atoms , All substituents are collectively 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms; 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 8 or 9 fluorine atoms; 0, 1, 2 or 3 chlorine atoms; 0, 1, 2 or 3 bromine atoms; and 0, 1, 2 or 3 oxygen atoms and 0 to 24 Consists of hydrogen atoms.

もう１つの実施態様においては、Bは、式CaHbOcの置換基を有し；式中、aは、0、1、2、3、4、5、6、7、8または9であり；bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18または19であり；そして、cは、0、1、2または3である。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有する1、2、3または4個のアルキル置換基を有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、ヒドロキシアルキル置換基を有し；該ヒドロキシアルキル置換基は、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子と1または2個のヒドロキシ成分とを有する。
もう１つの実施態様においては、Bは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個の炭素原子を有するアルキル置換基を有する。 In another embodiment B has a substituent of formula C a H b O c ; wherein a is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 or 9 B is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 or 19; and c is 0, 1, 2 or 3.
In another embodiment B is 1, 2, 3 or 4 alkyl substituents having 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms. Have
In another embodiment B has a hydroxyalkyl substituent; the hydroxyalkyl substituent is 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbons. It has an atom and one or two hydroxy components.
In another embodiment B has an alkyl substituent having 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10 carbon atoms.

Bの有用な成分の例を下記に示す。各々を、個々に、１つの実施態様として意図する。

Figure 2010519208
Examples of useful components of B are shown below. Each is individually contemplated as one embodiment.
Figure 2010519208

Figure 2010519208
Figure 2010519208

Figure 2010519208
Figure 2010519208

Figure 2010519208
Figure 2010519208

Figure 2010519208
Figure 2010519208

上記の実施態様において、xは5、6または7であり、y＋zは2x＋1である。
１つの実施態様においては、xは5であり、y＋zは11である。
もう１つの実施態様においては、xは6であり、y＋zは13である。
もう１つの実施態様においては、xは7であり、y＋zは15である。 In the above embodiment, x is 5, 6 or 7, and y + z is 2x + 1.
In one embodiment, x is 5 and y + z is 11.
In another embodiment, x is 6 and y + z is 13.
In another embodiment, x is 7 and y + z is 15.

化合物、置換基、成分、またはあり得る構造的特徴は、これらが化合物を室温で通常の大気条件下に少なくとも12時間単離するのに十分に安定である場合或いはこれらが本明細書において開示する少なくとも１つの使用において有用であるように十分に安定である場合に安定である。
芳香族なる用語は、当該技術において一般的に理解されている意味を称する、即ち、この用語は、4N＋2のリング電子(例えば、2、6、10個等)を有する不飽和の十分に共役した環を称する。従って、フェニル、ピリジニル、チエニル、フリル等は、芳香族である。アリールは、芳香族である成分である。
重原子は、水素ではない原子である。 A compound, substituent, component, or possible structural feature is disclosed if they are stable enough to isolate the compound at room temperature under normal atmospheric conditions for at least 12 hours or as disclosed herein. Stable when sufficiently stable to be useful in at least one use.
The term aromatic refers to the meaning generally understood in the art, i.e., the term is unsaturated fully conjugated with 4N + 2 ring electrons (eg, 2, 6, 10, etc.). Refers to a ring. Thus, phenyl, pyridinyl, thienyl, furyl, etc. are aromatic. Aryl is a component that is aromatic.
A heavy atom is an atom that is not hydrogen.

製薬上許容し得る塩は、親化合物の活性を保持し、且つ、親化合物と比較して、投与する対象者に対してまた投与するのに関連して何らさらなる有害なまたは厄介な作用を与えない任意の塩である。また、製薬上許容し得る塩は、酸、他の塩、または酸もしくは塩に転換するプロドラッグの投与の結果として生体内で生じ得る任意の塩も称する。有用な塩の例としては、限定するものではないが、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩等がある。
特に断らない限り、化合物に関する説明は、開示した構造体の製薬上許容し得る塩およびプロドラッグを包含するものと広く解釈すべきである。 A pharmaceutically acceptable salt retains the activity of the parent compound and provides any additional detrimental or nuisance effects to the subject to whom it is administered and relative to administration, as compared to the parent compound. There is no any salt. A pharmaceutically acceptable salt also refers to any salt that can occur in vivo as a result of administration of an acid, other salt, or prodrug that converts to an acid or salt. Examples of useful salts include, but are not limited to, sodium salts, potassium salts, calcium salts, ammonium salts, and the like.
Unless otherwise stated, descriptions of compounds should be broadly interpreted as encompassing pharmaceutically acceptable salts and prodrugs of the disclosed structures.

立体化学特性が明確に示されていない限り、構造体は、純粋または任意の可能性ある混合物中双方の全ての可能性ある立体異性体を包含するものとする。具体的には、下記の構造において示す立体化学特性を有する化合物を意図する。   Unless stereochemical properties are clearly indicated, a structure is intended to encompass both all possible stereoisomers in pure or any possible mixture. Specifically, compounds having the stereochemical characteristics shown in the following structures are contemplated.

Figure 2010519208
Figure 2010519208

当業者であれば、ハッチ型ウェッジ/固形ウェッジ(hatched wedge/solid wegde)構造特性に関連する立体化学の意味は理解していることである。例えば、入門有機化学教本(Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63)は、“ウェッジは紙面から観察者に向かう結合を示す”、さらにハッチ型ウェッジは“観察者から後退する結合を示す”と説明している。
本発明の目的においては、“治療する”“処置する”または“治療”とは、化合物、組成物、治療活性剤または薬物の、疾患または他の望ましくない症状の診断、治療、緩和、治療、予防における使用を称する。 Those skilled in the art understand the implications of stereochemistry related to hatched / solid wedge structural properties. For example, an introductory organic chemistry textbook (Francis A. Carey, Organic Chemistry, New York: McGraw-Hill Book Company 1987, p. 63) states that “the wedge shows the bond from the paper to the viewer”, and the hatch-type wedge is “Indicates a bond retreating from the observer”.
For the purposes of the present invention, “treat”, “treat” or “treatment” means diagnosis, treatment, alleviation, treatment of a disease or other undesirable condition of a compound, composition, therapeutically active agent or drug, Refers to use in prevention.

本明細書に開示する化合物は、哺乳類の緑内障または上昇眼内圧の治療用医薬品の製造において有用である。
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物を含む組成物であり、該組成物は、眼科的に許容し得る液体である。
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物を含む医薬品であり、該医薬品は、眼科的に許容し得る液体である。
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物を哺乳類に緑内障または上昇眼内圧の治療のために投与することを含む方法である。
もう１つの実施態様は、本明細書に開示する化合物含む組成物、容器、並びに上記組成物を緑内障または眼内圧上昇の治療のために哺乳類に投与するための使用説明書を含むキットである。 The compounds disclosed herein are useful in the manufacture of a medicament for the treatment of mammalian glaucoma or elevated intraocular pressure.
Another embodiment is a composition comprising a compound disclosed herein, wherein the composition is an ophthalmically acceptable liquid.
Another embodiment is a medicament comprising a compound disclosed herein, wherein the medicament is an ophthalmically acceptable liquid.
Another embodiment is a method comprising administering to a mammal a compound disclosed herein for the treatment of glaucoma or elevated intraocular pressure.
Another embodiment is a kit comprising a composition comprising a compound disclosed herein, a container, and instructions for administering the composition to a mammal for the treatment of glaucoma or elevated intraocular pressure.

本明細書に開示した化合物のような化合物を眼科および他の製薬製剤用に調合する方法は、当該技術において周知である。例えば、2006年9月18日に出願された米国特許出願第10/599,046号(本明細書に参考として合体させる)は、典型的な調合方法を記載している。   Methods for formulating compounds such as those disclosed herein for ophthalmic and other pharmaceutical formulations are well known in the art. For example, US patent application Ser. No. 10 / 599,046 filed Sep. 18, 2006 (incorporated herein by reference) describes a typical formulation method.

合成方法Synthesis method
スキーム１Scheme 1

Figure 2010519208
Figure 2010519208

本明細書に開示した化合物を製造する多くの可能性ある方法が存在するけれども、１つの有力な一般的な方法を上記のスキーム１に概略している。クロロメチルアリール化合物Cl‐CH2‐Bを、塩基を使用して化合物Iの窒素に付加させて、化合物IIを形成する。これらの化合物の多くは商業的に入手可能であり、より多くは、当該技術において既知の方法を使用して、商業的に入手可能な化合物から容易に調製し得る。他のハロメチルアリール化合物、並びにトリフラート、トシレート等のような他の離脱基も使用し得る。その後、化合物IIを、‐CH2‐OTBS基をAに転換することによって特許請求する化合物に転換することができる。この転換を実施する多くの方法が当該技術において公知である。例えば、米国特許出願第10/599,046号は、種々のA基を有する所望化合物を得るように適応化し得る手順を記載している。 Although there are many possible methods for preparing the compounds disclosed herein, one potential general method is outlined in Scheme 1 above. The chloromethyl aryl compound Cl—CH 2 —B is added to the nitrogen of compound I using a base to form compound II. Many of these compounds are commercially available, and many can be readily prepared from commercially available compounds using methods known in the art. Other halomethylaryl compounds, as well as other leaving groups such as triflate, tosylate and the like may be used. Compound II can then be converted to the claimed compound by converting the —CH 2 —OTBS group to A. Many methods for performing this conversion are known in the art. For example, US patent application Ser. No. 10 / 599,046 describes a procedure that can be adapted to obtain desired compounds having various A groups.

スキーム２は、調製する１つの典型的な化合物(５)の合成を説明している。
スキーム２

Figure 2010519208
Scheme 2 illustrates the synthesis of one exemplary compound (5) to be prepared.
Scheme 2
Figure 2010519208

(R)‐5‐(((1‐(3,5‐ジクロロベンジル)‐5‐オキソピロリジン‐2‐イル)メトキシ)メチル)チオフェン‐2‐カルボン酸(５)
工程１：２を得るための１のAによるアルキル化
水素化ナトリウム(40mgの油中60%分散液、1.0ミリモル)を、DMF(5mL)中の１(200mg、0.87ミリモル)の溶液に添加した。室温で30分後、DMF(3.7mL)中のA (Acros Chemical社から商業的に入手可能；187mg、0.96ミリモル)の溶液を、次いで、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(32mg、0.087ミリモル)を添加した。混合物を40℃で18時間加熱し、その後、室温に冷却した。混合物をEtOAc (50mL)と水(50mL)間に分配させた。相を分離し、水相をEtOAc (2×20mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を塩水(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を12gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、70mg (21％)の２を得た。 (R) -5-(((1- (3,5-dichlorobenzyl) -5-oxopyrrolidin-2-yl) methoxy) methyl) thiophene-2-carboxylic acid (5)
Step 1: Sodium alkylated hydride according to A to obtain 2 (40 mg 60% dispersion in oil, 1.0 mmol) was added to a solution of 1 (200 mg, 0.87 mmol) in DMF (5 mL). . After 30 minutes at room temperature, a solution of A (commercially available from Acros Chemical Company; 187 mg, 0.96 mmol) in DMF (3.7 mL) was added followed by tetrabutylammonium iodide (32 mg, 0.087 mmol). . The mixture was heated at 40 ° C. for 18 hours and then cooled to room temperature. The mixture was partitioned between EtOAc (50 mL) and water (50 mL). The phases were separated and the aqueous phase was extracted with EtOAc (2 × 20 mL). The combined organic phase was washed with brine (50 mL), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by flash column chromatography on 12 g silica gel (hexane → EtOAc, gradient) to give 70 mg (21%) of 2.

工程２：３を得るための２の脱保護
フッ化テトラブチルアンモニウム(2.54mLのTHF中1.0M溶液、0.54ミリモル)を、室温のTHF (1.0mL)中の２(70mg、0.18ミリモル)の溶液に添加した。室温で18時間後、混合物をEtOAc (15mL)で希釈し、水(2×15mL)と塩水(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、40mg (81％)の３を得た。 Step 2: Two deprotected tetrabutylammonium fluorides (2.54 mL of a 1.0 M solution in THF, 0.54 mmol) to give 3 was added to a solution of 2 (70 mg, 0.18 mmol) in THF (1.0 mL) at room temperature. Added to. After 18 hours at room temperature, the mixture was diluted with EtOAc (15 mL), washed with water (2 × 15 mL) and brine (10 mL), dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by flash column chromatography on 4 g of silica gel (hexane → EtOAc, gradient) to give 40 mg (81%) of 3.

工程３：４を得るための３のBによるアルキル化
水素化ナトリウム(9mgの油中60%分散液、0.23ミリモル)を、0℃のDMF (0.36mL)中の３(40mg、0.15ミリモル)の溶液に添加した。混合物を室温に温めた。室温で30分後、DMF(0.36mL)中のB(2006年6月14日に出願された米国仮特許出願第60/804,680号(本明細書に参考として合体させる)参照；29mg、0.12ミリモル)の溶液を添加した。10分後、反応物を水(10mL)とCH2Cl2 (20mL)間に分配させた。相を分離し、水相をCH2Cl2 (2×10mL)で抽出した。混ぜ合せた有機相を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残留物を4gのシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン→EtOAc、勾配)により精製して、20mg (38％)の４を得た。 Step 3: Sodium alkyl hydride according to 3B to obtain 4 (9 mg 60% dispersion in oil, 0.23 mmol) was added 3 (40 mg, 0.15 mmol) in 0 ° C. DMF (0.36 mL). Added to the solution. The mixture was warmed to room temperature. After 30 minutes at room temperature, see B in DMF (0.36 mL) (U.S. Provisional Patent Application No. 60 / 804,680 filed 14 June 2006, incorporated herein by reference); 29 mg, 0.12 mmol ) Was added. After 10 minutes, the reaction was partitioned between water (10 mL) and CH 2 Cl 2 (20 mL). The phases were separated and the aqueous phase was extracted with CH 2 Cl 2 (2 × 10 mL). The combined organic phase was dried (MgSO 4 ), filtered and concentrated in vacuo. The crude residue was purified by flash column chromatography on 4 g silica (hexane → EtOAc, gradient) to give 20 mg (38%) of 4.

工程４：５を得るための４の鹸化
水酸化リチウム(0.30mLの水中1.0M溶液、0.30ミリモル)溶液を、THF(0.20mL)中の４(20mg、0.047ミリモル)の溶液に添加した。混合物を10%HCL (5mL)とEtOAc (5mL)間に分配させた。相を分離し、水相をEtOAc (2×5mL)で抽出した。混ぜ合せた抽出物を塩水(5mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空中で濃縮した。
粗残留物を4gのシリカ上でのフラッシュカラムクロマトグラフィー(10％MeOH/CH2Cl2)により精製して、11mg (57%)の５を得た。 Step 4: A solution of 4 saponified lithium hydroxide (0.30 mL of a 1.0 M solution in water, 0.30 mmol) to give 5 was added to a solution of 4 (20 mg, 0.047 mmol) in THF (0.20 mL). The mixture was partitioned between 10% HCL (5 mL) and EtOAc (5 mL). The phases were separated and the aqueous phase was extracted with EtOAc (2 × 5 mL). The combined extracts were washed with brine (5 mL), dried (Na 2 SO 4 ), filtered and concentrated in vacuo.
The crude residue was purified by flash column chromatography on 4 g silica (10% MeOH / CH 2 Cl 2 ) to give 11 mg (57%) of 5.

生体外試験
2006年10月26日に出願された米国特許出願第11/553,143号(本明細書に参考として合体させる)は、下記の表の生体外データを得るのに使用する方法を記載している。 In vitro test
US patent application Ser. No. 11 / 553,143, filed Oct. 26, 2006 (incorporated herein by reference), describes a method used to obtain in vitro data in the following table.

Figure 2010519208
Figure 2010519208

Claims (9)

下記の式を有する化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
Figure 2010519208
 (式中、Yは、有機酸官能基またはその14個までの炭素原子を含むアミドもしくはエステルであるか；或いは、Yは、ヒドロキシメチルまたはその14個までの炭素原子を含むエーテルであるか；或いは、Yは、テトラゾリル官能基であり；
Aは、‐(CH2)6‐、シス‐CH2CH=CH‐(CH2)3‐または‐CH2C≡C‐(CH2)3‐であり、これらにおいて、１個または２個の炭素原子はSまたはOによって置きかえることができ；或いは、Aは、‐(CH2)m‐Ar‐(CH2)o‐であり、Arはインターアリーレンまたはヘテロインターアリーレンであり、mとoの和は1、2、3または4であり、1個の‐CH2‐はSまたはOによって置きかえることができ、1個の‐CH2‐CH2‐は‐CH=CH‐または‐C≡C−によって置きかえることができ；そして、
Bは、置換アリールまたはヘテロアリールである)。 A compound having the formula: or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure 2010519208
 (Wherein Y is an organic acid functional group or an amide or ester thereof containing up to 14 carbon atoms; or Y is hydroxymethyl or an ether containing up to 14 carbon atoms thereof; Alternatively, Y is a tetrazolyl functional group;
A is — (CH 2 ) 6 —, cis —CH 2 CH═CH— (CH 2 ) 3 — or —CH 2 C≡C— (CH 2 ) 3 —, in which one or two Can be replaced by S or O; alternatively, A is — (CH 2 ) m —Ar— (CH 2 ) o —, Ar is an interarylene or heterointerarylene, and m and o Is the sum of 1, 2, 3 or 4, one -CH 2- can be replaced by S or O, and one -CH 2 -CH 2 -is -CH = CH- or -C≡ Can be replaced by C-; and
B is substituted aryl or heteroaryl). 下記の式を有する請求項１記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
Figure 2010519208
 (式中、点線は、結合の存在または不存在を示し；そして、
Gは、‐CH‐、‐CH2‐、OまたはSである)。 The compound of claim 1 having the following formula, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure 2010519208
 (Where the dotted line indicates the presence or absence of a bond; and
G is —CH—, —CH 2 —, O or S). Gが、Oである、請求項２記載の化合物。   The compound of claim 2, wherein G is O. Gが、‐CH2‐である、請求項２記載の化合物。 The compound according to claim 2 , wherein G is —CH 2 —. Bが、置換フェニルである、請求項１または２記載の化合物。   The compound according to claim 1 or 2, wherein B is substituted phenyl. Bが、ジクロロフェニルである、請求項５記載の化合物。   6. A compound according to claim 5, wherein B is dichlorophenyl. 下記の式を有する請求項２記載の化合物、またはその製薬上許容し得る塩：
Figure 2010519208
 (式中、Raは、H、1〜6個の炭素原子を有するアルキル、またはフェニルである)。 The compound of claim 2 having the following formula, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
Figure 2010519208
 (Wherein R a is H, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or phenyl). 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物を、必要とする哺乳類に投与することを含む緑内障または上昇眼内圧の治療方法。   A method for treating glaucoma or elevated intraocular pressure comprising administering the compound of any one of claims 1 to 7 to a mammal in need thereof. 請求項１〜７のいずれか１項記載の化合物の、緑内障または上昇眼内圧の治療用医薬品の製造における使用。   Use of a compound according to any one of claims 1 to 7 in the manufacture of a medicament for the treatment of glaucoma or elevated intraocular pressure.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0820410A2 (en) * 2007-10-23 2015-05-19 Allergan Inc Therapeutic Substituted Lactans

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030114491A1 (en) * 2001-10-27 2003-06-19 Youseung Kim Pyrrolidinone derivatives, their preparation and pharmaceutical composition comprising the same
WO2003074483A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 8-azaprostaglandin derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
WO2003097596A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-27 Allergan, Inc. 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
WO2003103604A2 (en) * 2002-06-01 2003-12-18 Applied Research Systems Ars Holding N.V Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof
WO2004037813A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Merck Frosst Canada & Co. Pyrrolidin-2-on derivatives as ep4 receptor agonists
JP2004521954A (en) * 2001-07-16 2004-07-22 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Prostaglandin analogs as EP4 receptor agonists
US20060205800A1 (en) * 2004-12-10 2006-09-14 Yariv Donde Therapeutic Compounds
WO2006098918A2 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1901763A4 (en) 2005-03-09 2009-10-21 Roger Williams Hospital Thyrotropin-releasing hormone analogs and method of use
WO2007109578A2 (en) 2006-03-20 2007-09-27 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as prostaglandin ep2 agonists

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004521954A (en) * 2001-07-16 2004-07-22 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Prostaglandin analogs as EP4 receptor agonists
US20030114491A1 (en) * 2001-10-27 2003-06-19 Youseung Kim Pyrrolidinone derivatives, their preparation and pharmaceutical composition comprising the same
WO2003074483A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 8-azaprostaglandin derivative compounds and drugs containing the compounds as the active ingredient
WO2003097596A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-27 Allergan, Inc. 8-azaprostaglandin analogs as agents for lowering intraocular pressure
WO2003103604A2 (en) * 2002-06-01 2003-12-18 Applied Research Systems Ars Holding N.V Gamma lactams as prostaglandin agonists and use thereof
WO2004037813A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-06 Merck Frosst Canada & Co. Pyrrolidin-2-on derivatives as ep4 receptor agonists
US20060205800A1 (en) * 2004-12-10 2006-09-14 Yariv Donde Therapeutic Compounds
WO2006098918A2 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Allergan, Inc. Substituted gamma lactams as therapeutic agents

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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