JP2010517031A - 分析装置及び方法 - Google Patents
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Abstract
錠剤についての溶解の分析を行うことの方法であって、その方法は、40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有する放射で錠剤を照射すること、錠剤を通じて透過させられてきたものである又はそれによって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること、錠剤のコーティング層の密度の指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定すること、及び前記されたパラメーターから錠剤の溶解特性についての情報を決定することを含むものである。
Description
本発明は、テラヘルツ放射を使用することで薬学的な錠剤を調査すること及びイメージングすることの分野に関係する。より具体的には、本発明は、パルス化されたテラヘルツ放射を使用することでこのような錠剤を調査すること及びイメージングすることの分野に関係する。
テラヘルツの技術は、活性な薬学的な処方成分(API)及び賦形剤(フィラー)を含有するものである薬学的な錠剤の化学的な及び/又は構造的な特徴の最初の非破壊的なイメージングを可能にする。
錠剤又は他の投薬の形態のコーティング及びコアの構造的な及び化学的な特徴は、錠剤を設計すること及び製造することにおいて使用されたパラメーターに頻繁に決定的に依存性のものである。しかしながら、存在するものである分析技術では、錠剤を破壊すること無しに名目上で同一の化学的な処方成分又は構成要素の錠剤を区別することができるものであることは、事実上は不可能なことであるが、しかし、それらは、異なるプロセス・パラメーターを使用することで製作されてきたものである。
薬学的な生産物の生物学的利用能(体による薬物の吸収の率及び付随するものである投与の形態の治療的な効能)は、通常では溶解の研究によって査定されたものである。現行の溶解の研究は、浴における錠剤又は他の投与の形態を溶解させること及び高速液体クロマトグラフィー(HPLC)又はどのように錠剤が溶解するかを研究するための関係付けられた技術を使用することを伴う。これの技術は、二つの主要な不都合を有する。それは、時間を消費することであると共に、また、錠剤は、試験を行う為には破壊されたものでなければならないことである。
テラヘルツ分析を使用することによって、溶解の研究を行うための時間は、テラヘルツ放射を使用することで試料をイメージングすることに要するところの時間にまで低減されたものであることができる。さらに、これの技術は、完全に非破壊的なものであるが、それは、錠剤の直接的な測定を可能にするが、それらは、その次に分配させられたものであることができる。他の言葉では、THz分析は、多数の錠剤を、臨床的な試行における又はそれらの溶解プロフィールを決定するための市場における使用の直前に、スクリーニングすることの方法を提供する。非破壊的なテラヘルツ・イメージを使用することで溶解プロフィールを予想することの能力は、ノンコンプライアンスを回避する、開発を加速させる、及び生産物の質を改善するための仕様内の生産物の性能の設計及び維持を包含するものである多様な利点に至る。
これの方法は、また、米国の食品医薬品局及び他の国における同等の規制の機関への新たな薬物の申請内におけるTHzイメージの包含:を包含するものである、投与の形態の専有の本性のみならず患者の安全を保証すること及び保護することのための新たな方法を開拓するが、それによって、薬物の効能を保証することを助けるための段階を加えるもの並びに知られた及び好都合の溶解の性質に相関させられたものであるところの投与の形態のテラヘルツ・イメージに基礎が置かれた投与の形態の所有権又は専有の適用範囲を確保するものである。
発明者は、錠剤のコーティングの密度が、溶解特性に重要なものであることを発見してきたものである。
第一の態様において、本発明は、錠剤についての溶解分析を行うことの方法を提供するが、方法は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものである放射で錠剤を照射すること;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
錠剤のコーティング層の密度の指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定すること;及び
前記されたパラメーターから錠剤の溶解特性についての情報を決定すること
:を含むものである。
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものである放射で錠剤を照射すること;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
錠剤のコーティング層の密度の指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定すること;及び
前記されたパラメーターから錠剤の溶解特性についての情報を決定すること
:を含むものである。
放射は、パルス化された又はCWの放射であることがある。本発明の全ての態様において、好ましくは、THz放射は、40GHzから10THzまでの、より好ましくは、50GHzから5THzまでの、範囲にあるものである。
密度の指示的なものであるところの一つのパラメーターは、錠剤のコーティングの厚さである。錠剤のコーティングの厚さは、錠剤のコーティングを通じた放射の飛行の時間から導かれたものであることがある。錠剤のコーティングの厚さについての正確な値は、錠剤のコーティングを通じた放射の飛行の時間を、厚さの値へ、変換するための屈折率を使用することによって導かれたものであることができる。屈折率は、反射させられたTHz放射のピークの高さから測定されたものであることがある。
錠剤のコーティングの重量は、また、錠剤のコーティングの厚さから密度を決定する為に測定されたものであることがある。それの自身における重量が、溶解の信頼性のあるインジケーターであるというものではないことは、留意されたことであるべきである。しかしながら、より厚い錠剤のコーティングが、信頼性のあるように、より低い密度を、及び、よって、より速い溶解を、指示するため、それの自身における錠剤の厚さ及びそれらの自身における放射の飛行の時間が、相関の信頼性のあるインジケーターであることは、見出されてきたものである。このように、ちょうど、化学的に同一なものであるべきであるところの異なる錠剤の間における溶解特性を比較するために放射の飛行の時間又は厚さを測定することは、可能性のあることである。
錠剤の厚さは、密度の唯一のインジケーターであるというものではない。屈折率は、密度と共に変動する。屈折率は、多数の方式で決定されたものであることがある。一つの可能性のある方式は、錠剤によって反射させられた放射の最大の信号の強さからものである。典型的には、テラヘルツ電場のピークの強さ(TEFPS)は、信号の強さとして使用されたものであることになる。
このように、錠剤の外部の表面からの反射させられた信号の大きさは、屈折率、及び、よってコーティングの密度、を指示するために測定されたものであることがある。反射させられた信号の大きさは、ミラーというような完璧な反射体からの反射させられた信号の大きさで割られたものであることがある。信号は、また、測定されたものであることがあるが、それは、コーティングについての密度の情報を与えるためにコーティング及び錠剤のコアの間における界面からの反射のおかげのものである。これは、コーティング及びコアの間における界面から反射させられた信号が、錠剤の外部の表面から反射させられた信号の大きさで割られたものであるところの界面の指標として表現されたものであることがある。
第二の態様において、本発明は、錠剤についての溶解分析を行うことの方法を提供するが、方法は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものである放射で錠剤を照射すること;
錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
錠剤によって反射させられた最大の信号の強さの指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定すること;及び
前記されたパラメーターから錠剤の溶解特性についての情報を決定すること
:を含むものである。
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものである放射で錠剤を照射すること;
錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
錠剤によって反射させられた最大の信号の強さの指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定すること;及び
前記されたパラメーターから錠剤の溶解特性についての情報を決定すること
:を含むものである。
溶解特性についての情報は、密度及び溶解が要するところの時間の間における正の相関を使用することによって決定されたものである。錠剤のコーティングの厚さ又は飛行の時間が、測定されたものであるとすれば、相関は、これらのパラメーターがより低い密度のコーティングを示唆するため、負のものであることになる。
溶解特性は、平均の溶解の時間;溶解速度定数及び指定された時間における溶解:より選択された溶解パラメーターによって定義されたものであることがある。
パラメーターは、前記された錠剤における複数の点について測定されたものであることがある。パラメーターは、単一の点で測定されたものであることがある、又は、イメージは、得られたものであることがあることさえある。パラメーターは、錠剤の全体にわたったコーティングの密度についての情報を与えるために錠剤の二つの主要な対向するものである表面及び中央の帯域において測定されたものであることがある。発明者は、中央の帯域が、しばしば、錠剤の弱い部分である、よって、それの自身において又は錠剤の他の点からの測定との組み合わせでのいずれかで、中央の帯域からの信号を測定することが、好ましいことである、ことを見出してきたものである。
好適な実施形態において、錠剤は、持続させられた解放の錠剤である。
本発明は、このように第三の態様において、質の制御について使用されたものであることがあると共に、本発明は、錠剤が、十分な質のものであるがどうかを決定することの方法を提供するが、
前記された方法は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものである放射で錠剤を照射すること;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
錠剤のコーティング層の密度の指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定すること;並びに、
前記された錠剤が、予め決定された参照の値と錠剤のパラメーターを比較すること及びコーティング層の密度が前記された参照の値と比べてより低いものである前記された錠剤を拒絶することによって十分な質のものであるかどうかを決定すること、
:を含むものである。
前記された方法は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものである放射で錠剤を照射すること;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
錠剤のコーティング層の密度の指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定すること;並びに、
前記された錠剤が、予め決定された参照の値と錠剤のパラメーターを比較すること及びコーティング層の密度が前記された参照の値と比べてより低いものである前記された錠剤を拒絶することによって十分な質のものであるかどうかを決定すること、
:を含むものである。
第四の態様において、本発明は、錠剤についての溶解分析を行うことのための装置を提供するが、それは、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものである放射で錠剤を照射することのための源;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
錠剤のコーティング層の密度の指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定することのための手段;及び
前記されたパラメーターから錠剤の溶解特性についての情報を決定することのための手段
:を含むものである。
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものである放射で錠剤を照射することのための源;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
錠剤のコーティング層の密度の指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定することのための手段;及び
前記されたパラメーターから錠剤の溶解特性についての情報を決定することのための手段
:を含むものである。
源は、好ましくは、パルス化された放射の源である。
錠剤のコーティング層の密度の指示的なものであるパラメーターを決定することのための手段は、前記されたコーティング層を通じた放射の飛行の時間を決定することのための手段を含むことがある。
錠剤のコーティング層の密度の指示的なものであるパラメーターを決定することのための手段は、反射させられた放射の信号の強さを決定することのための手段を含むことがある。
装置は、錠剤の移動を可能にするためのロボットのアームを含むことがある。
第五の態様において、本発明は、錠剤についての溶解分析を行うこと又は予測することの方法を提供するが、方法は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること;
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること;及び
前記されたイメージから錠剤の溶解についての情報を引き出すこと
:を含むものである。
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること;
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること;及び
前記されたイメージから錠剤の溶解についての情報を引き出すこと
:を含むものである。
あるものは、テラヘルツを使用することで研究されたものである、及び、よって、もっともらしい溶解速度を査定する/予測することを使用する、ことができるところの多様な他の属性である。例としては、コアのインテグリティ及び密度は、API及び賦形剤の化学的な分配を変化させる。類似して、API/賦形剤の水の移入又は隔離の欠如は、好都合の溶解の性質を備えた錠剤を識別するために使用されたものであることができる。
第六の態様において、本発明は、錠剤についての溶解分析を行うこと又は予測することの方法を提供するが、方法は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること;
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること;及び
前記されたイメージから錠剤の溶解についての情報を引き出すこと
:を含むものである。
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること;
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること;及び
前記されたイメージから錠剤の溶解についての情報を引き出すこと
:を含むものである。
検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられたものであるところの、分量は、単一の深さにおける錠剤を通じたスライスとしてプロットされたものであることがある、又は、分量は、前記された錠剤の体積測定のマップを形成するために複数の深さについてプロットされたものであることがある。複数の深さについてのデータは、3Dにおいてプロットされたものであることがある、又は、それは、2D平面にマッピングされたものであることがある。例としては、各々の点についての(浸透の深さの関数として測定された)最大の界面の指標は、2D平面にプロットされたものであることがある。
好ましくは、方法は、錠剤から反射させられてきたものであるところの放射を使用することによって行われたものである。テラヘルツ分析において、特定の深さからの信号を見ることの好適な方式は、構造から反射させられてきたものであるところのパルスの遅延時間を見ることである。
錠剤が、知られた良好な溶解の性質を備えた一つの錠剤からの特定の深さで取得されたテラヘルツ・イメージを、試験されたものである錠剤のものと、比較することによって、望まれた溶解の性質を有する又はそうでないということを決定することは、可能性のあることである。試験されたものである錠剤のテラヘルツ・イメージは、知られた良好な溶解プロフィールを備えた錠剤について取得されたテラヘルツ・イメージと同じ深さで取得されたものであるべきである。
類似して、3Dの体積測定のマップは、試験の錠剤及び知られた良好な溶解プロフィールを備えた錠剤の間で比較されたものであることがある。
検出された放射の振幅は、測定されたものであることがある。あるいは、界面の指標は、使用されたものであることがある。界面の指標は、これの錠剤の予め決定された深さから反射させられた放射の振幅を測定すること及びそれを通じて放射が錠剤に入るところの錠剤の外部の界面により近くにあるものであるところの界面から反射させられた放射の振幅でそれを割ることによって計算されたものである。典型的には、前記された予め決定された深さから反射させられた放射の振幅は、それを通じて放射が最初に錠剤に入るところの錠剤の外部の界面から反射させられた放射の振幅によって割られたものである。
界面の指標は、検出された放射の振幅に関係付けられた分量の例である。他の例は、屈折率、吸収指数、及び、元来の振幅のデータの補正又は規格化を包含するが、しかし、それらに限定されたものであるというものではない。振幅それ自体は、また、研究されたものであることがある。
技術は、錠剤のコーティング層をイメージングするために使用されたものであることがある。
あるものは、例としては、溶解特性についてのさらなる情報を得るためにコーティングのパラメーターを使用することの、数多くの方式である。少数の例は、以下に与えられたもの:
・ 錠剤の表面にわたるコーティングの厚さのイメージの単純な視覚的な評価は、開始時間及び溶解プロフィールと相関させられたものであることができるであろう
・ 全体の錠剤の層の厚さ又は個々の表面を見るところのコーティングの厚さのヒストグラムは、もっともらしい溶解を予測するために使用されたものであることができるであろう
・ 全体の錠剤の表面又は個々の壁にわたるコーティングの平均の厚さを使用する
である。
・ 錠剤の表面にわたるコーティングの厚さのイメージの単純な視覚的な評価は、開始時間及び溶解プロフィールと相関させられたものであることができるであろう
・ 全体の錠剤の層の厚さ又は個々の表面を見るところのコーティングの厚さのヒストグラムは、もっともらしい溶解を予測するために使用されたものであることができるであろう
・ 全体の錠剤の表面又は個々の壁にわたるコーティングの平均の厚さを使用する
である。
あるいは、又は加えて、錠剤のコアは、イメージングされたものであることがある。溶解の性質は、イメージにおける不規則性によって指示されたものであることがある。
第七の態様において、本発明は、錠剤についての溶解分析を行うために構成された装置を提供するが、装置は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射するために構成された源;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別することのための手段;
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段;及び
前記されたイメージから錠剤の溶解についての情報を引き出すことのための手段
:を含むものである。
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射するために構成された源;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別することのための手段;
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段;及び
前記されたイメージから錠剤の溶解についての情報を引き出すことのための手段
:を含むものである。
錠剤の溶解特性を予測することに対して追加で、テラヘルツ・イメージは、また、錠剤における剥離又はキャッピングを証明するために使用されたものであることができる。錠剤は、一般には、一緒に粉末の二つの又はより多くの層を加圧することによって生産されたものである。薬学的な産業において制御された及び持続させられた解放の生産物に使用された複雑な化学的な及び構造的なマトリックスのおかげで、これらの錠剤は、大きい不整合を示すものである個々のバッチで体積において製造することが困難なことを立証してきたものである。これは、薬物が、それが意図されたものであった方式で人間の体と相互作用するものであるというものではないことがあると共に、活性な化合物の過剰に多いもの又は過剰に少ないもののいずれかが、与えられた時間の枠内で人間の系によって吸収されたものであることがある際に、深刻な問題である。
本発明は、上記の問題を扱うために開発されてきたものであると共に、第八の態様において、本発明は、錠剤における剥離及びキャッピングを研究することのための方法を提供するが、方法は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること;
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること;及び
錠剤内におけるクラック又は転位の存在を決定するために前記されたイメージを分析すること
:を含むものである。
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること;
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること;及び
錠剤内におけるクラック又は転位の存在を決定するために前記されたイメージを分析すること
:を含むものである。
好ましくは、錠剤は、反射させられたテラヘルツ放射を検出することによってイメージングされたものである。分量は、溶解の研究を参照して先に記載されたように、単一の深さについてプロットされたものであることがある。あるいは、分量は、先に記載されたように、前記された錠剤の体積測定のマップを形成するために複数の深さについてプロットされたものであることがある。
再度、界面の指標は、有用なイメージを得るためにプロットされたものであることがある。好ましくは、錠剤が、一緒に二つの粉末を加圧することによって作り出されてきたものである場合には、剥離及びキャッピングは、これらの二つの粉末の間における埋められた界面をイメージングすることによって研究されたものである。
あるものが埋められた界面にわたる界面の指標における顕著な変動であるとすれば剥離が起こることになることは、信じられたことである。一般には、界面の指標における20%と比べてより多いものである変動は、剥離をうけたものであるところの錠剤を指示することになる。
本発明の第八の態様の方法は、また、試験するものである手順で錠剤を製造することの方法に適用されたものであることがある。従って、第九の態様において、本発明は、錠剤を製造することの方法を提供するが、方法は、
埋められた界面を備えた錠剤を形成するために一緒に最も少ないときでも二つの粉末を加圧すること;
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
前記された埋められた界面からの検出された放射を識別すること;
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること;並びに、
埋められた界面が、クラックを生じさせられた又は剥離若しくは密度若しくは化学的な構成要素における大きい変化をうけたものであるかどうかを、検出された放射の振幅における変動が、指し示すかどうかを決定するために前記されたイメージを分析すること;及び、
前記された埋められた界面がクラックを生じさせられた又は剥離をうけたものであるとすれば前記された錠剤を拒絶すること
:を含むものである。
埋められた界面を備えた錠剤を形成するために一緒に最も少ないときでも二つの粉末を加圧すること;
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
前記された埋められた界面からの検出された放射を識別すること;
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること;並びに、
埋められた界面が、クラックを生じさせられた又は剥離若しくは密度若しくは化学的な構成要素における大きい変化をうけたものであるかどうかを、検出された放射の振幅における変動が、指し示すかどうかを決定するために前記されたイメージを分析すること;及び、
前記された埋められた界面がクラックを生じさせられた又は剥離をうけたものであるとすれば前記された錠剤を拒絶すること
:を含むものである。
上記の方法は、錠剤の加圧のパラメーター(適用された力、適用された力の速度、適用された力の持続時間、使用された処方)を変動させること及びテラヘルツ・イメージを検査することによってどの処方箋又はパラメーターの組みが許容可能な質の錠剤を提供するものであるかを理解することへ拡張されたものであることがある。
第十の態様において、本発明は、錠剤における剥離及びキャッピングを研究するために構成された装置を提供するが、装置は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射することのための源;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別することのための手段;
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段;及び
錠剤内におけるクラック又は転位の存在を決定するために前記されたイメージを分析することのための手段
:を含むものである。
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射することのための源;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別することのための手段;
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段;及び
錠剤内におけるクラック又は転位の存在を決定するために前記されたイメージを分析することのための手段
:を含むものである。
第十一の態様において、本発明は、錠剤を製造することのための装置を提供するが、装置は、
埋められた界面を備えた錠剤を形成するために一緒に最も少ないときでも二つの粉末を加圧することのためのプレス機;
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射することのための源;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
前記された埋められた界面からの検出された放射を識別することのための手段;
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段;並びに、
前記埋められた界面がクラックを生じさせられた又は剥離をうけたものであるかどうかを前記検出された放射の振幅における変動が指し示すかどうかを決定するために前記されたイメージを分析すること及び前記された埋められた界面がクラックを生じさせられた又は剥離をうけたものであるとすれば前記された錠剤を拒絶することのための手段;
:を含むものである。
埋められた界面を備えた錠剤を形成するために一緒に最も少ないときでも二つの粉末を加圧することのためのプレス機;
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射することのための源;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
前記された埋められた界面からの検出された放射を識別することのための手段;
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段;並びに、
前記埋められた界面がクラックを生じさせられた又は剥離をうけたものであるかどうかを前記検出された放射の振幅における変動が指し示すかどうかを決定するために前記されたイメージを分析すること及び前記された埋められた界面がクラックを生じさせられた又は剥離をうけたものであるとすれば前記された錠剤を拒絶することのための手段;
:を含むものである。
一緒に前記された粉末を加圧することのために使用されたパラメーターは、クラック、剥離、又は転位のおかげで拒絶されたものであるところの錠剤の数を低減するために変動させられたものであることがある。
テラヘルツ放射は、また、二つの錠剤における水の移入を調査するために使用されたものであることがある。
水の混入は、また、薬学的な産業に影響を及ぼすところの深刻な問題点である。水の有ることは、製造の後における及び貯蔵の間における錠剤の安定性のみならず、設計、製造すること、及び試験することの間における錠剤の溶解を伴った問題点に至る;これらの問題点は、生産物の効能及び安全性に影響を及ぼすことができる。錠剤のコアからのコーティングへの又はコーティングから表面までの水の移行は、また、重要な問題点である。破壊的な試験を行うことなく錠剤への水の移入を決定することは、困難なことである。
従って、十二の態様において、本発明は、錠剤の中への水の移入を決定することの方法を提供するが、方法は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること;
イメージを得るために複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること;及び
前記された錠剤内における高い吸収のエリアを識別することによって水の移入についての情報を引き出すこと
:を含むものである。
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること;
イメージを得るために複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること;及び
前記された錠剤内における高い吸収のエリアを識別することによって水の移入についての情報を引き出すこと
:を含むものである。
好ましくは、イメージは、入射の放射の方向に対して実質的に平行な複数の点における分量をプロットすることによって生じさせられたものである。他の言葉では、イメージは、一つの次元においてスキャンされてきたものであるところの時間のドメインのトレースを使用することによって発生させられたものである。
イメージは、また、屈折率を使用することで構築されたものであることがある。これは、入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面にイメージを生じさせることによって使用されたものであることがある。このようなイメージは、時間のドメインのトレースにおける単一の遅延時間についてのデータをプロットすることによって発生させられたものであることがある。
スペクトルの情報は、また、混入物が水であることを実証する為に決定されたものであることがある。
時間のドメインにおける分析は、また、水の移入を研究する又は検出するために使用されたものであることができる。水を含有するものである領域からの反射させられた波形の形状は、時間のドメインにおいて広いプロフィールによって特徴付けられたものである。あるいは、水が混入させられたものであることが知られた領域におけるテラヘルツ・パルスのピークの高さにおける減少は、水の量を決定するために使用されたものであることができる。
第十三の態様において、本発明は、錠剤の中への水の移入を決定することのための装置を提供するが、装置は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射することのための源;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別することのための手段;
イメージを得るために複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段;及び
前記された錠剤内における高い吸収のエリアを識別することによって水の移入についての情報を引き出すことのための手段
:を含むものである。
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射することのための源;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別することのための手段;
イメージを得るために複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段;及び
前記された錠剤内における高い吸収のエリアを識別することによって水の移入についての情報を引き出すことのための手段
:を含むものである。
錠剤を製造するものであるとき起こるところの別の問題は、コーティング又はコアにおける活性な薬学的な処方成分(API)及び/又は賦形剤が、隔離されたものになると共に凝集塊へ凝集することがあるというものである。これの凝集は、再度、試料の破壊的な試験無しに決定するために一般に可能性のあるものであるというものではない。
従って、本発明は、これの問題を扱うために開発されてきたものであると共に、第十四の態様において、錠剤内における活性な薬学的な処方成分(API)の分配及び/又は賦形剤の分配を決定することの方法を提供するが、方法は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること;
イメージを得るために複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること;
API及び/又は賦形剤が、凝集塊へと形成されてきたものである又はある領域へ隔離されてきたものであるかどうかを確立するためにイメージを検討すること
:を含むものである。
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること;
イメージを得るために複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること;
API及び/又は賦形剤が、凝集塊へと形成されてきたものである又はある領域へ隔離されてきたものであるかどうかを確立するためにイメージを検討すること
:を含むものである。
イメージは、好ましくは、反射させられた放射を使用することで構築されたものであることがある。それらは、入射の放射の方向に対して実質的に平行な点を使用することで生じさせられたものであることがある。これは、先に記載されたように、試料にわたる一つの次元における時間のドメインのトレースをスキャンすることによって達成されたものであることがある。
イメージは、また、入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における点を取得することによって発生させられた点であることがある。これは、特定の遅延時間についてのテラヘルツ波形を見ることによって達成されたものであることがある。
スペクトルの情報は、また、それらが賦形剤若しくはAPI又は二つの組み合わせであるかどうかを決定するための特定の凝集塊を研究する為に使用されたものであることがある。これは、凝集塊の領域からテラヘルツ・スペクトルを得ること及び知られたスペクトルとそれを比較することによって達成されたものであることがある。吸収及び/又は屈折率の情報の両方は、使用されたものであることができる。
第十五の態様において、本発明は、錠剤内における活性な薬学的な処方成分(API)の分配及び/又は賦形剤の分配のための装置を提供するが、装置は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射することのための源;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別することのための手段;
イメージを得るために複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段;
API及び/又は賦形剤が、凝集塊へと形成されてきたものである又はある領域へ隔離されてきたものであるかどうかを確立するためにイメージを検討することのための手段
:を含むものである。
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射することのための源;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別することのための手段;
イメージを得るために複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段;
API及び/又は賦形剤が、凝集塊へと形成されてきたものである又はある領域へ隔離されてきたものであるかどうかを確立するためにイメージを検討することのための手段
:を含むものである。
今日、ほとんど全ての薬学的な錠剤は、一緒に粉末の混合物を圧縮することによって生産されたものである。最終的な生産物の質は、物理的な形態学(混合物における粒子の粒子サイズの均一性)に重度に頼る。従って、粒子の性質をモニターする及び制御することは、望ましいことである。
大部分の薬学的な材料の粒子の大きさは、数マイクロメートルから数十マイクロメートルまでの範囲にあるものである。これは、光を散乱させることが、過剰に強いものである際に、粒子の大きさを査定するために可視の光の技術の使用を禁ずる。
本発明は、これの問題を扱うために開発されてきたものであると共に、第十六の態様に従って、錠剤内における粒子の大きさを決定することの方法を提供するが、方法は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
時間(t)とともに測定されたTHz放射の電場の振幅であるところの、ETHz samp(t)を確立するために錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で参照の試料を照射すること;
時間(t)とともに測定されたTHz放射の電場の振幅であるところの、ETHz ref(t)を確立するために参照のものを通じて透過させられてきたものである又は参照のものによって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
νが、前記周波数であるところの、消光スペクトル:
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
時間(t)とともに測定されたTHz放射の電場の振幅であるところの、ETHz samp(t)を確立するために錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で参照の試料を照射すること;
時間(t)とともに測定されたTHz放射の電場の振幅であるところの、ETHz ref(t)を確立するために参照のものを通じて透過させられてきたものである又は参照のものによって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
νが、前記周波数であるところの、消光スペクトル:
テラヘルツ放射は、それが、はるかにより長い波長を利用すると共に従ってマイクロサイズの粒子によって散乱することをより少なくこうむりがちなものであるという理由で、これの機能を行うことができる。さらに、テラヘルツ放射は、強く散乱するものであるン媒体においてさえも関心のあるところの領域の中へ浸透することができる。
特に好適な実施形態において、粒子の大きさは、B及びAが、フィットされたものであるための定数であると共にBが、粒子の大きさの指示であるところの、等式:
ε(ν)=BνA
へ上記において導かれた消光スペクトルをフィットさせることによって、導かれたものであることがある。
ε(ν)=BνA
へ上記において導かれた消光スペクトルをフィットさせることによって、導かれたものであることがある。
第十七の態様において、本発明は、錠剤内における粒子の大きさを決定することのための装置を提供するが、装置は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤及び参照の試料を照射するものである源;
時間(t)とともに測定されたTHz放射の電場の振幅であるところの、ETHz samp(t)を確立するために錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための及び時間(t)とともに測定されたTHz放射の電場の振幅であるところの、ETHz ref(t)を確立するために参照のものを通じて透過させられてきたものである又は参照のものによって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
νが、前記周波数であるところの、消光スペクトル:
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤及び参照の試料を照射するものである源;
時間(t)とともに測定されたTHz放射の電場の振幅であるところの、ETHz samp(t)を確立するために錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための及び時間(t)とともに測定されたTHz放射の電場の振幅であるところの、ETHz ref(t)を確立するために参照のものを通じて透過させられてきたものである又は参照のものによって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
νが、前記周波数であるところの、消光スペクトル:
それは、どのように異なる化学的な構成成分が錠剤内に分配されたものであるかを証明することができるものであるために化学的な試料を分析するものであるとき望ましいものである。従って、第十八の態様において、本発明は、錠剤における構成成分の空間的な分配を決定することの方法を提供するが、方法は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を、錠剤にわたる複数の空間的な点で、照射すること;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を、錠剤にわたる複数の空間的な点で、照射すること;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
tiが、前記された構成成分について波長λiで測定された吸収係数又は屈折率であるところの、
ピクセル・ベクトルは、Edorig:
ターゲット・ベクトルとピクセル・ベクトルを比較することのさらなる方法は、μp及びσpが、それぞれピクセル・ベクトルの平均のもの及び標準偏差であると共にμt及びσtが、それぞれターゲット・ベクトルの平均のもの及び標準偏差であるところの、ρ:
さらなる方法は、上記の二つの方法を組み合わせることであると共に、
Ed=(Edorig−m)/(M−m)並びにm及びMは、それぞれEdorigの値の最小及び最大である
:ところの、SSV:
Ed=(Edorig−m)/(M−m)並びにm及びMは、それぞれEdorigの値の最小及び最大である
:ところの、SSV:
最後に、ターゲット・ベクトルとピクセル・ベクトルを比較するためのさらなる方法は、α:
第十九の態様において、本発明は、錠剤における構成成分の空間的な分配を決定することのための装置を提供するが、装置は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を、錠剤にわたる複数の空間的な点で、照射することのための源;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を、錠剤にわたる複数の空間的な点で、照射することのための源;
錠剤を通じて透過させられてきたものである又は錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
ところの、ピクセル・ベクトルpとして各々の空間的な点について検出された放射を表すこと;
tiが、前記された構成成分について波長λiで測定された吸収係数又は屈折率であるところの、
上に記載された技術は、出願人のより早い特許出願並びに具体的にはGB2397207、GB2405466及びGB2405200に記載された技術のいずれのものとも組み合わせられたものであることがある。例としては、当該発明の上記の態様の多数のものは、GB2405200に記載されたように鏡面の放射の検出を低減するようにそうするために、並びに、GB2405466に記載されたようにスキャンするものである一方でエミッター及び試料の間における予め決定された距離を維持するために位置決めされた検出器を使用することで、又は、GB2397207の周波数分析技術を使用することで、実践されたものであることがある。
より好ましくは、50GHzから10THzまでの周波数の範囲における放射は、いっそうより好ましくは、100GHzから5THzまでの周波数の範囲におけるものは、使用されたものである。
本発明は、今、後に続くものである限定するものではない実施形態を参照して記載されたものであることになるが、それらにおいて:
図1aは、反射測定のために構成されたTHzの調査のシステムの概略的なものであると共に、図1bは、ロボットに基礎が置かれたTHzの調査のシステムの概略的なものである;
図2aは、埋められた界面を備えた錠剤並びに前記された錠剤から反射させられたものである及び前記された錠剤を通じて透過させられたものである放射の概略的なものであると共に、図2bは、錠剤の概略的なTHzの反射測定を示す;
図3aは、薬学的な錠剤及びそれの対応するものであるテラヘルツ・イメージの概略的なものであると共に、図3bは、図3aの薬学的な錠剤のジェネリック・バージョンのコーティング及びそれの対応するものであるテラヘルツ・イメージの線図である;
図4は、研究室スケールで調製された錠剤のバッチ及びパイロット・スケールで調製された錠剤のバッチの溶解プロフィールを示す;
図5aは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の平均の溶解の時間及びコーティングの工程の間における錠剤の重量のゲインの間における相関を示すものであるプロットである;図5bは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の平均の溶解の時間の及びコーティング層の厚さの間における相関を示すものであるプロットである;並びに、図5cは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の平均の溶解の時間及び反射させられたTHz信号の最大の強さの間における相関を示すものであるプロットである;
図6aは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の溶解解放定数及びコーティングの工程の間における錠剤の重量のゲインの間における相関を示すものであるプロットである;図6bは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の溶解解放定数及びコーティング層の厚さの間における相関を示すものであるプロットである;並びに、図6cは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の溶解解放定数及び反射させられたTHz信号の最大の強さの間における相関を示すものであるプロットである;
図7aは、ポリビニルアセタートでコートされてきたものであるところの持続させられた解放の錠剤の写真である、ピクチャーは溶解までの2.5時間で取得されたものであった、図7bは、4.5時間の後における図7aの錠剤を示す;図7cは、5.5時間の後における図7aの錠剤を示す;及び図7dは、7時間の後における図7aの錠剤を示す;
図8は、研究室スケールで調製された錠剤及びパイロット・スケールで調製された錠剤についての溶解を指示するために使用されたものであることができるところの様々なパラメーターの相対的な標準偏差のプロットである;
図9は、錠剤のコーティングの重量の範囲について完璧なミラーからの信号の百分率として表現された反射させられたTHz信号の強さ(TEFPS)に対するコーティングの厚さのプロットである;
図10は、図9の錠剤についての平均の溶解の時間(MDT)に対するTEFPSのプロットである;
図11は、図9及び10の錠剤についてのMDTに対するコーティングの厚さのプロットである;
図12aは、上部の又は下部の表面で測定された錠剤についての時間のドメインのTHzトレースであると共に、図12bは、図12aのものと同じ錠剤についての時間のドメインのトレースであるが、しかし中央の帯域で測定されたものである;
図13aは、持続させられた解放の錠剤の上部の又は下部の表面のSEMのイメージであると共に、図13bは、13aのものと同じ錠剤のSEMのイメージであるが、しかし中央の帯域で取得されたものである;
図14aは、良好な溶解プロフィールを示すものである錠剤のテラヘルツ・イメージであると共に図14bは、より乏しい溶解の特性を備えた錠剤のテラヘルツ・イメージである;
図15aは、良好な溶解の性質を有するところの錠剤のテラヘルツ・イメージであると共に、図15bは、より乏しい溶解の性質を有するものである錠剤のテラヘルツ・イメージである;
図16は、錠剤のコーティングの平均の厚さに対する溶解への開始時間のプロットである;
図17aは、クラック無しの錠剤の概略的なものである、図17b及びcは、図17aの錠剤のテラヘルツ・イメージである、図17dは、クラック有りの錠剤の概略的なものであると共に、図17e及び17fは、図17dの錠剤におけるクラックの有ることを示すものであるテラヘルツ・イメージである;
図18aは、軽度の欠陥の有ることを示すものであるがしかし概して均一な構造の錠剤についての異なる深さについてのテラヘルツ・イメージのシリーズである、図18bは、再度、今回は、クラックの有ることを示すものである、試料を通じて取得されたテラヘルツ・イメージのシリーズである;
図19aは、埋められた界面を形成するために一緒に押し付けられてきたものであるところの二つの活性な薬学的な処方成分又は賦形剤の層を示すものである概略的なものである、図19b、19c及び19dは、良好な質の錠剤における埋められた界面のTHzイメージを示すと共に、図19e、19f、及び19gは、より乏しい質の錠剤についての埋められた界面のTHzイメージを示す;
図20aは、水の滴を備えたヒドロキシプロピル・メチル・セルロース(HPMC)のマトリックスの概略的なものであると共に、図20bは、図20aのマトリックスを通じた鉛直な横の断面を示すものであるTHzイメージのシリーズである;
図21aは、水の滴を備えたHPMCマトリックスのさらなる概略的なものである、図21bは、図21aのマトリックスを通じた水平な横の断面についてのTHz測定から導かれた屈折率のプロットであると共に、図21cは、図21aのマトリックスの水平な横の断面についての屈折率における変化を示すものであるプロットである;
図22は、水の吸収のおかげで特徴を示すものである錠剤についての時間に対するテラヘルツ信号の振幅のプロットである;
図23は、水の有ることを示すものである図22の錠剤において取得されたイメージである;
図24は、APIの隔離を被ったところの錠剤の概略的なものであると共に、図24bは、対応するものであるテラヘルツ・イメージである;
図25aは、錠剤の可視の光の写真である、図25bは、図25aの錠剤の内側における賦形剤及び活性な薬学的な処方成分(API)の凝集塊の概略的なものである、図25cは、凝集体の無いことを示すものである錠剤の横の断面のテラヘルツ・イメージである、図25dは、凝集体を示すものである図25aの錠剤を通じた横の断面であると共に、図25e及び25fは、どのように図25dに示された凝集体が識別されたものであることがあるかを示すものである知られた化学物質のテラヘルツ・スペクトルである;
図26aは、異なる粉末の大きさを備えた複数の錠剤についての周波数に対する消光スペクトルのプロットであると共に、図26bは、現実の粒子の大きさに対する図26aのスペクトルをモデル化するために使用されたパラメーターのプロットである;並びに、
図27aは、純粋なテオフィリン、純粋なラクトース、及び純粋なMMCの吸収の周波数のスペクトルであると共に、図27bは、これらの構成成分の屈折率の対応するものである周波数のスペクトルである、図27c、d、e、及びfは、図27aに示された構成成分についての錠剤の吸収を使用するものである余弦の相関のマッピングの結果であると共に図27g、h、i、jは、図27bに示された構成成分についての錠剤の屈折率を使用することで余弦の相関のマッピングの結果である。
図1aは、反射測定のために構成されたTHzの調査のシステムの概略的なものであると共に、図1bは、ロボットに基礎が置かれたTHzの調査のシステムの概略的なものである;
図2aは、埋められた界面を備えた錠剤並びに前記された錠剤から反射させられたものである及び前記された錠剤を通じて透過させられたものである放射の概略的なものであると共に、図2bは、錠剤の概略的なTHzの反射測定を示す;
図3aは、薬学的な錠剤及びそれの対応するものであるテラヘルツ・イメージの概略的なものであると共に、図3bは、図3aの薬学的な錠剤のジェネリック・バージョンのコーティング及びそれの対応するものであるテラヘルツ・イメージの線図である;
図4は、研究室スケールで調製された錠剤のバッチ及びパイロット・スケールで調製された錠剤のバッチの溶解プロフィールを示す;
図5aは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の平均の溶解の時間及びコーティングの工程の間における錠剤の重量のゲインの間における相関を示すものであるプロットである;図5bは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の平均の溶解の時間の及びコーティング層の厚さの間における相関を示すものであるプロットである;並びに、図5cは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の平均の溶解の時間及び反射させられたTHz信号の最大の強さの間における相関を示すものであるプロットである;
図6aは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の溶解解放定数及びコーティングの工程の間における錠剤の重量のゲインの間における相関を示すものであるプロットである;図6bは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の溶解解放定数及びコーティング層の厚さの間における相関を示すものであるプロットである;並びに、図6cは、従来の溶解の試験を使用することで測定された錠剤の範囲の溶解解放定数及び反射させられたTHz信号の最大の強さの間における相関を示すものであるプロットである;
図7aは、ポリビニルアセタートでコートされてきたものであるところの持続させられた解放の錠剤の写真である、ピクチャーは溶解までの2.5時間で取得されたものであった、図7bは、4.5時間の後における図7aの錠剤を示す;図7cは、5.5時間の後における図7aの錠剤を示す;及び図7dは、7時間の後における図7aの錠剤を示す;
図8は、研究室スケールで調製された錠剤及びパイロット・スケールで調製された錠剤についての溶解を指示するために使用されたものであることができるところの様々なパラメーターの相対的な標準偏差のプロットである;
図9は、錠剤のコーティングの重量の範囲について完璧なミラーからの信号の百分率として表現された反射させられたTHz信号の強さ(TEFPS)に対するコーティングの厚さのプロットである;
図10は、図9の錠剤についての平均の溶解の時間(MDT)に対するTEFPSのプロットである;
図11は、図9及び10の錠剤についてのMDTに対するコーティングの厚さのプロットである;
図12aは、上部の又は下部の表面で測定された錠剤についての時間のドメインのTHzトレースであると共に、図12bは、図12aのものと同じ錠剤についての時間のドメインのトレースであるが、しかし中央の帯域で測定されたものである;
図13aは、持続させられた解放の錠剤の上部の又は下部の表面のSEMのイメージであると共に、図13bは、13aのものと同じ錠剤のSEMのイメージであるが、しかし中央の帯域で取得されたものである;
図14aは、良好な溶解プロフィールを示すものである錠剤のテラヘルツ・イメージであると共に図14bは、より乏しい溶解の特性を備えた錠剤のテラヘルツ・イメージである;
図15aは、良好な溶解の性質を有するところの錠剤のテラヘルツ・イメージであると共に、図15bは、より乏しい溶解の性質を有するものである錠剤のテラヘルツ・イメージである;
図16は、錠剤のコーティングの平均の厚さに対する溶解への開始時間のプロットである;
図17aは、クラック無しの錠剤の概略的なものである、図17b及びcは、図17aの錠剤のテラヘルツ・イメージである、図17dは、クラック有りの錠剤の概略的なものであると共に、図17e及び17fは、図17dの錠剤におけるクラックの有ることを示すものであるテラヘルツ・イメージである;
図18aは、軽度の欠陥の有ることを示すものであるがしかし概して均一な構造の錠剤についての異なる深さについてのテラヘルツ・イメージのシリーズである、図18bは、再度、今回は、クラックの有ることを示すものである、試料を通じて取得されたテラヘルツ・イメージのシリーズである;
図19aは、埋められた界面を形成するために一緒に押し付けられてきたものであるところの二つの活性な薬学的な処方成分又は賦形剤の層を示すものである概略的なものである、図19b、19c及び19dは、良好な質の錠剤における埋められた界面のTHzイメージを示すと共に、図19e、19f、及び19gは、より乏しい質の錠剤についての埋められた界面のTHzイメージを示す;
図20aは、水の滴を備えたヒドロキシプロピル・メチル・セルロース(HPMC)のマトリックスの概略的なものであると共に、図20bは、図20aのマトリックスを通じた鉛直な横の断面を示すものであるTHzイメージのシリーズである;
図21aは、水の滴を備えたHPMCマトリックスのさらなる概略的なものである、図21bは、図21aのマトリックスを通じた水平な横の断面についてのTHz測定から導かれた屈折率のプロットであると共に、図21cは、図21aのマトリックスの水平な横の断面についての屈折率における変化を示すものであるプロットである;
図22は、水の吸収のおかげで特徴を示すものである錠剤についての時間に対するテラヘルツ信号の振幅のプロットである;
図23は、水の有ることを示すものである図22の錠剤において取得されたイメージである;
図24は、APIの隔離を被ったところの錠剤の概略的なものであると共に、図24bは、対応するものであるテラヘルツ・イメージである;
図25aは、錠剤の可視の光の写真である、図25bは、図25aの錠剤の内側における賦形剤及び活性な薬学的な処方成分(API)の凝集塊の概略的なものである、図25cは、凝集体の無いことを示すものである錠剤の横の断面のテラヘルツ・イメージである、図25dは、凝集体を示すものである図25aの錠剤を通じた横の断面であると共に、図25e及び25fは、どのように図25dに示された凝集体が識別されたものであることがあるかを示すものである知られた化学物質のテラヘルツ・スペクトルである;
図26aは、異なる粉末の大きさを備えた複数の錠剤についての周波数に対する消光スペクトルのプロットであると共に、図26bは、現実の粒子の大きさに対する図26aのスペクトルをモデル化するために使用されたパラメーターのプロットである;並びに、
図27aは、純粋なテオフィリン、純粋なラクトース、及び純粋なMMCの吸収の周波数のスペクトルであると共に、図27bは、これらの構成成分の屈折率の対応するものである周波数のスペクトルである、図27c、d、e、及びfは、図27aに示された構成成分についての錠剤の吸収を使用するものである余弦の相関のマッピングの結果であると共に図27g、h、i、jは、図27bに示された構成成分についての錠剤の屈折率を使用することで余弦の相関のマッピングの結果である。
図1aは、薬学的な錠剤を研究するために使用されたものであることがあるところのテラヘルツイメージングの装置の概略的なものである。示されたシステムは、平坦なベッドのスキャナーシステムである。装置は、例としては、Ti:サファイア、Yb:Erでドープされたファイバー、Cr:LiSAF、Yb:シリカ、Nd:YLF、Nd:ガラス、Nd:YAG、又はアレキサンドライトレーザーであることがあるところの超短いパルスのレーザー11を含む。これのレーザー11は、コリメートされたビームのパルスというような、放射のパルス13を放出するが、それらの各々は、複数の周波数を含む。これのパルスは、ビームスプリッター19に突き当たる。ビームスプリッターは、試料を照射するために使用されたものであるところのポンプパルス12及び検出の間に使用されたものであるところのプローブパルス14へとビームを分割する。
ポンプパルス12は、スキャニングの遅延線16へと方向付けられたものである。これの遅延線は、急速なスキャニングのタイプのものであると共に、それの最も単純な形態において、180°の角度を通じてビームを反射させることに役立つところの二つのミラーを含む。その次に、これらのミラーは、ポンプパルス12の経路の長さを変動させる為に後方に及び前方に素早く掃引されたものである。
その次に、スキャニングの遅延線16からの出力のポンプパルスは、反射させられた光からのレーザーを切り離す及び/又はビームを変調するところのAO変調器17を通じて通過させられたものであると共に、THz源21へミラー18によって方向付けられたものである。THz源21は、周波数変換部材及び蝶ネクタイエミッターを含む。周波数変換部材は、入力の周波数の差異から導かれた放射を出力する為に、いわゆる差異の周波数の発生のために、入射の放射を混合するために構成されたものである。これの技術は、GB2347835においてより詳細に記載されたものである。
エミッター21は、(示されたものではない)超半球のレンズと境を接する。エミッター21から出力されたものであるところのテラヘルツ・ビームは、第一の放物面のミラー25に向かって方向付けられたものである。その次に、ビームは、第一の放物面のミラー25から離れて及び第二の放物面のミラー26へと反射させられたものであるが、それは、試料30へと放射を方向付ける。試料は、最終的な結果から背景の特徴を取り除く為に参照の試料で取り替えられたものであることがある。試料30から反射させられたものであるところの放射は、その次に、第三の放物面のミラー27によって収集されたものであると共に第四の放物面のミラー28へと方向付けられたものである。第四の放物面のミラーは、小さい開口を有する。プローブビーム14は、プローブビームが、試料30によって反射させられてきたものであるところの放射と組み合わせられたものであることができるというように、第四の放物面のミラー28の開口を通じてミラー41を介して方向付けられたものである。
THz放射及びプローブビームの組み合わせは、その次に、THz検出器29に突き当たる。これの特定の実施形態において、THz検出器は、光導電性の検出器である。
エミッター21からの構成成分は、四つの放物面のミラー及び検出器29を通じて、イメージングセクション43を形成する。
試料は、ポンプパルスの経路において時間の遅延を導入する。遅延は、吸収係数及び試料の屈折率の両方に依存性のものである。検出信号を得る為に、プローブビームの周波数の構成成分は、ポンプビームの周波数の構成成分と同位相にあるのでなければならないものである。スキャニングの遅延線の変動は、プローブビーム及び/又はポンプビームの位相が、ポンプビーム及び/又はプローブビームに関して掃引されたものであることを可能にすると共に、このように、試料を通じて通過するところの各々の周波数の構成成分の遅延線の測定を可能にする。
記載されたこれの装置は、広帯域の位相に敏感なテラヘルツ放射を使用することで試料の時間のドメインのデータを得るために利用されたものであることができる。イメージを発生させるために、THz信号の測定は、試料の数多くの異なる部分から得られたものであることができる。例としては、イメージングされたものであるためのものであるところの試料のエリアは、ピクセルの二次元のアレイへと細分させられたものであると共に、ピクセルの各々からの反射させられた放射は、検出されたものである。これは、各々のピクセルについての深さの情報を提供する。
図1の装置において、イメージングセクション43は、試料にわたって放射をスキャンするために移動する。あるいは、試料は、放射のビームに相対的な移動をさせられたものであることがある。
反射システムが、記載されたものであるとはいえ、同じ原理が、検出器29がエミッター21に対して試料の反対の側に提供されたものであるところの透過システムへ適用されたものであることがあることは、明りょうなことであることになる。エミッター及び検出器のいずれかは、透過システムと一緒にスキャンされたものであることがある、又は、より便利には、試料は、透過システムにおいてスキャンされたものである。
図1bは、図1aのイメージング・システムにおける変動の概略的なものである。図1bのシステムは、図1aのものに基礎が置かれたものであるが、しかし、ロボットのアームを有すると共にファイバーに基礎が置かれたものである。不必要な反復を回避するために、同様の特徴は、同様の特徴を表記するために使用されたものであることになる。エミッター及び検出器へ放射を案内するために使用されたものであるところの図1aのシステムのミラーの多数のものは、遅延線16から検出器29までプローブパルスを運ぶための及びビームスプリッター19からエミッター21までポンプパルスを運ぶための光学的なファイバー20を使用するところの図1bの設計においては余剰なものである。
試料は、6個の軸に沿った移動を有するところのロボットのアーム22に位置させられたものである。ロボットのアーム22は、生産ラインにおける錠剤が継続的に評価されたものであることを可能にするために継続的な試料をピックアップすると共に取り替えるために使用されたものであることができる。
テラヘルツ・イメージングは、薬学的な錠剤を分析することの純粋に非破壊的な方法を提供する。
図2aは、第一の外部の界面50、内部の界面52、及び第二の外部の界面54を備えた錠剤の概略的なものである。錠剤に突き当たるところの放射は、最初に、第一の外部の界面50から反射させられたものである。これは、反射させられたTHz放射のスペクトルにおける大きいピーク51の出現を与える(図2b)。錠剤を通じて存続するところの放射は、THzの反射させられた時間のドメインのスペクトルにおいてピーク53の出現を与えるものである内部の界面52から反射させられたものである(図2b)。最後に、内部の界面52を通じて透過させられたものであると共に第二の外部の界面54を到達するところの放射は、弱いピーク55を形成するために錠剤を通じて逆戻りに部分的に反射させられたものである。
一般に、錠剤は、錠剤をそのまわりで回すこと及び他方の側から界面を測定することによって後部の表面を通じて測定されたものであるであろう。
放射が錠剤から反射させられたものであるところの時間を測定することによって、錠剤内における異なる特徴と測定された放射を関連させることは、可能性のあることであるが、このように、錠剤内におけるある一定の層の厚さを測定することは、可能性のあることである。
図3aは、適度に複雑にされたコーティングの構造を備えた錠剤の概略的なものである。これらのコーティングの対応するものであるテラヘルツ・イメージは、テラヘルツ分析のツールのパワーを指示するために示されたものである。図3bは、図3aの錠剤のジェネリックな形態の概略的なものである。テラヘルツ分析は、明りょうに、より少なく複雑にされたコーティングの構造を示す。従って、テラヘルツは、ジェネリックな化合物及び非ジェネリックな化合物の間で、又は、もしかすると、他の状況においては偽造の錠剤及び真正の錠剤又は固体の投与の形態の間で、区別をすることの方式を提供する。
図1a及び1bを参照して記載された装置を使用することの有効性を証明するために、研究室スケールの錠剤の二つのバッチは、BFC5においてコートされたものであった(Bohle Film Coater,皿の直径=316mm,長さ=356mm)と共にパイロット・スケールの錠剤の二つのバッチは、BFC25においてコートされたものであった(皿の直径=546mm及び長さ=630mm)。
コーティングのパラメーター及びバッチの数は、表1に並べて設置されたものである。
表1
両凸の錠剤のコアは、10%重量/重量のジプロフィリン(API)、5%重量/重量のKollidon VA64(R)(ビニルピロリドン−ビニルアセタートの共重合体)、0.5%重量/重量のステアリン酸マグネシウム、及び84.5%重量/重量のFlowlac 100(R)(ラクトース一水和物)からなるものであった。全ての錠剤は、18mg/cm2における持続させられた解放のコーティングの処方でコートされたものであった。
コーティング組成物は、後に続くもの:50%重量/重量のKollicoat SR 30D(R)(ポリビニルアセタート)、6%重量/重量のKollicoat IR(ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールのグラフト共重合体)、0.075%重量/重量のPolysorbat 80(R)(ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレアート)、0.3%重量/重量のグリセロールモノステアラート、0.75%重量/重量のトリエチルシトラート、及び42.87%重量/重量の脱イオン化された水というようなものであった。
コートされた錠剤の幾何学は、おおよそ直径において8mm及び3mmの高さであった。コーティングのプロセス・パラメーターは、表1に示されたような、皿のスピード、空気の体積、銃当たりのスプレー速度、及び銃の数における変動を備えた研究室及びパイロット・スケールの間において類似のものであった。
各々のパイロット及び研究室スケールについて、100個のトレーサーの錠剤のコアは、コーティングの前に20kgのパイロット・スケールの錠剤及び4kgの研究室スケールの錠剤へと無作為に混合させられたものであった。これらのトレーサーの錠剤は、個々に計量されたものであったと共に識別のための錠剤の表面の一方の側における十字及び他方の側における数を備えた恒久的なマーカーを使用することでマークを付けられたものであった。一度錠剤が、透明なコーティングでコートされたものであった際には、全てのトレーサーの錠剤は、計量することに先立つ48時間の間に60℃のチャンバーにおいてさらなる乾燥をさせるものであるステップをこうむったものであった。全てのトレーサーの錠剤についての錠剤のコーティングの重量のゲインは、それぞれの錠剤の合計の重量から錠剤のコアの重量を減ずることによって導かれたものであった。
十個のトレーサーの試料は、各々のバッチから無作為に選択されたものであったと共に図1a及び1bの装置を使用することでイメージングされたものであった。一度錠剤が、ロボットのアームによってピックアップされたものであった際には、錠剤は、670nmのレーザーのゲージに位置させられたものであった。これは、試料においてレーザービームを方向付ける。ユニットは、最良のフォーカスの位置の決定を可能にするところのフィードバック・システムを含有する。これは、選抜された錠剤の位置における錠剤の表面に対応する。錠剤の位置を移動させることによって(即ち、ロボットを移動させることによって)、錠剤の形状のモデル、“形態学的な錠剤のモデル”は、確立されたものであることができる。これは、その次に、テラヘルツ・ビームが、その後のテラヘルツ・スキャニングの間に正しく集束させられたものであることを保証するために使用されたものである。
錠剤は、60GHzから約3.6THzまでのTHz周波数の範囲における放射を使用することで検査されたものであった。錠剤のテラヘルツ・スキャニングの間に、あるものは、ロボットが、テラヘルツ信号が測定されたものであるところの点を選択する為に移動するところの数多くの方式である。一つは、“トラジェクトリーモード”である。これにおいては、錠剤は、ロボットが軌道のシリーズにおいて移動することを要求することによってスキャンされたものである。全ての楕円形の錠剤について、これらの軌道は、それら自体楕円形のものである。テラヘルツ信号は、ロボットがトラジェクトリーをトレースする際に、(おおよそ)規則的な区間で獲得されたものである。各々のトラジェクトリーの完了において、ロボットの位置は、その次に、次の(大きい)トラジェクトリーへ移動すると共に錠剤の表面が完全にスキャンされたものであるまで繰り返す。
あるいは、ロボットは、“点から点まで”のモードにおいて操作されたものであることがある。よって、表面は、階段様の手法でスキャンされたものである。点は、表面にわたっておおよそ等距離のものであるために選抜されたものであると共にロボットは、一つの点から次のものへ不連続にステップを踏むものである。これは、点間の距離が、可能な限り少なく変動することができるという理由で、魅力的なものである。これの例においては、テラヘルツスキャンは、200μmのステップの大きさ及び38μmの深さの分解能を備えた点から点までのスキャンのモードにおいて実行されたものであった。
測定されたテラヘルツのパラメーターは、錠剤のコーティング層の厚さ及びピークの信号の強さであった。これらのパラメーターは、全ての三つの表面(上部の、下部の、及び中央の帯域)について別個に決定されたものであった。他に述べられたのではない限り、三つの表面の平均的なものは、溶解の媒体における全ての表面のエリアの完全な適用範囲を刺激するために用いられたものであった。
コーティング層の厚さは、時間のドメインにおけるテラヘルツの時間的な波形から生み出されたものであった。錠剤の表面から離れた初期の反射させられた信号並びにコーティングのマトリックス及びコアの間における界面からのその後の反射させられた信号の間における時間の遅延は、コーティング層の厚さの二倍を構成するものであった。コーティングの構造の屈折率を計算に入れて考慮するものであると、コーティング層の厚さは、光のスピードだけ掛け算をすることによって(μmにおける)深さのドメインへ時間のドメインの波形を変換することによって導かれたものであった。
2dcoat=Δtc/n。
そこでは、dcoatは、コーティング層の厚さである、Δtは、時間的な波形における時間の遅延である、cは、光のスピードであると共に、nは、コーティングのマトリックスの屈折率である。
コーティングのマトリックスの屈折率は、コーティングの構造から離れた信号の表面の反射率Rを測定することによって決定されたものであった。反射率は、入射の放射の信号の強さによって割られた表面から反射させられた信号の強さである。
R=(ns−nair)/(ns+nair)。
表面の屈折率が、nsである場合には、空気の屈折率は、nairである。表面の屈折率は、表面の粗さに対して敏感なものである。しかしながら、表面における複数の点にわたって測定された値を平均化することによって、バルクの屈折率の指示的なものを得ることは、可能性のあることである。
ピークの信号の強さは、入射のビームの規模に対して規格化されたコーティングの表面から離れて反射させられた信号から計算されたものであった。これのパラメーターは、このように、百分率として提示されたものであった。その上、多次元的なテラヘルツのピークの信号の強さのマップは、コーティング層の厚さのマップと同じ様式で発生させられたものであることができるであろう。
溶解を試験することは、生産物の質を評価すること及び生体内の薬物の解放の挙動を予測することにおけるベンチマークのように薬学的な産業によって長く用いられてきたものである。変更させられた解放の投与の形態についての溶解速度のモデリングは、即時の解放の形態に対して比較されたとき、相対的に複雑にされたものであることを立証してきたものである。非常に多くの溶解速度のモデルは、生体内の性能をシミュレーションするための試行において先に考慮されてきたものである;しかしながら、薬物の解放の挙動を正確に記述することができるものは何もない。にもかかわらず、あるものは、利用可能なモデルに独立な溶解パラメーターであると共に、後に続くもの:
平均の溶解の時間(MDT)、
溶解速度定数、
t20%、t50%、及びt80%における溶解の時間
は、テラヘルツパラメーターとのそれらの相関の調査に使用されたものであった。
平均の溶解の時間(MDT)、
溶解速度定数、
t20%、t50%、及びt80%における溶解の時間
は、テラヘルツパラメーターとのそれらの相関の調査に使用されたものであった。
平均の溶解の時間は、
そこでは、Wd(t)は、いずれの時間の区間においても溶解させられた薬物の累積的な量である。
溶解速度定数は、0から180分までの溶解の曲線の線形の回帰の部分の勾配である。
t20%、t50%、及びt80%は、また、溶解の曲線から決定されたものであった。これらは、それぞれ、4、10、及び16mgに到達するための薬物の解放の濃度について経過させられた時間から導かれたものであった(錠剤のコアにおける合計のジプロフィリン=20mg)。
非方向性の独立なt検定は、(全ての四つのバッチにおける)研究室及びパイロット・スケールの間における機能的な挙動を証明するために様々な溶解パラメーターについて実行されたものであった。
研究室の二つのバッチ及びパイロット・スケールの二つのバッチにわたる平均的なものを取得することの代わりに、後に続くものであるバッチの組み合わせ:cBFC25_060809&cBFC05_060718、cBFC25_060809&cBFC05_060727、cBFC25_060810&cBFC05_060718、cBFC25_060810&cBFC05_060727は、用いられたものであった。これは、様々な調査されたものが、単独で、バッチ間の変動から現れたところのいずれのノイズをも巧みに避けるものである、スケール間の差異に帰せられたものであったことを保証するためにされたものであった。
結果の概要は、表2に示されたものである。結果は、あるものが、検査された全ての溶解パラメーター(MDT,t20%、t50%、及びt80%における溶解の時間、並びに溶解速度定数)について研究室及びパイロット・スケールの間における溶解の挙動における顕著な差異であったことを示した。
あるものが、研究室及びパイロット・スケールの試料からのデータの間における顕著な差異であることは、データから見て取られたものであることができる。全ての四つのバッチの組み合わせは、モデルに独立な溶解パラメーターが、コーティングの質の試験として用いられたものであったとき、パイロット及び研究室スケールの間における顕著な生産物の性能の差異を証明した。
図4は、研究室スケールのバッチcBFC05_060727及びパイロット・スケールのバッチcBFC25_060809について時間にわたって溶解させられたAPIの%のプロットである。あるものが、パイロット・スケールのバッチ及び研究室スケールのバッチの溶解プロフィールの間における顕著な差異であることは、見て取られたものであることができる。研究室スケールのバッチは、大いにより素早く溶解するが、それは、研究室スケールの錠剤が、パイロット・スケールの錠剤の溶解の性質を指示するために使用されたものであることができないことを示す。
例としてcBFC25_060809&cBFC05_060727を使用することで、cBFC05_060727(研究室スケール,n=9)についてのMDTが、5.4時間であったのに対して、cBFC25_060809(パイロット・スケール,n=10)についての平均的なMDTは、9.7時間であった。MDTは、生体内の平均の吸収時間についての情報を与えるが、それは、研究室スケールからのジプロフィリンの吸収が、パイロット・スケールと比べて44%だけより速いものであることを指示する。これは、図4に示されたものである。二つのスケールの間におけるこれの差異は、α=0.05において統計的に有意なものであった(P=1.0×10−20)。
合計の薬物の解放の20、50、及び80%に到達するためのAPIについての溶解時間は、生体内における尿への薬物の排出についての洞察をもたらす。溶解のコーティングの質のパラメーターとして用いられたとき、全ての三つの時間の区間は、全てのバッチにおいて研究室スケールのものと比べてパイロット・スケールについてはるかにより長い溶解の時間を指示した。cBFC25_060809についての平均のt50%は、パイロット・スケールについての8.6時間及び研究室スケール(cBFC05_060727)についての5.0時間であった。それは、このように、合計のAPI(20mg)の半分(10mg)を解放するためにパイロット・スケールについて追加的な3.6時間を要した。他の研究室/パイロット・スケールの、バッチの組み合わせは、全て検査されたものであったと共に類似の傾向を示した(表2)。
全体的にみて、時間スケールに基礎が置かれたパラメーターは、研究室スケールに対して比較されたときパイロット・スケールについての延長された溶解プロフィールを示した。
溶解プロフィールの線形の回帰の部分からの溶解速度定数(0−3時間から収集されたデータに基礎が置かれた計算)は、治療的な水準に到達することに先立つ薬物の解放の初期の段階の間における生体内の薬物の吸収の速度定数に対する洞察を与える。
全ての他のバッチは、また評価されたものであったと共に、結果は、表2において表示されたものである。たとえ回帰の関係性の方向が、時間スケールに基礎が置かれた溶解パラメーターのものに対して逆のものであることさえあることがあるとはいえ、見出すものは、一致して、研究室スケールの錠剤からの薬物の解放が、パイロット・スケールのものと比べてより速いものであったことである。
表2
重量のゲインに対する対照として、ピーク信号の強さ及びコーティング層の厚さのテラヘルツパラメーターの両方からの結果は、ベンチ・マークの溶解パラメーターとの一致にあるものである。これの方式において、機能的な性能の差異は、二つのスケールの間で区別されたものであることができる。全てのバッチは、cBF25_060810(パイロット)を通じて検査されたものであったと共に、cBF05_060718(研究室)は、パイロット及び研究室スケール間における関係式を記述するために使用されたものであった。研究室スケールについての導かれた平均的なテラヘルツのピーク信号の強さは、20.7%がパイロット・スケールについて導かれたものであった一方で、3.7%のあたりの相対的な標準偏差と共に、19.4%であった。これは、重量のゲインについて計算された0.9%の相対的な標準偏差に対する対照としてのものである。研究室のバッチについての平均的なコーティング層の厚さは、200μmあたりの平均的な厚さを備えたパイロット・スケールと比べて12μmだけより厚いものであった。cBFC25_060810(パイロット)及びcBFC05_060718(研究室)の間における6%あたりの変動、及び3.5%の相対的な標準偏差は、観察されたものであった。
一般的なものにおいて、(乾燥の状態におけるコーティングの質を査定することのための)コーティングのスケールアップの工程へのテラヘルツパラメーターの適用は、重量のゲインのものと比べて真の機能的な性能のより良好な反射を与えた。
相関係数(R)は、モデルに独立な溶解パラメーター及びテラヘルツパラメーターの間における関係式を調査するための線形の回帰を使用することで計算されたものであった。これは、錠剤の重量のゲインに対する溶解の相関に対して比較されたものであった。データ分析と干渉するものであるバッチ間のコーティングの変動を回避するために、コーティングパラメーターの相関は、後に続くものであるバッチの組み合わせ:cBFC25_060809&cBFC05_060718、cBFC25_060809&cBFC05_060727、cBFC25_060810&cBFC05_060718、cBFC25_060810&cBFC05_060727について系統的に実行されたものであった。
例としてのcBFC25_060810&cBFC05_060718のバッチの組み合わせを使用することで、MDTの相関係数(R)及び両方のテラヘルツパラメーターは、発生させられたものであった。ピーク信号の強さの相関係数は、0.89であったと共にコーティング層の厚さは、−0.95であった。これは、MDTを備えたピーク信号の強さについての相関の方向が、パラメーターとしてのコーティング層の厚さによって呈示された関係式に対して逆であったことを指し示す。
決定の係数(R2)は、また、全てのコーティングの質のパラメーターの間における関係式を表現するために発生させられたものであった。図5aは、錠剤のバッチcBFC25_060810&cBFC05_060718についてのMDT及びコーティングの工程の間における錠剤の重量のゲインの間における相関を示すものであるパイロットである:図5bは、MDT及びコーティング層の厚さの間における相関を示すものであるプロットである;並びに、図5cは、MDT及び反射させられたTHz信号の最大の強さの間における相関を示すものであるプロットである。
0.79及び0.90の値は、それぞれ、ピーク信号の強さに対するMDT及びコーティング層の厚さの間における相関について導かれたものであった。これらは、MDTの溶解の挙動の79%及び90%が、テラヘルツパラメーターによって説明されたものであることができるであろうということを描いた。テラヘルツパラメーターとの全ての相関は、10倍だけより強いであるものであるコーティング層の厚さと備えた、MDT及び重量のゲインの間における相関(R2=0.09)と比べて最も少ないときでも8倍だけより強いものであった。
全ての他の三つのバッチの組み合わせ(cBFC25_060809&cBFC05_060718、cBFC25_060809&cBFC05_060727、cBFC25_060810&cBFC05_060727)は、類似の傾向−三つのテラヘルツパラメーターが、重量のゲインが、乾燥の状態のコーティングの質のパラメーターとして用いられたものであったときと比べてMDTに対するはるかによりロバストな相関を有するものであったことを示した。
様々なターゲットの薬物の解放の濃度(20%、50%、及び80%)における時間の区間の溶解パラメーターは、また、テラヘルツのコーティングパラメーターとのそれらの関係式について調査されたものであった。MDTによって描かれた関係式に類似なもので、バッチcBFC25_060810&cBFC05_060718は、テラヘルツのピーク信号の強さとの正の方向における相関係数を戻した。コーティング層の厚さとの相関は、負の方向におけるものとはいっても、また強いものであった。これらの結果から、平均的なコーティング層の厚さがより厚いものであるほど、ターゲットの薬物の解放の濃度の各々についての溶解の時間の区間がより短いものであることは、導かれたものであることができる。
cBFC25_060810&cBFC05_060718についての決定の値の全ての係数は、表3に提示されたものである。テラヘルツパラメーターの両方は、乾燥の状態のコーティングの質のパラメーターとしての単独で重量のゲインに対して比較されたとき様々なターゲットの解放の濃度の時間の区間に対するロバストな相関を示す。
図6aは、錠剤のバッチcBFC25_060810&cBFC05_060718についての解放の定数並びに解放の定数及びコーティングの工程の間における錠剤の重量のゲインの間における相関を示すものであるプロットである;図6bは、解放の定数及びコーティング層の厚さの間における相関を示すものであるプロットである;並びに、図6cは、解放の定数及び反射させられたTHz信号の最大の強さの間における相関を示すものであるプロットである。
テラヘルツのピーク信号の強さは、溶解の解放の定数に対して相関させられたとき負の関係式を表示した。コーティング層の厚さは、コーティング層がより厚いものであるほど溶解速度がより速いものであることを指し示すものである、正の相関係数(0.93)を示した。時間の区間に基礎が置かれた溶解パラメーター(MDT及びt50%)に対して逆である関係式の方向にかかわらず、乾燥の状態の質のパラメーターとの根底にあるものである関係式は、同じものであった。再度一度だけ、両方のテラヘルツパラメーターは、解放の定数に対して相関させられたとき重量のゲインのものと比べてはるかにより高いR2の値を産むものである。
先に議論された溶解のコーティングの質のパラメーターに対してテラヘルツパラメーターを相関させることは、ある一定の所見に帰着してきたものである。コーティング層がより厚いものであるほど、溶解速度がより速いものであると共に、MDTについての溶解の持続時間並びにt20%、t50%、及びt80%における溶解時間は、より短いものであった。これは、コーティングの厚さがより薄いものであるほど溶解速度がより速いものであるという薬物の解放プロフィールの共通の知識を否認する。
説明は、これの研究において使用された持続させられた解放のコーティングが孔の形成体を備えた不溶性のマトリックスであるという事実に存する。このような錠剤の溶解は、図7a(2.5時間)、7b(4.5時間)、7c(5.5時間)、及び7d(7時間)に示されたものである。錠剤は、溶解が進行する際に膨張することが見られたものであることができる。
溶解の間に、媒体は、それが錠剤のコアに到達する前に、疎水性の(ポリビニルアセタート)コーティングマトリックスにおける親水性の孔の形成体(ポリビニルアルコール−ポリエチレングリコールのグラフト共重合体)を通すと共に溶解させる。初期の線形の累積的な薬物の解放は、定常的な状態が、到達されたものであるところである前に、薬物の溶解の遅滞の時間間隔を表す。一度孔の数が、確立されたものであると共に錠剤のコアのリザーバーの内側における浸透性の圧力が、確立されたものであると、そのとき、一定の薬物の解放は、治療の範囲内に実現されたものであることができる。これの薬物の解放の溶解速度は、その後、媒体による孔を通じた薬物の輸送によって支配されたものである。これの溶解の挙動は、
そこではMtは、時間(t)で解放された活性な薬物の量であると共に、Aは、固体の投与の形態の表面のエリアの面積である。Dは、拡散係数である、Csは、多孔性の構造を通じた媒体における薬物の溶解度であると共に、C0は、ローディングの用量である。記号εは、コーティングマトリックスの多孔率を表すと共に孔の曲がり(τ)は、また計算に入れられたものである。これの等式から、薬物の解放の程度は、コーティングマトリックスの多孔率に対して正比例のものである。これは、テラヘルツパラメーターを備えた我々が見つけ出すものに同意する。
テラヘルツ電場のピークの強さ(TEFPS)は、MDT、t20%、t50%、及びt80%における溶解時間との正の相関を呈示した。コーティング層の厚さに対する比較におけるこれの反転の相関のパターンは、固有の物理的な性質の存在を指し示す。テラヘルツのピーク信号の強さ及びコーティング層の厚さの両方は、屈折率によって強く影響されたものである。正確なコーティング層の厚さを導くために使用された屈折率が、材料に依存性のものである一方で、TEFPSにおける変動は、コーティングの表面の屈折率に依存性のものである。(TEFPSを通じて直接的に表された)コーティングの構造から離れた信号の表面の反射率は、R=(ns−nair)/(ns+nair):によって表面の屈折率(ns)に関係付けられたものである。これの表面に依存性の屈折率は、材料に依存性の屈折率と同じ本来の物理的な−化学的な性質を共有する。しかしながら、表面に依存性の屈折率は、固有の表面のコーティングの粗さのおかげで信号を散乱させることに対して若干敏感なものである。これの性質は、コーティングの構造における微妙なオレンジピールの欠陥を検出するための理想的なツールをTPIにもたらす。
溶解パラメーターに対するテラヘルツのピーク信号の強さに関する相関の目的のために、(ピーク信号の強さの2Dのテラヘルツマップにおいて可視の)いくつかの錠剤における可視の表面の粗さにおける微妙な変化が、錠剤のコートの表面から逆戻りに反射させられた信号の強さにおける顕著な変動を構成するものではないものであったことは、観察されたことであった。これの研究において使用されたテラヘルツのピーク信号の強さの値は、全体の錠剤の表面にわたる4000ピクセルの平均的なものから導かれたものである、よって、これらのピクセルのいくつかにおける微妙な変化は、平均的なTEFPSに影響を及ぼすものではないものであった。
これの研究において、屈折率の化学的な性質は、コーティングの処方についての相対的な分量、体積、及び組成が、屈折率における変化を支配するものである物理的な性質を残すものである両方のスケールについて正確に同じものであった際に、スケールアップの工程の間に制御されたものであった。コーティングの構造の密度が、観察された屈折率における変化及びよってピーク信号の強さにおける変化に対する主要な誘因であるので、それは、不溶性のマトリックスを備えた持続させられた解放のコートされた錠剤の溶解の挙動を予測するために用いられたものであることのポテンシャルを有することがある。これは、ピーク信号の強さで検査された錠剤の溶解の挙動によって支持されたものであるだけのものではないと共に、しかし、それは、また、乾燥の状態のコーティングの質のパラメーターとしてのコーティング層の厚さとの溶解の相関の挙動に対応する。パイロット・スケールについてのコーティング層の厚さは、コーティングのマトリックスにおけるより低い多孔率を指し示すものである、研究室スケールのものと比べてより薄いもの(より高いコーティングの密度)であった。
持続させられた解放の錠剤の溶解の挙動が、関心をもたれた構造の多孔率に直接的に関係付けられたものであるので、ある者は、相対的により長い溶解プロフィール及びパイロット・スケールについてのより遅い溶解速度を期待するであろう。本当に、これは、溶解プロフィール及びテラヘルツの測定から導かれたコーティング層の厚さの間における相関の挙動と共に観察されたものであった。
データ分析の過程の間にバッチ間の変動は、スケールの各々の内で明白なものになったが、このように全てのコーティングの質のパラメーターは、スケールの各々の内におけるバッチの間における統計的に有意でない差異を示すものであるコーティングパラメーターの大部分と共に検査されたものであった(表4)。
t20%が、溶解パラメーターとして用いられたものであったとき、cBFC25_060809は、20mgの合計の薬物のリザーバーの外に4mgを解放するためにcBFC25_060810と比べて5分だけより速いものであった。これは、1.68%の相対的な標準偏差を産むものであった。パイロット・スケールに比較された際に、調査された研究室スケールの錠剤のバッチの両方は、検査された全てのコーティング・パラメーターにおける主要なバッチ間の変動の無いことを指し示すものであった。
バッチ間の変動の結果は、図8に示されたものである。相対的な標準偏差が、研究室スケール及びパイロット・スケールの錠剤のバッチの両方についてプロットされたものであるところ。
図9は、錠剤についての異なる重量の複数のコーティング・フィルムについてのテラヘルツ電場のピークの強さ(TEFPS)に対するコーティングの厚さのプロットである。重量は、凡例に示されたものである。中空の記号は、パイロット・スケールの技術を使用することで製作された錠剤に対応すると共に中実の記号は、研究室スケールの錠剤のコーティングの方法に対応する。
テラヘルツ電場の強さは、ミラーからの反射性のテラヘルツ信号の百分率として表現された外部の界面からの反射させられたテラヘルツ信号として測定されたものである。
類似の重量のコーティングのフィルムが、厚さ及びよって密度において変動する、より低いTEFPS信号が、より低いコーティングの密度を指し示すところのより低い屈折率を指し示すことは、見てとられたことであることができる。先に説明されたように、より低いコーティングの密度は、より短い溶解の時間を指し示す。
図10は、時間における平均の溶解時間(MDT)に対する(完璧な反射体からの信号の百分率として表現された)テラヘルツ電場の強さのプロットである。データは、錠剤の研究室スケールの製作技術及びパイロット・スケールの製作技術の両方から示されたものである。異なるコーティングの重量は、凡例において示されたものである。
パイロット・スケール及び研究室スケールの両方からの試料が、(凡例によって示されたような)コーティングの工程の間に相対的に類似の重合体の重量のゲインを有するとはいえ、パイロット・スケールからの試料は、研究室スケールのものと比べてはるかにより長いMDTを表示することは、留意されたことであることができる。研究室スケールの方法によって形成されたコーティングについてのTEFPSの信号は、パイロット・スケールの方法についてのものと比べてより低いものであった。より低いTEFPSの値は、研究室スケールについてのより短いMDTで確認されたものであったところのより低いコーティングの密度を指し示す。
図11は、研究室及びパイロット・スケールの製作された錠剤についてのMDTに対するコーティングの厚さのプロットである。コーティングの重量は、凡例に示されたものである。図10についてのもののように、研究室スケールについてのMDTが、パイロット・スケールのものと比べてより短いものであることは、見てとられたことであることができる。
図12aは、錠剤の上部の及び下部の表面からの時間のドメインにおけるテラヘルツ電場の強さのプロットである。錠剤は、ここでは、持続された解放のコートされた錠剤である。ピークは、空気及びコーティングの間における外部の表面から反射させられたものであるテラヘルツのおかげで、線1によって指し示されたものであると共に、コーティング及びコアの間における界面からの反射のピーク又は(これの場合におけるような)ディップは、線2として示されたものである。
図12bは、再度、同じ錠剤からのテラヘルツの時間のドメインのトレースを示すが、しかし、今回は、データは、中央の帯域から取得されたものである。
あるものが、コーティングの屈折率が、コアの屈折率と比べてより大きいものであることを指し示すところのコーティング及びコアの間における界面からの負のピークであることは、図12aにおいて見てとられたことであることができる。しかしながら、図12bは、同じ錠剤について、測定が中央の帯域で行われたとき、あるものが、コーティング/コアの界面からの反射における正のピークであると共に、コーティングの屈折率が、コアのものと比べてより小さいものであることを示唆するであろうということを示す。
コアの屈折率が、測定が中央の帯域で又は上部の若しくは下部の表面の一つで取得されたものであるかどうかということにかかわらず、同じものであることになるので、これは、コーティングの屈折率が、中央の帯域並びに上部の及び下部の表面の間で変化させるものであることを指し示す。現実には、それは、中央の帯域の屈折率が、上部の及び下部の界面におけるコーティングの屈折率と比べてより低いものであることを示す。
このように、中央の帯域のフィルムのコーティングの密度は、上部の及び下部の表面におけるものと比べてより低いものである。これは、中央の帯域が、薬物の溶解の間における最も弱い点であること、及び、テラヘルツの測定が、中央の帯域のもので作られたものであるべきであることを示唆する。
測定するための有用なパラメーターは、テラヘルツの界面の指標である。テラヘルツの界面の指標は、空気/コアの界面からの反射させられたピークにわたるコーティング/コアの界面からの反射させられたピークの百分率である。上部の及び下部の表面、テラヘルツの界面の指標は、2.5から4.5まで変動することが見出されたものであった。これは、界面の指標が0.6から2.2まで変動したところの中央の帯域との対照におけるものである。
同じ錠剤、TEFPSの信号は、上部の及び下部の表面について19.21から20.66まで及び中央の帯域についての16.77から19.88までの範囲にわたることは見出されたものであった。中央の帯域が、湾曲させられたものである際に、TEFPSの信号は、中央の帯域あたりで散乱することまで劣化させられたものであることができる。テラヘルツの界面の指標の測定は、これの散乱することを補正する。
図13aは、持続させられた関係付けられた錠剤の上部の又は下部の表面から取得されたSEMイメージを示す。表面は、40×の倍率で滑らかなものであることが見える。図13bは、中央の帯域から取得されたSEMイメージを示す。表面が、もしかするとコーティングの溶液の小滴からのゴルフボールと同様の特徴と共に粗いものであることは、見てとられたことであることができる。SEMピクチャーは、従って、中央の帯域における表面の粗さが、上部の及び下部の表面におけるものと比べてはるかにより明確なものであることを示す。従って、中央の帯域の溶解の媒体との接触における表面のエリアは、上部の又は下部の表面におけるものと比べてはるかにより大きいものである。
SEMイメージは、中央の帯域が、錠剤の弱い点であるというテラヘルツの分析の見解を支持する。
図14a及び14bは、錠剤の溶解プロフィールについてのさらなる情報が、非破壊的なテラヘルツの試験をすることを使用することでどのように引き出されたものであることがあるかを示すところのイメージである。
図14aにおけるイメージは、図2に対する参照と共に記載されたような試料にわたる複数の点について界面の指標を得ることによって構築されたものである。
図14a及び図14bにイメージングされた錠剤は、簡単な破壊をすることを可能にするための錠剤の中央にわたる溝を有する。これの特徴は、イメージにおいて明りょうに見られたものであることができる。図14a及び14bは、同じ試料の異なる錠剤から取得されたものである。錠剤の組成が同じものであるとはいえ、それらは、異なるプロセス・パラメーター又は条件を使用することで製造されてきたものである。イメージは、錠剤の表面より1mmだけ下の反射から起こるところの放射を使用することで取得されたものである。イメージは、二つの試料が、正確に同じ条件の下で測定されたとはいえ、かなり異なる溶解の特性を有することを指し示すものである、顕著に異なることが見られたものであることができる。
図14aのプロット、錠剤にわたる反射させられた信号の振幅が、図14bのものと比べてより高いものであることらしいものであること、及び、あるものが、二つのイメージにおける異なる特徴であることは、見てとられたことであることができる。これらは、溶解の性質が、図14aの錠剤についてより良好なものであるという指示である。
図15a及び15bは、また、異なるバッチから取得された二つの錠剤についての表面より下の特定の深さから反射させられてきたものであるところの放射についての界面の指標をプロットすることによって得られたテラヘルツのイメージを示す。イメージにおける差異は、錠剤の異なる溶解の性質(それぞれ錠剤15a及び15bについての許容可能な溶解速度対許容不可能なもの)に対応することが見られたものであると共に、そのようなものとして、THzイメージは、非破壊的な手段によって溶解を決定するために使用されたものであることのポテンシャルを有する。
錠剤のコーティングの厚さは、また、溶解に関係付けられたものである。図16aは、ミクロンにおけるコーティングの平均の厚さに対する分における溶解の開始のプロットを示す。平均の厚さは、錠剤の一つの小面におけるテラヘルツ放射を使用することで測定されたものであった。三つの群、群1、群2、及び群3、からの錠剤は、選抜されたものであった。全ての場合において、溶解の開始が、コーティングの厚さと共に増加することは、見てとられたことであることができる。70μm又はより多いものの平均のコーティングの厚さは、2時間、即ち、120分、の後における溶解の開始に帰着することの傾向がある。
図17は、錠剤における層間剥離及びキャッピングに関心をもたれたイメージを示す。図17aは、クラック無しの理論的に完璧な錠剤の概略的なものである。
図17dは、目に不可視なものであるところの深いクラックを備えた乏しい錠剤の概略的なものである。二つの錠剤(図17a及び17d)は、化学的に同一なものであることが意図されたものである。しかしながら、製造における変動、例としては、錠剤のプレス・パラメーター(圧縮の力、スピード)、のおかげで、図17dの錠剤は、図17aのものと比べてはるかにより乏しいものである。
図17b及び17cは、二つの異なる錠剤についての界面の指標のプロットである。界面の指標は、図2への参照と共に説明されたようなものとして決定されたものである。図17b及び17cのイメージにおいて、異なる深さにおける界面の指標は、錠剤のどんな領域が、クラック又は転位を有するかのということ及びどれがそうするものはないかということの指示を与えるために2Dの表面にプロットされたものである。これの特定の例においては、試料を通じた界面の指標の測定は、試料を通じた平面における各々の点について行われたものである。試料を通じた各々の点についてそのとき計算された最大の界面の指標は、プロットされたものである。
図17e及び17fは、類似して、界面の指標をプロットする。見てとられたものであることができるように、あるものは、異なる圧縮パラメーターを使用することで調製された錠剤(a)及び錠剤(d)の間における顕著な差異である。
対照として、図17b及び17cへの参照と共に記載されたものと同じ方法を使用することで得られたものであったところの図17e及びfのイメージは、図において目立たせられたものであるところのクラックの有ることを示す。これらのクラックは、錠剤の性質を破滅させることになるところの層間剥離が、起こることがありそうなことであることを指し示すが、錠剤の層間剥離(***すること)及び/又は溶解試験の失敗などに帰着するものである。
図18a及び18bは、錠剤を通じた深さにおけるスライスを示す。第一の錠剤は、の速度で40kNの圧縮力にかけられたものである。
複数のイメージは、異なる遅延時間及びよって異なる浸透の深さで測定された放射を使用することで発生させられたものである。このように、錠剤が、テラヘルツ・イメージを使用することでスライスされてきたものであることは、考えられたことであることができる。イメージは、カラーのまあまあ均一なブロックを示す。
図18bは、同じ組成の、しかし異なるパラメーターを使用することで製造された、錠剤を示す。これの錠剤は、60kNの圧縮にかけられたものであった。再度、異なる深さについての界面の指標の複数のテラヘルツ・イメージは、示されたものである。図18aのものと図18bのイメージを比較するものである際に、図18bのイメージの多数のものが、シャープな特徴を有するようなところで、図18aのイメージが、一般的に均一なものであることは、見てとられたことであることができる。これらのシャープな特徴は、大きい内部のクラックの有ることを指し示すと共に図18bの錠剤がより乏しい質のものであると共に層間剥離及びキャッピングを欠点としてもつことになることを示す。
クラック、転位又は層間剥離のような特徴の識別は、錠剤のマトリックスにおける小さい空気のギャップ又は関係付けられた特徴と関連させられた波形の特性を示すことになるところの、時間のドメイン及び/又はスペクトルの波形を検査することによってさらに確認されたものであることができる。
層間剥離を研究するものであるとき、埋められた界面からのテラヘルツのサインを注視することは、有用なことである。多数の錠剤は、一緒に二つの粉末を圧縮することによって製作されたものである。これの特定の例においては、図19aは、第二の処方の層203の上に重なるものである第一の処方の層(賦形剤及び/又はAPI)201を示す。二つの層は、埋められた界面205を形成するために結び付けられたものである。錠剤の二つのバッチは、製造されたものであった。
バッチ1において、三つの錠剤は、研究されたものであったと共に、界面の指標は、埋められた界面の深さで測定されたものであった。図19b、19c、及び19dにおいて、界面の指標は、30%より少ない分だけ変動することを見出したと共に、これは、層間剥離を回避するための小さい十分な変動であることが知られたものである。図19e、f、及びgにおいて、第二のバッチからの錠剤は、測定されたものである。ここで、あるものが、150%の界面に指標における許容し難い変動であったことは、見出されたことであった。これらの錠剤は、圧縮の困難及び層間剥離を欠点としてもつことが知られたものであった。
図20aは、ヒドロキシプロピル・メチル・セルロース(HPMC)のマトリックスの概略的なものである。水の10μlの滴501は、HPMCのマトリックス503に置かれたものである。水は、HPMCマトリックス503へと拡散することになる。20bの図は、マトリックス503を通じた線507の方向における鉛直な横の断面を示す。
鉛直な横の断面は、マトリックスの表面にわたる線についての時間のドメインの反射させられたテラヘルツのスペクトルを測定することによって得られたものである。テラヘルツのスペクトルが取得されたものであるところに沿った線は、点507、509、などで開始すると共にページの平面へと進む。
技術は、試料への水の移入を査定することの非破壊的な方式を証明する。イメージは、第一のイメージを表すものである上部の左におけるイメージ(i)と共に、マトリックスにわたって左から右へと取得されたものであった。イメージ(iv)において、マトリックの上部の表面のまっすぐなプロフィールが、イメージの中央において動揺させられたものであることは、見てとられたことであることができる。これの動揺は、より強いもの及びイメージがマトリックスのエリア及び滴501を通じてスライスする際により強いものを獲得する。スライス(xvii)が到達させられたものであるとき、表面が、平坦なものであることへ戻ると共に水の滴の証拠の無いことが観察されたものであることは、見てとられたことであることができる。
図21aは、再度、HPMCのマトリックス503における水の小滴501を示す。今回は、HPMCのマトリックスを通じた鉛直なスライスの代わりに、水平のスライスは、示されたものである。これのデータは、HPMCのマトリックスの上部の表面の全体をスキャンすること及び特定の遅延時間についての反射における時間のドメインのスペクトルを抽出することによって達成されたものであることがある。
図21bに示されたイメージは、40μmの間隔が空けられたスライスに対応するところの遅延時間で得られた屈折率プロフィールのプロットを示す。第一の及び最も上部のイメージにおいては、水の滴501は、明瞭に見られたものであることができる。スライスが、より深いもの及びマトリックスへとより深いものに取得されたものであると、イメージにおけるコントラストは、水の滴501のおかげで、減少することが見られたものである。しかしながら、最終的なイメージにおいてさえも、水の滴501のサインは、なおも見られたものであることができるが、水の滴が構造へと遠くにこれを浸透してきたものであることを指し示すものである。
屈折率は、マトリックスについてのものに対して比較されたパルスの振幅から導かれたものであると共に知られた使用された材料である。屈折率が、ここで使用されたものであるとはいえ、移入をモニターすると共に水のプロフィールを外にプロットするために界面の指標又は他のパラメーターを使用することは、また可能性のあることである。
図21cは、図21bのデータに基礎が置かれたものである。しかしながら、それは、いそうより多いコントラストにおいてマトリックスにおける滴501の効果を示すところの屈折率における変化を示す。
水のおかげの屈折率における変化は、取り囲むものであるHPMCのマトリックスの屈折率の点で測定されたものである。
図22aは、錠剤の横の断面の概略的なものである。錠剤の概略的なものは、図22bに示されたものである。測定がなされたものであるところの点301は、図22bに示されたものである。
図22aの横の断面は、点301を通じた横の断面の概略的なものである。横の断面は、第一に、シール・コーティング303を示す。これは、持続させられた解放(SR)のコーティング305の上に重なるものであるように形成されたものである。SRのコーティングは、錠剤のコア307の上に重なる。錠剤の半分のみが示されたものであることは、留意されたことであるべきである。もちろん、錠剤のコアは、SRのコーティング305及びシール・コーティング303によって十分に取り囲まれたものである。
図22cは、時間にわたる反射させられた信号の強度のプロットを示すが、それは、また、錠剤の表面より下の錠剤の内側の深さに等価なものである。第一に、外側の界面303からの反射は、見てとられたものである。次に、シール・コーティング及びSRのコーティング並びにSRのコーティング及び錠剤のコアの間における界面のおかげのより小さいピークは、観察されたものである。その次に、あるものは、信号におけるシャープな減少及びその次に錠剤のコアについてのコントラストの信号への徐々の上昇である。これのシャープな減少は、テラヘルツ放射の強い吸収体であるところの化合物の有ることのおかげである。水は、テラヘルツ放射の知られた吸収体である。従って、これの技術は、錠剤における水の移入を検査するために使用されたものであることができる。〜0.3及び0.6mmの間における基準線(0)への逆戻りの信号の特徴的な遅い上昇は、水というような、THzにおいて、強く吸収するものである、高度に分散性の媒体ものの特徴的なものである。
図23は、図22のデータにおけるわずかな変動を示す。再度、図23のものと同一のものであるところの、錠剤を通じた横の断面、図13aは、示されたものである。錠剤は、再度図23bのものと同一のものであるところの図23bに示されたものである。しかしながら、これの場合には、データは、図18bに示された点301の線形のスキャンを行うことによって得られたものである。図22cに示されたものと類似のトレースは、スキャンに沿った各々の点について得られたものである。図23cは、低い反射の信号に対応するものである暗い領域及びより高い反射の信号に対応するものである明るい領域を備えたグレースケールにおいて示されたこれらのトレースから構築されたイメージである。錠剤の構造は、図20aに示されたものと同じであると共に、同じ参照番号は、使用されてきたものである。水の移入は、イメージ、図13c、における暗い帯域309として示されたものである。
図24aは、APIの層401及び水の層403を示すものである錠剤の概略的な横の断面である。水の層は、混入のおかげのものである。
図24bは、図24aの錠剤のテラヘルツの横の断面である。水の層403は、簡単に見られたものであることができる。また、APIの層405における欠陥は、また、テラヘルツ・イメージにおいて明瞭に見られたものであることができる。
これの技術が、また、錠剤に有るものである水の量を定量化するために使用されたものであることができることは、留意されたことであるべきである。これのモードにおいて、図22cにおける(0.4mmに中心が置かれた)水の特徴と関連させられた振幅、エリア、又は関係付けられたパラメーターは、利用可能な水の量を定量化するために使用されたものであることができる。これのピークのFourier変換又は短いFourier変換に関係付けられた、スペクトルの情報は、また、使用されたものであることができる。
透過モードにおいて、全体的なパルスは、錠剤を通過することになると共に、時間のドメインにおける振幅及び/又はスペクトルの情報は、吸収の量からの水の含有率を決定するために使用されたものであることができる。これは、薬学的な錠剤におけるAPIの識別及び定量化を注視するために使用されたスペクトルの透過の測定と同類のものである。
図25は、どのようにテラヘルツが、賦形剤又はAPIのクランピングを決定するために使用されたものであることができるかということを概略的に証明する。図25aは、錠剤の可視のイメージである。図25bは、APIのクランピング411及び賦形剤のクランピング413を示すものである錠剤の概略的な横の断面である。先に記載されたタイプのテラヘルツ・イメージは、図25aの錠剤にわたる二つの横の断面421及び423について取得されたものである。
横の断面421は、図25cに示されたものであると共に、イメージが、まあまあ均一なものであると共にあるものが、見られた凝集の無いものであることは、見てとられたことであることができる。しかしながら、横の断面423について取得されたものであるところの図25dのイメージにおいて、凝集は、エリア431において見られたものである。ある数の凝集塊の形成は、簡単に見られたものであることができる。
これらの凝集塊のどれがAPIであるかということ及びどれが賦形剤であるかということを決定することは、困難なことである。ここで示された特定の例において、賦形剤は、キサンタンであるが、それのTHzスペクトルは、図25fに示されたものであると共に、APIは、イブプロフェンであるが、それのテラヘルツ・スペクトルは、図25eに示されたものである。テラヘルツ・スペクトルは、時間のドメインのトレースを取得すること及びそれを周波数のドメインへと変換することによって簡単に得られたものであることができる。凝集塊が見られたものである領域におけるこれの分析を行うことは、凝集塊の構成要素の識別を可能にすることになる。凝集塊のおかげの屈折率又は界面の指標における変化を注視すると共にそれらをこのようなマトリックスにおけるAPI又は賦形剤のクランピングのおかげの知られた変化と相関させることは、また可能性のあることである。
テラヘルツ放射は、また、錠剤における混合物における粒子の粒子サイズを決定するために使用されたものであることがある。ほとんど全ての薬学的な錠剤は、粉末の混合物を圧縮することによって生産されたものである。テラヘルツ放射でこのような混合物を照射することによって、消光スペクトルを得ることは、可能性のあることである。νが周波数であるところの消光スペクトルは、式:
参照スペクトルは、空の粉末セルによって得られたものである。
図26aは、粉末について記録された消光スペクトルを示す。消光は、0.5から3.0テラヘルツまでの範囲における周波数と共に増加する。消光スペクトルは、等式:
ε(ν)=BνA
を使用することでモデル化されたものであることができる。
ε(ν)=BνA
を使用することでモデル化されたものであることができる。
これの特定の例において、パラメーターAは、研究された全ての粒子の大きさについて3.3+/−0.2の最良のフィットの値を有することが見出されたものであった。これは、散乱に誘起された消光が、周波数の3.3の冪として増加することを指し示す。パラメーターBは、粒子の大きさの三分の一の冪として増加することが見出されたものであったと共に、これは、図26bに示されたものである。理論的な計算は、大きさの粒子について、消光が、粒子の大きさの6の冪に比例のものであることを指し示す。しかしながら、粒子の数密度は、セルにおけるPEの質量が一定のもの(300ミリグラム)であるという理由で、3の冪について粒子の大きさとして減少する、これは、全体の消光が、50から200μmの範囲において粒子の大きさの3の冪として増加することを説明する。
図27は、余弦の相関のマッピング又はスペクトルの角度のマッピングとして知られたスペクトルのマッピングの技術に関係する。図27aは、三つの異なる構成成分、主として純粋なテオフィリン601、純粋なラクトース603、及び純粋なMCC605、の三つのスペクトルを示す。テラヘルツ放射は、どのようにこれらの構成成分が、錠剤内に分配されたものであるかということを示すために使用されたものであることができる。これの特定の例において、三つのより小さいテオフィリンのペレットによって取り替えられた三つのエリアを備えたMCC及びラクトースの混合物を含むものである錠剤は、構築されたものである。
錠剤についてのテラヘルツの屈折率のデータは、piが、特定のピクセルについて波長λiで測定された吸収係数(又は屈折率)であるところのピクセル・ベクトル:
化学的なマッピングの目的のために、我々は、調査の下における純粋な化学物質のテラヘルツ・スペクトルを必要とすることになる。我々は、それをターゲット・ベクトルのように呼ぶ。
tiが、純粋な化学物質について波長λiで測定された吸収係数(又は屈折率)であるところのターゲット・ベクトル(
ピクセル・ベクトル及びターゲット・ベクトルは、その次に、図27cからfまで及び27gからjまでに示されたタイプのマップを生じさせる為に比較されたものである。図27c、d、及びeは、分量αがプロットされたもの:
上記の等式を処理することによって、角度αがより小さいほど、ピクセル及びターゲット・スペクトルの間の類似性は、より大きい。
図27cは、ターゲット・ベクトルが、テオフィリンであるところのこれの分析についての結果を示す、そのようにマップcは、ペレット内のテオフィリンの分配を示すものである化学的なマップのものとして考えられたものであることができる。マップ27dは、ラクトースのターゲット・ベクトルを使用することで構築されたものであると共に、マップ3は、MCCのターゲット・ベクトルを使用するものである。27fのマップは、三つのマップc、d、及びeを組み合わせることによって発生させられたものであると共に、c、d、及びeのグレースケールのマップが、各々、異なる色に割り当てられたものであるところのフルカラーのプロットを介して唯一に本当に有用に表されたものであることができる。
図27bは、再度純粋なテオフィリン607、純粋なラクトース609、及び純粋なMCC611についての三つのテラヘルツ・スペクトルを示すが、しかし、今回は、スペクトルは、屈折率の用語で表現されたものであると共に吸収に対して対抗させられたものである。
これらの三つの化合物についてのターゲット・ベクトルは、吸収に対して対抗させられたように屈折率の用語で表現されたものであると共に、錠剤についての測定されたピクセル・ベクトルは、また、吸収に対して対抗させられたように屈折率の用語で表現されたものである。再度、三つの化学物質のマップは、ターゲット・ベクトルの各々について導かれたものである。マップ27gは、純粋なテオフィリンのターゲット・ベクトルについてのものである、マップ27hは、純粋なラクトースのターゲット・ベクトルについてのものである、及び、マップ27iは、純粋なMCCのターゲット・ベクトルについてのものである。マップ27jは、三つのマップ27g、h、及びiの組み合わせであると共に、再度、それが、フルカラーで印刷されたものであるとすれば、はるかにより明瞭に理解されたものであることができる。
αは、0及びπ/2の間における値を有する。それが0及び1の間における値を有するというようにそれをプロットする為には、それは、
あるいは、αの余弦は、また0及び1の間における値を得るためにプロットされたものであることができる。
余弦の相関のマッピング又はスペクトルの角度は、ちょうど、試料内における化学的な分配を決定する為にはターゲット・ベクトル及びピクセル・ベクトルを比較することの方式の一つである。
スペクトルの距離のマッピングは、Edorig(ユークリッド幾何学の距離)
これの値は、m及びMが、それぞれ、Edorigの値の最小及び最大であるところの
Ed=(Edorig−m)/(M−m)
:によって0及び1の間にあるものであるためにスケーリングされたものであることがある。
Ed=(Edorig−m)/(M−m)
:によって0及び1の間にあるものであるためにスケーリングされたものであることがある。
別の技術は、Pearsonの統計的な相関が、比較の尺度として使用されたものであるところのいわゆるスペクトルの相関のマッピングである。これは、μp及びσpが、それぞれ、ピクセル・ベクトルの平均のもの及び標準偏差であると共にμt及びσtが、それぞれ、ターゲット・ベクトルの平均のもの及び標準偏差であるところの
上記の二つの技術は、スペクトルの類似性のマッピングを示す為には組み合わせられたものであることができる。これは、等式:
吸収及び/又は屈折率を使用するものである部分的な平方の分析及び多変数の分析を使用するところの他の化学的なマッピングの技術は、特に成功したものであることが見出されたものである。
上に記載された技術は、出願人のより早い特許出願及び具体的にはGB2397207、GB2405466、及びGB2405200に記載された技術のいずれのものとも組み合わせられたものであることがある。
Claims (71)
- 錠剤についての溶解分析を行うことの方法であって、
前記方法は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものである放射で錠剤を照射すること;
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
前記錠剤のコーティング層の密度の指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定すること;及び
前記されたパラメーターから前記錠剤の溶解特性についての情報を決定すること
:を含むものである、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記密度の指示的なものであるパラメーターは、前記錠剤のコーティングの厚さである、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記密度の指示的なものであるパラメーターは、前記錠剤のコーティングを通じた放射の飛行の時間である、方法。 - 請求項1又は2に記載の方法であって、
前記錠剤のコーティングの重量を測定することをさらに含むものである、方法。 - 請求項1に記載の方法において、
前記密度の指示的なものであるパラメーターは、前記錠剤のコーティングの屈折率である、方法。 - 請求項5に記載の方法において、
前記屈折率は、前記錠剤によって反射させられた放射の最大の信号の強さから決定されたものである、方法。 - 請求項1乃至6のいずれかに記載の方法において、
前記パラメーターは、前記コーティング及び前記錠剤のコアの間における界面から反射させられた信号の大きさである、方法。 - 請求項1乃至7のいずれかに記載の方法において、
前記パラメーターは、前記錠剤の外部の表面から反射させられた信号の大きさである、方法。 - 請求項1乃至8のいずれかに記載の方法において、
前記パラメーターは、前記錠剤の外部の表面から反射させられた信号の大きさによって割られた前記コーティング及び前記コアの間における界面から反射させられた信号の大きさである、方法。 - 請求項1乃至9のいずれかに記載の方法において、
前記溶解特性についての情報は、前記密度及び溶解が要するところの時間の間における正の相関を使用することによって決定されたものである、方法。 - 請求項2又は3に記載の方法において、
前記溶解特性についての情報は、前記コーティングの厚さ又は前記コーティングを通じた放射の飛行の時間及び溶解が要するところの時間の間における負の相関を使用することによって決定されたものである、方法。 - 請求項1乃至11のいずれかに記載の方法において、
前記溶解特性は、
平均の溶解の時間;溶解速度定数及び指定された時間における溶解
:より選択された溶解パラメーターによって定義されたものである、方法。 - 錠剤についての溶解分析を行うことの方法であって、
前記方法は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものである放射で錠剤を照射すること;
前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
前記錠剤によって反射させられた最大の信号の強さの指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定すること;及び
前記されたパラメーターから前記錠剤の溶解特性についての情報を決定すること
:を含むものである、方法。 - 請求項13に記載の方法において、
前記溶解特性についての情報は、最も少ないときでも一つの溶解パラメーター及び前記最大の信号の強さの間における正の相関を使用することによって決定されたものである、方法。 - 請求項14に記載の方法において、
前記溶解パラメーターは、
平均の溶解の時間;溶解速度定数及び指定された時間における溶解
:から選択されたものである、方法。 - 請求項1乃至15のいずれかに記載の方法であって、
前記された錠剤における複数の点について前記パラメーターを測定することをさらに含むものである、方法。 - 請求項16に記載の方法において、
前記パラメーターは、前記錠剤の二つの主要な対向するものである表面及び前記中央の帯域において測定されたものである、方法。 - 請求項1乃至17のいずれかに記載の方法において、
前記パラメーターは、前記中央の帯域において測定されたものである、方法。 - 請求項1乃至18のいずれかに記載の方法において、
前記錠剤は、持続させられた解放の錠剤である、方法。 - 錠剤が、十分な質のものであるがどうかを決定することの方法であって、
前記された方法は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
前記錠剤のコーティング層の密度の指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定すること;並びに、
前記された錠剤が、予め決定された参照の値と前記錠剤の密度を比較すること及び前記コーティング層の密度が前記された参照の値と比べてより低いものである前記された錠剤を拒絶することによって十分な質のものであるかどうかを決定すること、
:を含むものである、方法。 - 錠剤についての溶解分析を行うことのための装置であって、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものである放射で錠剤を照射することのための源;
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
前記錠剤のコーティング層の密度の指示的なものである検出された放射からパラメーターを決定することのための手段;及び
前記されたパラメーターから前記錠剤の溶解特性についての情報を決定することのための手段
:を含むものである、装置。 - 請求項21に記載の装置において、
前記された源は、パルス化された放射の源である、装置。 - 請求項21又は22に記載の装置において、
前記錠剤のコーティング層の密度の指示的なものであるパラメーターを決定することのための手段は、前記されたコーティング層を通じた放射の飛行の時間を決定することのための手段を含むものであった、装置。 - 請求項21又は22に記載の装置であって、
前記錠剤のコーティング層の密度の指示的なものであるパラメーターを決定することのための手段は、反射させられた放射の信号の強さを決定することのための手段を含む、装置。 - 錠剤についての溶解分析を行うことの方法であって、
前記方法は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること;
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について前記検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること;及び
前記されたイメージから前記錠剤の溶解についての情報を引き出すこと
:を含むものである、方法。 - 請求項25に記載の方法において、
前記検出された放射は、錠剤から反射させられたものである、方法。 - 請求項25又は26に記載の方法において、
前記分量は、単一の深さについてプロットされたものである、方法。 - 請求項25又は26に記載の方法において、
前記分量は、前記された錠剤の体積測定のマップを形成するために複数の深さについてプロットされたものである、方法。 - 請求項25乃至18のいずれかに記載の方法において、
前記検出された放射は、試料から反射させられたものであると共に、前記分量は、前記錠剤における予め決定された深さから反射させられた放射の振幅を測定すること及びそれを前記された予め決定された深さの前に反射させられた放射の振幅で割ることによって計算された界面の指標である、方法。 - 請求項29に記載の方法において、
前記錠剤における前記された予め決定された深さから反射させられた放射の振幅は、前記された錠剤の外部の界面から反射させられた放射の振幅によって割られたものであると共に、それを通じて前記放射が最初に前記錠剤に入る、方法。 - 請求項25乃至30のいずれかに記載の方法において、
錠剤のコーティング層のイメージは、作り出されたものである、方法。 - 請求項25乃至31のいずれかに記載の方法において、
錠剤のコアのイメージは、作り出されたものである、方法。 - 請求項25乃至32のいずれかに記載の方法において、
前記イメージにおける不規則性は、溶解についての情報を得るために使用されたものである、方法。 - 請求項25乃至33のいずれかに記載の方法において、
前記錠剤にわたって測定された前記分量の値は、溶解についての情報を得るために使用されたものである、方法。 - 請求項25乃至34のいずれかに記載の方法であって、
参照と生じさせられたイメージを比較することを含むものである、方法。 - 請求項25乃至34のいずれかに記載の方法であって、
前記情報は、薬物の投薬の形態の性能を証拠だてるために規制の又は関係付けられた機関への提出物へと組み込まれたものであるところの、方法。 - 請求項25乃至34のいずれかに記載の方法であって、
前記情報は、薬物の投薬の形態の所有権を、前記投薬の形態の性能の証拠を提供することによって、護ることの用途において使用されたものであるところの、方法。 - 錠剤についての溶解分析を行うために構成された装置であって、
前記装置は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射するために構成された源;
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別することのための手段;
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について前記検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段;及び
前記されたイメージから前記錠剤の溶解についての情報を引き出すことのための手段
:を含むものである、装置。 - 錠剤における剥離及びキャッピングを研究することのための方法であって、
前記方法は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること;
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について前記検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること;及び
前記錠剤内におけるクラック又は転位の存在を決定するために前記されたイメージを分析すること
:を含むものである、方法。 - 請求項39に記載の方法において、
前記分量は、単一の深さについてプロットされたものである、方法。 - 請求項39に記載の方法において、
前記分量は、前記された錠剤の体積測定のマップを形成するために複数の深さについてプロットされたものである、方法。 - 請求項39乃至41のいずれかに記載の方法において、
前記検出された放射は、前記試料から反射されたものであると共に、
前記分量は、前記錠剤における予め決定された深さから反射させられた放射の振幅を測定すること及びそれを前記された予め決定された深さの前に反射させられた放射の振幅で割ることによって計算された界面の指標である、方法。 - 請求項42に記載の方法において、
前記錠剤における前記された予め決定された深さから反射させられた放射の振幅は、前記された錠剤の外部の界面から反射させられた放射によって割られたものであると共に、それを通じて前記放射は、前記錠剤に入る、方法。 - 請求項39乃至43のいずれかに記載の方法において、
イメージは、前記された錠剤内における埋められた界面の構築されたものである、方法。 - 請求項44に記載の方法において、
前記方法は、前記された埋められた界面についての界面の指標における変動を決定すること及びあるものが前記された埋められた界面にわたる前記界面の指標における顕著な変動であるとすれば剥離が起こることになることを決定することを含む、方法。 - 請求項39乃至45のいずれかに記載の方法であって、
前記された錠剤の構成成分を決定する為にスペクトルの情報を得ることをさらに含むものである、方法。 - 錠剤における剥離及びキャッピングを研究するために構成された装置であって、
前記装置は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射することのための源;
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別することのための手段;
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について前記検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段;及び
前記錠剤内におけるクラック又は転位の存在を決定するために前記されたイメージを分析することのための手段
:を含むものである、装置。 - 錠剤を製造することの方法であって、
前記方法は、
埋められた界面を備えた錠剤を形成するために一緒に最も少ないときでも二つの粉末を加圧すること;
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
前記された埋められた界面からの検出された放射を識別すること;
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について前記検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること;並びに、
前記埋められた界面がクラックを生じさせられた又は剥離をうけたものであるかどうかを前記検出された放射の振幅における変動が指し示すかどうかを決定するために前記されたイメージを分析すること;及び、
前記された埋められた界面がクラックを生じさせられた又は剥離をうけたものであるとすれば前記された錠剤を拒絶すること
:を含むものである、方法。 - 請求項48に記載の方法であって、
クラック、剥離、又は転位のせいで拒絶されたものであるところの錠剤の数を低減するために一緒に前記された粉末を加圧することのために使用されたパラメーターを変動させることをさらに含むものである、方法。 - 錠剤を製造することのための装置であって、
前記装置は、
埋められた界面を備えた錠剤を形成するために一緒に最も少ないときでも二つの粉末を加圧することのためのプレス機;
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射することのための源;
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
前記された埋められた界面からの検出された放射を識別することのための手段;
イメージを得るために前記された錠剤に対する入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における複数の点について前記検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段;並びに、
前記埋められた界面がクラックを生じさせられた又は剥離をうけたものであるかどうかを前記検出された放射の振幅における変動が指し示すかどうかを決定するために前記されたイメージを分析すること及び前記された埋められた界面がクラックを生じさせられた又は剥離をうけたものであるとすれば前記された錠剤を拒絶することのための手段;
:を含むものである、装置。 - 錠剤の中への水の移入を決定することの方法であって、
前記方法は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること;
イメージを得るために複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること;及び
前記された錠剤内における高い吸収のエリアを識別することによって水の移入についての情報を引き出すこと
:を含むものである、方法。 - 請求項51に記載の方法において、
前記イメージは、入射の放射の方向に対して実質的に平行な点を使用することで生じさせられたものである、方法。 - 請求項51に記載の方法において、
前記イメージは、入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における点を使用することで生じさせられたものである、方法。 - 請求項51乃至53のいずれかに記載の方法であって、
前記された錠剤についてのスペクトルの情報を決定することをさらに含むものである、方法。 - 錠剤の中への水の移入を決定することのための装置であって、
前記装置は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射することのための源;
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別することのための手段;
イメージを得るために複数の点について検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段;及び
前記された錠剤内における高い吸収及び/又は高い分散のエリアを識別することによって水の移入についての情報を引き出すことのための手段
:を含むものである、装置。 - 水を備えたエリアに源を発するものである又は水を備えたエリアを通じて通過するものである反射させられた及び/又は透過させられたパルスの振幅又はエリアを測定することによって錠剤の内側の水の量を定量化することの方法。
- 請求項56に記載の方法であって、
スペクトルの特徴は、水の量を定量化するために使用されたものである、方法。 - 錠剤内における活性な薬学的な処方成分(API)の分配及び/又は賦形剤の分配を決定することの方法であって、
前記方法は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別すること;
イメージを得るために複数の点について前記検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすること;
API及び/又は賦形剤が、凝集塊へと形成されてきたものである又はある領域へ隔離されてきたものであるかどうかを確立するために前記イメージを検討すること
:を含むものである、方法。 - 請求項58に記載の方法であって、
前記された凝集塊のスペクトルのデータを、それらの化学的な組成を決定するために、得ることをさらに含むものである、方法。 - 請求項58又は59に記載の方法において、
前記されたイメージは、入射の放射の方向に対して実質的に平行な点を使用することで生じさせられたものである、方法。 - 請求項58又は59に記載の方法において、
前記イメージは、入射の放射の方向に対して実質的に垂直な平面における点を使用することで生じさせられたものである、方法。 - 錠剤内における活性な薬学的な処方成分(API)の分配及び/又は賦形剤の分配のための装置であって、
前記装置は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射することのための源;
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
前記された錠剤内における放射の浸透の深さの点から検出された放射を識別することのための手段;
イメージを得るために複数の点について前記検出された放射の振幅に最も少ないときでも関係付けられた分量をプロットすることのための手段;
API及び/又は賦形剤が、凝集塊へと形成されてきたものである又はある領域へ隔離されてきたものであるかどうかを確立するために前記イメージを検討することのための手段
:を含むものである、装置。 - 錠剤内における粒子の大きさを決定することの方法であって、
前記方法は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を照射すること;
時間(t)とともに測定されたTHz放射の電場の振幅であるところの、ETHz samp(t)を確立するために前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で参照の試料を照射すること;
時間(t)とともに測定されたTHz放射の電場の振幅であるところの、ETHz ref(t)を確立するために前記参照のものを通じて透過させられてきたものである又は前記参照のものによって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
νが、前記周波数であるところの、消光スペクトル:
前記された錠剤内における粒子の大きさについての情報を決定するために前記された消光スペクトルをプロットすること
:を含むものである、方法。 - 請求項63に記載の方法であって、
B及びAが、フィットされたものであるための定数であると共にBが、前記粒子の大きさの指示であるところの、等式:
ε(ν)=BνA
へ前記された消光スペクトルをフィットさせることをさらに含むものである、方法。 - 錠剤内における粒子の大きさを決定することのための装置であって、
前記装置は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤及び参照の試料を照射するものである源;
時間(t)とともに測定されたTHz放射の電場の振幅であるところの、ETHz samp(t)を確立するために前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための及び時間(t)とともに測定されたTHz放射の電場の振幅であるところの、ETHz ref(t)を確立するために前記参照のものを通じて透過させられてきたものである又は前記参照のものによって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
νが、前記周波数であるところの、消光スペクトル:
前記された錠剤内における粒子の大きさについての情報を決定するために前記された消光スペクトルをプロットすることのための手段
:を含むものである、装置。 - 錠剤における構成成分の空間的な分配を決定することの方法であって、
前記方法は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を、前記錠剤にわたる複数の空間的な点で、照射すること;
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出すること;
tiが、前記された構成成分について波長λiで測定された吸収係数又は屈折率であるところの、
各々の空間的な点で前記ターゲット・ベクトルと前記ピクセル・ベクトルを比較すること及びこれの比較の尺度をプロットすること
:を含むものである、方法。 - 錠剤における構成成分の空間的な分配を決定することのための装置であって、
前記装置は、
40GHzから100THzまでの範囲における最も少ないときでも一つの周波数を有するものであるパルス化された放射で錠剤を、前記錠剤にわたる複数の空間的な点で、照射することのための源;
前記錠剤を通じて透過させられてきたものである又は前記錠剤によって反射させられてきたものであるところの放射を検出することのための検出器;
ところの、ピクセル・ベクトルpとして各々の空間的な点について検出された放射を表すこと;
tiが、前記された構成成分について波長λiで測定された吸収係数又は屈折率であるところの、
各々の空間的な点で前記ターゲット・ベクトルと前記ピクセル・ベクトルを比較すること及びこれの比較の尺度をプロットすること
のための手段
:を含むものである、装置。
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