JP2010513901A - 癌バイオマーカー - Google Patents
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Abstract
Description
(a)HOXペプチド又はEN−2ペプチドを発現する細胞全体をインキュベートして、放出されたHOXペプチド又はEN−2ペプチドの量を検出するステップと、
(b)細胞を推定抗癌治療で処理するステップと、
(c)処理後に放出されたHOXペプチド又はEN−2ペプチドの量を検出するステップと、
(d)推定抗癌治療が放出されたペプチドの量に影響を及ぼすかどうかを確認するために処理前後両方に放出されるHOXペプチド又はEN−2ペプチドの量を比較するステップとを含むことができる。
(a)細胞表面上にHOXペプチド又はEN−2ペプチドを発現する細胞全体又はHOXペプチド又はEN−2ペプチドを含有する細胞膜と標識リガンドをインキュベートするステップと、
(b)細胞全体又は細胞膜に結合した標識リガンドの量を測定するステップと、
(c)推定抗癌剤をステップ(a)の標識リガンド及び細胞全体又は細胞膜の混合物に添加し、混合物を平衡に到達させるステップと、
(d)ステップ(c)の後、細胞全体又は細胞膜に結合した標識リガンドの量を測定するステップと、
(e)ステップ(b)及び(d)で結合した標識リガンドの差を比較し、ステップ(d)において結合の減少を引き起こす化合物がHOX又はEN−2発現の阻害剤であり、したがって抗癌剤であるとみなされるステップとを含むことができる。
HOXC4
血清は進行したホルモン難治性前立腺癌の患者6人、腫瘍が小さく、前立腺に限定されている早期前立腺癌の患者6人及び同年齢の対照6人から得た。これを脱塩し、12.5%PAGE/SDSゲルを使用して分画した。ヒトHOXC4タンパク質(UniProtKB/スイスプロット登録番号P09017)は、ウサギの抗ヒトHOXC4抗体(Abcam、UK、カタログ番号ab24338)と共にアルカリホスファターゼに結合した抗ウサギIgG第2抗体(Invitrogen、UK)を用いたウェスタンブロッティングを使用して検出した。この方法を使用して、全前立腺癌患者の血清中では高レベルのHOXC4タンパク質が検出されたが、同年齢の対照血清では非常に低いレベルのみしか発見されなかった(図1)。
表1
HOXB6
これらの試料中におけるHOXB6の検出は、第1抗体がウサギの抗ヒトHOXB6(Abcam、カタログ番号ab26077)であること以外はHOXC4の通りに実施した。HOXB6タンパク質の相対値は、X線フィルムの濃度測定によって評価した(予測分子量に位置したバンドを使用した)。これらの値は、特定の位置の背景に対するバンドの光学的密度である。したがって、同年齢の対照(AMC)で示されるように相対的な濃度測定値が負の値となりえることが理解されようが、これはHOXB6タンパク質の量が負の値であることを意味するのではないことも理解されよう。
表2
EN−2
定量的PCR(QPCR)を使用して、EN−2の発現レベルをヒト前立腺癌細胞系LNCaPにおいて試験した(Horoszewicz他、1983)。これは、ヒト前立腺癌の転移病変から得られた細胞系で、この癌のin vitroモデルとして広く使用されている。さらに、EN−2の発現を、前立腺腫瘍の生検から得られた組織において試験した。両試料でEN−2が発現していた。原発性の腫瘍細胞ではまた、タンパク質としてEN−2が発現していた。これは、前立腺癌の切片で検出することができた(図3a)。これらの切片でのEN−2染色は、細胞質及び核画分の両方に存在するが、最も強いのは管腔境界及び管腔に入る分泌空胞(secretory bleb)である(図3b、c)。
LNCaP及び原発性前立腺腫瘍細胞の周囲の培地を、EN−2がこれらの細胞から分泌され得るかどうかを確証するために調べた。両方の種類の細胞を2時間培養し、その際に使用した培地を脱塩して濃縮した。この濃縮物中に含有されるタンパク質を、その後アクリルアミドゲルで分離した。ウェスタンブロッティングによって、両方の種類の細胞の周囲の培地にEN−2特異的バンドが存在することが明らかになり(図5)、in vitroにおいて転写されたEN−2タンパク質の標準量を使用した定量によって、LNCaP細胞を培養するために使用した培地中のEN−2の量は3ng/mlであり、一方、原発性腫瘍細胞は48時間で1.75ng/mlを産生することが示された。
尿試料は、最近前立腺生検及びマッサージを受けた個体17人から入手した。これらの個体のうち、10人で生検に癌があることが発見された。その他のうち、2人は高悪性度前立腺上皮細胞内腫瘍(HGPIN)を有し、3人は良性肥大の徴候を示し、2人は生検部分に癌細胞がなかった。癌と診断された患者のうち5人は、尿中のEN−2の量が多く、癌と診断されなかった個体の尿試料ではEN−2タンパク質の有意な量の含有はなかった(図6)。
HOXB5
これらの試料中におけるHOXB5の検出は、第1抗体がウサギの抗ヒトHOXB5(Abcam、カタログ番号ab26079)であったこと以外はHOXC4及びHOXB6の通りに実施した。HOXB5タンパク質の相対値は、X線フィルムの濃度測定によって評価した(予測分子量に位置したバンドを使用した)。これらの値は、特定の位置の背景に対するバンドの光学密度である。
表3
これらのデータは図7に図示される。
尿試料は、前立腺癌の疑いがあり、その後この疾患と診断された個体17人から入手した。尿試料中のEN2のタンパク質レベルは、前述のように評価した。これらの個体の8人(47%)の尿試料で、EN2レベルの上昇が見られた。対照的に、前立腺癌が疑われたが、その後癌が確認されなかった患者15人から得られた尿試料中では、EN2レベルの上昇はなかった(0%)。尿試料中のEN2レベルの上昇が見られ、前立腺癌と診断された患者のうち3人ではPSAレベルの上昇がなかったことは注目に値する。これは、本発明の方法が、従来の検出方法では不十分であった癌の検出に有効であることを示している。
正常組織及び腫瘍組織におけるHOX遺伝子発現の検出
RNA抽出:腫瘍及び正常な隣接組織のRNAは、Ambion、USAから購入した。細胞培養物のRNAは、RNeasy Miniキット(Qiagen、UK)を使用して抽出した。
(参考文献)
Claims (38)
- 体液中における少なくとも1種のホメオドメイン含有転写因子又はそれらの断片を検出及び/又は定量することを含む、前立腺癌の進行の診断又はモニターの方法。
- 前記ホメオドメイン含有転写因子がHOXペプチド又はEN−2ペプチドである、請求項1に記載の方法。
- 前記ペプチド又はそれらの断片が、HOXC4、HOXB5、HOXB6、HOXA3、HOXD9及び/又はEN−2であるか、又はそれらから得られる、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記ペプチド又はそれらの断片が、HOXC4、HOXB5、HOXB6及び/又はEN−2であるか、又はそれらから得られる、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記ペプチド又はそれらの断片が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5及び/又は配列番号6であるか、又はそれらから得られる、請求項1から3までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記ペプチド又はそれらの断片が、配列番号1、配列番号2、配列番号3及び/又は配列番号4であるか、又はそれらから得られる、請求項1から4までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記断片が、前記配列番号に対して少なくとも80%の配列相同性、より好ましくは前記配列番号に対して85%、より好ましくは90%、より好ましくは95%、より好ましくは97%、より好ましくは99%、最も好ましくは99.9%の配列相同性を有する、請求項5又は6に記載の方法。
- 前記断片が前記配列番号の少なくとも4個の連続したアミノ酸を含む、請求項5又は7のいずれか一項に記載の方法。
- 少なくとも1種のHOXペプチド、EN−2ペプチド又はそれらの断片が試験対象の生物試料中に存在する、請求項3から8までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記体液が、細胞液、脳脊髄液(CSF)、***、尿、血液又は唾液である、請求項1から9までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記体液が血液又は血清である、請求項10に記載の方法。
- 前立腺癌の発症、進行、安定化、改善及び/又は緩解を検出するための、請求項1から11までのいずれかに記載の方法。
- 少なくとも2回の検出及び/又は定量ステップを、時間的に間隔をおいて行う、請求項12に記載の方法。
- 前記少なくとも2回のステップを、数日、数週間、数年又は数カ月間の間隔をおいて行って、少なくとも1種のHOXペプチド又はそれらの断片のレベルが変化したかどうかを判定することにより、癌の進行が変化したかどうかが示され、これによって、前記少なくとも1種のペプチドのレベルの経時的な上昇は癌の発症又は進行を示し、前記少なくとも1種のペプチドのレベルの減少は癌の改善及び/又は緩解を示す可能性があるので、2回以上採取された試料中のバイオマーカーのレベルの比較が可能となる、請求項13に記載の方法。
- 試験試料中に存在する前記ペプチドのレベルを1種又は複数の対照におけるレベルと比較することを含む、請求項1から14までのいずれかに記載の方法。
- 体液中で検出可能な少なくとも1種のホメオドメイン含有転写因子、例えば、HOXペプチド若しくはEN−2ペプチド又はそれらの断片の量を定量又は検出すること、及び前記試験試料中の前記少なくとも1種のペプチドの量を癌ではない正常対象から得られた対照の正常生物試料中に存在する量と比較することを含み、前記試験試料中に見出される前記少なくとも1種のホメオドメイン含有転写因子又はそれらの断片のレベルの上昇が、前記疾患が進行しているか、又は発症したことを示す、前立腺癌の診断方法。
- 「t検定」を使用することによって測定して、信頼区間が好ましくは少なくとも80%、より好ましくは少なくとも85%、より好ましくは少なくとも90%、より好ましくは少なくとも95%、より好ましくは少なくとも99%、より好ましくは少なくとも99.5%、より好ましくは少なくとも99.95%、最も好ましくは少なくとも99.99%であれば、前記上昇が統計的に有意である、請求項16に記載の方法。
- 対照と早期前立腺癌を示す試料との間の上昇が約110〜200%の間、最も好ましくは約125%である、請求項16又は17に記載の方法。
- 対照と前記後期前立腺癌を示す試料との間の上昇が約550〜620%、より好ましくは約560〜600%の間、より好ましくは約570〜590%の間、最も好ましくは約580%である、請求項16又は17に記載の方法。
- 早期試料又は対照に対する上昇が約100%と300%との間、好ましくは約200%であることが早期から後期の疾患の癌の進行を示す、請求項16又は17に記載の方法。
- 対象の生物試料中に存在する少なくとも1種のホメオドメイン含有転写因子、例えば、HOXペプチド又はEN−2ペプチド又はそれらの断片を検出及び/又は定量することを含む、前立腺癌の治療効果のモニター方法。
- 体液中で検出可能な少なくとも1種のホメオドメイン含有転写因子、例えば、HOXペプチド又はEN−2ペプチド又はそれらの断片の検出及び/又は定量が、MALDI−TOF、SELDI、1種又は複数のリガンドとの相互作用、1−D又は2−Dゲルをベースにした分析系、ICAT(登録商標)又はiTRAQ(登録商標)を含む、液体クロマトグラフィーと質量分析技術を併用する液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー及びNMR分光法からなる群の1種又は複数によって行われる、請求項7から21までのいずれかに記載の方法。
- 前記少なくとも1種のホメオドメイン含有転写因子、例えば、HOXペプチド又はEN−2ペプチド又はそれらの断片の検出及び/又は定量が、サンドイッチ免疫測定法、酵素結合免疫吸着測定法(ELISA)、放射性免疫測定法(RAI)、酵素免疫測定法(EIA)、ウェスタンブロッティング、免疫沈降法、及び金、銀若しくはラテックス粒子、磁気粒子又はQ−dotの使用を含む粒子ベースの免疫測定法からなる群の1種又は複数によって行われる、請求項1から22までのいずれかに記載の方法。
- 前記少なくとも1種のホメオドメイン含有転写因子、例えば、HOXペプチド又はEN−2ペプチド又はそれらの断片の検出及び/又は定量が、マイクロタイタープレート、ストリップフォーマット、アレイ又はチップ上で実施される、請求項23に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のホメオドメイン含有転写因子、例えば、HOXペプチド又はEN−2ペプチド又はそれらの断片の検出及び/又は定量が、好ましくはレポーターに結合した前記少なくとも1種のHOXペプチド、EN−2ペプチド又はそれらの断片に特異的な抗体を含むELISAによる、請求項24に記載の方法。
- 前記少なくとも1種のHOXペプチド、EN−2ペプチド又はそれらの断片の検出及び/又は定量がバイオセンサーによって行われる、請求項1から25までのいずれかに記載の方法。
- 前立腺癌のバイオマーカーとしての、体液中で検出可能な少なくとも1種のホメオドメイン含有転写因子、例えば、HOXペプチド又はEN−2ペプチド又はそれらの断片の使用。
- 前記ペプチド又はそれらの断片が、HOXC4、HOXB5、HOXB6、HOXA3、HOXD9及び/又はEN−2であるか、又はそれらから得られる、請求項27に記載の使用。
- 前記ペプチド又はそれらの断片が、配列番号1、配列番号2、配列番号3、配列番号4、配列番号5及び/又は配列番号6であるか、又はそれらから得られる、請求項28に記載の使用。
- 前記ペプチド又はそれらの断片が、HOXC4、HOXB5、HOXB6及び/又はEN−2であるか、又はそれらから得られる、請求項27に記載の使用。
- 前記ペプチド又はそれらの断片が、配列番号1、配列番号2、配列番号3及び/又は配列番号4であるか、又はそれらから得られる、請求項30に記載の使用。
- 前記断片が、前記配列番号に対して少なくとも80%の配列相同性、より好ましくは前記配列番号に対して85%、より好ましくは90%、より好ましくは95%、より好ましくは97%、より好ましくは99%、最も好ましくは99.9%の配列相同性を有する、請求項29又は31のいずれか一項に記載の使用。
- 前記断片が前記配列番号の少なくとも4個の連続したアミノ酸を含む、請求項29、31又は請求項32に記載の方法。
- 前記使用が、臨床スクリーニング、予後評価、治療結果のモニター、特定の治療的処置に最も応答する可能性が高い患者の同定の方法、並びに薬剤スクリーニング及び薬剤開発からなる群から選択される方法における使用である、請求項27から33のいずれか一項に記載の使用。
- 体液中で検出可能な少なくとも1種のHOXペプチド、EN−2ペプチド又はそれらの断片に結合する、又は特異的に認識することができるリガンド及びレポーター手段を含む、請求項1から34のいずれかの記載に応じた使用のためのキット。
- アレイ又はチップである、請求項35に記載のキット。
- 前記体液試料が実質的に細胞を含まない、請求項1から10までのいずれか一項に記載の方法。
- 前記患者がPSAを検出するアッセイを使用して癌について陰性であると既に診断されている、請求項34に記載の使用。
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