JP2010515750A - 6-Substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity - Google Patents

6-Substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity Download PDF

Info

Publication number
JP2010515750A
JP2010515750A JP2009545669A JP2009545669A JP2010515750A JP 2010515750 A JP2010515750 A JP 2010515750A JP 2009545669 A JP2009545669 A JP 2009545669A JP 2009545669 A JP2009545669 A JP 2009545669A JP 2010515750 A JP2010515750 A JP 2010515750A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
carbon atoms
groups
compound
compound according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Abandoned
Application number
JP2009545669A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JP2010515750A5 (en
Inventor
リチャード エル ベアード
ハイクィング ユアン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Allergan Inc
Original Assignee
Allergan Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Allergan Inc filed Critical Allergan Inc
Publication of JP2010515750A publication Critical patent/JP2010515750A/en
Publication of JP2010515750A5 publication Critical patent/JP2010515750A5/ja
Abandoned legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

【課題】スフィンゴシン-1-ホスフェート受容体アゴニスト及び又はアンタゴニスト生物活性を有し得る化合物の提供。
【解決手段】式Iで表されるインドール化合物を用いる: 式I(式中、可変部分Y、R4、n、o、A、A1、A2、X、Z、R1、R3、R2、p、q及びrは、明細書に定義される通りである)。これらの化合物は、緑内障、ドライアイ、血管形成、心臓血管の疾患や疾病、及び創傷治癒からなる群より選ばれる疾病或いは疾患を治療するのに有効である。
【化１】

Figure 2010515750

【選択図】なしA sphingosine-1-phosphate receptor agonist and / or antagonist is provided.
An indole compound of the formula I is used: Formula I, wherein the variable moieties Y, R 4 , n, o, A, A 1 , A 2 , X, Z, R 1 , R 3 , R 2 , p, q and r are as defined in the specification). These compounds are effective in treating a disease or disorder selected from the group consisting of glaucoma, dry eye, angiogenesis, cardiovascular diseases and disorders, and wound healing.
[Chemical 1]
Figure 2010515750

[Selection figure] None

Description

相互参照
本出願は、2007年1月11日に出願の米国仮出願第60/884,470号の恩典を主張し、この明細書の記載は、全体として本願明細書に含まれるものとする。 CROSS-REFERENCE This application claims the benefit of U.S. Provisional Application No. 60 / 884,470, filed on Jan. 11, 2007, the description of this specification are intended to be included herein in its entirety.

1. 発明の分野
本発明は、真菌感染症、アレルギー性疾患、免疫異常等の治療用薬剤として有効である、スフィンゴシン誘導体及び/又は類似体及びこのような誘導体及び/又は類似体を含む医薬組成物に関する。
2. 技術の概要
スフィンゴシンは、以下に記載される一般式(式中、Y1は水素である)で示される化学構造を有する化合物である。成分としてスフィンゴシンを有する種々のスフィンゴ脂質が、神経系における細胞の細胞膜の表面上を含む生体に広範囲に分配されていることは既知である。 1. Field of the Invention The present invention relates to sphingosine derivatives and / or analogs and pharmaceutical compositions containing such derivatives and / or analogs that are effective as therapeutic agents for fungal infections, allergic diseases, immune disorders and the like. Related to things.
2. Technical Overview Sphingosine is a compound having a chemical structure represented by the following general formula (wherein Y 1 is hydrogen). It is known that various sphingolipids having sphingosine as a component are widely distributed in living bodies including on the surface of cell membranes of cells in the nervous system.

Figure 2010515750
Figure 2010515750

スフィンゴ脂質は、生体に重要な役割を有する脂質の1つである。リピドーシスと呼ばれる疾患は、体内に指定されたスフィンゴ脂質が蓄積することによって引き起こされる。細胞膜上に存在するスフィンゴ脂質は、例えば、細胞増殖を調節するように機能する; 細胞の発育及び分化に関与する; 神経において機能する; 細胞の感染と悪性度に関係している。スフィンゴ脂質の生理的役割の多くは、依然として解決されないままである。最近、セラミド、スフィンゴシン誘導体が、細胞シグナル伝達機構に重要な役割を有する可能性が示され、アポトーシスと細胞周期に関する作用についての研究が報告された。   Sphingolipid is one of lipids having an important role in the living body. A disease called lipidosis is caused by the accumulation of designated sphingolipids in the body. Sphingolipids present on the cell membrane function, for example, to regulate cell growth; are involved in cell development and differentiation; function in nerves; are associated with cell infection and malignancy. Many of the physiological roles of sphingolipids remain unresolved. Recently, ceramide and sphingosine derivatives have been shown to have an important role in cell signaling mechanisms, and studies on the effects on apoptosis and cell cycle have been reported.

スフィンゴシン-1-ホスフェートは、新たに或いはスフィンゴミエリン環(動物細胞において)の一部として合成されるセラミドから誘導される、重要な細胞代謝産物である。それは、昆虫、酵母及び植物に見い出されている。   Sphingosine-1-phosphate is an important cellular metabolite derived from ceramide, which is synthesized newly or as part of the sphingomyelin ring (in animal cells). It has been found in insects, yeasts and plants.

酵素、セラミダーゼは、セラミドに作用してスフィンゴシンを放出し、これがスフィンゴシンキナーゼ、サイトゾル及び小胞体に遍在する酵素によってリン酸化されて、スフィンゴシン-1-ホスフェートを形成する。スフィンゴシンフォスファターゼの作用によって逆反応が起こることもあり得、濃度が常に低い代謝産物の細胞濃度を制御するために酵素が協力して作用する。血漿中、このような濃度は0.2〜0.9μMに達することができ、代謝産物はリポタンパク質、特にHDLに関連して見い出される。また、スフィンゴシン-1-ホスフェート形成が、スフィンゴイド塩基の異化作用において重要な段階であることも留意すべきである。   The enzyme, ceramidase, acts on ceramide to release sphingosine, which is phosphorylated by sphingosin kinase, an enzyme ubiquitous in the cytosol and endoplasmic reticulum to form sphingosine-1-phosphate. The reverse reaction can occur due to the action of sphingosine phosphatase, and the enzymes work together to control the cell concentration of metabolites, which are always low in concentration. In plasma, such concentrations can reach 0.2-0.9 μM, and metabolites are found in association with lipoproteins, particularly HDL. It should also be noted that sphingosine-1-phosphate formation is an important step in the catabolism of sphingoid bases.

この前駆物質のように、スフィンゴシン-1-ホスフェートは、おそらく独自に細胞内及び細胞外双方によって作用するが、セラミド及びスフィンゴシンとは非常に異なる機能によって作用する強力なメッセンジャ分子である。これらの種々のスフィンゴ脂質代謝産物との間の平衡は、健康状態にとって重要であり得る。例えば、細胞内で、スフィンゴシン-1-ホスフェートは、阻止される細胞死(アポトーシス)とは反対に、細胞***(有糸***)を促進する。細胞内では、また、種々の細胞外刺激に応答してカルシウム動員及び細胞増殖を調節するように機能する。現在の見解は、細胞におけるスフィンゴシン-1-ホスフェートとセラミド及び/又はスピンゴシンレベルとの間の平衡が生存能力に重要であることを提唱してきている。ある構造類似性を有する、リゾリン脂質、特にリゾホスファチジン酸と同じように、スフィンゴシン-1-ホスフェートは、細胞表面上の五つの特定のＧタンパク質結合受容体との相互作用によって細胞外作用の多くをもたらす。これらは、新たな血管の増殖、血管成熟、心臓発達及び免疫に、また、指向性細胞運動に重要である。   Like this precursor, sphingosine-1-phosphate is a potent messenger molecule that acts by both intracellular and extracellular functions, but by functions very different from ceramide and sphingosine. The balance between these various sphingolipid metabolites can be important for health. For example, within cells, sphingosine-1-phosphate promotes cell division (mitosis) as opposed to blocked cell death (apoptosis). Within the cell, it also functions to regulate calcium mobilization and cell proliferation in response to various extracellular stimuli. Current views have suggested that an equilibrium between sphingosine-1-phosphate and ceramide and / or spingosin levels in cells is important for viability. Like lysophospholipids, especially lysophosphatidic acid, which have some structural similarity, sphingosine-1-phosphate exerts many of its extracellular effects by interacting with five specific G protein-coupled receptors on the cell surface. Bring. They are important for new blood vessel growth, vascular maturation, heart development and immunity, and for directed cell motility.

スフィンゴシン-1ホスフェートは、異化作用の原因である酵素を欠いているヒト血小板に比較的高い濃度で貯蔵され、成長因子、サイトカイン、受容体作動薬や抗原のような生理的刺激の活性化時に血流に放出される。また、血小板凝集や血栓症に重要な役割を有することがあり、心臓血管疾患を悪化させ得る。一方では、比較的高い濃度の高密度リポタンパク質(HDL)の代謝産物が、アテローム発生に有益な意味を有する場合がある。例えば、最近、スフィンゴシン-1-ホスフェートが、他のリゾ脂質、例えば、スフィンゴシルホスホリルコリンやリゾスルファチドと共に、血管内皮細胞による強力な抗動脈硬化性シグナル伝達分子一酸化窒素の生成を刺激することによってHDLの有益な臨床作用の原因であることが提唱された。更に、リゾホスファチジン酸のように、ある種の癌のマーカーであり、細胞***或いは増殖の役割が、癌の発症に対して影響する場合がある。これらは、現在、医学の研究者の間で非常な関心を引きつけているトピックスであり、スフィンゴシン-1-ホスフェート代謝における治療的介入の可能性が活発に研究されている。   Sphingosine-1 phosphate is stored at relatively high concentrations in human platelets that lack the enzymes responsible for catabolism and is activated during the activation of physiological stimuli such as growth factors, cytokines, receptor agonists and antigens. Released into the stream. It may also have an important role in platelet aggregation and thrombosis and may exacerbate cardiovascular disease. On the other hand, relatively high concentrations of high density lipoprotein (HDL) metabolites may have beneficial implications for atherogenesis. For example, recently sphingosine-1-phosphate, together with other lysolipids, such as sphingosylphosphorylcholine and lysosulfatide, stimulates the production of HDL by stimulating the production of the potent anti-atherosclerotic signaling molecule nitric oxide by vascular endothelial cells. It was proposed to be responsible for the beneficial clinical effects of Furthermore, like lysophosphatidic acid, it is a marker for certain cancers, and the role of cell division or proliferation may affect the development of cancer. These are topics that are currently of great interest among medical researchers, and the potential for therapeutic intervention in sphingosine-1-phosphate metabolism is being actively studied.

真菌及び植物は、スフィンゴ脂質を有し、これらの生物体に含有される主なスフィンゴシンは、以下に記載される式を有する。これらの脂質が真菌及び植物の細胞増殖に重要な役割を有することは知られるが、役割の詳細は依然として解決されないままである。   Fungi and plants have sphingolipids, and the main sphingosine contained in these organisms has the formula described below. Although these lipids are known to have an important role in fungal and plant cell growth, the details of the role remain unresolved.

Figure 2010515750
Figure 2010515750

最近、スフィンゴ脂質の誘導体及びこれらの関連化合物が代謝経路の阻害又は刺激によって種々の生物活性を示すことがわかった。これらの化合物には、プロテインキナーゼC阻害剤、アポトーシス誘導物質、免疫抑制化合物、抗真菌性化合物等が含まれる。これらの生物活性を有する物質は、種々の疾病に有効な化合物であると予想される。
スフィンゴシン誘導体は、種々の特許において調製されている。例えば、米国特許第4,952,683号; 同第5,110,987号; 同第6,235,912 B1号; 同第6,239,297 B1号を参照のこと。 Recently, it has been found that derivatives of sphingolipids and their related compounds exhibit various biological activities by inhibiting or stimulating metabolic pathways. These compounds include protein kinase C inhibitors, apoptosis inducers, immunosuppressive compounds, antifungal compounds and the like. These biologically active substances are expected to be effective compounds for various diseases.
Sphingosine derivatives have been prepared in various patents. See, for example, U.S. Pat. Nos. 4,952,683; 5,110,987; 6,235,912 B1; 6,239,297 B1.

また、ある種のスフィンゴシン誘導体と類似するが、スフィンゴシン受容体のリガンドであるとは記載されていない化合物が、種々の特許及び公開された特許出願に記載されている。例えば、米国特許第5,294,722号; 5,102,901; 同第5,403,851号; 同第5,580,878号を参照のこと。米国特許出願公開第2003/0125371 A2号。上記特許において記載されているある種の化合物はインドールであるが、インドール化合物がスフィンゴシン受容体のリガンドであるか又はスフィンゴシンアゴニスト或いはアンタゴニストとして活性を有すると記載されていることはないと思われる。   In addition, compounds that are similar to certain sphingosine derivatives but are not described as being ligands for the sphingosine receptor are described in various patents and published patent applications. See, e.g., U.S. Patent Nos. 5,294,722; 5,102,901; 5,403,851; 5,580,878. US Patent Application Publication No. 2003/0125371 A2. Although certain compounds described in the above patents are indoles, it is unlikely that the indole compounds are described as being sphingosine receptor ligands or having activity as sphingosine agonists or antagonists.

本発明は、スフィンゴ脂質の機能を調節することができるスフィンゴシン誘導体又は類似体、及び前記誘導体又は類似体を含む医薬組成物を提供する。   The present invention provides sphingosine derivatives or analogs that can modulate the function of sphingolipids, and pharmaceutical compositions comprising said derivatives or analogs.

スフィンゴシン-1-ホスフェート受容体アゴニスト及び又はアンタゴニスト生物活性を有する式Iで表される化合物、又は前記化合物の医薬的に許容され得る塩:   A compound of formula I having a sphingosine-1-phosphate receptor agonist and / or antagonist biological activity, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound:

Figure 2010515750
Figure 2010515750

(式中、R1、R2、R3及びR4は、独立して、水素、炭素原子1〜12個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原子2〜6個と二重結合1又は2個を有するアルケニル基、炭素原子2〜6個と三重結合1又は2個を有するアルキニル基、炭素原子3〜20個を有する炭素環式炭化水素基、炭素原子20個までと環内に酸素、窒素及び/又はイオウの少なくとも一つを有する複素環基、ハロ基、C1〜C12ハロアルキル基、ヒドロキシル基、C1〜C12アルコキシ基、C3〜C20アリールアルキルオキシ基、C1〜C12アルキルカルボニル基、ホルミル基、オキシカルボニル基、カルボキシ基、C1〜C12アルキルカルボキシレート基、C1〜C12アルキルアミド基、アミノカルボニル基、アミノ基、シアノ基、ジアゾ基、ニトロ基、チオ基、スルホキシル基、及びスルホニル基からなる群より選ばれ;
X及びX1は、独立して、NR5、O及びSからなる群より選ばれ;
R5は、水素、炭素原子1〜10個のアルキル基、炭素原子5〜10個のシクロアルキル基、フェニル又は低級アルキルフェニルであり;
Yは、炭素環式アリール基又は複素環式アリール基であり、ここで、前記炭素環式アリールは、原子6〜20個を含み、前記複素環式アリールは、炭素原子2〜20個と窒素、酸素及びイオウからなる群より選ばれるヘテロ原子1〜5個を含み、前記アリールは、いかなる位置でAに結合していてもよい;
Zは、O又はSであり;
nは、0又は1〜5の整数であり;
oは、0又は1〜3の整数であり;
pは、0又は1〜3の整数であり;
qは、0又は1であり;
rは、0又は1であり;
A、A1及びA2は、独立して、(CH2)v(ここで、vは、0又は1〜12の整数である)、炭素原子3〜12個を有する分枝鎖アルキル、炭素原子3〜12個を有するシクロアルキル、炭素原子2〜10個と二重結合1-3個を有するアルケニル及び炭素原子2〜10個と三重結合1〜3個を有するアルキニルからなる群より選ばれ; Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently hydrogen, a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a double bond with 2 to 6 carbon atoms Alkenyl groups having 1 or 2 carbon atoms, alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms and 1 or 2 triple bonds, carbocyclic hydrocarbon groups having 3 to 20 carbon atoms, up to 20 carbon atoms and in the ring oxygen, nitrogen and / or heterocyclic group having at least one sulfur, halo, C 1 -C 12 haloalkyl group, a hydroxyl group, C 1 -C 12 alkoxy group, C 3 -C 20 arylalkyloxy group, C 1 -C 12 alkylcarbonyl group, a formyl group, an oxycarbonyl group, a carboxy group, C 1 -C 12 alkyl carboxylate, C 1 -C 12 alkyl amide group, aminocarbonyl group, an amino group, a cyano group, a diazo group Nitro group, thio group, sulfoxyl group, and sulfonyl group Selected from the group;
X and X 1 are independently selected from the group consisting of NR 5 , O and S;
R 5 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 10 carbon atoms, phenyl or lower alkylphenyl;
Y is a carbocyclic aryl group or a heterocyclic aryl group, wherein the carbocyclic aryl comprises 6-20 atoms, and the heterocyclic aryl comprises 2-20 carbon atoms and nitrogen , Containing 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and sulfur, the aryl may be bonded to A at any position;
Z is O or S;
n is 0 or an integer from 1 to 5;
o is 0 or an integer from 1 to 3;
p is 0 or an integer from 1 to 3;
q is 0 or 1;
r is 0 or 1;
A, A 1 and A 2 are independently (CH 2 ) v (where v is 0 or an integer from 1 to 12), branched alkyl having 3 to 12 carbon atoms, carbon Selected from the group consisting of cycloalkyl having 3-12 atoms, alkenyl having 2-10 carbon atoms and 1-3 double bonds, and alkynyl having 2-10 carbon atoms and 1-3 triple bonds. ;

Bは、水素、OR6、COOR7、NR8R9、CONR8R9、COR10、CH=NOR11、CH=NNR12R13からなる群より選ばれ、ここで、R6、R7、R10及びR11は、独立して、水素、炭素原子1〜12個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル、炭素原子2〜6個と二重結合1又は2個を有するアルケニル、炭素原子2〜6個と三重結合1又は2個を有するアルキニル、炭素原子3〜20個を有する炭素環式炭化水素基、炭素原子20個までと環内に酸素、窒素及び/又はイオウの少なくとも一つを有する複素環基からなる群より選ばれ、R8、R9、R12及びR13は、独立して、水素、炭素原子1〜12個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル、炭素原子2〜6個と二重結合1又は2個を有するアルケニル、炭素原子2〜6個と三重結合1又は2個を有するアルキニル、炭素原子3〜20個を有する炭素環式炭化水素基、炭素原子20個までと環内に酸素、窒素及び/又はイオウの少なくとも一つを有する複素環基からなる群より選ばれ、又はR8とR9及び/又はR12とR13が一緒になって炭素原子2〜5個の二価炭素基を形成して、窒素と複素環を形成することができ、ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12又はR13のいずれもが一つ以上のハロゲン基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基又はチオール基で置換されていてもよい; 但し、vが0であり、rが0である場合、Bは水素ではない; 又はBは、炭素原子3〜20個を有する炭素環式炭化水素基、又は炭素原子20個と環内に酸素、窒素及び/又はイオウの少なくとも一つを有する複素環基であり、ここで、前記Bが炭素環基又は複素環基である場合、Bは、いかなる位置でA2に結合していてもよい)。 B is selected from the group consisting of hydrogen, OR 6 , COOR 7 , NR 8 R 9 , CONR 8 R 9 , COR 10 , CH = NOR 11 , CH = NNR 12 R 13 , where R 6 , R 7 , R 10 and R 11 are independently hydrogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 12 carbon atoms, alkenyl having 2 to 6 carbon atoms and 1 or 2 double bonds, carbon atom Alkynyl having 2 to 6 and 1 or 2 triple bonds, carbocyclic hydrocarbon group having 3 to 20 carbon atoms, up to 20 carbon atoms and at least one of oxygen, nitrogen and / or sulfur in the ring R 8 , R 9 , R 12 and R 13 are independently hydrogen, linear or branched alkyl having 1 to 12 carbon atoms, carbon atoms 2 -6 alkenyl having 1 or 2 double bonds, alkynyl having 2 to 6 carbon atoms and 1 or 2 triple bonds, carbocyclic hydrocarbon group having 3 to 20 carbon atoms, carbon atom 20 Individual And oxygen in the ring, selected from the group consisting of heterocyclic group having at least one nitrogen and / or sulfur, or R 8 and R 9 and / or R 12 and R 13 are carbon atoms 2 together 5 divalent carbon groups can be formed to form a heterocycle with nitrogen, where R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 or R 13 Any of them may be substituted with one or more halogen groups, hydroxy groups, alkyloxy groups, cyano groups, nitro groups, mercapto groups, or thiol groups; provided that v is 0 and r is 0 , B is not hydrogen; or B is a carbocyclic hydrocarbon group having 3 to 20 carbon atoms, or a heterocyclic ring having 20 carbon atoms and at least one of oxygen, nitrogen and / or sulfur in the ring Wherein, when B is a carbocyclic group or a heterocyclic group, B may be bonded to A 2 at any position).

アリール基は、炭素環式アリール基又は複素環式アリール基であり、ここで、前記炭素環式アリールは、原子6〜20個を含み、前記複素環式アリールは、炭素原子2〜20個と窒素、酸素及びイオウからなる群より選ばれるヘテロ原子1〜5個を含み、好ましくは、前記アリール基は、ベンゼン、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、チオフェン、フラン、チアゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、イソオキサゾール、ナフタレン、キノリン、テトラリン、クロマン、チオクロマン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、クロメン、チオクロメン、ジヒドロキノリン、インダン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾチオフェン、インデン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、クマリン及びクマリノンからなる群より選ばれる。前記アリール基は、いかなる位置でも上記部分に結合し得る。前記アリール基はこれ自体、C1〜C12アルキル基、C2〜C6アルケニル基、C2〜C6アルキニル基、ハロ基、C1〜C12ハロアルキル基、ヒドロキシル基、C1〜C12アルコキシル基、C1〜C12アルキルカルボニル基、ホルミル基、オキシカルボニル基、カルボキシル基、C1〜C12アルキルカルボキシレート基、C1〜C12アルキルアミド基、アミノカルボニル基、アミノ基、シアノ基、ジアゾ基、ニトロ基、チオ基、スルホキシル基、又はスルホニル基を含むがこれらに限定されない一般のいかなる有機官能基で置換されていてもよい。 An aryl group is a carbocyclic aryl group or a heterocyclic aryl group, wherein the carbocyclic aryl comprises 6-20 atoms, and the heterocyclic aryl comprises 2-20 carbon atoms and Containing 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, preferably the aryl group is benzene, pyridine, pyrazine, pyridazine, pyrimidine, triazine, thiophene, furan, thiazole, thiadiazole, isothiazole , Oxazole, oxadiazole, isoxazole, naphthalene, quinoline, tetralin, chroman, thiochroman, tetrahydroquinoline, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, chromene, thiochromene, dihydroquinoline, indane, dihydrobenzofuran, dihydrobenzothiophene, indene, ben Furan, benzothiophene, selected from the group consisting of coumarin and Kumarinon. The aryl group can be attached to the moiety at any position. The aryl group itself, C 1 -C 12 alkyl group, C 2 -C 6 alkenyl group, C 2 -C 6 alkynyl, halo, C 1 -C 12 haloalkyl group, a hydroxyl group, C 1 -C 12 alkoxyl groups, C 1 -C 12 alkylcarbonyl group, a formyl group, an oxycarbonyl group, a carboxyl group, C 1 -C 12 alkyl carboxylate, C 1 -C 12 alkyl amide group, aminocarbonyl group, an amino group, a cyano group , A diazo group, a nitro group, a thio group, a sulfoxyl group, or a sulfonyl group, and may be substituted with any general organic functional group.

好ましくは、Zは、Oである。
好ましくは、炭素環式アリール基は、炭素原子6〜14個、例えば、炭素原子6〜10個を含む。好ましくは、複素環式アリール基は、炭素原子2〜14個と窒素、酸素及びイオウからなる群より選ばれるヘテロ原子一つ以上、例えば、1〜3個を含む。
好ましくは、Aは、CH2である。
好ましくは、Xは、NHである。
好ましくは、nは、0か又は1又は2の整数であり、R4は、フルオロである。
好ましくは、R1は、i-プロピルである。
好ましくは、R3は、一つ又は二つのフルオロ基で置換されていてもよいフェニル、及びピリジルからなる群より選ばれる。
好ましくは、pは、0である。
好ましくは、A1及びA2は、存在しない。
好ましくは、Bは、OR6又はCOOR7である。 Preferably Z is O.
Preferably, the carbocyclic aryl group contains 6 to 14 carbon atoms, such as 6 to 10 carbon atoms. Preferably, the heterocyclic aryl group contains 2 to 14 carbon atoms and one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, for example 1 to 3.
Preferably, A is CH 2.
Preferably X is NH.
Preferably n is 0 or an integer of 1 or 2, and R 4 is fluoro.
Preferably R 1 is i-propyl.
Preferably, R 3 is selected from the group consisting of phenyl optionally substituted with one or two fluoro groups, and pyridyl.
Preferably p is 0.
Preferably A 1 and A 2 are absent.
Preferably B is OR 6 or COOR 7 .

好ましくは、Xは、Oであり、rは、1であり、A1は、存在せず、A2は、(CH2)v (ここで、vは、1又は2である)であり、Bは、OR6又はNR8R9であり、
R6、R8及びR9は、メチルである。
好ましくは、Bは、CR10=NOR11R10であり、ここで、R10は、Hであり、R11は、メチル又はi-ブチルである、又は
Bは、CONR8R9であり、ここで、R8及びR9は、H、メチル、エチル及びプロピルからなる群より選ばれる、又はR8とR9がNと一緒になって5員環を形成する。好ましくは、A1は、存在せず、rは、0であり、A2は、CH2であり、Bは、OR6であり、ここで、R6は、Hである、又はXは、Oであり、rは、1であり、Bは、COR10であり、ここで、R10は、メチルである。
式Iの化合物の個々の例としては、以下の化合物が挙げられる Preferably, X is O, r is 1, A 1 is absent, A 2 is (CH 2 ) v (where v is 1 or 2), B is OR 6 or NR 8 R 9 ,
R 6 , R 8 and R 9 are methyl.
Preferably, B is CR 10 = NOR 11 R 10 , where R 10 is H and R 11 is methyl or i-butyl, or
B is CONR 8 R 9 wherein R 8 and R 9 are selected from the group consisting of H, methyl, ethyl and propyl, or R 8 and R 9 together with N are a 5-membered ring Form. Preferably, A 1 is absent, r is 0, A 2 is CH 2 , B is OR 6 , where R 6 is H, or X is O, r is 1, and B is COR 10 where R 10 is methyl.
Specific examples of compounds of formula I include the following compounds:

Figure 2010515750
Figure 2010515750

本発明の範囲内のある化合物は、スキーム1に示されるように調製することができる。従って、メチル6-メトキシインドール-2-カルボキシレートを、弱塩基(例えば、炭酸カリウム)の存在下に求電子化合物(例えば、臭化ベンジル)で処理して、N-アルキル化インドール(例えば、メチル1-ベンジル-6-メトキシインドール-2-カルボキシレート)を得る。2-カルボキシレート基を、3工程プロセス: グリニャール反応、脱離及び水素添加によってアルキル基に変換する。得られた2-アルキルインドールを、ジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンで処理することにより3位でカルボキシ化し、続いて得られたアルデヒドを次亜塩素酸ナトリウムで酸化する。カルボン酸を、更に、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N'-エチルカルボジイミド(EDC)の存在下にアミンで処理することにより官能基化して、6-メトキシインドール-3-カルボキサミド誘導体(例えば、3,4-ジフルオロフェニルメチル6-メトキシ-2-イソプロピル-1-ベンジルインドール-3-カルボキサミド)を得ることができる。カルボン酸を、EDCの存在下にアルコール又はチオールで処理して、それぞれ、エステル誘導体又はチオールエステル誘導体を得ることもできる。次に、6-メトキシ基を、三臭化ホウ素を用いて脱保護し、得られた水酸化物をアルキル化(例えば、ヨウ化シクロペンチル/炭酸カリウム)試薬或いはアシル化(例えば、塩化ピバロイル/ピリジン)試薬に供して、本発明の範囲内の様々な6-置換インドール同族体及び誘導体を得ることができる。
スキーム1 Certain compounds within the scope of the present invention can be prepared as shown in Scheme 1. Accordingly, methyl 6-methoxyindole-2-carboxylate is treated with an electrophilic compound (e.g., benzyl bromide) in the presence of a weak base (e.g., potassium carbonate) to give an N-alkylated indole (e.g., methyl 1-benzyl-6-methoxyindole-2-carboxylate) is obtained. The 2-carboxylate group is converted to an alkyl group by a three-step process: Grignard reaction, elimination and hydrogenation. The resulting 2-alkylindole is carboxylated at the 3-position by treatment with dimethylformamide and phosphorus oxychloride, and the resulting aldehyde is subsequently oxidized with sodium hypochlorite. The carboxylic acid is further functionalized by treatment with an amine in the presence of N- (3-dimethylaminopropyl) -N′-ethylcarbodiimide (EDC) to give a 6-methoxyindole-3-carboxamide derivative (e.g. 3,4-difluorophenylmethyl 6-methoxy-2-isopropyl-1-benzylindole-3-carboxamide). Carboxylic acids can also be treated with alcohols or thiols in the presence of EDC to give ester derivatives or thiol ester derivatives, respectively. The 6-methoxy group is then deprotected using boron tribromide and the resulting hydroxide is alkylated (eg, cyclopentyl iodide / potassium carbonate) reagent or acylated (eg, pivaloyl chloride / pyridine). ) To provide various 6-substituted indole analogs and derivatives within the scope of the present invention.
Scheme 1

Figure 2010515750
Figure 2010515750

本発明の範囲内の他の多くの化合物をスキーム2に示されるように調製することができる。従って、エチル4-ヨードベンゾエートを発煙硝酸で3位でニトロ化し、得られたニトロ化合物を穏やかな条件(例えば、SnCl2-H2O)で還元して、エチル3-アミノ-4-ヨードベンゾエートを得ることができる。この化合物を、パラジウム触媒とヨウ化銅の存在下に末端アルキン(例えば、3-メチルブチン)で処理し、続いてヨウ化銅の存在下にアリールアルキンを加熱することによりインドールに変換することができる。次に、得られた2-アルキルインドールをジメチルホルムアミドとオキシ塩化リンで処理することにより3位でカルボニル化し、上記のようにN-アルキル化(臭化ベンジル、炭酸カリウム)し、続いて次亜塩素酸ナトリウムで酸化して、N-アルキルインドール-3-カルボン酸を得ることができる。カルボン酸を、更に、EDCの存在下にアミンで処理することにより官能基化して、6-メトキシインドール-3-カルボキサミド誘導体(例えば、3-ピリジルメチル1-ベンジル-6-カルボエトキシ-2-イソプロピルインドール-3-カルボキサミド)を得ることができる。
スキーム2 Many other compounds within the scope of the present invention can be prepared as shown in Scheme 2. Therefore, nitrated at the 3-position of the ethyl 4-iodobenzoate with fuming nitric acid, the resulting nitro compound mild conditions (e.g., SnCl 2 -H 2 O) is reduced with, ethyl 3-amino-4-iodobenzoate Can be obtained. This compound can be converted to an indole by treatment with a terminal alkyne (eg, 3-methylbutyne) in the presence of a palladium catalyst and copper iodide, followed by heating of the arylalkyne in the presence of copper iodide. . The resulting 2-alkylindole is then carbonylated at the 3-position by treatment with dimethylformamide and phosphorus oxychloride, N-alkylated (benzyl bromide, potassium carbonate) as described above, followed by hypochlorous acid. It can be oxidized with sodium chlorate to give N-alkylindole-3-carboxylic acids. Carboxylic acids can be further functionalized by treatment with an amine in the presence of EDC to produce 6-methoxyindole-3-carboxamide derivatives (eg, 3-pyridylmethyl 1-benzyl-6-carboethoxy-2-isopropyl). Indole-3-carboxamide).
Scheme 2

Figure 2010515750
Figure 2010515750

カルボン酸をEDCの存在下にアルコール又はチオールで処理して、それぞれ、エステル誘導体又はチオールエステル誘導体を得ることができる。6-カルボエトキシ基を、更に、官能基化して、本発明の範囲内の様々な6-置換インドール同族体及び誘導体を得ることができる。例えば、6-カルボエトキシ基を強塩基で加水分解し、得られたカルボン酸をカルボン酸塩化物に変換し、これを塩基の存在下に種々のアルコール又はアミンと反応させて、それぞれ、エステル誘導体又はアミド誘導体、例えば、3-ピリジルメチルベンジル-2-イソプロピル-6-(1-プロリジニルカルバモイル)インドール-3-カルボキサミドを得ることができる。或はまた、6-カルボエトキシ基をアルコールに還元し、アルデヒド中間体に再酸化し、次に、これを還元条件下にアミンで処理して、アミン誘導体、例えば、3-ピリジルメチル1-ベンジル-2-イソプロピル-6-(1-ピロリジニルメチル)-インドール-3-カルボキサミドを得ることができる。アルデヒドを、オキシム化合物か又はヒドラジン化合物で処理して、それぞれ、オキシム誘導体又はヒドラゾン誘導体を得ることができる。このように、スキーム2に示される一般経路によって本発明の範囲内の多くの化合物を得ることができる。 Carboxylic acids can be treated with alcohols or thiols in the presence of EDC to give ester derivatives or thiol ester derivatives, respectively. The 6-carboethoxy group can be further functionalized to give various 6-substituted indole analogs and derivatives within the scope of the present invention. For example, a 6-carboethoxy group is hydrolyzed with a strong base, and the resulting carboxylic acid is converted into a carboxylic acid chloride, which is reacted with various alcohols or amines in the presence of a base, respectively, Alternatively, amide derivatives such as 3-pyridylmethylbenzyl-2-isopropyl-6- (1-prolidinylcarbamoyl) indole-3-carboxamide can be obtained. Alternatively, the 6-carboethoxy group is reduced to an alcohol and reoxidized to an aldehyde intermediate, which is then treated with an amine under reducing conditions to give an amine derivative such as 3-pyridylmethyl 1-benzyl. -2-Isopropyl-6- (1-pyrrolidinylmethyl) -indole-3-carboxamide can be obtained. The aldehyde can be treated with either an oxime compound or a hydrazine compound to give an oxime derivative or a hydrazone derivative, respectively. Thus, many compounds within the scope of the present invention can be obtained by the general route shown in Scheme 2.

特に示されない限り、本明細書全体にわたって用いられる下記の用語は下記の意味を有する:
“Me”は、メチルを意味する。
“Et”は、エチルを意味する。
“tBu”は、t-ブチルを意味する。
“iPr”は、i-プロピルを意味する。
“Ph”は、フェニルを意味する。
“医薬的に許容され得る塩”は、生物学的有効性及び遊離塩基の特性を保持し且つ無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸等と反応することによって得られる塩を意味する。
“アルキル”は、直鎖、分枝鎖又は環状の脂肪族飽和炭化水素を意味する。アルキル基は、好ましくは炭素原子1〜12個を有する。好ましくは炭素原子1〜7個、最も好ましくは炭素原子1〜4個である。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げられる。アルキル基は、必要により、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、=O、=S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノ及びSHからなる群より選ばれる一つ以上の置換基で置換されてもよい。 Unless otherwise indicated, the following terms used throughout the specification have the following meanings:
“Me” means methyl.
“Et” means ethyl.
“TBu” means t-butyl.
“IPr” means i-propyl.
“Ph” means phenyl.
“Pharmaceutically acceptable salts” retain the properties of biological effectiveness and free base and are inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfone. It means a salt obtained by reacting with acid, p-toluenesulfonic acid, salicylic acid and the like.
“Alkyl” means a straight, branched or cyclic aliphatic saturated hydrocarbon. The alkyl group preferably has 1 to 12 carbon atoms. Preferably it is 1 to 7 carbon atoms, most preferably 1 to 4 carbon atoms. Typical alkyl groups include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like. The alkyl group may be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxyl, cyano, alkoxy, ═O, ═S, NO 2 , halogen, dimethylamino and SH.

“アルケニル”は、少なくとも一つの炭素--炭素二重結合を含有する直鎖、分枝鎖又は環状の不飽和炭化水素基を意味する。アルケニル基は、好ましくは炭素原子2〜12個を有する。好ましくは炭素原子2〜7個、最も好ましくは炭素原子2〜4個の低級アルケニルである。アルケニル基は、必要により、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、O、S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノ及びSHからなる群より選ばれる一つ以上の置換基で置換されてもよい。
“アルキニル”は、少なくとも一つの炭素--炭素三重結合を含有する直鎖、分枝鎖又は環状の不飽和炭化水素を意味する。アルキニル基は、好ましくは炭素原子2〜12個を有する。好ましくは炭素原子2〜7個、最も好ましくは炭素原子2〜4個の低級アルキニルである。アルキニル基は、必要により、ヒドロキシル、シアノ、アルコキシ、O、S、NO2、ハロゲン、ジメチルアミノ及びSHからなる群より選ばれる一つ以上の置換基で置換されてもよい。 “Alkenyl” means a straight, branched or cyclic unsaturated hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon double bond. Alkenyl groups preferably have 2 to 12 carbon atoms. Preferred is a lower alkenyl having 2 to 7 carbon atoms, most preferably 2 to 4 carbon atoms. The alkenyl group may be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxyl, cyano, alkoxy, O, S, NO 2 , halogen, dimethylamino and SH.
“Alkynyl” means a straight, branched or cyclic unsaturated hydrocarbon containing at least one carbon-carbon triple bond. Alkynyl groups preferably have 2 to 12 carbon atoms. Preferred is lower alkynyl having 2 to 7 carbon atoms, most preferably 2 to 4 carbon atoms. The alkynyl group may be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxyl, cyano, alkoxy, O, S, NO 2 , halogen, dimethylamino and SH.

“アルコキシ”は、“O-アルキル”基を意味する。
“アリール”は、共役π電子系を有する少なくとも一つの環を有する芳香族基を意味し、炭素環式アリール基、複素環式アリール基及びビアリール基を含む。アリール基は、必要により、ハロゲン、トリハロメチル、ヒドロキシル、SH、OH、NO2、アミン、チオエーテル、シアノ、アルコキシ、アルキル及びアミノからなる群より選ばれる一つ以上の置換基で置換されていてもよい。
“アルカリール”は、アリール基に共有結合されるアルキルを意味する。好ましくは、アルキルは、低級アルキルである。
“アリールオキシ”は、“O-アリール”基を意味する。
“アリールアルキルオキシ”は、“O-アルカリール”基を意味する。 “Alkoxy” means an “O-alkyl” group.
“Aryl” means an aromatic group having at least one ring with a conjugated π-electron system and includes carbocyclic aryl groups, heterocyclic aryl groups, and biaryl groups. The aryl group may be optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of halogen, trihalomethyl, hydroxyl, SH, OH, NO 2 , amine, thioether, cyano, alkoxy, alkyl and amino. Good.
“Alkaryl” refers to an alkyl covalently bonded to an aryl group. Preferably alkyl is lower alkyl.
“Aryloxy” means an “O-aryl” group.
“Arylalkyloxy” means an “O-alkaryl” group.

“炭素環”は、飽和又は不飽和の環状脂肪族炭化水素及び環原子が炭素原子のみであるアリール炭化水素基を意味し、前記環原子を含む炭素原子6〜20個を含む。
“炭素環アリール”は、環原子が炭素であるアリール基を意味する。
“複素環”は、環原子が炭素原子と少なくとも一つの酸素、窒素、及び/又はイオウ原子を含み、飽和、不飽和、即ち、一つ以上の二重結合を有してもよい環状基、又はアリールを意味し、炭素原子20個までと上記ヘテロ原子1〜5個を含む。
“複素環アリール”は環原子としてヘテロ原子1〜3個を有するアリール基を意味し、環原子の残りは、炭素原子である。ヘテロ原子には、酸素、イオウ、及び窒素が含まれる。
“ヒドロカルビル”は、炭素と水素原子のみを有する炭化水素基を意味する。ヒドロカルビル基は、好ましくは炭素原子1〜20個、好ましくは炭素原子1〜12個、最も好ましくは炭素原子1〜7個を有する。
“置換ヒドロカルビル”は、水素原子及び/又は炭素原子の一つ以上が、しかし全部ではなく、ハロゲン原子、窒素原子、酸素原子、イオウ原子又はリン原子又はハロゲン原子、窒素原子、酸素原子、イオウ原子又はリン原子を含む基、例えば、フルオロ、クロロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、ホスフェート、チオール等で置き換えられるヒドロカルビル基を意味する。 “Carbocycle” means a saturated or unsaturated cycloaliphatic hydrocarbon and an aryl hydrocarbon group in which the ring atoms are only carbon atoms, and includes 6 to 20 carbon atoms including the ring atoms.
“Carbocyclic aryl” means an aryl group wherein the ring atoms are carbon.
“Heterocycle” is a cyclic group in which the ring atoms contain carbon atoms and at least one oxygen, nitrogen, and / or sulfur atom, and may be saturated, unsaturated, ie having one or more double bonds, Or it means aryl and contains up to 20 carbon atoms and 1-5 heteroatoms.
“Heterocyclic aryl” means an aryl group having 1 to 3 heteroatoms as ring atoms, the remainder of the ring atoms being carbon atoms. Heteroatoms include oxygen, sulfur and nitrogen.
“Hydrocarbyl” means a hydrocarbon group having only carbon and hydrogen atoms. The hydrocarbyl group preferably has 1 to 20 carbon atoms, preferably 1 to 12 carbon atoms, and most preferably 1 to 7 carbon atoms.
“Substituted hydrocarbyl” is one or more, but not all, of a hydrogen atom and / or carbon atom, halogen atom, nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom or phosphorus atom or halogen atom, nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom Or means a hydrocarbyl group that is replaced by a group containing a phosphorus atom, for example, fluoro, chloro, cyano, nitro, hydroxyl, phosphate, thiol and the like.

“アミド”は、--C(O)--NH--R'(ここで、R'は、アルキル、アリール、アルキルアリール又は水素である)を意味する。
“エステル”は、--C(O)--O--R'(ここで、R'は、アルキル、アリール又はアルキルアリールである)を意味する。
“チオアミド”は、--C(S)--NH--R'(ここで、R'は、アルキル、アリール、アルキルアリール又は水素である)を意味する。
“チオールエステル”は、--C(O)--S--R'(ここで、R'は、アルキル、アリール、アルキルアリール又は水素である)を意味する。
“アミン”は、--N(R'')R'''基(ここで、R''及びR'''は、独立してアルキル、アリール、及びアルキルアリールからなる基より選ばれる)を意味する。
“チオエーテル”は、--S--R''(ここで、R''はアルキル、アリール、又はアルキルアリールである)を意味する。
“スルホニル”は--S(O)2--R''''(ここで、R''''はアリール、C(CN)=C-アリール、CH2CN、アルカリール、スルホンアミド、NH-アルキル、NH-アルキルアリール、又はNH-アリールである)を意味する。 “Amido” means —C (O) —NH—R ′, wherein R ′ is alkyl, aryl, alkylaryl or hydrogen.
“Ester” refers to —C (O) —O—R ′, wherein R ′ is alkyl, aryl, or alkylaryl.
“Thioamido” refers to —C (S) —NH—R ′, where R ′ is alkyl, aryl, alkylaryl or hydrogen.
“Thiol ester” refers to —C (O) —S—R ′, wherein R ′ is alkyl, aryl, alkylaryl or hydrogen.
“Amine” refers to a —N (R ″) R ′ ″ group, where R ″ and R ′ ″ are independently selected from the group consisting of alkyl, aryl, and alkylaryl. means.
“Thioether” refers to —S—R ″, where R ″ is alkyl, aryl, or alkylaryl.
“Sulfonyl” is —S (O) 2 —R ″ ″ (where R ″ ″ is aryl, C (CN) ═C-aryl, CH 2 CN, alkaryl, sulfonamide, NH -Alkyl, NH-alkylaryl, or NH-aryl).

また、或いは、以下に示されるように、フェニル部分の置換基は、それぞれ、o、m又はp置換基或いは2、3又は4置換基と呼ばれる。(5置換基はm置換基でもあり、6置換基はo置換基でもあることは明らかである。)   Alternatively, as shown below, the substituents on the phenyl moiety are referred to as o, m or p substituents, or 2, 3 or 4 substituents, respectively. (It is clear that the 5 substituent is also the m substituent and the 6 substituent is also the o substituent.)

実施例2〜29及び/又はスキーム1〜3に従って調製される本発明の個々の化合物は、以下の表Iに記載されるスフィンゴシン-1-ホスフェート受容体の活性を阻害することができる。化合物について、これらの性能がヒトS1P3受容体を安定に発現するT24細胞におけるヒトS1P3受容体の活性化を活性化するか又は阻止する能力を評価した。使用する一日前に1万細胞/ウェルを384-ウェルポリ-D-リジン被覆プレートに塗布した。S1P3受容体発現細胞系の増殖培地は、10%木炭処理ウシ胎児血清(FBS)、1%抗生物質-抗真菌剤及び400μg/mlゲネチシンで補足したマッコイ5A培地とした。実験の日に、20mM HEPES(HBSS/Hepes緩衝液)で補足したハンクス液で細胞を二回洗浄した。次に、細胞に1.25mMプロベネシドを有するHBSS/Hepes緩衝液で希釈した2μM Fluo-4で色素を充填し、37oCで40分間インキューベートした。プレートをFLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー、Molecular Devices)内に配置する前に細胞プレートを4回洗浄することによって細胞外色素を除去した。リガンドをHBSS/Hepes緩衝液で希釈し、384-ウェルマイクロプレート中で調製した。正の対照、スフィンゴシン-1-ホスフェート(S1P)を、4mg/mlの脂肪酸を含まないウシ血清アルブミンを有するHBSS/Hepes緩衝液で希釈した。FLIPRは、12.5μlをリガンドマイクロプレートから細胞プレートに移し、蛍光測定を75秒間かけ、毎秒読み取り、次に、2.5分間かけ、10秒毎に読み取った。薬剤を、0.61nM〜10,000nMの濃度範囲にわたって試験した。Ca+2応答のデータを、任意の蛍光単位で得、Ca+2濃度に翻訳しなかった。レーベンバーグ・マルカートアルゴリズムを用いた線形回帰分析によってIC50値を求めた。 Individual compounds of the present invention prepared according to Examples 2-29 and / or Schemes 1-3 can inhibit the activity of sphingosine-1-phosphate receptors described in Table I below. Compounds were evaluated for their ability to activate or block activation of human S1P3 receptor in T24 cells stably expressing human S1P3 receptor. One day prior to use, 10,000 cells / well were plated on 384-well poly-D-lysine coated plates. The growth medium for the S1P3 receptor-expressing cell line was McCoy's 5A medium supplemented with 10% charcoal-treated fetal bovine serum (FBS), 1% antibiotic-antimycotic and 400 μg / ml geneticin. On the day of the experiment, the cells were washed twice with Hank's solution supplemented with 20 mM HEPES (HBSS / Hepes buffer). Cells were then loaded with dye with 2 μM Fluo-4 diluted in HBSS / Hepes buffer with 1.25 mM probenecid and incubated at 37 ° C. for 40 minutes. Extracellular dye was removed by washing the cell plate 4 times before placing the plate in FLIPR (fluorescence imaging plate reader, Molecular Devices). Ligand was diluted in HBSS / Hepes buffer and prepared in a 384-well microplate. The positive control, sphingosine-1-phosphate (S1P), was diluted in HBSS / Hepes buffer with bovine serum albumin without 4 mg / ml fatty acid. FLIPR transferred 12.5 μl from the ligand microplate to the cell plate and took a fluorescence measurement for 75 seconds, reading every second, then taking 2.5 minutes, reading every 10 seconds. The drug was tested over a concentration range of 0.61 nM to 10,000 nM. Ca +2 response data were obtained in arbitrary fluorescence units and were not translated into Ca +2 concentrations. IC 50 values were obtained by linear regression analysis using the Levenberg-Marquardt algorithm.

Figure 2010515750
Figure 2010515750

Figure 2010515750
Figure 2010515750

Figure 2010515750
Figure 2010515750

表1Bの化合物を、スキーム1〜3及び/又は実施例2〜29の手順と同様の手順に従って調製する。これらの化合物についても、S1P3受容体の活性を阻害する能力を試験した。   The compounds of Table 1B are prepared according to procedures similar to those in Schemes 1-3 and / or Examples 2-29. These compounds were also tested for their ability to inhibit S1P3 receptor activity.

Figure 2010515750
Figure 2010515750

Figure 2010515750
Figure 2010515750

Figure 2010515750
Figure 2010515750

Figure 2010515750
Figure 2010515750

Figure 2010515750
Figure 2010515750

Figure 2010515750
Figure 2010515750

Figure 2010515750
Figure 2010515750

Figure 2010515750
Figure 2010515750

本発明の方法に用いられる化合物の上記活性の結果として、このような化合物が以下の理由で以下の疾病や疾患を治療するのに用いることができることは明らかである。   As a result of the above activity of the compounds used in the methods of the present invention, it is clear that such compounds can be used to treat the following diseases and disorders for the following reasons.

緑内障
S1P3サブタイプは、第一ヒト小柱網細胞において発現され、S1Pは、傍細胞透過性を変えることによって灌流ブタ眼(IOVS 45, 2263; 2004を参照)の房水流出率>30%を減少させる。 Glaucoma
S1P3 subtype is expressed in first human trabecular meshwork cells, and S1P reduces aqueous humor outflow rate> 30% in perfused porcine eyes (see IOVS 45, 2263; 2004) by altering paracellular permeability Let

ドライアイ/免疫
Ｔ細胞増殖に影響せずにリンパ球分離を誘導する。 Dry eye / immunity Induces lymphocyte segregation without affecting T cell proliferation.

血管形成障害
S1P3受容体サブタイプは、血管内皮細胞において発現され、S1P1及びS1P3のsiRNAノックダウンは、血管形成を阻止する。S1Pは、また、血管内皮細胞移動を促進し、バリヤアセンブリと完全性を促進する。 Angiogenesis disorder
The S1P3 receptor subtype is expressed in vascular endothelial cells, and siRNA knockdown of S1P1 and S1P3 prevents angiogenesis. S1P also promotes vascular endothelial cell migration and promotes barrier assembly and integrity.

心臓血管(S1P3)
S1P3ノックアウトマウスは、S1P誘導肺水腫がない。 Cardiovascular (S1P3)
S1P3 knockout mice do not have S1P-induced pulmonary edema.

本発明を実施する個々の方法を示す以下の実施例によって本発明を更に示すが、特許請求の範囲を制限することを意図しない。特に示されない限り、実施例において下記の化学略号を用いる:
BBr3: 三臭化ホウ素
HCl: 塩化水素又は塩酸
KOH: 水酸化カリウム
K2CO3: 炭酸カリウム
KH2PO4: リン酸二水素カリウム
NaOH: 水酸化ナトリウム
NaHCO3: 重炭酸ナトリウム
NaClO2: 次亜塩素酸ナトリウム
NaI: ヨウ化ナトリウム
Na2SO4: 硫酸ナトリウム
MgSO4: 硫酸マグネシウム
POCl3: オキシ塩化リン
t-BuOH: tert-ブチルアルコール
MeOH: メタノール
EtOH: エタノール
i-PrOH: イソプロパノール
EtOAc: 酢酸エチル
Et2O: ジエチルエーテル
CH2Cl2: 塩化メチレン
CH3CN: アセトニトリル The invention is further illustrated by the following examples that illustrate specific methods of practicing the invention, but are not intended to limit the scope of the claims. Unless otherwise indicated, the following chemical abbreviations are used in the examples:
BBr 3 : Boron tribromide
HCl: Hydrogen chloride or hydrochloric acid
KOH: Potassium hydroxide
K 2 CO 3 : Potassium carbonate
KH 2 PO 4 : Potassium dihydrogen phosphate
NaOH: Sodium hydroxide
NaHCO 3 : sodium bicarbonate
NaClO 2 : Sodium hypochlorite
NaI: Sodium iodide
Na 2 SO 4 : Sodium sulfate
MgSO 4 : Magnesium sulfate
POCl 3 : Phosphorus oxychloride
t-BuOH: tert-butyl alcohol
MeOH: methanol
EtOH: ethanol
i-PrOH: Isopropanol
EtOAc: ethyl acetate
Et 2 O: diethyl ether
CH 2 Cl 2 : Methylene chloride
CH 3 CN: Acetonitrile

DHP: ジヒドロピラン
DMAP: 4-(ジメチルアミノ)ピリジン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
EDC : 1-[3-(ジメチルアミノ)プロピル]-3-エチルカルボジイミド
LDA: リチウムジイソプロピルアミド
LiAlH4: 水素化アルミニウムリチウム
MOMCl: メチルクロロメチルエーテル
MeLi: メチルリチウム
MeMgBr: 臭化メチルマグネシウム
NaBH3CN: シアノ水素化ホウ素ナトリウム
NMO: 4-メチルモルホリン、N-オキシド
Pd-C: 活性炭上のパラジウム
PhCHO: ベンズアルデヒド
THF: テトラヒドロフラン
THP: テトラヒドロピラン
TPAP: 過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム
PTLC: 分取用薄層クロマトグラフィー
塩化アセチル、臭化ベンジル、2-ブロモエチルジメチルエーテル、ヨウ化シクロペンチル、ジイソプロピルエチルアミン、塩化2-ジメチルアミノエチル塩酸塩、塩化ジメチルカルバミル、1-ヨードブタン、2-ヨードブタン、ヨードエタン、1-ヨードヘキサン、1-ヨードプロパン、2-ヨードプロパン、4-メチルベンゼン-1スルホニルクロライド、塩化ピバロイル、ピリジニウムp-トルエンスルホネート及びテトラヒドロフラン-3-オールは、Aldrich Chemical社から購入した。
スキーム 3a DHP: Dihydropyran
DMAP: 4- (Dimethylamino) pyridine
DMF: N, N-dimethylformamide
DMSO: Dimethyl sulfoxide
EDC: 1- [3- (Dimethylamino) propyl] -3-ethylcarbodiimide
LDA: Lithium diisopropylamide
LiAlH 4 : Lithium aluminum hydride
MOMCl: Methyl chloromethyl ether
MeLi: methyllithium
MeMgBr: Methyl magnesium bromide
NaBH 3 CN: Sodium cyanoborohydride
NMO: 4-methylmorpholine, N-oxide
Pd-C: Palladium on activated carbon
PhCHO: benzaldehyde
THF: tetrahydrofuran
THP: Tetrahydropyran
TPAP: Tetrapropylammonium perruthenate
PTLC: preparative thin layer chromatography Acetyl chloride, benzyl bromide, 2-bromoethyldimethyl ether, cyclopentyl iodide, diisopropylethylamine, 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride, dimethylcarbamyl chloride, 1-iodobutane, 2-iodobutane , Iodoethane, 1-iodohexane, 1-iodopropane, 2-iodopropane, 4-methylbenzene-1 sulfonyl chloride, pivaloyl chloride, pyridinium p-toluenesulfonate and tetrahydrofuran-3-ol were purchased from Aldrich Chemical.
Scheme 3 a

Figure 2010515750
Figure 2010515750

a 試薬及び条件: (i) BnBr、K2CO3、DMF; (ii) MeLi、THF; (iii) H2、Pd-C、EtOAc、EtOH、HCl-Et2O; (iv) POCl3、DMF; (v) NaClO2、KH2PO4、イソブテン、t-BuOH、CH3CN、H2O; (vi) 3,4-ジフルオロベンジルアミン、EDC、DMAP、CH2Cl2; (vii) BBr3、CH2Cl2; (viii) RX、K2CO3、DMF; (ix) RCOCl、ピリジン; (x) MOMCl、i-Pr2NEt、CH2Cl2; (xi) 2,3-ジヒドロフラン、PPTS、CH2Cl2.
実施例2
メチル1-ベンジル-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(化合物2)
DMF(10ml)中のメチル6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(化合物1、1.0g、4.9ミリモル)の溶液に、K2CO3(2.0g、14.6ミリモル)及び臭化ベンジル(0.87ml、7.3ミリモル)を添加した。この混合物を室温で40時間撹拌し、EtOAcで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧で濃縮した。残留物をEt2Oから結晶化することによって精製して、標記化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 3.81 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 5.81 (s, 2 H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.29 (m, 3 H), 7.33 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1 H). a Reagents and conditions: (i) BnBr, K 2 CO 3, DMF; (ii) MeLi, THF; (iii) H 2, Pd-C, EtOAc, EtOH, HCl-Et 2 O; (iv) POCl 3, DMF; (v) NaClO 2, KH 2 PO 4, isobutene, t-BuOH, CH 3 CN , H 2 O; (vi) 3,4- difluoro benzylamine, EDC, DMAP, CH 2 Cl 2; (vii) BBr 3 , CH 2 Cl 2 ; (viii) RX, K 2 CO 3 , DMF; (ix) RCOCl, pyridine; (x) MOMCl, i-Pr 2 NEt, CH 2 Cl 2 ; (xi) 2,3- dihydrofuran, PPTS, CH 2 Cl 2.
Example 2
Methyl 1-benzyl-6-methoxy-1H-indole-2-carboxylate (compound 2)
To a solution of methyl 6-methoxy-1H-indole-2-carboxylate (Compound 1, 1.0 g, 4.9 mmol) in DMF (10 ml) was added K 2 CO 3 (2.0 g, 14.6 mmol) and benzyl bromide (0.87 ml, 7.3 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 40 hours, diluted with EtOAc, washed with H 2 O, brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by crystallization from Et 2 O to give the title compound as an off-white solid.
1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δppm 3.81 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 5.81 (s, 2 H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.84 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.07 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.19-7.29 (m, 3 H), 7.33 (s, 1 H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).

実施例3
2-(1-ベンジル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)プロパン-2-オール(化合物3)
アルゴン下に0℃でTHF(50ml)中のメチル1-ベンジル-6-メトキシ-1H-インドール-2-カルボキシレート(化合物2、4.33g、14.7ミリモル)の溶液に、MeLi(3.0M/ジエトキシメタン、19.6ml、58.7ミリモル)を徐々に添加した。1時間後、氷水浴を取り除き、反応液を室温で1時間撹拌し、-78℃に冷却し、ドライアイスで急冷し、EtOAcで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗標記化合物を黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.69 (s, 6 H), 3.73 (s, 3 H), 5.76 (s, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.75 - 6.81 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.25 - 7.30 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H). Example 3
2- (1-Benzyl-6-methoxy-1H-indol-2-yl) propan-2-ol (compound 3)
To a solution of methyl 1-benzyl-6-methoxy-1H-indole-2-carboxylate (compound 2, 4.33 g, 14.7 mmol) in THF (50 ml) at 0 ° C. under argon was added MeLi (3.0 M / diethoxy Methane, 19.6 ml, 58.7 mmol) was added slowly. After 1 hour, the ice-water bath was removed and the reaction was stirred at room temperature for 1 hour, cooled to −78 ° C., quenched with dry ice, diluted with EtOAc, washed with H 2 O, brine, Na 2 SO Drying at 4 and concentrating under reduced pressure gave the crude title compound as a yellow solid.
1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δppm 1.69 (s, 6 H), 3.73 (s, 3 H), 5.76 (s, 2 H), 6.42 (s, 1 H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.75-6.81 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.22 (d, J = 7.3 Hz, 1 H), 7.25-7.30 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).

実施例4
1-ベンジル-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール(化合物4)
EtOAc(35ml)とEtOH(15ml)中の2-(1-ベンジル-6-メトキシ-1H-インドール-2-イル)プロパン-2-オール(化合物3、1.05g、3.57ミリモル)の溶液に、10% Pd-C(190mg、0.18ミリモル)及びHCl-Et2O(1.0M、1.25ml、1.25ミリモル)を添加した。この混合物を水素ガス(大気圧)下で1時間撹拌し、ろ過した。ろ液に、NaHCO3(0.5g)及びH2O(0.5ml)、続いてNa2SO4及びMgSO4を添加した。次に、これをろ過し、減圧で濃縮して、粗標記化合物を黄色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 2.90 - 3.10 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 5.33 (s, 2 H), 6.33 (s, 1 H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.94 - 7.04 (m, 2 H), 7.20 - 7.37 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
実施例5
1-ベンジル-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルバルデヒド(化合物5)
POCl3(0.48ml、5.23ミリモル)を、アルゴン下に0℃で無水DMF(2ml)に滴下した。30分間撹拌した後、この溶液を、アルゴン下に0℃で無水のDMF(8ml)中の1-ベンジル-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール(化合物4、583mg、2.09ミリモル)の溶液に滴下した。この反応液を、0℃で1時間、室温で30分間撹拌し、EtOAcで希釈し、水性NaHCO3、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲル(0→30% EtOAc-ヘキサン)によるクロマトグラフィで精製して、標記化合物を薄黄色のシロップとして得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.40 - 3.52 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 5.40 (s, 2 H), 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.25 - 7.35 (m, 3 H), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 10.45 (s, 1 H). Example 4
1-Benzyl-2-isopropyl-6-methoxy-1H-indole (compound 4)
To a solution of 2- (1-benzyl-6-methoxy-1H-indol-2-yl) propan-2-ol (Compound 3, 1.05 g, 3.57 mmol) in EtOAc (35 ml) and EtOH (15 ml) was added 10 % Pd-C (190 mg, 0.18 mmol) and HCl-Et2O (1.0 M, 1.25 ml, 1.25 mmol) were added. The mixture was stirred for 1 hour under hydrogen gas (atmospheric pressure) and filtered. To the filtrate was added NaHCO 3 (0.5 g) and H 2 O (0.5 ml) followed by Na 2 SO 4 and MgSO 4 . This was then filtered and concentrated in vacuo to give the crude title compound as a yellow solid.
1 H NMR (300 MHz, chloroform-d) δppm 1.31 (d, J = 6.7 Hz, 6 H), 2.90-3.10 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 5.33 (s, 2 H) , 6.33 (s, 1 H), 6.68 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.79 (dd, J = 8.5, 2.3 Hz, 1 H), 6.94-7.04 (m, 2 H), 7.20-7.37 (m, 2 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
Example 5
1-Benzyl-2-isopropyl-6-methoxy-1H-indole-3-carbaldehyde (Compound 5)
POCl 3 (0.48 ml, 5.23 mmol) was added dropwise to anhydrous DMF (2 ml) at 0 ° C. under argon. After stirring for 30 minutes, this solution was added to a solution of 1-benzyl-2-isopropyl-6-methoxy-1H-indole (compound 4, 583 mg, 2.09 mmol) in anhydrous DMF (8 ml) at 0 ° C. under argon. It was dripped in. The reaction was stirred at 0 ° C. for 1 hour, at room temperature for 30 minutes, diluted with EtOAc, washed with aqueous NaHCO 3 , brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (0 → 30% EtOAc-hexane) to give the title compound as a pale yellow syrup.
1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δppm 1.45 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.40-3.52 (m, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 5.40 (s, 2 H) , 6.69 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.25-7.35 (m, 3 H ), 8.28 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 10.45 (s, 1 H).

実施例6
1-ベンジル-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸(化合物6)
t-BuOH(15ml)、CH3CN(15ml)及び2-メチル-2-ブテン(10ml)中の1-ベンジル-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルバルデヒド(化合物5、608mg、1.98ミリモル)の溶液に、H2O(50ml)中のKH2PO4(5.4g、39.6ミリモル)及びNaClO2(80%、4.5g、39.6ミリモル)の溶液を添加した。この混合物を室温で撹拌し、出発物質が消費されるまで、追加の2-メチル-2-ブテン、KH2PO4及びNaClO2を16-24時間毎に上記の比率で添加した。この反応混合物をEtOAc(×3)で抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(0→25% EtOAc-ヘキサン)によるクロマトグラフィで精製して、標記化合物を黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.39 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.75 (s, 3 H), 3.99 - 4.17 (m, 1 H), 5.45 (s, 2 H), 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.22 - 7.34 (m, 3 H), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
実施例7
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物7)
CH2Cl2(7.0ml)中の1-ベンジル-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボン酸(化合物6、226mg、0.70ミリモル)の溶液に、EDC(202mg、1.05ミリモル)及びDMAP(128mg、1.05ミリモル)、続いて3,4-ジフルオロベンジルアミン(0.25ml、2.1ミリモル)を添加した。この反応液を18時間室温で撹拌し、EtOAcで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(0→30% EtOAc-ヘキサン)によるクロマトグラフィで精製して、標記化合物を黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.65 - 3.73 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1 H). Example 6
1-Benzyl-2-isopropyl-6-methoxy-1H-indole-3-carboxylic acid (Compound 6)
1-benzyl-2-isopropyl-6-methoxy-1H-indole-3-carbaldehyde in t-BuOH (15 ml), CH 3 CN (15 ml) and 2-methyl-2-butene (10 ml) (compound 5, To a solution of 608 mg, 1.98 mmol) was added a solution of KH 2 PO 4 (5.4 g, 39.6 mmol) and NaClO 2 (80%, 4.5 g, 39.6 mmol) in H 2 O (50 ml). The mixture was stirred at room temperature and additional 2-methyl-2-butene, KH 2 PO 4 and NaClO 2 were added at the above ratio every 16-24 hours until the starting material was consumed. The reaction mixture was extracted with EtOAc (x3) and the combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (0 → 25% EtOAc-hexane) to give the title compound as a yellow solid.
1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δppm 1.39 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.75 (s, 3 H), 3.99-4.17 (m, 1 H), 5.45 (s, 2 H) , 6.62 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.90 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.99 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.22-7.34 (m, 3 H ), 8.18 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).
Example 7
1-Benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -2-isopropyl-6-methoxy-1H-indole-3-carboxamide (Compound 7)
To a solution of 1-benzyl-2-isopropyl-6-methoxy-1H-indole-3-carboxylic acid (Compound 6, 226 mg, 0.70 mmol) in CH 2 Cl 2 (7.0 ml), EDC (202 mg, 1.05 mmol) And DMAP (128 mg, 1.05 mmol) followed by 3,4-difluorobenzylamine (0.25 ml, 2.1 mmol). The reaction was stirred for 18 hours at room temperature, diluted with EtOAc, washed with H 2 O, brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (0 → 30% EtOAc-hexane) to give the title compound as a yellow solid.
1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δppm 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.65-3.73 (m, 1 H), 3.74 (s, 3 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz , 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11-7.17 (m, 2 H), 7.21-7.31 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) .

実施例8
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8)
0℃においてCH2Cl2(20ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-メトキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物7、452mg、1.0ミリモル)の溶液に、BBr3(1.0M/CH2Cl2、3.0ml、3.0ミリモル)を滴下した。この反応液を0℃で1時間、室温で1時間撹拌し、氷で急冷し、EtOAcで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(0→50% EtOAc-ヘキサン)によるクロマトグラフィで精製して、標記化合物を黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.65 - 3.74 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.78 (s, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 6.27 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 4 H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1 H). Example 8
1-Benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-hydroxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (Compound 8)
1-Benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -2-isopropyl-6-methoxy-1H-indole-3-carboxamide (Compound 7, 452 mg, 1.0 mmol in CH 2 Cl 2 (20 ml) at 0 ° C. ) Was added dropwise BBr 3 (1.0 M / CH 2 Cl 2 , 3.0 ml, 3.0 mmol). The reaction was stirred at 0 ° C. for 1 h, room temperature for 1 h, quenched with ice, extracted with EtOAc, the organic layer was washed with brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (0 → 50% EtOAc-hexane) to give the title compound as a yellow solid.
1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δppm 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.65-3.74 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 4.78 ( s, 1 H), 5.37 (s, 2 H), 6.27 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.71 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz , 1 H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11-7.17 (m, 2 H), 7.21-7.32 (m, 4 H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1 H) .

実施例9
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-エトキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物9)
一般手順
ADMF(2.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、40mg、0.092ミリモル)の溶液に、K2CO3(39mg、0.28ミリモル)及びヨードエタン(22μl、0.28ミリモル)を添加した。この反応液を室温で48時間撹拌し、EtOAcで希釈し、H2O、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(30% EtOAc-ヘキサン)によるPTLCで精製して、標記化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.38 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.68 - 3.75 (m, 1 H), 3.96 (q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.67 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.31 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.13 - 7.17 (m, 2 H), 7.23 - 7.31 (m, 4 H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1 H) Example 9
1-Benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-ethoxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (Compound 9)
General procedure
To a solution of 1-benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-hydroxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (Compound 8, 40 mg, 0.092 mmol) in ADMF (2.0 ml), K 2 CO 3 (39 mg, 0.28 mmol) and iodoethane (22 μl, 0.28 mmol) were added. The reaction was stirred at room temperature for 48 hours, diluted with EtOAc, washed with H 2 O, brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by PTLC on silica gel (30% EtOAc-hexane) to give the title compound as an off-white solid.
1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δppm 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 1.38 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.68-3.75 (m, 1 H), 3.96 ( q, J = 7.0 Hz, 2 H), 4.67 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.31 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 6.64 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.97 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.13-7.17 (m, 2 H), 7.23-7.31 ( m, 4 H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1 H)

実施例10
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-プロポキシ-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物10)
一般手順A後、DMF(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、8.0mg、0.018ミリモル)をK2CO3(8.0mg、0.055ミリモル)及び1-ヨードプロパン(9.0μl、0.092ミリモル)と反応させて、標記化合物を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δppm 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.32 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.67 - 1.77 (m, 2 H), 3.42 - 3.53 (m, 1 H), 3.84 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.29 (m, 5 H), 7.30 - 7.36 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1 H). Example 10
1-Benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -2-isopropyl-6-propoxy-1H-indole-3-carboxamide (Compound 10)
After general procedure A, 1-benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-hydroxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (compound 8, 8.0 mg, 0.018) in DMF (1.0 ml). Mmol) was reacted with K 2 CO 3 (8.0 mg, 0.055 mmol) and 1-iodopropane (9.0 μl, 0.092 mmol) to give the title compound as a white solid.
1 H NMR (500 MHz, methanol-d 4 ) δppm 0.99 (t, J = 7.6 Hz, 3 H), 1.32 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.67-1.77 (m, 2 H), 3.42 -3.53 (m, 1 H), 3.84 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 6.73 (d, J = 2.0 Hz, 1 H) , 6.78 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.19-7.29 (m, 5 H), 7.30-7.36 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 1 H).

実施例11
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-イソプロポキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物11)
一般手順A後、DMF(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、8.0mg、0.018ミリモル)をK2CO3(8.0mg、0.055ミリモル)及び2-ヨードプロパン(9.0μl、0.092ミリモル)と反応させて、標記化合物を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δppm 1.21 (d, J = 5.9 Hz, 6 H), 1.33 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.45 - 3.55 (m, 1 H), 4.41 - 4.50 (m, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.74 - 6.79 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.18 - 7.29 (m, 5 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H). Example 11
1-Benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-isopropoxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (Compound 11)
After general procedure A, 1-benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-hydroxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (compound 8, 8.0 mg, 0.018) in DMF (1.0 ml). Mmol) was reacted with K 2 CO 3 (8.0 mg, 0.055 mmol) and 2-iodopropane (9.0 μl, 0.092 mmol) to give the title compound as a white solid.
1 H NMR (500 MHz, methanol-d 4 ) δppm 1.21 (d, J = 5.9 Hz, 6 H), 1.33 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.45-3.55 (m, 1 H), 4.41 -4.50 (m, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 5.46 (s, 2 H), 6.72 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.74-6.79 (m, 1 H), 6.96 ( d, J = 7.3 Hz, 2 H), 7.18-7.29 (m, 5 H), 7.30-7.37 (m, 1 H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).

実施例12
1-ベンジル-6-ブトキシ-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物12)
一般手順A後、DMF(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、10.7mg、0.025ミリモル)をK2CO3(10.0mg、0.074ミリモル)及び1-ヨードブタン(14.0μl、0.12ミリモル)と反応させて、標記化合物を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.40 - 1.50 (m, 2 H), 1.66 - 1.74 (m, 2 H), 3.61 - 3.75 (m, 1 H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 7.21 - 7.32 (m, 4 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H). Example 12
1-Benzyl-6-butoxy-N- (3,4-difluorobenzyl) -2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (Compound 12)
After general procedure A, 1-benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-hydroxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (compound 8, 10.7 mg, 0.025) in DMF (1.0 ml). Mmol) was reacted with K 2 CO 3 (10.0 mg, 0.074 mmol) and 1-iodobutane (14.0 μl, 0.12 mmol) to give the title compound as a white solid.
1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δppm 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3 H), 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.40-1.50 (m, 2 H), 1.66- 1.74 (m, 2 H), 3.61-3.75 (m, 1 H), 3.88 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H ), 6.30 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 8.5, 2.2 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.10-7.17 (m, 2 H), 7.21-7.32 (m, 4 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).

実施例13
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-イソブトキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物13)
一般手順A後、DMF(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、10.7mg、0.025ミリモル)をK2CO3(10.0mg、0.074ミリモル)及び2-ヨードブタン(14.0μl、0.12ミリモル)と反応させて、標記化合物を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.96 - 2.08 (m, 1 H), 3.65 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.29 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 4 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H). Example 13
1-Benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-isobutoxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (Compound 13)
After general procedure A, 1-benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-hydroxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (compound 8, 10.7 mg, 0.025) in DMF (1.0 ml). Mmol) was reacted with K 2 CO 3 (10.0 mg, 0.074 mmol) and 2-iodobutane (14.0 μl, 0.12 mmol) to give the title compound as a white solid.
1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δppm 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.96-2.08 (m, 1 H), 3.65 ( d, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.65-3.72 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.29 (t, J = 5.6 Hz , 1 H), 6.63 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.82 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11-7.16 ( m, 2 H), 7.21-7.31 (m, 4 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).

実施例14
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-(ヘキソキシ)-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物14)
一般手順A後、DMF(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、10.7mg、0.025ミリモル)をK2CO3(10.0mg、0.074ミリモル)及び1-ヨードヘキサン(18.0μl、0.12ミリモル)と反応させて、標記化合物を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 0.85 - 0.93 (m, 3 H), 1.24 - 1.33 (m, 4 H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.38 - 1.46 (m, 2 H), 1.66 - 1.77 (m, 2 H), 3.63 - 3.75 (m, 1 H), 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.21 - 7.31 (m, 4 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H). Example 14
1-Benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6- (hexoxy) -2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (Compound 14)
After general procedure A, 1-benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-hydroxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (compound 8, 10.7 mg, 0.025) in DMF (1.0 ml). Mmol) was reacted with K 2 CO 3 (10.0 mg, 0.074 mmol) and 1-iodohexane (18.0 μl, 0.12 mmol) to give the title compound as a white solid.
1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δppm 0.85-0.93 (m, 3 H), 1.24-1.33 (m, 4 H), 1.37 (d, J = 6.8 Hz, 6 H), 1.38-1.46 (m , 2 H), 1.66-1.77 (m, 2 H), 3.63-3.75 (m, 1 H), 3.87 (t, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H) , 5.39 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.6 Hz, 1 H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 6.81 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.10-7.16 (m, 2 H), 7.21-7.31 (m, 4 H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 1 H).

実施例15
1-ベンジル-6-(ベンジルオキシ)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物15)
一般手順A後、DMF(1.0ml)及びアセトン(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、10.7mg、0.025ミリモル)を、K2CO3(10.0mg、0.074ミリモル)、臭化ベンジル(14.0μl、0.12ミリモル)、及び触媒量のNaIと反応させて、標記化合物をオフホワイトの固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.65 - 3.75 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.99 (s, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 6.28 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1 H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11 - 7.18 (m, 2 H), 7.22 - 7.30 (m, 5 H), 7.31 - 7.39 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 1 H). Example 15
1-Benzyl-6- (benzyloxy) -N- (3,4-difluorobenzyl) -2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (Compound 15)
After general procedure A, 1-benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-hydroxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (compound) in DMF (1.0 ml) and acetone (1.0 ml) 8, 10.7 mg, 0.025 mmol) is reacted with K 2 CO 3 (10.0 mg, 0.074 mmol), benzyl bromide (14.0 μl, 0.12 mmol), and a catalytic amount of NaI to give the title compound as an off-white solid. Obtained as a thing.
1 H NMR (500 MHz, chloroform-d) δppm 1.37 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 3.65-3.75 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.99 ( s, 2 H), 5.37 (s, 2 H), 6.28 (t, J = 6.3 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz , 1 H), 6.95 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.11-7.18 (m, 2 H), 7.22-7.30 (m, 5 H), 7.31-7.39 (m, 4 H), 7.51 ( d, J = 8.8 Hz, 1 H).

実施例16
1-ベンジル-6-(シクロペントキシ)-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物16)
一般手順A後、DMF(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、40mg、0.092ミリモル)を、K2CO3(38mg、0.28ミリモル)、ヨウ化シクロペンチル(53μl、0.46ミリモル)と反応させて、標記化合物を白色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.48 - 1.60 (m, 2 H), 1.66 - 1.86 (m, 6 H), 3.62 - 3.83 (m, 1 H), 4.56 - 4.77 (m, 3 H), 5.38 (s, 2 H), 6.32 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 2 H), 7.08 - 7.17 (m, 2 H), 7.17 - 7.36 (m, 4 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H). Example 16
1-Benzyl-6- (cyclopentoxy) -N- (3,4-difluorobenzyl) -2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (Compound 16)
After general procedure A, 1-benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-hydroxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (compound 8, 40 mg, 0.092 mmol) in DMF (1.0 ml) ) Was reacted with K 2 CO 3 (38 mg, 0.28 mmol), cyclopentyl iodide (53 μl, 0.46 mmol) to give the title compound as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, chloroform-d) δppm 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 1.48-1.60 (m, 2 H), 1.66-1.86 (m, 6 H), 3.62-3.83 (m , 1 H), 4.56-4.77 (m, 3 H), 5.38 (s, 2 H), 6.32 (t, J = 5.9 Hz, 1 H), 6.61 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.78 (dd, J = 8.8, 2.1 Hz, 1 H), 6.91-7.02 (m, 2 H), 7.08-7.17 (m, 2 H), 7.17-7.36 (m, 4 H), 7.49 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).

実施例17
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-(2-メトキシエトキシ)-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物17)
一般手順A後、DMF(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、17mg、0.039ミリモル)を、K2CO3(28mg、0.20ミリモル)、2-ブロモエチルジメチルエーテル(18μl、0.20ミリモル)と反応させて、標記化合物(9mg、49%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.37 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 3.40 (s, 3 H), 3.60 - 3.78 (m, 3 H), 4.04 (dd, J = 5.42, 3.96 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.86 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 2.35 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 8.65, 2.20 Hz, 1 H), 6.89 - 7.01 (m, 2 H), 7.10 - 7.18 (m, 2 H), 7.17 - 7.35 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.79 Hz, 1 H). Example 17
1-Benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -2-isopropyl-6- (2-methoxyethoxy) -1H-indole-3-carboxamide (Compound 17)
After general procedure A, 1-benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-hydroxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (compound 8, 17 mg, 0.039 mmol) in DMF (1.0 ml) ) Was reacted with K 2 CO 3 (28 mg, 0.20 mmol), 2-bromoethyl dimethyl ether (18 μl, 0.20 mmol) to give the title compound (9 mg, 49%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.37 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 3.40 (s, 3 H), 3.60-3.78 (m, 3 H), 4.04 (dd, J = 5.42, 3.96 Hz, 2 H), 4.66 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 5.39 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.86 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 2.35 Hz, 1 H), 6.85 (dd, J = 8.65, 2.20 Hz, 1 H), 6.89-7.01 (m, 2 H), 7.10-7.18 (m, 2 H), 7.17-7.35 (m, 4 H), 7.51 ( d, J = 8.79 Hz, 1 H).

実施例18
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-(2-(ジメチルアミノ)エトキシ)-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物18)
一般手順A後、DMF(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、17mg、0.039ミリモル)をK2CO3(28mg、0.20ミリモル)、塩化2-ジメチルアミノエチル塩酸塩(20mg、0.20ミリモル)と反応させて、標記化合物(10mg、53%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.32 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 2.30 (s, 6 H), 2.71 (t, J = 5.42 Hz, 2 H), 3.37 - 3.59 (m, 1 H), 4.02 (t, J = 5.42 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 6.73 - 6.88 (m, 2 H), 6.89 - 7.02 (m, 2 H), 7.12 - 7.40 (m, 6 H), 7.50 (d, J = 8.50 Hz, 1 H). Example 18
1-Benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6- (2- (dimethylamino) ethoxy) -2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (Compound 18)
After general procedure A, 1-benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-hydroxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (compound 8, 17 mg, 0.039 mmol) in DMF (1.0 ml) ) Was reacted with K 2 CO 3 (28 mg, 0.20 mmol), 2-dimethylaminoethyl chloride hydrochloride (20 mg, 0.20 mmol) to give the title compound (10 mg, 53%).
1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δppm 1.32 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 2.30 (s, 6 H), 2.71 (t, J = 5.42 Hz, 2 H), 3.37-3.59 ( m, 1 H), 4.02 (t, J = 5.42 Hz, 2 H), 4.57 (s, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 6.73-6.88 (m, 2 H), 6.89-7.02 (m , 2 H), 7.12-7.40 (m, 6 H), 7.50 (d, J = 8.50 Hz, 1 H).

実施例19
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-(テトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物19)
DMF(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、8mg、0.039ミリモル)の溶液に、K2CO3(13mg、0.092ミリモル)及び触媒量のNaOH、3-ヨドテトラヒドロフラン(化合物29、120mg、粗製)を添加した。この反応液を室温で2日間撹拌し、シリカゲル短カラムで精製して、標記化合物(8mg、86%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.38 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 1.95 - 2.14 (m, 2 H), 3.59 - 4.01 (m, 5 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 4.74 - 4.88 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 6.29 (t, J = 4.40 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 2.05 Hz, 1 H), 6.69 - 6.83 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 7.62 Hz, 2 H), 7.08 - 7.19 (m, 2 H), 7.18 - 7.35 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.79 Hz, 1 H). Example 19
1-Benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -2-isopropyl-6- (tetrahydrofuran-3-yloxy) -1H-indole-3-carboxamide (Compound 19)
To a solution of 1-benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-hydroxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (compound 8, 8 mg, 0.039 mmol) in DMF (1.0 ml) K 2 CO 3 (13 mg, 0.092 mmol) and a catalytic amount of NaOH, 3-iodotetrahydrofuran (Compound 29, 120 mg, crude) were added. The reaction was stirred at room temperature for 2 days and purified on a silica gel short column to give the title compound (8 mg, 86%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δppm 1.38 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 1.95-2.14 (m, 2 H), 3.59-4.01 (m, 5 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 4.74-4.88 (m, 1 H), 5.39 (s, 2 H), 6.29 (t, J = 4.40 Hz, 1 H), 6.57 (d, J = 2.05 Hz, 1 H) , 6.69-6.83 (m, 1 H), 6.96 (d, J = 7.62 Hz, 2 H), 7.08-7.19 (m, 2 H), 7.18-7.35 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.79 Hz, 1 H).

実施例20
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-(2-オキソテトラヒドロフラン-3-イルオキシ)-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物20)
一般手順A後、DMF(1.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、19mg、0.044モル)をK2CO3(30g、0.22ミリモル)、3-ブロモジヒドロフラン-2(3H)-1(20mg、0.22ミリモル)と反応させて、標記化合物(16mg、71%)を得た。
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δppm 1.33 (d, J = 5.57 Hz, 6 H), 2.21 - 2.42 (m, 1 H), 2.68 - 2.88 (m, 1 H), 3.43 - 3.65 (m, 1 H), 4.21 - 4.53 (m, 2 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 5.10 - 5.24 (m, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 6.90 (dd, J = 8.65, 2.20 Hz, 1 H), 6.97 - 7.08 (m, 2 H), 7.11 (d, J = 2.35 Hz, 1 H), 7.17 - 7.35 (m, 5 H), 7.42 (dd, J = 12.31, 8.50 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 7.68 - 7.78 (m, 1 H). Example 20
1-Benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -2-isopropyl-6- (2-oxotetrahydrofuran-3-yloxy) -1H-indole-3-carboxamide (Compound 20)
After general procedure A, 1-benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-hydroxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (compound 8, 19 mg, 0.044 mol) in DMF (1.0 ml) ) Was reacted with K 2 CO 3 (30 g, 0.22 mmol), 3-bromodihydrofuran-2 (3H) -1 (20 mg, 0.22 mmol) to give the title compound (16 mg, 71%).
1 H NMR (300 MHz, acetone-d 6 ) δppm 1.33 (d, J = 5.57 Hz, 6 H), 2.21-2.42 (m, 1 H), 2.68-2.88 (m, 1 H), 3.43-3.65 ( m, 1 H), 4.21-4.53 (m, 2 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 5.10-5.24 (m, 1 H), 5.54 (s, 2 H), 6.90 (dd , J = 8.65, 2.20 Hz, 1 H), 6.97-7.08 (m, 2 H), 7.11 (d, J = 2.35 Hz, 1 H), 7.17-7.35 (m, 5 H), 7.42 (dd, J = 12.31, 8.50 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 8.79 Hz, 1 H), 7.68-7.78 (m, 1 H).

実施例21
1-ベンジル-3-(3,4-ジフルオロベンジルカルバモイル)-2-イソプロピル-1H-インドール-6-イルジメチルカルバメート(化合物21)
一般操作B
ピリジン(1ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、18mg、0.041モル)の溶液に塩化ジメチルカルバミル(40μl、0.41ミリモル)を添加し、室温で一晩撹拌した。この反応液を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水洗し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル(0→50% EtOAc-ヘキサン)によるクロマトグラフィで精製して、標記化合物を白色の固形物(17mg、82%)として得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.32 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 2.96 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 3.37 - 3.55 (m, 1 H), 4.58 (s, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 6.87 (dd, J = 8.65, 1.91 Hz, 1 H), 6.91 - 6.99 (m, 2 H),7.02 (d, J = 2.05 Hz, 1 H), 7.16 - 7.39 (m, 6 H), 7.58 (d, J = 8.79 Hz, 1 H). Example 21
1-Benzyl-3- (3,4-difluorobenzylcarbamoyl) -2-isopropyl-1H-indol-6-yldimethylcarbamate (Compound 21)
General operation B
Dimethyl chloride was added to a solution of 1-benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-hydroxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (Compound 8, 18 mg, 0.041 mol) in pyridine (1 ml). Carbamyl (40 μl, 0.41 mmol) was added and stirred overnight at room temperature. The reaction was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The combined organic layers were washed with water, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by chromatography on silica gel (0 → 50% EtOAc-hexanes) to give the title compound as a white solid (17 mg, 82%).
1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δppm 1.32 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 2.96 (s, 3 H), 3.09 (s, 3 H), 3.37-3.55 (m, 1 H) , 4.58 (s, 2 H), 5.48 (s, 2 H), 6.87 (dd, J = 8.65, 1.91 Hz, 1 H), 6.91-6.99 (m, 2 H), 7.02 (d, J = 2.05 Hz , 1 H), 7.16-7.39 (m, 6 H), 7.58 (d, J = 8.79 Hz, 1 H).

実施例22
1-ベンジル-3-(3,4-ジフルオロベンジルカルバモイル)-2-イソプロピル-1H-インドール-6-イルピバレート(化合物22)
一般手順B後、ピリジン(1ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、18mg、0.041モル)を塩化ピバロイル(5.1μl、0.41ミリモル)と反応させて、標記化合物(16mg、74%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.25 - 1.40 (m, 15 H), 3.34 - 3.55 (m, 1 H), 4.58 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 6.73 - 6.88 (m, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.14 - 7.41 (m, 6 H), 7.60 (d, J = 8.50 Hz, 1 H). Example 22
1-Benzyl-3- (3,4-difluorobenzylcarbamoyl) -2-isopropyl-1H-indol-6-ylpivalate (Compound 22)
After general procedure B, 1-benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-hydroxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (compound 8, 18 mg, 0.041 mol) in pyridine (1 ml) Was reacted with pivaloyl chloride (5.1 μl, 0.41 mmol) to give the title compound (16 mg, 74%).
1 H NMR (300 MHz, CD 3 OD) δppm 1.25-1.40 (m, 15 H), 3.34-3.55 (m, 1 H), 4.58 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 5.49 (s, 2 H), 6.73-6.88 (m, 1 H), 6.89-6.99 (m, 2 H), 7.00 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.14-7.41 (m, 6 H), 7.60 (d, J = 8.50 Hz, 1 H).

実施例23
1-ベンジル-3-(3,4-ジフルオロベンジルカルバモイル)-2-イソプロピル-1H-インドール-6-イルアセテート(化合物23)
一般手順B後、ピリジン(1ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、7mg、0.016モル)を塩化アセチル(1.0l、0.16ミリモル)と反応させて、標記化合物(8mg、100%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.37 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 3.54 - 3.76 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.28 (t, J = 6.01 Hz, 1 H), 6.81 - 7.01 (m, 4 H), 7.06 - 7.19 (m, 2 H), 7.18 - 7.35 (m, 4 H), 7.61 (d, J = 9.09 Hz, 1 H). Example 23
1-Benzyl-3- (3,4-difluorobenzylcarbamoyl) -2-isopropyl-1H-indol-6-yl acetate (Compound 23)
After general procedure B, 1-benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-hydroxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (compound 8, 7 mg, 0.016 mol) in pyridine (1 ml) Was reacted with acetyl chloride (1.0 l, 0.16 mmol) to give the title compound (8 mg, 100%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δppm 1.37 (d, J = 7.04 Hz, 6 H), 2.26 (s, 3 H), 3.54-3.76 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz , 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.28 (t, J = 6.01 Hz, 1 H), 6.81-7.01 (m, 4 H), 7.06-7.19 (m, 2 H), 7.18-7.35 ( m, 4 H), 7.61 (d, J = 9.09 Hz, 1 H).

実施例24
1-ベンジル-3-(3,4-ジフルオロベンジルカルバモイル)-2-イソプロピル-1H-インドール-6-イルプロピオネート(化合物24)
一般手順B後、ピリジン(1ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、7mg、0.016モル)を塩化プロピオニル(1.4μl、0.16ミリモル)と反応させて、標記化合物(8mg、100%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.23 (t, J = 7.48 Hz, 3 H), 1.37 (d, J = 7.33 Hz, 6 H), 2.55 (q, J = 7.43 Hz, 2 H), 3.53 - 3.73 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.72 Hz, 1 H), 6.83 - 7.00 (m, 4 H), 7.06 - 7.18 (m, 2 H), 7.18 - 7.35 (m, 4 H), 7.60 (d, J = 8.50 Hz, 1 H). Example 24
1-Benzyl-3- (3,4-difluorobenzylcarbamoyl) -2-isopropyl-1H-indol-6-ylpropionate (Compound 24)
After general procedure B, 1-benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-hydroxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (compound 8, 7 mg, 0.016 mol) in pyridine (1 ml) Was reacted with propionyl chloride (1.4 μl, 0.16 mmol) to give the title compound (8 mg, 100%).
1H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δppm 1.23 (t, J = 7.48 Hz, 3 H), 1.37 (d, J = 7.33 Hz, 6 H), 2.55 (q, J = 7.43 Hz, 2 H), 3.53 -3.73 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.86 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.30 (t, J = 5.72 Hz, 1 H), 6.83-7.00 (m, 4 H), 7.06-7.18 (m, 2 H), 7.18-7.35 (m, 4 H), 7.60 (d, J = 8.50 Hz, 1 H).

実施例25
1-ベンジル-3-(3,4-ジフルオロベンジルカルバモイル)-2-イソプロピル-1H-インドール-6-イルイソブチレート(化合物25)
一般手順B後、ピリジン(1ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、9mg、0.021モル)を塩化イソブチリル(4.1l、0.21ミリモル)と反応させて、標記化合物(8mg、80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.13 - 1.42 (m, 12 H), 2.47 - 2.85 (m, 1 H), 3.50 - 3.74 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.20 - 6.44 (m, 1 H), 6.74 - 7.00 (m, 4 H), 7.07 - 7.18 (m, 2 H), 7.17 - 7.35 (m, 4 H), 7.60 (d, J = 8.50 Hz, 1 H). Example 25
1-Benzyl-3- (3,4-difluorobenzylcarbamoyl) -2-isopropyl-1H-indol-6-ylisobutyrate (Compound 25)
After general procedure B, 1-benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-hydroxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (compound 8, 9 mg, 0.021 mol) in pyridine (1 ml) Was reacted with isobutyryl chloride (4.1 l, 0.21 mmol) to give the title compound (8 mg, 80%).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δppm 1.13-1.42 (m, 12 H), 2.47-2.85 (m, 1 H), 3.50-3.74 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 6.16 Hz, 2 H), 5.41 (s, 2 H), 6.20-6.44 (m, 1 H), 6.74-7.00 (m, 4 H), 7.07-7.18 (m, 2 H), 7.17-7.35 (m, 4 H ), 7.60 (d, J = 8.50 Hz, 1 H).

実施例26
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-(メトキシメトキシ)-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物26)
CH2Cl2(2.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、39mg、0.090ミリモル)の溶液に、i-Pr2NEt(47μl、0.27ミリモル)及びMOMCl(35μl、0.45ミリモル)を添加した。この反応液を室温で4時間撹拌し、シリカゲル(30% EtOAc-ヘキサン)によるPTLCで直接精製して、標記化合物を白色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 3.42 (s, 3 H), 3.59 - 3.78 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.29 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.89 - 7.01 (m, 3 H), 7.10 - 7.17 (m, 2 H), 7.20 - 7.34 (m, 4 H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1 H). Example 26
1-Benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -2-isopropyl-6- (methoxymethoxy) -1H-indole-3-carboxamide (Compound 26)
Of 1-benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-hydroxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (compound 8, 39 mg, 0.090 mmol) in CH 2 Cl 2 (2.0 ml). To the solution was added i-Pr 2 NEt (47 μl, 0.27 mmol) and MOMCl (35 μl, 0.45 mmol). The reaction was stirred at room temperature for 4 hours and purified directly by PTLC on silica gel (30% EtOAc-hexane) to give the title compound as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.37 (d, J = 7.0 Hz, 6 H), 3.42 (s, 3 H), 3.59-3.78 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.10 (s, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 6.29 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.85 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.89- 7.01 (m, 3 H), 7.10-7.17 (m, 2 H), 7.20-7.34 (m, 4 H), 7.52 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).

実施例27
1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-2-イソプロピル-6-(テトラヒドロフラン-2-イルオキシ)-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物27)
CH2Cl2(2.0ml)中の1-ベンジル-N-(3,4-ジフルオロベンジル)-6-ヒドロキシ-2-イソプロピル-1H-インドール-3-カルボキサミド(化合物8、39mg、0.090ミリモル)の溶液に、2,3-ジヒドロフラン(68μl、0.90ミリモル)及び触媒量のPPTSを添加した。この反応液を室温で4時間撹拌し、シリカゲル(30% EtOAc-ヘキサン)によるPTLCで直接精製して、標記化合物を白色の固形物として得た。
1H NMR (300 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.85 - 1.98 (m, 1 H), 2.01 - 2.19 (m, 3 H), 3.58 - 3.73 (m, 1 H), 3.85 - 3.95 (m, 1 H), 3.96 - 4.07 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 5.70 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 6.29 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.89 - 6.99 (m, 3 H), 7.11 - 7.17 (m, 2 H), 7.19 - 7.32 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
スキーム4 Example 27
1-Benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -2-isopropyl-6- (tetrahydrofuran-2-yloxy) -1H-indole-3-carboxamide (Compound 27)
Of 1-benzyl-N- (3,4-difluorobenzyl) -6-hydroxy-2-isopropyl-1H-indole-3-carboxamide (compound 8, 39 mg, 0.090 mmol) in CH 2 Cl 2 (2.0 ml). To the solution was added 2,3-dihydrofuran (68 μl, 0.90 mmol) and a catalytic amount of PPTS. The reaction was stirred at room temperature for 4 hours and purified directly by PTLC on silica gel (30% EtOAc-hexane) to give the title compound as a white solid.
1 H NMR (300 MHz, chloroform-d) δppm 1.36 (d, J = 7.3 Hz, 6 H), 1.85-1.98 (m, 1 H), 2.01-2.19 (m, 3 H), 3.58-3.73 (m , 1 H), 3.85-3.95 (m, 1 H), 3.96-4.07 (m, 1 H), 4.66 (d, J = 5.9 Hz, 2 H), 5.40 (s, 2 H), 5.70 (d, J = 4.7 Hz, 1 H), 6.29 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.86 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 6.89-6.99 (m, 3 H), 7.11-7.17 (m , 2 H), 7.19-7.32 (m, 4 H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1 H).
Scheme 4

Figure 2010515750
Figure 2010515750

実施例28
テトラヒドロフラン-3-イル4-メチルベンゼンスルホネート(化合物28)
0oCにおけるピリジン(10ml)中のテトラヒドロフラン-3-オル(500mg、5.67ミリモル)の溶液に、塩化4-トルエン-1-スルホニル(1.08g、5.67ミリモル)を添加した。この反応液を室温で一晩撹拌した。この反応液を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗油状物(1.2g)を得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 1.91 - 2.23 (m, 2 H), 3.61 - 4.05 (m, 4 H), 4.95 - 5.24 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 7.92 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.50 Hz, 2 H). Example 28
Tetrahydrofuran-3-yl 4-methylbenzenesulfonate (Compound 28)
To a solution of tetrahydrofuran-3-ol (500 mg, 5.67 mmol) in pyridine (10 ml) at 0 ° C. was added 4-toluene-1-sulfonyl chloride (1.08 g, 5.67 mmol). The reaction was stirred overnight at room temperature. The reaction was quenched with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give a crude oil (1.2 g).
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δppm 1.91-2.23 (m, 2 H), 3.61-4.05 (m, 4 H), 4.95-5.24 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 7.92 Hz, 2 H), 7.80 (d, J = 8.50 Hz, 2 H).

実施例29
3-ヨートテトラヒドロフラン(化合物29)
乾燥アセトン(50ml)中の粗テトラヒドロフラン-3-イル4-メチルベンゼンスルホネート(化合物28、1.2g、4.96ミリモル)の溶液に、NaI(1.1g、7.44ミリモル)を添加した。この反応液を、60oCで2日間加熱した。この混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、粗油状物を得、これを精製せずに直接用いた。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 2.23 - 2.55 (m, 2 H), 3.81 - 4.08 (m, 3 H), 4.08 - 4.43 (m, 2 H). Example 29
3-iototetrahydrofuran (compound 29)
To a solution of crude tetrahydrofuran-3-yl 4-methylbenzenesulfonate (Compound 28, 1.2 g, 4.96 mmol) in dry acetone (50 ml) was added NaI (1.1 g, 7.44 mmol). The reaction was heated at 60 ° C. for 2 days. The mixture was diluted with water and extracted with diethyl ether. The organic layer was washed with water, brine, dried over Na 2 SO 4 and concentrated under reduced pressure to give a crude oil that was used directly without purification.
1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) δppm 2.23-2.55 (m, 2 H), 3.81-4.08 (m, 3 H), 4.08-4.43 (m, 2 H).

上記の説明は、本発明を実施するために使うことができる個々の方法及び組成物を詳述し、企図される最良の方法を表すものである。従って、上記が本文にどのように詳述されようとしても、これに関してこの全体の範囲を制限するものとして解釈すべきでなく; むしろ、本発明の範囲は、添付の特許請求の範囲の合法的な構成によってのみ支配されるべきである。特に、本発明は、スフィンゴシン-1-ホスフェートアンタゴニスト活性を有する6-置換インドール-3-カルボン酸-N-アリールメチルアミドを含み、ここで、6-置換基は、下記式で表される
-A1-(X1)r-A2-B
(式中、X1は、Oであり;
rは、0又は1であり;
A2は、存在しないか又は(CH2)vであり、ここで、vは1又は2である;
Bは、OR6又はNR8R9であり、ここで、R6、R8及びR9は、メチルである; 又は
Bは、CR10=NO R11R10であり、ここで、R10は、Hであり、R11は、メチル又はi-ブチルである; 又は
Bは、CONR8R9であり、ここで、R8及びR9は、H、メチル、エチル及びプロピルからなる群より選ばれる、又はR8とR9がNと一緒になって5員環を形成する; 又は
Bは、OR6であり、ここで、R6は、Hである; 又は
Bは、COR10であり、ここで、R10は、メチルである)。 The foregoing description details specific methods and compositions that can be used to practice the present invention, and represents the best method contemplated. Accordingly, no matter how detailed the foregoing is set forth in the text, it should not be construed as limiting the entire scope thereof in this regard; rather, the scope of the present invention is not limited to the legality of the appended claims. Should be governed only by the correct composition. In particular, the present invention includes 6-substituted indole-3-carboxylic acid-N-arylmethylamides having sphingosine-1-phosphate antagonist activity, wherein the 6-substituent is represented by the formula
-A 1- (X 1 ) r -A 2 -B
Wherein X 1 is O;
r is 0 or 1;
A 2 is absent or is (CH 2 ) v , where v is 1 or 2;
B is OR 6 or NR 8 R 9 , where R 6 , R 8 and R 9 are methyl; or
B is CR 10 = NO R 11 R 10 where R 10 is H and R 11 is methyl or i-butyl; or
B is CONR 8 R 9 wherein R 8 and R 9 are selected from the group consisting of H, methyl, ethyl and propyl, or R 8 and R 9 together with N are a 5-membered ring Form; or
B is OR 6 where R 6 is H; or
B is COR 10 where R 10 is methyl).

Claims (20)

スフィンゴシン-1-ホスフェート受容体アゴニスト及び又はアンタゴニスト生物活性を有する式Iで表される化合物、又は前記化合物の医薬的に許容され得る塩:
Figure 2010515750
 (式中、R1、R2、R3及びR4は、独立して、水素、炭素原子1〜12個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原子2〜6個と二重結合1又は2個を有するアルケニル基、炭素原子2〜6個と三重結合1又は2個を有するアルキニル基、炭素原子3〜20個を有する炭素環式炭化水素基、炭素原子20個までと環内に酸素、窒素及び/又はイオウの少なくとも一つを有する複素環基、ハロ基、C1〜C12ハロアルキル基、ヒドロキシル基、C1〜C12アルコキシ基、C3〜C20アリールアルキルオキシ基、C1〜C12アルキルカルボニル基、ホルミル基、オキシカルボニル基、カルボキシ基、C1〜C12アルキルカルボキシレート基、C1〜C12アルキルアミド基、アミノカルボニル基、アミノ基、シアノ基、ジアゾ基、ニトロ基、チオ基、スルホキシル基、及びスルホニル基からなる群より選ばれ;
X及びX1は、独立して、NR5、O及びSからなる群より選ばれ;
R5は、水素、炭素原子1〜10個のアルキル基、炭素原子5〜10個のシクロアルキル基、フェニル又は低級アルキルフェニルであり;
Yは、炭素環式アリール基又は複素環式アリール基であり、ここで、前記炭素環式アリールは、原子6〜20個を含み、前記複素環式アリールは、炭素原子2〜20個と窒素、酸素及びイオウからなる群より選ばれるヘテロ原子1〜5個を含み、前記アリールは、いかなる位置でAに結合していてもよい;
Zは、O又はSであり;
nは、0又は1〜5の整数であり;
oは、0又は1〜3の整数であり;
pは、0又は1〜3の整数であり;
qは、0又は1であり;
rは、0又は1であり;
A、A1及びA2は、独立して、(CH2)v (ここで、vは、0又は1〜12の整数である)、炭素原子3〜12個を有する分枝鎖アルキル、炭素原子3〜12個を有するシクロアルキル、炭素原子2〜10個と二重結合1-3個を有するアルケニル及び炭素原子2〜10個と三重結合1〜3個を有するアルキニルからなる群より選ばれ;
Bは、水素、OR6、COOR7、NR8R9、CONR8R9、COR10、CH=NOR11、CH=NNR12R13からなる群より選ばれ、ここで、R6、R7、R10及びR11は、独立して、水素、炭素原子1〜12個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル、炭素原子2〜6個と二重結合1又は2個を有するアルケニル、炭素原子2〜6個と三重結合1又は2個を有するアルキニル、炭素原子3〜20個を有する炭素環式炭化水素基、炭素原子20個までと環内に酸素、窒素及び/又はイオウの少なくとも一つを有する複素環基からなる群より選ばれ、R8、R9、R12及びR13は、独立して、水素、炭素原子1〜12個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル、炭素原子2〜6個と二重結合1又は2個を有するアルケニル、炭素原子2〜6個と三重結合1又は2個を有するアルキニル、炭素原子3〜20個を有する炭素環式炭化水素基、炭素原子20個までと環内に酸素、窒素及び/又はイオウの少なくとも一つを有する複素環基からなる群より選ばれ、又はR8とR9及び/又はR12とR13が一緒になって炭素原子2〜5個の二価炭素基を形成して、窒素と複素環を形成することができ、ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12又はR13のいずれもが一つ以上のハロゲン基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基又はチオール基で置換されていてもよい; 但し、vが0であり、rが0である場合、Bは水素ではなく; 又はBは、炭素原子3〜20個を有する炭素環式炭化水素基、又は炭素原子20個と環内に酸素、窒素及び/又はイオウの少なくとも一つを有する複素環基であり、ここで、前記Bが炭素環基又は複素環基である場合、Bは、いかなる位置でA2に結合していてもよい)。 A compound of formula I having a sphingosine-1-phosphate receptor agonist and / or antagonist biological activity, or a pharmaceutically acceptable salt of said compound:
Figure 2010515750
 Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently hydrogen, a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a double bond with 2 to 6 carbon atoms Alkenyl groups having 1 or 2 carbon atoms, alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms and 1 or 2 triple bonds, carbocyclic hydrocarbon groups having 3 to 20 carbon atoms, up to 20 carbon atoms and in the ring oxygen, nitrogen and / or heterocyclic group having at least one sulfur, halo, C 1 -C 12 haloalkyl group, a hydroxyl group, C 1 -C 12 alkoxy group, C 3 -C 20 arylalkyloxy group, C 1 -C 12 alkylcarbonyl group, a formyl group, an oxycarbonyl group, a carboxy group, C 1 -C 12 alkyl carboxylate, C 1 -C 12 alkyl amide group, aminocarbonyl group, an amino group, a cyano group, a diazo group Nitro group, thio group, sulfoxyl group, and sulfonyl group Selected from the group;
X and X 1 are independently selected from the group consisting of NR 5 , O and S;
R 5 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 10 carbon atoms, phenyl or lower alkylphenyl;
Y is a carbocyclic aryl group or a heterocyclic aryl group, wherein the carbocyclic aryl comprises 6-20 atoms, and the heterocyclic aryl comprises 2-20 carbon atoms and nitrogen , Containing 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and sulfur, the aryl may be bonded to A at any position;
Z is O or S;
n is 0 or an integer from 1 to 5;
o is 0 or an integer from 1 to 3;
p is 0 or an integer from 1 to 3;
q is 0 or 1;
r is 0 or 1;
A, A 1 and A 2 are independently (CH 2 ) v (where v is 0 or an integer from 1 to 12), branched alkyl having 3 to 12 carbon atoms, carbon Selected from the group consisting of cycloalkyl having 3-12 atoms, alkenyl having 2-10 carbon atoms and 1-3 double bonds, and alkynyl having 2-10 carbon atoms and 1-3 triple bonds. ;
B is selected from the group consisting of hydrogen, OR 6 , COOR 7 , NR 8 R 9 , CONR 8 R 9 , COR 10 , CH = NOR 11 , CH = NNR 12 R 13 , where R 6 , R 7 , R 10 and R 11 are independently hydrogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 12 carbon atoms, alkenyl having 2 to 6 carbon atoms and 1 or 2 double bonds, carbon atom Alkynyl having 2 to 6 and 1 or 2 triple bonds, carbocyclic hydrocarbon group having 3 to 20 carbon atoms, up to 20 carbon atoms and at least one of oxygen, nitrogen and / or sulfur in the ring R 8 , R 9 , R 12 and R 13 are independently hydrogen, linear or branched alkyl having 1 to 12 carbon atoms, carbon atoms 2 -6 alkenyl having 1 or 2 double bonds, alkynyl having 2 to 6 carbon atoms and 1 or 2 triple bonds, carbocyclic hydrocarbon group having 3 to 20 carbon atoms, carbon atom 20 Individual And oxygen in the ring, selected from the group consisting of heterocyclic group having at least one nitrogen and / or sulfur, or R 8 and R 9 and / or R 12 and R 13 are carbon atoms 2 together 5 divalent carbon groups can be formed to form a heterocycle with nitrogen, where R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 or R 13 Any of them may be substituted with one or more halogen groups, hydroxy groups, alkyloxy groups, cyano groups, nitro groups, mercapto groups, or thiol groups; provided that v is 0 and r is 0 , B is not hydrogen; or B is a carbocyclic hydrocarbon group having 3 to 20 carbon atoms, or a heterocyclic ring having 20 carbon atoms and at least one of oxygen, nitrogen and / or sulfur in the ring Wherein, when B is a carbocyclic group or a heterocyclic group, B may be bonded to A 2 at any position). Zが、Oである、請求項1に記載の化合物。   2. The compound of claim 1, wherein Z is O. Yが、フェニル基又はピリジル基である、請求項2に記載の化合物。   The compound according to claim 2, wherein Y is a phenyl group or a pyridyl group. Aが、CH2である、請求項3に記載の化合物。 A is CH 2, A compound according to claim 3. Xが、NHである、請求項4に記載の化合物。   5. A compound according to claim 4, wherein X is NH. nが、0又は1又は2の整数であり、R4が、フルオロである、請求項5に記載の化合物。 6. The compound according to claim 5, wherein n is 0 or an integer of 1 or 2, and R 4 is fluoro. R1が、i-プロピルである、請求項6に記載の化合物。 7. A compound according to claim 6, wherein R < 1 > is i-propyl. R3が、一つ又は二つのフルオロ基で置換されていてもよいフェニル、及びピリジルからなる群より選ばれる、請求項7に記載の化合物。 8. The compound according to claim 7, wherein R 3 is selected from the group consisting of phenyl optionally substituted with one or two fluoro groups, and pyridyl. pが、0である、請求項8に記載の化合物。   9. A compound according to claim 8, wherein p is 0. A1及びA2が、存在しない、請求項9に記載の化合物。 A 1 and A 2 is absent The compound according to claim 9. Bが、OR6である、請求項10に記載の化合物。 B is a OR 6, A compound according to claim 10. Bが、COOR7である、請求項10に記載の化合物。 B is a COOR 7, The compound according to claim 10. X1が、Oであり、rが、1であり、A1が、存在せず、A2が、(CH2)v (ここで、vは1又は2である)であり、Bが、OR6又はNR8R9である、請求項10に記載の化合物。 X 1 is O, r is 1, A 1 is absent, A 2 is (CH 2 ) v (where v is 1 or 2), and B is it is oR 6 or NR 8 R 9, compounds of claim 10. R6、R8及びR9が、メチルである、請求項13に記載の化合物。 R 6, R 8 and R 9 are methyl, A compound according to claim 13. Bが、CR10=NOR11R10であり、ここで、R10は、Hであり、R11は、メチル又はi-ブチルである、請求項10に記載の化合物。 B is a CR 10 = NOR 11 R 10, wherein, R 10 is H, R 11 is methyl or i- butyl, compound of claim 10. Bが、CONR8R9であり、ここで、R8及びR9は、H、メチル、エチル及びプロピルからなる群より選ばれるか、又はR8とR9がNと一緒になって5員環を形成する、請求項10に記載の化合物。 B is CONR 8 R 9 wherein R 8 and R 9 are selected from the group consisting of H, methyl, ethyl and propyl, or R 8 and R 9 together with N are 5 members 11. A compound according to claim 10, which forms a ring. A1が、存在せず、rが、0であり、A2がCH2であり、BがOR6 (ここで、R6は、Hである)である、請求項10に記載の化合物。 A 1 is absent, r is a 0, A 2 is CH 2, B is OR 6 (wherein, R 6 is H) A compound according to claim 10. A1が、存在せず、Xが、Oであり、rが、1であり、Bが、COR10 (ここで、R10は、メチルである)である、請求項10に記載の化合物。 A 1 is absent, X is a O, r is a 1, B is (wherein, R 10 is a is methyl) COR 10 A compound according to claim 10. スフィンゴシン-1-ホスフェートアンタゴニスト活性を有する6-置換インドール-3-カルボン酸-N-アリールメチルアミドであって、6-置換基が、下記式で表される、前記6-置換インドール-3-カルボン酸-N-アリールメチルアミド
(X1)r-A2-B
(式中、X1は、Oであり;
rは、0又は1であり;
A2は、存在しないか又は(CH2)vであり、ここで、vは1又は2である;
Bは、OR6又はNR8R9であり、ここで、R6、R8及びR9は、メチルである; 又は
Bは、CR10=NO R11R10であり、ここで、R10は、Hであり、R11は、メチル又はi-ブチルである; 又は
Bは、CONR8R9であり、ここで、R8及びR9は、H、メチル、エチル及びプロピルからなる群より選ばれるか又はR8とR9がNと一緒になって5員環を形成する; 又は
Bは、OR6であり、ここで、R6は、Hである; 又は
Bは、COR10であり、ここで、R10は、メチルである)。 6-substituted indole-3-carboxylic acid-N-arylmethylamide having sphingosine-1-phosphate antagonist activity, wherein the 6-substituent is represented by the following formula: Acid-N-arylmethylamide
(X 1 ) r -A 2 -B
Wherein X 1 is O;
r is 0 or 1;
A 2 is absent or is (CH 2 ) v , where v is 1 or 2;
B is OR 6 or NR 8 R 9 , where R 6 , R 8 and R 9 are methyl; or
B is CR 10 = NO R 11 R 10 where R 10 is H and R 11 is methyl or i-butyl; or
B is CONR 8 R 9 wherein R 8 and R 9 are selected from the group consisting of H, methyl, ethyl and propyl, or R 8 and R 9 together with N are a 5-membered ring Form; or
B is OR 6 where R 6 is H; or
B is COR 10 where R 10 is methyl). 緑内障、ドライアイ、血管形成、心臓血管の疾患や疾病、及び創傷治癒からなる群より選ばれる疾病又は疾患を治療する方法であって、下記一般式Iで表されるスフィンゴシン-1-ホスフェート受容体アゴニスト及び又はアンタゴニスト生物活性を有する化合物をそれを必要としている患者に投与することを含む、前記方法:
Figure 2010515750
 (式中、R1、R2、R3及びR4は、独立して、水素、炭素原子1〜12個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基、炭素原子2〜6個と二重結合1又は2個を有するアルケニル基、炭素原子2〜6個と三重結合1又は2個を有するアルキニル基、炭素原子3〜20個を有する炭素環式炭化水素基、炭素原子20個までと環内に酸素、窒素及び/又はイオウの少なくとも一つを有する複素環基、ハロ基、C1〜C12ハロアルキル基、ヒドロキシル基、C1〜C12アルコキシ基、C3〜C20アリールアルキルオキシ基、C1〜C12アルキルカルボニル基、ホルミル基、オキシカルボニル基、カルボキシ基、C1〜C12アルキルカルボキシレート基、C1〜C12アルキルアミド基、アミノカルボニル基、アミノ基、シアノ基、ジアゾ基、ニトロ基、チオ基、スルホキシル基、及びスルホニル基からなる群より選ばれ;
X及びX1は、独立して、NR5、O及びSからなる群より選ばれ;
R5は、水素、炭素原子1〜10個のアルキル基、炭素原子5〜10個のシクロアルキル基、フェニル又は低級アルキルフェニルであり;
Yは、炭素環式アリール基又は複素環式アリール基であり、ここで、前記炭素環式アリールは、原子6〜20個を含み、前記複素環式アリールは、炭素原子2〜20個と窒素、酸素及びイオウからなる群より選ばれるヘテロ原子1〜5個を含み、前記アリールは、いかなる位置でAに結合していてもよい;
Zは、O又はSであり;
nは、0又は1〜5の整数であり;
oは、0又は1〜3の整数であり;
pは、0又は1〜3の整数であり;
qは、0又は1であり;
rは、0又は1であり;
A、A1及びA2は、独立して、(CH2)v(ここで、vは、0又は1〜12の整数である)、炭素原子3〜12個を有する分枝鎖アルキル、炭素原子3〜12個を有するシクロアルキル、炭素原子2〜10個と二重結合1-3個を有するアルケニル及び炭素原子2〜10個と三重結合1〜3個を有するアルキニルからなる群より選ばれ;
Bは、水素、OR6、COOR7、NR8R9、CONR8R9、COR10、CH=NOR11、CH=NNR12R13からなる群より選ばれ、ここで、R6、R7、R10及びR11は、独立して、水素、炭素原子1〜12個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル、炭素原子2〜6個と二重結合1又は2個を有するアルケニル、炭素原子2〜6個と三重結合1又は2個を有するアルキニル、炭素原子3〜20個を有する炭素環式炭化水素基、炭素原子20個までと環内に酸素、窒素及び/又はイオウの少なくとも一つを有する複素環基からなる群より選ばれ、R8、R9、R12及びR13は、独立して、水素、炭素原子1〜12個を有する直鎖又は分枝鎖アルキル、炭素原子2〜6個と二重結合1又は2個を有するアルケニル、炭素原子2〜6個と三重結合1又は2個を有するアルキニル、炭素原子3〜20個を有する炭素環式炭化水素基、炭素原子20個までと環内に酸素、窒素及び/又はイオウの少なくとも一つを有する複素環基からなる群より選ばれ、又はR8とR9及び/又はR12とR13が一緒になって炭素原子2〜5個の二価炭素基を形成して、窒素と複素環を形成することができ、ここで、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12又はR13のいずれもが一つ以上のハロゲン基、ヒドロキシ基、アルキルオキシ基、シアノ基、ニトロ基、メルカプト基又はチオール基で置換されていてもよい; 但し、vが0であり、rが0である場合、Bは水素ではなく; 又はBは、炭素原子3〜20個を有する炭素環式炭化水素基、又は炭素原子20個と環内に酸素、窒素及び/又はイオウの少なくとも一つを有する複素環基であり、ここで、前記Bが炭素環基又は複素環基である場合、Bは、いかなる位置でA2に結合していてもよい)。 A method for treating a disease or disorder selected from the group consisting of glaucoma, dry eye, angiogenesis, cardiovascular disease and disorder, and wound healing, and a sphingosine-1-phosphate receptor represented by the following general formula I Administering the compound having agonist and / or antagonist biological activity to a patient in need thereof:
Figure 2010515750
 Wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are independently hydrogen, a linear or branched alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, a double bond with 2 to 6 carbon atoms Alkenyl groups having 1 or 2 carbon atoms, alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms and 1 or 2 triple bonds, carbocyclic hydrocarbon groups having 3 to 20 carbon atoms, up to 20 carbon atoms and in the ring oxygen, nitrogen and / or heterocyclic group having at least one sulfur, halo, C 1 -C 12 haloalkyl group, a hydroxyl group, C 1 -C 12 alkoxy group, C 3 -C 20 arylalkyloxy group, C 1 -C 12 alkylcarbonyl group, a formyl group, an oxycarbonyl group, a carboxy group, C 1 -C 12 alkyl carboxylate, C 1 -C 12 alkyl amide group, aminocarbonyl group, an amino group, a cyano group, a diazo group Nitro group, thio group, sulfoxyl group, and sulfonyl group Selected from the group;
X and X 1 are independently selected from the group consisting of NR 5 , O and S;
R 5 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, a cycloalkyl group having 5 to 10 carbon atoms, phenyl or lower alkylphenyl;
Y is a carbocyclic aryl group or a heterocyclic aryl group, wherein the carbocyclic aryl comprises 6-20 atoms, and the heterocyclic aryl comprises 2-20 carbon atoms and nitrogen , Containing 1 to 5 heteroatoms selected from the group consisting of oxygen and sulfur, the aryl may be bonded to A at any position;
Z is O or S;
n is 0 or an integer from 1 to 5;
o is 0 or an integer from 1 to 3;
p is 0 or an integer from 1 to 3;
q is 0 or 1;
r is 0 or 1;
A, A 1 and A 2 are independently (CH 2 ) v (where v is 0 or an integer from 1 to 12), branched alkyl having 3 to 12 carbon atoms, carbon Selected from the group consisting of cycloalkyl having 3-12 atoms, alkenyl having 2-10 carbon atoms and 1-3 double bonds, and alkynyl having 2-10 carbon atoms and 1-3 triple bonds. ;
B is selected from the group consisting of hydrogen, OR 6 , COOR 7 , NR 8 R 9 , CONR 8 R 9 , COR 10 , CH = NOR 11 , CH = NNR 12 R 13 , where R 6 , R 7 , R 10 and R 11 are independently hydrogen, straight-chain or branched alkyl having 1 to 12 carbon atoms, alkenyl having 2 to 6 carbon atoms and 1 or 2 double bonds, carbon atom Alkynyl having 2 to 6 and 1 or 2 triple bonds, carbocyclic hydrocarbon group having 3 to 20 carbon atoms, up to 20 carbon atoms and at least one of oxygen, nitrogen and / or sulfur in the ring R 8 , R 9 , R 12 and R 13 are independently hydrogen, linear or branched alkyl having 1 to 12 carbon atoms, carbon atoms 2 -6 alkenyl having 1 or 2 double bonds, alkynyl having 2 to 6 carbon atoms and 1 or 2 triple bonds, carbocyclic hydrocarbon group having 3 to 20 carbon atoms, carbon atom 20 Individual And oxygen in the ring, selected from the group consisting of heterocyclic group having at least one nitrogen and / or sulfur, or R 8 and R 9 and / or R 12 and R 13 are carbon atoms 2 together 5 divalent carbon groups can be formed to form a heterocycle with nitrogen, where R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 or R 13 Any of them may be substituted with one or more halogen groups, hydroxy groups, alkyloxy groups, cyano groups, nitro groups, mercapto groups, or thiol groups; provided that v is 0 and r is 0 , B is not hydrogen; or B is a carbocyclic hydrocarbon group having 3 to 20 carbon atoms, or a heterocyclic ring having 20 carbon atoms and at least one of oxygen, nitrogen and / or sulfur in the ring Wherein, when B is a carbocyclic group or a heterocyclic group, B may be bonded to A 2 at any position).
JP2009545669A 2007-01-11 2008-01-10 6-Substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity Abandoned JP2010515750A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US88447007P 2007-01-11 2007-01-11
PCT/US2008/050695 WO2008089015A1 (en) 2007-01-11 2008-01-10 6-substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2010515750A true JP2010515750A (en) 2010-05-13
JP2010515750A5 JP2010515750A5 (en) 2011-03-03

Family

ID=39399972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2009545669A Abandoned JP2010515750A (en) 2007-01-11 2008-01-10 6-Substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity

Country Status (8)

Country Link
EP (1) EP2125723A1 (en)
JP (1) JP2010515750A (en)
KR (1) KR20090101307A (en)
CN (1) CN101668741A (en)
AU (1) AU2008206495A1 (en)
CA (1) CA2674946A1 (en)
MX (1) MX2009007334A (en)
WO (1) WO2008089015A1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011525473A (en) * 2008-01-10 2011-09-22 アラーガン インコーポレイテッド 6-Substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2718705A1 (en) * 2008-03-17 2009-09-24 Allergan, Inc. S1p3 receptor inhibitors for treating inflammation
HUE030424T2 (en) 2008-07-23 2017-05-29 Arena Pharm Inc SUBSTITUTED 1,2,3,4- TETRAHYDROCYCLOPENTA[b]INDOL-3-YL) ACETIC ACID DERIVATIVES USEFUL IN THE TREATMENT OF AUTOIMMUNE AND INFLAMMATORY DISORDERS
SI2342205T1 (en) 2008-08-27 2016-09-30 Arena Pharmaceuticals, Inc. Substituted tricyclic acid derivatives as s1p1 receptor agonists useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders
ES2937386T3 (en) 2010-01-27 2023-03-28 Arena Pharm Inc Processes for the preparation of (R)-2-(7-(4-cyclopentyl-3-(trifluoromethyl)benzyloxy)-1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta[b]indol-3-yl)acetic acid and salts of same
WO2011109471A1 (en) 2010-03-03 2011-09-09 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of s1p1 receptor modulators and crystalline forms thereof
TWI522361B (en) * 2010-07-09 2016-02-21 艾伯維公司 Fused heterocyclic derivatives as s1p modulators
CN105073728A (en) 2013-03-15 2015-11-18 全球血液疗法股份有限公司 Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin
EA201992707A1 (en) 2013-11-18 2020-06-30 Глобал Блад Терапьютикс, Инк. COMPOUNDS AND THEIR APPLICATIONS FOR HEMOGLOBIN MODULATION
EP3242666A1 (en) 2015-01-06 2017-11-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating conditions related to the s1p1 receptor
JP6838744B2 (en) 2015-06-22 2021-03-03 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド (R) -2- (7- (4-cyclopentyl-3- (trifluoromethyl) benzyloxy) -1,2,3,4-tetrahydrocyclopenta [b] indole-for use in S1P1 receptor-related disorders Crystalline L-arginine salt of 3-yl) acetic acid (Compound 1)
CA3010615C (en) 2016-01-14 2024-02-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Mast-cell modulators and uses thereof
KR20190116416A (en) 2017-02-16 2019-10-14 아레나 파마슈티칼스, 인크. Compounds and Methods for Treating Primary Bile Cholangitis
CN110545848A (en) 2017-02-16 2019-12-06 艾尼纳制药公司 Compounds and methods for treating inflammatory bowel disease with extra-intestinal manifestations
CN110483437B (en) * 2018-05-14 2022-12-06 嘉兴维眸生物科技有限公司 Five-membered ring-containing compound and preparation and application thereof
WO2020051378A1 (en) 2018-09-06 2020-03-12 Arena Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful in the treatment of autoimmune and inflammatory disorders

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2121394A1 (en) * 1971-01-08 1972-08-25 Anvar 2-methyl indole 3-carboxylic acid amides - antiinflammatories analgesics, tranquillisers, fungicides, herbicides and inters
DE19753522A1 (en) * 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Substituted indoles, their preparation and their use as pharmaceuticals
JP2000503984A (en) * 1996-01-22 2000-04-04 藤沢薬品工業株式会社 Thiazolylbenzofuran derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP2002534526A (en) * 1999-01-13 2002-10-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptors
WO2003070691A1 (en) * 2002-02-21 2003-08-28 Osaka Industrial Promotion Organization N-hydroxycarboxamide derivative

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0146810A3 (en) 1983-12-05 1987-05-13 Solco Basel AG Process for the preparation of sphingosin derivatives
US5110987A (en) 1988-06-17 1992-05-05 Emory University Method of preparing sphingosine derivatives
NZ233285A (en) 1989-04-18 1992-06-25 Duphar Int Res Imidazole-substituted carbamoyl-indoles and condensed analogues thereof and pharmaceutical compositions
US5294722A (en) 1992-04-16 1994-03-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Process for the preparation of imidazoles useful in angiotensin II antagonism
US5403851A (en) 1994-04-05 1995-04-04 Interneuron Pharmaceuticals, Inc. Substituted tryptamines, phenalkylamines and related compounds
AU6310198A (en) 1997-03-12 1998-09-29 Takara Shuzo Co., Ltd. Sphingosine analogues
DE69835223T2 (en) 1997-09-11 2007-05-31 Takara Bio Inc., Otsu SPHINGOSINE DERIVATIVES AND MEDICAL PREPARATION
WO2001098301A1 (en) 2000-06-20 2001-12-27 Japan Tobacco Inc. Pyrazolopyridine compounds and use thereof as drugs
JP4399253B2 (en) 2001-06-20 2010-01-13 ワイス Substituted indoleic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
WO2007095561A2 (en) 2006-02-15 2007-08-23 Allergan, Inc. Indole-3-carboxylic acid amide, ester, thioamide and thiol ester compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2121394A1 (en) * 1971-01-08 1972-08-25 Anvar 2-methyl indole 3-carboxylic acid amides - antiinflammatories analgesics, tranquillisers, fungicides, herbicides and inters
JP2000503984A (en) * 1996-01-22 2000-04-04 藤沢薬品工業株式会社 Thiazolylbenzofuran derivatives and pharmaceutical compositions thereof
DE19753522A1 (en) * 1997-12-03 1999-06-10 Boehringer Ingelheim Pharma Substituted indoles, their preparation and their use as pharmaceuticals
JP2002534526A (en) * 1999-01-13 2002-10-15 ミレニアム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Functionalized heterocycles as modulators of chemokine receptors
WO2003070691A1 (en) * 2002-02-21 2003-08-28 Osaka Industrial Promotion Organization N-hydroxycarboxamide derivative

Non-Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN5010003093; ＮＡＧＡＳＨＩＭＡ: ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ　ＬＥＴＴＥＲＳ Ｖ４６　Ｎ３８, 20050919, Ｐ６５８５-６５８８, ＥＬＳＥＶＩＥＲ *
JPN5010003097; ＤＡＲＹＬ　Ｒ．　ＳＡＵＥＲ: ＯＲＧＡＮＩＣ　ＬＥＴＴＥＲＳ Ｖ５　Ｎ２４, 2003, Ｐ４７２１-４７２４ *
JPN5010003100; ＤＯＭＳＣＨＫＥ　Ｇ: ＣＨＥＭＩＳＣＨＥ　ＢＥＲＩＣＨＴＥ Ｖ９３, 1960, Ｐ２０９７-２１０６, ＶＥＲＬＡＧ　ＣＨＥＭＩＥ　ＧＭＢＨ． *
JPN5010003102; ＫＵＴＳＣＨＹ　Ｐ: ＣＯＬＬＥＣＴＩＯＮ　ＯＦ　ＣＺＥＣＨＯＳＬＯＶＡＫ　ＣＨＥＭＩＣＡＬ　ＣＯＭＭＵＮＩＣＡＴＩＯＮＳ Ｖ６４　Ｎ２, 199902, ＩＮＳＴＩＴＵＴＥ　ＯＦ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　＆　ＢＩＯＣＨＥＭＩＳＴＲＹ *
JPN5010003104; ＤＩ　ＳＡＮＴＯ　Ｒ: ＭＥＤＩＣＩＮＡＬ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ　ＲＥＳＥＡＲＣＨ Ｖ７　Ｎ２, 1997, Ｐ９８-１０８, ＢＩＲＫＨＡＥＵＳＥＲ *
JPN5010003105; ＤＡＴＡＢＡＳＥ　ＣＨＥＭＣＡＴＳ　［ＯＮＬＩＮＥ］ , ＣＨＥＭＩＣＡＬ　ＡＢＳＴＲＡＣＴＳ　ＳＥＲＶＩＣＥ *
JPN5010003109; ＪＯＧＩＮＤＥＲ　Ｓ．　ＢＡＪＷＡ: ＴＥＴＲＡＨＥＤＲＯＮ　ＬＥＴＴＥＲＳ Ｖ３３　Ｎ１７, 1992, Ｐ２２９９-２３０２ *
JPN5010003111; ＪＯＮＡＴＨＡＮ　ＣＬＡＹＤＥＮ: ＯＲＧＡＮＩＣ　ＬＥＴＴＥＲＳ Ｖ６　Ｎ４, 2004, Ｐ６０９-６１１ *
JPN5010003113; ＪＯＨＮ　Ｔ．　ＣＡＲＬＯＣＫ: ＪＯＵＲＮＡＬ　ＯＦ　ＯＲＧＡＮＩＣ　ＣＨＥＭＩＳＴＲＹ Ｖ４２　Ｎ１１, 1977, Ｐ１８８３-１８８５ *
JPN5010003116; ＤＡＴＡＢＡＳＥ　ＣＡ　［ＯＮＬＩＮＥ］ *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011525473A (en) * 2008-01-10 2011-09-22 アラーガン インコーポレイテッド 6-Substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity

Also Published As

Publication number Publication date
WO2008089015A1 (en) 2008-07-24
AU2008206495A1 (en) 2008-07-24
EP2125723A1 (en) 2009-12-02
KR20090101307A (en) 2009-09-24
MX2009007334A (en) 2009-07-15
CA2674946A1 (en) 2008-07-24
CN101668741A (en) 2010-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5368475B2 (en) 6-Substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
JP2010515750A (en) 6-Substituted indole-3-carboxylic acid amide compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
CA2642668C (en) Indole-3-carboxylic acid amide and ester compounds bearing phenyl groups having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity
EP0715627B1 (en) Indole derivatives as thromboxane a2 antagonists
US7737173B2 (en) Indole-3-carboxylic acid amide, ester, thioamide and thiol ester compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist biological activity
US8097644B2 (en) Indole compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor antagonist
CA2144947C (en) Serotonin receptor agents
PL180781B1 (en) Novel derivatives of 3-indolylopiperidines, method of obtaining them and pharmaceutic preparation and method of producing same
JP2010502728A (en) Heteroaromatic compounds having sphingosine-1-phosphate (S1P) receptor agonist biological activity
CA2523062A1 (en) 5-hydroxyindoles with n-oxide groups and use thereof as a phosphodiesterase 4 inhibitor
US4767865A (en) 3&#39;-pyridinylalkylinden- and 3&#39;-pyridinylalkylindol-2-carboxylic acids and analogs
MX2008010560A (en) Indole-3-carboxylic acid amide, ester, thioamide and thiol ester compounds bearing aryl or heteroaryl groups having sphingosine-1-phosphate (s1p) receptor antagonist biological activity

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Written amendment

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20110111

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20110111

A762 Written abandonment of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A762

Effective date: 20130301

A072 Dismissal of procedure [no reply to invitation to correct request for examination]

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A073

Effective date: 20130812

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130917

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20140331